sp. zn. sukls145243/2015

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.    NÁZEV PŘÍPRAVKU

Vidonorm 4 mg/5 mg tablety Vidonorm 8 mg/5 mg tablety Vidonorm 4 mg/10 mg tablety Vidonorm 8 mg/10 mg tablety

2.    KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Vidonorm 4 mg/5 mg tablety:

Jedna tableta obsahuje perindoprilum erbuminum 4 mg a amlodipinum 5 mg (jako amlodipini besilas). Vidonorm 8 mg/5 mg tablety:

Jedna tableta obsahuje perindoprilum erbuminum 8 mg a amlodipinum 5 mg (jako amlodipini besilas). Vidonorm 4 mg/10 mg tablety:

Jedna tableta obsahuje perindoprilum erbuminum 4 mg a amlodipinum 10 mg (jako amlodipini besilas).

Vidonorm 8 mg/10 mg tablety:

Jedna tableta obsahuje perindoprilum erbuminum 8 mg a amlodipinum 10 mg a (jako amlodipini besilas).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.    LÉKOVÁ FORMA

Tableta.

Vidonorm 4 mg/5 mg tablety: bílé až téměř bílé, kulaté, ploché tablety o průměru 8 mm. Na jedné straně s vyraženým označením “CH3”, druhá strana bez označení.

Vidonorm 8 mg/5 mg tablety: bílé až téměř bílé, kulaté, ploché tablety o průměru 8 mm. Na jedné straně s vyraženým označením “CH4”, druhá strana bez označení.

Vidonorm 4 mg/10 mg tablety: bílé až téměř bílé, kulaté, ploché tablety o průměru 11 mm. Na jedné straně s vyraženým označením “CH5”, druhá strana bez označení.

Vidonorm 8 mg/10 mg tablety bílé až téměř bílé, kulaté, ploché tablety o průměru 11 mm. Na jedné straně    s vyraženým označením    “CH6”, druhá strana bez označení.

4.    KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Přípravek Vidonorm je určen jako substituční terapie k léčbě esenciální hypertenze a/nebo k léčbě stabilní ischemické choroby srdeční u pacientů, kteří jsou již kontrolováni perindoprilem a amlodipinem, podávanými současně v téže dávce.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Jedna tableta denně v jedné dávce. Fixní kombinace není vhodná pro iniciální léčbu.

Je-li nutná změna dávkování, je třeba ji provést individuální titrací léčivých látek obsažených v kombinaci.

Pacienti s poruchou funkce ledvin a starší pacienti (viz body 4.4 a 5.2)

Eliminace perindoprilátu se snižuje u starších pacientů a u pacientů s renálním selháním. Proto součástí běžného lékařského sledování má být časté monitorování kreatininu a draslíku.

Přípravek Vidonorm lze podávat pacientům s clearance kreatininu > 60 ml/min a není vhodný pro pacienty s clearance kreatininu < 60 ml/min. U těchto pacientů je doporučena individuální titrace jednotlivých léčivých látek.

Změny v plasmatických koncentracích amlodipinu nekorelují se stupněm poruchy funkce ledvin. Amlodipin není dialyzovatelný.

Pacienti s poruchou funkce jater: viz body 4.4 a 5.2

Dávkovací schéma u pacientů s poruchou funkce jater nebylo stanoveno. Proto má být přípravek Vidonorm podáván s opatrností.

Pediatrická populace

Přípravek Vidonorm nemá být podáván dětem a dospívajícím, protože účinnost a tolerance perindoprilu samotného nebo v kombinaci s amlodipinem nebyla u dětí a dospívajících stanovena.

Způsob podání

Perorální podání. Nejlépe ráno a před jídlem.

4.3    Kontraindikace

Související s perindoprilem:

-    Hypersenzitivita na perindopril nebo na jiné inhibitory ACE.

-    Anamnéza angioedému souvisejícího s předchozí terapií inhibitory ACE.

-    Dědičný nebo idiopatický angioedém.

-    Druhý a třetí trimestr těhotenství (viz bod 4.4 a 4.6).

-    Současné užívání přípravku Vidonorm s přípravky obsahujícími aliskiren u pacientů s diabetes mellitus nebo s poruchou funkce ledvin (GFR < 60 ml/min/1,73 m²) (viz body 4.4, 4.5 a 5.1).

Související s amlodipinem:

-    Závažná hypotenze.

-    Hypersenzitivita na amlodipin nebo na jiné dihydropyridiny.

-    Šok, včetně kardiogenního šoku.

-    Obstrukce výtokového traktu levé komory (např. vysoký stupeň stenózy aorty).

-    Hemodynamicky nestabilní srdeční selhání po akutním infarktu myokardu.

Související s_přípravkem Vidonorm:

Všechny kontraindikace mající vztah k jednotlivým složkám přípravku, jak je uvedeno výše, platí také pro fixní kombinaci přípravku Vidonorm.

- Hypersenzitivita na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Všechna upozornění mající vztah k jednotlivým složkám přípravku, jak je uvedeno níže, platí také pro fixní kombinaci přípravku Vidonorm.

Související s_perindoprilem Stabilní ischemická choroba srdeční:

Pokud dojde k epizodě nestabilní anginy pectoris (závažné nebo nezávažné) během prvního měsíce léčby perindoprilem, má být provedeno pečlivé zhodnocení poměru přínosu a rizika před pokračováním léčby.

Hypotenze:

Inhibitory ACE mohou způsobit náhlý pokles krevního tlaku. Symptomatická hypotenze je vzácná u pacientů s hypertenzí bez komplikací a s větší pravděpodobností se vyskytuje u pacientů se sníženým objemem např. po diuretické léčbě, omezením příjmu solí potravou, dialýzou, průjmem nebo zvracením anebo u pacientů se závažnou renin-dependentní hypertenzí (viz body 4.5 a 4.8). Symptomatická hypotenze byla zaznamenána u pacientů se symptomatickým srdečním selháním s nebo bez přidruženého renálního selhání. To je pravděpodobnější u pacientů s vážnějším stupněm srdečního selhání, a tedy léčených vysokými dávkami kličkových diuretik, nebo u pacientů s hyponatremií nebo s poruchou funkce ledvin. U těchto pacientů se zvýšeným rizikem symptomatické hypotenze má být léčba zahájena a dávkování upravováno pod pečlivým dohledem (viz body 4.2 a 4.8). Podobná opatření se vztahují i na pacienty s ischemickou chorobou srdeční nebo cerebrovaskulárním onemocněním, u nichž by výrazná hypotenze mohla vést k infarktu myokardu nebo cévní mozkové příhodě.

Pokud se rozvine hypotenze, pacient musí být umístěn do polohy vleže a může být nutná intravenózní infúze fyziologického roztoku (0,9% roztok chloridu sodného). Přechodná hypotenzní odpověď není kontraindikací pro podávání dalších dávek, které je možno podat obvykle bez obtíží, jakmile krevní tlak stoupl po zvýšení objemu.

U některých pacientů s městnavým srdečním selháním, kteří mají normální nebo nízký krevní tlak, může při léčbě perindoprilem dojít k dalšímu snížení celkového krevního tlaku. Jedná se o očekávaný účinek, který obvykle není důvodem pro ukončení léčby. Pokud začne být hypotenze symptomatická, může být nutné snížení dávky nebo vysazení perindoprilu.

Aortální a mitrální stenóza/hypertrofická kardiomyopatie:

Stejně jako i jiné inhibitory ACE má být perindopril podáván s opatrností pacientům se stenózou mitrální chlopně a obstrukcí průtoku krve levou komorou, jako např. aortální stenóza nebo hypertrofická kardiomyopatie.

Porucha funkce ledvin:

V případě poruchy funkce ledvin (clearance kreatininu < 60 ml/min) má být počáteční dávkování perindoprilu upraveno podle clearance kreatininu daného pacienta (viz bod 4.2), a poté podle pacientovy odpovědi na léčbu. U těchto pacientů je rutinní monitorování draslíku a kreatininu součástí běžné lékařské praxe (viz bod 4.8).

U pacientů se symptomatickým srdečním selháním může hypotenze po zahájení léčby inhibitory ACE vést k dalšímu poškození funkce ledvin. V takových situacích bylo hlášeno obvykle reverzibilní akutní renální selhání.

U některých pacientů s bilaterální stenózou renální artérie nebo stenózou renální artérie solitérní ledviny léčených inhibitory ACE bylo pozorováno zvýšení urey v krvi a sérového kreatininu, které bylo obvykle reverzibilní po ukončení léčby. Toto je zvláště pravděpodobné u pacientů s renální insuficiencí. Pokud je přítomna i renovaskulární hypertenze, je zvýšené riziko závažné hypotenze a renálního selhání. U těchto pacientů má být léčba zahájena pod pečlivým lékařským dohledem, malými dávkami s opatrným zvyšováním dávek. Jelikož k výše uvedeným projevům může přispět léčba diuretiky, diuretika mají být vysazena a během prvních týdnů léčby perindoprilem má být monitorována funkce ledvin.

U některých hypertoniků bez zjevného existujícího renovaskulárního onemocnění se rozvinulo zvýšení urey v krvi a sérového kreatininu, obvykle mírné a přechodné, zvláště pokud byl perindopril podáván současně s diuretikem. S větší pravděpodobností se toto vyskytuje u pacientů s existující poruchou funkce ledvin. Může být nutné snížení dávky a/nebo vysazení diuretika a/nebo perindoprilu.

Hemodialyzovaní pacienti:

U pacientů dialyzovaných pomocí vysoce propustných membrán a současně léčených inhibitorem ACE byly hlášeny anafylaktoidní reakce. U těchto pacientů má být zváženo použití jiných dialyzačních membrán nebo jiných skupin antihypertenziv.

Transplantace ledvin:

Nejsou žádné zkušenosti s podáváním perindoprilu pacientům po nedávné transplantaci ledvin. Hypersenzitivita/ angioedém:

U pacientů léčených inhibitory ACE včetně perindoprilu byl vzácně hlášen angioedém obličeje, končetin, rtů, sliznic, jazyka, hlasivkové štěrbiny a/nebo hrtanu (viz bod 4.8). Může se projevit kdykoli během léčby. V takovém případě musí být perindopril okamžitě vysazen a má být zahájeno vhodné monitorování, které má pokračovat do úplného vymizení symptomů. Pokud byl otok omezen na obličej a rty, tento stav obvykle ustupuje bez léčby, ačkoli antihistaminika se projevila jako přínosná na zmírnění symptomů.

Angioedém související s otokem hrtanu může být smrtelný. Pokud je zasažen jazyk, hlasivková štěrbina nebo hrtan s pravděpodobnou obstrukcí dýchacích cest, je třeba okamžité zahájení akutní léčby. Ta může zahrnovat podání adrenalinu a/nebo zachování průchodnosti dýchacích cest. Pacient má zůstat pod pečlivým lékařským dohledem do úplného a trvalého vymizení symptomů.

Pacienti s anamnézou angioedému nesouvisejícího s léčbou inhibitorem ACE mohou mít vyšší riziko angioedému při užívání inhibitorů ACE (viz bod 4.3).

U pacientů léčených inhibitory ACE byl vzácně hlášen intestinální angioedém. U těchto pacientů se vyskytla bolest břicha (s nauzeou a zvracením nebo bez těchto projevů); v některých případech nedošlo k prvotnímu angioedému obličeje a hladiny C-1 esterázy byly normální. Angioedém byl diagnostikován postupy jako CT vyšetření břicha, ultrazvuk nebo při chirurgickém zákroku a symptomy ustoupily po vysazení inhibitoru ACE. Intestinální angioedém má být součástí diferenciální diagnostiky u pacientů, kteří užívají inhibitory ACE a mají bolesti břicha.

AnafVlaktoidní reakce během aferézy nízkodenzitních lipoproteinů (LDL):

U pacientů užívajících inhibitory ACE se během aferézy nízkodenzitních lipoproteinů (LDL) pomocí dextran-sulfátu vzácně vyskytly život ohrožující anafylaktoidní reakce. Těmto reakcím lze předejít dočasným vysazením léčby inhibitory ACE před každou aferézou

Anafylaktické reakce během desenzibilizace:

U pacientů užívajících inhibitory ACE během desenzibilizační léčby (např. jedem blanokřídlých) se projevily anafylaktoidní reakce. U těchto pacientů bylo těmto reakcím zamezeno dočasným vysazením inhibitorů ACE, ale po náhodném opětovném vystavení se znovu objevily.

Jaterní selhání:

Podání inhibitorů ACE mělo vzácně souvislost se syndromem počínajícím cholestatickou žloutenkou a progredujícím až ve fulminantní hepatickou nekrózu a (někdy) úmrtí. Mechanismus tohoto syndromu není znám. Pacienti užívající inhibitory ACE, u nichž se rozvine žloutenka nebo výrazné zvýšení hladin jaterních enzymů, mají ukončit léčbu inhibitorem ACE a zůstat pod vhodným lékařským dohledem (viz bod 4.8).

Neutropenie/agranulocvtóza/trombocvtopenie/anemie:

Neutropenie/agranulocytóza, trombocytopenie a anemie byly hlášeny u pacientů užívajících inhibitory ACE. U pacientů s normální funkcí ledvin a bez dalších komplikujících faktorů se neutropenie vyskytuje vzácně.

Perindopril má být používán s extrémní opatrností u pacientů s kolagenovým vaskulárním onemocněním, u pacientů užívajících imunosupresivní léčbu, léčbu alopurinolem nebo prokainamidem nebo při kombinaci těchto komplikujících faktorů, zvláště při existující poruše funkce ledvin. U některých pacientů se rozvinuly závažné infekce, které v několika málo případech neodpovídaly na intenzivní antibiotickou léčbu. Pokud je u těchto pacientů použit perindopril, doporučuje se periodické monitorování počtu leukocytů a pacienti mají být poučeni, aby hlásili jakékoli známky infekce (např. bolest v krku, horečka).

Rasa:

Inhibitory ACE způsobují vyšší procento angioedému u černošských pacientů ve srovnání s jinými rasami.

Stejně jako jiné inhibitory ACE i perindopril může být méně účinný na snížení krevního tlaku u černošských pacientů ve srovnání s jinými rasami, možná z důvodu vyšší prevalence stavů nízké hladiny reninu v populaci černošských hypertoniků.

Kašel:

Při používání inhibitorů ACE byl hlášen kašel. Tento kašel je neproduktivní, trvalý a ustupuje po ukončení léčby. Kašel vyvolaný inhibitorem ACE má být vzat v úvahu jako součást diferenciální diagnostiky kašle.

Operace/anestezie:

U pacientů podstupujících závažný chirurgický zákrok nebo během anestezie látkami vyvolávajícími hypotenzi může perindopril blokovat tvorbu angiotenzinu II sekundárně ke kompenzačnímu uvolnění reninu. Léčba má být vysazena jeden den před zákrokem. Pokud se vyskytne hypotenze a je-li považována za důsledek tohoto mechanismu, je možná korekce zvýšením cirkulujícího objemu.

Hyperkalemie:

Zvýšení hladiny draslíku v séru bylo pozorováno u některých pacientů léčených inhibitory ACE včetně perindoprilu. Mezi rizikové faktory rozvoje hyperkalemie patří renální insuficience, zhoršení renální funkce, věk (> 70 let věku), diabetes mellitus, přidružené příhody, zejména dehydratace, akutní dekompenzace srdce, metabolická acidóza a souběžné užívání kalium-šetřících diuretik (např. spironolakton, eplerenon, triamteren nebo amilorid), doplňky draslíku nebo doplňky solí obsahující draslík; nebo pacienti užívající jiné léky související se zvýšením draslíku v séru (např. heparin).

Užívání doplňků draslíku, kalium-šetřících diuretik nebo doplňků solí obsahujících draslík, zejména u pacientů s poruchou funkce ledvin, může vést k signifikantnímu zvýšení sérové hladiny draslíku. Hyperkalemie může vyvolat závažné a někdy fatální arytmie. Pokud je souběžné užívání těchto látek považováno za nutné, doporučuje se opatrnost a pravidelné monitorování draslíku v séru (viz bod 4.5).

Diabetici:

U diabetiků léčených perorálními antidiabetiky nebo insulinem musí být během prvního měsíce léčby inhibitory ACE pečlivě monitorována glykemie (viz bod 4.5).

Lithium:

Kombinace lithia a perindoprilu se obecně nedoporučuje (viz bod 4.5).

Kalium-šetřící léky, doplňky draslíku nebo doplňky solí obsahující draslík:

Kombinace perindoprilu a kalium-šetřících léků, doplňků draslíku nebo doplňků solí obsahujících draslík se obecně nedoporučuje (viz bod 4.5).

Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)

Bylo prokázáno, že současné užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu zvyšuje riziko hypotenze, hyperkalemie a snížení funkce ledvin (včetně akutního selhání ledvin). Duální blokáda RAAS pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu se proto nedoporučuje (viz body 4.5 a 5.1).

Pokud je duální blokáda považována za naprosto nezbytnou, má k ní docházet pouze pod dohledem specializovaného lékaře a za častého pečlivého sledování funkce ledvin, elektrolytů a krevního tlaku.

Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II nemají být používány současně u pacientů s diabetickou nefropatií.

Těhotenství:

Podávání inhibitorů ACE nemá být zahájeno během těhotenství. S výjimkou pacientek, pro které je dlouhodobá léčba ACE inhibitory nezbytná, mají být všechny ostatní pacientky v případě plánovaného těhotenství převedeny na jinou antihypertenzní léčbu s lépe ověřenou bezpečností pro těhotenství a plod. Pokud došlo k otěhotnění, je třeba ihned ukončit podávání ACE inhibitorů a v případě nutnosti další léčby zahájit jinou léčbu (viz body 4.3, 4.6).

Související s amlodipinem:

Bezpečnost a účinnost amlodipinu v případě hypertenzní krize nebyla stanovena.

Pacienti se srdečním selháním:

Pacienti se srdečním selháním mají být léčeni s opatrností.

V dlouhodobé, placebem kontrolované studii u pacientů se závažným srdečním selháním (NYHA III a IV) byl hlášen vyšší výskyt edému plic ve skupině léčené amlodipinem než ve skupině s placebem (viz bod 5.1). Blokátory kalciového kanálu, včetně amlodipinu, je třeba používat s opatrností u pacientů s městnavým srdečním selháním, protože mohou zvyšovat riziko kardiovaskulárních příhod v budoucnosti a riziko mortality.

Porucha funkce jater:

U pacientů s poruchou funkce jater je plasmatický poločas amlodipinu prodloužený a hodnoty AUC jsou vyšší; dávkovací doporučení u těchto pacientů nebyla stanovena. Proto je třeba začít léčbu amlodipinem s nejnižší doporučenou dávkou, a je třeba opatrnosti při zahájení léčby i v případě zvyšování dávky. U pacientů s těžkou poruchou funkce jater může být nutné dávku titrovat pomalu a pacienty pečlivě sledovat.

Starší pacienti:

U starších pacientů je třeba opatrnosti při zvyšování dávek (viz body 4.2 a 5.2).

Porucha funkce ledvin:

U těchto pacientů lze použít amlodipin v normálním dávkování. Změny plasmatických koncentrací amlodipinu nekorelují se stupněm poruchy funkce ledvin. Amlodipin není dialyzovatelný.

Související s_přípravkem Vidonorm

Všechna upozornění mající vztah k jednotlivým složkám přípravku, jak je uvedeno výše, se mohou týkat také fixní kombinace přípravku Vidonorm.

Opatření pro použití

Interakce

Současné užívání přípravku Vidonorm s lithiem, kalium šetřícími diuretiky nebo doplňky draslíku nebo dantrolenem se nedoporučuje (viz bod 4.5).

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Související s_perindoprilem

Data z klinických studií ukázala, že duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu je spojena s vyšší frekvencí nežádoucích účinků, jako je hypotenze, hyperkalemie a snížená funkce ledvin (včetně akutního renálního selhání) ve srovnání s použitím jedné látky ovlivňující RAAS (viz body 4.3, 4.4 a 5.1).

Léky způsobujícíhyperkalemii

Některé léky nebo terapeutické třídy mohou zvýšit výskyt hyperkalemie: aliskiren, soli draslíku, draslík šetřící diuretika, inhibitory ACE, antagonisté receptorů pro angiotenzin II, NSAID, hepariny, imunosupresiva jako cyklosporin nebo takrolimus, trimetoprim. Kombinace těchto léků zvyšuje riziko hyperkalemie.

Současná léčba není doporučena (viz bod 4.4):

Estramustin:

Riziko zvýšených nežádoucích účinků, jako je angioneurotický edém (angioedém).

Kalium-šetřící diuretika (např. triamteren, amilorid), soli draslíku:

Hyperkalemie (potenciálně letální), zvláště ve spojení s poruchou funkce ledvin (přídatné účinky hyperkalemie).

Kombinace perindoprilu s výše uvedenými léky se nedoporučuje (viz bod 4.4). Pokud je přesto současné použití indikováno, mají být užívány s opatrností s častým monitorováním hladin draslíku v séru. Použití spironolaktonu u srdečního selhání, viz níže.

Lithium:

Při současném podávání lithia s inhibitory ACE bylo hlášeno reverzibilní zvýšení sérových koncentrací lithia a jeho toxicity. Použití perindoprilu s lithiem se nedoporučuje, ale pokud je taková kombinace nezbytná, je nutné pečlivé monitorování hladin lithia v séru (viz bod 4.4).

Současná léčba, která vyžaduje zvláštní opatrnost:

Antidiabetika (insuliny, perorální antidiabetika):

Epidemiologické studie naznačily, že současné podávání inhibitorů ACE a antidiabetik (insulin, perorální antidiabetika) může vyvolat zvýšení účinku na snížení krevní glukosy s rizikem hypoglykemie.

Tento účinek se zdá být pravděpodobnější během prvních týdnů kombinované léčby a u pacientů s poruchou funkce ledvin.

Baklofen:

Zvýšený antihypertenzní účinek. Sledujte krevní tlak a přizpůsobte antihypertenzní dávku, pokud je to nutné.

Kalium-nešetřící diuretika:

U pacientů užívajících diuretika, zvláště trpí-li deplecí objemu a/nebo solí, může dojít k nadměrnému poklesu krevního tlaku po zahájení léčby inhibitorem ACE. Možnost hypotenzního účinku může být snížena vysazením diuretika, zvýšením objemu nebo užitím solí před zahájením léčby nízkými a postupně vzrůstajícími dávkami perindoprilu.

U arteriální hypertenze, kdy počáteční diuretická léčba může způsobit depleci soli/objemu, musí být buď léčba diuretikem přerušena před zahájením léčby inhibitorem ACE, v takovém případě může být léčba draslík nešetřícím diuretikem opět zahájena, nebo musí být léčba inhibitorem ACE zahájena nízkými dávkami a postupně zvyšována.

U diuretiky léčeného městnavého srdečního selhání, má být léčba inhibitorem ACE zahájena velmi nízkými dávkami, případně po redukci dávky současně podávaného draslík-nešetřícího diuretika.

Ve všech případech musí být monitorovány renální funkce (hladiny kreatininu) během prvních několika týdnů léčby inhibitorem ACE.

Kalium-šetřící diuretika (eplerenon, spironolakton):

S eplerenonem nebo spironolaktonem v dávkách mezi 12,5 mg až 50 mg denně a s nízkými dávkami inhibitorů ACE:

V léčbě srdečního selhání třídy II-IV (NYHA) s ejekční frakcí < 40% a s předchozí léčbou inhibitory ACE a kličkovými diuretiky, riziko hyperkalemie, potenciálně letální, zvláště v případě nedodržování předpisu dávkování v této kombinaci.

Před zahájením kombinace, zkontrolujte, že není přítomná hyperkalemie a porucha funkce ledvin.

Je doporučeno pečlivé monitorování kalemie a kreatinemie na začátku léčby jednou týdně v prvním měsíci léčby a poté jednou za měsíc.

Nesteroidní protizánětlivé léky (NSAID), včetně kyseliny acetvlsalicvlové (aspirinu) > 3 g/den:

Při současném podávání inhibitorů ACE a nesteroidních protizánětlivých léků (např. kyseliny acetylsalicylové v protizánětlivém dávkovacím režimu, COX-2 inhibitorů a neselektivních NSAIDs) může dojít k oslabení antihypertenzního účinku. Podávání NSAID spolu s inhibitory ACE může vést ke zvýšení rizika zhoršení renálních funkcí, včetně možného akutního selhání ledvin, a zvýšení hladiny draslíku v séru, především u pacientů s již existující sníženou funkcí ledvin. Kombinace má být podávána s opatrností, především u starších pacientů. Pacienti mají být adekvátně hydratováni a má být zváženo monitorování renálních funkcí po zahájení současného podávání a poté periodicky.

Současná léčba, která vyžaduje určitou opatrnost:

Antihypertenziva a vazodilatancia:

Současné použití těchto léků může zvýšit hypotenzní účinek perindoprilu. Současné použití s nitroglycerinem a dalšími nitráty nebo jinými vazodilatancii může vést k dalšímu poklesu krevního tlaku.

Gliptiny (linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin):

Zvýšené riziko angioedému kvůli snížené aktivitě dipeptidyl peptidázy IV (DPP-IV) způsobené gliptinem u pacientů současně léčených inhibitorem ACE.

Tricvklická antidepresiva/antipsvchotika/anestetika:

Současné použití určitých anestetik, tricyklických antidepresiv a antipsychotik s inhibitory ACE může vést k dalšímu snížení krevního tlaku (viz bod 4.4).

Sympatomimetika:

Sympatomimetika mohou snížit antihypertenzivní účinek inhibitorů ACE.

Zlato:

Nitritoidní reakce (symptomy zahrnují zčervenání obličeje, nauzeu, zvracení a hypotenzi) byly hlášeny vzácně u pacientů léčených injekčním zlatem (natrium-aurothiomalát) a současně inhibitorem ACE včetně perindoprilu.

Související s amlodipinem

Účinek jiných léčivých přípravků na amlodipin

Inhibitory CYP3A4:

Současné podávání amlodipinu se silnými nebo středně silnými inhibitory CYP3A4 (inhibitory proteáz, azolová antimykotika, makrolidy jako erythromycin nebo klarithromycin, verapamil nebo diltiazem) může významně zvýšit expozici amlodipinu a tím zvýšit riziko vzniku hypotenze. Klinické důsledky těchto farmakokinetických odchylek mohou být výraznější u starších pacientů. Může být proto nutné pacienty klinicky sledovat a dávku upravit.

Induktory CYP3A4:

Nejsou dostupné žádné údaje o účincích induktorů CYP3A4 na amlodipin. Současné užívání s induktory CYP3A4 (např. rifampicin, hypericum perforatum) může vést ke snížené plasmatické koncentraci amlodipinu. Proto je třeba podávat s opatrností amlodipin spolu s induktory CYP3A4.

Současné podávání amlodipinu s grapefruitem či grapefruitovou šťávou se nedoporučuje, protože u některých pacientů může vést k vyšší biologické dostupnosti amlodipinu působící větší pokles krevního tlaku.

Dantrolen (infuze):

U zvířat byly po podání verapamilu a intravenózního dantrolenu pozorovány letální ventrikulární fibrilace a kardiovaskulární kolaps v souvislosti s hyperkalemií. Z důvodu možného rizika hyperkalemie je nutné se u pacientů náchylných ke vzniku maligní hypertermie a během léčby maligní hypertermie vyvarovat souběžného podání blokátorů kalciového kanálu, jako je amlodipin.

Účinek amlodipinu na jiné léčivé přípravky

Účinek amlodipinu na snížení krevního tlaku se sčítá s antihypertenzním účinkem jiných léčivých přípravků.

V klinických interakčních studiích neovlivňoval amlodipin farmakokinetiku atorvastatinu, digoxinu a warfarinu.

Takrolimus:

Při souběžném podávání takrolimu s amlodipinem je riziko zvýšení hadiny takrolimu v krvi, ale farmakokinetický mechanismus této interakce není plně znám. Aby se předešlo toxicitě takrolimu, je třeba u pacientů léčených amlodipinem monitorovat hladiny takrolimu v krvi a v případě potřeby dávku takrolimu přizpůsobit.

Cyklosporin:

U cyklosporinu a amlodipinu nebyly provedeny žádné studie interakcí u zdravých dobrovolníků nebo jiných skupin pacientů s výjimkou pacientů po transplantaci ledviny, kde byla pozorována proměnlivá zvýšení koncentrace (průměr 0% - 40%) cyklosporinu. U pacientů po transplantaci ledviny je třeba vzít v úvahu monitorování hladin cyklosporinu a může být třeba dávku cyklosporinu snížit.

Simvastatin:

Současné podávání opakovaných dávek 10 mg amlodipinu s 80 mg simvastatinu vedlo k 77 % zvýšení expozice simvastatinu oproti podávání simvastatinu samotného. Maximální dávka simvastatinu u pacientů léčených amlodipinem je 20 mg denně.

Související s _přípravkem Vidonorm Kombinace vyžadující zvláštní opatrnost:

Baklofen: Zesílení antihypertenzivního účinku. Monitorování krevního tlaku a renálních funkcí, a v případě potřeby přizpůsobení dávky antihypertenziva.

Kombinace _používané _po _pečlivém uvážení:

-    Antihypertenziva (jako beta-blokátory) a vazodilatancia:

Současné použití těchto látek může zvýšit hypotenzivní účinky perindoprilu a amlodipinu. Současné použití s nitroglycerinem a dalšími nitráty nebo jinými vazodilatancii může dále snížit krevní tlak, proto je nutná opatrnost.

-    Kortikosteroidy,    tetrakosaktid: snížení    antihypertenzivního účinku    (retence solí    a vody

působením kortikosteroidů).

-    Alfa-blokátory    (prazosin, alfuzosin, doxazosin, tamsulosin, terazosin):    zvýšení

antihypertenzivního účinku a zvýšené riziko ortostatické hypotenze.

-    Amifostin: může zesílit antihypertenzivní účinek amlodipinu.

-    Tricyklická antidepresiva / antipsychotika / anestetika: zvýšení antihypertenzivního účinku a zvýšené riziko ortostatické hypotenze.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Vzhledem k účinkům jednotlivých složek tohoto kombinovaného léčivého přípravku na těhotenství a kojení:

Přípravek Vidonorm není doporučován během prvního trimestru těhotenství. Je-li těhotenství plánováno nebo potvrzené, je třeba co nejdříve zvolit alternativní léčbu.

Přípravek Vidonorm je kontraindikován během druhého a třetího trimestru těhotenství.

Přípravek Vidonorm není doporučován během kojení. Rozhodnutí, zda přerušit kojení nebo přerušit léčbu přípravkem Vidonorm, musí být provedeno s ohledem na důležitost této léčby pro matku.

Těhotenství:

Související s perindoprilem

Podávání inhibitorů ACE během prvního trimestru těhotenství není doporučeno (viz bod 4.4).

Podávání inhibitorů ACE v druhém a třetím trimestru těhotenství je kontraindikováno (viz body 4.3 a 4.4).

Epidemiologické údaje o riziku teratogenity po expozici inhibitorům ACE během prvního trimestru těhotenství nejsou konzistentní, avšak mírně zvýšené riziko nelze vyloučit. Pokud není další léčba inhibitory ACE pro pacientku nezbytná, mají být všechny ženy, které plánují těhotenství, převedeny na jinou antihypertenzivní léčbu s lépe ověřeným bezpečnostním profilem pro použití v těhotenství.

Je-li zjištěno těhotenství, je nutno ihned ukončit léčbu inhibitory ACE a v případě potřeby ji nahradit jinou léčbou.

Expozice inhibitorům ACE během druhého a třetího trimestru těhotenství působí u lidí fetotoxicitu (snížení renálních funkcí, oligohydramnion, opoždění osifikace lebky) a neonatální toxicitu (renální selhání, hypotenzi, hyperkalemii) (viz bod 5.3).

Pokud došlo k expozici inhibitorům ACE po druhém trimestru těhotenství, doporučuje se ultrazvukové vyšetření ledvin a lebky.

Děti matek, které užívaly v těhotenství inhibitory ACE, musí být důkladně sledovány pro možnou hypotenzi (viz body 4.3 a 4.4).

Související s amlodipinem

Bezpečnost amlodipinu u lidí během těhotenství nebyla dosud stanovena.

Ve studiích na zvířatech byla při vysokých dávkách pozorována reprodukční toxicita (viz bod 5.3).

Použití v těhotenství je doporučováno jen tehdy, pokud není k dispozici bezpečnější alternativa a kdy samo onemocnění představuje větší riziko pro matku a fetus.

Kojení:

Související s perindoprilem

Podávání perindoprilu během kojení se nedoporučuje, protože nejsou dostupné žádné údaje a je vhodnější používat alternativní léčbu, která má lépe doložený bezpečnostní profil během kojení, obzvláště u matek kojících novorozence nebo nedonošené děti.

Související s amlodipinem

Není známo, zda je amlodipin vylučován do mateřského mléka.

S ohledem na prospěšnost kojení pro dítě a prospěšnost léčby matky amlodipinem je třeba rozhodnout, zda pokračovat/přerušit kojení nebo pokračovat/přerušit léčbu amlodipinem.

Fertilita:

Související s perindoprilem

Perindopril nemá žádný vliv na reprodukční schopnost nebo fertilitu.

Související s amlodipinem

U některých pacientů léčených blokátory kalciových kanálů byly hlášeny reverzibilní biochemické změny v hlavičkách spermií. Klinické údaje nejsou dostatečné k posouzení možného účinku amlodipinu na fertilitu. V jedné studii na potkanech byly zjištěny nežádoucí účinky na samčí fertilitu (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky přípravku Vidonorm na schopnost řídit a obsluhovat stroje nebyly provedeny.

Při řízení vozidel nebo obsluze strojů je třeba mít na paměti, že se příležitostně mohou vyskytnout nízký krevní tlak, bolest hlavy, nauzea, závratě nebo vyčerpanost.

Během léčby perindoprilem nebo amlodipinem podávanými samostatně byly pozorovány následující nežádoucí účinky, které jsou řazeny podle klasifikace MedDRA dle tříd orgánových systémů a podle následující frekvence výskytu:

Velmi časté (> 1/10), časté (> 1/100 až < 1/10), méně časté (> 1/1 000 až < 1/100), vzácné (>1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Třídy orgánových systémů	Četnost	Nežádoucí účinky
		amlodipin	perindopril
Poruchy krve a lymfatického systému	Méně časté		Eozinofilie**
	Velmi vzácné	Leukocytopenie, trombocytopenie	Agranulocytóza nebo pancytopenie, snížení hladiny hemoglobinu a snížení hematokritu, leukopenie/neutropenie, Hemolytická anemie u pacientů s vrozenou deficiencí G-6PDH (viz bod 4.4), trombocytopenie
Poruchy imunitního systému	Velmi vzácné	Alergické reakce
Poruchy metabolismu a výživy	Méně časté		Hypoglykemie (viz body 4.4 a 4.5) **, hyperkalemie reverzibilní při vysazení léčby (viz bod 4.4) **, hyponatremie**
	Velmi vzácné	Hyperglykemie
Psychiatrické poruchy	Méně časté	Deprese, změny nálady (včetně úzkosti), nespavost	Poruchy nálady, poruchy spánku
	Vzácné	Zmatenost
Poruchy nervového systému	Časté	Somnolence, závratě, bolest hlavy (zvláště na začátku léčby)	Závratě, bolest hlavy, parestezie, vertigo
	Méně časté	Třes, dysgeuzie, synkopa, hypestezie, parestezie	Somnolence**, synkopa**
	Velmi vzácné	Hypertonie, periferní neuropatie	Zmatenost
Poruchy oka	Časté	Porucha zraku (včetně diplopie)	Porucha zraku
Poruchy ucha a labyrintu	Časté		Tinitus
	Méně časté	Tinitus
Srdeční poruchy	Časté	Palpitace
	Méně časté	Arytmie (včetně bradykardie, ventrikulární tachykardie a atriální fibrilace)	Palpitace**, tachykardie**

	Velmi vzácné	Infarkt myokardu	Angina pectoris (viz bod 4.4), arytmie, infarkt myokardu, pravděpodobně sekundárně v důsledku nadměrné hypotenze u vysoce rizikových pacientů (viz bod 4.4)
Cévní poruchy	Časté	Zčervenání	Hypotenze (a účinky vztahující se k hypotenzi)
	Méně časté	Hypotenze	Vaskulitida**
	Velmi vzácné	Vaskulitida	Cévní mozková příhoda pravděpodobně sekundárně v důsledku nadměrné hypotenze u vysoce rizikových pacientů (viz bod 4.4)
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy	Časté	Dyspnoe	Kašel, dyspnoe
	Méně časté	Kašel, rinitida	Bronchospasmus
	Velmi vzácné		Eozinofilní pneumonie, rinitida
Gastrointestinální poruchy	Časté	Bolest břicha, nauzea, dyspepsie, změna chování střev (včetně průjmu a zácpy)	Bolest břicha, zácpa, průjem, dysgeuzie, dyspepsie, nauzea, zvracení
	Méně časté	Zvracení, sucho v ústech	Sucho v ústech
	Velmi vzácné	Pankreatitida, gastritida, hyperplazie dásní	Pankreatitida
Poruchy jater a žlučových cest	Velmi vzácné	Hepatitida, žloutenka, zvýšení hladin jaterních enzymů*	Hepatitida cytolytická nebo cholestatická (viz bod 4.4)
Poruchy kůže a podkožní tkáně	Časté		Pruritus, vyrážka
	Méně časté	Alopecie, purpura, změna barvy kůže, hyperhidróza, pruritus, vyrážka, exantém, urtikarie	Urtikarie (viz bod 4.4), angioedém obličeje, končetin, rtů, sliznic, jazyka, glottis a/nebo hrtanu (viz bod 4.4), fotosenzitivní reakce**, pemfigoid, hyperhidróza
	Velmi vzácné	Angioedém, erythema multiforme, exfoliativní dermatitida, Stevens-Johnsonův syndrom, Quinckeho edém, fotosenzitivita	Erythema multiforme
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně	Časté	Otok kotníků, svalové křeče	Svalové křeče
	Méně časté	Artralgie, myalgie, bolest v zádech	Artralgie**, myalgie**
Poruchy ledvin a močových cest	Méně časté	Poruchy mikce, nykturie, polakisurie	Renální insuficience
	Velmi vzácné		Akutní renální selhání

Poruchy reprodukčního systému a prsu	Méně časté	Impotence, gynekomastie	Erektilní dysfunkce
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace	Velmi časté	Edém
	Časté	Únava, astenie	Astenie
	Méně časté	Bolest na hrudi, bolest, malátnost	Bolest na hrudi**, malátnost**, periferní edém**, pyrexie**
Vyšetření	Méně časté	Zvýšení tělesné hmotnosti, snížení tělesné hmotnosti	Zvýšení hladiny urey v krvi, zvýšení hladiny kreatininu v krvi
	Vzácné		Zvýšení hladiny bilirubinu v krvi, zvýšení hladin jaterních enzymů
Poranění, otravy a procedurální komplikace	Méně časté		Pád**

Související s verindovrilem

**Frekvence počítána z klinických studií, kde nežádoucí účinky byly zaznamenány ze spontánních hlášení. Související s amlodivinem *Většinou spojené s cholestázou.

Byly hlášeny výjimečné případy extrapyramidového syndromu.

Klinické studie s perindoprilem:

Během randomizačního období studie EUROPA byly shromažďovány pouze závažné nežádoucí účinky. Závažné nežádoucí účinky mělo málo pacientů: 16 (0,3 %) pacientů ze 6122 pacientů léčených perindoprilem a 12 (0,2 %) pacientů ze 6107 pacientů léčených placebem. U pacientů léčených perindoprilem byla hypotenze pozorována u 6 pacientů, angioedém u 3 pacientů a náhlá srdeční zástava u 1 pacienta. Více pacientů léčených perindoprilem bylo vyřazeno z důvodu kašle, hypotenze nebo jiné nesnášenlivosti ve srovnání s pacienty léčenými placebem, 6,0 % (n = 366) u perindoprilu a 2,1 % (n = 129) u placeba.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10

Webové stránky: http://www.sukl. cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

Nejsou dostupné informace o předávkování přípravkem Vidonorm u člověka.

Související s perindoprilem

K dispozici jsou jen omezené údaje o předávkování u člověka. Mezi symptomy související s předávkováním inhibitory ACE mohou patřit hypotenze, oběhový šok, poruchy elektrolytů, renální selhání, hyperventilace, tachykardie, palpitace, bradykardie, závratě, úzkost a kašel.

Doporučenou léčbou předávkování je intravenózní infuze roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %). Při výskytu hypotenze má být pacient umístěn do protišokové polohy. Je-li k dispozici, může být zvážena léčba infuzí angiotenzinu II a/nebo katecholaminů. Perindopril může být ze systémového oběhu odstraněn hemodialýzou (viz bod 4.4). Kardiostimulační léčba je indikována u bradykardie neodpovídající na léčbu. Nepřetržitě mají být monitorovány životní funkce, sérové elektrolyty a koncentrace kreatininu.

Související s amlodipinem

Zkušenosti se záměrným předávkováním u člověka jsou omezené.

Symptomy:

Dostupná data ukazují, že těžké předávkování může způsobit nadměrnou periferní vazodilataci a možnou reflexní tachykardii. Byly hlášeny případy výrazné a pravděpodobně i prolongované systémové hypotenze vedoucí až k šoku s fatálním koncem.

Léčba:

Klinicky významná hypotenze v důsledku předávkování amlodipinem vyžaduje aktivní podporu kardiovaskulárních funkcí, včetně častého monitorování srdeční a respirační funkce, elevace dolních končetin a zvýšené pozornosti ohledně cirkulujícího objemu tekutin a objemu vyloučené moči. Při obnově vaskulárního tonu a krevního tlaku mohou být užitečné vazokonstrikční látky, pokud ovšem jejich aplikace není kontraindikována. K potlačení účinku blokády kalciových kanálů je užitečné podat intravenózně monohydrát kalcium-glukonátu. V některých případech je užitečné provést výplach žaludku. Bylo prokázáno, že podání aktivního uhlí zdravým dobrovolníkům ihned nebo během 2 hodin po požití 10 mg amlodipinu významně snižuje absorpci amlodipinu.

Vzhledem k tomu, že se amlodipin ve značné míře váže na plasmatické bílkoviny, nemá dialýza při předávkování větší význam.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: ACE inhibitory a blokátory kalciových kanálů.

ATC kód: C09BB04.

Související s perindoprilem:

Perindopril je inhibitorem enzymu, který konvertuje angiotenzin I na angiotenzin II (angiotenzin konvertující enzym - ACE). Konvertující enzym neboli kináza je exopeptidáza, která umožňuje konverzi angiotenzinu I na vazokonstrikční angiotenzin II a zároveň způsobuje rozklad vasodilatační látky bradykininu na neúčinný heptapeptid. Inhibice ACE vede ke snížení množství angiotenzinu II v plasmě, což vede ke zvýšení aktivity reninu v plasmě (inhibicí negativní zpětné vazby uvolnění reninu) a snížení sekrece aldosteronu. Jelikož ACE inaktivuje bradykinin, inhibice ACE zároveň vede ke zvýšení aktivity cirkulujícího a lokálního systému kalikrein-kinin (a tím k aktivaci prostaglandinového systému). Je možné, že tento mechanismus přispívá k účinku inhibitorů ACE na snížení krevního tlaku a že je částečně zodpovědný za jejich nežádoucí účinky (např. kašel).

Perindopril působí prostřednictvím svého účinného metabolitu perindoprilátu. Další metabolity nemají in vitro žádnou ACE-inhibiční aktivitu.

Klinická účinnost a bezpečnost Hypertenze:

Perindopril je účinný u všech stupňů hypertenze: mírné, středně těžké, těžké; způsobuje snížení systolického a diastolického tlaku jak vleže, tak vestoje.

Perindopril snižuje periferní cévní odpor, což vede ke snížení krevního tlaku. Následkem toho se zvyšuje periferní průtok krve bez účinku na srdeční frekvenci.

Pravidlem je zvýšení průtoku krve ledvinami, zatímco rychlost glomerulární filtrace (GFR) obvykle zůstává nezměněna.

Maximálního antihypertenzivního účinku je dosaženo za 4-6 hodin po podání jedné dávky a přetrvává nejméně 24 hodin, kdy dosahuje přibližně 87-100 % maximální účinnosti.

Ke snížení krevního tlaku dochází rychle. U respondérů je normalizace krevního tlaku dosaženo během měsíce a přetrvává bez výskytu tachyfylaxe.

Ukončení léčby nevede k rebound fenoménu.

Perindopril redukuje hypertrofii levé komory.

U člověka byly prokázány vazodilatační vlastnosti perindoprilu. Perindopril zlepšuje elasticitu velkých artérií a snižuje poměr media/lumen malých artérií.

Současná léčba s thiazidovými diuretiky vede k synergii aditivního typu. Kombinace inhibitoru ACE a thiazidu také snižuje riziko hypokalemie vyvolávané diuretickou léčbou.

Pacienti se stabilní ischemickou chorobou srdeční:

Studie EUROPA byla multicentrická, mezinárodní, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná klinická studie probíhající po dobu 4 let.

Bylo randomizováno dvanáct tisíc dvě stě osmnáct (12 218) pacientů starších 18 let léčených 8 mg perindopril-erbuminu (n=6110) nebo placebem (n=6108).

Populace pacientů zařazených do studie měla prokázanou ischemickou chorobu srdeční bez výskytu klinických příznaků srdečního selhání. Celkově 90 % pacientů prodělalo před léčbou infarkt myokardu a/nebo koronární revaskularizaci. Většina pacientů užívala studovanou léčbu navíc ke standardní terapii zahrnující antiagregancia, hypolipidemika a betablokátory.

Hlavním kritériem účinnosti byl kombinovaný cílový parametr zahrnující kardiovaskulární mortalitu, nefatální infarkt myokardu a/nebo srdeční zástavu s úspěšnou resuscitací. Léčba perindopril-erbuminem v dávce 8 mg jednou denně vedla k signifikantnímu absolutnímu snížení v primárním cílovém parametru o 1,9 % (snížení relativního rizika o 20 %, 95% CI [9,4; 28,6] - p<0,001).

U pacientů s anamnézou infarktu myokardu a/nebo revaskularizace bylo pozorováno absolutní snížení o 2,2 %, což odpovídá RRR o 22,4 % (95% CI [12,0; 31,6] - p<0,001) v primárním cílovém parametru ve srovnání s placebem.

Pediatrická populace:

Bezpečnost a účinnost perindoprilu u dětí a dospívajících do 18 let věku nebyla stanovena (viz bod 4.2).

V otevřené, nekomparativní klinické studii u 62 dětí s hypertenzí od 2 do 15 let věku s glomerulární filtrací > 30 ml/min/1,73 m² byl pacientům podáván perindopril v průměrné dávce 0,07 mg/kg. Dávka byla individuálně upravena dle profilu jednotlivých pacientů a odpovědi krevního tlaku až do maximální dávky 0,135 mg/kg/den.

Tříměsíční období studie dokončilo 59 pacientů a 36 pacientů dokončilo prodloužení studie, tj. byli sledováni nejméně 24 měsíců (průměrná délka studie: 44 měsíců).

Systolický a diastolický krevní tlak zůstal stabilní od zařazení do posledního hodnocení u pacientů, kteří byli již dříve léčeni jinými antihypertenzivy, a snížil se u dříve neléčených pacientů.

Více než 75 % dětí mělo při posledním hodnocení systolický a diastolický krevní tlak pod úrovní 95. percentilu.

Bezpečnost odpovídala známému bezpečnostnímu profilu perindoprilu.

Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) - údaje z klinických studií:

Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem receptorů pro angiotenzin II. Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo cerebrovaskulárního onemocnění nebo u pacientů s diabetes mellitus 2. typu se známkami poškození cílových orgánů. Studie VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a diabetickou nefropatií.

V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární ukazatele a mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie, akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze.

Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II.

Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií užívat současně.

Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu k standardní terapii inhibitorem ACE nebo blokátorem receptorů pro angiotenzin II u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a chronickým onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocněním, nebo obojím. Studie byla předčasně ukončena z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní mozková příhoda byly numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a zároveň nežádoucí účinky a sledované závažné nežádoucí účinky (hyperkalemie, hypotenze a renální dysfunkce) byly častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině.

Související s amlodipinem:

Amlodipin jako blokátor vápníkových kanálů dihydropyridinové skupiny (inhibitor pomalých kanálů nebo antagonista kalciových iontů) inhibuje vstup vápníkových iontů membránou do srdečních buněk a do buněk hladkého svalstva cévních stěn.

Mechanismus antihypertenzivního působení amlodipinu vyplývá z jeho přímého relaxačního účinku na hladké svalstvo cévní stěny. Přesný mechanismus, jímž amlodipin vede k ústupu anginózních bolestí, nebyl dosud zcela poznán, avšak je známo, že amlodipin snižuje rozsah celkové ischemické zátěže myokardu dvěma mechanismy:

-    Amlodipin dilatuje periferní arterioly, a tak redukuje celkovou periferní rezistenci (afterload), proti níž musí srdce pracovat. Vzhledem k tomu, že srdeční frekvence zůstává stabilní, vede toto snížení dotížení k odlehčení práce srdce a snížení spotřeby energie a kyslíkových nároků v myokardu.

-    Mechanismus účinku amlodipinu zahrnuje pravděpodobně také dilataci hlavních větví koronárních tepen a koronárních arteriol, a to jak v normálních, tak i v ischemií postižených oblastech. Tato dilatace zlepšuje dodávku kyslíku k myokardu u pacientů s koronárními spasmy (Prinzmetalovou čili variantní anginou pectoris).

U nemocných s hypertenzí amlodipin při dávkování jedenkrát denně klinicky významně snižuje krevní tlak vleže i vestoje po celých 24 hodin. Vzhledem k pomalému nástupu účinku však podání amlodipinu nevede k akutní hypotenzi.

U nemocných s anginou pectoris zvyšuje jedna denní dávka amlodipinu celkovou dobu tolerance fyzické zátěže, dobu do nástupu anginózních bolestí a dobu do vzniku 1 mm depresí úseku ST na EKG, a snižuje jak frekvenci anginózních atak, tak spotřebu glycerol trinitrátu.

Amlodipin nebyl spojen s žádnými nežádoucími metabolickými účinky na lipidy ani se změnami jejich plasmatických koncentrací; podávání amlodipinu je vhodné i u pacientů s astmatem, diabetem či dnou.

Užití u pacientů s ischemickou chorobou srdeční (coronary artery disease CAD):

Účinnost amlodipinu v prevenci klinických příhod u pacientů s ischemickou chorobou srdeční (ICHS; coronary artery disease (CAD)) byla hodnocena v nezávislé multicentrické randomizované dvojitě zaslepené studii kontrolované placebem u 1997 pacientů (Comparison of Amlodipine vs. Enalapril to Limit Occurrences of Thrombosis (CAMELOT)). Po dobu 2 let bylo léčeno 663 pacientů amlodipinem v dávce 5-10 mg, 673 pacientů enalaprilem v dávce 10-20 mg a 655 pacientů užívalo placebo, navíc ke standardní léčbě statiny, betablokátory, diuretiky a acetylsalicylovou kyselinou. Klíčové výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 1. Výsledky naznačují, že u pacientů s ICHS léčba amlodipinem byla spojena s nižším počtem hospitalizací z důvodu anginy pectoris a s nižším počtem revaskularizačních výkonů.

Tabulka 1. Incidence významných klinických závěrů ze studie CAMELOT

Výskyt kardiovas	culárních pří	iod, počet (%)		amlodipin vs. placebo
Výsledky	amlodipin	placebo	enalapril	poměr rizika (95% CI)	hodnota P
Primární cílový parametr
Nežádoucí kardiovaskulární příhody	110 (16,6)	151 (23,1)	136 (20,2)	0,69 (0,54-0,88)	0,003
Jednotlivé složky
Koronární revaskularizace	78 (11,8)	103 (15,7)	95 (14,1)	0,73 (0,54-0,98)	0,03
Hospitalizace z důvodu anginy pectoris	51 (7,7)	84 (12,8)	86 (12,8)	0,58 (0,41-0,82)	0,002
Nefatální IM	14 (2,1)	19 (2,9)	11 (1,6)	0,73 (0,37-1,46)	0,37
CMP nebo TIA	6 (0,9)	12 (1,8)	8 (1,2)	0,50 (0,19-1,32)	0,15
Kardiovaskulární smrt	5 (0,8)	2 (0,3)	5 (0,7)	2,46 (0,48-12,7)	0,27
Hospitalizace z důvodu městnavého srdečního selhání	3 (0,5)	5 (0,8)	4 (0,6)	0,59 (0,14-2,47)	0,46
Resuscitovaná srdeční zástava	0	4 (0,6)	1 (0,1)	NA	0,04
Nové objevení se periferního vaskulárního onemocnění	5 (0,8)	2 (0,3)	8 (1,2)	2,6 (0,50-13,4)	0,24

Zkratky: CI, interval spolehlivosti; IM, infarkt myokardu; TIA, tranzitomí ischemická ataka.

Použití u nemocných se srdečním selháním:

Hemodynamické studie a kontrolované klinické studie, při nichž pacienti se srdečním selháním třídy II - IV podle NYHA podstoupili zátěžový test, ukázaly, že amlodipin nevede ke zhoršení klinického stavu, hodnoceného pomocí tolerance fyzické zátěže, ejekční frakce levé komory a klinické symptomatologie.

Z placebem kontrolované studie (PRAISE) vyplynulo, že u pacientů s chronickým srdečním selháním stupně III-IV dle NYHA léčených digoxinem, diuretiky a inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE) nedošlo po podání amlodipinu k vzestupu rizika mortality nebo rizika kombinované mortality a morbidity u pacientů se srdečním selháním.

V následující, dlouhodobé, placebem kontrolované studii (PRAISE-2) s amlodipinem u nemocných se srdečním selháním III a IV podle NYHA bez klinických příznaků nebo bez objektivního nálezu svědčícího pro probíhající ischemickou chorobu, kteří užívali stabilní dávky ACE inhibitorů, digitalisu nebo diuretik, neměl amlodipin žádný vliv na celkovou nebo kardiovaskulární mortalitu. Ve stejné skupině nemocných bylo užívání amlodipinu spojeno s vyšším výskytem hlášení plicního edému.

Studie sledující léčbu jako prevenci srdečních záchvatů (ALLHAT):

Dvojitě zaslepená, randomizovaná, mortalitní-morbiditní studie ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial) sledovala srovnání léčby novějšími léky jako první volby: amlodipinu 2,5 - 10 mg/den (blokátor kalciového kanálu) nebo lisinoprilu 10 - 40 mg/den (ACE inhibitor) s léčbou thiazidovým diuretikem chlortalidonem 12,5 - 25 mg/den při léčbě mírné až střední hypertenze.

Celkem 33 357 pacientů s hypertenzí ve věku 55 a více let bylo randomizováno a následně sledováno průměrně 4,9 let. Pacienti měli minimálně jeden další rizikový faktor ICHS, včetně: IM nebo CMP v anamnéze (> 6 měsíců před vstupem do studie) nebo jiné dokumentované aterosklerotické cerebrovaskulární onemocnění (celkem 51,5 %), diabetes 2. typu (36,1 %), HDL cholesterol < 35 mg/dl (11,6 %), hypertrofii levé komory diagnostikovanou na EKG či echokardiografií (20,9 %), kouření cigaret (21,9 %).

Hlavní sledovaný cílový parametr byl souborem fatálních koronárních příhod či nefatálních infarktů myokardu. V tomto sledovaném parametru nebyl významný rozdíl mezi léčbou amlodipinem a chlortalidonem: RR 0,98 (95% CI [0,90-1,07] p=0,65). Mezi sekundárními sledovanými cílovými parametry byl výskyt srdečního selhání (součást kombinovaného kardiovaskulárního cílového parametru) významně vyšší ve skupině léčené amlodipinem ve srovnání se skupinou léčenou chlortalidonem (10,2 % vs. 7,7 %, RR 1,38, (95% CI [1,25-1,52] p<0,001)). Nicméně nebyl žádný významný rozdíl v celkové mortalitě při léčbě amlodipinem a chlortalidonem, RR 0,96 (95% CI [0,891,02] p=0,20).

Pediatrická populace

Ve studii s 268 dětmi od 6 do 17 let věku s predominantní sekundární hypertenzí bylo prokázáno, že obě dávky amlodipinu, 2,5 mg a 5 mg, snižovaly systolický krevní tlak významně více než placebo. Rozdíl mezi oběma dávkami nebyl statisticky významný.

Dlouhodobé účinky amlodipinu na růst, pubertu a celkový vývoj nebyly studovány. Dlouhodobá účinnost amlodipinu při léčbě v dětství pro snížení kardiovaskulární morbidity a mortality v dospělosti také nebyla stanovena. Viz bod 4.2.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Rychlost a rozsah absorpce perindoprilu a amlodipinu v přípravku Vidonorm se signifikantně neliší od rychlosti a rozsahu absorpce perindoprilu a amlodipinu v tabletách obsahujících jednotlivé složky.

Související s perindoprilem:

Absorpce

Po perorálním podání je perindopril rychle absorbován a maximální koncentrace dosahuje za 1 hodinu. Plasmatický poločas perindoprilu činí 1 hodinu.

Perindopril je proléčivo. Dvacet sedm procent podané dávky perindoprilu se do krevního řečiště dostává ve formě aktivního metabolitu perindoprilátu. Kromě perindoprilátu perindopril vytváří dalších pět metabolitů, všechny jsou neúčinné. Maximální plasmatické koncentrace perindoprilátu je dosaženo za 3-4 hodiny po podání.

Konzumace jídla snižuje konverzi na perindoprilát, a tím i biologickou dostupnost; perindopril-erbumin má být podáván perorálně v jedné denní dávce ráno před jídlem.

Byla prokázána lineární souvislost mezi dávkou perindoprilu a jeho hladinou v plasmě.

Distribuce

Distribuční objem volného perindoprilátu činí přibližně 0,2 l/kg. Vazba perindoprilátu na proteiny krevní plasmy je 20%, zejména na angiotenzin-konvertující enzym, je však závislá na koncentraci.

Eliminace

Perindoprilát se vylučuje močí a terminální poločas volné frakce činí přibližně 17 hodin, následkem čehož je dosažení rovnovážného stavu během 4 dnů.

Zvláštní skupiny pacientů

Eliminace perindoprilátu se snižuje u starších pacientů a u pacientů se srdečním nebo renálním selháním (viz bod 4.2). Úprava dávkování u renální insuficience je žádoucí v závislosti na stupni poruchy funkce (podle clearance kreatininu).

Clearance perindoprilátu při dialýze je 70 ml/min.

U pacientů s cirhózou je kinetika perindoprilu modifikována: jaterní clearance původní molekuly je snížena o polovinu. Nicméně množství vytvořeného perindoprilátu není sníženo a úprava dávkování není tudíž nutná (viz body 4.2 a 4.4).

Související s amlodipinem:

Absorpce, distribuce, vazba na plasmatické bílkoviny

Po perorálním podání terapeutické dávky je amlodipin dobře absorbován, maximální plasmatické koncentrace dosahuje za 6-12 hodin po podání. Absolutní biologická dostupnost je přibližně 64-80 %. Distribuční objem je přibližně 21 l/kg. In vitro studie ukázaly, že vazba amlodipinu na bílkoviny krevní plasmy je přibližně 97,5%.

Biologická dostupnost amlodipinu není ovlivněna současným příjmem potravy. Biotransformace/eliminace

Terminální plasmatický poločas eliminace je asi 35-50 hodin, což umožňuje podávání jednou denně. Amlodipin je rozsáhle metabolizován v játrech na neúčinné metabolity, 10 % mateřské látky a 60 % metabolitů se vyloučí močí.

Porucha funkce jater

Údaje týkající se podávání amlodipinu pacientům s poruchou funkce jater jsou velmi omezené. U pacientů s jatemí insuficiencí byla snížená clearance amlodipinu, což vedlo k prodloužení poločasu a zvýšení AUC přibližně o 40-60 %.

Starší pacienti

Doba potřebná k dosažení vrcholových plasmatických koncentrací amlodipinu je u starších a mladších pacientů podobná. Clearance amlodipinu se snižuje spolu se zvýšením AUC a eliminačního poločasu u starších pacientů. Podle očekávání došlo v závislosti na věku studované skupiny u pacientů s městnavým srdečním selháním ke zvýšení AUC a eliminačního poločasu.

Pediatrická populace

Farmakokinetická populační studie byla provedena se 74 hypertenzními dětmi od 1 do 17 let věku (z toho 34 pacientů bylo od 6 do 12 let věku, a 28 pacientů od 13 do 17 let věku), které užívaly dávku 1,25 mg až 20 mg amlodipinu, v jedné nebo ve dvou dávkách denně.

U dětí od 6 do 12 let věku byla typická hodnota perorální clearance (Cl/F) 22,5 l/hod u chlapců a 16,4 l/hod u dívek. U dospívajících od 13 do 17 let věku byla typická hodnota perorální clearance (Cl/F) 27,4 l/hod u chlapců a 21,3 l/hod u dívek. Byla zjištěna velká variabilita v expozici amlodipinu mezi jedinci. Údaje hlášené u dětí do 6 let věku jsou omezené. Viz bod 4.2.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Související s perindoprilem:

Ve studiích chronické perorální toxicity (na potkanech a opicích) jsou cílovým orgánem ledviny, s reverzibilním poškozením.

Ve studiích in vitro a in vivo nebyla pozorována mutagenita.

Reprodukční toxikologické studie (na potkanech, myších, králících a opicích) neprokázaly žádné známky embryotoxicity nebo teratogenity. U inhibitorů angiotenzin-konvertujícího enzymu jako skupiny se však ukázalo, že vyvolávají nežádoucí účinky na pozdní vývoj plodu, což vede k úmrtí plodu a vrozeným vadám u hlodavců a králíků: byly pozorovány renální léze a zvýšení peri- a postnatální mortality. Fertilita se nezhoršila ani u samců nebo samic potkanů.

V dlouhodobých studiích na potkanech a myších nebyla pozorována kancerogenita.

Související s amlodipinem:

Reprodukční toxikologie

Reprodukční studie u potkanů a myší prokázaly zpoždění porodu, prodloužení doby porodu a snížení přežití mláďat při dávkách přibližně 50x vyšších, než jsou nejvyšší doporučené dávky pro člověka stanovené dle mg/kg.

Porucha fertility

Nebyl pozorován účinek na fertilitu u potkanů léčených amlodipinem (samci po dobu 64 dní a samice po dobu 14 dní před zabřeznutím) při dávkách až 10 mg/kg/den (8krát* maximální doporučená dávka pro člověka 10 mg přepočítaná na mg/m²). V jiné studii u potkanů, kde byli samci potkanů léčeni amlodipin-besylátem po dobu 30 dní v dávce srovnatelné s dávkou užívanou u člověka při přepočtu na mg/kg, bylo nalezeno snížení množství folikuly stimulujícího hormonu a testosteronu v plasmě a také pokles denzity spermatu a snížení počtu zralých spermií a Sertoliho buněk.

Karcenogeneze, mutageneze

U potkanů a myší po dobu 2 let na dietě s amolodipinem v koncentracích, které zajišťovaly denní dávkovači hladiny 0,5; 1,25 a 2,5 mg/kg, nebyl podán žádný důkaz karcinogenity. Nejvyšší dávka (pro myši odpovídající maximální doporučené klinické dávce 10 mg při přepočtu na mg/m², pro potkany dvojnásobná* než tato dávka) byla u myší blízká maximální tolerované dávce, ale ne tak pro potkany.

Studie mutagenity neodhalily žádný účinek závislý na léku na genové ani na chromozomální úrovni.

*Založeno na tělesné hmotnosti pacienta 50 kg.

6.    FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

Mikrokrystalická celulosa Draselná sůl polakrilinu Hydrofobní koloidní oxid křemičitý Magnesium-stearát

6.2    Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti

2 roky

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem a vlhkostí.

6.5    Druh obalu a obsah    balení

30 a 90 tablet v PA/Al/PVC//Al blistrech a papírové krabičce.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Gedeon Richter Plc.

Gyomroi út 19-21,

1103 Budapešť,

Maďarsko

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Vidonorm 4 mg/5 mg tablety: 58/291/12-C Vidonorm 8 mg/5 mg tablety: 58/292/12-C Vidonorm 4 mg/10 mg tablety: 58/293/12-C Vidonorm 8 mg/10 mg tablety: 58/294/12-C

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

2.5.2012

10.    DATUM REVIZE TEXTU

25.11.2015

Stránka 23 z 23