Vipidia 6,25 Mg
PŘÍLOHA I
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Vipidia 6,25 mg potahované tablety
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna tableta obsahuje alogliptini benzoas, což odpovídá alogliptinum 6,25 mg. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Potahovaná tableta (tableta).
Světle růžové, oválné (přibližně 9,1 mm dlouhé a 5,1 mm široké), bikonvexní, potahované tablety s potiskem „TAK“ a „ALG-6.25“ provedeným šedým inkoustem na jedné straně.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Přípravek Vipidia je indikován k léčbě dospělých pacientů ve věku od 18 let s diabetes mellitus 2. typu ke zlepšení kontroly glykemie v kombinaci s dalšími léčivými přípravky ke snížení hladiny glukózy včetně inzulínu, pokud tyto společně s dietou a fyzickou aktivitou neposkytují odpovídající kontrolu glykemie (viz body 4.4, 4.5 a 5.1 pro dostupné údaje o různých kombinacích).
4.2 Dávkování a způsob podání
Dávkování
Přípravek Vipidia je dostupný ve formě potahovaných tablet o síle 25 mg, 12,5 mg a 6,25 mg pro různé režimy dávkování.
Dospělí (věk > 18 let)
Doporučená dávka alogliptinu je jedna tableta o síle 25 mg jednou denně jako přídatná léčba k metforminu, thiazolidindionům, derivátům sulfonylurey nebo inzulínu nebo k léčbě trojkombinací s metforminem a thiazolidindiony nebo inzulínem.
Pokud se alogliptin používá v kombinaci s metforminem a/nebo thiazolidindionem, dávka metforminu a/nebo thiazolidindionu musí zůstat zachována a přípravek Vipidia se podává souběžně.
Pokud se alogliptin používá v kombinaci se sulfonylureou nebo inzulínem, lze zvážit nižší dávku sulfonylurey nebo inzulínu ke snížení rizika hypoglykemie (viz bod 4.4).
Opatrně je třeba postupovat, je-li alogliptin užíván v kombinaci s metforminem a některým z thiazolidindionů, neboť u této trojkombinované léčby bylo zaznamenáno zvýšené riziko hypoglykemie (viz bod 4.4). V případě hypoglykemie lze zvážit snížení dávky thiazolidindionu nebo metforminu.
Bezpečnost a účinnost alogliptinu při použití v rámci léčby trojkombinací s metforminem a sulfonylureou nebyla plně stanovena.
Zvláštní populace
Starší pacienti (věk > 65 let)
Není potřeba žádná úprava dávky z důvodu věku. Pacientům v pokročilém věku by však kvůli možnému poklesu ledvinných funkcí v této věkové skupině měla být podávána konzervativní dávka alogliptinu.
Pacienti s poruchou funkce ledvin
U pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu > 50 až < 80 ml/min) není potřeba žádná úprava dávky alogliptinu (viz bod 5.2).
U pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu > 30 až < 50 ml/min) se podává polovina doporučené dávky alogliptinu (12,5 mg jednou denně; viz bod 5.2).
U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) nebo terminálním renálním selháním vyžadujícím dialýzu se podává čtvrtina doporučené dávky alogliptinu (6,25 mg jednou denně). Alogliptin lze podávat bez ohledu na načasování dialýzy. Zkušenosti s léčbou pacientů vyžadujících dialýzu jsou omezené. Účinky alogliptinu nebyly hodnoceny u pacientů na peritoneální dialýze (viz bod 4.4 a 5.2).
Před zahájením léčby je doporučeno provést odpovídající vyšetření renálních funkcí a tato vyšetření pak provádět pravidelně (viz bod 4.4).
Pacienti s poruchou funkce jater
U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater (skóre podle Childa a Pugha 5 až 9) není potřeba žádná úprava dávky. U pacientů s těžkou poruchou funkce jater (skóre podle Childa a Pugha > 9) nebyly účinky alogliptinu studovány a jeho použití u takových pacientů proto není doporučeno (viz body 4.4 a 5.2).
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost přípravku Vipidia u dětí a dospívajících ve věku < 18 let nebyla dosud stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje.
Způsob podání
Perorální podání.
Přípravek Vipidia se užívá jednou denně s jídlem nebo bez jídla. Tableta se polyká celá a zapije se vodou.
V případě opomenutí dávky by si měl pacient tuto dávku vzít hned, jak si vzpomene. Dvojitá dávka se nemá užít v jednom dni.
4.3 Kontraindikace
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 nebo závažná hypersenzitivní reakce v anamnéze, např. anafylaktická reakce, anafylaktický šok nebo angioedém, na některý z inhibitorů dipeptidyl-peptidázy-4 (DPP-4) (viz bod 4.4 a 4.8).
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Všeobecné
Přípravek Vipidia není určen k léčbě pacientů s diabetes mellitus 1. typu nebo k léčbě diabetické
ketoacidózy. Přípravek Vipidia není náhradou za inzulín u pacientů, jejichž stav vyžaduje podávání inzulínu.
Použití s jinými antihyperglykemickými léčivými přípravky a hypoglykemie
Vzhledem ke zvýšenému riziku hypoglykemie v kombinaci se sulfonylureou, inzulínem nebo kombinovanou léčbou s thiazolidindionem a metforminem lze uvažovat o nižší dávce těchto léčivých přípravků ke snížení rizika hypoglykemie, pokud j sou podávány v kombinaci s alogliptinem (viz bod 4.2).
Nestudované kombinace
Alogliptin nebyl studován v kombinaci s inhibitory sodíko-glukózového kotransportéru 2 (SGLT-2) nebo analogy peptidu-1 podobného glukagonu (GLP-1) ani formálně jako trojkombinace s metforminem a sulfonylureou.
Porucha funkce ledvin
Protože u pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin nebo terminálním ledvinovým selháním vyžadujícím dialýzu je potřeba úprava dávky, je doporučeno provést před zahájením léčby alogliptinem odpovídající vyšetření renálních funkcí a tato vyšetření pak pravidelně opakovat (viz bod 4.2).
Zkušenosti s léčbou pacientů vyžadujících dialýzu jsou omezené. Účinky alogliptinu nebyly hodnoceny u pacientů na peritoneální dialýze (viz bod 4.2 a 5.2).
Porucha funkce jater
U pacientů s těžkou poruchou funkce jater (skóre podle Childa a Pugha > 9) nebyly účinky alogliptinu studovány, a proto se jeho použití u těchto pacientů nedoporučuje (viz body 4.2 a 5.2).
Srdeční selhání
Zkušenosti s podáváním alogliptinu v klinických studiích pacientům s městnavým srdečním selháním funkční třídy III a IV podle New York Heart Association (NYHA) jsou omezené a u těchto pacientů je nutné postupovat s opatrností.
Hypersenzitivní reakce
Byly pozorovány hypersenzitivní reakce na inhibitory DPP-4, včetně anafylaktických reakcí, angioedému a exfoliativních poruch kůže včetně Stevens-Johnsonova syndromu a erythema multiforme, a byly spontánně hlášeny pro alogliptin po uvedení přípravku na trh. V klinických studiích s alogliptinem byly popsány anafylaktické reakce s nízkou četností výskytu.
Akutní pankreatitida
Použití inhibitorů DPP-4 je spojeno s rizikem rozvinutí akutní pankreatitidy. V souhrnné analýze údajů z 13 studií je celkový podíl hlášení pankreatitidy u pacientů léčených 25 mg alogliptinu,
12,5 mg alogliptinu, aktivní kontrolou nebo placebem 2, 1, 1, resp. 0 příhod na 1000 pacientoroků. Ve studii kardiovaskulárních dopadů byl výskyt pankreatitidy při léčbě alogliptinem 3 příhody a u placeba 2 příhody na 1000 pacientoroků.Po uvedení přípravku na trh byly spontánně hlášeny nežádoucí účinky s výskytem akutní pankreatitidy. Pacienti mají být informováni o charakteristických příznacích akutní pankreatitidy: přetrvávající, silná abdominální bolest, která může vyzařovat do zad. V případě podezření na pankreatitidu má být podávání přípravku Vipidia přerušeno; pokud je potvrzena akutní pankreatitida, podávání přípravku Vipidia nemá být obnoveno. Opatrně je třeba postupovat u pacientů, kteří v minulosti prodělali pankreatitidu.
Účinky na játra
Po uvedení léčivého přípravku na trh bylo nahlášeno několik případů poruchy funkce jater včetně jaterního selhání. Nebyla však zjištěna příčinná souvislost s užíváním léčivého přípravku. Přesto by pacienti měli být pečlivě sledováni kvůli možným abnormálním hodnotám jaterních testů. Pokud se u pacienta projeví příznaky naznačující poškození jater, prověřte ihned hodnoty jaterních funkcí. Při nálezu abnormálních hodnot, které není možné vysvětlit jiným způsobem, je třeba zvážit případné přerušení léčby alogliptinem.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Vliv jiných léčivých přípravků na alogliptin
Alogliptin je primárně vylučován nezměněný v moči a metabolizmus enzymatickým systémem cytochromu (CYP) P450 je zanedbatelný (viz bod 5.2). Interakce s inhibitory CYP se tedy nepředpokládají a nebyly pozorovány.
Výsledky klinických interakčních studií také ukázaly, že neexistují žádné klinicky relevantní vlivy gemfibrozilu (inhibitor CYP2C8/9), flukonazolu (inhibitor CYP2C9), ketokonazolu (inhibitor CYP3A4), cyklosporinu (inhibitor p-glykoproteinu), voglibózy (inhibitor alfa-glukosidázy), digoxinu, metforminu, cimetidinu, pioglitazonu nebo atorvastatinu na farmakokinetiku alogliptinu.
Vliv alogliptinu na jiné léčivé přípravky
Studie in vitro naznačují, že alogliptin v hladinách dosahovaných s doporučenou dávkou 25 mg alogliptinu nepotlačuje ani neindukuje izoformy CYP 450 (viz bod 5.2). Interakce se substráty izoforem CYP 450 se tedy nepředpokládají a nebyly prokázány. V rámci studií in vitro bylo zjištěno, že alogliptin není ani substrát, ani inhibitor klíčových transportérů spojených s dispozicí léku v ledvinách: organický aniontový transportér-1, organický aniontový transportér-3 nebo organický kationtový transportér-2 (OCT2). Kromě toho klinické údaje nenaznačují interakci s inhibitory nebo substráty p-glykoproteinu.
V klinických studiích nebyl zjištěn relevantní vliv alogliptinu na farmakokinetiku kofeinu, (R)-warfarinu, pioglitazonu, glyburidu, tolbutamidu, (S)-warfarinu, dextromethorfanu, atorvastatinu, midazolamu, perorální antikoncepce (norethindron a ethinylestradiol), digoxinu, fexofenadinu, metforminu nebo cimetidinu a poskytuje tedy důkaz in vivo o nízkém sklonu ke vzniku interakcí s léčivými látkami metabolizovanými prostřednictvím CYP1A2, CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, p-glykoproteinu a OCT2.
U zdravých subjektů neměl alogliptin žádný vliv na protrombinový čas nebo mezinárodní normalizovaný poměr (INR) při souběžném podávání s warfarinem.
Kombinace s jinými antidiabetickými léčivými přípravky
Výsledky studií prováděných s metforminem, pioglitazonem (thiazolidindion), voglibózou (inhibitor alfa-glukosidázy) a glyburidem (sulfonylurea) neprokázaly žádné klinicky relevantní farmakokinetické interakce.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Údaje o podávání alogliptinu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie reprodukční toxicity na zvířatech nenaznačují přímé nebo nepřímé škodlivé účinky. (viz bod 5.3). Podávání alogliptinu v těhotenství se z preventivních důvodů nedoporučuje.
Kojení
Není známo, zda se alogliptin vylučuje do lidského mateřského mléka. Studie na zvířatech vylučování do mléka prokázaly (viz bod 5.3). Riziko pro kojené dítě nelze vyloučit.
Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby alogliptinem pro matku je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo přerušit podávání alogliptinu.
Fertilita
Vliv alogliptinu na lidskou fertilitu nebyl studován. Ve studiích na zvířatech nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky na fertilitu (viz bod 5.3).
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Vipidia nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Pacienty je však třeba upozornit na riziko hypoglykemie, zejména pokud je léčivý přípravek užíván v kombinaci se sulfonylureou, inzulínem nebo v kombinované léčbě zahrnující thiazolidindion a metformin.
4.8 Nežádoucí účinky
Souhrn bezpečnostního profilu
Poskytnuté informace jsou založeny na údajích od celkem 9 405 pacientů s diabetes mellitus 2. typu, včetně 3 750 pacientů léčených 25 mg alogliptinu a 2 476 pacientů léčených 12,5 mg alogliptinu, kteří byli zahrnuti do jedné studie fáze 2 nebo 12 studií fáze 3 (dvojitě zaslepené, placebem nebo aktivně kontrolované klinické studie). Kromě toho proběhla studie kardiovaskulárních dopadů u 5 380 pacientů s diabetes mellitus 2. typu po nedávném akutním koronárním syndromu, z nichž 2 701 bylo randomizováno k léčbě alogliptinem a 2 679 k léčbě placebem. Tyto studie hodnotily účinky alogliptinu na kontrolu glykemie a jeho bezpečnost v monoterapii, v zahajovací kombinované léčbě s metforminem nebo thiazolidindionem a jako přídatná léčba ke stávající léčbě metforminem, sulfonylureou nebo thiazolidindionem (s nebo bez metforminu nebo sulfonylurey), nebo inzulínem (s nebo bez metforminu).
V souhrnné analýze údajů z 13 studií, byl celkový výskyt nežádoucích účinků, závažných nežádoucích účinků a nežádoucích účinků majících za následek přerušení léčby srovnatelný u pacientů léčených 25 mg alogliptinu, 12,5 mg alogliptinu, aktivní kontrolou nebo placebem.
Nejčastějším nežádoucím účinkem u pacientů léčených 25 mg alogliptinu byla bolest hlavy.
Bezpečnost alogliptinu u starších pacientů (věk > 65 let) a mladších pacientů (věk < 65 let) byla podobná.
Tabulkový seznam nežádoucích účinků
Nežádoucí účinky jsou seřazeny podle tříd orgánových systémů a frekvence. Frekvence jsou definovány jako velmi časté (> 1/10), časté (> 1/100 až < 1/10), méně časté (> 1/1000 až < 1/100), vzácné (> 1/10000 až < 1/1000), velmi vzácné (< 1/10000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).
V následující tabulce (tabulka 1) jsou uvedeny nežádoucí účinky pozorované v souboru pivotních kontrolovaných klinických hodnocení 3. fáze, v nichž byl alogliptin podáván jako monoterapie a jako přídatná kombinovaná léčba celkem 5 659 pacientům.
|
Tabulka 1: Nežádoucí účinky pozorované v souhrnu pivotních kontrolovaných klinických hodnocení 3. fáze | |
|
Třída orgánových systémů Nežádoucí účinek |
Četnost nežádoucích účinků |
|
Infekce a infestace Infekce horních cest dýchacích |
Časté |
|
Nazofaryngitida |
Časté |
|
Poruchy nervového systému Bolest hlavy |
Časté |
|
Gastrointestinální poruchy Bolest břicha |
Časté |
|
Gastroezofageální refluxní nemoc |
Časté |
|
Poruchy kůže a podkožní tkáně Svědění |
Časté |
|
Časté | |
Zkušenosti po uvedení léčivého přípravku na trh
Tabulka 2 obsahuje další nežádoucí účinky, které byly spontánně hlášeny po uvedení léčivého přípravku na trh.
|
Tabulka 2: Nežádoucí účinky hlášené spontánně po uvedení alogliptinu na trh | |
|
Třída orgánových systémů Nežádoucí účinek |
Četnost nežádoucích účinků |
|
Poruchy imunitního systému Hypersenzitivita |
Není známo |
|
Gastrointestinální poruchy Akutní pankreatitida |
Není známo |
|
Poruchy jater a žlučových cest Porucha funkce jater včetně jaterního selhání |
Není známo |
|
Poruchy kůže a podkožních tkání Exfoliativní kožní poruchy, např. Stevens-Johnsonův syndrom Erythema multiforme Angioedém Kopřivka |
Není známo Není známo Není známo Není známo |
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
4.9 Předávkování
Nejvyšší dávky alogliptinu podávané v rámci klinických studií byly: jednorázová dávka 800 mg zdravým subjektům a dávka 400 mg podávaná jednou denně po dobu 14 dnů pacientům s diabetes mellitus 2. typu (ekvivalentní 32násobku, resp. 16násobku doporučené denní dávky 25 mg alogliptinu).
Léčba předávkování
V případě předávkování je potřeba provést příslušná podpůrná opatření podle klinického stavu pacienta.
Provedením hemodialýzy se odstraní minimální množství alogliptinu (během 3hodinové hemodialýzy bylo odstraněno přibližně 7 % látky). Hemodialýza má tedy při předávkování malý klinický přínos. Zda alogliptin odstraní peritoneální dialýza, není známo.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Léčiva k terapii diabetu; inhibitory dipeptidyl-peptidázy 4 (DPP-4). ATC kód: A10BH04.
Mechanizmus účinku a farmakodynamické účinky
Alogliptin je silný a vysoce selektivní inhibitor DPP-4. Má více než 10000krát vyšší selektivitu k DPP-4 než k jiným příbuzným enzymům, včetně DPP-8 a DPP-9. DPP-4 je hlavní enzym, který se podílí na rychlé degradaci inkretinových hormonů - peptidu-1 podobného glukagonu (GLP-1) a glukózo-dependentního inzulinotropního polypeptidu (GIP). Tyto hormony se uvolňují ve střevech a jejich hladina se zvyšuje jako odpověď na příjem potravy. Oba zvyšují biosyntézu inzulinu a jeho vylučování v beta buňkách slinivky břišní, hormon GLP-1 navíc ještě inhibuje vylučování glukagonu a tvorbu glukózy v játrech. Prostřednictvím glukózo-dependentního mechanismu tak alogliptin zlepšuje kontrolu glykemie. Zároveň podporuje uvolňování inzulinu a potlačuje hladinu glukagonu, je-li hladina glukózy zvýšená.
Klinická účinnost.
Alogliptin byl studován v monoterapii, v zahajovací kombinované léčbě s metforminem nebo thiazolidindionem a jako přídatná léčba k metforminu, sulfonyluree nebo k thiazolidindionu (s nebo bez metforminu nebo sulfonylurey), nebo k inzulínu (s nebo bez metforminu).
Podávání 25 mg alogliptinu pacientům s diabetes mellitus 2. typu přineslo maximální inhibici DPP-4 do 1 až 2 hodin a překročilo 93 % jak po podání jednorázové dávky 25 mg, tak i po dávkování jednou denně po dobu 14 dnů. Po podávání dávky po dobu 14 dnů zůstala inhibice DPP-4 nad 81 % po dobu 24 hodin. Když byly koncentrace postprandiální glukózy za 4 hodiny zprůměrovány přes snídani, oběd a večeři, vedlo 14 dnů léčby 25 mg alogliptinu k průměrné redukci korigované placebem oproti výchozímu stavu -35,2 mg/dl.
Jak samotná dávka 25 mg alogliptinu, tak i kombinace s 30 mg pioglitazonu prokázaly výrazný pokles hladiny postprandiální glukózy a postprandiálního glukagonu, zatímco hladiny postprandiálního aktivního GLP-1 v týdnu 16 v porovnání s placebem výrazně vzrostly (p < 0,05). Navíc 25 mg alogliptinu v monoterapii i v kombinaci s 30 mg pioglitazonu přineslo v porovnání s placebem statisticky významné (p < 0,001) snížení celkové hladiny triglyceridů v týdnu 16 při měření formou postprandiální inkrementální změny AUC(0-8) oproti výchozímu stavu.
K ověření bezpečnosti alogliptinu a jeho účinků na kompenzaci glykémie proběhla jedna studie fáze 2 a 13 studií fáze 3 (včetně uvedené studie kardiovaskulárních dopadů) dvojitě zaslepených a kontrolovaných placebem nebo aktivním komparátorem. Zapojilo se do nich celkem 14 779 pacientů s diabetes mellitus 2. typu, z toho 6 448 pacientů užívalo 25 mg alogliptinu a 2 476 pacientů 12,5 mg alogliptinu. V těchto studiích bylo z pacientů léčených alogliptinem 2 257 ve věku > 65 let a 386 ve věku > 75 let. Do studie bylo zapojeno 5744 u pacientů s mírnou, 1 290 u pacientů se středně těžkou a 482 pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (tj. s terminálním selháním ledvin) léčených alogliptinem.
Celkově léčba doporučenou denní dávkou 25 mg alogliptinu zlepšila kontrolu glykemie při podávání v monoterapii i v rámci úvodní nebo přídatné kombinované léčby. Tato skutečnost byla zjištěna klinicky relevantním a statisticky významným snížením hodnot glykosylovaného hemoglobinu (HbAlc) a glukózy v plazmě nalačno v porovnání výchozího stavu a cílového parametru studie. Snížení hodnoty HbA1c bylo podobné napříč různými podskupinami, včetně poruchy funkce ledvin, věku, pohlaví a indexu tělesné hmotnosti. Naopak rozdíly mezi rasami (např. bílá a jiná než bílá rasa) byly pouze malé. Klinicky významné snížení hodnoty HbA1c v porovnání s kontrolním vzorkem bylo pozorováno také při podávání 25 mg alogliptinu bez ohledu na původní léčbu. Vyšší hodnota HbA1c ve výchozím stavu byla spojena s výraznějším snížením hodnoty HbA1c. Účinky alogliptinu na tělesnou hmotnost a hladinu lipidů byly obecně neutrální.
Alogliptin v monoterapii
Léčba 25 mg alogliptinu jednou denně vedla ke statisticky významnému zlepšení oproti výchozímu stavu hodnoty HbA1c a glukózy v plazmě nalačno v porovnání s kontrolou placebem v týdnu 26 (tabulka 3).
Alogliptin jako přídatná léčba k metforminu
Přidání 25 mg alogliptinu jednou denně k léčbě metformin-hydrochloridem (průměrná dávka = 1 847 mg) vedlo ke statisticky významnému zlepšení oproti výchozímu stavu hodnoty HbA1c a glukózy v plazmě nalačno v týdnu 26 v porovnání s přidáním placeba (tabulka 3). V porovnání s pacienty, kteří dostávali placebo (18,3 %), dosáhlo významně více pacientů léčených 25 mg alogliptinu (44,4 %) cílové hodnoty HbA1c < 7,0 % v týdnu 26 (p < 0,001).
Přidání 25 mg alogliptinu jednou denně k léčbě metformin-hydrochloridem (průměrná dávka = 1,835 mg) vedlo ke zlepšení hodnoty HbA1c v 52. a 104. týdnu oproti výchozímu stavu. Pokles hladiny HbA1c v 52. týdnu způsobený kombinací alogliptin (25 mg)/metformin (-0,76 %, tab. 4) byl podobný účinku kombinace glipizid (průměrná dávka = 5,2 mg)/metformin-hydrochlorid (průměrná dávka = 1,824 mg, -0,73 %). Pokles hladiny HbA1c v 104. týdnu způsobený kombinací alogliptin (25 mg)/metformin (-0,72 %, tab. 4) byl vyšší než účinek kombinace glipizid/metformin (0,59 %). Průměrná změna (od vstupu do studie) v hladině plazmatické glukózy nalačno v 52. týdnu byla u kombinace alogliptin (25 mg)/metformin významně větší než u kombinace glipizid/metformin (p<0,001). V 104. týdnu činila průměrná změna (od vstupu do studie) v hladině plazmatické glukózy nalačno -3,2 mg/dl u kombinace alogliptin (25 mg)/metformin a 5,4 mg/dl pro glipizid/metformin. Z pacientů léčených 25 mg alogliptinu a metforminem (48,5 %) dosáhlo cílové hodnoty HbA1c < 7,0 % více než z pacientů užívajících glipizid a metformin (42,8 %) (p = 0,004).
Alogliptin jako přídatná léčba k sulfonyluree
Přidání 25 mg alogliptinu jednou denně k léčbě glyburidem (průměrná dávka = 12,2 mg) vedlo ke statisticky významnému zlepšení oproti výchozímu stavu hodnoty HbA1c v týdnu 26 v porovnání s přidáním placeba (tabulka 3). Průměrná změna glukózy v plazmě nalačno v týdnu 26 u 25 mg alogliptinu oproti výchozímu stavu prokázala snížení o 8,4 mg/dl v porovnání se zvýšením 2,2 mg/dl při podávání placeba. V porovnání s pacienty, kteří dostávali placebo (18,2 %), dosáhlo významně více pacientů léčených 25 mg alogliptinu (34,8 %) v týdnu 26 cílové hodnoty HbA1c < 7,0 %
(p = 0,002).
Alogliptin jako přídatná léčba k thiazolidindionu
Přidání 25 mg alogliptinu jednou denně k léčbě pioglitazonem (průměrná dávka = 35,0 mg s nebo bez metforminu nebo sulfonylurey) vedlo ke statisticky významnému zlepšení oproti výchozímu stavu hodnoty HbA1c a glukózy v plazmě nalačno v týdnu 26 v porovnání s přidáním placeba (tabulka 3). Klinicky významné snížení hodnoty HbA1c v porovnání s placebem bylo pozorováno také při podávání 25 mg alogliptinu bez ohledu na to, zda pacienti dostávali souběžnou terapii metforminem nebo sulfonylureou. V porovnání s pacienty, kteří dostávali placebo (34,0 %), dosáhlo významně více pacientů léčených 25 mg alogliptinu (49,2 %) v týdnu 26 cílové hodnoty HbA1c < 7,0 % (p = 0,004).
Alogliptin jako přídatná léčba k thiazolidindionu s metforminem
Přidání 25 mg alogliptinu jednou denně k léčbě 30 mg pioglitazonu a metformin-hydrochloridu (průměrná dávka = 1 867,9 mg) vedlo ke zlepšením oproti výchozímu stavu hodnoty HbA1c v týdnu 52, které bylo jak non-inferiorní tak i statisticky superiorní než zlepšení dosažená léčbou 45 mg pioglitazonu a metforminu (průměrná dávka = 1 847,6 mg, tabulka 4). Významná snížení hodnoty HbA1c pozorovaná při podávání 25 mg alogliptinu plus 30 mg pioglitazonu a metformin-hydrochloridu byla stálá po celé období 52 týdnů léčby v porovnání s podáváním 45 mg pioglitazonu a metforminu (p < 0,001 ve všech sledovaných časových obdobích). Navíc průměrná změna hladiny glukózy v plazmě nalačno v týdnu 52 u 25 mg alogliptinu plus 30 mg pioglitazonu a metforminu oproti výchozímu stavu byla významně vyšší než změna u 45 mg pioglitazonu a metforminu (p < 0,001). Významně více pacientů, kteří dostávali 25 mg alogliptinu plus 30 mg pioglitazonu a metforminu (33,2 %), dosáhlo v týdnu 52 cílové hodnoty HbA1c < 7,0 % v porovnání s pacienty, kteří dostávali 45 mg pioglitazonu a metforminu (21,3 %) (p < 0,001).
Alogliptin jako přídatná léčba k inzulínu (s nebo bez metforminu)
Přidání 25 mg alogliptinu jednou denně k léčbě inzulínem (průměrná dávka = 56,5 IU s nebo bez metforminu) vedlo ke statisticky významnému zlepšení oproti výchozímu stavu hodnoty HbA1c a glukózy v plazmě nalačno v týdnu 26 v porovnání s přidáním placeba (tabulka 3). Klinicky významné snížení hodnoty HbA1c v porovnání s placebem bylo pozorováno také při podávání 25 mg alogliptinu bez ohledu na to, zda pacienti dostávali souběžnou terapii metforminem. Více pacientů, kteří dostávali 25 mg alogliptinu (7,8 %), dosáhlo v týdnu 26 cílové hodnoty HbA1c < 7,0 % v porovnání s pacienty, kteří dostávali placebo (0,8 %).
|
Tabulka 3: Změna HbAlc (%) oproti výchozímu stavu při podávání 25 mg alogliptinu v týdnu 26 v placebem kontrolované studii (FAS, LOCF) | |||
|
Studie |
Průměrná výchozí hodnota HbA1c (%) (SD) |
Změna oproti výchozí hodnotě HbAlc (“/oý (SE) |
Změna oproti výchozí hotnotě HbAlc (“/oý korigovaná placebem, (2stranný 95% CI) |
|
Monoterapie, placebem kontrolovaná studie | |||
|
25 mg alogliptinu jednou denně (n = 128) |
7,91 (0,788) |
-0,59 (0,066) |
-0,57* (-0,80; -0,35) |
|
Píidatná kombinovaná léčba, placebem kontrolované studie | |||
|
25 mg alogliptinu jednou denně s metforminem (n = 203) |
7,93 (0,799) |
-0,59 (0,054) |
-0,48* (-0,67; -0,30) |
|
25 mg alogliptinu jednou denně se sulfonylureou (n = 197) |
8,09 (0,898) |
-0,52 (0,058) |
-0,53* (-0,73; -0,33) |
|
25 mg alogliptinu jednou denně s thiazolidindionem ± metformin nebo sulfonylnočovina (n = 195) |
8,01 (0,837) |
-0,80 (0,056) |
-0,61* (-0,80; -0,41) |
|
25 mg alogliptinu jednou denně s inzulínem ± metformin (n = 129) |
9,27 (1,127) |
-0,71 (0,078) |
-0,59* (-0,80; -0,37) |
|
FAS = plný analytický soubor LOCF = extrapolace posledních získaných údajů ^ Průměr metodou nejmenších čtverců upravený podle předchozího stavu léčby hyperglykemie a výchozích hodnot * Hodnota p < 0,001 v porovnání s placebem nebo placebem a kombinovanou léčbou | |||
|
Tabulka 4: Změna HbAlc (%) oproti výchozímu stavu při podávání 25 mg alogliptinu v aktivně kontrolované studii (PPS, LOCF) | |||
|
Studie |
Průměrná výchozí hodnota HbA1c (%) (SD) |
Průměrná změna oproti výchozí hodnotě HbA1c (%)T (SE) |
Změna oproti výchozí hodnotě HbA1c (%)T korigovaná léčbou (1stranný CI) |
|
Studie s přídatnou kombinovanou léčbou | |||
|
25 mg alogliptinu jednou denně s metforminem versus sulfonylurea a metformin | |||
|
Změna v týdnu 52 (n = 382) |
7,61 (0,526) |
-0,76 (0,027) |
-0,03 (-nekonečno, 0,059) |
|
Změna v týdnu 104 (n = 382) |
7,61 (0,526) |
-0,72 (0,037) |
-0,13* (-nekonečno, -0,006) |
|
25 mg alogliptinu jednou denně s thiazolidindionem a metforminem versus titrovaný thiazolidindion a metformin | |||
|
Změna v týdnu 26 (n = 303) |
8,25 (0,820) |
-0,89 (0,042) |
-0,47* (-nekonečno, -0,35) |
|
Změna v týdnu 52 (n = 303) |
8,25 (0,820) |
-0,70 (0,048) |
-0,42* (-nekonečno, -0,28) |
|
PPS = soubor podle protokolu LOCF = extrapolace posledních získaných údajů * Stastisticky doložena minimálně stejná a vyšší účinnost ^ Průměr metodou nejmenších čtverců upravený podle předchozího stavu léčby hyperglykemie a výchozích hodnot | |||
Pacienti s poruchou funkce ledvin
Účinnost a bezpečnost doporučených dávek alogliptinu byla zkoumána zvlášť v podskupině pacientů s diabetes mellitus 2. typu a těžkou poruchou funkce ledvin/terminálním stadiem onemocnění ledvin v jednom klinickém hodnocení kontrolovaném placebem (59 pacientů užívajících alogliptin a 56 pacientů užívajících placebo po 6 měsíců)a shledána v souladu s profilem získaným u pacientů s normální funkcí ledvin.
Starší pacienti (věk > 65 let)
Účinnost alogliptinu u pacientů s diabetes mellitus 2. typu ve věku > 65 let napříč souhrnnou analýzou pěti studií kontrolovaných placebem v trvání 26 týdnů byla v souladu s účinností u pacientů ve věku < 65 let.
Navíc léčba 25 mg alogliptinu jednou denně vedla ke zlepšením oproti výchozímu stavu u hodnoty HbAlc v týdnu 52, která byla podobná jako hladina dosažená podáváním glipizidu (průměrná dávka = 5,4 mg). Důležité je, že i když alogliptin a glipizid vykazují obdobné změny v hodnotě HbAlc a glukózy v plazmě nalačno oproti výchozímu stavu, u pacientů, kteří dostávali 25 mg alogliptinu (5,4 %) byly výrazně méně časté hypoglykemické epizody v porovnání s pacienty, kteří dostávali glipizid (26,0 %).
Klinická bezpečnost
Bezpečnost vzhledem ke kardiovaskulárnímu systému
V analýze sloučených dat ze 13 studií byla celková incidence úmrtí z kardiovaskulárních příčin, nefatálního infarktu myokardu a nefatální cévní mozkové příhody u pacientů léčených 25 mg alogliptinu srovnatelná s aktivní kontrolou nebo placebem.
Kromě toho proběhla prospektivní randomizovaná studie bezpečnosti hodnotící kardiovaskulární dopady, do níž se zapojilo 5 380 pacientů s vysokým základním kardiovaskulárním rizikem. Hodnocen byl vliv alogliptinu ve srovnání s placebem (přidaných ke standardní péči) na výskyt významných nežádoucích kardiovaskulárních příhod (MACE), které zahrnovaly dobu do prvního výskytu jakékoli příhody složeného parametru tvořeného úmrtím z kardiovaskulárních příčin, nefatálním infarktem myokardu nebo nefatální cévní mozkovou příhodou u pacientů s nedávnou (v posledních 15-90 dnech) akutní koronární příhodou. Při vstupu do studie činil průměrný věk pacientů 61 let, délka trvání diabetu 9,2 let a střední hladina HbAlc 8,0 %.
Studie prokázala, že alogliptin nezvýšil riziko výskytu MACE oproti placebu (poměr rizik: 0,96; jednostranný 99% interval spolehlivosti: 0-1,16). Ve skupině s alogliptinem se MACE vyskytly u 11,3 % pacientů, ve skupině s placebem pak u 11,8 % pacientů.
Tabulka 5. MACE hlášené ve studii kardiovaskulárních dopadů
|
Počet pacientů (%) | ||
|
Alogliptin 25 mg |
Placebo | |
|
N=2 701 |
N=2 679 | |
|
Primární složený cílový parametr (první výskyt úmrtí z KV příčin, nefatálního IM či cévní mozkové příhody) |
305 (11,3) |
316 (11,8) |
|
Úmrtí z kardiovaskulárních příčin* |
89 (3,3) |
111 (4,1) |
|
Nefatální infarkt myokardu |
187 (6,9) |
173 (6,5) |
|
Nefatální cévní mozková příhoda |
29 (1,1) |
32 (1,2) |
* Celkově (bez ohledu na příčinu) zemřelo 153 pacientů (5,7 %) ve skupině s alogliptinem a 173 pacientů (6,5 %) ve skupině s placebem._
K příhodě v rámci sekundárního složeného cílového parametru MACE (první výskyt jakéhokoli z následujících parametrů: úmrtí z KV příčin, nefatální IM, nefatální cévní mozková příhoda a urgentní revaskularizace kvůli nestabilní angině pectoris) došlo u 703 pacientů. Ve skupině s alogliptinem došlo k této příhodě u 12,7 % (344) pacientů, ve skupině s placebem pak u 13,4 % (359) pacientů (poměr rizik = 0,95; jednostranný 99% interval spolehlivosti: 0-1,14).
Hypoglykemie
V souhrnné analýze údajů z 12 studií byla celková četnost jakýchkoli epizod hypoglykemie u pacientů léčených 25 mg alogliptinu nižší, než u pacientů léčených 12,5 mg alogliptinu, aktivní kontrolou nebo placebem (3,6 %, 4,6 %, 12,9 %, resp. 6,2 %). Většina těchto epizod měla mírnou až střední intenzitu. Celkový výskyt epizod těžké hypoglykemie byl u pacientů léčených 25 mg alogliptinu nebo 12,5 mg alogliptinu srovnatelný a byl nižší než výskyt u pacientů léčených aktivní kontrolou nebo placebem (0,1 %, 0,1 %, 0,4 %, resp. 0,4 %). V prospektivní, randomizované, kontrolované studii kardiovaskulárních dopadů byl výskyt hypoglykémie hlášený zkoušejícími u alogliptinu (6,7 %) podobný hodnotám u placeba (6,5 %); přípravky byly podávány jako přídatná léčba ke standardní péči.
V klinické studii s alogliptinem v monoterapii byl výskyt hypoglykemie obdobný jako v případě placeba a nižší než při podávání placeba v jiné studii v přídatné léčbě k sulfonyluree.
Vyšší četnost výskytu hypoglykemie byla pozorována v případě trojité terapie s thiazolidindionem a metforminem a v kombinaci s inzulínem, než bylo pozorováno u jiných inhibitorů DPP-4.
Pacienti (věk > 65 let) s diabetes mellitus 2. typu jsou považováni za náchylnější k hypoglykemickým epizodám než pacienti ve věku < 65 let. V souhrnné analýze údajů z 12 studií byla celková četnost jakýchkoli epizod hypoglykemie u pacientů ve věku > 65 let léčených 25 mg alogliptinu (3,8 %) podobná jako u pacientů ve věku < 65 let (3,6 %).
Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Vipidia u jedné nebo více podskupin pediatrické populace v léčbě diabetes mellitus
2. typu (informace o použití u dětí viz bod 4.2).
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Farmakokinetika alogliptinu se ukázala jako podobná u zdravých subjektů i u pacientů s diabetes mellitus 2. typu.
Absorpce
Absolutní biologická dostupnost alogliptinu je přibližně 100 %.
Podávání s velmi tučným jídlem nevedlo k žádné změně v celkové a maximální expozici alogliptinu. Přípravek Vipidia lze tedy podávat s jídlem nebo bez jídla.
Po podání jednotlivých perorálních dávek do 800 mg zdravým subjektům byl alogliptin rychle absorbován, přičemž maximálních plazmatických koncentrací bylo dosaženo do 1 až 2 hodin (medián Tmax) po podání dávky.
U zdravých subjektů ani u pacientů s diabetes mellitus 2. typu nebyla pozorována žádná klinicky relevantní akumulace po podání několika dávek.
Celková i maximální expozice alogliptinu proporcionálně narůstala napříč jednotlivými dávkami od 6,25 mg do 100 mg alogliptinu (pokrývá terapeutický rozsah dávek). Mezisubjektový variační koeficient pro alogliptin AUC byl malý (17 %).
Distribuce
Po jedné intravenózní dávce 12,5 mg alogliptinu zdravým subjektům byl distribuční objem během terminální fáze 417 l, což naznačuje, že lék je dobře distribuován do tkání.
Alogliptin je vázán z 20 - 30 % na plazmatické proteiny.
Biotransformace
Alogliptin nepodléhá extenzivnímu metabolizmu, 60 až 70 % dávky je vylučováno močí jako nezměněná látka.
Dva méně významné metabolity byly detekovány po podání perorální dávky [14C] alogliptinu, N-demetylovaný alogliptin, M-I (< 1 % původní látky) a N-acetylovaný alogliptin, M-II (< 6 % původní látky). M-I je aktivní metabolit a jde o vysoce selektivní DPP-4 inhibitor podobný alogliptinu. M-II nevykazuje žádnou inhibiční aktivitu vůči DPP-4 nebo jiným enzymům příbuzným DPP. Údaje in vitro naznačují, že k limitovanému metabolizmu alogliptinu přispívá CYP2D6 a CYP3A4.
Studie in vitro naznačují, že alogliptin v koncentracích dosahovaných při podávání doporučené dávky 25 mg alogliptinu neindukuje CYP1A2, CYP2B6 a CYP2C9 a nezpůsobuje inhibici CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 nebo CYP3A4. Studie in vitro ukázaly, že alogliptin působil jako mírný induktor CYP3A4, ve studiích in vivo se ale indukce CYP3A4 alogliptinem neprokázala.
Ve studiích in vitro se neprokázalo, že by alogliptin působil jako inhibitor renálních transportérů
OAT1, OAT3 a OCT2.
Alogliptin se vyskytuje převážně jako (R)-enantiomer (> 99 %) a prochází mírnou nebo nechirální konverzí in vivo na (S)-enantiomer. (S)-enantiomer není v terapeutických dávkách detekovatelný.
Eliminace
Alogliptin byl eliminován s průměrnýmterminálním poločasem (T1/2) přibližně 21 hodin.
Po podání perorální dávky [14C] alogliptinu bylo 76 % celkové radioaktivity eliminováno v moči a 13 % bylo vyloučeno ve stolici.
Průměrná renální clearance alogliptinu (170 ml/min) byla vyšší než průměrná předpokládaná rychlost glomerulární filtrace (přibližně 120 ml/min), což naznačuje určité aktivní vylučování ledvinami.
Časová závislost
Celková expozice (AUC(0-inf)) alogliptinu po podání jednotlivé dávky byla obdobná jako expozice během jednoho dávkového intervalu (AUC(0-24)) po 6 dnech dávkování jednou denně. To naznačuje, že neexistuje žádná časová závislost v kinetice alogliptinu po podání více dávek.
Zvláštní populace
Porucha funkce ledvin
Jednotlivá dávka 50 mg alogliptinu byla podávána 4 skupinám pacientů s různými stupni poruchy funkce ledvin (clearance kreatininu (CrCl) s použitím rovnice Cockcrofta a Gaulta): lehká porucha (CrCl = > 50 až < 80 ml/min), středně těžká porucha (CrCl = > 30 až < 50 ml/min), těžká porucha (CrCl = < 30 ml/min) a terminální renální selhání vyžadující hemodialýzu.
U pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin byl u alogliptinu pozorován nárůst AUC přibližně 1,7x. Protože distribuce hodnot AUC alogliptinu u těchto pacientů měla stejný rozsah jako u kontrolních subjektů, není potřeba u pacientů s mírnou poruchou funkce ledvin žádná úprava dávky (viz bod 4.2).
U pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin nebo s terminálním renálním selháním vyžadujícím hemodialýzu bylo pozorováno zvýšení systémové expozice alogliptinu přibližně 2x, resp. 4x. (Pacienti s terminálním renálním selháním absolvovali hemodialýzu ihned po podání dávky alogliptinu. Na základě středních koncentrací dialyzátu bylo během 3hodinové hemodialýzy odstraněno přibližně 7 % léku.) Z důvodu dodržení srovnatelných systémových expozic alogliptinu pozorovaných u pacientů s normální funkcí ledvin je nutné, aby pacientům se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin nebo s terminálním renálním selháním vyžadujícím hemodialýzu byly podávány nižší dávky alogliptinu (viz bod 4.2).
Porucha jaterních funkcí
Celková hladina alogliptinu byla u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater přibližně o 10 % nižší a maximální hladina byla přibližně o 8 % nižší v porovnání se zdravými kontrolními subjekty. Závažnost těchto snížení nebyla považována za klinicky relevantní. Proto není u pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater potřeba žádná úprava dávky (skóre podle Childa a Pugha 5 až 9). U pacientů s těžkou poruchou jater (skóre podle Childa a Pugha > 9; viz bod 4.2) nebyly účinky alogliptinu studovány.
Věk, pohlaví, rasa, tělesná hmotnost
Věk (65 - 81 let), pohlaví, rasa (bílá, černá, asijská) a tělesná hmotnost neměly žádný klinicky relevantní vliv na farmakokinetiku alogliptinu. Není potřeba žádná úprava dávky (viz bod 4.2).
Pediatrická populace
Farmakokinetika alogliptinu u dětí a dospívajících mladších 18 let nebyla dosud stanovena. Nejsou k dispozici žádné údaje (viz bod 4.2).
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti a toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.
Dávka, při které ještě nebyl pozorován nepříznivý účinek (NOAEL) ve studiích toxicity v trvání až 26, resp. 39 týdnů s opakovanou dávkou na potkanech a psech, ukázala expoziční limity, které byly přibližně 147-, resp. 227násobkem expozice u člověka při doporučené dávce 25 mg alogliptinu.
Alogliptin nevykazoval genotoxicitu ve standardní sadě studií genotoxicity in vitro a in vivo.
Alogliptin nevykazoval karcinogenitu ve studiích karcinogenity trvajících 2 roky prováděných na potkanech a myších. V močovém měchýři potkaních samců byla při nejnižších podávaných dávkách (27násobně vyšší expozice než u člověka) pozorována minimální až lehká jednoduchá dočasná buněčná hyperplazie, avšak nebyla jasně stanovena dávka nevyvolávající žádný efekt (NOEL).
Nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky alogliptinu na fertilitu, schopnost reprodukce nebo raný embryonální vývoj u potkanů až do systémové expozice dalece přesahující expozici u člověka při doporučené dávce. Ačkoli fertilita nebyla narušena, byl pozorován mírný statistický nárůst počtu abnormálních spermií u samců při expozici výrazně převyšující expozici u člověka při doporučené dávce.
U potkanů se vyskytl přenos alogliptinu přes placentu.
Alogliptin nebyl teratogenní u potkanů nebo králíků při systémové expozici při dávkách NOAEL výrazně přesahujících expozici u člověka při doporučené dávce. Vyšší dávky alogliptinu nebyly teratogenní, ale vyvolaly mateřskou toxicitu a byly spojeny se zpožděnou a/nebo nedostatečnou osifikací kostí a sníženou tělesnou hmotností plodu.
Ve studii zaměřené na prenatální a postnatální vývoj u potkanů expozice dalece přesahující expozici u člověka při doporučené dávce nenarušily vývoj embrya, ani nenarušily růst a rozvoj potomstva. Vyšší dávky alogliptinu vedly ke snížení tělesné hmotnosti potomstva a způsobily několik vývojových vlivů považovaných za sekundární k nízké tělesné hmotnosti.
Studie prováděné na laktujících samicích potkanů naznačují, že se alogliptin vylučuje do mléka.
Nebyly pozorovány žádné vlivy spojené s alogliptinem u mláďat potkanů po opakovaném podávání dávky po dobu 4 a 8 týdnů.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Jádro tablety
Manitol
Mikrokrystalická celulóza Hydroxypropylcelulóza Sodná sůl kroskarmelózy Magnesium-stearát
Potahová vrstva
Hypromelóza Oxid titaničitý (E171)
Červený oxid železitý (E172) Makrogol 8000
Potiskový inkoust
Šelak
Černý oxid železitý (E172)
6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
4 roky.
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Tento přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
6.5 Druh obalu a obsah balení
Blistry z polychlorotrifluoroethylenu (PCTFE)/polyvinylchloridu (PVC) s hliníkovou protlačovací krycí fólií. Velikosti balení po 10, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98 nebo 100 potahovaných tabletách.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Takeda Pharma A/S Dybendal Alle 10 2630 Taastrup Dánsko
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)
EU/1/13/844/001-009, 028
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 19. září, 2013
10. DATUM REVIZE TEXTU
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.
Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Vipidia 12,5 mg potahované tablety
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna tableta obsahuje alogliptini benzoas, což odpovídá alogliptinum 12,5 mg. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Potahovaná tableta (tableta).
Žluté, oválné (přibližně 9,1 mm dlouhé a 5,1 mm široké), bikonvexní, potahované tablety s potiskem „TAK“ a „ALG-12.5“ provedeným šedým inkoustem na jedné straně.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Přípravek Vipidia je indikován k léčbě dospělých pacientů ve věku od 18 let s diabetes mellitus 2. typu ke zlepšení kontroly glykemie v kombinaci s dalšími léčivými přípravky ke snížení hladiny glukózy včetně inzulínu, pokud tyto společně s dietou a fyzickou aktivitou neposkytují odpovídající kontrolu glykemie (viz body 4.4, 4.5 a 5.1 pro dostupné údaje o různých kombinacích).
4.2 Dávkování a způsob podání
Dávkování
Přípravek Vipidia je dostupný ve formě potahovaných tablet o síle 25 mg, 12,5 mg a 6,25 mg pro různé režimy dávkování.
Dospělí (věk > 18 let)
Doporučená dávka alogliptinu je jedna tableta o síle 25 mg jednou denně jako přídatná léčba k metforminu, thiazolidindionům, derivátům sulfonylurey nebo inzulínu nebo k léčbě trojkombinací s metforminem a thiazolidindiony nebo inzulínem.
Pokud se alogliptin používá v kombinaci s metforminem a/nebo thiazolidindionem, dávka metforminu a/nebo thiazolidindionu musí zůstat zachována a přípravek Vipidia se podává souběžně.
Pokud se alogliptin používá v kombinaci se sulfonylureou nebo inzulínem, lze zvážit nižší dávku sulfonylurey nebo inzulínu ke snížení rizika hypoglykemie (viz bod 4.4).
Opatrně je třeba postupovat, je-li alogliptin užíván v kombinaci s metforminem a některým z thiazolidindionů, neboť u této trojkombinované léčby bylo zaznamenáno zvýšené riziko hypoglykemie (viz bod 4.4). V případě hypoglykemie lze zvážit snížení dávky thiazolidindionu nebo metforminu.
Bezpečnost a účinnost alogliptinu při použití v rámci léčby trojkombinací s metforminem a sulfonylureou nebyla plně stanovena.
Zvláštní populace
Starší pacienti (věk > 65 let)
Není potřeba žádná úprava dávky z důvodu věku. Pacientům v pokročilém věku by však kvůli možnému poklesu ledvinných funkcí v této věkové skupině měla být podávána konzervativní dávka alogliptinu.
Pacienti s poruchou funkce ledvin
U pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu > 50 až < 80 ml/min) není potřeba žádná úprava dávky alogliptinu (viz bod 5.2).
U pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu > 30 až < 50 ml/min) se podává polovina doporučené dávky alogliptinu (12,5 mg jednou denně; viz bod 5.2).
U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) nebo terminálním renálním selháním vyžadujícím dialýzu se podává čtvrtina doporučené dávky alogliptinu (6,25 mg jednou denně). Alogliptin lze podávat bez ohledu na načasování dialýzy. Zkušenosti s léčbou pacientů vyžadujících dialýzu jsou omezené. Účinky alogliptinu nebyly hodnoceny u pacientů na peritoneální dialýze (viz bod 4.4 a 5.2).
Před zahájením léčby je doporučeno provést odpovídající vyšetření renálních funkcí a tato vyšetření pak provádět pravidelně (viz bod 4.4).
Pacienti s poruchou funkce jater
U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater (skóre podle Childa a Pugha 5 až 9) není potřeba žádná úprava dávky. U pacientů s těžkou poruchou funkce jater (skóre podle Childa a Pugha > 9) nebyly účinky alogliptinu studovány a jeho použití u takových pacientů proto není doporučeno (viz body 4.4 a 5.2).
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost přípravku Vipidia u dětí a dospívajících ve věku < 18 let nebyla dosud stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje.
Způsob podání
Perorální podání.
Přípravek Vipidia se užívá jednou denně s jídlem nebo bez jídla. Tableta se polyká celá a zapije se vodou.
V případě opomenutí dávky by si měl pacient tuto dávku vzít hned, jak si vzpomene. Dvojitá dávka se nemá užít v jednom dni.
4.3 Kontraindikace
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 nebo závažná hypersenzitivní reakce v anamnéze, např. anafylaktická reakce, anafylaktický šok nebo angioedém, na některý z inhibitorů dipeptidyl-peptidázy-4 (DPP-4) (viz bod 4.4 a 4.8).
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Všeobecné
Přípravek Vipidia není určen k léčbě pacientů s diabetes mellitus 1. typu nebo k léčbě diabetické
ketoacidózy. Přípravek Vipidia není náhradou za inzulín u pacientů, jejichž stav vyžaduje podávání inzulínu.
Použití s jinými antihyperglykemickými léčivými přípravky a hypoglykemie
Vzhledem ke zvýšenému riziku hypoglykemie v kombinaci se sulfonylureou, inzulínem nebo kombinovanou léčbou s thiazolidindionem a metforminem lze uvažovat o nižší dávce těchto léčivých přípravků ke snížení rizika hypoglykemie, pokud j sou podávány v kombinaci s alogliptinem (viz bod 4.2).
Nestudované kombinace
Alogliptin nebyl studován v kombinaci s inhibitory sodíko-glukózového kotransportéru 2 (SGLT-2) nebo analogy peptidu-1 podobného glukagonu (GLP-1) ani formálně jako trojkombinace s metforminem a sulfonylureou.
Porucha funkce ledvin
Protože u pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin nebo terminálním ledvinovým selháním vyžadujícím dialýzu je potřeba úprava dávky, je doporučeno provést před zahájením léčby alogliptinem odpovídající vyšetření renálních funkcí a tato vyšetření pak pravidelně opakovat (viz bod 4.2).
Zkušenosti s léčbou pacientů vyžadujících dialýzu jsou omezené. Účinky alogliptinu nebyly hodnoceny u pacientů na peritoneální dialýze (viz bod 4.2 a 5.2).
Porucha funkce jater
U pacientů s těžkou poruchou funkce jater (skóre podle Childa a Pugha > 9) nebyly účinky alogliptinu studovány, a proto se jeho použití u těchto pacientů nedoporučuje (viz body 4.2 a 5.2).
Srdeční selhání
Zkušenosti s podáváním alogliptinu v klinických studiích pacientům s městnavým srdečním selháním funkční třídy III a IV podle New York Heart Association (NYHA) jsou omezené a u těchto pacientů je nutné postupovat s opatrností.
Hypersenzitivní reakce
Byly pozorovány hypersenzitivní reakce na inhibitory DPP-4, včetně anafylaktických reakcí, angioedému a exfoliativních poruch kůže včetně Stevens-Johnsonova syndromu a erythema multiforme, a byly spontánně hlášeny pro alogliptin po uvedení přípravku na trh. V klinických studiích s alogliptinem byly popsány anafylaktické reakce s nízkou četností výskytu.
Akutní pankreatitida
Použití inhibitorů DPP-4 je spojeno s rizikem rozvinutí akutní pankreatitidy. V souhrnné analýze údajů z 13 studií je celkový podíl hlášení pankreatitidy u pacientů léčených 25 mg alogliptinu,
12,5 mg alogliptinu, aktivní kontrolou nebo placebem 2, 1, 1, resp. 0 příhod na 1000 pacientoroků. Ve studii kardiovaskulárních dopadů byl výskyt pankreatitidy při léčbě alogliptinem 3 příhody a u placeba 2 příhody na 1000 pacientoroků. Po uvedení přípravku na trh byly spontánně hlášeny nežádoucí účinky s výskytem akutní pankreatitidy. Pacienti mají být informováni o charakteristických příznacích akutní pankreatitidy: přetrvávající, silná abdominální bolest, která může vyzařovat do zad. V případě podezření na pankreatitidu má být podávání přípravku Vipidia přerušeno; pokud je potvrzena akutní pankreatitida, podávání přípravku Vipidia nemá být obnoveno. Opatrně je třeba postupovat u pacientů, kteří v minulosti prodělali pankreatitidu.
Účinky na játra
Po uvedení léčivého přípravku na trh bylo nahlášeno několik případů poruchy funkce jater včetně jaterního selhání. Nebyla však zjištěna příčinná souvislost s užíváním léčivého přípravku. Přesto by pacienti měli být pečlivě sledováni kvůli možným abnormálním hodnotám jaterních testů. Pokud se u pacienta projeví příznaky naznačující poškození jater, prověřte ihned hodnoty jaterních funkcí. Při nálezu abnormálních hodnot, které není možné vysvětlit jiným způsobem, je třeba zvážit případné přerušení léčby alogliptinem.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Vliv jiných léčivých přípravků na alogliptin
Alogliptin je primárně vylučován nezměněný v moči a metabolizmus enzymatickým systémem cytochromu (CYP) P450 je zanedbatelný (viz bod 5.2). Interakce s inhibitory CYP se tedy nepředpokládají a nebyly pozorovány.
Výsledky klinických interakčních studií také ukázaly, že neexistují žádné klinicky relevantní vlivy gemfibrozilu (inhibitor CYP2C8/9), flukonazolu (inhibitor CYP2C9), ketokonazolu (inhibitor CYP3A4), cyklosporinu (inhibitor p-glykoproteinu), voglibózy (inhibitor alfa-glukosidázy), digoxinu, metforminu, cimetidinu, pioglitazonu nebo atorvastatinu na farmakokinetiku alogliptinu.
Vliv alogliptinu na jiné léčivé přípravky
Studie in vitro naznačují, že alogliptin v hladinách dosahovaných s doporučenou dávkou 25 mg alogliptinu nepotlačuje ani neindukuje izoformy CYP 450 (viz bod 5.2). Interakce se substráty izoforem CYP 450 se tedy nepředpokládají a nebyly prokázány. V rámci studií in vitro bylo zjištěno, že alogliptin není ani substrát, ani inhibitor klíčových transportérů spojených s dispozicí léku v ledvinách: organický aniontový transportér-1, organický aniontový transportér-3 nebo organický kationtový transportér-2 (OCT2). Kromě toho klinické údaje nenaznačují interakci s inhibitory nebo substráty p-glykoproteinu.
V klinických studiích nebyl zjištěn relevantní vliv alogliptinu na farmakokinetiku kofeinu, (R)-warfarinu, pioglitazonu, glyburidu, tolbutamidu, (S)-warfarinu, dextromethorfanu, atorvastatinu, midazolamu, perorální antikoncepce (norethindron a ethinylestradiol), digoxinu, fexofenadinu, metforminu nebo cimetidinu a poskytuje tedy důkaz in vivo o nízkém sklonu ke vzniku interakcí s léčivými látkami metabolizovanými prostřednictvím CYP1A2, CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, p-glykoproteinu a OCT2.
U zdravých subjektů neměl alogliptin žádný vliv na protrombinový čas nebo mezinárodní normalizovaný poměr (INR) při souběžném podávání s warfarinem.
Kombinace s jinými antidiabetickými léčivými přípravky
Výsledky studií prováděných s metforminem, pioglitazonem (thiazolidindion), voglibózou (inhibitor alfa-glukosidázy) a glyburidem (sulfonylurea) neprokázaly žádné klinicky relevantní farmakokinetické interakce.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Údaje o podávání alogliptinu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie reprodukční toxicity na zvířatech nenaznačují přímé nebo nepřímé škodlivé účinky. (viz bod 5.3). Podávání alogliptinu v těhotenství se z preventivních důvodů nedoporučuje.
Kojení
Není známo, zda se alogliptin vylučuje do lidského mateřského mléka. Studie na zvířatech vylučování do mléka prokázaly (viz bod 5.3). Riziko pro kojené dítě nelze vyloučit.
Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby alogliptinem pro matku je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo přerušit podávání alogliptinu.
Fertilita
Vliv alogliptinu na lidskou fertilitu nebyl studován. Ve studiích na zvířatech nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky na fertilitu (viz bod 5.3).
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Vipidia nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Pacienty je však třeba upozornit na riziko hypoglykemie, zejména pokud je léčivý přípravek užíván v kombinaci se sulfonylureou, inzulínem nebo v kombinované léčbě zahrnující thiazolidindion a metformin.
4.8 Nežádoucí účinky
Souhrn bezpečnostního profilu
Poskytnuté informace jsou založeny na údajích od celkem 9 405 pacientů s diabetes mellitus 2. typu, včetně 3 750 pacientů léčených 25 mg alogliptinu a 2 476 pacientů léčených 12,5 mg alogliptinu, kteří byli zahrnuti do jedné studie fáze 2 nebo 12 studií fáze 3 (dvojitě zaslepené, placebem nebo aktivně kontrolované klinické studie). Kromě toho proběhla studie kardiovaskulárních dopadů u 5 380 pacientů s diabetes mellitus 2. typu po nedávném akutním koronárním syndromu, z nichž 2 701 bylo randomizováno k léčbě alogliptinem a 2 679 k léčbě placebem. Tyto studie hodnotily účinky alogliptinu na kontrolu glykemie a jeho bezpečnost v monoterapii, v zahajovací kombinované léčbě s metforminem nebo thiazolidindionem a jako přídatná léčba ke stávající léčbě metforminem, sulfonylureou nebo thiazolidindionem (s nebo bez metforminu nebo sulfonylurey), nebo inzulínem (s nebo bez metforminu).
V souhrnné analýze údajů z 13 studií, byl celkový výskyt nežádoucích účinků, závažných nežádoucích účinků a nežádoucích účinků majících za následek přerušení léčby srovnatelný u pacientů léčených 25 mg alogliptinu, 12,5 mg alogliptinu, aktivní kontrolou nebo placebem.
Nejčastějším nežádoucím účinkem u pacientů léčených 25 mg alogliptinu byla bolest hlavy.
Bezpečnost alogliptinu u starších pacientů (věk > 65 let) a mladších pacientů (věk < 65 let) byla podobná.
Tabulkový seznam nežádoucích účinků
Nežádoucí účinky jsou seřazeny podle tříd orgánových systémů a frekvence. Frekvence jsou definovány jako velmi časté (> 1/10), časté (> 1/100 až < 1/10), méně časté (> 1/1000 až < 1/100), vzácné (> 1/10000 až < 1/1000), velmi vzácné (< 1/10000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).
V následující tabulce (tabulka 1) jsou uvedeny nežádoucí účinky pozorované v souboru pivotních kontrolovaných klinických hodnocení 3. fáze, v nichž byl alogliptin podáván jako monoterapie a jako přídatná kombinovaná léčba celkem 5 659 pacientům.
|
Tabulka 1: Nežádoucí účinky pozorované v souhrnu pivotních kontrolovaných klinických hodnocení 3. fáze | |
|
Třída orgánových systémů Nežádoucí účinek |
Četnost nežádoucích účinků |
|
Infekce a infestace Infekce horních cest dýchacích |
Časté |
|
Nazofaryngitida |
Časté |
|
Poruchy nervového systému Bolest hlavy |
Časté |
|
Gastrointestinální poruchy Bolest břicha |
Časté |
|
Gastroezofageální refluxní nemoc |
Časté |
|
Poruchy kůže a podkožní tkáně Svědění |
Časté |
|
Časté | |
Zkušenosti po uvedení léčivého přípravku na trh
Tabulka 2 obsahuje další nežádoucí účinky, které byly spontánně hlášeny po uvedení léčivého přípravku na trh.
|
Tabulka 2: Nežádoucí účinky hlášené spontánně po uvedení alogliptinu na trh | |
|
Třída orgánových systémů Nežádoucí účinek |
Četnost nežádoucích účinků |
|
Poruchy imunitního systému Hypersenzitivita |
Není známo |
|
Gastrointestinální poruchy Akutní pankreatitida |
Není známo |
|
Poruchy jater a žlučových cest Porucha funkce jater včetně jaterního selhání |
Není známo |
|
Poruchy kůže a podkožních tkání Exfoliativní kožní poruchy, např. Stevens-Johnsonův syndrom Erythema multiforme Angioedém Kopřivka |
Není známo Není známo Není známo Není známo |
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
4.9 Předávkování
Nejvyšší dávky alogliptinu podávané v rámci klinických studií byly: jednorázová dávka 800 mg zdravým subjektům a dávka 400 mg podávaná jednou denně po dobu 14 dnů pacientům s diabetes mellitus 2. typu (ekvivalentní 32násobku, resp. 16násobku doporučené denní dávky 25 mg alogliptinu).
Léčba předávkování
V případě předávkování je potřeba provést příslušná podpůrná opatření podle klinického stavu pacienta.
Provedením hemodialýzy se odstraní minimální množství alogliptinu (během 3hodinové hemodialýzy bylo odstraněno přibližně 7 % látky). Hemodialýza má tedy při předávkování malý klinický přínos. Zda alogliptin odstraní peritoneální dialýza, není známo.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Léčiva k terapii diabetu; inhibitory dipeptidyl-peptidázy 4 (DPP-4). ATC kód: A10BH04.
Mechanizmus účinku a farmakodynamické účinky
Alogliptin je silný a vysoce selektivní inhibitor DPP-4. Má více než 10000krát vyšší selektivitu k DPP-4 než k jiným příbuzným enzymům, včetně DPP-8 a DPP-9. DPP-4 je hlavní enzym, který se podílí na rychlé degradaci inkretinových hormonů - peptidu-1 podobného glukagonu (GLP-1) a glukózo-dependentního inzulinotropního polypeptidu (GIP). Tyto hormony se uvolňují ve střevech a jejich hladina se zvyšuje jako odpověď na příjem potravy. Oba zvyšují biosyntézu inzulinu a jeho vylučování v beta buňkách slinivky břišní, hormon GLP-1 navíc ještě inhibuje vylučování glukagonu a tvorbu glukózy v játrech. Prostřednictvím glukózo-dependentního mechanismu tak alogliptin zlepšuje kontrolu glykemie. Zároveň podporuje uvolňování inzulinu a potlačuje hladinu glukagonu, je-li hladina glukózy zvýšená.
Klinická účinnost.
Alogliptin byl studován v monoterapii, v zahajovací kombinované léčbě s metforminem nebo thiazolidindionem a jako přídatná léčba k metforminu, sulfonyluree nebo k thiazolidindionu (s nebo bez metforminu nebo sulfonylurey), nebo k inzulínu (s nebo bez metforminu).
Podávání 25 mg alogliptinu pacientům s diabetes mellitus 2. typu přineslo maximální inhibici DPP-4 do 1 až 2 hodin a překročilo 93 % jak po podání jednorázové dávky 25 mg, tak i po dávkování jednou denně po dobu 14 dnů. Po podávání dávky po dobu 14 dnů zůstala inhibice DPP-4 nad 81 % po dobu 24 hodin. Když byly koncentrace postprandiální glukózy za 4 hodiny zprůměrovány přes snídani, oběd a večeři, vedlo 14 dnů léčby 25 mg alogliptinu k průměrné redukci korigované placebem oproti výchozímu stavu -35,2 mg/dl.
Jak samotná dávka 25 mg alogliptinu, tak i kombinace s 30 mg pioglitazonu prokázaly výrazný pokles hladiny postprandiální glukózy a postprandiálního glukagonu, zatímco hladiny postprandiálního aktivního GLP-1 v týdnu 16 v porovnání s placebem výrazně vzrostly (p < 0,05). Navíc 25 mg alogliptinu v monoterapii i v kombinaci s 30 mg pioglitazonu přineslo v porovnání s placebem statisticky významné (p < 0,001) snížení celkové hladiny triglyceridů v týdnu 16 při měření formou postprandiální inkrementální změny AUC(0-8) oproti výchozímu stavu.
K ověření bezpečnosti alogliptinu a jeho účinků na kompenzaci glykémie proběhla jedna studie fáze 2 a 13 studií fáze 3 (včetně uvedené studie kardiovaskulárních dopadů) dvojitě zaslepených a kontrolovaných placebem nebo aktivním komparátorem. Zapojilo se do nich celkem 14779 pacientů s diabetes mellitus 2. typu, z toho 6448 pacientů užívalo 25 mg alogliptinu a 2476 pacientů 12,5 mg alogliptinu. V těchto studiích bylo z pacientů léčených alogliptinem 2257 ve věku > 65 let a 386 ve věku > 75 let. Do studie bylo zapojeno 5744 u pacientů s mírnou, 1290 u pacientů se středně těžkou a 482 pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (tj. s terminálním selháním ledvin) léčených alogliptinem.
Celkově léčba doporučenou denní dávkou 25 mg alogliptinu zlepšila kontrolu glykemie při podávání v monoterapii i v rámci úvodní nebo přídatné kombinované léčby. Tato skutečnost byla zjištěna klinicky relevantním a statisticky významným snížením hodnot glykosylovaného hemoglobinu (HbAlc) a glukózy v plazmě nalačno v porovnání výchozího stavu a cílového parametru studie. Snížení hodnoty HbA1c bylo podobné napříč různými podskupinami, včetně poruchy funkce ledvin, věku, pohlaví a indexu tělesné hmotnosti. Naopak rozdíly mezi rasami (např. bílá a jiná než bílá rasa) byly pouze malé. Klinicky významné snížení hodnoty HbA1c v porovnání s kontrolním vzorkem bylo pozorováno také při podávání 25 mg alogliptinu bez ohledu na původní léčbu. Vyšší hodnota HbA1c ve výchozím stavu byla spojena s výraznějším snížením hodnoty HbA1c. Účinky alogliptinu na tělesnou hmotnost a hladinu lipidů byly obecně neutrální.
Alogliptin v monoterapii
Léčba 25 mg alogliptinu jednou denně vedla ke statisticky významnému zlepšení oproti výchozímu stavu hodnoty HbA1c a glukózy v plazmě nalačno v porovnání s kontrolou placebem v týdnu 26 (tabulka 3).
Alogliptin jako přídatná léčba k metforminu
Přidání 25 mg alogliptinu jednou denně k léčbě metformin-hydrochloridem (průměrná dávka = 1 847 mg) vedlo ke statisticky významnému zlepšení oproti výchozímu stavu hodnoty HbA1c a glukózy v plazmě nalačno v týdnu 26 v porovnání s přidáním placeba (tabulka 3). V porovnání s pacienty, kteří dostávali placebo (18,3 %), dosáhlo významně více pacientů léčených 25 mg alogliptinu (44,4 %) cílové hodnoty HbA1c < 7,0 % v týdnu 26 (p < 0,001).
Přidání 25 mg alogliptinu jednou denně k léčbě metformin-hydrochloridem (průměrná dávka = 1,835 mg) vedlo ke zlepšení hodnoty HbA1c v 52. a 104. týdnu oproti výchozímu stavu. Pokles hladiny HbA1c v 52. týdnu způsobený kombinací alogliptin (25 mg)/metformin (-0,76 %, tab. 4) byl podobný účinku kombinace glipizid (průměrná dávka = 5,2 mg)/metformin-hydrochlorid (průměrná dávka = 1,824 mg, -0,73 %). Pokles hladiny HbA1c v 104. týdnu způsobený kombinací alogliptin (25 mg)/metformin (-0,72 %, tab. 4) byl vyšší než účinek kombinace glipizid/metformin (0,59 %). Průměrná změna (od vstupu do studie) v hladině plazmatické glukózy nalačno v 52. týdnu byla u kombinace alogliptin (25 mg)/metformin významně větší než u kombinace glipizid/metformin (p<0,001). V 104. týdnu činila průměrná změna (od vstupu do studie) v hladině plazmatické glukózy nalačno -3,2 mg/dl u kombinace alogliptin (25 mg)/metformin a 5,4 mg/dl pro glipizid/metformin. Z pacientů léčených 25 mg alogliptinu a metforminem (48,5 %) dosáhlo cílové hodnoty HbA1c < 7,0 % více než z pacientů užívajících glipizid a metformin (42,8 %) (p = 0,004).
Alogliptin jako přídatná léčba k sulfonyluree
Přidání 25 mg alogliptinu jednou denně k léčbě glyburidem (průměrná dávka = 12,2 mg) vedlo ke statisticky významnému zlepšení oproti výchozímu stavu hodnoty HbA1c v týdnu 26 v porovnání s přidáním placeba (tabulka 3). Průměrná změna glukózy v plazmě nalačno v týdnu 26 u 25 mg alogliptinu oproti výchozímu stavu prokázala snížení o 8,4 mg/dl v porovnání se zvýšením 2,2 mg/dl při podávání placeba. V porovnání s pacienty, kteří dostávali placebo (18,2 %), dosáhlo významně více pacientů léčených 25 mg alogliptinu (34,8 %) v týdnu 26 cílové hodnoty HbA1c < 7,0 %
(p = 0,002).
Alogliptin jako přídatná léčba k thiazolidindionu
Přidání 25 mg alogliptinu jednou denně k léčbě pioglitazonem (průměrná dávka = 35,0 mg s nebo bez metforminu nebo sulfonylurey) vedlo ke statisticky významnému zlepšení oproti výchozímu stavu hodnoty HbA1c a glukózy v plazmě nalačno v týdnu 26 v porovnání s přidáním placeba (tabulka 3). Klinicky významné snížení hodnoty HbA1c v porovnání s placebem bylo pozorováno také při podávání 25 mg alogliptinu bez ohledu na to, zda pacienti dostávali souběžnou terapii metforminem nebo sulfonylureou. V porovnání s pacienty, kteří dostávali placebo (34,0 %), dosáhlo významně více pacientů léčených 25 mg alogliptinu (49,2 %) v týdnu 26 cílové hodnoty HbA1c < 7,0 % (p = 0,004).
Alogliptin jako přídatná léčba k thiazolidindionu s metforminem
Přidání 25 mg alogliptinu jednou denně k léčbě 30 mg pioglitazonu a metformin-hydrochloridu (průměrná dávka = 1 867,9 mg) vedlo ke zlepšením oproti výchozímu stavu hodnoty HbA1c v týdnu 52, které bylo jak non-inferiorní tak i statisticky superiorní než zlepšení dosažená léčbou 45 mg pioglitazonu a metforminu (průměrná dávka = 1 847,6 mg, tabulka 4). Významná snížení hodnoty HbA1c pozorovaná při podávání 25 mg alogliptinu plus 30 mg pioglitazonu a metformin-hydrochloridu byla stálá po celé období 52 týdnů léčby v porovnání s podáváním 45 mg pioglitazonu a metforminu (p < 0,001 ve všech sledovaných časových obdobích). Navíc průměrná změna hladiny glukózy v plazmě nalačno v týdnu 52 u 25 mg alogliptinu plus 30 mg pioglitazonu a metforminu oproti výchozímu stavu byla významně vyšší než změna u 45 mg pioglitazonu a metforminu (p < 0,001). Významně více pacientů, kteří dostávali 25 mg alogliptinu plus 30 mg pioglitazonu a metforminu (33,2 %), dosáhlo v týdnu 52 cílové hodnoty HbA1c < 7,0 % v porovnání s pacienty, kteří dostávali 45 mg pioglitazonu a metforminu (21,3 %) (p < 0,001).
Alogliptin jako přídatná léčba k inzulínu (s nebo bez metforminu)
Přidání 25 mg alogliptinu jednou denně k léčbě inzulínem (průměrná dávka = 56,5 IU s nebo bez metforminu) vedlo ke statisticky významnému zlepšení oproti výchozímu stavu hodnoty HbA1c a glukózy v plazmě nalačno v týdnu 26 v porovnání s přidáním placeba (tabulka 3). Klinicky významné snížení hodnoty HbA1c v porovnání s placebem bylo pozorováno také při podávání 25 mg alogliptinu bez ohledu na to, zda pacienti dostávali souběžnou terapii metforminem. Více pacientů, kteří dostávali 25 mg alogliptinu (7,8 %), dosáhlo v týdnu 26 cílové hodnoty HbA1c < 7,0 % v porovnání s pacienty, kteří dostávali placebo (0,8 %).
|
Tabulka 3: Změna HbAlc (%) oproti výchozímu stavu při podávání 25 mg alogliptinu v týdnu 26 v placebem kontrolované studii (FAS, LOCF) | |||
|
Studie |
Průměrná výchozí hodnota HbA1c (%) (SD) |
Změna oproti výchozí hodnotě HbAlc (“/oý (SE) |
Změna oproti výchozí hotnotě HbAlc (“/oý korigovaná placebem, (2stranný 95% CI) |
|
Monoterapie, placebem kontrolovaná studie | |||
|
25 mg alogliptinu jednou denně (n = 128) |
7,91 (0,788) |
-0,59 (0,066) |
-0,57* (-0,80; -0,35) |
|
Píidatná kombinovaná léčba, placebem kontrolované studie | |||
|
25 mg alogliptinu jednou denně s metforminem (n = 203) |
7,93 (0,799) |
-0,59 (0,054) |
-0,48* (-0,67; -0,30) |
|
25 mg alogliptinu jednou denně se sulfonylureou (n = 197) |
8,09 (0,898) |
-0,52 (0,058) |
-0,53* (-0,73; -0,33) |
|
25 mg alogliptinu jednou denně s thiazolidindionem ± metformin nebo sulfonylnočovina (n = 195) |
8,01 (0,837) |
-0,80 (0,056) |
-0,61* (-0,80; -0,41) |
|
25 mg alogliptinu jednou denně s inzulínem ± metformin (n = 129) |
9,27 (1,127) |
-0,71 (0,078) |
-0,59* (-0,80; -0,37) |
|
FAS = plný analytický soubor LOCF = extrapolace posledních získaných údajů ^ Průměr metodou nejmenších čtverců upravený podle předchozího stavu léčby hyperglykemie a výchozích hodnot * Hodnota p < 0,001 v porovnání s placebem nebo placebem a kombinovanou léčbou | |||
|
Tabulka 4: Změna HbAlc (%) oproti výchozímu stavu při podávání 25 mg alogliptinu v aktivně | |||
|
kontrolované studii (PPS, LOCF) | |||
|
Studie |
Průměrná výchozí hodnota |
Průměrná změna |
Změna oproti |
|
HbA1c (%) |
oproti výchozí |
výchozí hodnotě | |
|
(SD) |
hodnotě HbA1c |
HbAlc (%)Ť | |
|
(%Ú |
korigovaná léčbou | ||
|
(SE) |
(lstranný CI) | ||
|
Studie s přídatnou kombinovanou |
léčbou | ||
|
25 mg alogliptinu jednou denně s metforminem versus sulfonylurea a metformin | |||
|
Změna v týdnu 52 |
7,61 | ||
|
(n = 382) |
(0,526) |
-0,76 |
-0,03 |
|
(0,027) |
(-nekonečno, 0,059) | ||
|
Změna v týdnu 104 |
7,61 | ||
|
(n = 382) |
(0,526) |
-0,72 |
-0,13* |
|
(0,037) |
(-nekonečno, -0,006) | ||
|
25 mg alogliptinu jednou denně s thiazolidindionem a | |||
|
metforminem versus titrovaný thiazolidindion a metformin | |||
|
Změna v týdnu 26 |
8,25 |
-0,89 |
-0,47* |
|
(n = 303) |
(0,820) |
(0,042) |
(-nekonečno, -0,35) |
|
Změna v týdnu 52 |
8,25 |
-0,70 |
-0,42* |
|
(n = 303) |
(0,820) |
(0,048) |
(-nekonečno, -0,28) |
|
PPS = soubor podle protokolu | |||
|
LOCF = extrapolace posledních získaných údajů * Stastisticky doložena minimálně stejná a vyšší účinnost | |||
|
' Průměr metodou nejmenších čtverců upravený podle předchozího stavu léčby hyperglykemie a výchozích hodnot | |||
Pacienti s poruchou funkce ledvin
Účinnost a bezpečnost doporučených dávek alogliptinu byla zkoumána zvlášť v podskupině pacientů s diabetes mellitus 2. typu a těžkou poruchou funkce ledvin / terminálním stadiem onemocnění ledvin v jednom klinickém hodnocení kontrolovaném placebem (59 pacientů užívajících alogliptin a 56 pacientů užívajících placebo po 6 měsíců) a shledána v souladu s profilem získaným u pacientů s normální funkcí ledvin.
Starší pacienti (věk > 65 let)
Účinnost alogliptinu u pacientů s diabetes mellitus 2. typu ve věku > 65 let napříč souhrnnou analýzou pěti studií kontrolovaných placebem v trvání 26 týdnů byla v souladu s účinností u pacientů ve věku < 65 let.
Navíc léčba 25 mg alogliptinu jednou denně vedla ke zlepšením oproti výchozímu stavu u hodnoty HbAlc v týdnu 52, která byla podobná jako hladina dosažená podáváním glipizidu (průměrná dávka = 5,4 mg). Důležité je, že i když alogliptin a glipizid vykazují obdobné změny v hodnotě HbAlc a glukózy v plazmě nalačno oproti výchozímu stavu, u pacientů, kteří dostávali 25 mg alogliptinu (5,4 %) byly výrazně méně časté hypoglykemické epizody v porovnání s pacienty, kteří dostávali glipizid (26,0 %).
Klinická bezpečnost
Bezpečnost vzhledem ke kardiovaskulárnímu systému
V analýze sloučených dat ze 13 studií byla celková incidence úmrtí z kardiovaskulárních příčin, nefatálního infarktu myokardu a nefatální cévní mozkové příhody u pacientů léčených 25 mg alogliptinu srovnatelná s aktivní kontrolou nebo placebem.
Kromě toho proběhla prospektivní randomizovaná studie bezpečnosti hodnotící kardiovaskulární dopady, do níž se zapojilo 5 380 pacientů s vysokým základním kardiovaskulárním rizikem. Hodnocen byl vliv alogliptinu ve srovnání s placebem (přidaných ke standardní péči) na výskyt významných nežádoucích kardiovaskulárních příhod (MACE), které zahrnovaly dobu do prvního výskytu jakékoli příhody složeného parametru tvořeného úmrtím z kardiovaskulárních příčin, nefatálním infarktem myokardu nebo nefatální cévní mozkovou příhodou u pacientů s nedávnou (v posledních 15-90 dnech) akutní koronární příhodou. Při vstupu do studie činil průměrný věk pacientů 61 let, délka trvání diabetu 9,2 let a střední hladina HbAlc 8,0 %.
Studie prokázala, že alogliptin nezvýšil riziko výskytu MACE oproti placebu (poměr rizik: 0,96; jednostranný 99% interval spolehlivosti: 0-1,16). Ve skupině s alogliptinem se MACE vyskytly u 11,3 % pacientů, ve skupině s placebem pak u 11,8 % pacientů.
Tabulka 5. MACE hlášené ve studii kardiovaskulárních dopadů
|
Počet pacientů (%) | ||
|
Alogliptin 25 mg |
Placebo | |
|
N=2 701 |
N=2 679 | |
|
Primární složený cílový parametr (první výskyt úmrtí z KV příčin, nefatálního IM či cévní mozkové příhody) |
305 (11,3) |
316 (11,8) |
|
Úmrtí z kardiovaskulárních příčin* |
89 (3,3) |
111 (4,1) |
|
Nefatální infarkt myokardu |
187 (6,9) |
173 (6,5) |
|
Nefatální cévní mozková příhoda |
29 (1,1) |
32 (1,2) |
* Celkově (bez ohledu na příčinu) zemřelo 153 pacientů (5,7 %) ve skupině s alogliptinem a 173 pacientů (6,5 %) ve skupině s placebem._
K příhodě v rámci sekundárního složeného cílového parametru MACE (první výskyt jakéhokoli z následujících parametrů: úmrtí z KV příčin, nefatální IM, nefatální cévní mozková příhoda a urgentní revaskularizace kvůli nestabilní angině pectoris) došlo u 703 pacientů. Ve skupině s alogliptinem došlo k této příhodě u 12,7 % (344) pacientů, ve skupině s placebem pak u 13,4 % (359) pacientů (poměr rizik = 0,95; jednostranný 99% interval spolehlivosti: 0-1,14).
Hypoglykemie
V souhrnné analýze údajů z 12 studií byla celková četnost jakýchkoli epizod hypoglykemie u pacientů léčených 25 mg alogliptinu nižší, než u pacientů léčených 12,5 mg alogliptinu, aktivní kontrolou nebo placebem (3,6 %, 4,6 %, 12,9 %, resp. 6,2 %). Většina těchto epizod měla mírnou až střední intenzitu. Celkový výskyt epizod těžké hypoglykemie byl u pacientů léčených 25 mg alogliptinu nebo 12,5 mg alogliptinu srovnatelný a byl nižší než výskyt u pacientů léčených aktivní kontrolou nebo placebem (0,1 %, 0,1 %, 0,4 %, resp. 0,4 %). V prospektivní, randomizované, kontrolované studii kardiovaskulárních dopadů byl výskyt hypoglykémie hlášený zkoušejícími u alogliptinu (6,7 %) podobný hodnotám u placeba (6,5 %); přípravky byly podávány jako přídatná léčba ke standardní péči.
V klinické studii s alogliptinem v monoterapii byl výskyt hypoglykemie obdobný jako v případě placeba a nižší než při podávání placeba v jiné studii v přídatné léčbě k sulfonyluree.
Vyšší četnost výskytu hypoglykemie byla pozorována v případě trojité terapie s thiazolidindionem a metforminem a v kombinaci s inzulínem, než bylo pozorováno u jiných inhibitorů DPP-4.
Pacienti (věk > 65 let) s diabetes mellitus 2. typu jsou považováni za náchylnější k hypoglykemickým epizodám než pacienti ve věku < 65 let. V souhrnné analýze údajů z 12 studií byla celková četnost jakýchkoli epizod hypoglykemie u pacientů ve věku > 65 let léčených 25 mg alogliptinu (3,8 %) podobná jako u pacientů ve věku < 65 let (3,6 %).
Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Vipidia u jedné nebo více podskupin pediatrické populace v léčbě diabetes mellitus 2. typu (informace o použití u dětí viz bod 4.2).
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Farmakokinetika alogliptinu se ukázala jako podobná u zdravých subjektů i u pacientů s diabetes mellitus 2. typu.
Absorpce
Absolutní biologická dostupnost alogliptinu je přibližně 100 %.
Podávání s velmi tučným jídlem nevedlo k žádné změně v celkové a maximální expozici alogliptinu. Přípravek Vipidia lze tedy podávat s jídlem nebo bez jídla.
Po podání jednotlivých perorálních dávek do 800 mg zdravým subjektům byl alogliptin rychle absorbován, přičemž maximálních plazmatických koncentrací bylo dosaženo do 1 až 2 hodin (medián Tmax) po podání dávky.
U zdravých subjektů ani u pacientů s diabetes mellitus 2. typu nebyla pozorována žádná klinicky relevantní akumulace po podání několika dávek.
Celková i maximální expozice alogliptinu proporcionálně narůstala napříč jednotlivými dávkami od 6,25 mg do 100 mg alogliptinu (pokrývá terapeutický rozsah dávek). Mezisubjektový variační koeficient pro alogliptin AUC byl malý (17 %).
Distribuce
Po jedné intravenózní dávce 12,5 mg alogliptinu zdravým subjektům byl distribuční objem během terminální fáze 417 l, což naznačuje, že lék je dobře distribuován do tkání.
Alogliptin je vázán z 20 - 30 % na plazmatické proteiny.
Biotransformace
Alogliptin nepodléhá extenzivnímu metabolizmu, 60 až 70 % dávky je vylučováno močí jako nezměněná látka.
Dva méně významné metabolity byly detekovány po podání perorální dávky [14C] alogliptinu, N-demetylovaný alogliptin, M-I (< 1 % původní látky) a N-acetylovaný alogliptin, M-II (< 6 % původní látky). M-I je aktivní metabolit a jde o vysoce selektivní DPP-4 inhibitor podobný alogliptinu. M-II nevykazuje žádnou inhibiční aktivitu vůči DPP-4 nebo jiným enzymům příbuzným DPP. Údaje in vitro naznačují, že k limitovanému metabolizmu alogliptinu přispívá CYP2D6 a CYP3A4.
Studie in vitro naznačují, že alogliptin v koncentracích dosahovaných při podávání doporučené dávky 25 mg alogliptinu neindukuje CYP1A2, CYP2B6 a CYP2C9 a nezpůsobuje inhibici CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 nebo CYP3A4. Studie in vitro ukázaly, že alogliptin působil jako mírný induktor CYP3A4, ve studiích in vivo se ale indukce CYP3A4 alogliptinem neprokázala.
Ve studiích in vitro se neprokázalo, že by alogliptin působil jako inhibitor renálních transportérů
OAT1, OAT3 a OCT2.
Alogliptin se vyskytuje převážně jako (R)-enantiomer (> 99 %) a prochází mírnou nebo nechirální konverzí in vivo na (S)-enantiomer. (S)-enantiomer není v terapeutických dávkách detekovatelný.
Eliminace
Alogliptin byl eliminován s průměrnýmterminálním poločasem (T1/2) přibližně 21 hodin.
Po podání perorální dávky [14C] alogliptinu bylo 76 % celkové radioaktivity eliminováno v moči a 13 % bylo vyloučeno ve stolici.
Průměrná renální clearance alogliptinu (170 ml/min) byla vyšší než průměrná předpokládaná rychlost glomerulární filtrace (přibližně 120 ml/min), což naznačuje určité aktivní vylučování ledvinami.
Časová závislost
Celková expozice (AUC(0-inf)) alogliptinu po podání jednotlivé dávky byla obdobná jako expozice během jednoho dávkového intervalu (AUC(0-24)) po 6 dnech dávkování jednou denně. To naznačuje, že neexistuje žádná časová závislost v kinetice alogliptinu po podání více dávek.
Zvláštní populace
Porucha funkce ledvin
Jednotlivá dávka 50 mg alogliptinu byla podávána 4 skupinám pacientů s různými stupni poruchy funkce ledvin (clearance kreatininu (CrCl) s použitím rovnice Cockcrofta a Gaulta): lehká porucha (CrCl = > 50 až < 80 ml/min), středně těžká porucha (CrCl = > 30 až < 50 ml/min), těžká porucha (CrCl = < 30 ml/min) a terminální renální selhání vyžadující hemodialýzu.
U pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin byl u alogliptinu pozorován nárůst AUC přibližně 1,7x. Protože distribuce hodnot AUC alogliptinu u těchto pacientů měla stejný rozsah jako u kontrolních subjektů, není potřeba u pacientů s mírnou poruchou funkce ledvin žádná úprava dávky (viz bod 4.2).
U pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin nebo s terminálním renálním selháním vyžadujícím hemodialýzu bylo pozorováno zvýšení systémové expozice alogliptinu přibližně 2x, resp. 4x. (Pacienti s terminálním renálním selháním absolvovali hemodialýzu ihned po podání dávky alogliptinu. Na základě středních koncentrací dialyzátu bylo během 3hodinové hemodialýzy odstraněno přibližně 7 % léku.) Z důvodu dodržení srovnatelných systémových expozic alogliptinu pozorovaných u pacientů s normální funkcí ledvin je nutné, aby pacientům se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin nebo s terminálním renálním selháním vyžadujícím hemodialýzu byly podávány nižší dávky alogliptinu (viz bod 4.2).
Porucha jaterních funkcí
Celková hladina alogliptinu byla u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater přibližně o 10 % nižší a maximální hladina byla přibližně o 8 % nižší v porovnání se zdravými kontrolními subjekty. Závažnost těchto snížení nebyla považována za klinicky relevantní. Proto není u pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater potřeba žádná úprava dávky (skóre podle Childa a Pugha 5 až 9). U pacientů s těžkou poruchou jater (skóre podle Childa a Pugha > 9; viz bod 4.2) nebyly účinky alogliptinu studovány.
Věk, pohlaví, rasa, tělesná hmotnost
Věk (65 - 81 let), pohlaví, rasa (bílá, černá, asijská) a tělesná hmotnost neměly žádný klinicky relevantní vliv na farmakokinetiku alogliptinu. Není potřeba žádná úprava dávky (viz bod 4.2).
Pediatrická populace
Farmakokinetika alogliptinu u dětí a dospívajících mladších 18 let nebyla dosud stanovena. Nejsou k dispozici žádné údaje (viz bod 4.2).
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti a toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.
Dávka, při které ještě nebyl pozorován nepříznivý účinek (NOAEL) ve studiích toxicity v trvání až 26, resp. 39 týdnů s opakovanou dávkou na potkanech a psech, ukázala expoziční limity, které byly přibližně 147-, resp. 227násobkem expozice u člověka při doporučené dávce 25 mg alogliptinu.
Alogliptin nevykazoval genotoxicitu ve standardní sadě studií genotoxicity in vitro a in vivo.
Alogliptin nevykazoval karcinogenitu ve studiích karcinogenity trvajících 2 roky prováděných na potkanech a myších. V močovém měchýři potkaních samců byla při nejnižších podávaných dávkách (27násobně vyšší expozice než u člověka) pozorována minimální až lehká jednoduchá dočasná buněčná hyperplazie, avšak nebyla jasně stanovena dávka nevyvolávající žádný efekt (NOEL).
Nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky alogliptinu na fertilitu, schopnost reprodukce nebo raný embryonální vývoj u potkanů až do systémové expozice dalece přesahující expozici u člověka při doporučené dávce. Ačkoli fertilita nebyla narušena, byl pozorován mírný statistický nárůst počtu abnormálních spermií u samců při expozici výrazně převyšující expozici u člověka při doporučené dávce.
U potkanů se vyskytl přenos alogliptinu přes placentu.
Alogliptin nebyl teratogenní u potkanů nebo králíků při systémové expozici při dávkách NOAEL výrazně přesahujících expozici u člověka při doporučené dávce. Vyšší dávky alogliptinu nebyly teratogenní, ale vyvolaly mateřskou toxicitu a byly spojeny se zpožděnou a/nebo nedostatečnou osifikací kostí a sníženou tělesnou hmotností plodu.
Ve studii zaměřené na prenatální a postnatální vývoj u potkanů expozice dalece přesahující expozici u člověka při doporučené dávce nenarušily vývoj embrya, ani nenarušily růst a rozvoj potomstva. Vyšší dávky alogliptinu vedly ke snížení tělesné hmotnosti potomstva a způsobily několik vývojových vlivů považovaných za sekundární k nízké tělesné hmotnosti.
Studie prováděné na laktujících samicích potkanů naznačují, že se alogliptin vylučuje do mléka.
Nebyly pozorovány žádné vlivy spojené s alogliptinem u mláďat potkanů po opakovaném podávání dávky po dobu 4 a 8 týdnů.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Jádro tablety
Manitol
Mikrokrystalická celulóza Hydroxypropylcelulóza Sodná sůl kroskarmelózy Magnesium-stearát
Potahová vrstva
Hypromelóza Oxid titaničitý (E171)
Červený oxid železitý (E172) Makrogol 8000
Potiskový inkoust
Šelak
Černý oxid železitý (E172)
6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
4 roky.
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Tento přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
6.5 Druh obalu a obsah balení
Blistry z polychlorotrifluoroethylenu (PCTFE)/polyvinylchloridu (PVC) s hliníkovou protlačovací krycí fólií. Velikosti balení po 10, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98 nebo 100 potahovaných tabletách.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Takeda Pharma A/S Dybendal Alle 10 2630 Taastrup Dánsko
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)
EU/1/13/844/010-018, 029
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 19. září, 2013
10. DATUM REVIZE TEXTU
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.
Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Vipidia 25 mg potahované tablety
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna tableta obsahuje alogliptini benzoas, což odpovídá alogliptinum 25 mg. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Potahovaná tableta (tableta).
Světle červené, oválné (přibližně 9,1 mm dlouhé a 5,1 mm široké), bikonvexní, potahované tablety s potiskem „TAK“ a „ALG-25“ provedeným šedým inkoustem na jedné straně.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Přípravek Vipidia je indikován k léčbě dospělých pacientů ve věku od 18 let s diabetes mellitus 2. typu ke zlepšení kontroly glykemie v kombinaci s dalšími léčivými přípravky ke snížení hladiny glukózy včetně inzulínu, pokud tyto společně s dietou a fyzickou aktivitou neposkytují odpovídající kontrolu glykemie (viz body 4.4, 4.5 a 5.1 pro dostupné údaje o různých kombinacích).
4.2 Dávkování a způsob podání
Dávkování
Přípravek Vipidia je dostupný ve formě potahovaných tablet o síle 25 mg, 12,5 mg a 6,25 mg pro různé režimy dávkování.
Dospělí (věk > 18 let)
Doporučená dávka alogliptinu je jedna tableta o síle 25 mg jednou denně jako přídatná léčba k metforminu, thiazolidindionům, derivátům sulfonylurey nebo inzulínu nebo k léčbě trojkombinací s metforminem a thiazolidindiony nebo inzulínem.
Pokud se alogliptin používá v kombinaci s metforminem a/nebo thiazolidindionem, dávka metforminu a/nebo thiazolidindionu musí zůstat zachována a přípravek Vipidia se podává souběžně.
Pokud se alogliptin používá v kombinaci se sulfonylureou nebo inzulínem, lze zvážit nižší dávku sulfonylurey nebo inzulínu ke snížení rizika hypoglykemie (viz bod 4.4).
Opatrně je třeba postupovat, je-li alogliptin užíván v kombinaci s metforminem a některým z thiazolidindionů, neboť u této trojkombinované léčby bylo zaznamenáno zvýšené riziko hypoglykemie (viz bod 4.4). V případě hypoglykemie lze zvážit snížení dávky thiazolidindionu nebo metforminu.
Bezpečnost a účinnost alogliptinu při použití v rámci léčby trojkombinací s metforminem a sulfonylureou nebyla plně stanovena.
Zvláštní populace
Starší pacienti (věk > 65 let)
Není potřeba žádná úprava dávky z důvodu věku. Pacientům v pokročilém věku by však kvůli možnému poklesu ledvinných funkcí v této věkové skupině měla být podávána konzervativní dávka alogliptinu.
Pacienti s poruchou funkce ledvin
U pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu > 50 až < 80 ml/min) není potřeba žádná úprava dávky alogliptinu (viz bod 5.2).
U pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu > 30 až < 50 ml/min) se podává polovina doporučené dávky alogliptinu (12,5 mg jednou denně; viz bod 5.2).
U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) nebo terminálním renálním selháním vyžadujícím dialýzu se podává čtvrtina doporučené dávky alogliptinu (6,25 mg jednou denně). Alogliptin lze podávat bez ohledu na načasování dialýzy. Zkušenosti s léčbou pacientů vyžadujících dialýzu jsou omezené. Účinky alogliptinu nebyly hodnoceny u pacientů na peritoneální dialýze (viz bod 4.4 a 5.2).
Před zahájením léčby je doporučeno provést odpovídající vyšetření renálních funkcí a tato vyšetření pak provádět pravidelně (viz bod 4.4).
Pacienti s poruchou funkce jater
U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater (skóre podle Childa a Pugha 5 až 9) není potřeba žádná úprava dávky. U pacientů s těžkou poruchou funkce jater (skóre podle Childa a Pugha > 9) nebyly účinky alogliptinu studovány a jeho použití u takových pacientů proto není doporučeno (viz body 4.4 a 5.2).
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost přípravku Vipidia u dětí a dospívajících ve věku < 18 let nebyla dosud stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje.
Způsob podání
Perorální podání.
Přípravek Vipidia se užívá jednou denně s jídlem nebo bez jídla. Tableta se polyká celá a zapije se vodou.
V případě opomenutí dávky by si měl pacient tuto dávku vzít hned, jak si vzpomene. Dvojitá dávka se nemá užít v jednom dni.
4.3 Kontraindikace
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 nebo závažná hypersenzitivní reakce v anamnéze, např. anafylaktická reakce, anafylaktický šok nebo angioedém, na některý z inhibitorů dipeptidyl-peptidázy-4 (DPP-4) (viz bod 4.4 a 4.8).
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Všeobecné
Přípravek Vipidia není určen k léčbě pacientů s diabetes mellitus 1. typu nebo k léčbě diabetické
ketoacidózy. Přípravek Vipidia není náhradou za inzulín u pacientů, jejichž stav vyžaduje podávání inzulínu.
Použití s jinými antihyperglykemickými léčivými přípravky a hypoglykemie
Vzhledem ke zvýšenému riziku hypoglykemie v kombinaci se sulfonylureou, inzulínem nebo kombinovanou léčbou s thiazolidindionem a metforminem lze uvažovat o nižší dávce těchto léčivých přípravků ke snížení rizika hypoglykemie, pokud j sou podávány v kombinaci s alogliptinem (viz bod 4.2).
Nestudované kombinace
Alogliptin nebyl studován v kombinaci s inhibitory sodíko-glukózového kotransportéru 2 (SGLT-2) nebo analogy peptidu-1 podobného glukagonu (GLP-1) ani formálně jako trojkombinace s metforminem a sulfonylureou.
Porucha funkce ledvin
Protože u pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin nebo terminálním ledvinovým selháním vyžadujícím dialýzu je potřeba úprava dávky, je doporučeno provést před zahájením léčby alogliptinem odpovídající vyšetření renálních funkcí a tato vyšetření pak pravidelně opakovat (viz bod 4.2).
Zkušenosti s léčbou pacientů vyžadujících dialýzu jsou omezené. Účinky alogliptinu nebyly hodnoceny u pacientů na peritoneální dialýze (viz bod 4.2 a 5.2).
Porucha funkce jater
U pacientů s těžkou poruchou funkce jater (skóre podle Childa a Pugha > 9) nebyly účinky alogliptinu studovány, a proto se jeho použití u těchto pacientů nedoporučuje (viz body 4.2 a 5.2).
Srdeční selhání
Zkušenosti s podáváním alogliptinu v klinických studiích pacientům s městnavým srdečním selháním funkční třídy III a IV podle New York Heart Association (NYHA) jsou omezené a u těchto pacientů je nutné postupovat s opatrností.
Hypersenzitivní reakce
Byly pozorovány hypersenzitivní reakce na inhibitory DPP-4, včetně anafylaktických reakcí, angioedému a exfoliativních poruch kůže včetně Stevens-Johnsonova syndromu a erythema multiforme, a byly spontánně hlášeny pro alogliptin po uvedení přípravku na trh. V klinických studiích s alogliptinem byly popsány anafylaktické reakce s nízkou četností výskytu.
Akutní pankreatitida
Použití inhibitorů DPP-4 je spojeno s rizikem rozvinutí akutní pankreatitidy. V souhrnné analýze údajů z 13 studií je celkový podíl hlášení pankreatitidy u pacientů léčených 25 mg alogliptinu,
12,5 mg alogliptinu, aktivní kontrolou nebo placebem 2, 1, 1, resp. 0 příhod na 1000 pacientoroků. Ve studii kardiovaskulárních dopadů byl výskyt pankreatitidy při léčbě alogliptinem 3 příhody a u placeba 2 příhody na 1000 pacientoroků. Po uvedení přípravku na trh byly spontánně hlášeny nežádoucí účinky s výskytem akutní pankreatitidy. Pacienti mají být informováni o charakteristických příznacích akutní pankreatitidy: přetrvávající, silná abdominální bolest, která může vyzařovat do zad. V případě podezření na pankreatitidu má být podávání přípravku Vipidia přerušeno; pokud je potvrzena akutní pankreatitida, podávání přípravku Vipidia nemá být obnoveno. Opatrně je třeba postupovat u pacientů, kteří v minulosti prodělali pankreatitidu.
Účinky na játra
Po uvedení léčivého přípravku na trh bylo nahlášeno několik případů poruchy funkce jater včetně jaterního selhání. Nebyla však zjištěna příčinná souvislost s užíváním léčivého přípravku. Přesto by pacienti měli být pečlivě sledováni kvůli možným abnormálním hodnotám jaterních testů. Pokud se u pacienta projeví příznaky naznačující poškození jater, prověřte ihned hodnoty jaterních funkcí. Při nálezu abnormálních hodnot, které není možné vysvětlit jiným způsobem, je třeba zvážit případné přerušení léčby alogliptinem.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Vliv jiných léčivých přípravků na alogliptin
Alogliptin je primárně vylučován nezměněný v moči a metabolizmus enzymatickým systémem cytochromu (CYP) P450 je zanedbatelný (viz bod 5.2). Interakce s inhibitory CYP se tedy nepředpokládají a nebyly pozorovány.
Výsledky klinických interakčních studií také ukázaly, že neexistují žádné klinicky relevantní vlivy gemfibrozilu (inhibitor CYP2C8/9), flukonazolu (inhibitor CYP2C9), ketokonazolu (inhibitor CYP3A4), cyklosporinu (inhibitor p-glykoproteinu), voglibózy (inhibitor alfa-glukosidázy), digoxinu, metforminu, cimetidinu, pioglitazonu nebo atorvastatinu na farmakokinetiku alogliptinu.
Vliv alogliptinu na jiné léčivé přípravky
Studie in vitro naznačují, že alogliptin v hladinách dosahovaných s doporučenou dávkou 25 mg alogliptinu nepotlačuje ani neindukuje izoformy CYP 450 (viz bod 5.2). Interakce se substráty izoforem CYP 450 se tedy nepředpokládají a nebyly prokázány. V rámci studií in vitro bylo zjištěno, že alogliptin není ani substrát, ani inhibitor klíčových transportérů spojených s dispozicí léku v ledvinách: organický aniontový transportér-1, organický aniontový transportér-3 nebo organický kationtový transportér-2 (OCT2). Kromě toho klinické údaje nenaznačují interakci s inhibitory nebo substráty p-glykoproteinu.
V klinických studiích nebyl zjištěn relevantní vliv alogliptinu na farmakokinetiku kofeinu, (R)-warfarinu, pioglitazonu, glyburidu, tolbutamidu, (S)-warfarinu, dextromethorfanu, atorvastatinu, midazolamu, perorální antikoncepce (norethindron a ethinylestradiol), digoxinu, fexofenadinu, metforminu nebo cimetidinu a poskytuje tedy důkaz in vivo o nízkém sklonu ke vzniku interakcí s léčivými látkami metabolizovanými prostřednictvím CYP1A2, CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, p-glykoproteinu a OCT2.
U zdravých subjektů neměl alogliptin žádný vliv na protrombinový čas nebo mezinárodní normalizovaný poměr (INR) při souběžném podávání s warfarinem.
Kombinace s jinými antidiabetickými léčivými přípravky
Výsledky studií prováděných s metforminem, pioglitazonem (thiazolidindion), voglibózou (inhibitor alfa-glukosidázy) a glyburidem (sulfonylurea) neprokázaly žádné klinicky relevantní farmakokinetické interakce.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Údaje o podávání alogliptinu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie reprodukční toxicity na zvířatech nenaznačují přímé nebo nepřímé škodlivé účinky. (viz bod 5.3). Podávání alogliptinu v těhotenství se z preventivních důvodů nedoporučuje.
Kojení
Není známo, zda se alogliptin vylučuje do lidského mateřského mléka. Studie na zvířatech vylučování do mléka prokázaly (viz bod 5.3). Riziko pro kojené dítě nelze vyloučit.
Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby alogliptinem pro matku je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo přerušit podávání alogliptinu.
Fertilita
Vliv alogliptinu na lidskou fertilitu nebyl studován. Ve studiích na zvířatech nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky na fertilitu (viz bod 5.3).
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Vipidia nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Pacienty je však třeba upozornit na riziko hypoglykemie, zejména pokud je léčivý přípravek užíván v kombinaci se sulfonylureou, inzulínem nebo v kombinované léčbě zahrnující thiazolidindion a metformin.
4.8 Nežádoucí účinky
Souhrn bezpečnostního profilu
Poskytnuté informace jsou založeny na údajích od celkem 9 405 pacientů s diabetes mellitus 2. typu, včetně 3 750 pacientů léčených 25 mg alogliptinu a 2 476 pacientů léčených 12,5 mg alogliptinu, kteří byli zahrnuti do jedné studie fáze 2 nebo 12 studií fáze 3 (dvojitě zaslepené, placebem nebo aktivně kontrolované klinické studie). Kromě toho proběhla studie kardiovaskulárních dopadů u 5 380 pacientů s diabetes mellitus 2. typu po nedávném akutním koronárním syndromu, z nichž 2 701 bylo randomizováno k léčbě alogliptinem a 2 679 k léčbě placebem. Tyto studie hodnotily účinky alogliptinu na kontrolu glykemie a jeho bezpečnost v monoterapii, v zahajovací kombinované léčbě s metforminem nebo thiazolidindionem a jako přídatná léčba ke stávající léčbě metforminem, sulfonylureou nebo thiazolidindionem (s nebo bez metforminu nebo sulfonylurey), nebo inzulínem (s nebo bez metforminu).
V souhrnné analýze údajů z 13 studií, byl celkový výskyt nežádoucích účinků, závažných nežádoucích účinků a nežádoucích účinků majících za následek přerušení léčby srovnatelný u pacientů léčených 25 mg alogliptinu, 12,5 mg alogliptinu, aktivní kontrolou nebo placebem.
Nejčastějším nežádoucím účinkem u pacientů léčených 25 mg alogliptinu byla bolest hlavy.
Bezpečnost alogliptinu u starších pacientů (věk > 65 let) a mladších pacientů (věk < 65 let) byla podobná.
Tabulkový seznam nežádoucích účinků
Nežádoucí účinky jsou seřazeny podle tříd orgánových systémů a frekvence. Frekvence jsou definovány jako velmi časté (> 1/10), časté (> 1/100 až < 1/10), méně časté (> 1/1000 až < 1/100), vzácné (> 1/10000 až < 1/1000), velmi vzácné (< 1/10000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).
V následující tabulce (tabulka 1) jsou uvedeny nežádoucí účinky pozorované v souboru pivotních kontrolovaných klinických hodnocení 3. fáze, v nichž byl alogliptin podáván jako monoterapie a jako přídatná kombinovaná léčba celkem 5 659 pacientům.
|
Tabulka 1: Nežádoucí účinky pozorované v souhrnu pivotních kontrolovaných klinických hodnocení 3. fáze | |
|
Třída orgánových systémů Nežádoucí účinek |
Četnost nežádoucích účinků |
|
Infekce a infestace Infekce horních cest dýchacích Nazofaryngitida |
Časté Časté |
|
Poruchy nervového systému Bolest hlavy |
Časté |
|
Gastrointestinální poruchy Bolest břicha |
Časté |
|
Gastroezofageální refluxní nemoc |
Časté |
|
Poruchy kůže a podkožní tkáně Svědění |
Časté |
|
Časté | |
Zkušenosti po uvedení léčivého přípravku na trh
Tabulka 2 obsahuje další nežádoucí účinky, které byly spontánně hlášeny po uvedení léčivého přípravku na trh.
|
Tabulka 2: Nežádoucí účinky hlášené spontánně po uvedení alogliptinu na trh | |
|
Třída orgánových systémů Nežádoucí účinek |
Četnost nežádoucích účinků |
|
Poruchy imunitního systému Hypersenzitivita |
Není známo |
|
Gastrointestinální poruchy Akutní pankreatitida |
Není známo |
|
Poruchy jater a žlučových cest Porucha funkce jater včetně jaterního selhání |
Není známo |
|
Poruchy kůže a podkožních tkání Exfoliativní kožní poruchy, např. Stevens-Johnsonův syndrom Erythema multiforme Angioedém Kopřivka |
Není známo Není známo Není známo Není známo |
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
4.9 Předávkování
Nejvyšší dávky alogliptinu podávané v rámci klinických studií byly: jednorázová dávka 800 mg zdravým subjektům a dávka 400 mg podávaná jednou denně po dobu 14 dnů pacientům s diabetes mellitus 2. typu (ekvivalentní 32násobku, resp. 16násobku doporučené denní dávky 25 mg alogliptinu).
Léčba předávkování
V případě předávkování je potřeba provést příslušná podpůrná opatření podle klinického stavu pacienta.
Provedením hemodialýzy se odstraní minimální množství alogliptinu (během 3hodinové hemodialýzy
bylo odstraněno přibližně 7 % látky). Hemodialýza má tedy při předávkování malý klinický přínos. Zda alogliptin odstraní peritoneální dialýza, není známo.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Léčiva k terapii diabetu; inhibitory dipeptidyl-peptidázy 4 (DPP-4). ATC kód: A10BH04.
Mechanizmus účinku a farmakodynamické účinky
Alogliptin je silný a vysoce selektivní inhibitor DPP-4. Má více než 10000krát vyšší selektivitu k DPP-4 než k jiným příbuzným enzymům, včetně DPP-8 a DPP-9. DPP-4 je hlavní enzym, který se podílí na rychlé degradaci inkretinových hormonů - peptidu-1 podobného glukagonu (GLP-1) a glukózo-dependentního inzulinotropního polypeptidu (GIP). Tyto hormony se uvolňují ve střevech a jejich hladina se zvyšuje jako odpověď na příjem potravy. Oba zvyšují biosyntézu inzulinu a jeho vylučování v beta buňkách slinivky břišní, hormon GLP-1 navíc ještě inhibuje vylučování glukagonu a tvorbu glukózy v játrech. Prostřednictvím glukózo-dependentního mechanismu tak alogliptin zlepšuje kontrolu glykemie. Zároveň podporuje uvolňování inzulinu a potlačuje hladinu glukagonu, je-li hladina glukózy zvýšená.
Klinická účinnost.
Alogliptin byl studován v monoterapii, v zahajovací kombinované léčbě s metforminem nebo thiazolidindionem a jako přídatná léčba k metforminu, sulfonyluree nebo k thiazolidindionu (s nebo bez metforminu nebo sulfonylurey), nebo k inzulínu (s nebo bez metforminu).
Podávání 25 mg alogliptinu pacientům s diabetes mellitus 2. typu přineslo maximální inhibici DPP-4 do 1 až 2 hodin a překročilo 93 % jak po podání jednorázové dávky 25 mg, tak i po dávkování jednou denně po dobu 14 dnů. Po podávání dávky po dobu 14 dnů zůstala inhibice DPP-4 nad 81 % po dobu 24 hodin. Když byly koncentrace postprandiální glukózy za 4 hodiny zprůměrovány přes snídani, oběd a večeři, vedlo 14 dnů léčby 25 mg alogliptinu k průměrné redukci korigované placebem oproti výchozímu stavu -35,2 mg/dl.
Jak samotná dávka 25 mg alogliptinu, tak i kombinace s 30 mg pioglitazonu prokázaly výrazný pokles hladiny postprandiální glukózy a postprandiálního glukagonu, zatímco hladiny postprandiálního aktivního GLP-1 v týdnu 16 v porovnání s placebem výrazně vzrostly (p < 0,05). Navíc 25 mg alogliptinu v monoterapii i v kombinaci s 30 mg pioglitazonu přineslo v porovnání s placebem statisticky významné (p < 0,001) snížení celkové hladiny triglyceridů v týdnu 16 při měření formou postprandiální inkrementální změny AUC(0-8) oproti výchozímu stavu.
K ověření bezpečnosti alogliptinu a jeho účinků na kompenzaci glykémie proběhla jedna studie fáze 2 a 13 studií fáze 3 (včetně uvedené studie kardiovaskulárních dopadů) dvojitě zaslepených a kontrolovaných placebem nebo aktivním komparátorem. Zapojilo se do nich celkem 14779 pacientů s diabetes mellitus 2. typu, z toho 6448 pacientů užívalo 25 mg alogliptinu a 2476 pacientů 12,5 mg alogliptinu. V těchto studiích bylo z pacientů léčených alogliptinem 2257 ve věku > 65 let a 386 ve věku > 75 let. Do studie bylo zapojeno 5744 u pacientů s mírnou, 1290 u pacientů se středně těžkou a 482 pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (tj. s terminálním selháním ledvin) léčených alogliptinem.
Celkově léčba doporučenou denní dávkou 25 mg alogliptinu zlepšila kontrolu glykemie při podávání v monoterapii i v rámci úvodní nebo přídatné kombinované léčby. Tato skutečnost byla zjištěna klinicky relevantním a statisticky významným snížením hodnot glykosylovaného hemoglobinu (HbA1c) a glukózy v plazmě nalačno v porovnání výchozího stavu a cílového parametru studie.
Snížení hodnoty HbAlc bylo podobné napříč různými podskupinami, včetně poruchy funkce ledvin, věku, pohlaví a indexu tělesné hmotnosti. Naopak rozdíly mezi rasami (např. bílá a jiná než bílá rasa) byly pouze malé. Klinicky významné snížení hodnoty HbA1c v porovnání s kontrolním vzorkem bylo pozorováno také při podávání 25 mg alogliptinu bez ohledu na původní léčbu. Vyšší hodnota HbA1c ve výchozím stavu byla spojena s výraznějším snížením hodnoty HbA1c. Účinky alogliptinu na tělesnou hmotnost a hladinu lipidů byly obecně neutrální.
Alogliptin v monoterapii
Léčba 25 mg alogliptinu jednou denně vedla ke statisticky významnému zlepšení oproti výchozímu stavu hodnoty HbA1c a glukózy v plazmě nalačno v porovnání s kontrolou placebem v týdnu 26 (tabulka 3).
Alogliptin jako přídatná léčba k metforminu
Přidání 25 mg alogliptinu jednou denně k léčbě metformin-hydrochloridem (průměrná dávka = 1 847 mg) vedlo ke statisticky významnému zlepšení oproti výchozímu stavu hodnoty HbA1c a glukózy v plazmě nalačno v týdnu 26 v porovnání s přidáním placeba (tabulka 3). V porovnání s pacienty, kteří dostávali placebo (18,3 %), dosáhlo významně více pacientů léčených 25 mg alogliptinu (44,4 %) cílové hodnoty HbA1c < 7,0 % v týdnu 26 (p < 0,001).
Přidání 25 mg alogliptinu jednou denně k léčbě metformin-hydrochloridem (průměrná dávka = 1,835 mg) vedlo ke zlepšení hodnoty HbA1c v 52. a 104. týdnu oproti výchozímu stavu. Pokles hladiny HbA1c v 52. týdnu způsobený kombinací alogliptin (25 mg)/metformin (-0,76 %, tab. 4) byl podobný účinku kombinace glipizid (průměrná dávka = 5,2 mg)/metformin-hydrochlorid (průměrná dávka = 1,824 mg, -0,73 %). Pokles hladiny HbA1c v 104. týdnu způsobený kombinací alogliptin (25 mg)/metformin (-0,72 %, tab. 4) byl vyšší než účinek kombinace glipizid/metformin (0,59 %). Průměrná změna (od vstupu do studie) v hladině plazmatické glukózy nalačno v 52. týdnu byla u kombinace alogliptin (25 mg)/metformin významně větší než u kombinace glipizid/metformin (p<0,001). V 104. týdnu činila průměrná změna (od vstupu do studie) v hladině plazmatické glukózy nalačno -3,2 mg/dl u kombinace alogliptin (25 mg)/metformin a 5,4 mg/dl pro glipizid/metformin. Z pacientů léčených 25 mg alogliptinu a metforminem (48,5 %) dosáhlo cílové hodnoty HbA1c < 7,0 % více než z pacientů užívajících glipizid a metformin (42,8 %) (p = 0,004).
Alogliptin jako přídatná léčba k sulfonyluree
Přidání 25 mg alogliptinu jednou denně k léčbě glyburidem (průměrná dávka = 12,2 mg) vedlo ke statisticky významnému zlepšení oproti výchozímu stavu hodnoty HbA1c v týdnu 26 v porovnání s přidáním placeba (tabulka 3). Průměrná změna glukózy v plazmě nalačno v týdnu 26 u 25 mg alogliptinu oproti výchozímu stavu prokázala snížení o 8,4 mg/dl v porovnání se zvýšením 2,2 mg/dl při podávání placeba. V porovnání s pacienty, kteří dostávali placebo (18,2 %), dosáhlo významně více pacientů léčených 25 mg alogliptinu (34,8 %) v týdnu 26 cílové hodnoty HbA1c < 7,0 %
(p = 0,002).
Alogliptin jako přídatná léčba k thiazolidindionu
Přidání 25 mg alogliptinu jednou denně k léčbě pioglitazonem (průměrná dávka = 35,0 mg s nebo bez metforminu nebo sulfonylurey) vedlo ke statisticky významnému zlepšení oproti výchozímu stavu hodnoty HbA1c a glukózy v plazmě nalačno v týdnu 26 v porovnání s přidáním placeba (tabulka 3). Klinicky významné snížení hodnoty HbA1c v porovnání s placebem bylo pozorováno také při podávání 25 mg alogliptinu bez ohledu na to, zda pacienti dostávali souběžnou terapii metforminem nebo sulfonylureou. V porovnání s pacienty, kteří dostávali placebo (34,0 %), dosáhlo významně více pacientů léčených 25 mg alogliptinu (49,2 %) v týdnu 26 cílové hodnoty HbA1c < 7,0 % (p = 0,004).
Alogliptin jako přídatná léčba k thiazolidindionu s metforminem
Přidání 25 mg alogliptinu jednou denně k léčbě 30 mg pioglitazonu a metformin-hydrochloridu (průměrná dávka = 1 867,9 mg) vedlo ke zlepšením oproti výchozímu stavu hodnoty HbA1c v týdnu 52, které bylo jak non-inferiorní tak i statisticky superiorní než zlepšení dosažená léčbou 45 mg pioglitazonu a metforminu (průměrná dávka = 1 847,6 mg, tabulka 4). Významná snížení hodnoty HbA1c pozorovaná při podávání 25 mg alogliptinu plus 30 mg pioglitazonu a metformin-hydrochloridu byla stálá po celé období 52 týdnů léčby v porovnání s podáváním 45 mg pioglitazonu a metforminu (p < 0,001 ve všech sledovaných časových obdobích). Navíc průměrná změna hladiny glukózy v plazmě nalačno v týdnu 52 u 25 mg alogliptinu plus 30 mg pioglitazonu a metforminu oproti výchozímu stavu byla významně vyšší než změna u 45 mg pioglitazonu a metforminu (p < 0,001). Významně více pacientů, kteří dostávali 25 mg alogliptinu plus 30 mg pioglitazonu a metforminu (33,2 %), dosáhlo v týdnu 52 cílové hodnoty HbA1c < 7,0 % v porovnání s pacienty, kteří dostávali 45 mg pioglitazonu a metforminu (21,3 %) (p < 0,001).
Alogliptin jako přídatná léčba k inzulínu (s nebo bez metforminu)
Přidání 25 mg alogliptinu jednou denně k léčbě inzulínem (průměrná dávka = 56,5 IU s nebo bez metforminu) vedlo ke statisticky významnému zlepšení oproti výchozímu stavu hodnoty HbA1c a glukózy v plazmě nalačno v týdnu 26 v porovnání s přidáním placeba (tabulka 3). Klinicky významné snížení hodnoty HbA1c v porovnání s placebem bylo pozorováno také při podávání 25 mg alogliptinu bez ohledu na to, zda pacienti dostávali souběžnou terapii metforminem. Více pacientů, kteří dostávali 25 mg alogliptinu (7,8 %), dosáhlo v týdnu 26 cílové hodnoty HbA1c < 7,0 % v porovnání s pacienty, kteří dostávali placebo (0,8 %).
|
Tabulka 3: Změna HbAlc (%) oproti výchozímu stavu při podávání 25 mg alogliptinu v týdnu 26 v placebem kontrolované studii (FAS, LOCF) | |||
|
Studie |
Průměrná výchozí hodnota HbA1c (%) (SD) |
Změna oproti výchozí hodnotě HbAlc (“/oý (SE) |
Změna oproti výchozí hotnotě HbAlc (“/oý korigovaná placebem, (2stranný 95% CI) |
|
Monoterapie, placebem kontrolovaná studie | |||
|
25 mg alogliptinu jednou denně (n = 128) |
7,91 (0,788) |
-0,59 (0,066) |
-0,57* (-0,80; -0,35) |
|
Píidatná kombinovaná léčba, placebem kontrolované studie | |||
|
25 mg alogliptinu jednou denně s metforminem (n = 203) |
7,93 (0,799) |
-0,59 (0,054) |
-0,48* (-0,67; -0,30) |
|
25 mg alogliptinu jednou denně se sulfonylureou (n = 197) |
8,09 (0,898) |
-0,52 (0,058) |
-0,53* (-0,73; -0,33) |
|
25 mg alogliptinu jednou denně s thiazolidindionem ± metformin nebo sulfonylnočovina (n = 195) |
8,01 (0,837) |
-0,80 (0,056) |
-0,61* (-0,80; -0,41) |
|
25 mg alogliptinu jednou denně s inzulínem ± metformin (n = 129) |
9,27 (1,127) |
-0,71 (0,078) |
-0,59* (-0,80; -0,37) |
|
FAS = plný analytický soubor LOCF = extrapolace posledních získaných údajů ^ Průměr metodou nejmenších čtverců upravený podle předchozího stavu léčby hyperglykemie a výchozích hodnot * Hodnota p < 0,001 v porovnání s placebem nebo placebem a kombinovanou léčbou | |||
|
Tabulka 4: Změna HbAlc (%) oproti výchozímu stavu při podávání 25 mg alogliptinu v aktivně | |||
|
kontrolované studii (PPS, LOCF) | |||
|
Studie |
Průměrná výchozí hodnota |
Průměrná změna |
Změna oproti |
|
HbA1c (%) |
oproti výchozí |
výchozí hodnotě | |
|
(SD) |
hodnotě HbA1c |
HbAlc (%)Ť | |
|
(%Ú |
korigovaná léčbou | ||
|
(SE) |
(lstranný CI) | ||
|
Studie s přídatnou kombinovanou |
léčbou | ||
|
25 mg alogliptinu jednou denně s metforminem versus sulfonylurea a metformin | |||
|
Změna v týdnu 52 |
7,61 | ||
|
(n = 382) |
(0,526) |
-0,76 |
-0,03 |
|
(0,027) |
(-nekonečno, 0,059) | ||
|
Změna v týdnu 104 |
7,61 | ||
|
(n = 382) |
(0,526) |
-0,72 |
-0,13* |
|
(0,037) |
(-nekonečno, -0,006) | ||
|
25 mg alogliptinu jednou denně s thiazolidindionem a | |||
|
metforminem versus titrovaný thiazolidindion a metformin | |||
|
Změna v týdnu 26 |
8,25 |
-0,89 |
-0,47* |
|
(n = 303) |
(0,820) |
(0,042) |
(-nekonečno, -0,35) |
|
Změna v týdnu 52 |
8,25 |
-0,70 |
-0,42* |
|
(n = 303) |
(0,820) |
(0,048) |
(-nekonečno, -0,28) |
|
PPS = soubor podle protokolu | |||
|
LOCF = extrapolace posledních získaných údajů * Stastisticky doložena minimálně stejná a vyšší účinnost | |||
|
' Průměr metodou nejmenších čtverců upravený podle předchozího stavu léčby hyperglykemie a výchozích hodnot | |||
Pacienti s poruchou funkce ledvin
Účinnost a bezpečnost doporučených dávek alogliptinu byla zkoumána zvlášť v podskupině pacientů s diabetes mellitus 2. typu a těžkou poruchou funkce ledvin / terminálním stadiem onemocnění ledvin v jednom klinickém hodnocení kontrolovaném placebem (59 pacientů užívajících alogliptin a 56 pacientů užívajících placebo po 6 měsíců) a shledána v souladu s profilem získaným u pacientů s normální funkcí ledvin.
Starší pacienti (věk > 65 let)
Účinnost alogliptinu u pacientů s diabetes mellitus 2. typu ve věku > 65 let napříč souhrnnou analýzou pěti studií kontrolovaných placebem v trvání 26 týdnů byla v souladu s účinností u pacientů ve věku < 65 let.
Navíc léčba 25 mg alogliptinu jednou denně vedla ke zlepšením oproti výchozímu stavu u hodnoty HbAlc v týdnu 52, která byla podobná jako hladina dosažená podáváním glipizidu (průměrná dávka = 5,4 mg). Důležité je, že i když alogliptin a glipizid vykazují obdobné změny v hodnotě HbAlc a glukózy v plazmě nalačno oproti výchozímu stavu, u pacientů, kteří dostávali 25 mg alogliptinu (5,4 %) byly výrazně méně časté hypoglykemické epizody v porovnání s pacienty, kteří dostávali glipizid (26,0 %).
Klinická bezpečnost
Bezpečnost vzhledem ke kardiovaskulárnímu systému
V analýze sloučených dat ze 13 studií byla celková incidence úmrtí z kardiovaskulárních příčin, nefatálního infarktu myokardu a nefatální cévní mozkové příhody u pacientů léčených 25 mg alogliptinu srovnatelná s aktivní kontrolou nebo placebem.
Kromě toho proběhla prospektivní randomizovaná studie bezpečnosti hodnotící kardiovaskulární dopady, do níž se zapojilo 5 380 pacientů s vysokým základním kardiovaskulárním rizikem. Hodnocen byl vliv alogliptinu ve srovnání s placebem (přidaných ke standardní péči) na výskyt významných nežádoucích kardiovaskulárních příhod (MACE), které zahrnovaly dobu do prvního výskytu jakékoli příhody složeného parametru tvořeného úmrtím z kardiovaskulárních příčin, nefatálním infarktem myokardu nebo nefatální cévní mozkovou příhodou u pacientů s nedávnou (v posledních 15-90 dnech) akutní koronární příhodou. Při vstupu do studie činil průměrný věk pacientů 61 let, délka trvání diabetu 9,2 let a střední hladina HbAlc 8,0 %.
Studie prokázala, že alogliptin nezvýšil riziko výskytu MACE oproti placebu (poměr rizik: 0,96; jednostranný 99% interval spolehlivosti: 0-1,16). Ve skupině s alogliptinem se MACE vyskytly u 11,3 % pacientů, ve skupině s placebem pak u 11,8 % pacientů.
Tabulka 5. MACE hlášené ve studii kardiovaskulárních dopadů
|
Počet pacientů (%) | ||
|
Alogliptin 25 mg |
Placebo | |
|
N=2 701 |
N=2 679 | |
|
Primární složený cílový parametr (první výskyt úmrtí z KV příčin, nefatálního IM či cévní mozkové příhody) |
305 (11,3) |
316 (11,8) |
|
Úmrtí z kardiovaskulárních příčin* |
89 (3,3) |
111 (4,1) |
|
Nefatální infarkt myokardu |
187 (6,9) |
173 (6,5) |
|
Nefatální cévní mozková příhoda |
29 (1,1) |
32 (1,2) |
* Celkově (bez ohledu na příčinu) zemřelo 153 pacientů (5,7 %) ve skupině s alogliptinem a 173 pacientů (6,5 %) ve skupině s placebem._
K příhodě v rámci sekundárního složeného cílového parametru MACE (první výskyt jakéhokoli z následujících parametrů: úmrtí z KV příčin, nefatální IM, nefatální cévní mozková příhoda a urgentní revaskularizace kvůli nestabilní angině pectoris) došlo u 703 pacientů. Ve skupině s alogliptinem došlo k této příhodě u 12,7 % (344) pacientů, ve skupině s placebem pak u 13,4 % (359) pacientů (poměr rizik = 0,95; jednostranný 99% interval spolehlivosti: 0-1,14).
Hypoglykemie
V souhrnné analýze údajů z 12 studií byla celková četnost jakýchkoli epizod hypoglykemie u pacientů léčených 25 mg alogliptinu nižší, než u pacientů léčených 12,5 mg alogliptinu, aktivní kontrolou nebo placebem (3,6 %, 4,6 %, 12,9 %, resp. 6,2 %). Většina těchto epizod měla mírnou až střední intenzitu. Celkový výskyt epizod těžké hypoglykemie byl u pacientů léčených 25 mg alogliptinu nebo 12,5 mg alogliptinu srovnatelný a byl nižší než výskyt u pacientů léčených aktivní kontrolou nebo placebem (0,1 %, 0,1 %, 0,4 %, resp. 0,4 %). V prospektivní, randomizované, kontrolované studii kardiovaskulárních dopadů byl výskyt hypoglykémie hlášený zkoušejícími u alogliptinu (6,7 %) podobný hodnotám u placeba (6,5 %); přípravky byly podávány jako přídatná léčba ke standardní péči.
V klinické studii s alogliptinem v monoterapii byl výskyt hypoglykemie obdobný jako v případě placeba a nižší než při podávání placeba v jiné studii v přídatné léčbě k sulfonyluree.
Vyšší četnost výskytu hypoglykemie byla pozorována v případě trojité terapie s thiazolidindionem a metforminem a v kombinaci s inzulínem, než bylo pozorováno u jiných inhibitorů DPP-4.
Pacienti (věk > 65 let) s diabetes mellitus 2. typu jsou považováni za náchylnější k hypoglykemickým epizodám než pacienti ve věku < 65 let. V souhrnné analýze údajů z 12 studií byla celková četnost jakýchkoli epizod hypoglykemie u pacientů ve věku > 65 let léčených 25 mg alogliptinu (3,8 %) podobná jako u pacientů ve věku < 65 let (3,6 %).
Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Vipidia u jedné nebo více podskupin pediatrické populace v léčbě diabetes mellitus 2. typu (informace o použití u dětí viz bod 4.2).
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Farmakokinetika alogliptinu se ukázala jako podobná u zdravých subjektů i u pacientů s diabetes mellitus 2. typu.
Absorpce
Absolutní biologická dostupnost alogliptinu je přibližně 100 %.
Podávání s velmi tučným jídlem nevedlo k žádné změně v celkové a maximální expozici alogliptinu. Přípravek Vipidia lze tedy podávat s jídlem nebo bez jídla.
Po podání jednotlivých perorálních dávek do 800 mg zdravým subjektům byl alogliptin rychle absorbován, přičemž maximálních plazmatických koncentrací bylo dosaženo do 1 až 2 hodin (medián Tmax) po podání dávky.
U zdravých subjektů ani u pacientů s diabetes mellitus 2. typu nebyla pozorována žádná klinicky relevantní akumulace po podání několika dávek.
Celková i maximální expozice alogliptinu proporcionálně narůstala napříč jednotlivými dávkami od 6,25 mg do 100 mg alogliptinu (pokrývá terapeutický rozsah dávek). Mezisubjektový variační koeficient pro alogliptin AUC byl malý (17 %).
Distribuce
Po jedné intravenózní dávce 12,5 mg alogliptinu zdravým subjektům byl distribuční objem během terminální fáze 417 l, což naznačuje, že lék je dobře distribuován do tkání.
Alogliptin je vázán z 20 - 30 % na plazmatické proteiny.
Biotransformace
Alogliptin nepodléhá extenzivnímu metabolizmu, 60 až 70 % dávky je vylučováno močí jako nezměněná látka.
Dva méně významné metabolity byly detekovány po podání perorální dávky [14C] alogliptinu, N-demetylovaný alogliptin, M-I (< 1 % původní látky) a N-acetylovaný alogliptin, M-II (< 6 % původní látky). M-I je aktivní metabolit a jde o vysoce selektivní DPP-4 inhibitor podobný alogliptinu. M-II nevykazuje žádnou inhibiční aktivitu vůči DPP-4 nebo jiným enzymům příbuzným DPP. Údaje in vitro naznačují, že k limitovanému metabolizmu alogliptinu přispívá CYP2D6 a CYP3A4.
Studie in vitro naznačují, že alogliptin v koncentracích dosahovaných při podávání doporučené dávky 25 mg alogliptinu neindukuje CYP1A2, CYP2B6 a CYP2C9 a nezpůsobuje inhibici CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 nebo CYP3A4. Studie in vitro ukázaly, že alogliptin působil jako mírný induktor CYP3A4, ve studiích in vivo se ale indukce CYP3A4 alogliptinem neprokázala.
Ve studiích in vitro se neprokázalo, že by alogliptin působil jako inhibitor renálních transportérů
OAT1, OAT3 a OCT2.
Alogliptin se vyskytuje převážně jako (R)-enantiomer (> 99 %) a prochází mírnou nebo nechirální konverzí in vivo na (S)-enantiomer. (S)-enantiomer není v terapeutických dávkách detekovatelný.
Eliminace
Alogliptin byl eliminován s průměrnýmterminálním poločasem (T1/2) přibližně 21 hodin.
Po podání perorální dávky [14C] alogliptinu bylo 76 % celkové radioaktivity eliminováno v moči a 13 % bylo vyloučeno ve stolici.
Průměrná renální clearance alogliptinu (170 ml/min) byla vyšší než průměrná předpokládaná rychlost glomerulární filtrace (přibližně 120 ml/min), což naznačuje určité aktivní vylučování ledvinami.
Časová závislost
Celková expozice (AUC(0-inf)) alogliptinu po podání jednotlivé dávky byla obdobná jako expozice během jednoho dávkového intervalu (AUC(0-24)) po 6 dnech dávkování jednou denně. To naznačuje, že neexistuje žádná časová závislost v kinetice alogliptinu po podání více dávek.
Zvláštní populace
Porucha funkce ledvin
Jednotlivá dávka 50 mg alogliptinu byla podávána 4 skupinám pacientů s různými stupni poruchy funkce ledvin (clearance kreatininu (CrCl) s použitím rovnice Cockcrofta a Gaulta): lehká porucha (CrCl = > 50 až < 80 ml/min), středně těžká porucha (CrCl = > 30 až < 50 ml/min), těžká porucha (CrCl = < 30 ml/min) a terminální renální selhání vyžadující hemodialýzu.
U pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin byl u alogliptinu pozorován nárůst AUC přibližně 1,7x. Protože distribuce hodnot AUC alogliptinu u těchto pacientů měla stejný rozsah jako u kontrolních subjektů, není potřeba u pacientů s mírnou poruchou funkce ledvin žádná úprava dávky (viz bod 4.2).
U pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin nebo s terminálním renálním selháním vyžadujícím hemodialýzu bylo pozorováno zvýšení systémové expozice alogliptinu přibližně 2x, resp. 4x. (Pacienti s terminálním renálním selháním absolvovali hemodialýzu ihned po podání dávky alogliptinu. Na základě středních koncentrací dialyzátu bylo během 3hodinové hemodialýzy odstraněno přibližně 7 % léku.) Z důvodu dodržení srovnatelných systémových expozic alogliptinu pozorovaných u pacientů s normální funkcí ledvin je nutné, aby pacientům se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin nebo s terminálním renálním selháním vyžadujícím hemodialýzu byly podávány nižší dávky alogliptinu (viz bod 4.2).
Porucha jaterních funkcí
Celková hladina alogliptinu byla u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater přibližně o 10 % nižší a maximální hladina byla přibližně o 8 % nižší v porovnání se zdravými kontrolními subjekty. Závažnost těchto snížení nebyla považována za klinicky relevantní. Proto není u pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater potřeba žádná úprava dávky (skóre podle Childa a Pugha 5 až 9). U pacientů s těžkou poruchou jater (skóre podle Childa a Pugha > 9; viz bod 4.2) nebyly účinky alogliptinu studovány.
Věk, pohlaví, rasa, tělesná hmotnost
Věk (65 - 81 let), pohlaví, rasa (bílá, černá, asijská) a tělesná hmotnost neměly žádný klinicky relevantní vliv na farmakokinetiku alogliptinu. Není potřeba žádná úprava dávky (viz bod 4.2).
Pediatrická populace
Farmakokinetika alogliptinu u dětí a dospívajících mladších 18 let nebyla dosud stanovena. Nejsou k dispozici žádné údaje (viz bod 4.2).
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti a toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.
Dávka, při které ještě nebyl pozorován nepříznivý účinek (NOAEL) ve studiích toxicity v trvání až 26, resp. 39 týdnů s opakovanou dávkou na potkanech a psech, ukázala expoziční limity, které byly přibližně 147-, resp. 227násobkem expozice u člověka při doporučené dávce 25 mg alogliptinu.
Alogliptin nevykazoval genotoxicitu ve standardní sadě studií genotoxicity in vitro a in vivo.
Alogliptin nevykazoval karcinogenitu ve studiích karcinogenity trvajících 2 roky prováděných na potkanech a myších. V močovém měchýři potkaních samců byla při nejnižších podávaných dávkách (27násobně vyšší expozice než u člověka) pozorována minimální až lehká jednoduchá dočasná buněčná hyperplazie, avšak nebyla jasně stanovena dávka nevyvolávající žádný efekt (NOEL).
Nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky alogliptinu na fertilitu, schopnost reprodukce nebo raný embryonální vývoj u potkanů až do systémové expozice dalece přesahující expozici u člověka při doporučené dávce. Ačkoli fertilita nebyla narušena, byl pozorován mírný statistický nárůst počtu abnormálních spermií u samců při expozici výrazně převyšující expozici u člověka při doporučené dávce.
U potkanů se vyskytl přenos alogliptinu přes placentu.
Alogliptin nebyl teratogenní u potkanů nebo králíků při systémové expozici při dávkách NOAEL výrazně přesahujících expozici u člověka při doporučené dávce. Vyšší dávky alogliptinu nebyly teratogenní, ale vyvolaly mateřskou toxicitu a byly spojeny se zpožděnou a/nebo nedostatečnou osifikací kostí a sníženou tělesnou hmotností plodu.
Ve studii zaměřené na prenatální a postnatální vývoj u potkanů expozice dalece přesahující expozici u člověka při doporučené dávce nenarušily vývoj embrya, ani nenarušily růst a rozvoj potomstva. Vyšší dávky alogliptinu vedly ke snížení tělesné hmotnosti potomstva a způsobily několik vývojových vlivů považovaných za sekundární k nízké tělesné hmotnosti.
Studie prováděné na laktujících samicích potkanů naznačují, že se alogliptin vylučuje do mléka.
Nebyly pozorovány žádné vlivy spojené s alogliptinem u mláďat potkanů po opakovaném podávání dávky po dobu 4 a 8 týdnů.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek
Jádro tablety
Manitol
Mikrokrystalická celulóza Hydroxypropylcelulóza Sodná sůl kroskarmelózy Magnesium-stearát
Potahová vrstva
Hypromelóza Oxid titaničitý (E171)
Červený oxid železitý (E172) Makrogol 8000
Potiskový inkoust
Šelak
Černý oxid železitý (E172)
6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
4 roky.
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Tento přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
6.5 Druh obalu a obsah balení
Blistry z polychlorotrifluoroethylenu (PCTFE)/polyvinylchloridu (PVC) s hliníkovou protlačovací krycí fólií. Velikosti balení po 10, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98 nebo 100 potahovaných tabletách.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Takeda Pharma A/S Dybendal Alle 10 2630 Taastrup Dánsko
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)
EU/1/13/844/019-027, 030
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 19. září, 2013
10. DATUM REVIZE TEXTU
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.
PŘÍLOHA II
A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ
C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE
D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Název a adresa výrobce odpovědného za propouštění šarží
Takeda Ireland Ltd.
Bray Business Park Kilruddery Co Wicklow Irsko
B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ
Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis.
C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE • Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti
Držitel rozhodnutí o registraci předloží první pravidelně aktualizovanou zprávu o bezpečnosti pro tento léčivý přípravek do 6 měsíců od jeho registrace. Držitel rozhodnutí o registraci dále předkládá pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti pro tento léčivý přípravek v souladu s požadavky uvedenými v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) stanoveném v čl. 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a zveřejněném na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.
D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
• Plán řízení rizik (RMP)
Držitel rozhodnutí o registraci uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.
Aktualizovaný RMP je třeba předložit:
• na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
• při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení význačného milníku (v rámci farmakovigilance nebo minimalizace rizik).
Pokud se shodují data předložení aktualizované zprávy o bezpečnosti (PSUR) a aktualizovaného RMP, je možné je předložit současně.
PŘÍLOHA III
OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE
A. OZNAČENÍ NA OBALU
Vipidia 6,25 mg potahované tablety Alogliptinum
Jedna tableta obsahuje alogliptinum 6,25 mg (ve formě benzoátu).
10 potahovaných tablet 14 potahovaných tablet 28 potahovaných tablet 30 potahovaných tablet 56 potahovaných tablet 60 potahovaných tablet 84 potahovaných tablet 90 potahovaných tablet 98 potahovaných tablet 100 potahovaných tablet
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ
Takeda Pharma A/S Dybendal Alle 10 2630 Taastrup Dánsko
EU/1/13/844/001 10 potahovaných tablet EU/1/13/844/002 14 potahovaných tablet EU/1/13/844/003 28 potahovaných tablet EU/1/13/844/004 30 potahovaných tablet EU/1/13/844/005 56 potahovaných tablet EU/1/13/844/006 60 potahovaných tablet EU/1/13/844/007 90 potahovaných tablet EU/1/13/844/008 98 potahovaných tablet EU/1/13/844/009 100 potahovaných tablet EU/1/13/844/028 84 potahovaných tablet
Lot
Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.
Vipidia 6,25 mg
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU_
Vipidia 6,25 mg tablety Alogliptinum
2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI_
Takeda
3. POUŽITELNOST
EXP
4. ČÍSLO ŠARŽE
Lot
5. JINÉ
Vipidia 12,5 mg potahované tablety Alogliptinum
Jedna tableta obsahuje alogliptinum 12,5 mg (ve formě benzoátu).
10 potahovaných tablet 14 potahovaných tablet 28 potahovaných tablet 30 potahovaných tablet 56 potahovaných tablet 60 potahovaných tablet 84 potahovaných tablet 90 potahovaných tablet 98 potahovaných tablet 100 potahovaných tablet
Perorální podání
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ
Takeda Pharma A/S Dybendal Alle 10 2630 Taastrup Dánsko
EU/1/13/844/010 10 potahovaných tablet EU/1/13/844/011 14 potahovaných tablet EU/1/13/844/012 28 potahovaných tablet EU/1/13/844/013 30 potahovaných tablet EU/1/13/844/014 56 potahovaných tablet EU/1/13/844/015 60 potahovaných tablet EU/1/13/844/016 90 potahovaných tablet EU/1/13/844/017 98 potahovaných tablet EU/1/13/844/018 100 potahovaných tablet EU/1/13/844/029 84 potahovaných tablet
Lot
Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.
Vipidia 12,5 mg
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU_
Vipidia 12,5 mg tablety Alogliptinum
2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI_
Takeda
3. POUŽITELNOST
EXP
4. ČÍSLO ŠARŽE
Lot
5. JINÉ
Vipidia 25 mg potahované tablety Alogliptinum
Jedna tableta obsahuje alogliptinum 25 mg (ve formě benzoátu).
10 potahovaných tablet 14 potahovaných tablet 28 potahovaných tablet 30 potahovaných tablet 56 potahovaných tablet 60 potahovaných tablet 84 potahovaných tablet 90 potahovaných tablet 98 potahovaných tablet 100 potahovaných tablet
Perorální podání
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ
Takeda Pharma A/S Dybendal Alle 10 2630 Taastrup Dánsko