SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

PŘÍLOHA I

Vimpat 50 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje lacosamidum 50 mg. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta

Narůžovělé oválné potahované tablety s vyraženým „SP“ na jedné straně a „50“ na druhé straně.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Vimpat je indikován jako přídatná léčba parciálních záchvatů se sekundární generalizací nebo bez ní u dospělých a dospívajících (16-18 let) pacientů s epilepsií.

4.2    Dávkování a způsob podání

Dávkování

Lacosamid se podává dvakrát denně (obvykle ráno a večer). Doporučená počáteční dávka je 50 mg dvakrát denně, která by měla být po jednom týdnu zvýšena na počáteční terapeutickou dávku 100 mg dvakrát denně.

Léčba lacosamidem může být také zahájena jednorázovou nasycovací dávkou 200 mg, po které přibližně za 12 hodin následuje udržovací dávkovací režim 100 mg dvakrát denně (200 mg/den). Nasycovací dávka může být podána za podmínek, že lékař stanoví rychlé dosažení ustáleného stavu plazmatických koncentrací lacosamidu a terapeutický účinek je zaručen. Dávka by měla být podána pod lékařským dozorem s přihlédnutím k potenciálnímu zvýšení výskytu nežádoucích účinků na centrální nervový systém (viz bod 4.8). Podání nasycovací dávky nebylo studováno při akutních stavech, jako je status epilepticus.

Podle individuální odpovědi a snášenlivosti pacienta může být udržovací dávka dále zvyšována o 50 mg dvakrát denně každý týden až na maximální doporučenou dávku 400 mg denně (200 mg dvakrát denně). Lacosamid lze užívat s jídlem nebo na lačno.

Pokud je lacosamid vysazován, mělo by to být podle současné klinické praxe provedeno postupně (např. snížit denní dávku o 200 mg/týden).

Zvláštní populace

Starší pacienti (ve věku nad 65 let)

U starších pacientů není nutné dávku snižovat. Zkušenost s podáváním lacosamidu starším pacientům s epilepsií je omezená. U starších pacientů je také třeba vzít v úvahu s věkem spojené snížení renální clearance a zvýšení hladin AUC (viz následující odstavec „Porucha funkce ledvin“ a bod 5.2).

Porucha funkce ledvin

U pacientů s mírnou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin (CL_cr>30 ml/min) není nutno dávku upravovat. U pacientů s mírnou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin může být nasycovací

dávka 200 mg zvažována, ale další titrace dávky (>200 mg denně) musí být prováděna opatrně.

U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (CL_cr<30 ml/min) a u pacientů s terminálním selháním ledvin se doporučuje maximální udržovací dávka 250 mg/den. U těchto pacientů se titrace dávky provádí s opatrností. Jestliže je podávána nasycovací dávka, úvodní dávka 100 mg, následovaná dávkováním 50 mg 2x denně, by měla být použita první týden léčby. U pacientů na hemodialýze se doporučuje doplnění dávky ve výši až 50% z poloviny celkové denní dávky ihned po ukončení hemodialýzy. Léčbu pacientů s terminálním selháním ledvin je třeba vést opatrně, protože není dost klinických zkušeností a může docházet ke kumulaci metabolitu (s neznámou farmakologickou účinností).

Porucha funkce jater

U pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce jater není nutno dávku upravovat.

Titraci dávky je třeba u těchto pacientů provádět opatrně s ohledem na současně přítomnou poruchu funkce ledvin. Nasycovací dávka 200 mg může být zvažována, ale další titrace dávky (>200 mg denně) musí být prováděna opatrně. Farmakokinetika lacosamidu nebyla u pacientů s těžkou poruchou funkce jater hodnocena (viz bod 5.2).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost lacosamidu u dětí ve věku pod 16 let nebyly dosud stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje.

Způsob podání

Potahované tablety lacosamidu jsou určeny pro perorální podání. Lacosamid se užívá s jídlem nebo bez jídla.

4.3    Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou bodě 6.1.

Známá atrioventrikulární (AV) blokáda druhého nebo třetího stupně.

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Sebevražedné myšlenky a chování

U pacientů léčených antiepileptiky v různých indikacích byly hlášeny případy sebevražedných představ a chování. Metaanalýza randomizovaných placebem kontrolovaných studií s antiepileptiky také prokázala mírně zvýšené riziko sebevražedných představ a chování. Mechanismus vzniku tohoto rizika není znám a dostupná data nevylučují možnost zvýšeného rizika ani pro lacosamid. Z tohoto důvodu by u pacientů měly být sledovány známky sebevražedných představ a chování a případně by měla být zvolena vhodná léčba. Pacientům (a jejich ošetřujícím osobám) by mělo být doporučeno, aby okamžitě vyhledali lékařskou pomoc, pokud se u pacientů projeví známky sebevražedných představ či chování (viz bod 4.8).

Srdeční rytmus a vedení vzruchu

V klinických studiích s lacosamidem bylo pozorováno prodloužení PR intervalu. Lacosamid je nutné podávat s opatrností pacientům se známými poruchami převodu nebo s těžkým srdečním onemocněním (např. infarkt myokardu nebo srdeční selhání v anamnéze). Zvláštní pozornost je pak třeba věnovat starším pacientům, u kterých může být zvýšené riziko srdečních potíží a také v případech, kdy je lacosamid podáván v kombinaci s jinými léky, které mohou také vyvolat prodloužení PR intervalu.

Druhý nebo třetí stupeň AV blokády byl hlášen po uvedení přípravku na trh. V placebem kontrolovaných studiích s lacosamidem nebyly u pacientů s epilepsií hlášeny fibrilace síní nebo flutter, avšak obojí bylo hlášeno v otevřených epileptických studiích a ze zkušeností po uvedení přípravku na trh (viz bod 4.8).

Pacienti by měli být informováni o příznacích druhého nebo třetího stupně AV blokády (např. pomalý nebo nepravidelný tep, pocit točení hlavy a mdloby) a příznacích fibrilace síní a flutteru (např. palpitace, zrychlený nebo nepravidelný tep, dušnost). Pacienti by měli být poučeni, aby vyhledali lékařskou pomoc, pokud se kterýkoli z výše uvedených příznaků objeví.

Závrať

Při léčbě lacosamidem se objevovaly závratě, které by mohly vést ke zvýšenému výskytu náhodných poranění nebo pádů. Pacienti by proto měli být poučeni, aby zachovávali zvýšenou opatrnost, dokud se neseznámí s tím, jak na ně přípravek působí (viz bod 4.8).

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Lacosamid je nutné podávat s opatrností pacientům léčeným ještě dalšími léky, které mohou vyvolat prodloužení PR intervalu (např. karbamazepin, lamotrigin nebo pregabalin) nebo těm, kteří užívají antiarytmika I. třídy. Analýza podskupin pacientů současně užívajících karbamazepin nebo lamotrigin v klinických studiích však neprokázala zvýšený výskyt prodloužení PR intervalu.

In vitro data

Data obecně naznačují, že lacosamid má nízký interakční potenciál. V in vitro studiích nedocházelo k indukci enzymů CYP1A2, 2B6 a 2C9 ani k inhibici enzymů CYP1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6 a 2E1 lacosamidem při plazmatických hladinách dosahovaných během klinických studií. Jedna in vitro studie prokázala, že lacosamid není ve střevech transportován P glykoproteinem. Data in vitro ukazují, že CYP2C9, CYP2C19 a CYP3A4 jsou schopné katalyzovat tvorbu O-desmethyl metabolitu.

In vivo data

Lacosamid neinhibuje ani neindukuje enzymy CYP2C19 ani CYP3A4 v klinicky významném rozsahu. Lacosamid neovlivňoval AUC midazolamu (metabolizovaného CYP3A4, lacosamid podáván v dávce 200 mg 2x denně), ale C_max midazolamu byla mírně zvýšena (30%). Lacosamid neovlivňoval farmakokinetiku omeprazolu (metabolizován CYP2C19 a 3A4, lacosamid podáván v dávce 300 mg 2x denně). Omeprazol, inhibitor CYP2C19, v dávce 40 mg jednou denně klinicky významně nezvyšoval systémovou expozici lacosamidu. Tudíž z toho vyplývá, že středně silné inhibitory CYP2C19 pravděpodobně neovlivňují systémovou expozici lacosamidu v klinicky významném rozsahu. Opatrnost se doporučuje při současné léčbě silnými inhibitory CYP2C9 (např. flukonazolem) a CYP3A4 (např. itrakonazolem, ketokonazolem, ritonavirem, klarithromycinem), která může vést ke zvýšené systémové expozici lacosamidu. Takové interakce nebyly stanoveny in vivo, ale jsou možné na základě in vitro údajů.

Silné induktory enzymů, jako jsou rifampicin nebo třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum), mohou mírně redukovat systémovou expozici lacosamidu. Proto by zahájení a ukončení léčby těmito enzymatickými induktory mělo být prováděno s opatrností.

Antiepileptika

Ve studiích lékových interakcí neovlivňoval lacosamid statisticky významně plazmatické koncentrace karbamazepinu a kyseliny valproové a ani plazmatické koncentrace lacosamidu nebyly karbamazepinem nebo kyselinou valproovou ovlivněny. Statistická analýza farmakokinetiky v populaci prokázala, že současná léčba jinými antiepileptiky indukujícími enzymy (např. karbamazepin, fenytoin, fenobarbital v různých dávkách) vyvolává snížení systémové expozice lacosamidu o 25%.

Perorální kontraceptiva

Ve studii lékových interakcí nebyla pozorována žádná interakce mezi lacosamidem a perorálními kontraceptivy ethinylestradiolem a levonorgestrelem. Koncentrace progesteronu nebyly při současném podávání obou přípravků ovlivněny.

Různé

Studie lékových interakcí neprokázaly žádné účinky lacosamidu na farmakokinetiku digoxinu, ani žádné klinicky významné interakce mezi lacosamidem a metforminem.

Současné podání warfarinu s lacosamidem nevede k žádné klinicky relevantní změně ve farmakokinetických a farmakodynamických vlastnostech warfarinu.

Ačkoli nejsou k dispozici žádné farmakokinetické údaje o interakci lacosamidu s alkoholem, farmakodynamický účinek nemůže být vyloučen.

Lacosamid se váže na bílkoviny z méně než 15%, proto se klinicky významné interakce s jinými léky z důvodů kompetice o vazebná místa na bílkovinách považují za nepravděpodobné.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Obecná rizika v souvislosti s epilepsií a užíváním antiepileptik

Pro všechna antiepileptika platí, že prevalence malformací u potomků žen léčených na epilepsii je dvakrát až třikrát vyšší než přibližně 3% výskyt u obecné populace. V léčené populaci byl zvýšený výskyt malformací pozorován při polyterapii. Míra vlivu léčby a/nebo vlastního onemocnění nebyla však zatím objasněna.

Účinná antiepileptická léčba se navíc nesmí přerušovat, protože zhoršení onemocnění působí negativně na matku i plod.

Rizika v souvislosti s užíváním lacosamidu

Adekvátní údaje o podávání lacosamidu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie se zvířaty neprokázaly teratogenní účinky u potkanů ani u králíků, ale při dávkách toxických pro matky byla u potkanů a králíků pozorována embryotoxicita (viz bod 5.3). Potenciální riziko u člověka není známo. Lacosamid by neměl být během těhotenství podáván, pokud to není nezbytně nutné (pokud přínos pro matku jednoznačně převyšuje potenciální riziko pro plod). Pokud se žena rozhodne otěhotnět, je nutné užívání tohoto přípravku znovu pečlivě zvážit.

Kojení

Není známo, zda se u člověka lacosamid vylučuje do mateřského mléka. Studie se zvířaty prokázaly, že se lacosamid do mléka vylučuje. Z preventivních důvodů se proto doporučuje během léčby lacosamidem kojení přerušit.

Fertilita

Nebylo pozorováno žádné nežádoucí ovlivnění fertility samců a samic potkanů v dávkách odpovídajících plazmatickým koncentracím (AUC) až do přibližně 2x vyšších plazmatických hladin (AUC) u člověka při maximální doporučené dávce.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Lacosamid má malý nebo středně silný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Léčba lacosamidem může vyvolat závratě nebo rozostření zraku. Proto je nutné pacientům doporučit, aby neřídili motorové vozidlo a neobsluhovali jiné potenciálně nebezpečné stroje až do doby, kdy se přesvědčí o účincích lacosamidu na tyto činnosti.

4.8    Nežádoucí účinky

Souhrnný bezpečnostní profil

Podle analýzy souhrnných výsledků placebem kontrolovaných klinických studií přídatné léčby u 1308 pacientů s parciálními záchvaty uvedlo celkem 61,9% pacientů randomizovaných k léčbě lacosamidem a 35,2% pacientů randomizovaných k užívání placeba alespoň jeden nežádoucí účinek. Nejčastěji uváděnými nežádoucími účinky při léčbě lacosamidem byly závratě, bolest hlavy, nauzea a diplopie, které byly obvykle mírné nebo střední intenzity. Některé souvisely s výší dávky a snížením dávky je bylo možné zmírnit. Výskyt a závažnost nežádoucích účinků na centrální nervový systém (CNS) a gastrointestinální trakt se obvykle časem snižovaly.

Ve všech kontrolovaných studiích byl lék vysazen kvůli nežádoucím účinkům u 12,2% pacientů užívajících lacosamid a u 1,6% pacientů ve skupině placeba. Nejčastějším nežádoucím účinkem vedoucím k ukončení léčby lacosamidem byly závratě.

Výskyt CNS nežádoucích účinků, jako je závrať, může být po nasycovací dávce vyšší.

Seznam nežádoucích účinků v tabulce

V následující tabulce je uvedena frekvence výskytu nežádoucích účinků hlášených v klinických studiích a po uvedení přípravku na trh. Frekvence jsou definovány následovně: velmi časté (>1/10), časté (>1/100 až <1/10), méně časté (>1/1 000 až <1/100) a není známo (z dostupných údajů nelze frekvenci určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Třída orgánových systémů	Velmi časté	Časté	Méně časté	Není známo
Poruchy krve a lymfatického systému				agranulocytóza(1)
Poruchy imunitního systému			léková hypersenzitivita(1)	léková reakce s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS) (1)
Psychiatrické poruchy		deprese stavy zmatenosti insomnie(1)	agresivita(1) agitovanost(1) euforická nálada(1) psychotická porucha(1) sebevražedný pokus(1) sebevražedné představy(1) halucinace (1)
Poruchy nervového systému	závratě, bolest hlavy	poruchy rovnováhy, koordinace a paměti, kognitivní poruchy, somnolence, třes, nystagmus, hypoestezie, dysartrie, poruchy pozornosti, parestezie
Poruchy oka	diplopie	rozostřené vidění
Poruchy ucha a labyrintu		vertigo tinitus
Srdeční poruchy			atrioventrikulární blok(1) bradykardie(1) fibrilace síní(1) flutter síní(1)
Poruchy gastrointestinálního traktu	nauzea	zvracení, zácpa, flatulence, dyspepsie, sucho v ústech, průjem
Poruchy jater a žlučových cest			abnormální výsledky jaterních testů(1)
Poruchy kůže a podkožní tkáně		pruritus vyrážka(1)	angioedém(1) kopřivka(1)	Stevens-Johnsonův syndrom(1), toxická epidermální nekrolýza(1)
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně		svalové křeče

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace		poruchy chůze a držení těla, astenie, únava, podrážděnost, pocit opilosti
Poranění, otravy a procedurální komplikace		pády lacerace kůže pohmožděniny
(1) nežádoucí účinky hl	ášené po uvedení přípravku na trh

Popis vybraných nežádoucích účinků

Užívání lacosamidu je spojeno s prodloužením PR intervalu v závislosti na dávce. Mohou se vyskytnout nežádoucí účinky související s prodloužením PR intervalu (např. atrioventrikulámí blokáda, synkopa, bradykardie).

V    klinických studiích u pacientů s epilepsií je výskyt atrioventrikulámí blokády prvního stupně méně častý a dosahuje hodnot 0,7% pro lacosamid 200 mg, 0,0% pro lacosamid 400 mg, 0,5% pro lacosamid 600 mg a 0,0% pro placebo. V těchto studiích nebyl zaznamenán výskyt AV blokády druhého nebo vyššího stupně. Po uvedení přípravku na trh však byly ve spojení s léčbou lacosamidem hlášeny případy AV blokády druhého nebo třetího stupně.

Synkopy se v klinických studiích vyskytují méně často. V jejich výskytu není rozdíl mezi pacienty s epilepsií, kterým byl podáván lacosamid (0,1%) a placebo (0,3%).

Fibrilace síní nebo flutter nebyly hlášeny v krátkodobých klinických studiích, nicméně obojí bylo hlášeno v otevřených studiích epilepsie a po uvedení přípravku na trh.

Abnormální výsledky laboratorních testů

V    kontrolovaných klinických studiích s lacosamidem u dospělých pacientů s parciálními záchvaty, kteří užívali současně 1 až 3 antiepileptika, byly pozorovány abnormální výsledky testů jaterních funkcí. U 0,7% (7/935) pacientů léčených Vimpatem a u 0% (0/356) pacientů, kterým bylo podáváno placebo, se vyskytovalo zvýšení ALT na >3xULN.

Multiorgánové hypersenzitivní reakce

U pacientů léčených některými antiepileptiky byly hlášeny multiorgánové hypersenzitivní reakce (také známé jako léková reakce s eozinofilií a systémovými příznaky, DRESS). Tyto reakce se projevují různě, obvykle se však projevují horečkou a vyrážkou a mohou být spojeny s postižením různých orgánových systémů. Při podezření na multiorgánovou hypersenzitivní reakci se má lacosamid vysadit.

Pediatrická populace

Předpokládá se, že frekvence, druh a závažnost nežádoucích účinků u dospívajících ve věku 16-18 let budou stejné jako u dospělých. Bezpečnost lacosamidu u dětí pod 16 let nebyla ještě stanovena.

Nejsou k dispozici žádné údaje.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Příznaky Klinické studie

Typy nežádoucích účinků u pacientů vystavených supraterapeutickým dávkám nebyly klinicky odlišné od nežádoucích účinků u pacientů, kterým byly podávány doporučené dávky lacosamidu.

Příznaky, následující po dávkách 1200 mg/den, souvisely s centrálním nervovým systémem (např. závratě) a gastrointestinální soustavou (např. nauzea, zvracení) a ustoupily po úpravě dávkování. Nejvyšší popsané předávkování bylo 12 000 mg lacosamidu užitého spolu s toxickými dávkami řady

dalších antiepileptik. Postižená osoba nejdříve upadla do bezvědomí s AV blokádou a následně se plně zotavila bez trvalých následků.

Postmarketingové zkušenosti

Po akutním jednorázovém předávkování v rozmezí dávek mezi 1 000 mg a 12 000 mg byly pozorovány záchvaty (generalizované tonicko-klonické záchvaty, status epilepticus) a poruchy srdečního rytmu. Fatální srdeční zástava byla hlášena po akutním předávkování dávkou 7 000 mg lacosamidu u pacienta s rizikovými kardiovaskulárními faktory.

Léčba

Pro případ předávkování lacosamidem není k dispozici specifické antidotum. Léčba by měla spočívat v obecně podpůrných opatřeních a v případě potřeby je možné provést i hemodialýzu (viz bod 5.2).

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1    Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antiepileptika, jiná antiepileptika, ATC kód: N03AX18 Mechanismus účinku

Léčivá látka lacosamid (R-2-acetamido-N-benzyl-3-metoxypropionamid) je funkcionalizovaná aminokyselina.

Přesný mechanismus účinku lacosamidu u člověka je třeba ještě plně objasnit. Podle elektrofyziologických studií in vitro lacosamid selektivně zesiluje pomalou inaktivaci napěťově řízených („voltage-gated“) sodíkových kanálů a stabilizuje tak hyperexcitabilní membrány neuronů.

Farmakodynamické účinky

Lacosamid poskytoval u širokého spektra zvířecích modelů ochranu před parciálními i primárně generalizovanými záchvaty a zpomaloval rozvoj „kindlingu“.

V kombinaci s levetiracetamem, karbamazepinem, fenytoinem, valproátem, lamotriginem, topiramátem nebo gabapentinem vykazoval lacosamid v preklinických studiích synergní nebo aditivní antikonvulzivní účinky.

Klinická účinnost a bezpečnost

Účinnost Vimpatu jako přídatné terapie byla v doporučených dávkách 200 mg/den a 400 mg/den prokázána ve 3 multicentrických, randomizovaných, placebem kontrolovaných klinických studiích s 12týdenní délkou trvání. Vimpat v dávce 600 mg/den byl také účinný jako přídatná terapie v kontrolovaných klinických studiích, ale účinnost této dávky se výrazně nelišila od 400 mg/den a byla pacienty hůře snášena (vyšší výskyt nežádoucích účinků v CNS a GIT). Proto se podávání dávky 600 mg/den nedoporučuje - maximální doporučenou dávkou je 400 mg/den. Cílem těchto studií, do nichž bylo zařazeno 1308 pacientů s průměrnou anamnézou 23 let s parciálními záchvaty, bylo zhodnotit účinnost a bezpečnost lacosamidu při jeho souběžném podávání s 1-3 dalšími antiepileptiky u nemocných s nekontrolovanými parciálními záchvaty s nebo bez sekundární generalizace. 50% snížení četnosti záchvatů bylo dosaženo u 23% pacientů ve skupině placeba, u 34% pacientů ve skupině s dávkou 200 mg/den a u 40% pacientů ve skupině s dávkou 400 mg/den.

Pro použití Vimpatu v monoterapii po vysazení současně podávaných antiepileptik není k dispozici dostatek údajů.

Farmakokinetika a bezpečnost jednorázové nasycovací dávky i.v. lacosamidu byly stanoveny v multicentrické, otevřené studii navržené pro zhodnocení bezpečnosti a snášenlivosti rychlého nasazení lacosamidu v jednorázové i.v. nasycovací dávce (včetně 200 mg) následované perorálním dávkováním dvakrát denné (ekvivalentní i.v. dávce) jako přídatná terapie u dospělých jedinců od 16 do 60 let věku s parciálními záchvaty.

5.2    Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Po perorálním podání se lacosamid vstřebává rychle a úplně. Perorální biologická dostupnost tablet lacosamidu je přibližně 100%. Po perorálním podání se plazmatická koncentrace nezměněného lacosamidu rychle zvyšuje a C_max dosahuje přibližně 0,5 až 4 hodiny po podání dávky. Vimpat tablety a sirup jsou bioekvivalentní. Potrava neovlivňuje rychlost ani rozsah vstřebávání.

Distribuce

Distribuční objem lacosamidu je přibližně 0,6 l/kg, na plazmatické bílkoviny se váže z méně než 15%. Biotransformace

95% dávky se vylučuje močí buď v nezměněné formě nebo ve formě metabolitů. Celý průběh metabolismu lacosamidu nebyl zcela charakterizován.

Hlavními sloučeninami v moči je nezměněný lacosamid (asi 40% dávky) a O-desmethyl metabolit lacosamidu (méně než 30% dávky).

Polární frakce, pravděpodobně serinové deriváty, tvoří v moči přibližně 20%, v plazmě byla ale zjištěna pouze v malých množstvích (0-2%), a to jen u některých jedinců. Další metabolity byly nalezeny v moči pouze v malých množstvích (0,5-2%).

In vitro údaje ukazují, že CYP2C9, CYP2C19 a CYP3A4 jsou schopny katalyzovat tvorbu O-desmethyl metabolitu, ale hlavní isoenzym, který se na reakci podílel, nebyl in vivo potvrzen.. Při srovnání farmakokinetiky lacosamidu mezi jedinci s intenzivním metabolismem („EMs“ s funkčním CYP2C19) a jedinci s nízkým stupněm metabolismu („PMs“ s nefunkčním CYP2C19) nebyl pozorován žádný klinicky významný rozdíl. Ve studii interakcí s omeprazolem (inhibitorem CYP2C19) nebyly navíc prokázány žádné klinicky významné změny v plazmatických koncentracích lacosamidu, což dokazuje zanedbatelnou důležitost této metabolické cesty. Plazmatická koncentrace O-desmethyllacosamidu tvoří asi 15% plazmatické hladiny lacosamidu. Tento hlavní metabolit lacosamidu nemá vlastní farmakologickou účinnost.

Eliminace

Lacosamid je ze systémového oběhu vylučován primárně ledvinami a biotransformací. Po perorálním a intravenózním podání radioaktivně značeného lacosamidu bylo přibližně 95% radioaktivity zjištěno v moči a méně než 0,5% ve stolici. Eliminační poločas nezměněného léku je přibližně 13 hodin. Farmakokinetika je úměrná dávce a je časově konstantní s nízkou intra- a interindividuální variabilitou. Při dávkování dvakrát denně je po 3 dnech dosaženo rovnovážné plazmatické koncentrace („steady-state“). Plazmatická koncentrace se zvyšuje s akumulačním faktorem 2.

Jednorázová nasycovací dávka 200 mg se v koncentracích ustáleného stavu přibližuje ke srovnatelnému perorálnímu podávání 100 mg dvakrát denně.

Farmakokinetika u zvláštních skupin pacientů

Pohlaví

Klinické studie prokázaly, že pohlaví klinicky významně neovlivňuje plazmatické koncentrace lacosamidu.

Porucha funkce ledvin

U pacientů s mírnou a středně těžkou poruchou funkce ledvin se AUC lacosamidu v porovnání se zdravými jedinci zvětšila přibližně o 30%, u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin a u pacientů s terminálním selháním ledvin s potřebou hemodialýzy přibližně o 60%, hodnota maximální koncentrace Cmax však nebyla ovlivněna.

Lacosamid je z plazmy účinně odstraňován hemodialýzou. Po 4hodinové hemodialýze se AUC lacosamidu zmenší přibližně o 50%, proto se doporučuje po hemodialýze doplnit dávkování (viz bod 4.2). U pacientů se středně závažným nebo závažným selháním funkce ledvin se několikanásobně zvýšila koncentrace O-desmethyl metabolitu. Pokud se u pacientů s terminálním renálním onemocněním neprováděla hemodialýza, zvýšené hladiny metabolitu neustále rostly během 24hodinového odebírání vzorků. Zatím není známo, že by u pacientů s terminálním renálním onemocněním tyto zvýšené hladiny vyvolaly nějaké nežádoucí účinky. Vlastní farmakologická účinnost metabolitu nebyla prokázána.

Porucha funkce jater

Jedinci s mírnou poruchou funkce jater (Child-Pugh B) vykazovali vyšší plazmatické koncentrace lacosamidu (AUC_norm zvýšena asi o 50%), což bylo zčásti důsledkem snížené funkce ledvin u těchto jedinců. Podle odhadu vedl pokles nerenální clearance u pacientů ve studii k přibližně 20% zvětšení AUC lacosamidu. Farmakokinetika lacosamidu nebyla u těžké poruchy funkce jater hodnocena (viz bod 4.2).

Starší jedinci (ve věku nad 65 let)

AUC byla ve studii se staršími muži a ženami (věk 4 pacientů byl vyšší než 75 let) v porovnání s mladou populací zvětšena o 30% u mužů a o 50% u žen, což bylo částečně způsobeno nižší tělesnou hmotností. Pokud je tento rozdíl spočten s ohledem na tělesnou hmotnost, činí 26% u mužů a 23% u žen. Pozorována byla také zvýšená variabilita v plazmatických koncentracích lacosamidu. Renální clearance byla v této studii u starších pacientů jen mírně snížena.

Plošné snížení dávky se nepovažuje za nutné, pokud není indikováno z důvodu poruchy funkce ledvin (viz bod 4.2).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Plazmatické koncentrace lacosamidu byly ve studiích toxicity na zvířatech na stejné nebo pouze o málo vyšší úrovni v porovnání s pacienty, což ponechává velmi malý nebo žádný prostor pro expozici léku u člověka.

Farmakologická studie bezpečnosti přípravku prokázala u psů v anestezii s intravenózním podáním lacosamidu přechodné zvýšení PR intervalu a doby trvání QRS, při současném poklesu krevního tlaku (pravděpodobně kardiodepresivním účinkem). Výskyt těchto přechodných změn začínal v rozmezí koncentrací na úrovni maximálního doporučeného dávkování u člověka. U psů a opic makaků jávských v anestezii bylo po intravenózních dávkách 15-60 mg/kg pozorováno zpomalení atriální a ventrikulární vodivosti, atrioventrikulární blok a atrioventrikulární disociace.

Ve studiích toxicity s opakovaným dávkováním byly u potkanů pozorovány lehké reverzibilní jaterní změny od dávky 3x vyšší, než je dávka terapeutická. Mezi tyto změny patřily zvýšená hmotnost orgánu, hypertrofie hepatocytů, zvýšení sérových koncentrací jaterních enzymů a zvýšení hodnot celkového cholesterolu a triglyceridů. Kromě hypertrofie hepatocytů nebyly pozorovány žádné jiné histopatologické změny.

Ve studiích reprodukční a vývojové toxicity u hlodavců a králíků nebyly pozorovány žádné teratogenní účinky. U potkanů ale docházelo po dávkách toxických pro matky, odpovídajících předpokládaným systémovým hodnotám expozice léku u člověka, k navýšení počtu mrtvě narozených mláďat a počtu úmrtí mláďat v peripartálním období a k mírnému snížení velikosti i tělesné hmotnosti živých mláďat. Vyšší hladiny expozice přípravku nemohly být z důvodu toxicity pro matky u zvířat vyzkoušeny, proto získané údaje nejsou dostatečné pro úplnou charakteristiku embryofetotoxických nebo teratogenních vlastností lacosamidu.

Jak prokázaly studie u potkanů, lacosamid a/nebo jeho metabolity snadno procházejí placentární bariérou.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety: mikrokrystalická celulosa hyprolosa

částečně substituovaná hyprolosa koloidní bezvodý oxid křemičitý krospovidon (polyplasdon XL-10) magnesium-stearát

Potahová vrstva:

polyvinylalkohol makrogol 3350 mastek

oxid titaničitý (E171) červený oxid železitý (E172) černý oxid železitý (E172) hlinitý lak indigokarmínu (E132).

6.2    Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti

5 let.

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5    Druh obalu a obsah balení

Balení obsahující 14, 56 a 168 potahovaných tablet v PVC/PVDC blistrech, zatavených hliníkovou fólií.

Balení obsahující 56 x 1 tabletu v perforovaných jednodávkových PVC/PVDC blistrech, zatavených hliníkovou fólií.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky pro likvidaci.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

UCB Pharma SA Allée de la Recherche 60 B-1070 Brusel Belgie

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/08/470/001-003

EU/1/08/470/020

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 29. srpna 2008

Datum posledního prodloužení registrace: 31. července 2013

10. DATUM REVIZE TEXTU MM/RRRR

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Vimpat 100 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje lacosamidum 100 mg. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta

Tmavožluté oválné potahované tablety s vyraženým „SP“ na jedné straně a „100“ na druhé straně.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Vimpat je indikován jako přídatná léčba parciálních záchvatů se sekundární generalizací nebo bez ní u dospělých a dospívajících (16-18 let) pacientů s epilepsií.

4.2    Dávkování a způsob podání

Dávkování

Lacosamid se podává dvakrát denně (obvykle ráno a večer). Doporučená počáteční dávka je 50 mg dvakrát denně, která by měla být po jednom týdnu zvýšena na počáteční terapeutickou dávku 100 mg dvakrát denně.

Léčba lacosamidem může být také zahájena jednorázovou nasycovací dávkou 200 mg, po které přibližně za 12 hodin následuje udržovací dávkovací režim 100 mg dvakrát denně (200 mg/den). Nasycovací dávka může být podána za podmínek, že lékař stanoví rychlé dosažení ustáleného stavu plazmatických koncentrací lacosamidu a terapeutický účinek je zaručen. Dávka by měla být podána pod lékařským dozorem s přihlédnutím k potenciálnímu zvýšení výskytu nežádoucích účinků na centrální nervový systém (viz bod 4.8). Podání nasycovací dávky nebylo studováno při akutních stavech, jako je status epilepticus.

Podle individuální odpovědi a snášenlivosti pacienta může být udržovací dávka dále zvyšována o 50 mg dvakrát denně každý týden až na maximální doporučenou dávku 400 mg denně (200 mg dvakrát denně). Lacosamid lze užívat s jídlem nebo na lačno.

Pokud je lacosamid vysazován, mělo by to být podle současné klinické praxe provedeno postupně (např. snížit denní dávku o 200 mg/týden).

Zvláštní populace

Starší pacienti (ve věku nad 65 let)

U starších pacientů není nutné dávku snižovat. Zkušenost s podáváním lacosamidu starším pacientům s epilepsií je omezená. U starších pacientů je také třeba vzít v úvahu s věkem spojené snížení renální clearance a zvýšení hladin AUC (viz následující odstavec „Porucha funkce ledvin“ a bod 5.2).

Porucha funkce ledvin

U pacientů s mírnou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin (CL_cr>30 ml/min) není nutno dávku upravovat. U pacientů s mírnou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin může být nasycovací dávka 200 mg zvažována, ale další titrace dávky (>200 mg denně) musí být prováděna opatrně.

U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (CL_cr<30 ml/min) a u pacientů s terminálním selháním ledvin se doporučuje maximální udržovací dávka 250 mg/den. U těchto pacientů se titrace dávky provádí s opatrností. Jestliže je podávána nasycovací dávka, úvodní dávka 100 mg, následovaná dávkováním 50 mg 2x denně, by měla být použita první týden léčby. U pacientů na hemodialýze se doporučuje doplnění dávky ve výši až 50% z poloviny celkové denní dávky ihned po ukončení hemodialýzy. Léčbu pacientů s terminálním selháním ledvin je třeba vést opatrně, protože není dost klinických zkušeností a může docházet ke kumulaci metabolitu (s neznámou farmakologickou účinností).

Porucha funkce jater

U pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce jater není nutno dávku upravovat.

Titraci dávky je třeba u těchto pacientů provádět opatrně s ohledem na současně přítomnou poruchu funkce ledvin. Nasycovací dávka 200 mg může být zvažována, ale další titrace dávky (>200 mg denně) musí být prováděna opatrně. Farmakokinetika lacosamidu nebyla u pacientů s těžkou poruchou funkce jater hodnocena (viz bod 5.2).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost lacosamidu u dětí ve věku pod 16 let nebyly dosud stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje.

Způsob podání

Potahované tablety lacosamidu jsou určeny pro perorální podání. Lacosamid se užívá s jídlem nebo bez jídla.

4.3    Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou bodě 6.1.

Známá atrioventrikulární (AV) blokáda druhého nebo třetího stupně.

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Sebevražedné myšlenky a chování

U pacientů léčených antiepileptiky v různých indikacích byly hlášeny případy sebevražedných představ a chování. Metaanalýza randomizovaných placebem kontrolovaných studií s antiepileptiky také prokázala mírně zvýšené riziko sebevražedných představ a chování. Mechanismus vzniku tohoto rizika není znám a dostupná data nevylučují možnost zvýšeného rizika ani pro lacosamid. Z tohoto důvodu by u pacientů měly být sledovány známky sebevražedných představ a chování a případně by měla být zvolena vhodná léčba. Pacientům (a jejich ošetřujícím osobám) by mělo být doporučeno, aby okamžitě vyhledali lékařskou pomoc, pokud se u pacientů projeví známky sebevražedných představ či chování (viz bod 4.8).

Srdeční rytmus a vedení vzruchu

V klinických studiích s lacosamidem bylo pozorováno prodloužení PR intervalu. Lacosamid je nutné podávat s opatrností pacientům se známými poruchami převodu nebo s těžkým srdečním onemocněním (např. infarkt myokardu nebo srdeční selhání v anamnéze). Zvláštní pozornost je pak třeba věnovat starším pacientům, u kterých může být zvýšené riziko srdečních potíží a také v případech, kdy je lacosamid podáván v kombinaci s jinými léky, které mohou také vyvolat prodloužení PR intervalu.

Druhý nebo třetí stupeň AV blokády byl hlášen po uvedení přípravku na trh. V placebem kontrolovaných studiích s lacosamidem nebyly u pacientů s epilepsií hlášeny fibrilace síní nebo flutter, avšak obojí bylo hlášeno v otevřených epileptických studiích a ze zkušeností po uvedení přípravku na trh (viz bod 4.8).

Pacienti by měli být informováni o příznacích druhého nebo třetího stupně AV blokády (např. pomalý nebo nepravidelný tep, pocit točení hlavy a mdloby) a příznacích fibrilace síní a flutteru (např.

palpitace, zrychlený nebo nepravidelný tep, dušnost). Pacienti by měli být poučeni, aby vyhledali lékařskou pomoc, pokud se kterýkoli z výše uvedených příznaků objeví.

Závrať

Při léčbě lacosamidem se objevovaly závratě, které by mohly vést ke zvýšenému výskytu náhodných poranění nebo pádů. Pacienti by proto měli být poučeni, aby zachovávali zvýšenou opatrnost, dokud se neseznámí s tím, jak na ně přípravek působí (viz bod 4.8).

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Lacosamid je nutné podávat s opatrností pacientům léčeným ještě dalšími léky, které mohou vyvolat prodloužení PR intervalu (např. karbamazepin, lamotrigin nebo pregabalin) nebo těm, kteří užívají antiarytmika I.třídy. Analýza podskupin pacientů současně užívajících karbamazepin nebo lamotrigin v klinických studiích však neprokázala zvýšený výskyt prodloužení PR intervalu.

In vitro data

Data obecně naznačují, že lacosamid má nízký interakční potenciál. V in vitro studiích nedocházelo k indukci enzymů CYP1A2, 2B6 a 2C9 ani k inhibici enzymů CYP1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6 a 2E1 lacosamidem při plazmatických hladinách dosahovaných během klinických studií. Jedna in vitro studie prokázala, že lacosamid není ve střevech transportován P glykoproteinem. Data in vitro ukazují, že CYP2C9, CYP2C19 a CYP3A4 jsou schopné katalyzovat tvorbu O-desmethyl metabolitu.

In vivo data

Lacosamid neinhibuje ani neindukuje enzymy CYP2C19 ani CYP3A4 v klinicky významném rozsahu. Lacosamid neovlivňoval AUC midazolamu (metabolizovaného CYP3A4, lacosamid podáván v dávce 200 mg 2x denně), ale C_max midazolamu byla mírně zvýšena (30%). Lacosamid neovlivňoval farmakokinetiku omeprazolu (metabolizován CYP2C19 a 3A4, lacosamid podáván v dávce 300 mg 2x denně). Omeprazol, inhibitor CYP2C19, v dávce 40 mg jednou denně klinicky významně nezvyšoval systémovou expozici lacosamidu. Tudíž z toho vyplývá, že středně silné inhibitory CYP2C19 pravděpodobně neovlivňují systémovou expozici lacosamidu v klinicky významném rozsahu. Opatrnost se doporučuje při současné léčbě silnými inhibitory CYP2C9 (např. flukonazolem) a CYP3A4 (např. itrakonazolem, ketokonazolem, ritonavirem, klarithromycinem), která může vést ke zvýšené systémové expozici lacosamidu. Takové interakce nebyly stanoveny in vivo, ale jsou možné na základě in vitro údajů.

Silné induktory enzymů, jako jsou rifampicin nebo třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum), mohou mírně redukovat systémovou expozici lacosamidu. Proto by zahájení a ukončení léčby těmito enzymatickými induktory mělo být prováděno s opatrností.

Antiepileptika

Ve studiích lékových interakcí neovlivňoval lacosamid statisticky významně plazmatické koncentrace karbamazepinu a kyseliny valproové a ani plazmatické koncentrace lacosamidu nebyly karbamazepinem nebo kyselinou valproovou ovlivněny. Statistická analýza farmakokinetiky v populaci prokázala, že současná léčba jinými antiepileptiky indukujími enzymy (např. karbamazepin, fenytoin, fenobarbital v různých dávkách) vyvolává snížení systémové expozice lacosamidu o 25%.

Perorální kontraceptiva

Ve studii lékových interakcí nebyla pozorována žádná interakce mezi lacosamidem a perorálními kontraceptivy ethinylestradiolem a levonorgestrelem. Koncentrace progesteronu nebyly při současném podávání obou přípravků ovlivněny.

Různé

Studie lékových interakcí neprokázaly žádné účinky lacosamidu na farmakokinetiku digoxinu, ani žádné klinicky významné interakce mezi lacosamidem a metforminem.

Současné podání warfarinu s lacosamidem nevede k žádné klinicky relevantní změně ve farmakokinetických a farmakodynamických vlastnostech warfarinu.

Ačkoli nejsou k dispozici žádné farmakokinetické údaje o interakci lacosamidu s alkoholem, farmakodynamický účinek nemůže být vyloučen.

Lacosamid se váže na bílkoviny z méně než 15%, proto se klinicky významné interakce s jinými léky z důvodů kompetice o vazebná místa na bílkovinách považují za nepravděpodobné.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Obecná rizika v souvislosti s epilepsií a užíváním antiepileptik

Pro všechna antiepileptika platí, že prevalence malformací u potomků žen léčených na epilepsii je dvakrát až třikrát vyšší než přibližně 3% výskyt u obecné populace. V léčené populaci byl zvýšený výskyt malformací pozorován při polyterapii. Míra vlivu léčby a/nebo vlastního onemocnění nebyla však zatím objasněna.

Účinná antiepileptická léčba se navíc nesmí přerušovat, protože zhoršení onemocnění působí negativně na matku i plod.

Rizika v souvislosti s užíváním lacosamidu

Adekvátní údaje o podávání lacosamidu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie se zvířaty neprokázaly teratogenní účinky u potkanů ani u králíků, ale při dávkách toxických pro matky byla u potkanů a králíků pozorována embryotoxicita (viz bod 5.3). Potenciální riziko u člověka není známo. Lacosamid by neměl být během těhotenství podáván, pokud to není nezbytně nutné (pokud přínos pro matku jednoznačně převyšuje potenciální riziko pro plod). Pokud se žena rozhodne otěhotnět, je nutné užívání tohoto přípravku znovu pečlivě zvážit.

Kojení

Není známo, zda se u člověka lacosamid vylučuje do mateřského mléka. Studie se zvířaty prokázaly, že se lacosamid do mléka vylučuje. Z preventivních důvodů se proto doporučuje během léčby lacosamidem kojení přerušit.

Fertilita

Nebylo pozorováno žádné nežádoucí ovlivnění fertility samců a samic potkanů v dávkách odpovídajících plazmatickým koncentracím (AUC) až do přibližně 2x vyšších plazmatických hladin (AUC) u člověka při maximální doporučené dávce.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Lacosamid má malý nebo středně silný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Léčba lacosamidem může vyvolat závratě nebo rozostření zraku. Proto je nutné pacientům doporučit, aby neřídili motorové vozidlo a neobsluhovali jiné potenciálně nebezpečné stroje až do doby, kdy se přesvědčí o účincích lacosamidu na tyto činnosti.

4.8    Nežádoucí účinky

Souhrnný bezpečnostní profil

Podle analýzy souhrnných výsledků placebem kontrolovaných klinických studií přídatné léčby u 1308 pacientů s parciálními záchvaty uvedlo celkem 61,9% pacientů randomizovaných k léčbě lacosamidem a 35,2% pacientů randomizovaných k užívání placeba alespoň jeden nežádoucí účinek. Nejčastěji uváděnými nežádoucími účinky při léčbě lacosamidem byly závratě, bolest hlavy, nauzea a diplopie, které byly obvykle mírné nebo střední intenzity. Některé souvisely s výší dávky a snížením dávky je bylo možné zmírnit. Výskyt a závažnost nežádoucích účinků na centrální nervový systém (CNS) a gastrointestinální trakt se obvykle časem snižovaly.

Ve všech kontrolovaných studiích byl lék vysazen kvůli nežádoucím účinkům u 12,2% pacientů užívajících lacosamid a u 1,6% pacientů ve skupině placeba. Nejčastějším nežádoucím účinkem vedoucím k ukončení léčby lacosamidem byly závratě.

Výskyt CNS nežádoucích účinků, jako je závrať, může být po nasycovací dávce vyšší.

Seznam nežádoucích účinků v tabulce

V následující tabulce je uvedena frekvence výskytu nežádoucích účinků hlášených v klinických studiích a po uvedení přípravku na trh. Frekvence jsou definovány následovně: velmi časté (>1/10), časté (>1/100 až <1/10), méně časté (>1/1 000 až <1/100) a není známo (z dostupných údajů nelze frekvenci určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Třída orgánových systémů	Velmi časté	Časté	Méně časté	Není známo
Poruchy krve a lymfatického systému				agranulocytóza(1)
Poruchy imunitního systému			léková hypersenzitivita(1 -1	léková reakce s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS) (1)
Psychiatrické poruchy		deprese stavy zmatenosti insomnie(1)	agresivita(1) agitovanost(1) euforická nálada(1) psychotická porucha(1) sebevražedný pokus(1) sebevražedné představy(1) halucinace (1)
Poruchy nervového systému	závratě bolest hlavy	poruchy rovnováhy, koordinace a paměti, kognitivní poruchy, somnolence, třes, nystagmus, hypoestezie, dysartrie, poruchy pozornosti, parestezie
Poruchy oka	diplopie	rozostřené vidění
Poruchy ucha a labyrintu		vertigo tinitus(1)
Srdeční poruchy			atrioventrikulární blok(1) bradykardie(1) fibrilace síní(1) flutter síní(1)
Poruchy gastrointestinálního traktu	nauzea	zvracení, zácpa, flatulence, dyspepsie, sucho v ústech, průjem
Poruchy jater a žlučových cest			abnormální výsledky jaterních testů(1)
Poruchy kůže a podkožní tkáně		pruritus vyrážka(1)	angioedém(1) kopřivka(1)	Stevens-Johnsonův syndrom(1), toxická epidermální nekrolýza(1)
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně		svalové křeče
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace		poruchy chůze a držení těla, astenie, únava, podrážděnost, pocit opilosti

Poranění, otravy a procedurální komplikace		pády lacerace kůže pohmožděniny
(1) nežádoucí účinky h	lášené po uved	ení přípravku na trh

Popis vybraných nežádoucích účinků

Užívání lacosamidu je spojeno s prodloužením PR intervalu v závislosti na dávce. Mohou se vyskytnout nežádoucí účinky související s prodloužením PR intervalu (např. atrioventrikulámí blokáda, synkopa, bradykardie).

V    klinických studiích u pacientů s epilepsií je výskyt atrioventrikulámí blokády prvního stupně méně častý a dosahuje hodnot 0,7% pro lacosamid 200 mg, 0,0% pro lacosamid 400 mg, 0,5% pro lacosamid 600 mg a 0,0% pro placebo. V těchto studiích nebyl zaznamenán výskyt AV blokády druhého nebo vyššího stupně. Po uvedení přípravku na trh však byly ve spojení s léčbou lacosamidem hlášeny případy AV blokády druhého nebo třetího stupně.

Synkopy se v klinických studiích vyskytují méně často. V jejich výskytu není rozdíl mezi pacienty s epilepsií, kterým byl podáván lacosamid (0,1%) a placebo (0,3%).

Fibrilace síní nebo flutter nebyly hlášeny v krátkodobých klinických studiích, nicméně obojí bylo hlášeno v otevřených studiích epilepsie a po uvedení přípravku na trh.

Abnormální výsledky laboratorních testů

V    kontrolovaných klinických studiích s lacosamidem u dospělých pacientů s parciálními záchvaty, kteří užívali současně 1 až 3 antiepileptika, byly pozorovány abnormální výsledky testů jaterních funkcí. U 0,7% (7/935) pacientů léčených Vimpatem a u 0 % (0/356) pacientů, ktery^n bylo podáváno placebo, se vyskytovalo zvýšení ALT na >3xULN.

Multiorgánové hypersenzitivní reakce

U pacientů léčených některými antiepileptiky byly hlášeny multiorgánové hypersenzitivní reakce reakce (také známé jako léková reakce s eozinofilií a systémovými příznaky, DRESS). Tyto reakce se projevují různě, obvykle se však projevují horečkou a vyrážkou a mohou být spojeny s postižením různých orgánových systémů. Při podezření na multiorgánovou hypersenzitivní reakci se má lacosamid vysadit.

Pediatrická populace

Předpokládá se, že frekvence, druh a závažnost nežádoucích účinků u dospívajících ve věku 16-18 let budou stejné jako u dospělých. Bezpečnost lacosamidu u dětí pod 16 let nebyla ještě stanovena.

Nejsou k dispozici žádné údaje.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Příznaky Klinické studie

Typy nežádoucích účinků u pacientů vystavených supraterapeutickým dávkám nebyly klinicky odlišné od nežádoucích účinků u pacientů, kterým byly podávány doporučené dávky lacosamidu.

Příznaky, následující po dávkách 1200 mg/den, souvisely s centrálním nervovým systémem (např. závratě) a gastrointestinální soustavou (např. nauzea, zvracení) a ustoupily po úpravě dávkování. Nejvyšší popsané předávkování bylo 12 000 mg lacosamidu užitého spolu s toxickými dávkami řady dalších antiepileptik. Postižená osoba nejdříve upadla do bezvědomí s AV blokádou a následně se plně zotavila bez trvalých následků.

Postmarketingové zkušenosti

Po akutním jednorázovém předávkování v rozmezí dávek mezi 1 000 mg a 12 000 mg byly

pozorovány záchvaty (generalizované tonicko-klonické záchvaty, status epilepticus) a poruchy srdečního rytmu. Fatální srdeční zástava byla hlášena po akutním předávkování dávkou 7 000 mg lacosamidu u pacienta s rizikovými kardiovaskulárními faktory.

Léčba

Pro případ předávkování lacosamidem není k dispozici specifické antidotum. Léčba by měla spočívat v obecně podpůrných opatřeních a v případě potřeby je možné provést i hemodialýzu (viz bod 5.2).

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1    Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antiepileptika, jiná antiepileptika, ATC kód: N03AX18 Mechanismus účinku

Léčivá látka lacosamid (R-2-acetamido-N-benzyl-3-metoxypropionamid) je funkcionalizovaná aminokyselina.

Přesný mechanismus účinku lacosamidu u člověka je třeba ještě plně objasnit.

Podle elektrofyziologických studií in vitro lacosamid selektivně zesiluje pomalou inaktivaci napěťově řízených („voltage-gated“) sodíkových kanálů a stabilizuje tak hyperexcitabilní membrány neuronů.

Farmakodynamické účinky

Lacosamid poskytoval u širokého spektra zvířecích modelů ochranu před parciálními i primárně generalizovanými záchvaty a zpomaloval rozvoj „kindlingu“

V kombinaci s levetiracetamem, karbamazepinem, fenytoinem, valproátem, lamotriginem, topiramátem nebo gabapentinem vykazoval lacosamid v preklinických studiích synergní nebo aditivní antikonvulzivní účinky.

Klinická účinnost a bezpečnost

Účinnost Vimpatu jako přídatné terapie byla v doporučených dávkách 200 mg/den a 400 mg/den prokázána ve 3 multicentrických, randomizovaných, placebem kontrolovaných klinických studiích s 12týdenní délkou trvání. Vimpat v dávce 600 mg/den byl také účinný jako přídatná terapie v kontrolovaných klinických studiích, ale účinnost této dávky se výrazně nelišila od 400 mg/den a byla pacienty hůře snášena (vyšší výskyt nežádoucích účinků v CNS a GIT). Proto se podávání dávky 600 mg/den nedoporučuje - maximální doporučenou dávkou je 400 mg/den. Cílem těchto studií, do nichž bylo zařazeno 1308 pacientů s průměrnou anamnézou 23 let s parciálními záchvaty, bylo zhodnotit účinnost a bezpečnost lacosamidu při jeho souběžném podávání s 1-3 dalšími antiepileptiky u nemocných s nekontrolovanými parciálními záchvaty s nebo bez sekundární generalizace. 50% snížení četnosti záchvatů bylo dosaženo u 23% pacientů ve skupině placeba, u 34% pacientů ve skupině s dávkou 200 mg/den a u 40% pacientů ve skupině s dávkou 400 mg/den.

Pro použití Vimpatu v monoterapii po vysazení současně podávaných antiepileptik není k dispozici dostatek údajů.

Farmakokinetika a bezpečnost jednorázové nasycovací dávky i.v. lacosamidu byly stanoveny v multicentrické, otevřené studii navržené pro zhodnocení bezpečnosti a snášenlivosti rychlého nasazení lacosamidu v jednorázové i.v. nasycovací dávce (včetně 200 mg) následované perorálním dávkováním dvakrát denné (ekvivalentní i.v. dávce) jako přídatná terapie u dospělých jedinců od 16 do 60 let věku s parciálními záchvaty.

5.2    Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Po perorálním podání se lacosamid vstřebává rychle a úplně. Perorální biologická dostupnost tablet lacosamidu je přibližně 100%. Po perorálním podání se plazmatická koncentrace nezměněného lacosamidu rychle zvyšuje a C_max dosahuje přibližně 0,5 až 4 hodiny po podání dávky. Vimpat tablety a sirup jsou bioekvivalentní. Potrava neovlivňuje rychlost ani rozsah vstřebávání.

Distribuce

Distribuční objem lacosamidu je přibližně 0,6 l/kg, na plazmatické bílkoviny se váže z méně než 15%. Biotransformace

95% dávky se vylučuje močí buď v nezměněné formě nebo ve formě metabolitů. Celý průběh metabolismu lacosamidu nebyl zcela charakterizován.

Hlavními sloučeninami v moči je nezměněný lacosamid (asi 40% dávky) a O-desmethyl metabolit lacosamidu (méně než 30% dávky).

Polární frakce, pravděpodobně serinové deriváty, tvoří v moči přibližně 20%, v plazmě byla ale zjištěna pouze v malých množstvích (0-2%), a to jen u některých jedinců. Další metabolity byly nalezeny v moči pouze v malých množstvích (0,5-2%).

In vitro údaje ukazují, že CYP2C9, CYP2C19 a CYP3A4 jsou schopny katalyzovat tvorbu O-desmethyl metabolitu, ale hlavní isoenzym, který se na reakci podílel, nebyl in vivo potvrzen. Při srovnání farmakokinetiky lacosamidu mezi jedinci s intenzivním metabolismem („EMs“ s funkčním CYP2C19) a jedinci s nízkým stupněm metabolismu („PMs“ s nefunkčním CYP2C19) nebyl pozorován žádný klinicky významný rozdíl. Ve studii interakcí s omeprazolem (inhibitorem CYP2C19) nebyly navíc prokázány žádné klinicky významné změny v plazmatických koncentracích lacosamidu, což dokazuje zanedbatelnou důležitost této metabolické cesty. Plazmatická koncentrace O-desmethyllacosamidu tvoří asi 15% plazmatické hladiny lacosamidu. Tento hlavní metabolit lacosamidu nemá vlastní farmakologickou účinnost.

Eliminace

Lacosamid je ze systémového oběhu vylučován primárně ledvinami a biotransformací. Po perorálním a intravenózním podání radioaktivně značeného lacosamidu bylo přibližně 95% radioaktivity zjištěno v moči a méně než 0,5% ve stolici. Eliminační poločas nezměněného léku je přibližně 13 hodin. Farmakokinetika je úměrná dávce a je časově konstantní s nízkou intra- a interindividuální variabilitou. Při dávkování dvakrát denně je po 3 dnech dosaženo rovnovážné plazmatické koncentrace („steady-state“). Plazmatická koncentrace se zvyšuje s akumulačním faktorem 2. Jednorázová nasycovací dávka 200 mg se v koncentracích ustáleného stavu přibližuje ke srovnatelnému perorálnímu podávání 100 mg dvakrát denně.

Farmakokinetika u zvláštních skupin pacientů

Pohlaví

Klinické studie prokázaly, že pohlaví klinicky významně neovlivňuje plazmatické koncentrace lacosamidu.

Porucha funkce ledvin

U pacientů s mírnou a středně těžkou poruchou funkce ledvin se AUC lacosamidu v porovnání se zdravými jedinci zvětšila přibližně o 30%, u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin a u pacientů s terminálním selháním ledvin s potřebou hemodialýzy přibližně o 60%, hodnota maximální koncentrace C_max však nebyla ovlivněna.

Lacosamid je z plazmy účinně odstraňován hemodialýzou. Po 4hodinové hemodialýze se AUC lacosamidu zmenší přibližně o 50%, proto se doporučuje po hemodialýze doplnit dávkování (viz bod 4.2). U pacientů se středně závažným nebo závažným selháním funkce ledvin se několikanásobně zvýšila koncentrace O-desmethyl metabolitu. Pokud se u pacientů s terminálním renálním onemocněním neprováděla hemodialýza, zvýšené hladiny metabolitu neustále rostly během 24hodinového odebírání vzorků. Zatím není známo, že by u pacientů s terminálním renálním onemocněním tyto zvýšené hladiny vyvolaly nějaké nežádoucí účinky. Vlastní farmakologická účinnost metabolitu nebyla prokázána.

Porucha funkce jater

Jedinci s mírnou poruchou funkce jater (Child-Pugh B) vykazovali vyšší plazmatické koncentrace lacosamidu (AUC_norm zvýšena asi o 50%), což bylo zčásti důsledkem snížené funkce ledvin u těchto jedinců. Podle odhadu vedl pokles nerenální clearance u pacientů ve studii k přibližně 20% zvětšení AUC lacosamidu. Farmakokinetika lacosamidu nebyla u těžké poruchy funkce jater hodnocena (viz bod 4.2).

Starší jedinci (ve věku nad 65 let)

AUC byla ve studii se staršími muži a ženami (věk 4 pacientů byl vyšší než 75 let) v porovnání s mladou populací zvětšena o 30% u mužů a o 50% u žen, což bylo částečně způsobeno nižší tělesnou hmotností. Pokud je tento rozdíl spočten s ohledem na tělesnou hmotnost, činí 26% u mužů a 23% u žen. Pozorována byla také zvýšená variabilita v plazmatických koncentracích lacosamidu. Renální clearance byla v této studii u starších pacientů jen mírně snížena.

Plošné snížení dávky se nepovažuje za nutné, pokud není indikováno z důvodu poruchy funkce ledvin (viz bod 4.2).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Plazmatické koncentrace lacosamidu byly ve studiích toxicity na zvířatech na stejné nebo pouze o málo vyšší úrovni v porovnání s pacienty, což ponechává velmi malý nebo žádný prostor pro expozici léku u člověka.

Farmakologická studie bezpečnosti přípravku prokázala u psů v anestezii s intravenózním podáním lacosamidu přechodné zvýšení PR intervalu a doby trvání QRS při současném poklesu krevního tlaku (pravděpodobně kardiodepresivním účinkem). Výskyt těchto přechodných změn začínal v rozmezí koncentrací na úrovni maximálního doporučeného dávkování u člověka. U psů a opic makaků jávských v anestezii bylo po intravenózních dávkách 15-60 mg/kg pozorováno zpomalení atriální a ventrikulární vodivosti, atrioventrikulární blok a atrioventrikulární disociace.

Ve studiích toxicity s opakovaným dávkováním byly u potkanů pozorovány lehké reverzibilní jaterní změny od dávky 3x vyšší, než je dávka terapeutická. Mezi tyto změny patřily zvýšená hmotnost orgánu, hypertrofie hepatocytů, zvýšení sérových koncentrací jaterních enzymů a zvýšení hodnot celkového cholesterolu a triglyceridů. Kromě hypertrofie hepatocytů nebyly pozorovány žádné jiné histopatologické změny.

Ve studiích reprodukční a vývojové toxicity u hlodavců a králíků nebyly pozorovány žádné teratogenní účinky. U potkanů ale docházelo po dávkách toxických pro matky, odpovídajících předpokládaným systémovým hodnotám expozice léku u člověka, k navýšení počtu mrtvě narozených mláďat a počtu úmrtí mláďat v peripartálním období a k mírnému snížení velikosti i tělesné hmotnosti živých mláďat. Vyšší hladiny expozice přípravku nemohly být z důvodu toxicity pro matky u zvířat vyzkoušeny, proto získané údaje nejsou dostatečné pro úplnou charakteristiku embryofetotoxických nebo teratogenních vlastností lacosamidu.

Jak prokázaly studie u potkanů, lacosamid a/nebo jeho metabolity snadno procházejí placentární bariérou.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

Jádro tablety: mikrokrystalická celulosa hyprolosa

částečně substituovaná hyprolosa koloidní bezvodý oxid křemičitý krospovidon (polyplasdone XL-10) magnesium-stearát

Potahová vrstva: polyvinylalkohol makrogol 3350 mastek

oxid titaničitý (E171) žlutý oxid železitý (E172).

6.2    Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti

5 let.

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5    Druh obalu a obsah balení

Balení obsahující 14, 56 a 168 potahovaných tablet v PVC/PVDC blistrech, zatavených hliníkovou fólií.

Balení obsahující 56 x 1 tabletu v perforovaných jednodávkových PVC/PVDC blistrech, zatavených hliníkovou fólií.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky pro likvidaci.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

UCB Pharma SA Allée de la Recherche 60 B-1070 Brusel Belgie

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/08/470/004-006

EU/1/08/470/021

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 29. srpna 2008

Datum posledního prodloužení registrace: 31. července 2013

10. DATUM REVIZE TEXTU MM/RRRR

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Vimpat 150 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje lacosamidum 150 mg. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta

Lososově růžové oválné potahované tablety s vyraženým „SP“ na jedné straně a „150“ na druhé straně.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Vimpat je indikován jako přídatná léčba parciálních záchvatů se sekundární generalizací nebo bez ní u dospělých a dospívajících (16-18 let) pacientů s epilepsií.

4.2    Dávkování a způsob podání

Dávkování

Lacosamid se podává dvakrát denně (obvykle ráno a večer). Doporučená počáteční dávka je 50 mg dvakrát denně, která by měla být po jednom týdnu zvýšena na počáteční terapeutickou dávku 100 mg dvakrát denně.

Léčba lacosamidem může být také zahájena jednorázovou nasycovací dávkou 200 mg, po které přibližně za 12 hodin následuje udržovací dávkovací režim 100 mg dvakrát denně (200 mg/den). Nasycovací dávka může být podána za podmínek, že lékař stanoví rychlé dosažení ustáleného stavu plazmatických koncentrací lacosamidu a terapeutický účinek je zaručen. Dávka by měla být podána pod lékařským dozorem s přihlédnutím k potenciálnímu zvýšení výskytu nežádoucích účinků na centrální nervový systém (viz bod 4.8). Podání nasycovací dávky nebylo studováno při akutních stavech, jako je status epilepticus.

Podle individuální odpovědi a snášenlivosti pacienta může být udržovací dávka dále zvyšována o 50 mg dvakrát denně každý týden až na maximální doporučenou dávku 400 mg denně (200 mg dvakrát denně). Lacosamid lze užívat s jídlem nebo na lačno.

Pokud je lacosamid vysazován, mělo by to být podle současné klinické praxe provedeno postupně (např. snížit denní dávku o 200 mg/týden).

Zvláštní populace

Starší pacienti (ve věku nad 65 let)

U starších pacientů není nutné dávku snižovat. Zkušenost s podáváním lacosamidu starším pacientům s epilepsií je omezená. U starších pacientů je také třeba vzít v úvahu s věkem spojené snížení renální clearance a zvýšení hladin AUC (viz následující odstavec „Porucha funkce ledvin“ a bod 5.2).

Porucha funkce ledvin

U pacientů s mírnou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin (CL_cr>30 ml/min) není nutno dávku

upravovat. U pacientů s mírnou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin může být nasycovací dávka 200 mg zvažována, ale další titrace dávky (>200 mg denně) musí být prováděna opatrně.

U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (CL_cr<30 ml/min) a u pacientů s terminálním selháním ledvin se doporučuje maximální udržovací dávka 250 mg/den. U těchto pacientů se titrace dávky provádí s opatrností. Jestliže je podávána nasycovací dávka, úvodní dávka 100 mg, následovaná dávkováním 50 mg 2x denně, by měla být použita první týden léčby. U pacientů na hemodialýze se doporučuje doplnění dávky ve výši až 50% z poloviny celkové denní dávky ihned po ukončení hemodialýzy. Léčbu pacientů s terminálním selháním ledvin je třeba vést opatrně, protože není dost klinických zkušeností a může docházet ke kumulaci metabolitu (s neznámou farmakologickou účinností).

Porucha funkce jater

U pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce jater není nutno dávku upravovat.

Titraci dávky je třeba u těchto pacientů provádět opatrně s ohledem na současně přítomnou poruchu funkce ledvin. Nasycovací dávka 200 mg může být zvažována, ale další titrace dávky (>200 mg denně) musí být prováděna opatrně. Farmakokinetika lacosamidu nebyla u pacientů s těžkou poruchou funkce jater hodnocena (viz bod 5.2).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost lacosamidu u dětí ve věku pod 16 let nebyly dosud stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje.

Způsob podání

Potahované tablety lacosamidu jsou určeny pro perorální podání. Lacosamid se užívá s jídlem nebo bez jídla.

4.3    Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou bodě 6.1.

Známá atrioventrikulární (AV) blokáda druhého nebo třetího stupně.

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Sebevražedné myšlenky a chování

U pacientů léčených antiepileptiky v různých indikacích byly hlášeny případy sebevražedných představ a chování. Metaanalýza randomizovaných placebem kontrolovaných studií s antiepileptiky také prokázala mírně zvýšené riziko sebevražedných představ a chování. Mechanismus vzniku tohoto rizika není znám a dostupná data nevylučují možnost zvýšeného rizika ani pro lacosamid. Z tohoto důvodu by u pacientů měly být sledovány známky sebevražedných představ a chování a případně by měla být zvolena vhodná léčba. Pacientům (a jejich ošetřujícím osobám) by mělo být doporučeno, aby okamžitě vyhledali lékařskou pomoc, pokud se u pacientů projeví známky sebevražedných představ či chování (viz bod 4.8).

Srdeční rytmus a vedení vzruchu

V klinických studiích s lacosamidem bylo pozorováno prodloužení PR intervalu. Lacosamid je nutné podávat s opatrností pacientům se známými poruchami převodu nebo s těžkým srdečním onemocněním (např. infarkt myokardu nebo srdeční selhání v anamnéze). Zvláštní pozornost je pak třeba věnovat starším pacientům, u kterých může být zvýšené riziko srdečních potíží a také v případech, kdy je lacosamid podáván v kombinaci s jinými léky, které mohou také vyvolat prodloužení PR intervalu.

Druhý nebo třetí stupeň AV blokády byl hlášen po uvedení přípravku na trh. V placebem kontrolovaných studiích s lacosamidem nebyly u pacientů s epilepsií hlášeny fibrilace síní nebo flutter, avšak obojí bylo hlášeno v otevřených epileptických studiích a ze zkušeností po uvedení přípravku na trh (viz bod 4.8).

Pacienti by měli být informováni o příznacích druhého nebo třetího stupně AV blokády (např. pomalý nebo nepravidelný tep, pocit točení hlavy a mdloby) a příznacích fibrilace síní a flutteru (např. palpitace, zrychlený nebo nepravidelný tep, dušnost). Pacienti by měli být poučeni, aby vyhledali lékařskou pomoc, pokud se kterýkoli z výše uvedených příznaků objeví.

Závrať

Při léčbě lacosamidem se objevovaly závratě, které by mohly vést ke zvýšenému výskytu náhodných poranění nebo pádů. Pacienti by proto měli být poučeni, aby zachovávali zvýšenou opatrnost, dokud se neseznámí s tím, jak na ně přípravek působí (viz bod 4.8).

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Lacosamid je nutné podávat s opatrností pacientům léčeným ještě dalšími léky, které mohou vyvolat prodloužení PR intervalu (např. karbamazepin, lamotrigin nebo pregabalin) nebo těm, kteří užívají antiarytmika I.třídy. Analýza podskupin pacientů současně užívajících karbamazepin nebo lamotrigin v klinických studiích však neprokázala zvýšený výskyt prodloužení PR intervalu.

In vitro data

Data obecně naznačují, že lacosamid má nízký interakční potenciál. V in vitro studiích nedocházelo k indukci enzymů CYP1A2, 2B6 a 2C9 ani k inhibici enzymů CYP1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6 a 2E1 lacosamidem při plazmatických hladinách dosahovaných během klinických studií. Jedna in vitro studie prokázala, že lacosamid není ve střevech transportován P glykoproteinem. Data in vitro ukazují, že CYP2C9, CYP2C19 a CYP3A4 jsou schopné katalyzovat tvorbu O-desmethyl metabolitu.

In vivo data

Lacosamid neinhibuje ani neindukuje enzymy CYP2C19 ani CYP3A4 v klinicky významném rozsahu. Lacosamid neovlivňoval AUC midazolamu (metabolizovaného CYP3A4, lacosamid podáván v dávce 200 mg 2x denně), ale C_max midazolamu byla mírně zvýšena (30%). Lacosamid neovlivňoval farmakokinetiku omeprazolu (metabolizován CYP2C19 a 3A4, lacosamid podáván v dávce 300 mg 2x denně). Omeprazol, inhibitor CYP2C19, v dávce 40 mg jednou denně klinicky významně nezvyšoval systémovou expozici lacosamidu. Tudíž z toho vyplývá, že středně silné inhibitory CYP2C19 pravděpodobně neovlivňují systémovou expozici lacosamidu v klinicky významném rozsahu. Opatrnost se doporučuje při současné léčbě silnými inhibitory CYP2C9 (např. flukonazolem) a CYP3A4 (např. itrakonazolem, ketokonazolem, ritonavirem, klarithromycinem), která může vést ke zvýšené systémové expozici lacosamidu. Takové interakce nebyly stanoveny in vivo, ale jsou možné na základě in vitro údajů.

Silné induktory enzymů, jako jsou rifampicin nebo třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum), mohou mírně redukovat systémovou expozici lacosamidu. Proto by zahájení a ukončení léčby těmito enzymatickými induktory mělo být prováděno s opatrností.

Antiepileptika

Ve studiích lékových interakcí neovlivňoval lacosamid statisticky významně plazmatické koncentrace karbamazepinu a kyseliny valproové a ani plazmatické koncentrace lacosamidu nebyly karbamazepinem nebo kyselinou valproovou ovlivněny. Statistická analýza farmakokinetiky v populaci prokázala, že současná léčba jinými antiepileptiky indukujícími enzymy (např. karbamazepin, fenytoin, fenobarbital v různých dávkách) vyvolává snížení systémové expozice lacosamidu o 25%.

Perorální kontraceptiva

Ve studii lékových interakcí nebyla pozorována žádná interakce mezi lacosamidem a perorálními kontraceptivy ethinylestradiolem a levonorgestrelem. Koncentrace progesteronu nebyly při současném podávání obou přípravků ovlivněny.

Různé

Studie lékových interakcí neprokázaly žádné účinky lacosamidu na farmakokinetiku digoxinu, ani žádné klinicky významné interakce mezi lacosamidem a metforminem.

Současné podání warfarinu s lacosamidem nevede k žádné klinicky relevantní změně ve farmakokinetických a farmakodynamických vlastnostech warfarinu.

Ačkoli nejsou k dispozici žádné farmakokinetické údaje o interakci lacosamidu s alkoholem, farmakodynamický účinek nemůže být vyloučen.

Lacosamid se váže na bílkoviny z méně než 15%, proto se klinicky významné interakce s jinými léky z důvodů kompetice o vazebná místa na bílkovinách považují za nepravděpodobné.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Obecná rizika v souvislosti s epilepsií a užíváním antiepileptik

Pro všechna antiepileptika platí, že prevalence malformací u potomků žen léčených na epilepsii je dvakrát až třikrát vyšší než přibližně 3% výskyt u obecné populace. V léčené populaci byl zvýšený výskyt malformací pozorován při polyterapii. Míra vlivu léčby a/nebo vlastního onemocnění nebyla však zatím objasněna.

Účinná antiepileptická léčba se navíc nesmí přerušovat, protože zhoršení onemocnění působí negativně na matku i plod.

Rizika v souvislosti s užíváním lacosamidu

Adekvátní údaje o podávání lacosamidu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie se zvířaty neprokázaly teratogenní účinky u potkanů ani u králíků, ale při dávkách toxických pro matky byla u potkanů a králíků pozorována embryotoxicita (viz bod 5.3). Potenciální riziko u člověka není známo. Lacosamid by neměl být během těhotenství podáván, pokud to není nezbytně nutné (pokud přínos pro matku jednoznačně převyšuje potenciální riziko pro plod). Pokud se žena rozhodne otěhotnět, je nutné užívání tohoto přípravku znovu pečlivě zvážit.

Kojení

Není známo, zda se u člověka lacosamid vylučuje do mateřského mléka. Studie se zvířaty prokázaly, že se lacosamid do mléka vylučuje. Z preventivních důvodů se proto doporučuje během léčby lacosamidem kojení přerušit.

Fertilita

Nebylo pozorováno žádné nežádoucí ovlivnění fertility samců a samic potkanů v dávkách odpovídajících plazmatickým koncentracím (AUC) až do přibližně 2x vyšších plazmatických hladin (AUC) u člověka při maximální doporučené dávce.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Lacosamid má malý nebo středně silný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Léčba lacosamidem může vyvolat závratě nebo rozostření zraku. Proto je nutné pacientům doporučit, aby neřídili motorové vozidlo a neobsluhovali jiné potenciálně nebezpečné stroje až do doby, kdy se přesvědčí o účincích lacosamidu na tyto činnosti.

4.8    Nežádoucí účinky

Souhrnný bezpečnostní profil

Podle analýzy souhrnných výsledků placebem kontrolovaných klinických studií přídatné léčby u 1308 pacientů s parciálními záchvaty uvedlo celkem 61,9% pacientů randomizovaných k léčbě lacosamidem a 35,2% pacientů randomizovaných k užívání placeba alespoň jeden nežádoucí účinek. Nejčastěji uváděnými nežádoucími účinky při léčbě lacosamidem byly závratě, bolest hlavy, nauzea a diplopie, které byly obvykle mírné nebo střední intenzity. Některé souvisely s výší dávky a snížením dávky je bylo možné zmírnit. Výskyt a závažnost nežádoucích účinků na centrální nervový systém (CNS) a gastrointestinální trakt se obvykle časem snižovaly.

Ve všech kontrolovaných studiích byl lék vysazen kvůli nežádoucím účinkům u 12,2% pacientů užívajících lacosamid a u 1,6% pacientů ve skupině placeba. Nejčastějším nežádoucím účinkem vedoucím k ukončení léčby lacosamidem byly závratě.

Výskyt CNS nežádoucích účinků, jako je závrať, může být po nasycovací dávce vyšší.

Seznam nežádoucích účinků v tabulce

V následující tabulce je uvedena frekvence výskytu nežádoucích účinků hlášených v klinických studiích a po uvedení přípravku na trh. Frekvence jsou definovány následovně: velmi časté (>1/10), časté (>1/100 až <1/10), méně časté (>1/1 000 až <1/100) a není známo (z dostupných údajů nelze frekvenci určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Třída orgánových systémů	Velmi časté	Časté	Méně časté	Není známo
Poruchy krve a lymfatického systému				agranulocytóza(1)
Poruchy imunitního systému			léková hypersenzitivita(1)	léková reakce s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS) (1)
Psychiatrické poruchy		deprese stavy zmatenosti insomnie(1)	agresivita(1) agitovanost(1) euforická nálada(1) psychotická porucha(1) sebevražedný pokus(1) sebevražedné představy(1) halucinace (1)
Poruchy nervového systému	závratě bolest hlavy	poruchy rovnováhy, koordinace a paměti, kognitivní poruchy, somnolence, třes, nystagmus, hypoestezie, dysartrie, poruchy pozornosti, parestezie
Poruchy oka	diplopie	rozostřené vidění
Poruchy ucha a labyrintu		vertigo tinitus
Srdeční poruchy			atrioventrikulární blok(1) bradykardie(1) fibrilace síní(1) flutter síní(1)
Poruchy gastrointestinálního traktu	nauzea	zvracení, zácpa, flatulence, dyspepsie, sucho v ústech, průjem
Poruchy jater a žlučových cest			abnormální výsledky jaterních testů(1)
Poruchy kůže a podkožní tkáně		pruritus vyrážka(1)	angioedém(1) kopřivka(1)	Stevens-Johnsonův syndrom(1), toxická epidermální nekrolýza(1)
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně		svalové křeče

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace		poruchy chůze a držení těla, astenie, únava, podrážděnost, pocit opilosti
Poranění, otravy a procedurální komplikace		pády lacerace kůže pohmožděniny
(1) nežádoucí účinky h	lášené po uvedení přípravku na trh

Popis vybraných nežádoucích účinků

Užívání lacosamidu je spojeno s prodloužením PR intervalu v závislosti na dávce. Mohou se vyskytnout nežádoucí účinky související s prodloužením PR intervalu (např. atrioventrikulární blokáda, synkopa, bradykardie).

V    klinických studiích u pacientů s epilepsií je výskyt atrioventrikulární blokády prvního stupně méně častý a dosahuje hodnot 0,7% pro lacosamid 200 mg, 0,0% pro lacosamid 400 mg, 0,5% pro lacosamid 600 mg a 0,0% pro placebo. V těchto studiích nebyl zaznamenán výskyt AV blokády druhého nebo vyššího stupně. Po uvedení přípravku na trh však byly ve spojení s léčbou lacosamidem hlášeny případy AV blokády druhého nebo třetího stupně.

Synkopy se v klinických studiích vyskytují méně často. V jejich výskytu není rozdíl mezi pacienty s epilepsií, kterým byl podáván lacosamid (0,1%) a placebo (0,3%).

Fibrilace síní nebo flutter nebyly hlášeny v krátkodobých klinických studiích, nicméně obojí bylo hlášeno v otevřených studiích epilepsie a po uvedení přípravku na trh.

Abnormální výsledky laboratorních testů

V    kontrolovaných klinických studiích s lacosamidem u dospělých pacientů s parciálními záchvaty, kteří užívali současně 1 až 3 antiepileptika, byly pozorovány abnormální výsledky testů jaterních funkcí. U 0,7% (7/935) pacientů léčených Vimpatem a u 0% (0/356) pacientů, kterým bylo podáváno placebo, se vyskytovalo zvýšení ALT na >3xULN.

Multiorgánové hypersenzitivní reakce

U pacientů léčených některými antiepileptiky byly hlášeny multiorgánové hypersenzitivní reakce (také známé jako léková reakce s eozinofilií a systémovými příznaky, DRESS). Tyto reakce se projevují různě, obvykle se však projevují horečkou a vyrážkou a mohou být spojeny s postižením různých orgánových systémů. Při podezření na multiorgánovou hypersenzitivní reakci se má lacosamid vysadit.

Pediatrická populace

Předpokládá se, že frekvence, druh a závažnost nežádoucích účinků u dospívajících ve věku 16-18 let budou stejné jako u dospělých. Bezpečnost lacosamidu u dětí pod 16 let nebyla ještě stanovena.

Nejsou k dispozici žádné údaje.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Příznaky Klinické studie

Typy nežádoucích účinků u pacientů vystavených supraterapeutickým dávkám nebyly klinicky odlišné od nežádoucích účinků u pacientů, kterým byly podávány doporučené dávky lacosamidu.

Příznaky, následující po dávkách 1200 mg/den, souvisely s centrálním nervovým systémem (např. závratě) a gastrointestinální soustavou (např. nauzea, zvracení) a ustoupily po úpravě dávkování. Nejvyšší popsané předávkování bylo 12 000 mg lacosamidu užitého spolu s toxickými dávkami řady dalších antiepileptik. Postižená osoba nejdříve upadla do bezvědomí s AV blokádou a následně se plně

zotavila bez trvalých následků.

Postmarketingové zkušenosti

Po akutním jednorázovém předávkování v rozmezí dávek mezi 1 000 mg a 12 000 mg byly pozorovány záchvaty (generalizované tonicko-klonické záchvaty, status epilepticus) a poruchy srdečního rytmu. Fatální srdeční zástava byla hlášena po akutním předávkování dávkou 7 000 mg lacosamidu u pacienta s rizikovými kardiovaskulárními faktory.

Léčba

Pro případ předávkování lacosamidem není k dispozici specifické antidotum. Léčba by měla spočívat v obecně podpůrných opatřeních a v případě potřeby je možné provést i hemodialýzu (viz bod 5.2).

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1    Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antiepileptika, jiná antiepileptika, ATC kód: N03AX18 Mechanismus účinku

Léčivá látka lacosamid (R-2-acetamido-N-benzyl-3-metoxypropionamid) je funkcionalizovaná aminokyselina.

Přesný mechanismus účinku lacosamidu u člověka je třeba ještě plně objasnit.

Podle elektrofyziologických studií in vitro, lacosamid selektivně zesiluje pomalou inaktivaci napěťově řízených („voltage-gated“) sodíkových kanálů a stabilizuje tak hyperexcitabilní membrány neuronů.

Farmakodynamické účinky

Lacosamid poskytoval u širokého spektra zvířecích modelů ochranu před parciálními i primárně generalizovanými záchvaty a zpomaloval rozvoj„kindlingu“.

V kombinaci s levetiracetamem, karbamazepinem, fenytoinem, valproátem, lamotriginem, topiramátem nebo gabapentinem vykazoval lacosamid v preklinických studiích synergní nebo aditivní antikonvulzivní účinky.

Klinická účinnost a bezpečnost

Účinnost Vimpatu jako přídatné terapie byla v doporučených dávkách 200 mg/den a 400 mg/den prokázána ve 3 multicentrických, randomizovaných, placebem kontrolovaných klinických studiích s 12týdenní délkou trvání. Vimpat v dávce 600 mg/den byl také účinný jako přídatná terapie v kontrolovaných klinických studiích, ale účinnost této dávky se výrazně nelišila od 400 mg/den a byla pacienty hůře snášena (vyšší výskyt nežádoucích účinků v CNS a GIT). Proto se podávání dávky 600 mg/den nedoporučuje - maximální doporučenou dávkou je 400 mg/den. Cílem těchto studií, do nichž bylo zařazeno 1308 pacientů s průměrnou anamnézou 23 let 23 let s parciálními záchvaty, bylo zhodnotit účinnost a bezpečnost lacosamidu při jeho souběžném podávání s 1-3 dalšími antiepileptiky u nemocných s nekontrolovanými parciálními záchvaty s nebo bez sekundární generalizace. 50% snížení četnosti záchvatů bylo dosaženo u 23% pacientů ve skupině placeba, u 34% pacientů ve skupině s dávkou 200 mg/den a u 40% pacientů ve skupině s dávkou 400 mg/den.

Pro použití Vimpatu v monoterapii po vysazení současně podávaných antiepileptik není k dispozici dostatek údajů.

Farmakokinetika a bezpečnost jednorázové nasycovací dávky i.v. lacosamidu byly stanoveny v multicentrické, otevřené studii navržené pro zhodnocení bezpečnosti a snášenlivosti rychlého nasazení lacosamidu v jednorázové i.v. nasycovací dávce (včetně 200 mg) následované perorálním dávkováním dvakrát denné (ekvivalentní i.v. dávce) jako přídatná terapie u dospělých jedinců od 16 do 60 let věku s parciálními záchvaty.

5.2    Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Po perorálním podání se lacosamid vstřebává rychle a úplně. Perorální biologická dostupnost tablet lacosamidu je přibližně 100%. Po perorálním podání se plazmatická koncentrace nezměněného lacosamidu rychle zvyšuje a C_max dosahuje přibližně 0,5 až 4 hodiny po podání dávky. Vimpat tablety a sirup jsou bioekvivalentní. Potrava neovlivňuje rychlost ani rozsah vstřebávání.

Distribuce

Distribuční objem lacosamidu je přibližně 0,6 l/kg, na plazmatické bílkoviny se váže z méně než 15%. Biotransformace

95% dávky se vylučuje močí buď v nezměněné formě nebo ve formě metabolitů. Celý průběh metabolismu lacosamidu nebyl zcela charakterizován.

Hlavními sloučeninami v moči je nezměněný lacosamid (asi 40% dávky) a O-desmethyl metabolit lacosamidu (méně než 30% dávky).

Polární frakce, pravděpodobně serinové deriváty, tvoří v moči přibližně 20%, v plazmě byla ale zjištěna pouze v malých množstvích (0-2%), a to jen u některých jedinců. Další metabolity byly nalezeny v moči pouze v malých množstvích (0,5-2%).

In vitro údaje ukazují, že CYP2C9, CYP2C19 a CYP3A4 jsou schopny katalyzovat tvorbu O-desmethyl metabolitu, ale hlavní isoenzym, který se na reakci podílel, nebyl in vivo potvrzen. Při srovnání farmakokinetiky lacosamidu mezi jedinci s intenzivním metabolismem („EMs“ s funkčním CYP2C19) a jedinci s nízkým stupněm metabolismu („PMs“ s nefunkčním CYP2C19) nebyl pozorován žádný klinicky významný rozdíl. Ve studii interakcí s omeprazolem (inhibitorem CYP2C19) nebyly navíc prokázány žádné klinicky významné změny v plazmatických koncentracích lacosamidu, což dokazuje zanedbatelnou důležitost této metabolické cesty. Plazmatická koncentrace O-desmethyllacosamidu tvoří asi 15% plazmatické hladiny lacosamidu. Tento hlavní metabolit lacosamidu nemá vlastní farmakologickou účinnost.

Eliminace

Lacosamid je ze systémového oběhu vylučován primárně ledvinami a biotransformací. Po perorálním a intravenózním podání radioaktivně značeného lacosamidu bylo přibližně 95% radioaktivity zjištěno v moči a méně než 0,5% ve stolici. Eliminační poločas nezměněného léku je přibližně 13 hodin. Farmakokinetika je úměrná dávce a je časově konstantní s nízkou intra- a interindividuální variabilitou. Při dávkování dvakrát denně je po 3 dnech dosaženo rovnovážné plazmatické koncentrace („steady-state“). Plazmatická koncentrace se zvyšuje s akumulačním faktorem 2. Jednorázová nasycovací dávka 200 mg se v koncentracích ustáleného stavu přibližuje ke srovnatelnému perorálnímu podávání 100 mg dvakrát denně.

Farmakokinetika u zvláštních skupin pacientů

Pohlaví

Klinické studie prokázaly, že pohlaví klinicky významně neovlivňuje plazmatické koncentrace lacosamidu.

Porucha funkce ledvin

U pacientů s mírnou a středně těžkou poruchou funkce ledvin se AUC lacosamidu v porovnání se zdravými jedinci zvětšila přibližně o 30%, u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin a u pacientů s terminálním selháním ledvin s potřebou hemodialýzy přibližně o 60%, hodnota maximální koncentrace Cmax však nebyla ovlivněna.

Lacosamid je z plazmy účinně odstraňován hemodialýzou. Po 4hodinové hemodialýze se AUC lacosamidu zmenší přibližně o 50%, proto se doporučuje po hemodialýze doplnit dávkování (viz bod 4.2). U pacientů se středně závažným nebo závažným selháním funkce ledvin se několikanásobně zvýšila koncentrace O-desmethyl metabolitu. Pokud se u pacientů s terminálním renálním onemocněním neprováděla hemodialýza, zvýšené hladiny metabolitu neustále rostly během 24hodinového odebírání vzorků. Zatím není známo, že by u pacientů s terminálním renálním onemocněním tyto zvýšené hladiny vyvolaly nějaké nežádoucí účinky. Vlastní farmakologická účinnost metabolitu nebyla prokázána.

Porucha funkce jater

Jedinci s mírnou poruchou funkce jater (Child-Pugh B) vykazovali vyšší plazmatické koncentrace lacosamidu (AUC_norm zvýšena asi o 50%), což bylo zčásti důsledkem snížené funkce ledvin u těchto jedinců. Podle odhadu vedl pokles nerenální clearance u pacientů ve studii k přibližně 20% zvětšení AUC lacosamidu. Farmakokinetika lacosamidu nebyla u těžké poruchy funkce jater hodnocena (viz bod 4.2).

Starší jedinci (ve věku nad 65 let)

AUC byla ve studii se staršími muži a ženami (věk 4 pacientů byl vyšší než 75 let) v porovnání s mladou populací zvětšena o 30% u mužů a o 50% u žen, což bylo částečně způsobeno nižší tělesnou hmotností. Pokud je tento rozdíl spočten s ohledem na tělesnou hmotnost, činí 26% u mužů a 23% u žen. Pozorována byla také zvýšená variabilita v plazmatických koncentracích lacosamidu. Renální clearance byla v této studii u starších pacientů jen mírně snížena.

Plošné snížení dávky se nepovažuje za nutné, pokud není indikováno z důvodu poruchy funkce ledvin (viz bod 4.2).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Plazmatické koncentrace lacosamidu byly ve studiích toxicity na zvířatech na stejné nebo pouze o málo vyšší úrovni v porovnání s pacienty, což ponechává velmi malý nebo žádný prostor pro expozici léku u člověka.

Farmakologická studie bezpečnosti přípravku prokázala u psů v anestezii s intravenózním podáním lacosamidu přechodné zvýšení PR intervalu a doby trvání QRS při současném poklesu krevního tlaku (pravděpodobně kardiodepresivním účinkem). Výskyt těchto přechodných změn začínal v rozmezí koncentrací na úrovni maximálního doporučeného dávkování u člověka. U psů a opic makaků jánských v anestezii bylo po intravenózních dávkách 15-60 mg/kg pozorováno zpomalení atriální a ventrikulární vodivosti, atrioventrikulární blok a atrioventrikulární disociace.

Ve studiích toxicity s opakovaným dávkováním byly u potkanů pozorovány lehké reverzibilní jaterní změny od dávky 3x vyšší, než je dávka terapeutická. Mezi tyto změny patřily zvýšená hmotnost orgánu, hypertrofie hepatocytů, zvýšení sérových koncentrací jaterních enzymů a zvýšení hodnot celkového cholesterolu a triglyceridů. Kromě hypertrofie hepatocytů nebyly pozorovány žádné jiné histopatologické změny.

Ve studiích reprodukční a vývojové toxicity u hlodavců a králíků nebyly pozorovány žádné teratogenní účinky. U potkanů ale docházelo po dávkách toxických pro matky, odpovídajících předpokládaným systémovým hodnotám expozice léku u člověka, k navýšení počtu mrtvě narozených mláďat a počtu úmrtí mláďat v období periparta a k mírnému snížení velikosti i tělesné hmotnosti živých mláďat. Vyšší hladiny expozice přípravku nemohly být z důvodu toxicity pro matky u zvířat vyzkoušeny, proto získané údaje nejsou dostatečné pro úplnou charakteristiku embryofetotoxických nebo teratogenních vlastností lacosamidu.

Jak prokázaly studie u potkanů, lacosamid a/nebo jeho metabolity snadno procházejí placentární bariérou.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety: mikrokrystalická celulosa hyprolosa

částečně substituovaná hyprolosa koloidní bezvodý oxid křemičitý krospovidon (polyplasdone XL-10) magnesium-stearát

Potahová vrstva: polyvinylalkohol makrogol 3350

mastek

oxid titaničitý (E171)

žlutý oxid železitý (E172), červený oxid železitý (E172) a černý oxid železitý (E172).

6.2    Inkompatibility Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti 5 let.

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5    Druh obalu a obsah balení

Balení obsahující 14 a 56 potahovaných tablet v PVC/PVDC blistrech, zatavených hliníkovou fólií. Multipack obsahující 168 (3 balení po 56 tabletách) potahovaných tablet v PVC/PVDC blistrech, zatavených hliníkovou fólií.

Balení obsahující 56 x 1 tabletu v perforovaných jednodávkových PVC/PVDC blistrech, zatavených hliníkovou fólií.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky pro likvidaci.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

UCB Pharma SA Allée de la Recherche 60 B-1070 Brusel Belgie

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/08/470/007-009

EU/1/08/470/022

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 29. srpna 2008

Datum posledního prodloužení registrace: 31. července 2013

10. DATUM REVIZE TEXTU MM/RRRR

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Vimpat 200 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje lacosamidum 200 mg. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta

Modré oválné potahované tablety s vyraženým „SP“ na jedné straně a „200“ na druhé straně.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Vimpat je indikován jako přídatná léčba parciálních záchvatů se sekundární generalizací nebo bez ní u dospělých a dospívajících (16-18 let) pacientů s epilepsií.

4.2    Dávkování a způsob podání

Dávkování

Lacosamid se podává dvakrát denně (obvykle ráno a večer). Doporučená počáteční dávka je 50 mg dvakrát denně, která by měla být po jednom týdnu zvýšena na počáteční terapeutickou dávku 100 mg dvakrát denně.

Léčba lacosamidem může být také zahájena jednorázovou nasycovací dávkou 200 mg, po které přibližně za 12 hodin následuje udržovací dávkovací režim 100 mg dvakrát denně (200 mg/den). Nasycovací dávka může být podána za podmínek, že lékař stanoví rychlé dosažení ustáleného stavu plazmatických koncentrací lacosamidu a terapeutický účinek je zaručen. Dávka by měla být podána pod lékařským dozorem s přihlédnutím k potenciálnímu zvýšení výskytu nežádoucích účinků na centrální nervový systém (viz bod 4.8). Podání nasycovací dávky nebylo studováno při akutních stavech, jako je status epilepticus.

Podle individuální odpovědi a snášenlivosti pacienta může být udržovací dávka dále zvyšována o 50 mg dvakrát denně každý týden až na maximální doporučenou dávku 400 mg denně (200 mg dvakrát denně). Lacosamid lze užívat s jídlem nebo na lačno.

Pokud je lacosamid vysazován, mělo by to být podle současné klinické praxe provedeno postupně (např. snížit denní dávku o 200 mg/týden).

Zvláštní populace

Starší pacienti (ve věku nad 65 let)

U starších pacientů není nutné dávku snižovat. Zkušenost s podáváním lacosamidu starším pacientům s epilepsií je omezená. U starších pacientů je také třeba vzít v úvahu s věkem spojené snížení renální clearance a zvýšení hladin AUC (viz následující odstavec „Porucha funkce ledvin“ a bod 5.2).

Porucha funkce ledvin

U pacientů s mírnou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin (CL_cr>30 ml/min) není nutno dávku upravovat. U pacientů s mírnou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin může být nasycovací dávka 200 mg zvažována, ale další titrace dávky (>200 mg denně) musí být prováděna opatrně.

U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (CL_cr<30 ml/min) a u pacientů s terminálním selháním ledvin se doporučuje maximální udržovací dávka 250 mg/den. U těchto pacientů se titrace dávky provádí s opatrností. Jestliže je podávána nasycovací dávka, úvodní dávka 100 mg, následovaná dávkováním 50 mg 2x denně, by měla být použita první týden léčby. U pacientů na hemodialýze se doporučuje doplnění dávky ve výši až 50% z poloviny celkové denní dávky ihned po ukončení hemodialýzy. Léčbu pacientů s terminálním selháním ledvin je třeba vést opatrně, protože není dost klinických zkušeností a může docházet ke kumulaci metabolitu (s neznámou farmakologickou účinností).

Porucha funkce jater

U pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce jater není nutno dávku upravovat.

Titraci dávky je třeba u těchto pacientů provádět opatrně s ohledem na současně přítomnou poruchu funkce ledvin. Nasycovací dávka 200 mg může být zvažována, ale další titrace dávky (>200 mg denně) musí být prováděna opatrně. Farmakokinetika lacosamidu nebyla u pacientů s těžkou poruchou funkce jater hodnocena (viz bod 5.2).

Starší pacienti (ve věku nad 65 let)

U starších pacientů není nutné dávku upravovat. Zkušenost s podáváním lacosamidu starším pacientům s epilepsií je omezená. U starších pacientů je také třeba vzít v úvahu s věkem spojené snížení renální clearance a související zvýšení hodnot AUC (viz „Porucha funkce ledvin“ výše a bod 5.2).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost lacosamidu u dětí ve věku pod 16 let nebyly dosud stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje.

Způsob podání

Potahované tablety lacosamidu jsou určeny pro perorální podání. Lacosamid se užívá s jídlem nebo bez jídla.

4.3    Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou bodě 6.1.

Známá atrioventrikulární (AV) blokáda druhého nebo třetího stupně.

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Sebevražedné myšlenky a chování

U pacientů léčených antiepileptiky v různých indikacích byly hlášeny případy sebevražedných představ a chování. Metaanalýza randomizovaných placebem kontrolovaných studií s antiepileptiky také prokázala mírně zvýšené riziko sebevražedných představ a chování. Mechanismus vzniku tohoto rizika není znám a dostupná data nevylučují možnost zvýšeného rizika ani pro lacosamid. Z tohoto důvodu by u pacientů měly být sledovány známky sebevražedných představ a chování a případně by měla být zvolena vhodná léčba. Pacientům (a jejich ošetřujícím osobám) by mělo být doporučeno, aby okamžitě vyhledali lékařskou pomoc, pokud se u pacientů projeví známky sebevražedných představ či chování (viz bod 4.8).

Srdeční rytmus a vedení vzruchu

V klinických studiích s lacosamidem bylo pozorováno prodloužení PR intervalu. Lacosamid je nutné podávat s opatrností pacientům se známými poruchami převodu nebo s těžkým srdečním onemocněním (např. infarkt myokardu nebo srdeční selhání v anamnéze). Zvláštní pozornost je pak třeba věnovat starším pacientům, u kterých může být zvýšené riziko srdečních potíží a také v případech, kdy je lacosamid podáván v kombinaci s jinými léky, které mohou také vyvolat prodloužení PR intervalu.

Druhý nebo třetí stupeň AV blokády byl hlášen po uvedení přípravku na trh. V placebem kontrolovaných studiích s lacosamidem nebyly u pacientů s epilepsií hlášeny fibrilace síní nebo flutter, avšak obojí bylo hlášeno v otevřených epileptických studiích a ze zkušeností po uvedení přípravku na trh (viz bod 4.8).

Pacienti by měli být informováni o příznacích druhého nebo třetího stupně AV blokády (např. pomalý nebo nepravidelný tep, pocit točení hlavy a mdloby) a příznacích fibrilace síní a flutteru (např. palpitace, zrychlený nebo nepravidelný tep, dušnost). Pacenti by měli být poučeni, aby vyhledali lékařskou pomoc, pokud se kterýkoli z výše uvedených příznaků objeví.

Závrať

Při léčbě lacosamidem se objevovaly závratě, které by mohly vést ke zvýšenému výskytu náhodných poranění nebo pádů. Pacienti by proto měli být poučeni, aby zachovávali zvýšenou opatrnost, dokud se neseznámí s tím, jak na ně přípravek působí (viz bod 4.8).

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Lacosamid je nutné podávat s opatrností pacientům léčeným ještě dalšími léky, které mohou vyvolat prodloužení PR intervalu (např. karbamazepin, lamotrigin nebo pregabalin) nebo těm, kteří užívají antiarytmika I.třídy. Analýza podskupin pacientů současně užívajících karbamazepin nebo lamotrigin v klinických studiích však neprokázala zvýšený výskyt prodloužení PR intervalu.

In vitro data

Data obecně naznačují, že lacosamid má nízký interakční potenciál. V in vitro studiích nedocházelo k indukci enzymů CYP1A2, 2B6 a 2C9 ani k inhibici enzymů CYP1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6 a 2E1 lacosamidem při plazmatických hladinách dosahovaných během klinických studií. Jedna in vitro studie prokázala, že lacosamid není ve střevech transportován P glykoproteinem. Data in vitro ukazují, že CYP2C9, CYP2C19 a CYP3A4 jsou schopné katalyzovat tvorbu O-desmethyl metabolitu.

In vivo data

Lacosamid neinhibuje ani neindukuje enzymy CYP2C19 ani CYP3A4 v klinicky významném rozsahu. Lacosamid neovlivňoval AUC midazolamu (metabolizovaného CYP3A4, lacosamid podáván v dávce 200 mg 2x denně), ale C_max midazolamu byla mírně zvýšena (30%). Lacosamid neovlivňoval farmakokinetiku omeprazolu (metabolizován CYP2C19 a 3A4, lacosamid podáván v dávce 300 mg 2x denně).

Omeprazol, inhibitor CYP2C19, v dávce 40 mg jednou denně klinicky významně nezvyšoval systémovou expozici lacosamidu. Tudíž z toho vyplývá, že středně silné inhibitory CYP2C19 pravděpodobně neovlivňují systémovou expozici lacosamidu v klinicky významném rozsahu. Opatrnost se doporučuje při současné léčbě silnými inhibitory CYP2C9 (např. flukonazolem) a CYP3A4 (např. itrakonazolem, ketokonazolem, ritonavirem, klarithromycinem), která může vést ke zvýšené systémové expozici lacosamidu. Takové interakce nebyly stanoveny in vivo, ale jsou možné na základě in vitro údajů.

Silné induktory enzymů, jako jsou rifampicin nebo třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum), mohou mírně redukovat systémovou expozici lacosamidu. Proto by zahájení a ukončení léčby těmito enzymatickými induktory mělo být prováděno s opatrností.

Antiepileptika

Ve studiích lékových interakcí neovlivňoval lacosamid statisticky významně plazmatické koncentrace karbamazepinu a kyseliny valproové a ani plazmatické koncentrace lacosamidu nebyly karbamazepinem nebo kyselinou valproovou ovlivněny. Statistická analýza farmakokinetiky v populaci prokázala, že současná léčba jinými antiepileptiky indukujícími enzymy (např. karbamazepin, fenytoin, fenobarbital v různých dávkách) vyvolává snížení systémové expozice vůči lacosamidu o 25%.

Perorální kontraceptiva

Ve studii lékových interakcí nebyla pozorována žádná interakce mezi lacosamidem a perorálními

kontraceptivy ethinylestradiolem a levonorgestrelem. Koncentrace progesteronu nebyly při současném podávání obou přípravků ovlivněny.

Různé

Studie lékových interakcí neprokázaly žádné účinky lacosamidu na farmakokinetiku digoxinu, ani žádné klinicky významné interakce mezi lacosamidem a metforminem.

Současné podání warfarinu s lacosamidem nevede k žádné klinicky relevantní změně ve farmakokinetických a farmakodynamických vlastnostech warfarinu.

Ačkoli nejsou k dispozici žádné farmakokinetické údaje o interakci lacosamidu s alkoholem, farmakodynamický účinek nemůže být vyloučen.

Lacosamid se váže na bílkoviny z méně než 15%, proto se klinicky významné interakce s jinými léky z důvodů kompetice o vazebná místa na bílkovinách považují za nepravděpodobné.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Obecná rizika v souvislosti s epilepsií a užíváním antiepileptik

Pro všechna antiepileptika platí, že prevalence malformací u potomků žen léčených na epilepsii je dvakrát až třikrát vyšší než přibližně 3% výskyt u obecné populace. V léčené populaci byl zvýšený výskyt malformací pozorován při polyterapii. Míra vlivu léčby a/nebo vlastního onemocnění nebyla však zatím objasněna.

Účinná antiepileptická léčba se navíc nesmí přerušovat, protože zhoršení onemocnění působí negativně na matku i plod.

Rizika v souvislosti s užíváním lacosamidu

Adekvátní údaje o podávání lacosamidu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie se zvířaty neprokázaly teratogenní účinky u potkanů ani u králíků, ale při dávkách toxických pro matky byla u potkanů a králíků pozorována embryotoxicita (viz bod 5.3). Potenciální riziko u člověka není známo. Lacosamid by neměl být během těhotenství podáván, pokud to není nezbytně nutné (pokud přínos pro matku jednoznačně převyšuje potenciální riziko pro plod). Pokud se žena rozhodne otěhotnět, je nutné užívání tohoto přípravku znovu pečlivě zvážit.

Kojení

Není známo, zda se u člověka lacosamid vylučuje do mateřského mléka. Studie se zvířaty prokázaly, že se lacosamid do mléka vylučuje. Z preventivních důvodů se proto doporučuje během léčby lacosamidem kojení přerušit.

Fertilita

Nebylo pozorováno žádné nežádoucí ovlivnění fertility samců a samic potkanů v dávkách odpovídajících plazmatickým koncentracím (AUC) až do přibližně 2x vyšších plazmatických hladin (AUC) u člověka při maximální doporučené dávce.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Lacosamid má malý nebo středně silný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Léčba lacosamidem může vyvolat závratě nebo rozostření zraku. Proto je nutné pacientům doporučit, aby neřídili motorové vozidlo a neobsluhovali jiné potenciálně nebezpečné stroje až do doby, kdy se přesvědčí o účincích lacosamidu na tyto činnosti.

4.8    Nežádoucí účinky

Souhrnný bezpečnostní profil

Podle analýzy souhrnných výsledků placebem kontrolovaných klinických studií přídatné léčby u 1308 pacientů s parciálními záchvaty uvedlo celkem 61,9% pacientů randomizovaných k léčbě lacosamidem a 35,2% pacientů randomizovaných k užívání placeba alespoň jeden nežádoucí účinek. Nejčastěji uváděnými nežádoucími účinky při léčbě lacosamidem byly závratě, bolest hlavy, nauzea

a diplopie, které byly obvykle mírné nebo střední intenzity. Některé souvisely s výší dávky a snížením dávky je bylo možné zmírnit. Výskyt a závažnost nežádoucích účinků na centrální nervový systém (CNS) a gastrointestinální trakt se obvykle časem snižovaly.

Ve všech kontrolovaných studiích byl lék vysazen kvůli nežádoucím účinkům u 12,2% pacientů užívajících lacosamid a u 1,6% pacientů ve skupině placeba. Nejčastějším nežádoucím účinkem vedoucím k ukončení léčby lacosamidem byly závratě.

Výskyt CNS nežádoucích účinků, jako je závrať, může být po nasycovací dávce vyšší.

Seznam nežádoucích účinků v tabulce

V následující tabulce je uvedena frekvence výskytu nežádoucích účinků hlášených v klinických studiích a po uvedení přípravku na trh. Frekvence jsou definovány následovně: velmi časté (>1/10), časté (>1/100 až <1/10), méně časté (>1/1 000 až <1/100) a není známo (z dostupných údajů nelze frekvenci určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Třída orgánových systémů	Velmi časté	Časté	Méně časté	Není známo
Poruchy krve a lymfatického systému				agranulocytóza(1)
Poruchy imunitního systému			léková hypersenzitivita(1)	léková reakce s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS) (1)
Psychiatrické poruchy		deprese stavy zmatenosti insomnie(1)	agresivita(1) agitovanost(1) euforická nálada(1) psychotická porucha(1) sebevražedný pokus(1) sebevražedné představy(1) halucinace (1)
Poruchy nervového systému	závratě bolest hlavy	poruchy rovnováhy, koordinace a paměti, kognitivní poruchy, somnolence, třes, nystagmus, hypoestezie, dysartrie, poruchy pozornosti, parestezie
Poruchy oka	diplopie	rozostřené vidění
Poruchy ucha a labyrintu		vertigo tinitus
Srdeční poruchy			atrioventrikulární blok(1) bradykardie(1) fibrilace síní(1) flutter síní(1)
Poruchy gastrointestinálního traktu	nauzea	zvracení, zácpa, flatulence, dyspepsie, sucho v ústech průjem
Poruchy jater a žlučových cest			abnormální výsledky jaterních testů(1)
Poruchy kůže a podkožní tkáně		pruritus vyrážka(1)	angioedém(1) kopřivka(1)	Stevens-Johnsonův syndrom(1), toxická epidermální nekrolýza(1)

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně		svalové křeče
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace		poruchy chůze a držení těla, astenie, únava, podrážděnost, pocit opilosti
Poranění, otravy a procedurální komplikace		pády lacerace kůže pohmožděniny
(1) nežádoucí účinky h	lášené po uvedení přípravku na trh

Popis vybraných nežádoucích účinků

Užívání lacosamidu je spojeno s prodloužením PR intervalu v závislosti na dávce. Mohou se vyskytnout nežádoucí účinky související s prodloužením PR intervalu (např. atrioventrikulární blokáda, synkopa, bradykardie).

V    klinických studiích u pacientů s epilepsií je výskyt atrioventrikulární blokády prvního stupně méně častý a dosahuje hodnot 0,7% pro lacosamid 200 mg, 0,0% pro lacosamid 400 mg, 0,5% pro lacosamid 600 mg a 0,0% pro placebo. V těchto studiích nebyl zaznamenán výskyt AV blokády druhého nebo vyššího stupně. Po uvedení přípravku na trh však byly ve spojení s léčbou lacosamidem hlášeny případy AV blokády druhého nebo třetího stupně.

Synkopy se v klinických studiích vyskytují méně často. V jejich výskytu není rozdíl mezi pacienty s epilepsií, kterým byl podáván lacosamid (0,1%) a placebo (0,3%).

Fibrilace síní nebo flutter nebyly hlášeny v krátkodobých klinických studiích, nicméně obojí bylo hlášeno v otevřených studiích epilepsie a po uvedení přípravku na trh.

Abnormální výsledky laboratorních testů

V    kontrolovaných klinických studiích s lacosamidem u dospělých pacientů s parciálními záchvaty, kteří užívali současně 1 až 3 antiepileptika, byly pozorovány abnormální výsledky testů jaterních funkcí. U 0,7% (7/935) pacientů léčených Vimpatem a u 0% (0/356) pacientů, kterým bylo podáváno placebo, se vyskytovalo zvýšení ALT na >3xULN.

Multiorgánové hypersenzitivní reakce

U pacientů léčených některými antiepileptiky byly hlášeny multiorgánové hypersenzitivní reakce (také známé jako léková reakce s eozinofilií a systémovými příznaky, DRESS). Tyto reakce se projevují různě, obvykle se však projevují horečkou a vyrážkou a mohou být spojeny s postižením různých orgánových systémů. Při podezření na multiorgánovou hypersenzitivní reakci se má lacosamid vysadit.

Pediatrická populace

Předpokládá se, že frekvence, druh a závažnost nežádoucích účinků u dospívajících ve věku 16-18 let budou stejné jako u dospělých. Bezpečnost lacosamidu u dětí pod 16 let nebyla ještě stanovena.

Nejsou k dispozici žádné údaje.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Příznaky Klinické studie

Typy nežádoucích účinků u pacientů vystavených supraterapeutickým dávkám nebyly klinicky odlišné od nežádoucích účinků u pacientů, kterým byly podávány doporučené dávky lacosamidu.

Příznaky, následující po dávkách 1200 mg/den, souvisely s centrálním nervovým systémem (např.

závratě) a gastrointestinální soustavou (např. nauzea, zvracení) a ustoupily po úpravě dávkování. Nejvyšší popsané předávkování bylo 12 000 mg lacosamidu užitého spolu s toxickými dávkami řady dalších antiepileptik. Postižená osoba nejdříve upadla do bezvědomí s AV blokádou a následně se plně zotavila bez trvalých následků.

Postmarketingové zkušenosti

Po akutním jednorázovém předávkování v rozmezí dávek mezi 1 000 mg a 12 000 mg byly pozorovány záchvaty (generalizované tonicko-klonické záchvaty, status epilepticus) a poruchy srdečního rytmu. Fatální srdeční zástava byla hlášena po akutním předávkování dávkou 7 000 mg lacosamidu u pacienta s rizikovými kardiovaskulárními faktory.

Léčba

Pro případ předávkování lacosamidem není k dispozici specifické antidotum. Léčba by měla spočívat v obecně podpůrných opatřeních a v případě potřeby je možné provést i hemodialýzu (viz bod 5.2).

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1    Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina:antiepileptika, jiná antiepileptika, ATC kód: N03AX18 Mechanismus účinku

Léčivá látka lacosamid (R-2-acetamido-N-benzyl-3-metoxypropionamid) je funkcionalizovaná aminokyselina.

Přesný mechanismus účinku lacosamidu u člověka je třeba ještě plně objasnit.

Podle elektrofyziologických studií in vitro, lacosamid selektivně zesiluje pomalou inaktivaci napěťově řízených („voltage-gated“) sodíkových kanálů a stabilizuje tak hyperexcitabilní membrány neuronů.

Farmakodynamické účinky

Lacosamid poskytoval u širokého spektra zvířecích modelů ochranu před parciálními i primárně generalizovanými záchvaty a zpomaloval rozvoj „kindlingu“.

V kombinaci s levetiracetamem, karbamazepinem, fenytoinem, valproátem, lamotriginem, topiramátem nebo gabapentinem vykazoval lacosamid v preklinických studiích synergní nebo aditivní antikonvulzivní účinky.

Klinická účinnost a bezpečnost

Účinnost Vimpatu jako přídatné terapie byla v doporučených dávkách 200 mg/den a 400 mg/den prokázána ve 3 multicentrických, randomizovaných, placebem kontrolovaných klinických studiích s 12týdenní délkou trvání. Vimpat v dávce 600 mg/den byl také účinný jako přídatná terapie v kontrolovaných klinických studiích, ale účinnost této dávky se výrazně nelišila od 400 mg/den a byla pacienty hůře snášena (vyšší výskyt nežádoucích účinků v CNS a GIT). Proto se podávání dávky 600 mg/den nedoporučuje - maximální doporučenou dávkou je 400 mg/den. Cílem těchto studií, do nichž bylo zařazeno 1308 pacientů s průměrnou anamnézou 23 let s parciálními záchvaty, bylo zhodnotit účinnost a bezpečnost lacosamidu při jeho souběžném podávání s 1-3 dalšími antiepileptiky u nemocných s nekontrolovanými parciálními záchvaty s nebo bez sekundární generalizace. 50% snížení četnosti záchvatů bylo dosaženo u 23% pacientů ve skupině placeba, u 34% pacientů ve skupině s dávkou 200 mg/den a u 40% pacientů ve skupině s dávkou 400 mg/den.

Pro použití Vimpatu v monoterapii po vysazení současně podávaných antiepileptik není k dispozici dostatek údajů.

Farmakokinetika a bezpečnost jednorázové nasycovací dávky i.v. lacosamidu byly stanoveny v multicentrické, otevřené studii navržené pro zhodnocení bezpečnosti a snášenlivosti rychlého nasazení lacosamidu v jednorázové i.v. nasycovací dávce (včetně 200 mg) následované perorálním dávkováním dvakrát denné (ekvivalentní i.v. dávce) jako přídatná terapie u dospělých jedinců od 16 do 60 let věku s parciálními záchvaty.

5.2    Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Po perorálním podání se lacosamid vstřebává rychle a úplně. Perorální biologická dostupnost tablet lacosamidu je přibližně 100%. Po perorálním podání se plazmatická koncentrace nezměněného lacosamidu rychle zvyšuje a C_max dosahuje přibližně 0,5 až 4 hodiny po podání dávky. Vimpat tablety a sirup jsou bioekvivalentní. Potrava neovlivňuje rychlost ani rozsah vstřebávání.

Distribuce

Distribuční objem lacosamidu je přibližně 0,6 l/kg, na plazmatické bílkoviny se váže z méně než 15%. Biotransformace

95% dávky se vylučuje močí buď v nezměněné formě nebo ve formě metabolitů. Celý průběh metabolismu lacosamidu nebyl zcela charakterizován.

Hlavními sloučeninami v moči je nezměněný lacosamid (asi 40% dávky) a O-desmethyl metabolit lacosamidu (méně než 30% dávky).

Polární frakce, pravděpodobně serinové deriváty, tvoří v moči přibližně 20%, v plazmě byla ale zjištěna pouze v malých množstvích (0-2%), a to jen u některých jedinců. Další metabolity byly nalezeny v moči pouze v malých množstvích (0,5-2%).

In vitro údaje ukazují, že CYP2C9, CYP2C19 a CYP3A4 jsou schopny katalyzovat tvorbu O-desmethyl metabolitu, ale hlavní isoenzym, který se na reakci podílel, nebyl in vivo potvrzen. Při srovnání farmakokinetiky lacosamidu mezi jedinci s intenzivním metabolismem („EMs“ s funkčním CYP2C19) a jedinci s nízkým stupněm metabolismu („PMs“ s nefunkčním CYP2C19) nebyl pozorován žádný klinicky významný rozdíl. Ve studii interakcí s omeprazolem (inhibitorem CYP2C19) nebyly navíc prokázány žádné klinicky významné změny v plazmatických koncentracích lacosamidu, což dokazuje zanedbatelnou důležitost této metabolické cesty. Plazmatická koncentrace O-desmethyllacosamidu tvoří asi 15% plazmatické hladiny lacosamidu. Tento hlavní metabolit lacosamidu nemá vlastní farmakologickou účinnost.

Eliminace

Lacosamid je ze systémového oběhu vylučován primárně ledvinami a biotransformací. Po perorálním a intravenózním podání radioaktivně značeného lacosamidu bylo přibližně 95% radioaktivity zjištěno v moči a méně než 0,5% ve stolici. Eliminační poločas nezměněného léku je přibližně 13 hodin. Farmakokinetika je úměrná dávce a je časově konstantní s nízkou intra- a interindividuální variabilitou. Při dávkování dvakrát denně je po 3 dnech dosaženo rovnovážné plazmatické koncentrace („steady-state“). Plazmatická koncentrace se zvyšuje s akumulačním faktorem 2. Jednorázová nasycovací dávka 200 mg se v koncentracích ustáleného stavu přibližuje ke srovnatelnému perorálnímu podávání 100 mg dvakrát denně.

Farmakokinetika u zvláštních skupin pacientů

Pohlaví

Klinické studie prokázaly, že pohlaví klinicky významně neovlivňuje plazmatické koncentrace lacosamidu.

Porucha funkce ledvin

U pacientů s mírnou a středně těžkou poruchou funkce ledvin se AUC lacosamidu v porovnání se zdravými jedinci zvětšila přibližně o 30%, u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin a u pacientů s terminálním selháním ledvin s potřebou hemodialýzy přibližně o 60%, hodnota maximální koncentrace Cmax však nebyla ovlivněna.

Lacosamid je z plazmy účinně odstraňován hemodialýzou. Po 4hodinové hemodialýze se AUC lacosamidu zmenší přibližně o 50%, proto se doporučuje po hemodialýze doplnit dávkování (viz bod 4.2). U pacientů se středně závažným nebo závažným selháním funkce ledvin se několikanásobně zvýšila koncentrace O-desmethyl metabolitu. Pokud se u pacientů s terminálním renálním onemocněním neprováděla hemodialýza, zvýšené hladiny metabolitu neustále rostly během 24hodinového odebírání vzorků. Zatím není známo, že by u pacientů s terminálním renálním onemocněním tyto zvýšené hladiny vyvolaly nějaké nežádoucí účinky. Vlastní farmakologická účinnost metabolitu nebyla prokázána.

Porucha funkce jater

Jedinci s mírnou poruchou funkce jater (Child-Pugh B) vykazovali vyšší plazmatické koncentrace lacosamidu (AUC_norm zvýšena asi o 50%), což bylo zčásti důsledkem snížené funkce ledvin u těchto jedinců. Podle odhadu vedl pokles nerenální clearance u pacientů ve studii k přibližně 20% zvětšení AUC lacosamidu. Farmakokinetika lacosamidu nebyla u těžké poruchy funkce jater hodnocena (viz bod 4.2).

Starší jedinci (ve věku nad 65 let)

AUC byla ve studii se staršími muži a ženami (věk 4 pacientů byl vyšší než 75 let) v porovnání s mladou populací zvětšena o 30% u mužů a o 50% u žen, což bylo částečně způsobeno nižší tělesnou hmotností. Pokud je tento rozdíl spočten s ohledem na tělesnou hmotnost, činí 26% u mužů a 23% u žen. Pozorována byla také zvýšená variabilita v plazmatických koncentracích lacosamidu. Renální clearance byla v této studii u starších pacientů jen mírně snížena.

Plošné snížení dávky se nepovažuje za nutné, pokud není indikováno z důvodu poruchy funkce ledvin (viz bod 4.2).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Plazmatické koncentrace lacosamidu byly ve studiích toxicity na zvířatech na stejné nebo pouze o málo vyšší úrovni v porovnání s pacienty, což ponechává velmi malý nebo žádný prostor pro expozici léku u člověka.

Farmakologická studie bezpečnosti přípravku prokázala u psů v anestezii s intravenózním podáním lacosamidu přechodné zvýšení PR intervalu a doby trvání QRS při současném poklesu krevního tlaku (pravděpodobně kardiodepresivním účinkem). Výskyt těchto přechodných změn začínal v rozmezí koncentrací na úrovni maximálního doporučeného dávkování u člověka. U psů a opic makaků jánských v anestezii bylo po intravenózních dávkách 15-60 mg/kg pozorováno zpomalení atriální a ventrikulární vodivosti, atrioventrikulární blok a atrioventrikulární disociace.

Ve studiích toxicity s opakovaným dávkováním byly u potkanů pozorovány lehké reverzibilní jaterní změny od dávky 3x vyšší,než je dávka terapeutická. Mezi tyto změny patřily zvýšená hmotnost orgánu, hypertrofie hepatocytů, zvýšení sérových koncentrací jaterních enzymů a zvýšení hodnot celkového cholesterolu a triglyceridů. Kromě hypertrofie hepatocytů nebyly pozorovány žádné jiné histopatologické změny.

Ve studiích reprodukční a vývojové toxicity u hlodavců a králíků nebyly pozorovány žádné teratogenní účinky. U potkanů ale docházelo po dávkách toxických pro matky, odpovídajících předpokládaným systémovým hodnotám expozice léku u člověka, k navýšení počtu mrtvě narozených mláďat a počtu úmrtí mláďat v peripartálním období a k mírnému snížení velikosti i tělesné hmotnosti živých mláďat. Vyšší hladiny expozice přípravku nemohly být z důvodu toxicity pro matky u zvířat vyzkoušeny, proto získané údaje nejsou dostatečné pro úplnou charakteristiku embryofetotoxických nebo teratogenních vlastností lacosamidu.

Jak prokázaly studie u potkanů, lacosamid a/nebo jeho metabolity snadno procházejí placentární bariérou.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety: mikrokrystalická celulosa hyprolosa

částečně substituovaná hyprolosa koloidní bezvodý oxid křemičitý krospovidon (polyplasdone XL-10) magnesium-stearát

Potahová vrstva:

polyvinylalkohol makrogol 3350 mastek

oxid titaničitý (E171)

hlinitý lak indigokarmínu (E132).

6.2    Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti

5 let.

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5    Druh obalu a obsah balení

Balení obsahující 14, a 56 potahovaných tablet v PVC/PVDC blistrech, zatavených hliníkovou fólií. Multipack obsahující 168 (3 balení po 56 tabletách) potahovaných tablet v PVC/PVDC blistrech, zatavených hliníkovou fólií.

Balení obsahující 56 x 1 tabletu v perforovaných jednodávkových PVC/PVDC blistrech, zatavených hliníkovou fólií.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky pro likvidaci.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

UCB Pharma SA Allée de la Recherche 60 B-1070 Brusel Belgie

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/08/470/010-012 EU/1/08/470/023

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 29. srpna 2008

Datum posledního prodloužení registrace: 31. července 2013

10. DATUM REVIZE TEXTU MM/RRRR

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Balení pro zahájení léčby Vimpat 50 mg potahované tablety Vimpat 100 mg potahované tablety Vimpat 150 mg potahované tablety Vimpat 200 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje lacosamidum 50 mg. Jedna potahovaná tableta obsahuje lacosamidum 100 mg. Jedna potahovaná tableta obsahuje lacosamidum 150 mg. Jedna potahovaná tableta obsahuje lacosamidum 200 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta 50 mg:

Narůžovělé oválné potahované tablety s vyraženým „SP“ na jedné straně a „50“ na druhé straně. 100 mg:

Tmavožluté oválné potahované tablety s vyraženým „SP“ na jedné straně a „100“ na druhé straně. 150 mg:

Lososově růžové oválné potahované tablety s vyraženým „SP“ na jedné straně a „150“ na druhé straně.

200 mg:

Modré oválné potahované tablety s vyraženým „SP“ na jedné straně a „200“ na druhé straně.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Vimpat je indikován jako přídatná léčba parciálních záchvatů se sekundární generalizací nebo bez ní u dospělých a dospívajících (16-18 let) pacientů s epilepsií.

4.2    Dávkování a způsob podání

Dávkování

Lacosamid se podává dvakrát denně (obvykle ráno a večer). Doporučená počáteční dávka je 50 mg dvakrát denně, která by měla být po jednom týdnu zvýšena na počáteční terapeutickou dávku 100 mg dvakrát denně.

Podle individuální odpovědi a snášenlivosti pacienta může být udržovací dávka dále zvyšována o 50 mg dvakrát denně každý týden až na maximální doporučenou dávku 400 mg denně (200 mg dvakrát denně). Lacosamid lze užívat s jídlem nebo na lačno.

Pokud je lacosamid vysazován, mělo by to být podle současné klinické praxe provedeno postupně (např. snížit denní dávku o 200 mg/týden).

Balení pro zahájení léčby přípravkem Vimpat obsahuje 4 různá balení (jedno pro každou sílu tablet), vždy po 14 tabletách, pro první 2 až 4 týdny léčby podle pacientovy odpovědi a snášenlivosti. Balení jsou označena nápisy ‘Týden 1 (2, 3 nebo 4)’.

První den léčby zahajuje pacient tabletami Vimpat 50 mg dvakrát denně. Ve druhém týdnu užívá pacient tablety Vimpat 100 mg dvakrát denně.

Podle individuální odpovědi a snášenlivosti může pacient ve třetím týdnu užívat tablety Vimpat 150 mg dvakrát denně a ve čtvrtém týdnu tablety Vimpat 200 mg dvakrát denně.

Zvláštní populace

Starší pacienti (ve věku nad 65 let)

U starších pacientů není nutné dávku snižovat. Zkušenost s podáváním lacosamidu starším pacientům s epilepsií je omezená. U starších pacientů je také třeba vzít v úvahu s věkem spojené snížení renální clearance a zvýšení hladin AUC (viz následující odstavec „Porucha funkce ledvin“ a bod 5.2).

Porucha funkce ledvin

U pacientů s mírnou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin (CL_cr>30 ml/min) není nutno dávku upravovat. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (CL_cr<30 ml/min) a u pacientů s terminálním selháním ledvin se doporučuje maximální dávka 250 mg/den. U pacientů na hemodialýze se doporučuje doplnění dávky ve výši až 50% z poloviny celkové denní dávky ihned po ukončení hemodialýzy. Léčbu pacientů s terminálním selháním ledvin je třeba vést opatrně, protože není dost klinických zkušeností a může docházet ke kumulaci metabolitu (s neznámou farmakologickou účinností). U všech pacientů s poruchou funkcí ledvin je třeba dávku opatrně titrovat (viz bod 5.2).

Porucha funkce jater

U pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce jater není nutno dávku upravovat.<