sp.zn. sukls82862/2016

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.    NÁZEV PŘÍPRAVKU

VERAHEXAL RR 240 mg

tablety s prodlouženým uvolňováním

2.    KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta s prodlouženým uvolňováním obsahuje verapamili hydrochloridum 240 mg.

Pomocná látka se známým účinkem: monohydrát laktosy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.    LÉKOVÁ FORMA

Tableta s prodlouženým uvolňováním.

Popis přípravku: zelené podlouhlé bikonvexní tablety s půlicí rýhou na obou stranách.

Půlicí rýha má pouze usnadnit dělení tablety pro snazší polykání, nikoliv její rozdělení na stejné dávky.

4.    KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Verapamil hydrochlorid je indikován u dospělých a dospívajících s tělesnou hmotností nad 50 kg:

1.    K léčbě ischemické choroby srdeční (nedostatečné zásobení myokardu kyslíkem):chronická stabilní angina pectoris (námahová angina)

-    nestabilní angina pectoris (crescendo    angina, klidová angina)

-    vazospastická angina (Prinzmetalova    angina, variantní    angina)

-    angina pectoris po infarktu myokardu u pacientů bez srdeční insuficience, jestliže beta- blokátory nejsou indikovány.

2.    K léčbě srdečních arytmií:

Paroxysmální supraventrikulární tachykardie, fibrilace a/nebo flutter síní se zrychlením AV převodu (kromě WPW syndromu nebo Lown-Ganong-Levinova syndromu).

3.    K léčbě hypertenze.

4.2    Dávkování a způsob podání Dávkování

Dávkování verapamil-hydrochloridu je třeba přizpůsobit individuálnímu stavu pacienta a závažnosti onemocnění. Dlouhodobá klinická zkušenost s užíváním přípravku ukazuje, že průměrná denní dávka pro všechny indikace je mezi 240 mg a 360 mg.

Při dlouhodobé léčbě by neměla být překročena denní dávka 480 mg; krátkodobé zvýšení dávky je možné. Dospělá populace:

Ischemická choroba srdeční, paroxysmální supraventrikulární tachykardie, flutter síní a fibrilace síní: Doporučená dávka je 120 mg až 480 mg verapamil-hydrochloridu /den v jedné dávce nebo rozdělených do dvou dílčích dávek. V případě nižší dávky než 240 mg je potřeba použít přípravek o nižší síle, např. Verahexal KHK, nebo jiný přípravek se stejnou účinnou látkou.

Hypertenze:

Doporučená dávka je 120 mg až 480 mg verapamil-hydrochloridu /den v jedné dávce nebo rozdělených do dvou dílčích dávek.

Porucha funkce jater a starší pacienti

U pacientů s poruchou funkce jater je vzhledem ke zpomalenému metabolismu léku účinek verapamil-hydrochloridu zesílený v závislosti na závažnosti jaterní dysfunkce, která vede k zesílení a prodloužení účinku verapamil-hydrochloridu. U pacientů s poruchou funkce jater proto musí být dávkování přizpůsobeno se zvláštní opatrností. Léčba by měla být zahájena nízkými úvodními dávkami.

Pacienti, kteří pravděpodobně dosahují uspokojivé odpovědi při nízkých dávkách (např. pacienti s poruchou funkce jater nebo starší pacienti), by měli užívat tablety se 40 mg verapamil-hydrochloridu. V případě této dávky je třeba použít jiný přípravek o nižší síle se stejnou účinnou látkou.

Způsob podání

Tablety se užívají celé, nesmějí se cucat, žvýkat nebo drtit a zapíjejí se dostatečným množstvím tekutiny (např. sklenicí vody, nesmí se pít grapefruitová šťáva!), pokud možno při jídle nebo krátce po něm.

Délka léčby

Délka léčby není omezena, přípravek lze podávat dlouhodobě.

Ukončení léčby

Podávání verapamil-hydrochloridu by nemělo být po dlouhodobém užívání náhle přerušeno. Doporučuje se postupné snižování dávky.

Pediatrická populace

Vzhledem k vysokému obsahu léčivé látky je tento přípravek určen k léčbě dospělých a dospívajících s tělesnou hmotností nad 50 kg.

4.3 Kontraindikace

-    Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

-    Kardiogenní šok

-    Akutní infarkt myokardu s komplikacemi jako jsou např. těžká hypotenze, bradykardie nebo levostranné

srdeční selhání

-    AV blok II. nebo III. stupně (kromě pacientů s kardiostimulátorem)

-    Syndrom chorého sinu (sick sinus syndrom, kromě pacientů s kardiostimulátorem)

-    Srdeční selhání se sníženou ejekční frakcí pod 35% a/ nebo plicní tlak v zaklínění nad 20 mm Hg (pokud

není sekundární k supraventrikulární tachykardii citlivé na terapii verapamilem). Fibrilace a/nebo flutter síní v přítomnosti akcesorní převodní dráhy (např. Wolff-Parkinson-White syndrom, Lown-Ganong-Levinův syndrom). U těchto pacientů hrozí, že se u nich vyvine komorová tachyarytmie včetně fibrilace komor, pokud se podává verapamil hydrochlorid

-    Kombinace s ivabradinem (viz bod 4.5)

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Srdeční blok/ AV blok I. Stupně/ bradykardie/ asystolie

Verapamil hydrochlorid ovlivňuje AV a SA uzly a prodlužuje AV převodní čas. Je třeba opatrnosti, rozvoj AV bloku II. a III. stupně (kontraindikace) nebo unifascikulárního, bifascikulárního nebo trifascikulárního bloku vyžaduje vysazení verapamilu-hydrochloridu a zavedení patřičné terapie, pokud je zapotřebí.

Verapamil hydrochlorid ovlivňuje AV a SA uzly a zřídka může vést k AV bloku II. nebo III. stupně, bradykardii a v extrémním případě k asystolii. Pravděpodobnost výskytu je vyšší u pacientů se syndromem chorého sinu (onemocnění SA uzlu), který je častější u starších pacientů.

U pacientů bez syndromu chorého sinu je asystolie obvykle krátkodobá (několik sekund nebo méně) se spontánním návratem k AV nodálnímu rytmu nebo normálnímu sinusovému rytmu. Pokud k tomu nedojde okamžitě, je nutné okamžité zavedení patřičné terapie (viz bod 4.8).

Antiarytmika, beta-blokátory

Vzájemná potenciace kardiovaskulárních účinků (AV blok vyššího stupně, vyšší stupeň zpomalení srdečního rytmu, vyvolání srdečního selhání a potenciace hypotenze). U pacientů používajících současně oční kapky obsahující timolol (beta-adrenergní blokátor) a verapamil-hydrochlorid perorálně byla pozorována asymptomatická bradykardie (36 tepů/ min) s putujícím síňovým zdrojem vzruchů.

Digoxin

Pokud je verapamil podáván současně s digoxinem, snižte dávkování digoxinu (viz bod 4.5).

Srdeční selhání

Pacienti se srdečním selháním s ejekční frakcí vyšší než 35% by měli být před začátkem léčby verapamilem kompenzováni a v průběhu léčby adekvátně léčeni.

Hypotenze

Intravenózní verapamilhydrochlorid často způsobuje pokles krevního tlaku pod výchozí hodnoty, který je obvykle přechodný a asymptomatický, ale může vyvolávat závratě.

Inhibitory HMG-CoA reduktázy („Statiny“)

Viz bod 4.5.

Poruchy neuromuskulárního přenosu

Verapmil hydrochlorid by měl být užíván s opatrností u chorob, kde je postižen neuromuskulární přenos (myasthenia gravis, Lambert-Eatonův syndrom, pokročilá Duchennova svalová dystrofie).

Ostatní

Zvláštní populace

Pacienti s poruchou funkce ledvin

Ačkoliv velké srovnávací studie prokazují, že poškození renálních funkcí u pacientů v konečném stádiu renálního selhání nemá na farmakokinetiku verapamilu žádný vliv, některá hlášení z praxe naznačují, že by verapamil měl být u pacientů s poškozením renálních funkcí podáván s opatrností a pacienty je třeba pravidelně sledovat.

Verapamil nelze odstranit hemodialýzou.

Pacienti s poruchou funkce jater

U pacientů s těžkou poruchou funkce jater je zapotřebí používat s opatrností (viz bod 4.2).

Jedna tableta s prodlouženým uvolňováním k vnitřnímu užití obsahuje méně sacharidové jednotky.

Přípravek Verahexal RR obsahuje monohydrát laktosy. Pacienti se vzácnými problémy s intolerancí galaktosy, vrozeným deficitem laktasy nebo malabsorpcí galaktosy by tento přípravek neměli užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

V in vitro studiích zaměřených na metabolismus se ukázalo, že verapamil hydrochlorid je metabolizován prostřednictvím cytochromu P450 CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 a CYP2C18. Ukázalo se, že verapamil je inhibitorem enzymů CYP3A4a P-glykoproteinu (P-gp). Klinicky významné interakce byly hlášeny s inhibitory CYP3A4, které vyvolaly zvýšení plazmatických hladin verapamil-hydrochloridu, zatímco induktory CYP3A4 vyvolaly snížení plazmatických hladin verapamil-hydrochloridu. Pacienti by proto měli být sledováni s ohledem na lékové interakce.

Následující tabulka uvádí seznam možných lékových interakcí dle jejich vlivu na farmakokinetiku.

O 1 w v Souběžně	Možný účinek na verapamil nebo souběžně	Poznámka
užívaný lék	užívaný lék

Alfa blokátory
Prazosin	zvýšení Cmax prazosinu (~40%), bez efektu na poločas	Aditivní hypotenzní efekt.
Terazosin	zvýšení AUC (~24%) a Cmax terazosinu (~25%)
Antiarytmika
Flekainid	minimální efekt na plazmatickou clearance flekainidu (<~10 %), žádný efekt na plazmatickou clearance verapamilu	Viz bod 4.4.
Chinidin	snížení perorální clearance chinidinu (~35%)	Hypotenze. U pacientů s hypertrofickou obstruktivní kardiomyopatií se může vyskytnout plicní edém.
Antiastmatika
Theofylin	snížení perorální a systémové clearance o ~20%	Snížení clearance bylo nižší u kuřáků (~11%).
Antikonvulziva/Antiepileptika
Karbamazepin	zvýšení AUC karbamazepinu (~46%) u pacientů s refrakterní parciální epilepsií	Zvýšené hladiny karbamazepinu. Může způsobovat nežádoucí účinky způsobené karbamazepinem jako diplopie, bolesti hlavy, ataxii nebo závratě.
Fenytoin	snížení plazmatických koncentrací verapamilu
Antidepresiva
Imipramin	zvýšení AUC imipraminu (~15%)	Žádný vliv na hladinu aktivního metabolitu desipraminu.
Antidiabetika
Glibenklamid	zvýšení Cmax (~ 28%), AUC (~26%) glibenklamidu
Léky proti dně
Kolchicin	zvýšení AUC kolchicinu (~2,0krát) a Cmax terazosinu (~1,3krát)	Snižte dávku kolchicinu (viz SPC kolchicinu).
Antiinfektiva
Klarithromycin	možné zvýšení hladin verapamilu
Erythromycin	možné zvýšení hladiny verapamilu
Rifampicin	snížení AUC (~97%), Cmax (~ 94%) a perorální dostupnosti (~92%) verapamilu	Může být snížen účinek snížení tlaku.
Telithromycin	možné zvýšení hladiny verapamilu
Antineoplastika

Doxorubicin	zvýšení AUC (104%) a Cmax (61%) doxorubicinu při perorálním podání verapamilu	U pacientů s malobuněčným karcinomem plic.
	bez významných změn ve farmakokinetice doxorubicinu při i.v.podání verapamilu	U pacientů s pokročilým nádorovým onemocněním.
Barbituráty
Fenobarbital	zvýšení perorální clearance verapamilu (~5krát)
Benzodiazepiny a jiná anxiolytika
Buspiron	zvýšení AUC a Cmax buspironu o ~ 3,4krát
Midazolam	zvýšení AUC (~3krát) a Cmax (~2krát) midazolamu
Beta blokátory
Metoprolol	zvýšení AUC (~ 32,5%) a Cmax (~41%) metoprololu u anginosních pacientů	Viz bod 4.4
Propranolol	zvýšení AUC (~65%) a Cmax (~94%) propranololu u anginosních pacientů
Srdeční glykosidy
Digitoxin	snížení celkové tělové clearance (~27%) a mimoledvinové clearance (~29%) digitoxinu
Digoxin	zdraví jedinci: zvýšení Cmax digoxinu o ~44%, zvýšení C12h digoxinu o ~53%, zvýšení Css digoxinu o ~44% a zvýšení AUC digoxinu o ~50%	Snižte dávku digoxinu. Viz bod 4.4
Antagonisté H2 receptorů
Cimetidin	zvýšení AUC R- (~25%) a S- (~40%) verapamilu s korespondujícím snížením clearance R- a S- verapamilu
Imunologika/Imunosupresiva
Cyklosporin	zvýšení AUC, Css a Cmax cyklosporinu o ~45%
Everolimus	Everolimus: zvýšení AUC ~3,5 krát a zvýšení Cmax ~2,3krát Verapamil: zvýšení Cthrough ~2,3krát	Stanovení koncentrace a upravení dávky everolimu je nezbytné.
Sirolimus	Sirolimus: zvýšení AUC~ 2,2krát S-verapamil zvýšení AUC ~1,5krát	Stanovení koncentrace a upravení dávky sirolimu je nezbytné.
Takrolimus	možné zvýšení hladin takrolimu
Hypolipidemika (HMG COA inhibitory reduktázy)
Atorvastatin	možné zvýšení hladin atorvastatinu zvýšení AUC verapamilu o ~43%
Lovastatin	možné zvýšení hladin lovastatinu

	zvýšení AUC verapamilu (~63%) a Cmax (~32%)
Simvastatin	zvýšení AUC (~2,6 krát) a Cmax (~4,6krát) simvastatinu
Agonisté serotoninových receptorů
Almotriptan	zvýšení AUC (~20%) a zvýšení Cmax (~24%) almotriptanu
Urikosurika
Sulfinpyrazon	zvýšení perorální clearance (~3krát) a snížení biodostupnosti (~60%) verapamilu	Může být snížen účinek snížení tlaku.
Jiné
Grapefruitový džus	zvýšení AUC R- (~49%) a S- (~37%) verapamilu zvýšení Cmax R- (~75%) a S- (~51%) verapamilu	Poločas eliminace a clearance u ledvin není ovlivněna. Grapefruitový džus by proto neměl být požit spolu s verapamilem
Třezalka tečkovaná	snížení AUC R- (~78%) a S- (~80%) verapamilu s korespondujícím poklesem Cmax verapamilu

Jiné lékové interakce a další informace o lékových interakcích:

Vzhledem k potencování účinku verapamilu na snížení srdeční frekvence je současné podávání s ivabradinem kontraindikováno (viz bod 4.3).

HIV antivirotika

V závislosti potenciálu metabolické inhibice některých HIV antivirotik, jako je ritonavir, mohou být plazmatické koncentrace verapamilu zvýšené. Je zapotřebí opatrnosti nebo by měly být dávky verapamilu sníženy.

Lithium

Zvýšení neurotoxicity lithia bylo hlášeno při současné léčbě verapamil hydrochloridu s lithiem s žádnou změnou nebo zvýšením sérových hladin lithia. Zvýšení verapamil chloridu nicméně mělo vliv na snížení sérových hladin lithia u pacientů užívajících chronicky perorálně stabilní lithium. Pacienti, kteří užívají oba léky by měli být pečlivě sledováni.

Neuromuskulární blokátory

Klinická data a studie na zvířatech naznačují, že verapamil hydrochlorid může zesilovat aktivitu neuromuskulárních blokátorů (kurareformní a depolarizující). Snížení dávek verapamil hydrochloridu a/ nebo neuromuskulárních blokátorů může být při současném podávání nezbytné.

Kyselina acetylsalicylová Zvýšená tendence ke krvácení.

Ethanol (alkohol)

Zvýšení plazmatických hladin ethanolu.

Inhibitory HMG Co-A reduktázy („statiny“)

Léčba inhibitory HMG Co-A reduktázy (např. simvastatin, atorvastatin nebo lovastatin) u pacientů, kteří užívají verapamil by měla být zahájena nejnižší možnou dávkou a titrována nahoru.

Jestliže je verapamil přidán do léčby pacientům, kteří už inhibitory HMG Co-A reduktázy (např. simvastatin, atorvastatin nebo lovastatin) užívají, je třeba zvážit snížení dávky statinů a retitrovat je oproti plazmatickým koncentracím cholesterolu.

Fluvastatin, pravastatin a rosuvastatin nejsou metabolizovány enzymy CYP3A4 a je málo pravděpodobné, že interagují s verapamilem.

Antihypertenziva, diuretika, vasodilatátory Potenciace hypotenzního efektu.

Dabigatran

Při současném podání perorálního verapamilu s dabigatran-etexilátem (150 mg), P-gp substrát, se zvýšila Cmax a AUC dabigatranu, avšak rozsah této změny se lišil v závislosti načasování podání a lékové formě verapamilu. Současné podání verapamilu 240 mg s prodlouženým uvolňováním, ve stejnou dobu jako dabigatran-etexilátu, vedlo ke zvýšení expozice vůči dabigatranu (zvýšení Cmax přibližně o 90 % a AUC přibližně o 70 %).

Při kombinaci verapamilu s dabigatran-etexilátem se doporučuje pacienty pečlivě sledovat, zejména při výskytu krvácení a to zvláště u pacientů s mírnou až středně závažnou poruchou funkce ledvin.

4.6    Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Teratogenní efekt

Adekvátní údaje o podávání verapamil-hydrochloridu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech nenaznačují přímý nebo nepřímý škodlivý efekt s ohledem na reprodukční toxicitu. Protože reprodukční studie na zvířatech nelze vždy uplatňovat i u lidí, tento léčivý přípravek by neměl být v těhotenství užíván, pokud to není zcela nezbytně nutné.

Kojení

Verapamil prochází placentární bariérou a může být při porodu zjištěn v umbilikální krvi.

Verapamil hydrochlorid je vylučován do lidského mateřského mléka. Omezené údaje o podávání přípravku u lidí, vycházející z užívání perorální formy přípravku, prokázaly, že poměrná dávka pro dítě je nízká (0,1-1% dávky užité matkou perorálně) a podávání verapamilu souběžně s kojením je možné. Z důvodu možného rizika závažných nežádoucích účinků u kojených dětí by však verapamil mel být při kojení podán pouze tehdy, pokud je jeho podání pro zdraví matky nezbytné.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Kvůli svému antihypertenznímu efektu a v závislosti na individuální odpovědi pacienta na léčbu může přípravek ovlivnit schopnost řídit motorová vozidla, obsluhovat stroje nebo pracovat za zvýšených bezpečnostních podmínek. To platí zejména na začátku léčby, při zvyšování dávky nebo při změně léčby a rovněž při současné konzumaci alkoholu. Verapamil může zvýšit hladinu alkoholu v krvi a zpomalit jeho eliminaci. Z tohoto důvodu může být účinek alkoholu zvýšený.

4.8    Nežádoucí účinky

Následující nežádoucí účinky byly při užívání verapamilu zaznamenány z klinických studií, během postmarketingových studií nebo klinických studií fáze IV a jsou rozděleny podle tříd orgánových systémů. Četnosti jsou definovány jako: velmi časté (>1/10); časté (>1/100 až <1/10); méně časté (>1/1000 až <1/100); vzácné (>1/10000 až <1/1000); velmi vzácné (<1/10000) nebo není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky jsou bolesti hlavy, závratě, gastrointestinální poruchy jako nauzea, zácpa a bolesti břicha, dále bradycardie, tachykardie, palpitace, hypotenze, zčervenání kůže, periferní edém a únava.

Nežádoucí účinky hlášené z klinických studií s verapamilem a post-marketingových aktivit:

Třídy orgánových systémů dle MedDRA	Časté	Méně časté	Vzácné	Není známo
Poruchy metabolismu a výživy				hyperkalémie
Poruchy				hypersenzitivita

imunitního systému
Poruchy nervového systému	bolesti hlavy závratě		parestezie třes	extrapyramidové poruchy, paralýza (kvadruparéza) 1, záchvaty
Psychiatrické poruchy			somnolence
Poruchy ucha			tinitus	vertigo
Srdeční poruchy	bradykardie	palpitace tachykardie		AV blok I., II., III. stupně, srdeční selhání, sinusová zástava, sinusová bradykardie, asystola
Cévní poruchy	zčervenání kůže hypotenze
Respirační hrudní a mediastinální poruchy				bronchospasmus dyspnoe
Gastrointestinální poruchy	zácpa, nauzea	bolest břicha	zvracení	abdominální dyskomfort, gingivální hyperplazie, ileus
Poruchy kůže a podkožní tkáně			hyperhidróza	angioneuritický edém, Stevens - Johnsonův syndrom, Erythema multiforme, alopecie, svědění, pruritus, purpura, makulopapulózní vyrážka, urtika
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně				artralgie, svalová slabost, myalgie
Poruchy ledvin a močových cest				selhání ledvin
Poruchy reprodukčního systému prsu				erektilní dysfunkce, galaktorea, gynekomastie
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace	Periferní edém	únava
Vyšetření				zvýšení hladiny prolaktinu v krvi,

zvýšení jaterních enzymů

¹ Z postmarketingového období byl hlášen jeden případ paralýzy (kvadruparéza), související s užíváním kombinace verapamilu a kolchicinu. Tato příhoda mohla být způsobena kolchicinem, jež překročil hematoencefalickou bariéru v důsledku inhibice CYP3A a P-gp, způsobené verapamilem. Viz bod 4.5.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv, Šrobárova 48, 100 41 Praha 10, webové stránky: www .sukl .cz/nahlasit-nezadouci -ucinek.

4.9 Předávkování

Příznaky

Hypotenze, bradykardie až na vyšší stupeň AV bloku, srdeční zástava, hyperglykemie, strnulost a metabolická acidóza.

Při předávkování se vyskytly i případy s fatálním koncem.

Léčba

Léčba předávkování verapamil-hydrochloridem by měla být hlavně podpůrná podpůrná a individuální. Betaadrenergní stimulátory a/ nebo parentálně podané kalcium (ve formě chloridu) byly s úspěchem použity při úmyslném předávkování verapamil hydrochloridem. Klinicky významné hypotenzní reakce nebo AV blok vysokého stupně by měl být léčen vasopresory nebo srdeční stimulací.

Asystolie by měla být řešena obvyklými metodami včetně betaagrenergí stimulace (např. isoproterenol hydrochlorid), jinými vazopresory nebo kardiopulmunální resuscitací.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: selektivní blokátory kalciových kanálů s přímým kardiálním účinkem, fenylalkylaminové deriváty ATC kód C08DA01.

Mechanismus účinku

Verapamil patří do skupiny antagonistů vápníku. Tyto látky inhibují vstup vápníku buněčnými membránami ve svalech. Verapamil také působí jako antagonista vápníku v hladkém svalstvu, zejména v oblasti cév a trávicího ústrojí. Účinky na hladkou svalovinu cév se projevují vazodilatací.

Verapamil jako antagonista vápníku má také výrazný účinek na myokard. Účinek na AV uzel se projevuje prodloužením doby převodu. Na aktivní myokard může verapamil působit negativně inotropně.

U člověka vyvolá následkem vazodilatace verapamil snížení celkové periferní rezistence; reflexní zvýšení srdečního výdeje se neobjeví. Výsledkem je odpovídající pokles krevního tlaku.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Po perorálním podání se 80-90 % verapamilu rychle absorbuje z tenkého střeva. Biologická dostupnost nezměněné léčivé látky je jen asi 20 %, protože metabolismus prvního průchodu je výrazný. Maximální koncentrace v plazmě (C_max)verapamilu je dosaženo za 1-2 hodiny po perorálním podání. Přibližně 90 % verapamilu se váže na proteiny krevní plazmy.

Vysoký podíl verapamilu se metabolizuje na značné množství metabolitů. Pouze jeden z těchto metabolitů, a to norverapamil, se vyznačuje mírnou účinností, dosahující asi 20 % ve srovnání s mateřskou látkou.

Eliminační poločas verapamilu je 3-7 hodin. U pacientů s poruchou jatemích funkcí je třeba očekávat zpomalenou eliminaci. Asi 70 % verapamilu se vylučuje přednostně ve formě metabolitů močí, podíl nezměněné látky je 3-4 %. Insuficience ledvin proto farmakokinetiku verapamilu neovlivní. Až 16 % podané dávky se vyloučí stolicí.

Biologická dostupnost

VERAHEXAL RR

Studie biologické dostupnosti byla provedena r. 1998 na 25 zdravých dobrovolnících mužského pohlaví, srovnávala hodnoty po každodenním podávání jedné tablety s prodlouženým uvolňováním, ekvivalentní 240 mg verapamil-hydrochloridu a referenčního přípravku, rovněž každodenně po dobu pěti dnů podávaném v tabletě s prodlouženým uvolňováním, ekvivalentní 240 mg verapamil-hydrochloridu; studie ukázala tyto výsledky:

	Testovaný přípravek	Referenční přípravek
Cmax (ng/ml) maximální koncentrace	220,81 ± 112,62	211,70 ± 97,01
v séru
tmax (h) čas dosažení C '-/max	4,84 ± 0,85	4,92 ± 1,32
AUCss (ng*h/ml) plocha pod křivkou koncentrace-čas	2155,58 ± 1037,64	2031,57 ± 830,17
PTF (%) rozsah kolísání mezi	209,79 ± 46,14	213,63 ± 54,72
maximem a minimem
Jsou uvedeny průměrné hodnoty a směrodatné odchylky. Sérové koncentrace byly stanovovány po dobu 24 hodin, za		podmínek rovnovážného stavu.
Norverapamil:	Testovaný přípravek	Referenční přípravek
Cmax (ng/ml) maximální koncentrace	164,74 ± 55,02	164,31 ± 48,95
v séru
tmax (h) čas dosažení C max	5,84 ± 1,11	5,84 ± 1,38
AUCss (ng*h/ml) křivkou koncentrace-čas	2324,50 ± 763,35	2241,08 ± 601,39 plocha pod
PTF (%) rozsah kolísání mezi	120,3 ± 26,90	125,82 ± 30,64
maximem a minimem

Jsou uvedeny průměrné hodnoty a směrodatné odchylky.

Sérové koncentrace byly stanovovány po dobu 24 hodin, za podmínek rovnovážného stavu.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

a) Akutní toxicita

Akutní toxicitní studie verapamilu byly provedeny na různých živočišných druzích:

Průměrné hodnoty akutní toxicity byly (LD₅₀ v mg/kg tělesné hmotnosti):

	i.v.		i.p.	s.c.	po.
potkan	16		67	107	114
myš	8	68	68	163
morče	-		-	-	140

b)    Chronická toxicita

Studie subchronické a chronické toxicity byly provedeny na potkanech a psech. Ve vyšších dávkových rozsazích (30 mg/kg tělesné hmotnosti a výše) verapamil vyvolal u psů plemene Beagle změny lentikulární a/nebo změny v raphe a kataraktu. Tyto změny se neobjevily u žádného jiného živočišného druhu. Neexistují údaje o vzniku katarakty u lidí, kteří dostávali verapamil.

c)    Mutagenní a tumorigenní potenciál

Studie in vitro a in vivo nepřinesly náznaky, že by verapamil měl mutagenní účinky.

Dlouhodobá studie na potkanech nepřinesla náznak, že by verapamil měl tumorigenní potenciál.

d)    Reprodukční toxikologie

Studie embryotoxicity u dvou živočišných druhů nepřineslo náznaky teratogenního potenciálu za použití denních dávek až 15 mg/kg (u králíků) a 60 mg/kg (u potkanů).

U potkanů se však embryotoxické účinky (úmrtí embryí, retardace růstu) objevily teprve po dávkách toxických pro mateřský organismus.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

Natrium-alginát, povidon 25, mikrokrystalická celulosa, koloidní bezvodý oxid křemičitý, magnesium-stearát, potah: hlinitý lak zeleně S, chinolinová žluť, monohydrát laktosy, hydroxypropylmethylcelulosa, makrogol 4000, oxid titaničitý.

6.2    Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti

2 roky.

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C.

6.5    Druh obalu a obsah balení

Obal: blistr Al/PP, krabička.

Balení: 30, 50 a 100 tablet s prodlouženým uvolňováním.

Na trhu nemusí být k dispozici všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

HEXAL AG, Industriestrasse 25,

D-83607 Holzkirchen, Německo Tel.    0049 8024 908-0

Fax    0049 8024 908-1290 e-mail medwiss@hexal-de

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO

13/117/99-C

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

10.3.1999 / 1.2. 2012

10.    DATUM REVIZE TEXTU 4.5.2016

12/12