Vigil
sp.zn. sukls128763/2015
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Vigil
100 mg tablety
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna tableta obsahuje modafinilum 100 mg.
Pomocná látka se známým účinkem:
Jedna tableta obsahuje 68 mg laktosy.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA Tablety.
Popis přípravku
Bílé až téměř bílé tablety (tvaru tobolky) o rozměrech 13 x 6 mm, z jedné strany označené „100“.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Vigil je určen k léčbě nadměrné ospalosti u dospělých spojené s narkolepsií, která je nebo není doprovázena kataplexií.
Nadměrná ospalost je definována jako neschopnost udržet bdělost a zvýšená pravděpodobnost usínání v nevhodných situacích.
4.2 Dávkování a způsob podání
Léčba by měla být zahájena lékařem s odpovídající znalostí indikovaných onemocnění nebo pod jeho/jejím odborným vedením (viz bod 4.1).
Diagnóza narkolepsie by měla být provedena podle doporučení Mezinárodní klasifikace poruch spánku (ICSD2).
Sledování pacientů a klinické hodnocení potřeby pokračovat v léčbě by mělo být prováděno v pravidelných intervalech.
Dávkování
Doporučená počáteční denní dávka je 200 mg. Celková denní dávka může být užita v jedné dávce ráno nebo ve dvou dávkách ráno a v poledne, podle lékařova hodnocení pacienta a dle pacientovy odpovědi na léčbu.
U pacientů s nedostatečnou odpovědí na úvodní dávku 200 mg modafinilu mohou být podány dávky až 400 mg v jedné dávce nebo rozdělené do dvou dílčích dávek.
Dlouhodobá léčba
Lékaři předepisující modafinil dlouhodobě by u jednotlivých pacientů měli dlouhodobé podávání pravidelně přehodnocovat, neboť účinnost modafinilu při dlouhodobém podání (> 9 týdnů) nebyla hodnocena.
Porucha funkce ledvin
Nejsou dostatečné informace ke stanovení bezpečnosti a účinnosti dávkování u pacientů s poruchou funkce ledvin (viz bod 5.2).
Porucha funkce jater
Dávka modafinilu by u pacientů s těžkou poruchou funkce jater měla být snížena o polovinu (viz bod 5.2).
Starší pacienti
K dispozici jsou jen omezené informace o použití modafinilu u osob pokročilejšího věku. Vzhledem k potenciálně nižší clearance a zvýšené systémové expozici se doporučuje, aby pacienti starší 65 let zahájili léčbu dávkou 100 mg denně.
Pediatrická populace
Modafinil by s ohledem na jisté pochybnosti týkající se bezpečnosti a účinnosti neměl být podáván dětem mladším 18 let (viz bod 4.4).
Způsob podání
K perorálnímu podání. Tablety by měly být spolknuty celé.
4.3 Kontraindikace
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Středně těžká až těžká hypertenze, která není dostatečně upravena léčbou, a u pacientů se srdečními arytmiemi.
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Diagnóza poruchy spánku
Modafinil by měl být podáván pouze pacientům, kteří podstoupili kompletní hodnocení jejich nadměrné spavosti, a u kterých byla diagnostikována narkolepsie v souladu s diagnostickými kritérii ICSD. Takové hodnocení obvykle zahrnuje, kromě anamnéz, měření spánku ve spánkové laboratoři a vyloučení jiných možných příčin zjištěné nadměrné spavosti.
Závažné vyrážky, včetně Stevens-Johnsonova syndromu, toxické epidermální nekrolýzy a lékové vyrážky s eozinofilií a systémovými příznaky
Při použití modafinilu byl hlášen výskyt závažné kožní vyrážky vyžadující hospitalizaci a ukončení léčby, vyrážka se objevila 1 až 5 týdnů po zahájení léčby. Ojedinělé případy byly hlášeny také po dlouhodobé léčbě (např. 3 měsíce). V klinických studiích s modafinilem u dětských pacientů (věk < 17 let) byl výskyt vyrážky vedoucí k vysazení přibližně 0,8 % (13 z 1585), včetně případů závažné vyrážky. Ve studiích s modafinilem u dospělých pacientů nebyly hlášeny žádné závažné kožní vyrážky (0 ze 4264). Modafinil by měl být vysazen při prvním příznaku vyrážky a léčba by neměla být znovu zahájena (viz bod 4.8).
V celosvětovém měřítku byly po uvedení přípravku na trh vzácně hlášeny případy závažné, život ohrožující vyrážky, včetně Stevens-Johnsonova syndromu, toxické epidermální nekrolýzy a lékové vyrážky s eozinofilií a systémovými příznaky (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS).
Pediatrická populace
Vzhledem k tomu, že bezpečnost a účinnost nebyly v kontrolovaných studiích u dětí stanoveny, a vzhledem k riziku závažných kožních reakcí z přecitlivělosti a psychiatrických nežádoucích účinků se podávání modafinilu nedoporučuje.
Multiorgánová reakce z přecitlivělosti
V úzké časové souvislosti se zahájením podávání modafinilu se vyskytly případy multiorgánové reakce z přecitlivělosti, včetně nejméně jednoho případu úmrtí v rámci sledování po uvedení přípravku na trh.
Přestože je k dispozici jen malý počet hlášení, multiorgánové reakce z přecitlivělosti mohou vést k hospitalizaci nebo mohou být život ohrožující. Známy nejsou žádné faktory, na jejichž základě by bylo možné předpokládat vznik nebo závažnost multiorgánových reakcí z přecitlivělosti souvisejících s modafinilem. Projevy a příznaky těchto reakcí byly různé, avšak pacienti typicky, ačkoli ne výhradně, měli horečku a vyrážku, které byly doprovázeny postižením ostatních orgánových systémů. K dalším projevům patřily myokarditida, hepatitida, abnormální nálezy při vyšetření jaterních funkcí, hematologické abnormální nálezy (např. eozinofilie, leukopenie, trombocytopenie), svědění a astenie.
Vzhledem k tomu, že je multiorgánová hypersenzitivita ve svých projevech různorodá, mohou se objevit projevy a příznaky související s jinými orgánovými systémy, které zde nejsou uvedeny.
Pokud existuje podezření na reakci z přecitlivělosti, je nutno léčbu modafinilem ukončit.
Psychiatrické poruchy
Pacienti by při každé úpravě dávky a dále v pravidelných intervalech během léčby měli být sledováni, zda u nich nedochází ke vzniku de novo nebo zhoršování stávajících psychiatrických poruch (viz níže a bod 4.8). Pokud dojde v souvislosti s léčbou modafinilem k rozvoji psychiatrických příznaků, měl by být modafinil vysazen a léčba by neměla být znovu zahájena. Opatrnosti je zapotřebí, pokud je modafinil podáván pacientům s psychiatrickými poruchami včetně psychózy, deprese, mánie, závažné úzkostné poruchy, agitovanosti, nespavosti nebo zneužíváním jakýchkoli látek v anamnéze (viz níže).
Úzkost
Modafinil je spojován s nástupem nebo zhoršením úzkostné poruchy. Pacientům se závažnou úzkostnou poruchou by léčba modafinilem měla být podávána pouze na specializovaném pracovišti.
Sebevražedné chování
U pacientů léčených modafinilem bylo hlášeno sebevražedné chování (včetně pokusů o sebevraždu a sebevražedných myšlenek). Pacienti léčení modafinilem by měli být pečlivě sledováni, zda u nich nedochází k rozvoji nebo zhoršování sebevražedného chování. Pokud dojde v souvislosti s modafinilem k rozvoji příznaků sebevražedného chování, léčba by měla být ukončena.
Příznaky psychózy a mánie
Modafinil je spojován se vznikem nebo zhoršováním příznaků psychózy nebo mánie (včetně halucinací, bludů, agitovanosti nebo mánie). Pacienti léčení modafinilem by měli být pečlivě sledováni, zda u nich nedochází k rozvoji nebo zhoršování příznaků psychózy nebo mánie. Pokud dojde k rozvoji příznaků psychózy nebo mánie, může být nutné podávání modafinilu ukončit.
Bipolární poruchy
Opatrnosti je zapotřebí, pokud je modafinil podáván u pacientů, kteří zároveň trpí bipolární poruchou, z důvodu možné precipitace smíšené/manické epizody u takovýchto pacientů.
Agresivní a nepřátelské chování
Podávání modafinilu může vyvolat nebo zhoršit agresivní nebo nepřátelské chování. Pacienti léčení modafinilem by měli být pečlivě sledováni, zda u nich nedochází k rozvoji nebo zhoršování příznaků agresivního nebo nepřátelského chování. Pokud dojde k rozvoji příznaků, může být nutné léčbu modafinilem ukončit.
Kardiovaskulární riziko
Před zahájením léčby modafinilem se doporučuje provést u všech pacientů EKG vyšetření. Pacienti s abnormními výsledky by před rozhodnutím o léčbě modafinilem měli být dále vyšetřeni specialistou a zaléčeni. U pacientů léčených modafinilem by měl být pravidelně kontrolován krevní tlak a tepová frekvence. Podávání modafinilu má být u pacientů, u kterých dojde k rozvoji arytmie nebo středně těžké až těžké hypertenze, přerušeno a nemělo by být znovu zahájeno, dokud nedojde k odpovídajícímu zhodnocení vzniklého stavu a jeho léčbě.
Podávání tablet s modafinilem se nedoporučuje u pacientů s hypertrofií levé komory srdeční nebo cor pulmonale v anamnéze a pacientům s prolapsem mitrální chlopně, u kterých se syndrom prolapsu mitrální chlopně objevil při předchozí léčbě stimulanty CNS. Tento syndrom se může projevit ischemickými změnami EKG, bolestí na hrudi nebo arytmií.
Vzhledem k tomu, že modafinil podporuje bdění, je třeba sledovat příznaky nespavosti.
Dodržování spánkové hygieny
Pacienti by měli být upozorněni na to, že modafinil není náhradou za spánek a že by měli dodržovat dobrou spánkovou hygienu. Mezi kroky k dobré spánkové hygieně může patřit přehodnocení příjmu kofeinu.
Pacienti užívající steroidní antikoncepci
Sexuálně aktivní ženy ve fertilním věku by před zahájením léčby modafinilem měly mít ustálený antikoncepční program. Vzhledem k tomu, že účinnost steroidní antikoncepce může být při současném podávání modafinilu snížena, je doporučeno použití náhradních nebo souběžných antikoncepčních metod v průběhu léčby a po dobu dvou měsíců po vysazení modafinilu (viz rovněž bod 4.5 týkající se potenciální interakce se steroidní antikoncepcí).
Nadměrné užívání, zneužívání, či diverze léku
Vzhledem k tomu, že studie s modafinilem prokázaly potenciál k rozvoji závislosti, nelze rozvoj závislosti při dlouhodobé léčbě zcela vyloučit.
Opatrnosti je zapotřebí, pokud je modafinil podáván pacientům s abúzem alkoholu, léků nebo nepovolených látek v anamnéze.
Intolerance laktosy
Pacienti se vzácnou hereditární intolerancí galaktosy, s vrozeným nedostatkem laktázy nebo s malabsorpcí glukosy a galaktosy by neměli tento přípravek užívat.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Modafinil je prostřednictvím indukce aktivity CYP3A4/5 schopen indukovat svůj vlastní metabolismus, avšak tento účinek je mírný a pravděpodobně klinicky nevýznamný.
Antikonvulziva: Současné podávání silných induktorů aktivity CYP, jako je karbamazepin a fenobarbital, by mohlo vést ke snížení plazmatických hladin modafinilu. Pokud je modafinil podáván současně s fenytoinem, mohlo by, vzhledem k potenciální inhibici CYP2C19 a potlačení CYP2C9 modafinilem, dojít ke snížení clearance fenytoinu. Pacienti by měli být sledováni, zda u nich nedochází k projevům toxicity způsobené fenytoinem, přičemž při zahájení a ukončení léčby modafinilem může být vhodné provést opakované měření plazmatických hladin fenytoinu.
Steroidní antikoncepce: Účinnost steroidních antikoncepčních přípravků může být v důsledku indukce CYP3A4/5 modafinilem snížena. U pacientek léčených modafinilem se doporučuje použití náhradních nebo souběžných antikoncepčních metod. Aby byla zajištěna adekvátní antikoncepce, je třeba s těmito metodami pokračovat ještě alespoň po dobu dvou měsíců po vysazení modafinilu.
Antidepresiva: Rada tricyklických antidepresiv a selektivních inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu je významně metabolizována CYP2D6. U pacientů s nedostatkem CYP2D6 (přibližně 10 % populace bělošské rasy) nabývá metabolická cesta využívající CYP2C19, která je za běžných okolností cestou doplňkovou, na důležitosti. Vzhledem k tomu, že modafinil může inhibovat CYP2C19, může být nutné u takových pacientů používat nižší dávky antidepresiv.
Antikoagulancia: Pokud je modafinil podáván současně s warfarinem, může, vzhledem k potenciálnímu potlačení CYP2C9 modafinilem, dojít ke snížení clearance warfarinu. V průběhu prvních 2 měsíců léčby modafinilem a po změně dávky modafinilu by měl být pravidelně měřen protrombinový čas.
Jiné léčivé přípravky: U látek, které jsou významně eliminovány metabolismem využívajícím CYP2C19, jako je diazepam, propranolol a omeprazol, může při současném podávání modafinilu docházet ke snížení jejich clearance a může být tudíž zapotřebí snížit jejich dávku. In vitro byla navíc pozorována indukce aktivity CYP1A2, CYP2B6 a CYP3A4/5 v lidských hepatocytech, která by, pokud by se projevila in vivo, mohla snížit hladiny léčivých přípravků metabolizovaných těmito enzymy, a tak potenciálně snížit jejich terapeutickou účinnost. Výsledky klinických studií interakcí naznačují, že nejvýznamnější by mohl být vliv na substráty CYP3A4/5, u kterých dochází k významné presystémové eliminaci, obzvláště prostřednictvím enzymů CYP3A v gastrointestinálním traktu. Jedná se například o cyklosporin, inhibitory HIV proteázy, buspiron, triazolam, midazolam a většinu blokátorů kalciového kanálu a statinů. Kasuisticky bylo pozorováno 50 % snížení koncentrace cyklosporinu u pacienta, kterému byl podáván cyklosporin a u kterého byla zahájena souběžná léčba modafinilem.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Údaje o podávání modafinilu těhotným ženám jsou omezené.
Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3).
Použití modafinilu se v průběhu těhotenství nebo u žen ve fertilním věku, pokud neužívají účinnou formu antikoncepce, nedoporučuje. Vzhledem k tomu, že modafinil může snížit účinnost perorální antikoncepce, je nutné, aby byly používány náhradní nebo doplňkové formy antikoncepce (viz bod 4.5).
Kojení
Dostupné farmakodynamické/toxikologické údaje u zvířat prokázaly vylučování modafinilu/ metabolitů do mléka (viz bod 5.3).
Modafinil nemá být v průběhu kojení podáván.
Fertilita
Nejsou k dispozici žádné údaje týkající se fertility.
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Pacienti s abnormální spavostí, kteří užívají modafinil, by měli být poučeni, že míra bdění se nemusí vrátit do normálu. U pacientů s nadměrnou spavostí, včetně těch, kterým je podáván modafinil, by měla být pravidelně přehodnocena míra spavosti a, pokud to bude nutné, měli by být pacienti vyzváni, aby neřídili a vyhnuli se jakýmkoli dalším potenciálně nebezpečným činnostem. Nežádoucí účinky jako jsou rozmazané vidění nebo závrať mohou rovněž ovlivnit schopnost řídit (viz bod 4.8).
4.8 Nežádoucí účinky
Následující nežádoucí účinky byly nahlášeny v klinických studiích a/nebo na základě zkušeností získaných po uvedení přípravku na trh. Frekvence nežádoucích účinků považovaných za alespoň možná spojené s léčbou v klinických studiích s 1561 pacienty, kterým byl podáván modafinil, byly následující: velmi časté > 1/10, časté > 1/100 až < 1/10, méně časté > 1/1000 až < 1/100, není známo (z dostupných údajů nelze určit).
Nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem tohoto léčivého přípravku je bolest hlavy, která postihovala přibližně 21 % pacientů. Bolest hlavy je obvykle mírná až středně silná, závislá na dávce a vymizí během několika dnů.
Infekce a infestace
Méně časté: faryngitida, sinusitida
Poruchy krve a lymfatického systému Méně časté: eozinofilie, leukopenie
Poruchy imunitního systému
Méně časté: mírná alergická reakce (např. příznaky senné rýmy)
Není známo: angioedém, urtikarie (kopřivka), reakce z přecitlivělosti (vyznačující se příznaky jako jsou horečka, vyrážka, lymfadenopatie a nález současného postižení jiných orgánů), anafylaxe
Poruchy metabolismu a výživy Časté: snížená chuť k jídlu
Méně časté: hypercholesterolémie, hyperglykémie, diabetes mellitus, zvýšená chuť k jídlu Psychiatrické poruchy
Časté: nervozita, insomnie, úzkost, deprese, abnormální myšlení, zmatenost, podrážděnost Méně časté: poruchy spánku, emoční labilita, snížené libido, hostilita, depersonalizace, porucha osobnosti, abnormální sny, agitovanost, agrese, sebevražedné myšlenky, psychomotorická hyperaktivita
Vzácné: halucinace, mánie, psychóza Není známo: bludy
Poruchy nervového systému
Velmi časté: bolest hlavy
Časté: závratě, somnolence, parestezie
Méně časté: dyskineze, hypertonie, hyperkineze, amnézie, migréna, třes, vertigo, stimulace CNS, hypestezie, poruchy koordinace, poruchy hybnosti, poruchy řeči, abnormální chuťové vjemy
Poruchy oka
Časté: rozmazané vidění
Méně časté: poruchy vidění, suché oči
Srdeční poruchy
Časté: tachykardie, palpitace
Méně časté: extrasystoly, arytmie, bradykardie
Cévní poruchy Časté: vazodilatace
Méně časté: hypertenze, hypotenze
Respirační. hrudní a mediastinální poruchy
Méně časté: dyspnoe, zhoršení kašle, astma, epistaxe, rinitida
Gastrointestinální poruchy
Časté: bolest břicha, nauzea, sucho v ústech, průjem, dyspepsie, zácpa Méně časté: plynatost, reflux, zvracení, dysfagie, glositida, afty
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Méně časté: pocení, vyrážka, akné, pruritus
Není známo: závažné kožní reakce včetně erythema multiforme, Stevens-Johnsonova syndromu, toxické epidermální nekrolýzy a vyrážky po podání léčiva eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS).
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Méně časté: bolest zad, bolest šíje, myalgie, myastenie, křeče v dolních končetinách, artralgie, záškuby
Poruchy ledvin a močových cest
Méně časté: abnormální moč, časté močení
Poruchy reprodukčního systému a prsu Méně časté: poruchy menstruace
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Časté: astenie, bolest na hrudi Méně časté: periferní otok, žízeň
Vyšetření
Časté: byly pozorovány abnormální výsledky testů jaterních funkcí, na dávce závislá zvýšení alkalické fosfatázy a gama-glutamyltransferázy
Méně časté: abnormální EKG, nárůst tělesné hmotnosti, pokles tělesné hmotnosti Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10
Webové stránky: http: //www .sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek
4.9 Předávkování
Příznaky
Při předávkování modafinilem samotným nebo v kombinaci s jinými léčivými přípravky se vyskytly případy úmrtí. Symptomy, které se nejčastěji vyskytovaly při předávkování modafinilem samotným nebo v kombinaci s jinými léčivými přípravky, byly insomnie, příznaky týkající se centrálního nervového systému například neklid, dezorientace, zmatenost, agitovanost, úzkost, excitace a halucinace; poruchy zažívání, například nauzea a průjem; a poruchy kardiovaskulárního systému, například tachykardie, bradykardie, hypertenze a bolest na hrudi.
Léčba
Zváženo by mělo být vyvolání zvracení nebo výplach žaludku. Hospitalizace a sledování psychomotorického stavu; doporučuje se sledovat a monitorovat stav kardiovaskulárního systému až do vymizení příznaků.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Psychoanaleptikum, centrálně působící sympatomimetikum, ATC kód: N06BA07
Mechanismus účinku
Modafinil podporuje bdělost u řady druhů, včetně člověka. Přesný(é) mechanismus(y) účinku, kterým(i) modafinil podporuje bdění není(nejsou) znám(y).
Farmakodynamické účinky
V neklinických modelech vykazuje modafinil slabé až zanedbatelné interakce s receptory zapojenými v řízení spánku/bdění (např. adenosinovými, benzodiazepinovými, dopaminovými, GABA, histaminovými, melatoninovými, noradrenalinovými, orexinovými a serotoninovými). Modafinil také neinhibuje aktivity adenylátcyklázy, katechol-O-methyltransferázy, dekarboxylázy kyseliny glutamové, MAO-A nebo B, syntetázy oxidu dusnatého, fosfodiesteráz II-VI nebo tyrosinhydroxylázy. Modafinil není sice přímým agonistou dopaminového receptoru, in vitro a in vivo data ale naznačují, že se modafinil váže na dopaminový transportní systém a inhibuje zpětné vychytávání dopaminu. Účinky modafinilu podporující bdělost jsou antagonizovány antagonisty D1/D2 receptorů, což naznačuje jeho nepřímou agonistickou aktivitu.
Modafinil pravděpodobně není přímým agonistou alfa-1 adrenergního receptoru. Nicméně modafinil se váže na transportní systém noradrenalinu a vychytávání noradrenalinu inhibuje, přičemž tyto interakce jsou slabší, než interakce pozorované u transportního systému pro dopamin. Ačkoli bdělost indukovaná modafinilem může být utlumena antagonistou alfa-1 adrenergního receptoru, prazosinem, -1 adrenergního receptoru je modafinil neúčinný.
V neklinických modelech zvyšují stejné bdělost-podporující dávky metylfenidátu a amfetaminu aktivitu neuronů celého mozku, avšak modafinil, narozdíl od klasických psychomotorických stimulancií, ovlivňuje především ty oblasti mozku, které jsou zapojeny do regulace vzrušení, spánku, bdělosti a pozornosti.
U člověka modafinil obnovuje a/nebo zlepšuje úroveň a prodlužuje trvání bdělosti a pozornosti v průběhu dne, přičemž míra účinku je přímo úměrná dávce. Podání modafinilu vede k elektrofyziologickým změnám svědčícím o zvýšené pozornosti a o zlepšení objektivních měření schopnosti udržet bdělost.
Klinická účinnost a bezpečnost
Účinnost modafinilu u pacientů s obstruktivní spánkovou apnoe (obstructive sleep apnoea, OSA), u kterých přetrvává nadměrná denní spavost, přestože jsou léčeni trvalým pozitivním přetlakem v dýchacích cestách během spánku (CPAP), byla hodnocena v krátkodobých randomizovaných klinických studiích. Přestože bylo zaznamenáno statisticky významné zlepšení (snížení) spavosti, velikost tohoto účinku a procento pacientů odpovídajících na léčbu byly nízké, když byly tyto parametry hodnoceny pomocí objektivních měřítek a vztaženy na malou populaci léčených pacientů. Vzhledem k výše uvedenému a vzhledem ke známému bezpečnostnímu profilu jsou prokázané přínosy převáženy riziky.
Na administrativních databázích byly provedeny tři epidemiologické studie, které všechny používaly pro vyhodnocení kardiovaskulárního a cerebrovaskulárního rizika modafinilu design dlouhodobé observační incepční kohorty. Výsledky jedné z těchto tří studií svědčily pro zvýšení incidence výskytu
8/11
cévních mozkových příhod u pacientů léčených modafinilem v porovnání s pacienty neléčenými modafinilem, avšak výsledky těchto tří studií nebyly konzistentní.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Modafinil je racemickou sloučeninou a oba enanciomery mají odlišnou farmakokinetiku s tím, že eliminační ti/2 R-izomeru je u dospělých lidských jedinců třikrát vyšší než ti/2 S-izomeru.
Absorpce
Modafinil se dobře absorbuje s tím, že maximální plazmatické koncentrace je dosaženo přibližně za dvě až čtyři hodiny po podání.
Jídlo nemá žádný vliv na celkovou biologickou dostupnost modafinilu; avšak pokud je podán současně s jídlem, může být absorpce (tmax) prodloužena o přibližně jednu hodinu.
Distribuce
Modafinil se středně silně váže na plazmatické bílkoviny (přibližně 60 %), převážně na albumin, což znamená, že riziko interakce s léčivy, která mají silnou vazbu na bílkoviny, je nízké.
Biotransformace
Modafinil je metabolizován v játrech. Hlavní metabolit (40 - 50 % dávky), kyselina modafinilová, je farmakologicky neúčinný.
Eliminace
Modafinil a jeho metabolity jsou vylučovány převážně ledvinami, malá část je vylučována v nezměněné formě (< 10 % dávky).
Eliminační poločas modafinilu po opakovaných dávkách je přibližně 15 hodin.
Linearita/nelinearita
Farmakokinetické vlastnosti modafinilu jsou lineární a nezávislé na čase. Systémová expozice se v rozsahu dávek 200 - 600 mg zvyšuje přímo úměrně v závislosti na dávce.
Porucha funkce ledvin
Těžká porucha funkce ledvin (clearance kreatininu do 20 ml/min) neovlivnila významně farmakokinetiku modafinilu podaného v dávce 200 mg, ale expozice kyselině modafinilové byla zvýšena 9x. Nej sou dostatečné informace ke stanovení bezpečnosti a účinnosti dávkování u pacientů s poruchou funkce ledvin.
Porucha funkce jater
U pacientů s cirhózou byla, v porovnání s hodnotami u zdravých jedinců, snížena clearance perorálně podaného modafinilu o přibližně 60 % a koncentrace v rovnovážném stavu byla dvojnásobná. Dávkování modafinilu by mělo být u pacientů s těžkou poruchou funkce jater sníženo o polovinu.
Starší pacienti
K dispozici jsou jen omezené údaje o použití modafinilu u osob pokročilejšího věku. Vzhledem k potenciálně nižší clearance a zvýšené systémové expozici se doporučuje, aby pacienti starší 65 let zahájili léčbu dávkou 100 mg denně.
Pediatrická populace
U pacientů ve věku 6 až 7 let je odhadovaný poločas přibližně 7 hodin a prodlužuje se se zvyšujícím se věkem až na hodnoty poločasu dosahované u dospělých (přibližně 15 hodin). Tento rozdíl v clearance je částečně kompenzován menší velikostí mladších pacientů a jejich nižší hmotností, což vede ke srovnatelné expozici po podání srovnatelných dávek. U dětí a dospívajících jsou v porovnání s dospělými vyšší koncentrace jednoho z cirkulujících metabolitů, modafinil-sulfonu.
Po opakovaném podání modafinilu dětem a dospívajícím je navíc pozorováno na čase závislé snížení systémové expozice, přičemž tato křivka dosáhne svého plató přibližně do 6. týdne. Zdá se, že poté, co je dosaženo rovnovážné koncentrace, se farmakokinetické vlastnosti modafinilu při pokračujícím podávání po dobu až jednoho roku nemění.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Toxikologické studie s jednotlivými a opakovanými dávkami neprokázaly u zvířat žádné určité toxické účinky.
Modafinil není považován za mutagen ani kancerogen.
Studie reprodukční toxicity provedené na potkanech a králících prokázaly při podávání dávek, které byly klinicky relevantní, ale nebyly toxické pro matku, zvýšenou incidenci kosterních změn (změny v počtu žeber a opožděná osifikace), embryo-fetální úmrtnosti (ztráta nebo vstřebání embrya v období nidace) a zvýšený počet mrtvě narozených mláďat (pouze u potkanů), Nebyl zjištěn vliv na fertilitu a nebyl prokázán teratogenní potenciál při systémových expozicích odpovídajících maximální doporučené dávce u lidí.
Studie reprodukční toxicity neprokázaly žádný účinek na plodnost, ani žádný teratogenní účinek, ani žádný účinek na životaschopnost, růst nebo vývoj mláďat.
Podle skutečných plazmatických hladin naměřených v obecných toxikologických a reprodukčních studiích a studiích kancerogenity byla expozice modafinilu u zvířat nižší nebo podobná koncentracím očekávaným u člověka. Tato skutečnost je důsledkem metabolické autoindukce, která byla v předklinických studiích zaznamenána. Nicméně, ve studiích obecné toxikologie, studiích reprodukční toxicity a kancerogenity byla expozice modafinilu u zvířat, podle dávky v mg/kg, vyšší než obdobně vypočítaná očekávaná expozice u člověka.
Ve studii provedené na potkanech v období těsně po porodu byla koncentrace modafinilu v mléce přibližně 11,5krát vyšší než v plazmě.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Monohydrát laktosy, předbobtnalý kukuřičný škrob, mikrokrystalická celulosa, povidon 40, sodná sůl kroskarmelosy, magnesium-stearát.
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
3 roky.
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
6.5 Druh obalu a obsah balení
Blistr (bílý neprůhledný PVC/PVDC/Al), krabička.
Velikost balení: 10, 20, 30, 50, 60, 90, 100 nebo 120 tablet.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku
Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Teva Pharmaceuticals CR, s.r.o., Radlická 3185/1c, 150 00 Praha 5, Česká republika
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO
06/208/99-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/ PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
7.4.1999/5.2.2014
10. DATUM REVIZE TEXTU
10.2.2016
11/11