Vipdomet 12,5 Mg/850 Mg

Sdružené informace o léčivém přípravku

PŘÍLOHA I

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Vipdomet 12,5 mg/850 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta obsahuje alogliptini benzoas ekvivalentní 12,5 mg alogliptinum a 850 mg metformini hydrochloridum.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta (tableta).

Světle žluté, podlouhlé (délka cca 21,0 mm, šířka cca 10,1 mm), bikonvexní, potahované tablety s nápisem „12.5/850“ vyraženým na jedné a „322M“ na druhé straně.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Vipdomet je indikován k léčbě dospělých pacientů s onemocněním diabetes mellitus 2. typu ve věku

od 18 let:

• jako přídatná léčba k dietě a fyzické aktivitě ke zlepšení kontroly glykemie u dospělých pacientů, kterým jejich maximální tolerovaná dávka samotného metforminu neposkytuje dostatečnou kontrolu, nebo kteří jsou již léčeni kombinací alogliptinu a metforminu.

• v kombinaci s pioglitazonem (tj. trojitá kombinovaná léčba) jako přídatná léčba k dietě a fyzické aktivitě u dospělých, kterým maximální tolerovaná dávka metforminu a pioglitazonu neposkytuje dostatečnou kontrolu.

• v kombinaci s inzulínem (tj. trojitá kombinovaná léčba) jako přídatná léčba k dietě a fyzické aktivitě ke zlepšení kontroly glykemie u pacientů, u nichž samotný metformin a inzulín při stabilní dávce neposkytují odpovídající kontrolu glykemie.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Přípravek Vipdomet je dostupný ve formě potahovaných tablet o síle 12,5 mg/850 mg a

12,5 mg/1 000 mg pro různé režimy dávkování.

Dospělí (věk > 18 let)

Dávkování přípravku Vipdomet je potřeba nastavit individuálně na základě stávajícího režimu léčby pacienta.

Upacientů s nedostatečnou kontrolou při maximální tolerované dávce samotného metformin-hydrochloridu je doporučená dávka jedna tableta 12,5 mg/850 mg nebo 12,5 mg/1 000 mg dvakrát denně, což odpovídá 25 mg alogliptinu a 1 700 mg, resp. 2 000 mg metformin-hydrochloridu denně podle toho, jakou dávku metformin-hydrochloridu pacient již užívá.

Upacientů s nedostatečnou kontrolou při duální terapii s maximální tolerovanou dávkou metforminu apioglitazonu musí dávka pioglitazonu zůstat zachována a Vipdomet se podává souběžně. Alogliptin je třeba dávkovat 2x denně 12,5 mg (celková denní dávka 25 mg) a metformin-hydrochlorid musí být podáván v obdobné dávce, jako byla užívána (buď 850 mg, nebo 1000 mg 2x denně).

Opatrně je třeba postupovat, je-li alogliptin užíván v kombinaci s metforminem a některým z thiazolidindionů, neboť u této trojkombinované léčby bylo zaznamenáno zvýšené riziko hypoglykemie (viz bod 4.4). V případě hypoglykemie lze zvážit snížení dávky thiazolidindionu nebo metforminu.

U pacientů, kteří přecházejí z jednosložkových tablet alogliptinu a metforminu (jako duální léčba nebo součást trojité léčby s inzulínem), musí být dávkování alogliptinu a metforminu takové, aby celková denní dávka zůstala zachována. Jednotlivou dávku alogliptinu je potřeba rozdělit, protože lék bude užíván 2x denně, přičemž dávkování metforminu zůstává nezměněno.

Upacientů s nedostatečnou kontrolou při duální kombinované léčbě s inzulínem a maximální tolerovanou dávkou metforminu musí dávka přípravku Vipdomet poskytnout alogliptin v dávkování

12,5 mg 2x denně (celková denní dávka 25 mg) a obdobnou dávku metforminu, jako byla užívána.

Ke snížení rizika hypoglykemie je možné zvážit snížení dávky inzulinu.

Maximální doporučená denní dávka 25 mg alogliptinu nemá být překročena.

Zvláštní _ populace Starší pacienti (věk > 65 let)

Není potřeba žádná úprava dávky s ohledem na věk. Pacientům v pokročilém věku by však kvůli možné zhoršené funkci ledvin v této věkové skupině měla být podávána konzervativní dávka alogliptinu.

Pacienti s poruchou funkce ledvin

U pacientů s mírnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu > 60 ml/min) není potřeba žádná úprava dávky přípravku Vipdomet (viz bod 5.2).

Protože přípravek Vipdomet obsahuje metformin, nesmí být používán u pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin nebo s terminálním renálním selháním vyžadujícím dialýzu (clearance kreatininu < 60 ml/min) (viz body 4.3, 4.4 a 5.2).

Před zahájením léčby přípravkem Vipdomet je doporučeno provést odpovídající vyšetření renálních funkcí a tato vyšetření pak opakovat v pravidelných intervalech (viz bod 4.4).

Pacienti s poruchou funkce jater

Vipdomet nemá být používán u pacientů s poruchou jater (viz body 4.3 a 5.2).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Vipdomet u dětí a dospívajících ve věku < 18 let nebyla stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje.

Způsob podání

Perorální podání.

Vipdomet se užívá 2x denně z důvodu farmakokinetiky metforminu. Přípravek se užívá s jídlem ke snížení možných nežádoucích účinků na zažívací trakt spojených s metforminem. Tableta se polyká celá a zapije se vodou.

V případě opomenutí dávky by si měl pacient tuto dávku vzít hned, jak si vzpomene. Dvojitá dávka se nemá užít najednou. V takovém případě se opomenutá dávka vynechá.

4.3 Kontraindikace

• Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 nebo závažná hypersenzitivita v anamnéze, např. anafylaktická reakce, anafylaktický šok nebo angioedém, na některý z inhibitorů dipeptidyl-peptidázy-4 (DPP-4) (viz body 4.4 a 4.8)

• Diabetická ketoacidóza, diabetické prekóma

• Středně těžká nebo těžká porucha funkce ledvin a terminální renální selhání (clearance kreatininu < 60 ml/min; viz bod 4.4)

• Akutní stavy s potenciálem narušení funkce ledvin, jako např.:

o dehydratace o těžká infekce o šok

• Akutní nebo chronické onemocnění, které může způsobovat tkáňovou hypoxii (viz bod 4.4), jako např.:

o srdeční nebo respirační selhání o nedávný infarkt myokardu o šok

• Porucha funkce jater (viz bod 4.4)

• Akutní intoxikace alkoholem, alkoholizmus (viz body 4.4 a 4.5)

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Všeobecné

Vipdomet není určen pro pacienty s onemocněním diabetes mellitus 1. typu. Vipdomet není náhradou za inzulín u pacientů, jejichž stav vyžaduje podávání inzulínu.

Laktoacidóza

Laktoacidóza je velmi vzácná, ale závažná (vysoká úmrtnost při neposkytnutí okamžité léčby) metabolická komplikace, která se může rozvinout následkem nahromadění metforminu. Hlášené případy laktoacidózy u pacientů užívajících metformin se vyskytovaly primárně u diabetických pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin. Výskyt lakotacidózy je možné a potřebné snížit také posouzením souvisejících rizikových faktorů, jako je nedostatečně kontrolovaný diabetes, ketóza, delší hladovění, nadměrná konzumace alkoholu, porucha funkce jater a jakékoli stavy spojené s hypoxií.

Diagnostika

Diagnostika laktoacidózy musí být zvážena v případě nespecifických příznaků, jako jsou například svalové křeče a/nebo abdominální bolest a/nebo těžká astenie. Laktoacidóza je dále charakterizována acidotickým dyspnoe a hypotermií následovanými kómatem. Diagnostické laboratorní nálezy jsou: snížené pH krve, hladiny laktátu v plazmě vyšší než 5 mmol/l, zvýšená aniontová mezera a zvýšený poměr laktát/pyruvát. Pokud vznikne podezření na metabolickou acidózu, je potřeba ihned přerušit léčbu přípravkem Vipdomet a pacienta hospitalizovat (viz bod 4.9).

Renální funkce

Alogliptin a metformin se z velké části vylučují ledvinami. Riziko laktoacidózy spojené s metforminem se zvyšuje se stupněm poškození ledvin. Proto je potřeba před zahájením léčby stanovit koncentrace kreatininu v séru (a odpovídající předpokládanou rychlost glomerulární filtrace nebo předpokládanou clearance kreatininu) a tyto testy pak pravidelně opakovat:

• alespoň jednou ročně u pacientů s normální funkcí ledvin

• alespoň dvakrát až čtyřikrát za rok u pacientů s hladinami kreatininu v séru na horní hranici normálního rozsahu a u starších pacientů

U starších pacientů je snížení funkce ledvin časté a asymptomatické. Zvláštní opatrnosti je potřeba dbát v situacích, kdy existuje riziko zhoršení renálních funkcí, například při zahajování antihypertenzní nebo diuretické léčby, nebo při zahajování léčby nesteroidními protizánětlivými léky (NSAID).

Přípravek Vipdomet se nedoporučuje podávat pacientům se středně těžkou a těžkou ledvinovou nedostatečností a terminálním ledvinovým selháním (clearance kreatininu < 60 ml/min) (viz bod 4.3).

Jaterní nedostatečnost

Alogliptin nebyl zkoumán u pacientů trpících těžkou nedostatečností jater (skóre podle Childa a Pugha > 9), a proto se nedoporučuje takovým pacientům podávat (viz body 4.2, 4.3 a 5.2).

Chirurgické zákroky

Protože Vipdomet obsahuje metformin, je potřeba léčbu vysadit 48 hodin před očekávanou operací s celkovou, spinální nebo epidurální anestezií. Léčba by obvykle neměla být znovu zahajována dříve než 48 hodin po zákroku, a smí být obnovena teprve po opětovném vyšetření funkce ledvin a normálním nálezu.

Podávání jódovaných kontrastních látek

Intravaskulární podávání jódovaných kontrastních látek u radiologických vyšetření může vést u pacientů užívajících metformin k selhání ledvin spojeným s laktoacidózou. Proto musí být podávání přípravku Vipdomet před vyšetřením nebo v jeho průběhu přerušeno a nesmí být znovu zahajováno dříve než 48 hodin po zákroku, a pouze po opětovném vyšetření funkce ledvin a normálním nálezu (viz bod 4.5).

Použití s jinými antihyperglykemickými léčivými přípravky a hypoglykemie

O inzulínu je známo, že způsobuje hypoglykemii. Proto, je-li inzulín užíván v kombinaci s přípravkem Vipdomet, lze uvažovat o nižší dávce inzulínu za účelem snížení rizika hypoglykemie (viz bod 4.2).

Vzhledem ke zvýšenému riziku hypoglykemie při užívání v kombinaci s pioglitazonem je vhodné ke snížení rizika hypoglykemie zvážit podávání nižší dávky pioglitazonu, pokud je podáván v kombinaci s přípravkem Vipdomet (viz bod 4.2).

Nehodnocené kombinace

Vipdomet nemá být používán v kombinaci se sulfonylureou, protože bezpečnost a účinnost této kombinace nebyla plně stanovena.

Změna klinického stavu pacientů s dříve kontrolovaným onemocněním diabetes mellitus 2. typu

Protože Vipdomet obsahuje metformin, každý pacient, který byl v předchozí době dobře kontrolován přípravkem Vipdomet a u kterého se vyskytnou laboratorní abnormality nebo klinicky manifestovaná onemocnění (zejména onemocnění nejasná a špatně vysvětlitelná), by měl být neprodleně vyšetřen na možný výskyt ketoacidózy nebo laktoacidózy. Vyšetření musí zahrnovat hladiny ketonů a iontů v séru, hladinu glukózy v krvi a v případě potřeby pH krve a hladiny laktátu, pyruvátu a metforminu v krvi. Pokud se vyskytne některá z forem acidózy, je potřeba ihned Vipdomet vysadit a zahájit odpovídající nápravná opatření.

Hvpersenzitivní reakce

Byly pozorovány hypersenzitivní reakce na inhibitory DPP-4, včetně anafylaktických reakcí, angioedému a exfoliativních poruch kůže včetně Stevens-Johnsonova syndromu a erythema multiforme, a byly spontánně hlášeny pro alogliptin po uvedení na trh. V klinických studiích zabývajících se alogliptinem byly anafylaktické reakce hlášeny s nízkou četností výskytu.

Akutní pankreatitida

Použití inhibitorů DPP-4 bylo spojeno s rizikem rozvinutí akutní pankreatitidy. V souhrnné analýze údajů z 13 studií je celkový poměr hlášení pankreatitidy u pacientů léčených 25 mg alogliptinu,

12.5 mg alogliptinu, aktivní kontrolou nebo placebem 2, 1, 1, resp. 0 výskytů na 1 000 pacientoroků. Ve studii kardiovaskulárních dopadů byl výskyt pankreatitidy při léčbě alogliptinem 3 příhody a u placeba 2 příhody na 1000 pacientoroků. Po uvedení na trh byly spontánně hlášeny nežádoucí účinky s výskytem akutní pankreatitidy. Pacienti musí být informováni o charakteristických příznacích akutní pankreatitidy: přetrvávající, silná abdominální bolest, která může vyzařovat do zad. V případě podezření na pankreatitidu, musí být podávání přípravku Vipdomet přerušeno; pokud je potvrzena akutní pankreatitida, podávání přípravku Vipdomet nesmí být obnoveno. Opatrně je třeba postupovat u pacientů, kteří v minulosti prodělali pankreatitidu.

Poruchy funkce jater

Po registraci léčivého přípravku bylo nahlášeno několik případů poruchy funkce jater včetně jaterního selhání. Nebyla však zjištěna příčinná souvislost s užíváním léčivého přípravku. Přesto by pacienti měli být pečlivě sledováni kvůli možným abnormálním hodnotám jaterních testů. Pokud se u pacienta projeví příznaky naznačující poškození jater, je třeba ihned ověřit hodnoty jaterních funkcí. Zjistí-li se nějaká abnormální hodnota, kterou není možné vysvětlit jiným způsobem, je třeba zvážit případné přerušení léčby alogliptinem.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Současné podávání 100 mg alogliptinu jednou denně a 1 000 mg metformin-hydrochloridu 2x denně po dobu 6 dnů zdravým subjektům nemělo žádný klinicky relevantní vliv na farmakokinetiku alogliptinu nebo metforminu.

Specifické studie farmakokinetických lékových interakcí nebyly pro Vipdomet provedeny. Následující část popisuje interakce pozorované pro jednotlivé složky přípravku Vipdomet (alogliptin/metformin), jak byly uvedeny v příslušných souhrnech údajů o přípravku.

Vliv jiných léčivých přípravků na alogliptin

Alogliptin je primárně vylučován nezměněný v moči a metabolizmus enzymatickým systémem cytochromu (CYP) P450 je zanedbatelný (viz bod 5.2). Interakce s inhibitory CYP se tedy nepředpokládají a nebyly pozorovány.

Výsledky klinických interakčních studií také ukázaly, že neexistují žádné klinicky relevantní vlivy gemfibrozilu (inhibitor CYP2C8/9), flukonazolu (inhibitor CYP2C9), ketokonazolu (inhibitor CYP3A4), cyklosporinu (inhibitor p-glykoproteinu), voglibózy (inhibitor alfa-glukosidázy), digoxinu, metforminu, cimetidinu, pioglitazonu nebo atorvastatinu na farmakokinetiku alogliptinu.

Vliv alogliptinu na jiné léčivé přípravky

Studie in vitro naznačují, že alogliptin v hladinách dosahovaných s doporučenou dávkou 25 mg alogliptinu neinhibuje ani neindukuje izoformy CYP 450 (viz bod 5.2). Interakce se substráty izoforem CYP 450 se tedy nepředpokládají a nebyly prokázány. V rámci studií in vitro bylo zjištěno, že alogliptin není ani substrát, ani inhibitor klíčových transportérů spojených s farmakokinetikou léku v ledvinách: organického aniontového transportéru-1, organického aniontového transportéru-3 ani organického kationtového transportéru-2 (OCT2). Kromě toho klinické údaje nenaznačují interakci s inhibitory nebo substráty p-glykoproteinu.

V klinických studiích nebyl zjištěn relevantní vliv alogliptinu na farmakokinetiku kofeinu, (R)-warfarinu, pioglitazonu, glyburidu, tolbutamidu, (S)-warfarinu, dextromethorfanu, atorvastatinu, midazolamu, jednoho perorálního kontraceptiva (norethisteron a ethinylestradiol), digoxinu, fexofenadinu, metforminu nebo cimetidinu, což poskytuje tedy důkaz in vivo o nízkém sklonu ke vzniku interakcí se substráty CYP1A2, CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, p-glykoproteinu a OCT2.

U zdravých subjektů neměl alogliptin žádný vliv na protrombinový čas nebo mezinárodní normalizovaný poměr (INR) při souběžném podávání s warfarinem.

Kombinace alogliptinu s jinými antidiabetickými léčivými přípravky

Výsledky studií prováděných s metforminem, pioglitazonem (thiazolidindion), voglibózou (inhibitor alfa-glukosidázy) a glyburidem (sulfonylurea) neprokázaly žádné klinicky relevantní farmakokinetické interakce.

Interakce s metforminem

Nedoporučené kombinace Alkohol

Vzhledem k metforminové složce existuje zvýšené riziko vzniku laktoacidózy při akutní intoxikaci alkoholem (zejména v případě hladovění, podvýživy nebo poruchy funkce jater) (viz bod 4.4). Je potřeba se vyvarovat konzumace alkoholu a léčivých přípravků s obsahem alkoholu.

Kationtové léčivé přípravky

Kationtové látky, které jsou vylučovány renální tubulární sekrecí (např. cimetidin), mohou interagovat s metforminem kompeticí ve společných renálních tubulárních transportních systémech. Studie provedená na sedmi normálních zdravých dobrovolnících prokázala, že cimetidin (400 mg dvakrát denně) zvýšil systémovou expozici metforminu (oblast pod křivkou, AUC) o 50 % a C_max o 81 %. Proto je potřeba při souběžném podávání kationtových léčivých přípravků vylučovaných renální tubulární sekrecí zvážit pečlivé monitorování glykemie, úpravu doporučeného dávkování a změny v léčbě diabetu.

Jódované kontrastní látky

Intravaskulární podání jódovaných kontrastních látek může vést k selhání ledvin, následné akumulaci metforminu a riziku rozvinutí laktoacidózy. Proto musí být podávání přípravku Vipdomet před vyšetřením nebo v jeho průběhu přerušeno a nesmí být znovu obnoveno dříve než 48 hodin po zákroku, a pouze po opětovném vyšetření funkce ledvin a potvrzení normálního nálezu (viz bod 4.4).

Kombinace vyžadující opatrnost

Léčivé přípravky s vnitřní hyperglykemickou aktivitou

Glukokortikoidy (podávané systémově a lokálně), beta-2-agonisté a diuretika (viz také bod 4.4) mají vnitřní hyperglykemickou aktivitu. Pacienti musí být informováni a je potřeba častěji provádět monitorování hladiny glukózy v krvi, zejména na začátku léčby s těmito léčivými přípravky. Je-li to nutné, je potřeba během terapie s jinými léčivými přípravky a po jejím ukončení upravit dávku přípravku Vipdomet.

Inhibitory ACE

Inhibitory angiotensin konvertujícího enzymu (ACE) mohou snižovat hladinu glukózy v krvi. Je-li to nutné, je potřeba během léčby jinými léčivými přípravky a po jejím ukončení upravit dávku přípravku Vipdomet.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Údaje o podávání přípravku Vipdomet těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na březích potkanech kombinovanou léčbou alogliptinem a metforminem prokázaly reprodukční toxicitu při přibližně 5 - 20násobku (pro metformin, resp. alogliptin) expozice dosahované u člověka při doporučené dávce.

Přípravek Vipdomet se nesmí používat v těhotenství.

Rizika spojená s alogliptinem

Údaje o podávání alogliptinu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie reprodukční toxicity na zvířatech nenaznačují přímé ani nepřímé škodlivé účinky (viz bod 5.3).

Rizika spojená s metforminem

Omezené množství dat o používání metforminu u těhotných žen nenaznačují zvýšené riziko vrozených anomálií. Studie reprodukční toxicity na zvířatech při klinicky relevantních dávkách nenaznačují přímé ani nepřímé škodlivé účinky (viz bod 5.3).

Kojení

Nebyly prováděny žádné studie na laktujících samicích zvířat s kombinací léčivých látek přípravku Vipdomet. Studie provedené s jednotlivými léčivými látkami prokázaly vylučování alogliptinu i metforminu do mléka laktujících potkanů. Není známo, zda se alogliptin vylučuje do lidského mléka. Metformin je vylučován do lidského mateřského mléka v malých množstvích. Riziko pro kojené dítě nelze vyloučit.

Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby pro matku je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo přerušit/ukončit podávání přípravku Vipdomet.

Fertilita

Vliv přípravku Vipdomet na lidskou fertilitu nebyl studován. Ve studiích provedených na zvířatech s alogliptinem nebo metforminem nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky na fertilitu (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Vipdomet nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Pacienty je však třeba upozornit na riziko vzniku hypoglykemie, zejména je-li Vipdomet užíván v kombinaci s inzulínem nebo pioglitazonem.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Klinické studie provedené k doložení účinnosti a bezpečnosti přípravku Vipdomet zahrnovaly souběžné podávání alogliptinu a metforminu jako jednosložkových tablet. Nicméně výsledky studií bioekvivalence prokázaly, že potahované tablety Vipdomet jsou bioekvivalentní odpovídajícím dávkám alogliptinu a metforminu podávaným souběžně ve formě jednosložkových tablet.

Poskytované informace jsou založeny na údajích získaných od celkem 7 150 pacientů s diabetem mellitus 2. typu, včetně 4 201 pacientů léčených alogliptinem a metforminem, kteří byli zahrnuti do 7 studií fáze 3 (dvojitě slepé, placebem nebo aktivně kontrolované klinické studie). Tyto studie hodnotily účinky alogliptinu a metforminu podávaných souběžně na kontrolu glykemie a jejich bezpečnost jako zahajovací kombinovaná léčba, jako duální léčba u pacientů původně léčených samotným metforminem a jako přídatná léčba k thiazolidindionu nebo inzulínu.

Bezpečnostní profil alogliptinu a metforminu podávaných souběžně byl ve shodě s profily složek podávaných samostatně, jak bylo prokázáno v klinických studiích pro alogliptin a v komplexních údajích dostupných pro metformin. Následující část jako taková popisuje nežádoucí účinky pro jednotlivé složky přípravku Vipdomet (alogliptin/metformin), jak byly uvedeny v příslušných souhrnech údajů o přípravku.

Alogliptin

Uvedené informace jsou získány od celkem 9 405 pacientů s diabetes mellitus 2. typu, včetně 3 750 pacientů léčených 25 mg alogliptinu a 2 476 pacientů léčených 12,5 mg alogliptinu, kteří byli zahrnuti do jedné studie fáze 2 nebo 12 studií fáze 3 (dvojitě slepé, placebem nebo aktivně kontrolované klinické studie). Kromě toho proběhla studie kardiovaskulárních dopadů u 5 380 pacientů s diabetes mellitus 2. typu po nedávném akutním koronárním syndromu, z nichž 2 701 bylo randomizováno k léčbě alogliptinem a 2 679 k léčbě placebem. Tyto studie hodnotily účinky alogliptinu na kontrolu glykemie a jeho bezpečnost v monoterapii, v zahajovací kombinované terapii s metforminem nebo thiazolidindionem a jako přidání k léčbě metforminem, sulfonylureou nebo thiazolidindionem (s metforminem nebo sulfonylureou nebo bez metforminu nebo sulfonylurey), nebo inzulínem (s metforminem nebo bez metforminu).

V souhrnné analýze údajů z 13 studií byla celková četnost výskytu nežádoucích účinků, závažných nežádoucích účinků a nežádoucích účinků, které vedly k přerušení terapie, u pacientů léčených 25 mg alogliptinu, 12,5 mg alogliptinu, aktivní kontrolou nebo placebem srovnatelná.

Nejčastějším nežádoucím účinkem u pacientů léčených 25 mg alogliptinu byla bolest hlavy.

Bezpečnost alogliptinu v populaci starších osob (věk > 65 let) byla podobná jako v mladší populaci (věk < 65 let).

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky jsou seřazeny podle tříd orgánových systémů a frekvence. Frekvence jsou definovány jako velmi časté (> 1/10), časté (> 1/100 až < 1/10), méně časté (> 1/1000 až < 1/100), vzácné (> 1/10000 až < 1/1000), velmi vzácné (< 1/10000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

V následující tabulce (tabulka 1) jsou uvedeny nežádoucí účinky pozorované v souboru pivotních kontrolovaných klinických hodnocení fáze 3, v nichž byl alogliptin podáván jako monoterapie a jako přídatná kombinovaná léčba celkem 5 659 pacientům.

Tabulka 1: Nežádoucí účinky pozorované v souhrnu pivotních kontrolovaných klinických hodnocení fáze 3

Třída orgánových systémů Nežádoucí účinek	Četnost nežádoucích účinků
Infekce a infestace Infekce horních cest dýchacích Zánět nosohltanu	Časté Časté
Poruchy nervového systému Bolest hlavy	Časté
Gastrointestinální poruchy Bolest břicha Gastroezofageální refluxní nemoc	Časté Časté
Poruchy kůže a podkožní tkáně Svědění Vyrážka	Časté Časté
A logliptin/me tformin

V následující tabulce (tabulka 2) jsou uvedeny nežádoucí účinky pozorované v souboru pivotních kontrolovaných klinických hodnocení fáze 3, v nichž byl alogliptin podáván jako přídatná léčba k metforminu celkem 7 151 pacientům.

Tabulka 2: Nežádoucí účinky pozorované v souhrnu pivotních kontrolovaných klinických hodnocení fáze 3

Třída orgánových systémů

Nežádoucí účinek

Četnost nežádoucích účinků

Infekce a infestace

Infekce horních cest dýchacích Zánět nosohltanu

Časté

Poruchy nervové soustavy Bolest hlavy

Časté

Gastrointestinální poruchy Gastroenteritida Bolest břicha Průjem Zvracení Gastritida

Gastroezofageální refluxní nemoc

Časté

Poruchy kůže a podkožní tkáně Svědění Vyrážka

Časté

Zkušenosti po registraci léčivého přípravku

Tabulka 3 obsahuje další nežádoucí účinky, které byly spontánně hlášeny po registraci léčivého přípravku.

Tabulka 3: Nežádoucí účinky hlášené spontánně po registraci alogliptinu
Třída orgánových systémů Nežádoucí účinek	Četnost nežádoucích účinků
Poruchy imunitního systému Přecitlivělost	Není známo
Gastrointestinální poruchy Akutní zánět slinivky břišní	Není známo
Poruchy jater a žlučových cest Porucha funkce jater včetně jaterního selhání	Není známo
Poruchy kůže a podkožních tkání Exfoliativní kožní poruchy, např. Stevens- Johnsonův syndrom Erythema multiforme Angioedém Kopřivka	Není známo Není známo Není známo Není známo

Metformin

Údaje z klinických hodnocení a zkušenosti po registraci léčivého přípravku

V tabulce 4 j sou uvedeny další nežádoucí účinky, které byly hlášeny v klinických hodnoceních a po registraci léčivého přípravku.

Tabulka 4: Četnost nežádoucích účinků metforminu z údajů získaných v klinických
hodnoceních a ze zkušeností po registraci léčivého přípravku
Třída orgánových systémů Nežádoucí účinek	Četnost nežádoucích účinků
Poruchy metabolismu a výživy Laktoacidóza	Velmi vzácné
Nedostatek vitamínu B12	Velmi vzácné
Poruchy nervového systému Kovová chuť	Časté
Gastrointestinální poruchy Abdominální bolest	Velmi časté
Průjem	Velmi časté
Nechutenství	Velmi časté
Nevolnost	Velmi časté
Zvracení	Velmi časté
Poruchy jater a žlučových cest Hepatitida Anomálie funkčního testu jater	Velmi vzácné Velmi vzácné
Poruchy kůže a podkožní tkáně Erytém Pruritus	Velmi vzácné Velmi vzácné
Kopřivka	Velmi vzácné

Popis vybraných nežádoucích účinků

Laktoacidóza: 0,03 případů/1 000 pacientoroků (viz bod 4.4).

Dlouhodobá léčba metforminem byla spojena s poklesem absorpce vitamínu B12 a obecně nemá klinický význam. Nicméně může velmi vzácně vést ke klinicky významnému nedostatku vitamínu B12 (např. megaloblastová anémie).

Gastrointestinální příznaky se vyskytují nejčastěji při zahájení léčby a ve většině případů spontánně vymizí. Tomu lze předejít užíváním metforminu ve 2 denních dávkách během jídla nebo po jídle.

Byly hlášeny izolované případy hepatitidy nebo odchylky v testech jaterních funkcí, které vyústily ve vysazení metforminu.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Nejsou k dispozici žádné údaje týkající se předávkování přípravkem Vipdomet.

Alogliptin

Nejvyšší dávky alogliptinu podávané v rámci klinických studií byly jednotlivé dávky 800 mg zdravým subjektům a dávka 400 mg podávaná jednou denně po dobu 14 dnů pacientům s diabetem mellitus 2. typu (ekvivalentní 32násobku, resp. 16násobku doporučené celkové denní dávky 25 mg alogliptinu).

Metformin

Výrazné předávkování metforminem nebo průvodní rizika mohou vyvolat laktoacidózu. Laktoacidóza je stav mimořádně ohrožující zdraví a musí být léčen v nemocnici.

Zvládání předávkování

V případě předávkování je potřeba provést příslušná podpůrná opatření podle klinického stavu pacienta.

Provedením hemodialýzy se odstraní minimální množství alogliptinu (během 3hodinové hemodialýzy bylo odstraněno přibližně 7 % látky). Hemodialýza má tedy při předávkování pro eliminaci alogliptinu malý klinický přínos. Zda alogliptin odstraní peritoneální dialýza, není známo.

Hemodialýza je nejúčinnější metodou eliminace laktátu a metforminu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Léky k terapii diabetu; kombinace perorálních antidiabetik. ATC kód: A10BD13.

Mechanizmus účinku a farmakodvnamické účinky

Vipdomet obsahuje dvě antihyperglykemická léčiva se vzájemně se doplňujícím a odlišným mechanizmem účinku na zlepšení kontroly glykemie u pacientů s diabetem mellitus 2. typu: alogliptin, inhibitor dipeptidylpeptidázy-4 (DPP-4), a metformin ze skupiny biguanidů.

Alogliptin

Alogliptin je silný a vysoce selektivní inhibitor DPP-4. Má více než 10000krát vyšší selektivitu k DPP-4 než k jiným příbuzným enzymům včetně DPP-8 a DPP-9. DPP-4 je hlavní enzym, který se podílí na rychlé degradaci inkretinových hormonů - peptidu-1 podobného glukagonu (GLP-1) a glukózo-dependentního inzulinotropního polypeptidu (GIP). Tyto hormony se uvolňují ve střevech a jejich hladina se zvyšuje jako odpověď na příjem potravy. Oba zvyšují biosyntézu inzulinu a jeho vylučování v beta buňkách slinivky břišní, hormon GLP-1 navíc ještě inhibuje vylučování glukagonu a tvorbu glukózy v játrech. Prostřednictvím glukózo-dependentního mechanismu tak alogliptin zlepšuje kontrolu glykemie. Zároveň podporuje uvolňování inzulinu a potlačuje hladinu glukagonu, je-li hladina glukózy zvýšená.

Metformin

Metformin je biguanid s antihyperglykemickými účinky, který snižuje bazální i postprandiální hladinu glukózy v plazmě. Nestimuluje sekreci inzulínu a nezpůsobuje tedy rozvinutí hypoglykemie.

Metformin zřejmě účinkuje 3 mechanizmy:

- snížením produkce glukózy v játrech potlačením glukoneogeneze a glykogenolýzy.

- ve svalech, mírným zvýšením inzulínové senzitivity, zlepšením periferní absorpce a využitím glukózy.

- zpožďuje absorpci glukózy ve střevě.

Metformin stimuluje syntézu intracelulárního glykogenu účinkem na syntázu glykogenu. Taktéž zvyšuje transportní kapacitu specifických typů membránových glukózových transportérů (GLUT-1 a GLUT- 4).

U lidí má metformin - nezávisle na jeho účincích na glykemii - příznivé účinky na metabolizmus lipidů. Tato skutečnost byla prokázána při terapeutických dávkách v rámci kontrolovaných, střednědobých nebo dlouhodobých klinických studií. Metformin snižuje hladinu celkového cholesterolu, LDL cholesterolu i triglyceridů.

Klinická účinnost.

Klinické studie provedené na doložení účinnosti přípravku Vipdomet zahrnovaly souběžné podávání alogliptinu a metforminu jako jednosložkových tablet. Nicméně výsledky studií bioekvivalence prokázaly, že potahované tablety Vipdomet jsou bioekvivalentní příslušným dávkám alogliptinu a metforminu podávaným souběžně ve formě jednosložkových tablet.

Bylo studováno souběžné podávání alogliptinu a metforminu v duální terapii u pacientů původně léčených samotným metforminem a jako přídatná léčba k thiazolidindionu nebo inzulínu.

Podávání 25 mg alogliptinu pacientům s diabetes mellitus 2. typu přineslo maximální inhibici DPP-4 do 1 až 2 hodin a překročilo 93 % jak po podání jednorázové dávky 25 mg, tak i po dávkování jednou denně po dobu 14 dnů. Po podávání dávky po dobu 14 dnů zůstala inhibice DPP-4 nad 81 % po dobu 24 hodin. Když byly koncentrace glukózy 4 hodiny po jídle průměrovány přes snídani, oběd a večeři, vedlo 14 dnů léčby 25 mg alogliptinu k průměrné redukci korigované placebem oproti výchozímu stavu -35,2 mg/dl.

Jak samotná dávka 25 mg alogliptinu, tak i kombinace s 30 mg pioglitazonu prokázaly výrazný pokles hladiny postprandiální glukózy a postprandiálního glukagonu, zatímco hladiny postprandiálního aktivního GLP-1 v týdnu 16 v porovnání s placebem výrazně vzrostly (p < 0,05). Navíc 25 mg alogliptinu v monoterapii i v kombinaci s 30 mg pioglitazonu přineslo v porovnání s placebem statisticky významné (p < 0,001) snížení celkové hladiny triglyceridů v týdnu 16 při měření formou postprandiální inkrementální změny AUC(_0-8) oproti výchozímu stavu.

Celkem 7 151 pacientů s diabetes mellitus 2. typu, včetně 4 202 pacientů léčených alogliptinem a metforminem, bylo zahrnuto do 7 studií fáze 3 (dvojitě slepé, placebem nebo aktivně kontrolované klinické studie) prováděných za účelem vyhodnocení účinků souběžného podávání alogliptinu a metforminu ke kontrole glykemie a jejich bezpečnosti. Tyto studie zahrnovaly 696 pacientů léčených alogliptinem/metforminem ve věku > 65 let.

Úhrnně léčba doporučenou celkovou denní dávkou 25 mg alogliptinu v kombinaci s metforminem zlepšila kontrolu glykemie. Tato skutečnost byla zjištěna klinicky relevantním a statisticky významným snížením hodnot glykosylovaného hemoglobinu (HbA1c) a glukózy v plazmě nalačno v porovnání výchozího stavu a výsledného parametru studie. Snížení hodnoty HbA1c bylo obdobné napříč různými podskupinami, včetně ledvinové nedostatečnosti, věku, pohlaví a indexu tělesné hmotnosti. Naopak rozdíly mezi rasami (např. bílá a jiná než bílá rasa) byly pouze malé. Klinicky významné snížení hodnoty HbA1c v porovnání s kontrolní skupinou bylo pozorováno také bez ohledu na původní výchozí léčbu. Vyšší výchozí hodnota HbA1c byla spojena s výraznějším snížením hodnoty HbA1c. Účinky alogliptinu na tělesnou hmotnost a hladinu lipidů byly celkově neutrální.

Alogliptin jako přídatná kombinovaná léčba k metforminu

Přidání 25 mg alogliptinu jednou denně k terapii metformin-hydrochloridem (průměrná dávka = 1 847 mg) vedlo ke statisticky významnému zlepšení oproti výchozímu stavu u hodnoty HbA1c a glukózy v plazmě nalačno v týdnu 26 v porovnání s přidáním placeba (tabulka 5).

V porovnání s pacienty, kteří dostávali placebo (18,3 %), dosáhlo výrazně více pacientů léčených 25 mg alogliptinu (44,4 %) cílové hodnoty HbA1c < 7,0 % v týdnu 26 (p < 0,001).

Přidání 25 mg alogliptinu jednou denně k léčbě metforminhydrochloridem (průměrná dávka = 1,835 mg) vedlo ke zlepšení hodnoty HbA1c v 52. a 104. týdnu oproti výchozímu stavu. Pokles hladiny HbA1c v 52. týdnu způsobený kombinací alogliptin (25 mg)/metformin (-0,76 %, tab. 6) byl podobný účinku kombinace glipizid (průměrná dávka 5,2 mg)/metformin (průměrná dávka 1,824 mg, -0,73 %). Pokles hladiny HbA1c v 104. týdnu způsobený kombinací alogliptin (25 mg)/metformin (-0,72 %, tab. 6) byl vyšší než účinek kombinace glipizid/metformin (-0,59 %). Průměrná změna (od vstupu do studie) v hladině plazmatické glukózy nalačno v 52. týdnu byla u kombinace alogliptin (25 mg)/metformin významně větší než u kombinace glipizid/metformin (p<0,001). V 104. týdnu činila průměrná změna (od vstupu do studie) v hladině plazmatické glukózy nalačno -3,2 mg/dl u kombinace alogliptin (25 mg)/metformin a 5,4 mg/dl pro glipizid/metformin. Více pacientů léčených 25 mg alogliptinu a metforminem (48,5 %) dosáhlo cílové hodnoty HbA1c ^ 7,0 % v porovnání s pacienty, kteří užívali glipizid a metformin (42,8 %) (p=0,004).

Souběžné podávání 12,5 mg alogliptinu a 1 000 mg metformin-hydrochloridu 2x denně vedlo ke statisticky významnému zlepšení oproti výchozímu stavu u hodnoty HbA1c a glukózy v plazmě nalačno v týdnu 26 v porovnání buď s podáváním 12,5 mg alogliptinu v monoterapii 2x denně, anebo s podáváním 1000 mg metformin-hydrochloridu v monoterapii 2x denně. Významně více pacientů, kteří dostávali 12,5 mg alogliptinu a 1 000 mg metformin-hydrochloridu 2x denně (59,5 %), dosáhlo v týdnu 26 cílové hodnoty HbA1c < 7,0 % v porovnání s pacienty, kteří dostávali buď 12,5 mg alogliptinu v monoterapii 2x denně (20,2 %, p < 0,001), anebo 1 000 mg metformin-hydrochloridu v monoterapii 2x denně (34,3 %, p < 0,001).

Alogliptin jako přídatná léčba k metforminu a thiazolidindionu

Přidání 25 mg alogliptinu jednou denně k léčbě pioglitazonem (průměrná dávka = 35,0 mg s metforminem nebo sulfonylureou nebo bez metforminu nebo sulfonylurey) vedlo ke statisticky významnému zlepšení oproti výchozímu stavu u hodnoty HbA1c a glukózy v plazmě nalačno v týdnu 26 v porovnání s přidáním placeba (tabulka 5). Klinicky významné snížení hodnoty HbA1c v porovnání s placebem bylo pozorováno také při podávání 25 mg alogliptinu bez ohledu na to, zda pacienti dostávali souběžnou terapii metforminem nebo sulfonylureou. V porovnání s pacienty, kteří dostávali placebo (34,0 %), dosáhlo významně více pacientů léčených 25 mg alogliptinu (49,2 %) v týdnu 26 (p = 0,004) cílové hodnoty HbA1c < 7,0 %.

Přidání 25 mg alogliptinu jednou denně k léčbě 30 mg pioglitazonu v kombinaci s metformin-hydrochloridem (průměrná dávka = 1 867,9 mg) vedlo ke zlepšení oproti výchozímu stavu u hodnoty HbA1c v týdnu 52, které bylo jak non-inferiorní tak i statisticky superiorní než zlepšení dosažená léčbou 45 mg pioglitazonu v kombinaci s metformin-hydrochloridem (průměrná dávka = 1 847,6 mg, tabulka 6). Významná snížení hodnoty HbA1c pozorovaná při podávání 25 mg alogliptinu plus 30 mg pioglitazonu a metformin byla stálá po celé období 52 týdnů léčby v porovnání s podáváním 45 mg pioglitazonu a metforminu (p < 0,001 ve všech sledovaných časových obdobích). Navíc průměrná změna v hladině glukózy v plazmě nalačno v týdnu 52 u 25 mg alogliptinu plus 30 mg pioglitazonu a metformin oproti výchozímu stavu byla významně vyšší než změna u 45 mg pioglitazonu a metformin (p < 0,001). Významně více pacientů, kteří dostávali 25 mg alogliptinu plus 30 mg pioglitazonu a metformin (33,2 %), dosáhlo v týdnu 52 (p < 0,001) cílové hodnoty HbA1c < 7,0 % v porovnání s pacienty, kteří dostávali 45 mg pioglitazonu a metformin (21,3 %).

Alogliptin jako přídatná léčba k metforminu s inzulínem

Přidání 25 mg alogliptinu jednou denně k léčbě inzulínem (průměrná dávka = 56,5 IU s metforminem nebo bez metforminu) vedlo ke statisticky významnému zlepšení oproti výchozímu stavu u hodnot HbA1c a glukózy v plazmě nalačno v týdnu 26 v porovnání s přidáním placeba (tabulka 5). Klinicky významné snížení hodnoty HbA1c v porovnání s placebem bylo pozorováno také při podávání 25 mg alogliptinu bez ohledu na to, zda pacienti dostávali souběžnou terapii metforminem. Více pacientů, kteří dostávali 25 mg alogliptinu (7,8 %), dosáhlo v týdnu 26 cílové hodnoty HbA1c < 7,0 % v porovnání s pacienty, kteří dostávali placebo (0,8 %).

Tabulka 5: Změna HbAlc (%) oproti výchozímu stavu při podávání 25 mg alogliptinu v týdnu 26

placebem kontrolované studie (FAS, LOCF)

Studie

Průměrná výchozí hodnota HbA1c (%) (SD)

Průměrná změna oproti výchozí hodnotě HbAlc

(%)t (SE)

Změna oproti výchozí hodnotě HbAlc (%)^tkorigovaná placebem (2stranný 95% IS)

Přídatná kombinovaná léčba, placebem kontrolované studie

25 mg alogliptinu jednou denně s metforminem (n = 203)

7,93

(0,799)

-0,59

(0,054)

-0,48*

(-0,67; -0,30)

25 mg alogliptinu jednou denně se

sulfonylureou

(n = 197)

8,09

(0,898)

-0,52

(0,058)

-0,53*

(-0,73, -0,33)

25 mg alogliptinu jednou denně s thiazolidindionem ± metformin nebo sulfonylurea (n = 195)

8,01

(0,837)

-0,80

(0,056)

-0,61*

(-0,80; -0,41)

25 mg alogliptinu jednou denně s inzulínem ± metformin (n = 126)

9,27

(1,127)

-0,71

(0,078)

-0,59*

(-0,80; -0,37)

FAS = plný analytický soubor

LOCF = extrapolace posledních získaných údajů

^ Průměr metodou nejmenších čtverců upravený podle předchozího stavu léčby hyperglykemie a výchozích hodnot * Hodnota p < 0,001 v porovnání s placebem nebo placebem a kombinovanou léčbou

Tabulka 6: Změna HbAlc (%) oproti výchozí hodnotě při podávání 25 mg alogliptinu u aktivně
	kontrolované studie
	(PPS, LOCF)
Studie		Průměrná změna	Průměrná změna
	Průměrná výchozí	oproti výchozí	oproti výchozí
	hodnota HbA1c (%)	hodnotě HbAlc (%)f	hodnotě HbAlc (%)f
	(SD)	(SE)	korigovaná léčbou
			(lstranný IS)
Studie s přidanou kombinovanou léčbou
25 mg alogliptinu jednou denně s metforminem
versus sulfonylurea a metformin
Změna v týdnu 52	7,61	-0,76	-0,03
(n=382)	(0,526)	(0,027)	(-nekonečno, 0,059)
Změna v týdnu 104 (n = 382)	7,61	-0,72	-0,13*
	(0,526)	(0,037)	(-nekonečno, -0,006)
25 mg alogliptinu jednou denně s thiazolidindionem a metforminem versus titrace thiazolidindionu a metformin
Změna v týdnu 26 (n = 303)	8,25	-0,89	-0,47*
	(0,820)	(0,042)	(-nekonečno, -0,35)
Změna v týdnu 52 (n = 303)	8,25	-0,70	-0,42*
	(0,820)	(0,048)	(-nekonečno, -0,28)
PPS = set podle protokolu
LOCF = použití poslední dostupné hodnoty * Stastisticky doložena minimálně stejná a vyšší účinnost
'Průměr metodou nejmenších čtverců upravený podle předchozího stavu léčby hyperglykemie a výchozích hodnot

Starší pacienti (věk > 65 let)

Účinnost a bezpečnost doporučených dávek alogliptinu a metforminu v podskupině pacientů s onemocněním diabetes mellitus 2. typu a věkem > 65 let byla přezkoumána a shledána v souladu s profilem získaným u pacientů ve věku < 65 let.

Klinická bezpečnost

Bezpečnost vzhledem ke kardiovaskulárnímu systému

V analýze sloučených dat ze 13 studií byla celková incidence úmrtí z kardiovaskulárních příčin, nefatálního infarktu myokardu a nefatální cévní mozkové příhody u pacientů léčených 25 mg alogliptinu srovnatelná s aktivní kontrolou nebo placebem.

Kromě toho proběhla prospektivní randomizovaná studie bezpečnosti hodnotící kardiovaskulární dopady, do níž se zapojilo 5 380 pacientů s vysokým základním kardiovaskulárním rizikem. Hodnocen byl vliv alogliptinu ve srovnání s placebem (přidaných ke standardní péči) na výskyt významných nežádoucích kardiovaskulárních příhod (MACE), které zahrnovaly dobu do prvního výskytu jakékoli příhody složeného parametru tvořeného úmrtím z kardiovaskulárních příčin, nefatálním infarktem myokardu nebo nefatální cévní mozkovou příhodou u pacientů s nedávnou (v posledních 15-90 dnech) akutní koronární příhodou. Při vstupu do studie činil průměrný věk pacientů 61 let, délka trvání diabetu 9,2 let a střední hladina HbAlc 8,0 %.

Studie prokázala, že alogliptin nezvýšil riziko výskytuMACE oproti placebu (poměr rizik: 0,96; jednostranný 99% interval spolehlivosti: 0-1,16). Ve skupině s alogliptinem se MACE vyskytly u 11,3 % pacientů, ve skupině s placebem pak u 11,8 % pacientů.

Tabulka 7. MACE hlášené ve studii kardiovaskulárních dopadů

	Počet pacientů (%)
	Alogliptin 25 mg	Placebo
	N=2 701	N=2 679
Primární složený cílový parametr (první výskyt úmrtí z KV příčin, nefatálního IM a cévní mozkové příhody)	305 (11,3)	316 (11,8)
Úmrtí z kardiovaskulárních příčin*	89 (3,3)	111 (4,1)
Nefatální infarkt myokardu	187 (6,9)	173 (6,5)
Nefatální cévní mozková příhoda	29 (1,1)	32 (1,2)

* Celkově (bez ohledu na příčinu) zemřelo 153 pacientů (5,7 %) ve skupině s al^_

K příhodě v rámci sekundárního složeného cílového parametru MACE (první výskyt jakéhokoli z následujících parametrů: úmrtí z KV příčin, nefatální IM, nefatální cévní mozková příhoda a urgentní revaskularizace kvůli nestabilní angině pectoris) došlo u 703 pacientů. Ve skupině s alogliptinem došlo k této příhodě u 12,7 % (344) pacientů, ve skupině s placebem pak u 13,4 % (359) pacientů (poměr rizik = 0,95; jednostranný 99% interval spolehlivosti: 0-1,14).

Hypoglykemie

12,5 mg alogliptinu srovnatelný, a byl nižší než výskyt u pacientů léčených aktivní kontrolou nebo placebem (0,1 %, 0,1 %, 0,4 %, resp. 0,4 %). V prospektivní, randomizované, kontrolované studii kardiovaskulárních dopadů byl výskyt hypoglykémie hlášený zkoušejícími u alogliptinu (6,7 %) podobný hodnotám u placeba (6,5 %); přípravky byly podávány jako přídatná léčba ke standardní péči.

V klinické studii s alogliptinem v monoterapii byl výskyt hypoglykemie obdobný jako v případě placeba a nižší než při podávání placeba v jiné studii v přídatné léčbě k sulfonylurei.

Vyšší četnost výskytu hypoglykemie byla pozorována v případě trojité terapie s thiazolidindionem a metforminem a v kombinaci s inzulínem, než bylo pozorováno u jiných inhibitorů DPP-4.

Pacienti (věk > 65 let) s diabetes mellitus 2. typu jsou považováni za náchylnější k hypoglykemickým epizodám než pacienti ve věku < 65 let. V souhrnné analýze údajů z 12 studií byla celková četnost jakýchkoli epizod hypoglykemie u pacientů ve věku > 65 let léčených 25 mg alogliptinu (3,8 %) srovnatelná s pacienty ve věku < 65 let (3,6 %).

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Vipdomet u všech podskupin pediatrické populace v léčbě onemocnění diabetes mellitus 2. typu (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Výsledky studií bioekvivalence na zdravých subjektech prokázaly, že Vipdomet potahované tablety jsou bioekvivalentní odpovídajícím dávkám alogliptinu a metforminu podávaným souběžně ve formě jednosložkových tablet.

Současné podávání 100 mg alogliptinu jednou denně a 1000 mg metformin-hydrochloridu 2x denně po dobu 6 dnů zdravým subjektům nemělo žádný klinicky relevantní vliv na farmakokinetiku alogliptinu ani metforminu.

Podávání přípravku Vipdomet s jídlem nevedlo k žádné změně v celkové expozici (AUC) alogliptinu ani metforminu. Nicméně průměrné maximální plazmatické koncentrace alogliptinu a metforminu se snížily při podávání přípravku Vipdomet s jídlem o 13 %, resp. 28 %. Maximální plazmatická koncentrace (T_max) pro alogliptin nevykazovala žádnou změnu v čase, ale u metforminu bylo pozorováno zpoždění T_max o 1,5 hodiny. Tyto změny pravděpodobně nejsou klinicky významné (viz níže).

Vipdomet je třeba užívat 2 x denně vzhledem k farmakokinetice metforminové složky. Měl by se užívat s jídlem, aby se omezily nežádoucí účinky na zažívací trakt spojené s metforminem (viz bod 4.2).

Farmakokinetika přípravku Vipdomet u dětí a dospívajících mladších 18 let nebyla stanovena. Nejsou k dispozici žádné údaje (viz bod 4.2).

Následující část popisuje farmakokinetické vlastnosti jednotlivých léčivých látek přípravku Vipdomet (alogliptin/metformin), jak byly uvedeny v příslušných souhrnech údajů o přípravku.

Alogliptin

Farmakokinetika alogliptinu se ukázala jako podobná u zdravých subjektů a u pacientů s diabetes mellitus 2. typu.

Absorpce

Absolutní biologická dostupnost alogliptinu je přibližně 100 %.

Podávání s velmi tučným jídlem nevedlo k žádné změně v celkové nebo maximální expozici alogliptinu. Alogliptin lze tedy podávat s jídlem nebo bez jídla.

Po podání jednotlivých perorálních dávek do 800 mg zdravým subjektům byl alogliptin rychle absorbován, přičemž maximálních plazmatických koncentrací bylo dosaženo do 1 až 2 hodin (medián T_max) po podání dávky.

U zdravých subjektů ani u pacientů s diabetes mellitus 2. typu nebyla pozorována žádná klinicky relevantní akumulace po podání několika dávek.

Celková i maximální expozice alogliptinu proporcionálně vzrůstala napříč jednotlivými dávkami od 6,25 mg do 100 mg alogliptinu (pokrývá terapeutický rozsah dávek). Mezisubjektový variační koeficient pro AUC alogliptinu byl malý (17 %).

Distribuce

Po jedné intravenózní dávce 12,5 mg alogliptinu zdravým subjektům byl distribuční objem během terminální fáze 417 l, což naznačuje, že lék je dobře distribuován do tkání.

Alogliptin je vázán z 20 - 30 % na plazmatické proteiny.

Biotransformace

Alogliptin nepodléhá extenzivnímu metabolizmu, 60 až 70 % dávky je vylučováno močí jako nezměněná látka.

Dva méně významné metabolity byly detekovány po podání perorální dávky [¹⁴C] alogliptinu: N-demetylovaný alogliptin, M-I (< 1 % původní látky), a N-acetylovaný alogliptin, M-II (< 6 % původní látky). M-I je aktivní metabolit a jde o vysoce selektivní inhibitor DPP-4 podobný alogliptinu. M-II nevykazuje žádnou inhibiční aktivitu vůči DPP-4 nebo jiným enzymům příbuzným s DPP. Údaje in vitro naznačují, že k omezené metabolizaci alogliptinu přispívá CYP2D6 a CYP3A4.

Studie in vitro naznačují, že alogliptin v koncentracích dosahovaných při podávání doporučené dávky 25 mg alogliptinu neindukuje CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9 a nezpůsobuje inhibici CYP1A2,

CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 nebo CYP3A4. Studie in vitro ukázaly, že alogliptin působil jako mírný induktor CYP3A4, ve studiích in vivo se ale indukce CYP3A4 alogliptinem neprokázala.

Ve studiích in vitro se neprokázalo, že by alogliptin působil jako inhibitor renálních transportérů OAT1, OAT3 a OCT2.

Alogliptin se vyskytuje převážně jako (R)-enantiomer (> 99 %) a in vivo prochází mírnou nebo žádnou chirální konverzí na (S)-enanciomer. (S)-enanciomer není v terapeutických dávkách detekovatelný.

Eliminace

Alogliptin byl eliminován s průměrným terminálním poločasem (T_1/2) přibližně 21 hodin.

Po podání perorální dávky [¹⁴C] alogliptinu bylo 76 % celkové radioaktivity eliminováno v moči a 13 % bylo vyloučeno ve stolici.

Průměrná renální clearance alogliptinu (170 ml/min) byla vyšší než průměrná předpokládaná rychlost glomerulární filtrace (přibližně 120 ml/min), což naznačuje určité aktivní vylučování ledvinami.

Časová závislost

Celková expozice (AUC(₀__inf)) alogliptinu po podání jednotlivé dávky byla obdobná jako expozice během jednoho dávkového intervalu (AUC(_0-24)) po 6 dnech dávkování jednou denně. To naznačuje, že neexistuje žádná časová závislost v kinetice alogliptinu po podání více dávek.

Zvláštní populace

Pacienti s poruchou funkce ledvin

Jednotlivá dávka 50 mg alogliptinu byla podávána 4 skupinám pacientů s různými stupni poruchy funkce ledvin (clearance kreatininu (CrCl) s použitím rovnice Cockcrofta a Gaulta): mírná porucha (CrCl = > 50 až < 80 ml/min), středně těžká porucha (CrCl = > 30 až < 50 ml/min), těžká porucha (CrCl = < 30 ml/min) a terminální renální selhání na hemodialýze.

U pacientů s mírnou poruchou funkce ledvin byl u alogliptinu pozorován nárůst AUC přibližně 1,7x. Protože však distribuce hodnot AUC alogliptinu u těchto pacientů měla stejný rozsah jako u kontrolních subjektů, není potřeba u pacientů s mírnou poruchou ledvin žádná úprava dávky alogliptinu (viz bod 4.2).

U pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin nebo s terminálním ledvinovým selháním vyžadujícím hemodialýzu bylo pozorováno zvýšení systémové expozice alogliptinu přibližně 2x, resp. 4x. (Pacienti s terminálním renálním selháním absolvovali hemodialýzu ihned po podání dávky alogliptinu. Na základě průměrných koncentrací dialyzátu bylo během 3hodinové hemodialýzy odstraněno přibližně 7 % léku.) Z důvodu dodržení srovnatelných systémových expozic alogliptinu pozorovaných u pacientů s normální funkcí ledvin je nutné, aby pacientům se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin nebo s terminálním ledvinovým selháním vyžadujícím hemodialýzu byly podávány nižší dávky alogliptinu (viz výše a bod 4.2).

Pacienti s poruchou funkce jater

Celková hladina alogliptinu byla u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater přibližně o 10 % nižší a maximální hladina byla přibližně o 8 % nižší v porovnání s kontrolními subjekty. Míra těchto snížení nebyla považována za klinicky relevantní. Proto není u pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce jater potřeba žádná úprava dávky alogliptinu (skóre podle Childa a Pugha 5 až 9).

U pacientů s těžkou poruchou funkce jater (skóre podle Childa a Pugha > 9) nebyly účinky alogliptinu studovány.

Věk, pohlaví, rasa, tělesná hmotnost

Věk (65-81 let), pohlaví, rasa (bílá, černá, asijská) a tělesná hmotnost neměly žádný klinicky relevantní vliv na farmakokinetiku alogliptinu. Není potřeba žádná úprava dávky (viz bod 4.2).

Pediatrická populace

Farmakokinetika alogliptinu u dětí a dospívajících mladších 18 let nebyla dosud stanovena. Nejsou k dispozici žádné údaje (viz bod 4.2 a výše).

Metformin

Absorpce

Po perorální dávce metforminu je maximální plazmatické koncentrace (C_max) dosaženo přibližně za

2,5 hodiny (T_max). Absolutní biologická dostupnost tablet metformin-hydrochloridu 500 mg nebo 850 mg je u zdravých subjektů přibližně 50 - 60 %. Po perorální dávce byla neabsorbovaná frakce vyloučená ve stolici 20 - 30 %.

Po perorálním podání je absorpce metforminu saturovatelná a nekompletní. Předpokládá se, že farmakokinetika absorpce metforminu je nelineární.

Při doporučených dávkách a dávkovacích schématech metforminu je plazmatických koncentrací metforminu v ustáleném stavu dosahováno do 24 až 48 hodin a tyto jsou obecně nižší než 1 mikrogram/ml. V kontrolovaných klinických studiích maximální hladiny metforminu v plazmě (C_max) nepřekročily 4 mikrogramy/ml, a to i při maximálních dávkách.

Jídlo mírně zpožďuje a snižuje míru absorpce metforminu. Po perorálním podání tablety metformin-hydrochloridu 850 mg byla maximální plazmatická koncentrace o 40 % nižší, AUC se snížilo o 25 % a doba do dosažení maximální plazmatické koncentrace (T_max) se prodloužila o 35 minut. Klinická relevantnost těchto zjištění není známa.

Distribuce

Vazba na plazmatické proteiny je zanedbatelná. Metformin prostupuje do erytrocytů. Maximální hladina v krvi je nižší než maximální hodnota v plazmě a objevuje se přibližně ve stejnou dobu. Červené krvinky nejpravděpodobněji představují sekundární distribuční kompartment. Průměrný distribuční objem (V_d) se pohyboval v rozmezí 63 - 276 l.

Biotransformace

Metformin je vylučován nezměněný v moči. U lidí nebyly identifikovány žádné metabolity. Eliminace

Renální clearance metforminu je > 400 ml/min, což naznačuje, že metformin je eliminován glomerulární filtrací a tubulární sekrecí. Po podání perorální dávky je zdánlivý terminální poločas eliminace přibližně 6,5 hodiny.

V případě narušení renálních funkcí je renální clearance snížena úměrně clearance kreatininu, a proto se poločas eliminace prodlužuje, což vede ke zvýšeným hladinám metforminu v plazmě.

Vipdomet

Zvláštní populace

Pacienti s poruchou funkce ledvin

Protože přípravek Vipdomet obsahuje metformin, nemá být podáván pacientům se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin nebo terminálním renálním selháním vyžadujícím dialýzu (viz bod 4.2).

Pacienti s poruchou funkce jater

Přípravek Vipdomet nemá být podáván pacientům s poruchou funkce jater (viz bod 4.2).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Souběžná léčba alogliptinem a metforminem neodhalila nové toxicity a nebyly pozorovány žádné účinky na toxikokinetiku žádné z léčivých látek.

U potkanů se po souběžném podávání nevyskytovaly žádné anomálie plodů v souvislosti s léčbou při limitech expozice ve výši přibližně 28 až 29násobku expozice pro alogliptin a 2 až 2,5násobku expozice pro metformin při maximálních doporučených dávkách pro člověka 25 mg/den, resp. 2000 mg/den. Kombinace odhalila u malého počtu plodů při vyšších dávkách metforminu (expoziční limity přibližně 20násobek maximální doporučené dávky alogliptinu pro člověka a 5 až 6násobek maximální doporučené dávky metforminu pro člověka) teratogenní potenciál (mikroftalmus, malé vyklenutí oka a rozštěp patra).

Následující údaje jsou poznatky ze studií provedených s alogliptinem nebo metforminem samostatně. Alogliptin

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti a toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

Dávka, při které ještě nebyl pozorován nepříznivý účinek (NOAEL) ve studiích toxicity v trvání až 26, resp. 39 týdnů s opakovanou dávkou na potkanech a psech, ukázala expoziční limity, které byly přibližně 147 násobkem, resp. 227násobkem expozice u člověka při doporučené celkové denní dávce 25 mg alogliptinu.

Alogliptin nevykazoval genotoxicitu ve standardní sadě studií genotoxicity in vitro ani in vivo.

Alogliptin nevykazoval kancerogenitu ve studiích kancerogenity trvajících 2 roky prováděných na potkanech a myších. V močovém měchýři potkaních samců byla při nejnižších podávaných dávkách (27násobně vyšší expozice než u člověka) pozorována minimální až mírná jednoduchá dočasná buněčná hyperplazie, avšak nebyla jasně stanovena dávka nevyvolávající žádný efekt (NOEL).

Nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky alogliptinu na fertilitu, schopnost reprodukce nebo raný embryonální vývoj u potkanů až do systémové expozice dalece přesahující expozici u člověka při doporučené dávce. Ačkoli fertilita nebyla narušena, byl pozorován mírný statistický nárůst počtu abnormálních spermií u samců při expozici výrazně převyšující expozici u člověka při doporučené dávce.

U potkanů se vyskytl přechod alogliptinu přes placentu.

Alogliptin nebyl teratogenní u potkanů nebo králíků při systémové expozici při dávkách NOAEL

výrazně přesahujících expozici u člověka při doporučené dávce. Vyšší dávky alogliptinu nebyly teratogenní, ale vyvolaly mateřskou toxicitu a byly spojeny se zpožděnou a/nebo nedostatečnou osifikací kostí a sníženou tělesnou hmotností plodu.

Ve studii zaměřené na prenatální a postnatální vývoj u potkanů expozice dalece přesahující expozici u člověka při doporučené denní dávce nenarušily vývoj embrya, ani nenarušily růst a rozvoj potomstva. Vyšší dávky alogliptinu vedly ke snížení tělesné hmotnosti potomstva a způsobily několik vývojových vlivů považovaných za sekundární k nízké tělesné hmotnosti.

Studie prováděné na laktujících samicích potkanů naznačují, že se alogliptin vylučuje do mléka.

Nebyly pozorovány žádné vlivy spojené s alogliptinem u mláďat potkanů po opakovaném podávání dávky po dobu 4 a 8 týdnů.

Metformin

Předklinické údaje pro metformin získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity, kancerogenního potenciálu a reprodukční toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety

Mannitol

Mikrokrystalická celulóza

Povidon

Krospovidon

Magnesium-stearát

Potahová vrstva

Hypromelóza

Mastek

Oxid titaničitý (E171)

Žlutý oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

3 roky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Blistry z polychlorotrifluoroethylenu (PCTFE)/polyvinylchloridu (PVC) s hliníkovou protlačovací krycí fólií. Velikosti balení: 10, 14, 20, 28, 56, 60, 98, 112, 120, 180, 196, 196 (2x98 vícečetné balení) nebo 200 potahovaných tablet.

Na trhu nemusí být k dispozici všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Takeda Pharma A/S Dybendal Alle 10 2630 Taastrup Dánsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/13/843/001-012, 025

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 19. září 2013

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky na adrese http://www.ema.europa.eu.

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Vipdomet 12,5 mg/1000 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta obsahuje alogliptini benzoas ekvivalentní 12,5 mg alogliptinum a 1000 mg metformini hydrochloridum.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta (tableta).

Bledě žluté, podlouhlé (délka cca 22,3 mm, šířka cca 10,7 mm), bikonvexní, potahované tablety s nápisem „12.5/1000“ vyraženým na jedné a „322M“ na druhé straně.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Vipdomet je indikován k léčbě dospělých pacientů s onemocněním diabetes mellitus 2. typu ve věku

od 18 let:

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Přípravek Vipdomet je dostupný ve formě potahovaných tablet o síle 12,5 mg/850 mg a

12,5 mg/1 000 mg pro různé režimy dávkování.

Dospělí (věk > 18 let)

Dávkování přípravku Vipdomet je potřeba nastavit individuálně na základě stávajícího režimu léčby pacienta.

12,5 mg 2x denně (celková denní dávka 25 mg) a obdobnou dávku metforminu, jako byla užívána.

Ke snížení rizika hypoglykemie je možné zvážit snížení dávky inzulinu.

Maximální doporučená denní dávka 25 mg alogliptinu nemá být překročena.

Zvláštní _ populace Starší pacienti (věk > 65 let)

Pacienti s poruchou funkce ledvin

U pacientů s mírnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu > 60 ml/min) není potřeba žádná úprava dávky přípravku Vipdomet (viz bod 5.2).

Před zahájením léčby přípravkem Vipdomet je doporučeno provést odpovídající vyšetření renálních funkcí a tato vyšetření pak opakovat v pravidelných intervalech (viz bod 4.4).

Pacienti s poruchou funkce jater

Vipdomet nemá být používán u pacientů s poruchou jater (viz body 4.3 a 5.2).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Vipdomet u dětí a dospívajících ve věku < 18 let nebyla stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje.

Způsob podání

Perorální podání.

V případě opomenutí dávky by si měl pacient tuto dávku vzít hned, jak si vzpomene. Dvojitá dávka se nemá užít najednou. V takovém případě se opomenutá dávka vynechá.

4.3 Kontraindikace

• Diabetická ketoacidóza, diabetické prekóma

• Středně těžká nebo těžká porucha funkce ledvin a terminální renální selhání (clearance kreatininu < 60 ml/min; viz bod 4.4)

• Akutní stavy s potenciálem narušení funkce ledvin, jako např.:

o dehydratace o těžká infekce o šok

• Akutní nebo chronické onemocnění, které může způsobovat tkáňovou hypoxii (viz bod 4.4), jako např.:

o srdeční nebo respirační selhání o nedávný infarkt myokardu o šok

• Porucha funkce jater (viz bod 4.4)

• Akutní intoxikace alkoholem, alkoholizmus (viz body 4.4 a 4.5)

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Všeobecné

Vipdomet není určen pro pacienty s onemocněním diabetes mellitus 1. typu. Vipdomet není náhradou za inzulín u pacientů, jejichž stav vyžaduje podávání inzulínu.

Laktoacidóza

Diagnostika

Renální funkce

• alespoň jednou ročně u pacientů s normální funkcí ledvin

• alespoň dvakrát až čtyřikrát za rok u pacientů s hladinami kreatininu v séru na horní hranici normálního rozsahu a u starších pacientů

Jaterní nedostatečnost

Alogliptin nebyl zkoumán u pacientů trpících těžkou nedostatečností jater (skóre podle Childa a Pugha > 9), a proto se nedoporučuje takovým pacientům podávat (viz body 4.2, 4.3 a 5.2).

Chirurgické zákroky

Podávání jódovaných kontrastních látek

Použití s jinými antihyperglykemickými léčivými přípravky a hypoglykemie

Nehodnocené kombinace

Vipdomet nemá být používán v kombinaci se sulfonylureou, protože - bezpečnost a účinnost této kombinace nebyla plně stanovena.

Změna klinického stavu pacientů s dříve kontrolovaným onemocněním diabetes mellitus 2. typu

Hvpersenzitivní reakce

Akutní pankreatitida

12.5 mg alogliptinu, aktivní kontrolou nebo placebem 2, 1, 1, resp. 0 výskytů na 1 000 pacientoroků. Ve studii kardiovaskulárních dopadů byl výskyt pankreatitidy při léčbě alogliptinem 3 příhody a u placeba 2 příhody na 1000 pacientoroků . Po uvedení na trh byly spontánně hlášeny nežádoucí účinky s výskytem akutní pankreatitidy. Pacienti musí být informováni o charakteristických příznacích akutní pankreatitidy: přetrvávající, silná abdominální bolest, která může vyzařovat do zad. V případě podezření na pankreatitidu, musí být podávání přípravku Vipdomet přerušeno; pokud je potvrzena akutní pankreatitida, podávání přípravku Vipdomet nesmí být obnoveno. Opatrně je třeba postupovat u pacientů, kteří v minulosti prodělali pankreatitidu.

Poruchy funkce jater

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Vliv jiných léčivých přípravků na alogliptin

Vliv alogliptinu na jiné léčivé přípravky

U zdravých subjektů neměl alogliptin žádný vliv na protrombinový čas nebo mezinárodní normalizovaný poměr (INR) při souběžném podávání s warfarinem.

Kombinace alogliptinu s jinými antidiabetickými léčivými přípravky

Interakce s metforminem

Nedoporučené kombinace Alkohol

Kationtové léčivé přípravky

Kationtové látky, které j sou vylučovány renální tubulární sekrecí (např. cimetidin), mohou interagovat s metforminem kompeticí ve společných renálních tubulárních transportních systémech. Studie provedená na sedmi normálních zdravých dobrovolnících prokázala, že cimetidin (400 mg dvakrát denně) zvýšil systémovou expozici metforminu (oblast pod křivkou, AUC) o 50 % a C_max o 81 %. Proto je potřeba při souběžném podávání kationtových léčivých přípravků vylučovaných renální tubulární sekrecí zvážit pečlivé monitorování glykemie, úpravu doporučeného dávkování a změny v léčbě diabetu.

Jódované kontrastní látky

Kombinace vyžadující opatrnost

Léčivé přípravky s vnitřní hyperglykemickou aktivitou

Inhibitory ACE

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Přípravek Vipdomet se nesmí používat v těhotenství.

Rizika spojená s alogliptinem

Údaje o podávání alogliptinu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie reprodukční toxicity na zvířatech nenaznačují přímé ani nepřímé škodlivé účinky (viz bod 5.3).

Rizika spojená s metforminem

Kojení

Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby pro matku je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo přerušit/ukončit podávání přípravku Vipdomet.

Fertilita

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Alogliptin

Nejčastějším nežádoucím účinkem u pacientů léčených 25 mg alogliptinu byla bolest hlavy.

Bezpečnost alogliptinu v populaci starších osob (věk > 65 let) byla podobná jako v mladší populaci (věk < 65 let).

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Tabulka 1: Nežádoucí účinky pozorované v souhrnu pivotních kontrolovaných klinických hodnocení fáze 3

Třída orgánových systémů Nežádoucí účinek	Četnost nežádoucích účinků
Infekce a infestace Infekce horních cest dýchacích Zánět nosohltanu	Časté Časté
Poruchy nervového systému Bolest hlavy	Časté
Gastrointestinální poruchy Bolest břicha Gastroezofageální refluxní nemoc	Časté Časté
Poruchy kůže a podkožní tkáně Svědění Vyrážka	Časté Časté
A logliptin/me tformin

Tabulka 2: Nežádoucí účinky pozorované v souhrnu pivotních kontrolovaných klinických hodnocení fáze 3

Třída orgánových systémů

Nežádoucí účinek

Četnost nežádoucích účinků

Infekce a infestace

Infekce horních cest dýchacích Zánět nosohltanu

Časté

Poruchy nervové soustavy Bolest hlavy

Časté

Gastrointestinální poruchy Gastroenteritida Bolest břicha Průjem Zvracení Gastritida

Gastroezofageální refluxní nemoc

Časté

Poruchy kůže a podkožní tkáně Svědění Vyrážka

Časté

Zkušenosti po registraci léčivého přípravku

Tabulka 3 obsahuje další nežádoucí účinky, které byly spontánně hlášeny po registraci léčivého přípravku.

Tabulka 3: Nežádoucí účinky hlášené spontánně po registraci alogliptinu
Třída orgánových systémů Nežádoucí účinek	Četnost nežádoucích účinků
Poruchy imunitního systému Přecitlivělost	Není známo
Gastrointestinální poruchy Akutní zánět slinivky břišní	Není známo
Poruchy jater a žlučových cest Porucha funkce jater včetně jaterního selhání	Není známo
Poruchy kůže a podkožních tkání Exfoliativní kožní poruchy, např. Stevens- Johnsonův syndrom Erythema multiforme Angioedém Kopřivka	Není známo Není známo Není známo Není známo

Metformin

Údaje z klinických hodnocení a zkušenosti po registraci léčivého přípravku

V tabulce 4 j sou uvedeny další nežádoucí účinky, které byly hlášeny v klinických hodnoceních a po registraci léčivého přípravku.

Tabulka 4: Četnost nežádoucích účinků metforminu z údajů získaných v klinických
hodnoceních a ze zkušeností po registraci léčivého přípravku
Třída orgánových systémů Nežádoucí účinek	Četnost nežádoucích účinků
Poruchy metabolismu a výživy Laktoacidóza	Velmi vzácné
Nedostatek vitamínu B12	Velmi vzácné
Poruchy nervového systému Kovová chuť	Časté
Gastrointestinální poruchy Abdominální bolest	Velmi časté
Průjem	Velmi časté
Nechutenství	Velmi časté
Nevolnost	Velmi časté
Zvracení	Velmi časté
Poruchy jater a žlučových cest Hepatitida Anomálie funkčního testu jater	Velmi vzácné Velmi vzácné
Poruchy kůže a podkožní tkáně Erytém Pruritus	Velmi vzácné Velmi vzácné
Kopřivka	Velmi vzácné

Popis vybraných nežádoucích účinků

Laktoacidóza: 0,03 případů/1 000 pacientoroků (viz bod 4.4).

Byly hlášeny izolované případy hepatitidy nebo odchylky v testech jaterních funkcí, které vyústily ve vysazení metforminu.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

4.9 Předávkování

Nejsou k dispozici žádné údaje týkající se předávkování přípravkem Vipdomet.

Alogliptin

Metformin

Výrazné předávkování metforminem nebo průvodní rizika mohou vyvolat laktoacidózu. Laktoacidóza je stav mimořádně ohrožující zdraví a musí být léčen v nemocnici.

Zvládání předávkování

V případě předávkování je potřeba provést příslušná podpůrná opatření podle klinického stavu pacienta.

Hemodialýza je nejúčinnější metodou eliminace laktátu a metforminu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Léky k terapii diabetu; kombinace perorálních antidiabetik. ATC kód: A10BD13.

Mechanizmus účinku a farmakodvnamické účinky

Alogliptin

Metformin

Metformin zřejmě účinkuje 3 mechanizmy:

- snížením produkce glukózy v játrech potlačením glukoneogeneze a glykogenolýzy.

- ve svalech, mírným zvýšením inzulínové senzitivity, zlepšením periferní absorpce a využitím glukózy.

- zpožďuje absorpci glukózy ve střevě.

Klinická účinnost.

Alogliptin jako přídatná kombinovaná léčba k metforminu

V porovnání s pacienty, kteří dostávali placebo (18,3 %), dosáhlo výrazně více pacientů léčených 25 mg alogliptinu (44,4 %) cílové hodnoty HbA1c < 7,0 % v týdnu 26 (p < 0,001).

Alogliptin jako přídatná léčba k metforminu a thiazolidindionu

Alogliptin jako přídatná léčba k metforminu s inzulínem

Tabulka 5: Změna HbAlc (%) oproti výchozímu stavu při podávání 25 mg alogliptinu v týdnu 26

placebem kontrolované studie (FAS, LOCF)

Studie

Průměrná výchozí hodnota HbA1c (%) (SD)

Průměrná změna oproti výchozí hodnotě HbAlc

(%)f (SE)

Změna oproti výchozí hodnotě HbAlc (%)f korigovaná placebem (2stranný 95% IS)

Přídatná kombinovaná léčba, placebem kontrolované studie

25 mg alogliptinu jednou denně s metforminem (n = 203)

7,93

(0,799)

-0,59

(0,054)

-0,48*

(-0,67; -0,30)

25 mg alogliptinu jednou denně se

sulfonylureou

(n = 197)

8,09

(0,898)

-0,52

(0,058)

-0,53*

(-0,73, -0,33)

25 mg alogliptinu jednou denně s thiazolidindionem ± metformin nebo sulfonylurea (n = 195)

8,01

(0,837)

-0,80

(0,056)

-0,61*

(-0,80; -0,41)

25 mg alogliptinu jednou denně s inzulínem ± metformin (n = 126)

9,27

(1,127)

-0,71

(0,078)

-0,59*

(-0,80; -0,37)

FAS = plný analytický soubor

LOCF = extrapolace posledních získaných údajů

^Průměr metodou nejmenších čtverců upravený podle předchozího stavu léčby hyperglykemie a výchozích hodnot * Hodnota p < 0,001 v porovnání s placebem nebo placebem a kombinovanou léčbou

Tabulka 6: Změna HbAlc (%) oproti výchozí hodnotě při podávání 25 mg alogliptinu u aktivně
	kontrolované studie
	(PPS, LOCF)
Studie		Průměrná změna	Průměrná změna
	Průměrná výchozí	oproti výchozí	oproti výchozí
	hodnota HbA1c (%)	hodnotě HbAlc (%)f	hodnotě HbAlc (%)f
	(SD)	(SE)	korigovaná léčbou
			(lstranný IS)
Studie s přidanou kombinovanou léčbou
25 mg alogliptinu jednou denně s metforminem
versus sulfonylurea a metformin
Změna v týdnu 52	7,61	-0,76	-0,03
(n=382)	(0,526)	(0,027)	(-nekonečno, 0,059)
Změna v týdnu 104 (n = 382)	7,61	-0,72	-0,13*
	(0,526)	(0,037)	(-nekonečno, -0,006)
25 mg alogliptinu jednou denně s thiazolidindionem a metforminem versus titrace thiazolidindionu a metformin
Změna v týdnu 26 (n = 303)	8,25	-0,89	-0,47*
	(0,820)	(0,042)	(-nekonečno, -0,35)
Změna v týdnu 52 (n = 303)	8,25	-0,70	-0,42*
	(0,820)	(0,048)	(-nekonečno, -0,28)
PPS = set podle protokolu
LOCF = použití poslední dostupné hodnoty * Stastisticky doložena minimálně stejná a vyšší účinnost
'Průměr metodou nejmenších čtverců upravený podle předchozího stavu léčby hyperglykemie a výchozích hodnot

Starší pacienti (věk > 65 let)

Klinická bezpečnost

Bezpečnost vzhledem ke kardiovaskulárnímu systému

Tabulka 7. MACE hlášené ve studii kardiovaskulárních dopadů

	Počet pacientů (%)
	Alogliptin 25 mg	Placebo
	N=2 701	N=2 679
Primární složený cílový parametr (první výskyt úmrtí z KV příčin, nefatálního IM a cévní mozkové příhody)	305 (11,3)	316 (11,8)
Úmrtí z kardiovaskulárních příčin*	89 (3,3)	111 (4,1)
Nefatální infarkt myokardu	187 (6,9)	173 (6,5)
Nefatální cévní mozková příhoda	29 (1,1)	32 (1,2)

* Celkově (bez ohledu na příčinu) zemřelo 153 pacientů (5,7 %) ve skupině s al^_

Hypoglykemie

V souhrnné analýze údajů z 12 studií byla celková četnost jakýchkoli epizod hypoglykemie u pacientů léčených 25 mg alogliptinu nižší, než u pacientů léčených 12,5 mg alogliptinu, s aktivní kontrolou nebo placebem (3,6 %, 4,6 %, 12,9 %, resp. 6,2 %). Většina těchto epizod měla mírnou až střední intenzitu. Celkový výskyt epizod těžké hypoglykemie byl u pacientů léčených 25 mg alogliptinu nebo 12,5 mg alogliptinu srovnatelný, a byl nižší než výskyt u pacientů léčených aktivní kontrolou nebo placebem (0,1 %, 0,1 %, 0,4 %, resp. 0,4 %). V prospektivní, randomizované, kontrolované studii kardiovaskulárních dopadů byl výskyt hypoglykémie hlášený zkoušejícími u alogliptinu (6,7 %) podobný hodnotám u placeba (6,5 %); přípravky byly podávány jako přídatná léčba ke standardní péči.

Vyšší četnost výskytu hypoglykemie byla pozorována v případě trojité terapie s thiazolidindionem a metforminem a v kombinaci s inzulínem, než bylo pozorováno u jiných inhibitorů DPP-4.

Pediatrická populace

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Současné podávání 100 mg alogliptinu jednou denně a 1000 mg metformin-hydrochloridu 2x denně po dobu 6 dnů zdravým subjektům nemělo žádný klinicky relevantní vliv na farmakokinetiku alogliptinu ani metforminu.

Farmakokinetika přípravku Vipdomet u dětí a dospívajících mladších 18 let nebyla stanovena. Nejsou k dispozici žádné údaje (viz bod 4.2).

Alogliptin

Farmakokinetika alogliptinu se ukázala jako podobná u zdravých subjektů a u pacientů s diabetes mellitus 2. typu.

Absorpce

Absolutní biologická dostupnost alogliptinu je přibližně 100 %.

Podávání s velmi tučným jídlem nevedlo k žádné změně v celkové nebo maximální expozici alogliptinu. Alogliptin lze tedy podávat s jídlem nebo bez jídla.

U zdravých subjektů ani u pacientů s diabetes mellitus 2. typu nebyla pozorována žádná klinicky relevantní akumulace po podání několika dávek.

Distribuce

Po jedné intravenózní dávce 12,5 mg alogliptinu zdravým subjektům byl distribuční objem během terminální fáze 417 l, což naznačuje, že lék je dobře distribuován do tkání.

Alogliptin je vázán z 20 - 30 % na plazmatické proteiny.

Biotransformace

Alogliptin nepodléhá extenzivnímu metabolizmu, 60 až 70 % dávky je vylučováno močí jako nezměněná látka.

Studie in vitro naznačují, že alogliptin v koncentracích dosahovaných při podávání doporučené dávky 25 mg alogliptinu neindukuje CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9 a nezpůsobuje inhibici CYP1A2,

Ve studiích in vitro se neprokázalo, že by alogliptin působil jako inhibitor renálních transportérů OAT1, OAT3 a OCT2.

Eliminace

Alogliptin byl eliminován s průměrným terminálním poločasem (T_1/2) přibližně 21 hodin.

Po podání perorální dávky [¹⁴C] alogliptinu bylo 76 % celkové radioaktivity eliminováno v moči a 13 % bylo vyloučeno ve stolici.

Časová závislost

Zvláštní populace

Pacienti s poruchou funkce ledvin

Pacienti s poruchou funkce jater

U pacientů s těžkou poruchou funkce jater (skóre podle Childa a Pugha > 9) nebyly účinky alogliptinu studovány.

Věk, pohlaví, rasa, tělesná hmotnost

Pediatrická populace

Farmakokinetika alogliptinu u dětí a dospívajících mladších 18 let nebyla dosud stanovena. Nejsou k dispozici žádné údaje (viz bod 4.2 a výše).

Metformin

Absorpce

Po perorální dávce metforminu je maximální plazmatické koncentrace (C_max) dosaženo přibližně za

Po perorálním podání je absorpce metforminu saturovatelná a nekompletní. Předpokládá se, že farmakokinetika absorpce metforminu je nelineární.

Distribuce

Biotransformace

Metformin je vylučován nezměněný v moči. U lidí nebyly identifikovány žádné metabolity. Eliminace

Vipdomet

Zvláštní populace

Pacienti s poruchou funkce ledvin

Pacienti s poruchou funkce jater

Přípravek Vipdomet nemá být podáván pacientům s poruchou funkce jater (viz bod 4.2).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Souběžná léčba alogliptinem a metforminem neodhalila nové toxicity a nebyly pozorovány žádné účinky na toxikokinetiku žádné z léčivých látek.

Následující údaje jsou poznatky ze studií provedených s alogliptinem nebo metforminem samostatně. Alogliptin

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti a toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

Alogliptin nevykazoval genotoxicitu ve standardní sadě studií genotoxicity in vitro ani in vivo.

U potkanů se vyskytl přechod alogliptinu přes placentu.

Alogliptin nebyl teratogenní u potkanů nebo králíků při systémové expozici při dávkách NOAEL

Studie prováděné na laktujících samicích potkanů naznačují, že se alogliptin vylučuje do mléka.

Nebyly pozorovány žádné vlivy spojené s alogliptinem u mláďat potkanů po opakovaném podávání dávky po dobu 4 a 8 týdnů.

Metformin

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety

Mannitol

Mikrokrystalická celulóza

Povidon

Krospovidon

Magnesium-stearát

Potahová vrstva

Hypromelóza

Mastek

Oxid titaničitý (E171)

Žlutý oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

3 roky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Na trhu nemusí být k dispozici všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Takeda Pharma A/S Dybendal Alle 10 2630 Taastrup Dánsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/13/843/013-024, 026

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 19. září 2013

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky na adrese http://www.ema.europa.eu.

PŘÍLOHA II

A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

Název a adresa výrobce odpovědného za propouštění šarží

Takeda Ireland Ltd.

Bray Business Park Kilruddery Co Wicklow Irsko

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis.

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE • Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti

Držitel rozhodnutí o registraci předloží první pravidelně aktualizovanou zprávu o bezpečnosti pro tento léčivý přípravek do 6 měsíců od jeho registrace. Držitel rozhodnutí o registraci dále předkládá pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti pro tento léčivý přípravek v souladu s požadavky uvedenými v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) stanoveném v čl. 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a zveřejněném na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.

D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• Plán řízení rizik (RMP)

Držitel rozhodnutí o registraci uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:

• na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,

• při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení význačného milníku (v rámci farmakovigilance nebo minimalizace rizik).

Pokud se shodují data předložení aktualizované zprávy o bezpečnosti (PSUR) a aktualizovaného RMP, je možné je předložit současně.

PŘÍLOHA III

OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE

KRABIČKA (S BLUEBOXEM)

(KROMĚ VÍCEČETNÝCH BALENÍ)