SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

PŘÍLOHA I

Ventavis 10 mikrogramů/ml roztok k rozprašování

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

1 ml roztoku obsahuje iloprostum 10 mikrogramů (ve formě iloprostum trometamoli). Jedna ampulka s 1 ml roztoku obsahuje 10 mikrogramů iloprostu Jedna ampulka s 2 ml roztoku obsahuje 20 mikrogramů iloprostu

Pomocná látka se známým účinkem:

Jeden ml osahuje 0,81 mg 96 % ethanolu (odpovídá 0,75 mg ethanolu).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.    LÉKOVÁ FORMA

Roztok k rozprašování.

Čirý, bezbarvý roztok.

4.    KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Léčba dospělých pacientů s primární plicní hypertenzí klasifikovanou jako funkční stupeň III podle NYHA, ke zlepšení kapacity a symptomů během tělesné námahy.

4.2    Dávkování a způsob podání

Léčbu Ventavisem by měl zahajovat a sledovat pouze lékař se zkušenostmi s léčbou plicní hypertenze. Dávkování

Dávka na jedno inhalační podání

Při zahájení léčby přípravkem Ventavis by měla být první inhalovaná dávka 2,5 mikrogramů iloprostu (podaná pomocí náustku rozprašovače). V případě dobré snášenlivosti by se dávka měla zvýšit na 5 mikrogramů a tato dávka by se měla udržovat. V případě špatné snášenlivosti dávky 5 mikrogramů, by dávka měla být snížena na 2,5 mikrogramů.

Denní dávka

Dávka k inhalačnímu podání by měla být aplikována 6 až 9krát denně podle individuální potřeby a snášenlivosti.

Trvání léčby

Trvání léčby závisí na klinickém stavu a rozhodnutí o trvání léčby přísluší lékaři. Pokud by došlo ke zhoršení stavu pacienta na této léčbě, je třeba zvážit intravenózní terapii prostacyklinem.

Pacienti s poruchou funkce jater

Eliminace iloprostu je u pacientů s poruchou funkce jater snížena (viz bod 5.2).

Aby během dne nedošlo k nežádoucí kumulaci léčiva, musí být léčba těchto pacientů během počáteční titrace dávky prováděna se zvláštní opatrností. Úvodem by měly být podávány dávky 2,5 mikrogramů v intervalu 3-4 hodin (což odpovídá aplikaci maximálně 6krát denně). Později mohou být intervaly opatrně zkráceny podle individuální snášenlivosti. Pokud je indikována dávka až 5 mikrogramů, je zpočátku nutné opět dodržet interval 3-4 hodin a intervaly zkracovat podle individuální snášenlivosti. Kumulace iloprostu po několikadenním podávání není pravděpodobná díky nočním přestávkám v aplikaci přípravku.

Pacienti s poruchou funkce ledvin

U pacientů s clearance kreatininu >30 ml/min (stanovenou podle sérového kreatininu s použitím vzorce podle Cockrofta a Gaulta) není nutná žádná úprava dávek. Pacienti s clearance kreatininu <30 ml/min nebyli v klinických studiích hodnoceni. Data získaná při intravenózním podávání iloprostu ukazují, že u pacientů se selháním ledvin vyžadujícím dialýzu je eliminace snížena. Proto je nutno použít stejná dávkovací doporučení jako u pacientů s poruchou funkce jater (viz výše).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Ventavis u dětí ve věku do 18 let nebyla dosud stanovena.

Nejsou dostupné žádné údaje z kontrolovaných klinických studií.

Způsob podání

Ventavis je určen k inhalačnímu podání ve formě rozprašovaného roztoku. Hotový přípravek Ventavis 10 mikrogramů/ml roztok k rozprašování se podává pomocí vhodného inhalačního zařízení (rozpračovač) (viz bod 6.6).

Jako vhodné rozprašovače se pro podání Ventavisu ukázaly dva rozprašovací systémy založené na vzduchové kompresi, HaloLite a Prodose. U obou systémů byl hmotnostní střední aerodynamický průměr kapénky aerosolu iloprostu (MMAD) mezi 2,6 a 2,7 mikrometrů. Při každém inhalačním podání se obsah jedné ampulky obsahující 2 ml roztoku Ventavis k rozprašování přemístí těsně před použitím do oddílu rozprašovače určeného pro léčivo. HaloLite a Prodose jsou dozimetrické systémy. Zastaví se automaticky po aplikaci předem nastavené dávky. Čas inhalace závisí na způsobu dýchání pacienta.

Zařízení	Dávka iloprostu v náustku	Odhadovaný čas inhalace (při frekvenci 15 dechů za minutu)
HaloLite a Prodose	2,5 mikrogramů 5 mikrogramů	4 až 5 min 8 až 10 min

Při dávce 5 mikrogramů iloprostu v náustku se doporučuje provést dva inhalační cykly s programem předem nastavené dávky 2,5 mikrogramů s náplní jedné ampulky obsahující 2 ml roztoku Ventavis k rozprašování, která je označena dvěma barevnými prstenci (bílý - růžový).

Pro podání Ventavisu se rovněž ukázal jako vhodný rozprašovač Venta-Neb, přenosný ultrazvukový rozprašovač napájený baterií. MMAD kapének aerosolu byl naměřen 2,6 mikrometrů.

Těsně před každým inhalačním podáním se obsah jedné ampulky, která obsahuje 2 ml roztoku Ventavis k rozprašování a je označena dvěma barevnými prstenci (bílý - růžový), přemístí do příslušné části rozprašovače.

Lze použít dva programy:

P1 Program 1: 5 mikrogramů léčivé látky při 25 inhalačních cyklech s náustkem.

P2 Program 2: 2,5 mikrogramů léčivé látky při 10 inhalačních cyklech s náustkem.

Volbu předvoleného programu provádí lékař.

Venta-Neb vyzve pacienta k inhalaci optickým a akustickým signálem, který se po podání předem nastavené dávky zastaví.

Pro dosažení optimální velikosti kapénky při podávání Ventavisu je třeba používat zelenou usměrňovací destičku. Podrobné informace naleznete v návodu k použití rozprašovače Venta-Neb.

Zařízení	Dávka iloprostu v náustku	Odhadovaný čas inhalace
Venta-Neb	2,5 mikrogramů 5 mikrogramů	4 min 8 min

Systém I-Neb AAD je přenosný, ruční rozprašovací systém využívající technologii vibrujícího síta. Tento systém vytváří kapénky pomocí ultrazvuku, který nutí roztok procházet sítem. Ukázalo se, že i rozprašovač I-Neb AAD je vhodný k podávání Ventavisu. Naměřený MMAD aerosolových kapének byl 2,1 mikrometrů.

Tento rozprašovač sleduje způsob dýchání proto, aby stanovil impulsní dobu aerosolu požadovanou k podání předem stanovené dávky 2,5 nebo 5 mikrogramů iloprostu.

Předem stanovená dávka je při podání pomocí systému I-Neb AAD řízena medikační komůrkou ve spojení s řídícím diskem. Existují dvě medikační komůrky s odlišnými barevnými kódy. Pro každou medikační komůrku je určen řídící disk s odpovídajícím barevným kódem:

Pro dávku 2,5 mikrogramů se používá medikační komůrka s červenou západkou společně s červeným řídícím diskem.

Pro dávku 5 mikrogramů se používá medikační komůrka s fialovou západkou společně s fialovým řídícím diskem.

Při každém inhalačním podání pomocí I-Neb AAD se bezprostředně před použitím obsah jedné 1 ml ampule Ventavisu označené dvěma barevnými prstenci (bílý-žlutý) převede do příslušné medikační komůrky rozprašovače.

Zařízení	Dávka iloprostu v náustku	Odhadovaný čas inhalace
I-Neb AAD	2,5 mikrogramů 5 mikrogramů	3,2 min 6,5 min

Protože se ukázalo, že rozprašovač I-Neb vytváří aerosol s mírně odlišnými fyzikálními vlastnostmi, než vytvářejí přístroje HaloLite, Prodose a Venta-Neb a rychlejší aplikaci roztoku (viz bod 5.2), pacienti, jejichž stav je stabilizován při používání určitého rozprašovače, by neměli tento rozprašovač měnit za jiný bez dohledu ošetřujícího lékaře.

Účinnost a snášenlivost inhalovaného iloprostu při použití jiných rozprašovacích systémů, které mají odlišné rozprašovací charakteristiky pro roztok iloprostu, nebyla stanovena.

4.3    Kontraindikace

-    Hypersensitivita na léčivou látku nebo na kteroukoliv pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

-    Stavy, kde by účinky Ventavisu na trombocyty mohly zvýšit riziko krvácení (např. aktivní peptické vředy, trauma, intrakraniální hemoragie).

-    Těžká ischemická choroba srdeční nebo nestabilní angina pectoris.

-    Infarkt myokardu během posledních 6 měsíců.

-    Dekompenzované srdeční selhávání bez adekvátního lékařského dohledu.

-    Těžké arytmie.

-    Cerebrovaskulární příhody (např. transientní ischemická ataka, cévní mozková příhoda) během posledních 3 měsíců.

-    Plicní hypertenze při venózním okluzívním onemocnění.

-    Kongenitální nebo získané defekty chlopní s klinicky významnou poruchou srdeční funkce bez vztahu k plicní hypertenzi.

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Použití Ventavisu není doporučováno u pacientů s nestabilní plicní hypertenzí, s pokročilým pravostranným srdečním selháváním. V případě zhoršení pravostranného srdečního selhávání by mělo být zváženo převedení na jiný přípravek.

Hypotenze

Na začátku léčby Ventavisem je třeba zkontrolovat krevní tlak. Opatrnost je nutná u pacientů s nízkým systémovým krevním tlakem a u pacientů s posturální hypotenzí nebo u pacientů, kteří užívají léčivé přípravky snižující krevní tlak, aby nedošlo k další hypotenzi. Léčba Ventavisem by se neměla zahajovat u pacientů se systolickým krevním tlakem nižším než 85 mmHg.

Lékař si musí dát pozor na přítomnost souběžných stavů nebo souběžně užívaných léčivých přípravků, které by mohly zvýšit riziko hypotenze a synkopy (viz bod 4.5).

Synkopa

Plicní vasodilatační efekt inhalovaného iloprostu má krátké trvání (jednu až dvě hodiny). Častým příznakem samotného onemocnění je synkopa, která se může se objevit i v průběhu léčby. Pacienti, u kterých došlo k synkopě v souvislosti s plicní hypertenzí, by se měli vyvarovat jakékoliv nadměrné námahy, například během tělesného cvičení. Před tělesnou námahou může být vhodné přistoupit k inhalaci. Zvýšený výskyt synkopy může být výrazem přestávek v terapii, nedostatečné účinnosti a/nebo zhoršení onemocnění. Je třeba zvážit úpravu a/nebo změnu terapie (viz bod 4.8).

Pacienti s onemocněním respiračního traktu

Inhalace Ventavisu může znamenat riziko vyvolání bronchospasmu, zejména u pacientů s bronchiální hyperreaktivitou (viz bod 4.8). Kromě toho, u pacientů se souběžnou chronickou obstruktivní plicní chorobou (CHOPN) a těžkým astmatem nebyl přínos léčby Ventavisem stanoven. Pacienti se souběžnou akutní plicní infekcí, CHOPN a těžkým astmatem musí být pečlivě sledováni.

Pokud se u pacientů s plicní hypertenzí během inhalačního podávání iloprostu objeví známky plicního edému, je třeba uvažovat o přítomnosti asociované plicní veno-okluzivní choroby. Léčbu je třeba ukončit.

Plicní veno-okluzivní choroba

Plicní vazodilatancia mohou výrazně zhoršit kardiovaskulární stav pacientů s veno-okluzivní chorobou. Pokud se objeví známky plicního edému, je třeba uvažovat o možné přítomnosti asociované plicní veno-okluzivní choroby a léčba Ventavisem by měla být přerušena.

Přerušení léčby

V případě přerušení léčby Ventavisem není riziko zpětného efektu formálně vyloučeno. Pokud je inhalační terapie iloprostem ukončena, je nutné pečlivě sledovat stav pacienta a u kriticky nemocných je třeba zvážit alternativní léčbu.

Porucha funkce ledvin nebo jater

Data získaná při intravenózním podání iloprostu ukazují, že je u pacientů s poruchou funkce jater a u pacientů s renálním selháním vyžadujícím dialýzu snížená eliminace (viz bod 5.2). Doporučuje se opatrná úvodní titrace dávky v intervalech 3-4 hodiny (viz bod 4.2).

Hladiny glukózy v séru

Prolongované perorální podávání iloprost-klatrátu psům po dobu až jednoho roku bylo provázeno lehkým zvýšením hladin glukózy v séru nalačno. Nelze vyloučit, že prolongovaná terapie Ventavisem by mohla mít obdobné účinky také u lidí.

Nežádoucí expozice přípravku Ventavis

K zabránění náhodné expozici se doporučuje používat Ventavis v rozprašovačích s inhalačním spouštěcím systémem (jako je HaloLite/Prodose, I-Neb) a udržovat místnost dobře větranou. Novorozenci, malé děti a těhotné ženy by neměli být vystaveni Ventavisu ve vzduchu v místnosti, kde se inhaluje.

Kontakt s kůží a očima, polknutí

Ventavis roztok k rozprašování by se neměl dostat do styku s kůží a s očima a pacient by se měl vyvarovat polknutí přípravku ústy. Při inhalaci se nesmí používat obličejová maska a musí se použít pouze náustek.

Ventavis obsahuje etanol

Ventavis obsahuje malé množství etanolu (alkoholu) (méně než 100 mg v dávce).

4.5    Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Iloprost může zesilovat účinek vasodilatačních a antihypertenzních přípravků a tedy podpořit riziko hypotenze (viz bod 4.4). Opatrnosti je třeba v případě současného podávání přípravku Ventavis s dalšími antihypertenzívy nebo vazodilatancii, protože může být nutná úprava dávkování.

Jelikož iloprost inhibuje funkci krevních destiček, jeho použití s antikoagulancii (jako jsou heparin, antikoagulancia kumarinového typu) nebo s jinými antiagregačními léčivy (jako je kyselina acetylosalicylová, nesteroidní protizánětlivé léčivé přípravky, tiklopidin, klopidogrel, antagonisté glykoproteinu IIb/IIIa: abciximab, eptifibatid a tirofiban) může zvyšovat riziko krvácení. Pacienty, kteří užívají antikoagulancia nebo jiné inhibitory agregace destiček, je doporučeno pečlivě sledovat podle obvyklé lékařské praxe.

Intravenózní infuze iloprostu nemá u pacientů žádný efekt na farmakokinetiku mnohočetných perorálních dávek digoxinu ani na farmakokinetiku současně podávaného aktivátoru tkáňového plasminogenu (t-PA). Přestože klinické studie s tímto cílem nebyly provedeny, in vitro výzkumy inhibičního potenciálu iloprostu na aktivitu enzymů cytochromu P450 prokázaly, že se neočekává žádná relevantní inhibice metabolizmu léčiv prostřednictvím uvedených enzymů navozená iloprostem.

4.6    Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3).

Údaje o používání iloprostu u těhotných žen jsou omezené. Po zhodnocení možného přínosu pro matku, lze zvážit použití Ventavisu u těhotných žen, které se rozhodnou v těhotenství pokračovat i přes známé riziko plicní hypertenze během těhotenství.

Kojení

Není známo, zda se iloprost/metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. U potkanů byly pozorovány velmi nízké hladiny iloprostu vyloučené do mléka (viz bod 5.3). Vzhledem k tomu, že není možné vyloučit potencionální riziko pro kojené dítě, doporučuje se během léčby přípravkem Ventavis nekojit.

Fertilita

Studie na zvířatech neprokázaly škodlivý účinek iloprostu na fertilitu.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Ventavis má výrazný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje u pacientů s příznaky hypotenze, j ako j sou závratě.

Během úvodní fáze léčby je potřeba zachovat opatrnost, dokud nebudou zjištěny případné účinky na individuálního pacienta.

4.8    Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Kromě lokálních účinků vyplývajících ze způsobu podávání iloprostu inhalací, jako je kašel, jsou nežádoucí účinky iloprostu dány farmakologickými vlastnostmi prostacyklinů.

Nejčastější nežádoucí účinky (>20 %) pozorované v klinických studiích zahrnují vazodilataci (včetně hypotenze), bolest hlavy a kašel. Nejzávažnějšími nežádoucími účinky byly hypotenze, případy krvácení a bronchospasmus.

Tabulkově uspořádaný seznam nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky uvedené níže jsou založeny na shromážděných údajích z klinických studií fáze II a III a zahrnují 131 pacientů užívajících přípravek Ventavis 10 mikrogramů/ml a na údajích z postmarketinkových sledování. Frekvence nežádoucích účinků je definována jako: velmi časté (>1/10) a časté (>1/100 až <1/10). Nežádoucí účinky, které byly identifikovány až během postmarketingového sledování a pro které nelze frekvenci z klinických údajů určit, jsou uvedeny jako: „Frekvence není známa“.

V každé skupině udávaných frekvencí jsou nežádoucí účinky uváděné s klesající závažností.

Třída orgánových systémů (MedDRA)	Velmi časté (>1/10)	Časté (>1/100 až <1/10)	Frekvence není známa
Poruchy krve a lymfatického systému	Krvácivé příhody*§		T rombocytopenie
Poruchy imunitního systému			Hypersenzitivita
Poruchy nervového systému	Bolesti hlavy	Závratě
Srdeční poruchy		Tachykardie Palpitace
Cévní poruchy	Vazodilatace, Zrudnutí	Synkopa§ (viz bod 4.4), Hypotenze*
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy	Diskomfort na hrudi/bolest na hrudi Kašel	Dyspnoe Faryngolaryngeální bolest Podráždění hrdla	Bronchospasmus* (viz bod 4.4) / Sípavé dýchání
Gastrointestinální poruchy	Nauzea	Průjem Zvracení Podráždění úst a jazyka včetně bolesti	Dysgeusie
Poruchy kůže a podkožní tkáně		Vyrážka
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně	Bolest čelisti/trizmus
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace	Periferní edém§

* Byly hlášeny život ohrožující a/nebo fatální případy. § viz bod „Popis vybraných nežádoucích účinků“

Popis vybraných nežádoucích účinků

Podle očekávání byly krvácivé příhody (většinou epistaxe a hemoptýza) velmi časté u této skupiny pacientů, s vysokým podílem pacientů, kteří souběžně užívali antikoagulancia. Riziko krvácení může být u pacientů zvýšeno, pokud jsou potenciální inhibitory agregace trombocytů nebo antikoagulancia podávány souběžně (viz bod 4.5). Fatální případy zahrnovaly cerebrální a intrakraniální krvácení.

Synkopa je častým projevem základního onemocnění, ale může také souviset s terapií. Častější výskyt synkop může souviset se zhoršením onemocnění nebo s nedostatečnou účinností přípravku. (viz bod 4.4).

Periferní otoky jsou velmi častým příznakem nemoci samotné, mohou však také souviset s léčbou. Výskyt periferních otoků může souviset se zhoršením onemocnění nebo s nedostatečnou účinností přípravku.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Symptomy

V případě předávkování lze očekávat vznik hypotenzní/vazovagální reakce, spolu s bolestmi hlavy, zrudnutím, nauseou, zvracením a průjmem. Může se vyskytnout zvýšení krevního tlaku, bradykardie nebo tachykardie a bolest končetin nebo zad.

Léčba/postup

Specifické antidotum není známo. Doporučuje se přerušení inhalace, sledování pacienta a symptomatická terapie.

5.    FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1    Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antitrombotika, antiagregancia kromě heparinu, ATC kód: B01AC11

Iloprost, léčivá látka obsažená v přípravku Ventavis, je syntetickým analogem prostacyklinu. Následující farmakologické účinky byly zjištěny in vitro:

•    Inhibice agregace, adheze krevních destiček    a inhibice uvolňovací reakce.

•    Dilatace arteriol a venul.

•    Zvýšení kapilární denzity a redukce zvýšené vaskulární permeability vyvolané mediátory jako jsou serotonin nebo histamin v mikrocirkulaci.

•    Stimulace endogenního fibrinolytického potenciálu.

Farmakologické účinky po inhalaci Ventavisu jsou:

Přímá vasodilatace plicního arteriálního řečiště s následným výrazným zlepšením plicního arteriálního tlaku, plicní vaskulární rezistence a srdečního výdeje, stejně jako smíšené venózní saturace kyslíkem.

V malé, randomizované, 12-ti týdenní, dvojitě zaslepené studii kontrolované placebem (STEP studie) 34 pacientů léčených 125 mg bosentanu 2x denně po dobu alespoň 16 týdnů, kteří byli před zařazením do studie ve stabilním hemodynamickém stavu, tolerovalo přidání inhalačního iloprostu v koncentraci 10 mikrogramů/ml (až do 5 mikrogramů 6 až 9 krát za den během doby bdění). Průměrná denní inhalovaná dávka byla 27 mikrogramů a průměrný počet inhalací za den byl 5,6. Akutní nežádoucí účinky u pacientů, kteří se léčili souběžně bosentanem a iloprostem, byly konzistentní s těmi, jaké byly pozorovány ve větší studii fáze 3 s pacienty, kteří se léčili pouze iloprostem. Nelze vytvořit spolehlivý závěr ohledně účinnosti tohoto spojení, neboť velikost vzorku byla omezená a studie trvala krátce.

Údaje z klinických studií, které by přímo porovnaly bezprostřední hemodynamickou odpověď po intravenózní a inhalační aplikaci iloprostu pacientům, nejsou k dispozici. Pozorované hemodynamické parametry bezprostřední odpovědi plicních cév naznačují převahu účinku inhalační léčby. Plicní vasodilatační efekt jedné inhalace klesá během jedné až dvou hodin.

Prediktivní hodnota těchto údajů o bezprostředním hemodynamickém účinku má však svá omezení, neboť nekoreluje ve všech případech s dlouhodobým přínosem inhalační léčby iloprostem.

Účinnost u dospělých pacientů s plicní hypertenzí

U 203 dospělých pacientů se stabilní plicní hypertenzí byla provedena randomizovaná, dvojitě slepá, multicentrická, placebem kontrolovaná studie III fáze (inhalační iloprost v koncentraci 10 mikrogramů/ml: N=101; placebo: n=102), (studie RRA02997). Inhalační iloprost (nebo placebo) byl přidán ke stávající terapii pacienta, která mohla zahrnovat kombinaci antikoagulancií, vazodilatátorů (např.blokátorů kalciových kanálů), diuretik, kyslíku a digitalisu, nikoliv však PGI2 (prostacykliny nebo jejich analoga). U 108 zařazených pacientů byla diagnostikována primární plicní hypertenze, u 95 nemocných sekundární plicní hypertenze, z toho byla u 56 pacientů spojená s chronickou tromboembolickou chorobu, u 34 s onemocněním pojivové tkáně (včetně CREST a sklerodermie) a u 4 nemocných se jednalo o plicní hypertenzi vyvolanou léčivým přípravkem k potlačení chuti k jídlu. Výsledky úvodního šestiminutového testu chůze svědčily pro střední omezení fyzické výkonnosti: ve skupině pacientů na iloprostu byly průměrné hodnoty 332 metrů (střední hodnota: 340 metrů) a ve skupině pacientů na placebu byly průměrné hodnoty 315 metrů (střední hodnota: 321 metrů). Ve skupině pacientů na iloprostu byla střední denní inhalovaná dávka 30 mikrogramů (s rozpětím 12,5 až 45 mikrogramů/den). Primárním cílovým parametrem účinnosti definovaným pro tuto studii bylo kombinované kritérium odpovědi na léčbu sestávající ze zlepšení fyzické výkonnosti (šestiminutový test chůze) ve 12. týdnu o nejméně 10% vůči výchozí hodnotě a zlepšení nejméně o jeden stupeň NYHA ve 12. týdnu oproti výchozímu stavu a žádné zhoršení plicní hypertenze nebo úmrtí před 12. týdnem. Počet respondérů ve skupině na iloprostu byl 16,8 % (17/101) a 4,9 % (5/102) ve skupině na placebu (p=0,007).

Ve skupině pacientů na iloprostu byla průměrná změna výsledků šestiminutového testu chůze nárůst o 22 metrů oproti výchozímu stavu po 12 týdnech léčby (-3,3 metry ve skupině na placebu, žádná korekce dat s ohledem na úmrtí nebo chybějící hodnoty).

Ve skupině na iloprostu byl stupeň NYHA zlepšen u 26 % pacientů (placebo 15 %) (p = 0,032), nezměněn u 67,7 % pacientů (placebo 76 %) a zhoršen u 6,3% pacientů (placebo 9 %). Invazívní hemodynamické parametry byly hodnoceny při výchozím stavu a po 12 týdnech léčby.

Analýza podskupin prokázala, že u podskupiny pacientů se sekundární plicní hypertenzí nebyl ve výsledcích šestiminutového testu chůze prokazatelný žádný efekt léčby oproti placebu.

V podskupině 49 pacientů s primární plicní hypertenzí, kteří byli léčeni inhalačním iloprostem po dobu 12 týdnů, byl zjištěn průměrný nárůst výsledků šestiminutového testu chůze o 44,7 metrů vůči výchozí průměrné hodnotě 329 metrů, zatímco v placebové skupině 46 pacientů byla změna -7,4 metrů vůči výchozí průměrné hodnotě 324 metrů (žádná korekce dat s ohledem na úmrtí nebo chybějící hodnoty).

U dětí s plicní hypertenzí nebyly žádné studie s Ventavisem provedeny.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti Absorpce

Při inhalačním podání iloprostu v koncentraci 10 mikrogramů/ml pacientům s plicní hypertenzí (s dávkou 5 mikrogramů iloprostu v náustku: doba inhalace mezi 4,6-10,6 minutami) byly na konci inhalace zaznamenány vrcholové koncentrace v séru v hodnotě 100 až 200 pikogramů/ml. Tyto hladiny klesají s poločasem přibližně mezi 5 a 25 minutami. Během 30 minut až jedné hodiny po ukončení inhalace není již iloprost v centrálním kompartmentu detekovatelný (limit pro kvantifikaci 25 pikogramů/ml).

Distribuce

Studie po inhalačním podání nebyly provedeny.

Po intravenózní infuzi je u zdravých subjektů patrný rovnovážný distribuční objem 0,6 až 0,8 l/kg. Celková vazba iloprostu na plazmatické bílkoviny je nezávislá na koncentraci v rozsahu 30-3 000 pikogramů/ml a dosahuje přibližně 60 %, z čehož 75 % představuje vazba na albumin.

Biotransformace

Studie zkoumající metabolizmus iloprostu po inhalačním podání přípravku Ventavis nebyly provedeny.

Po intravenozním podání je iloprost metabolizován cestou B-oxidace postranního karboxylového řetězce. K eliminaci látky v nezměněné podobě nedochází. Hlavním metabolitem je tetranor-iloprost, který se nachází v moči ve volné a konjugované formě. Tetranor-iloprost je farmakologicky inaktivní, jak bylo prokázáno v experimentech na zvířatech. Výsledky in vitro studií zjistily, že metabolismus závislý na CYP 450 hraje v biotransformaci iloprostu pouze malou roli. Další výsledky in vitro studií naznačují, že metabolismus iloprostu v plicích po intravenózním i inhalačním podání je podobný.

Eliminace

Studie po inhalačním podání nebyly provedeny.

U osob s normální funkcí ledvin i jater je rozložení iloprostu po intravenózní infuzi charakterizováno ve většině případů dvoufázovým profilem s průměrnými poločasy mezi 3 až 5 minutami a 15 až 30 minutami. Celková clearance iloprostu je okolo 20 ml/kg/min, což naznačuje extrahepatální podíl na metabolismu iloprostu.

U zdravých subjektů byla provedena studie hmotnostní bilance s ³H-iloprostem. Po intravenózní infuzi je obnova celkové radioaktivity 81 % a obnova v moči je 68 % a ve stolici 12%. Metabolity se eliminují z plazmy a moči ve dvou fázích s poločasy přibližně 2 a 5 hodin pro plazmu a 2 a 18 hodin pro moč.

Farmakokinetika po užívání pomocí rozdílných rozprašovačů

V randomizivané, zkřížené studii s 20 zdravými mladými dospělými muži byla zkoumána farmakokinetika po inhalování Ventavisu (5 mikrogramů iloprostu) pomocí I-Neb AAD ve srovnání s rozprašovačem Prodose (5 mikrogramů disk).

Po inhalaci Ventavisu rozprašovačem I-Neb AAD ve srovnání s rozprašovačem Prodose byla zjištěna vyšší maximální sérová hladina (Cmax) a systémová expozice (AUC(0-tlast)) a také kratší doba k dosažení maximální sérové koncentrace (tmax). Farmakokinetické výsledky reflektují nepatrně odlišné in vitro charakteristiky těchto rozprašovačů (viz bod 4.2).

Farmakokinetické parametry iloprostu po inhalaci 5 mikrogramů iloprostu rozprašovačem I-Neb AAD oproti rozprašovači Prodose

Cmax    t max    AUC(O-tlast)

(pg/ml)    (hod)    (pghod/ml)

geometrický průměr    medián (rozmezí)    geometrický průměr

(CV %)    (CV %)

I-Neb    119 (41,2 %)    0,147 (0,086 - 0,268)    28,9 (47,4 %)

Prodose    80,0 (46,7 %)    0,183 (0,133 - 0,279)    18,7 (50,5 %)

AUC(0-tlast) = plocha pod křivkou koncentrace léčiva od časového bodu 0 hod až po poslední měřitelnou hladinu séra CV = variační koeficient

Charakteristika u speciálních skupin pacientů

Porucha funkce ledvin

Studie s intravenózní infuzí iloprostu prokázala signifikantně nižší clearance (průměrná CL = 5 ±

2 ml/min/kg) u pacientů v terminálním stadiu renálního selhání na intermitentní dialýze než u pacientů s renálním selháváním, kteří intermitentní dialýzou léčeni nebyli (průměrná CL = 18 ± 2 ml/min/kg).

Porucha funkce jater

Jelikož je iloprost extenzivně metabolizován v játrech, jsou plazmatické hladiny léčivé látky ovlivňovány změnami jaterních funkcí. Ve studii s intravenózním iloprostem byly získány údaje od 8 pacientů s jaterní cirhózou. Průměrná clearance iloprostu byla odhadnuta na 10 ml/min/kg.

Věk a pohlaví

Pohlaví není pro farmakokinetiku iloprostu klinicky relevantní. Pro starší pacienty nejsou farmakokinetické údaje k dispozici.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Systémová toxicita

Ve studiích akutní toxicity vyvolalo jednotlivé intravenózní a perorální podání iloprostu těžké příznaky intoxikace nebo úmrtí (i.v.) při použití dávek přibližně o dva řády vyšších než je intravenózní terapeutická dávka. S ohledem na vysoký farmakologický potenciál iloprostu a absolutní dávky vyžadované pro terapeutické použití, výsledky získané ve studiích akutní toxicity nenaznačují riziko bezprostředních nežádoucích účinků pro člověka. Ve shodě s předpokládanými účinky prostacyklinů iloprost vyvolával hemodynamické účinky (vasodilataci, zarudnutí kůže, hypotenzi, inhibici funkce krevních destiček, respirační tíseň) a obecné známky intoxikace jako je apatie, poruchy chůze a posturální změny.

Kontinuální i.v. / s.c. podávání iloprostu po dobu až 26 týdnů hlodavcům a jiným zvířatům nevyvolávalo žádné projevy orgánové toxicity v dávkách, které převyšovaly celkovou terapeutickou expozici u člověka 14 až 47krát (podle hladin v plazmě). Byly zaznamenány pouze očekávané farmakologické účinky jako je hypotenze, zarudnutí kůže, dyspnoe a zvýšená motilita střev.

Podle hodnot Cmax u potkanů byla systémová expozice v těchto studiích s parenterální aplikací léčiva přibližně 3,5krát vyšší než je maximálně dosažitelná expozice po inhalačním podání. Tato nejvyšší dosažená dávka 48,7 mikrogramů/kg/den představovala rovněž úroveň, při které nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky (NOAEL - „no observed averse effect level“) ve studiích inhalační toxicity u potkanů, trvajících až 26 týdnů. Po inhalační aplikaci u potkanů převyšovala systémová expozice podle hodnot AUC (plochy pod křivkou koncentrace léčiva) korespondující terapeutickou expozici u člověka přibližně 13krát.

Genotoxický potenciál, kancerogenita

In vitro (bakteriální, na savčích buňkách, lidských lymfocytech) a in vivo studie (mikronukleový test) genotoxického účinku neposkytly žádný důkaz mutagenního potenciálu.

Ve studiích kancerogenity u potkanů a myší nebyl pozorován žádný kancerogenní potenciál iloprostu. Reprodukční toxikologie

Ve studiích embryotoxicity a fetotoxicity u potkanů kontinuální intravenózní podávání iloprostu vedlo ke vzniku anomálií jednotlivých falang předních tlapek u několika plodů či mláďat, bez závislosti na dávce.

Tyto alterace nejsou považovány za projev teratogenicity ale velmi pravděpodobně souvisí s iloprostem navozenou růstovou retardací v období pozdní organogeneze následkem hemodynamické alterace fetoplacentární jednotky. Nebyly pozorovány poruchy v postnatálním vývoji ani reprodukční výkonnosti u potomstva, které bylo větší, což ukazuje, že pozorovaná retardace u potkanů byla kompenzována během postnatálního vývoje. Ve srovnatelných studiích embryotoxicity u králíků a opic nebyly podobné anomálie prstů ani jiné hrubé strukturální anomálie pozorovány, a to ani po výrazně vyšších dávkách několikrát převyšujících dávky u lidí.

U potkanů byl zjištěn průnik nízkých hladin iloprostu a/nebo metabolitů do mateřského mléka (méně než 1 % intravenózně podané dávky iloprostu). U zvířat vystavených účinku přípravku během kojení nebyly pozorovány žádné poruchy postnatálního vývoje ani reprodukční výkonnosti.

Lokální snášenlivost, kontaktní sensibilizace a antigenní potenciál

Ve studiích s inhalačně podávaným léčivem u potkanů nezpůsobila aplikace iloprostu v koncentraci 20 mikrogramů/ml po dobu 26 týdnů žádnou lokální iritaci horních ani dolních cest dýchacích.

Kožní sensibilizace (maximizační test) ani studie antigenicity u morčat neprokázaly žádný sensibilizační potenciál iloprostu.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

Trometamol Ethanol 96 %

Chlorid sodný

Kyselina chlorovodíková (k úpravě pH)

Voda na injekci.

6.2    Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky.

6.3    Doba použitelnosti

2    roky.

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5    Druh obalu a obsah balení

1 ml ampulky z bezbarvého skla typu I, obsahující 1 ml roztoku k rozprašování, označené dvěma barevnými prstenci (bílý-žlutý).

3    ml ampulky z bezbarvého skla typu I, obsahující 2 ml roztoku k rozprašování, označené dvěma barevnými prstenci (bílý-růžový).

1    ml roztoku k rozprašování:

Balení obsahující 30, 42 nebo 168 ampulek.

2    ml roztoku k rozprašování:

Balení obsahující 30, 90, 100 nebo 300 ampulek.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Při každém inhalačním podání se obsah jedné otevřené ampulky Ventavisu kompletně přemístí těsně před použitím do oddílu rozprašovače určeného pro léčivo.

Po ukončení každé inhalace se veškeré zbytky roztoku zbývající v rozprašovači musí zlikvidovat. Je rovněž nutné dodržovat veškeré pokyny týkající se hygieny a čištění rozprašovače dodávané výrobcem tohoto prostředku.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Bayer Pharma AG D-13342 Berlín Německo

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/03/255/001

EU/1/03/255/002

EU/1/03/255/003

EU/1/03/255/004

EU/1/03/255/005

EU/1/03/255/006

EU/1/03/255/007

EU/1/03/255/008

EU/1/03/255/011

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 16. září 2003

Datum posledního prodloužení registrace: 26. srpna 2013

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu/.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Ventavis 20 mikrogramů/ml roztok k rozprašování

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

1 ml roztoku obsahuje iloprostum 20 mikrogramů (ve formě iloprostum trometamoli). Jedna ampulka s 1 ml roztoku obsahuje 20 mikrogramů iloprostu.

Pomocná látka se známým účinkem:

Jeden ml obsahuje 1,62 mg 96 % ethanolu (odpovídá 1,50 mg ethanolu).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Roztok k rozprašování.

Čirý, bezbarvý až mírně nažloutlý roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Léčba dospělých pacientů s primární plicní hypertenzí klasifikovanou jako funkční stupeň III podle NYHA, ke zlepšení kapacity a symptomů během tělesné námahy.

4.2    Dávkování a způsob podání

Léčbu Ventavisem by měl zahajovat a sledovat pouze lékař se zkušenostmi s léčbou plicní hypertenze. Dávkování

Dávka na jedno inhalační podání

Pouze u pacientů, kteří jsou udržováni na dávce 5 mikrogramů a u kterých opakovaně došlo k prodloužení doby inhalace u přípravku Ventavis 10 mikrogramů/ml, což by mohlo vést k neúplné inhalaci, se může zvážit jejich převedení na přípravek Ventavis 20 mikrogramů/ml.

Pokud je prováděno převedení z přípravku Ventavis 10 mikrogramů/ml na přípravek

Ventavis 20 mikrogramů/ml, je nutný dohled ošetřujícího lékaře, z důvodu kontroly akutní tolerance

související s rychlejším dodáním iloprostu s dvojnásobnou koncentrací.

Denní dávka

Dávka k inhalačnímu podání by měla být aplikována 6 až 9krát denně podle individuální potřeby a snášenlivosti.

Trvání léčby

Trvání léčby závisí na klinickém stavu a rozhodnutí o trvání léčby přísluší lékaři. Pokud by došlo ke zhoršení stavu pacienta na této léčbě, je třeba zvážit intravenózní terapii prostacyklinem.

Pacienti s poruchou funkce jater

Eliminace iloprostu je u pacientů s poruchou funkce jater snížena (viz bod 5.2).

Aby během dne nedošlo k nežádoucí kumulaci léčiva, musí být léčba těchto pacientů během počáteční titrace dávky prováděna se zvláštní opatrností. Úvodem by měly být podávány dávky 2,5 mikrogramů přípravku Ventavis 10 mikrogramů/ml v intervalu 3-4 hodin (což odpovídá aplikaci maximálně 6krát denně). Později mohou být intervaly opatrně zkráceny podle individuální snášenlivosti. Pokud je indikována dávka až 5 mikrogramů, je zpočátku nutné opět dodržet interval 3-4 hodin a intervaly zkracovat podle individuální snášenlivosti. Kumulace iloprostu po několikadenním podávání není pravděpodobná díky nočním přestávkám v aplikaci přípravku.

Pacienti s poruchou funkce ledvin

U pacientů s clearance kreatininu >30 ml/min (stanovenou podle sérového kreatininu s použitím vzorce podle Cockrofta a Gaulta) není nutná žádná úprava dávek. Pacienti s clearance kreatininu <30 ml/min nebyli v klinických studiích hodnoceni. Data získaná při intravenózním podávání iloprostu ukazují, že u pacientů se selháním ledvin vyžadujícím dialýzu je eliminace snížena. Proto je nutno použít stejná dávkovací doporučení jako u pacientů s poruchou funkce jater (viz výše).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Ventavis u dětí ve věku do 18 let nebyla dosud stanovena.

Nejsou dostupné žádné údaje z kontrolovaných klinických studií.

Způsob podání

Ventavis je určen k inhalačnímu podání ve formě rozprašovaného roztoku (viz bod 6.6).

Hotový roztok k rozprašování se inhaluje pomocí inhalačního zařízení I-Neb AAD.

Rozprašovací zařízení dodává 5 mikrogramů iloprostu v náustku. MMAD (hmotnostní střední aerodynamický průměr) aerosolu, měřený pomocí rozprašovače I-Neb vybavený řídícím diskem 10, byl u roztoku Ventavis 20 (zlatá barva) a Ventavis 10 (fialová barva) podobný (to je okolo 2,0 mikrometrů).

Pro minimalizaci náhodné expozice se doporučuje udržovat místnost dobře větranou.

Instrukce pro použití zařízení I-Neb AAD.

Systém I-Neb AAD je přenosný, ruční rozprašovací systém využívající technologii vibrujícího síta. Tento systém vytváří kapénky pomocí ultrazvuku, který nutí roztok procházet sítem. Tento rozprašovač sleduje způsob dýchání proto, aby stanovil impulsní dobu aerosolu požadovanou k podání předem stanovené dávky 5 mikrogramů iloprostu v přípravku Ventavis 20 mikrogramů/ml roztok k rozprašování.

Pro použití systému I-Neb AAD je třeba dodržovat následující instrukce.

Dávka podaná pomocí systému I-Neb AAD je řízena medikační komůrkou ve spojení s řídícím diskem. Každá medikační komůrka má odlišné barevné kódy a pro každou medikační komůrku je určen řídící disk s odpovídajícím barevným kódem.

Pro dávku 5 mikrogramů přípravku Ventavis 20 mikrogramů/ml se používá medikační komůrka se zlatou západkou společně se zlatým řídícím diskem.

Při každém inhalačním podání pomocí I-Neb AAD se bezprostředně před použitím obsah jedné 1ml ampule přípravku Ventavis 20 mikrogramů/ml označené dvěma barevnými prstenci (žlutý-červený) převede do příslušné medikační komůrky rozprašovače.

4.3    Kontraindikace

-    Hypersensitivita na léčivou látku nebo na kteroukoliv pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

-    Stavy, kde by účinky Ventavisu na trombocyty mohly zvýšit riziko krvácení (např. aktivní peptické vředy, trauma, intrakraniální hemoragie).

-    Těžká ischemická choroba srdeční nebo nestabilní angina pectoris.

-    Infarkt myokardu během posledních 6 měsíců.

-    Dekompenzované srdeční selhávání bez adekvátního lékařského dohledu.

-    Těžké arytmie.

-    Cerebrovaskulární příhody (např. transientní ischemická ataka, cévní mozková příhoda) během posledních 3 měsíců.

-    Plicní hypertenze při venózním okluzívním onemocnění.

-    Kongenitální nebo získané defekty chlopní s klinicky významnou poruchou srdeční funkce bez vztahu k plicní hypertenzi.

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Použití Ventavisu není doporučováno u pacientů s nestabilní plicní hypertenzí, s pokročilým pravostranným srdečním selháváním. V případě zhoršení pravostranného srdečního selhávání by mělo být zváženo převedení na jiný přípravek.

Hypotenze

Na začátku léčby Ventavisem je třeba zkontrolovat krevní tlak. Opatrnost je nutná u pacientů s nízkým systémovým krevním tlakem a u pacientů s posturální hypotenzí nebo u pacientů, kteří užívají léčivé přípravky snižující krevní tlak, aby nedošlo k další hypotenzi. Léčba Ventavisem by se neměla zahajovat u pacientů se systolickým krevním tlakem nižším než 85 mmHg.

Lékař si musí dát pozor na přítomnost souběžných stavů nebo souběžně užívaných léčivých přípravků, které by mohly zvýšit riziko hypotenze a synkopy (viz bod 4.5).

Synkopa

Plicní vasodilatační efekt inhalovaného iloprostu má krátké trvání (jednu až dvě hodiny). Častým příznakem samotného onemocnění je synkopa, která se může se objevit i v průběhu léčby. Pacienti, u kterých došlo k synkopě v souvislosti s plicní hypertenzí, by se měli vyvarovat jakékoliv nadměrné námahy, například během tělesného cvičení. Před tělesnou námahou může být vhodné přistoupit k inhalaci. Zvýšený výskyt synkopy může být výrazem přestávek v terapii, nedostatečné účinnosti a/nebo zhoršení onemocnění. Je třeba zvážit úpravu a/nebo změnu terapie (viz bod 4.8).

Pacienti s onemocněním respiračního traktu

Inhalace Ventavisu může znamenat riziko vyvolání bronchospasmu, zejména u pacientů s bronchiální hyperreaktivitou (viz bod 4.8). Kromě toho, u pacientů se souběžnou chronickou obstruktivní plicní chorobou (CHOPN) a těžkým astmatem nebyl přínos léčby Ventavisem stanoven. Pacienti se souběžnou akutní plicní infekcí, CHOPN a těžkým astmatem musí být pečlivě sledováni.

Pokud se u pacientů s plicní hypertenzí během inhalačního podávání iloprostu objeví známky plicního edému, je třeba uvažovat o přítomnosti asociované plicní veno-okluzivní choroby. Léčbu je třeba ukončit.

Plicní veno-okluzivní choroba

Plicní vazodilatancia mohou výrazně zhoršit kardiovaskulární stav pacientů s veno-okluzivní chorobou. Pokud se objeví známky plicního edému, je třeba uvažovat o možné přítomnosti asociované plicní veno-okluzivní choroby a léčba Ventavisem by měla být přerušena.

Přerušení léčby

V případě přerušení léčby Ventavisem není riziko zpětného efektu formálně vyloučeno. Pokud je inhalační terapie iloprostem ukončena, je nutné pečlivě sledovat stav pacienta a u kriticky nemocných je třeba zvážit alternativní léčbu.

Porucha funkce ledvin nebo jater

Data získaná při intravenózním podání iloprostu ukazují, že je u pacientů s poruchou funkce jater a u pacientů s renálním selháním vyžadujícím dialýzu snížená eliminace (viz bod 5.2). Doporučuje se opatrná úvodní titrace dávky v intervalech 3-4 hodiny (viz bod 4.2).

Hladiny glukózy v séru

Prolongované perorální podávání iloprost-klatrátu psům po dobu až jednoho roku bylo provázeno lehkým zvýšením hladin glukózy v séru nalačno. Nelze vyloučit, že prolongovaná terapie Ventavisem by mohla mít obdobné účinky také u lidí.

Nežádoucí expozice přípravku Ventavis

K zabránění náhodné expozici se doporučuje používat Ventavis 20 s rozprašovačem I-Neb s inhalačním spouštěcím systémem a doporučuje se udržovat místnost dobře větranou.

Novorozenci, malé děti a těhotné ženy by neměli být vystaveni Ventavisu ve vzduchu v místnosti, kde se inhaluje.

Kontakt s kůží a očima, polknutí

Ventavis roztok k rozprašování by se neměl dostat do styku s kůží a s očima a pacient by se měl vyvarovat polknutí přípravku ústy. Při inhalaci se nesmí používat obličejová maska a musí se použít pouze náustek.

Ventavis obsahuje etanol

Ventavis obsahuje malé množství etanolu (alkoholu) (méně než 100 mg v dávce).

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Iloprost může zesilovat účinek vasodilatačních a antihypertenzních přípravků a tedy podpořit riziko hypotenze (viz bod 4.4). Opatrnosti je třeba v případě současného podávání přípravku Ventavis s dalšími antihypertenzívy nebo vazodilatancii, protože může být nutná úprava dávkování.

Jelikož iloprost inhibuje funkci krevních destiček, jeho použití s antikoagulancii (jako jsou heparin, antikoagulancia kumarinového typu) nebo s jinými antiagregačními léčivy (jako je kyselina acetylosalicylová, nesteroidní protizánětlivé léčivé přípravky, tiklopidin, klopidogrel, antagonisté glykoproteinu IIb/IIIa: abciximab, eptifibatid a tirofiban) může zvyšovat riziko krvácení. Pacienty, kteří užívají antikoagulancia nebo jiné inhibitory agregace destiček, je doporučeno pečlivě sledovat podle obvyklé lékařské praxe.

Intravenózní infuze iloprostu nemá u pacientů žádný efekt na farmakokinetiku mnohočetných perorálních dávek digoxinu ani na farmakokinetiku současně podávaného aktivátoru tkáňového plasminogenu (t-PA). Přestože klinické studie s tímto cílem nebyly provedeny, in vitro výzkumy inhibičního potenciálu iloprostu na aktivitu enzymů cytochromu P450 prokázaly, že se neočekává žádná relevantní inhibice metabolizmu léčiv prostřednictvím uvedených enzymů navozená iloprostem.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3).

Údaje o používání iloprostu u těhotných žen jsou omezené. Po zhodnocení možného přínosu pro matku, lze zvážit použití Ventavisu u těhotných žen, které se rozhodnou v těhotenství pokračovat i přes známé riziko plicní hypertenze během těhotenství.

Kojení

Není známo, zda se iloprost/metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. U potkanů byly pozorovány velmi nízké hladiny iloprostu vyloučené do mléka (viz bod 5.3). Vzhledem k tomu, že není možné vyloučit potencionální riziko pro kojené dítě, doporučuje se během léčby přípravkem Ventavis nekojit.

Fertilita

Studie na zvířatech neprokázaly škodlivý účinek iloprostu na fertilitu.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Ventavis má výrazný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje u pacientů s příznaky hypotenze, j ako j sou závratě.

Během úvodní fáze léčby je potřeba zachovat opatrnost, dokud nebudou zjištěny případné účinky na individuálního pacienta.

4.8    Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Kromě lokálních účinků vyplývajících ze způsobu podávání iloprostu inhalací, jako je kašel, jsou nežádoucí účinky (NÚ) iloprostu dány farmakologickými vlastnostmi prostacyklinů.

Nejčastější nežádoucí účinky (> 20 %) pozorované v klinických studiích zahrnují vazodilataci (včetně hypotenze), bolest hlavy a kašel. Nejzávažnějšími nežádoucími účinky byly hypotenze, případy krvácení a bronchospasmus.

Tabulkově uspořádaný seznam nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky uvedené níže jsou založeny na shromážděných údajích z klinických studií fáze II a III a zahrnují 131 pacientů užívajících přípravek a na údajích z postmarketinkových sledování. Frekvence nežádoucích účinků je definována jako: velmi časté (>1/10) a časté (>1/100 až <1/10). Nežádoucí účinky, které byly identifikovány až během postmarketingového sledování a pro které nelze frekvenci z klinických údajů určit, jsou uvedeny jako: „Frekvence není známa“.

V každé skupině udávaných frekvencí jsou nežádoucí účinky uváděné s klesající závažností.

Třída orgánových systémů (MedDRA)	Velmi časté (>1/10)	Časté (>1/100 až <1/10)	Frekvence není známa
Poruchy krve a lymfatického systému	Krvácivé příhody*§		T rombocytopenie
Poruchy imunitního systému			Hypersenzitivita
Poruchy nervového systému	Bolesti hlavy	Závratě
Srdeční poruchy		Tachykardie Palpitace
Cévní poruchy	Vazodilatace, Zrudnutí	Synkopa§ (viz bod 4.4), Hypotenze*
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy	Diskomfort na hrudi/bolest na hrudi Kašel	Dyspnoe Faryngolaryngeální bolest Podráždění hrdla	Bronchospasmus* (viz bod 4.4) / Sípavé dýchání
Gastrointestinální poruchy	Nauzea	Průjem Zvracení Podráždění úst a jazyka včetně bolesti	Dysgeusie
Poruchy kůže a podkožní tkáně		Vyrážka
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně	Bolest čelisti/trizmus
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace	Periferní edém§

* Byly hlášeny život ohrožující a/nebo fatální případy. § viz bod „Popis vybraných nežádoucích účinků“

Popis vybraných nežádoucích účinků

Podle očekávání byly krvácivé příhody (většinou epistaxe a hemoptýza) velmi časté u této skupiny pacientů, s vysokým podílem pacientů, kteří souběžně užívali antikoagulancia. Riziko krvácení může být u pacientů zvýšeno, pokud jsou potenciální inhibitory agregace trombocytů nebo antikoagulancia podávány souběžně (viz bod 4.5). Fatální případy zahrnovaly cerebrální a intrakraniální krvácení.

Synkopa je častým projevem základního onemocnění, ale může také souviset s terapií. Častější výskyt synkopy může souviset se zhoršením onemocnění nebo s nedostatečnou účinností přípravku. (viz bod 4.4).

V klinických studiích byl hlášen periferní otok u 19,1 % pacientů na iloprostu a u 22,2 % pacientů na placebu. Periferní otoky jsou velmi častým příznakem nemoci samotné, mohou však také souviset s léčbou. Výskyt periferních otoků může souviset se zhoršením onemocnění nebo s nedostatečnou účinností přípravku.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Symptomy

V případě předávkování lze očekávat vznik hypotenzní/vazovagální reakce, spolu s bolestmi hlavy, zrudnutím, nauseou, zvracením a průjmem. Může se vyskytnout zvýšení krevního tlaku, bradykardie nebo tachykardie a bolest končetin nebo zad.

Léčba/postup

Specifické antidotum není známo. Doporučuje se přerušení inhalace, sledování pacienta a symptomatická terapie.

5.    FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1    Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antitrombotika, antiagregancia kromě heparinu, ATC kód: B01AC11

Iloprost, léčivá látka obsažená v přípravku Ventavis, je syntetickým analogem prostacyklinu. Následující farmakologické účinky byly zjištěny in vitro:

•    Inhibice agregace, adheze krevních destiček a inhibice uvolňovací reakce.

•    Dilatace arteriol a venul.

•    Zvýšení kapilární denzity a redukce zvýšené vaskulární permeability vyvolané mediátory jako jsou serotonin nebo histamin v mikrocirkulaci.

•    Stimulace endogenního fibrinolytického potenciálu.

Farmakologické účinky po inhalaci Ventavisu jsou:

Přímá vasodilatace plicního arteriálního řečiště s následným výrazným zlepšením plicního arteriálního tlaku, plicní vaskulární rezistence a srdečního výdeje, stejně jako smíšené venózní saturace kyslíkem.

V malé, randomizované, 12-ti týdenní, dvojitě zaslepené studii kontrolované placebem (STEP studie) 34 pacientů léčených 125 mg bosentanu 2x denně po dobu alespoň 16 týdnů, kteří byli před zařazením do studie ve stabilním hemodynamickém stavu, tolerovalo přidání inhalačního iloprostu v koncentraci 10 mikrogramů/ml (až do 5 mikrogramů 6 až 9 krát za den během doby bdění). Průměrná denní inhalovaná dávka byla 27 mikrogramů a průměrný počet inhalací za den byl 5,6. Akutní nežádoucí účinky u pacientů, kteří se léčili souběžně bosentanem a iloprostem, byly konzistentní s těmi, jaké byly pozorovány ve větší studii fáze 3 s pacienty, kteří se léčili pouze iloprostem. Nelze vytvořit spolehlivý závěr ohledně účinnosti tohoto spojení, neboť velikost vzorku byla omezená a studie trvala krátce.

Údaje z klinických studií, které by přímo porovnaly bezprostřední hemodynamickou odpověď po intravenózní a inhalační aplikaci iloprostu pacientům, nejsou k dispozici. Pozorované hemodynamické parametry bezprostřední odpovědi plicních cév naznačují převahu účinku inhalační léčby. Plicní vasodilatační efekt jedné inhalace klesá během jedné až dvou hodin.

Prediktivní hodnota těchto údajů o bezprostředním hemodynamickém účinku má však svá omezení, neboť nekoreluje ve všech případech s dlouhodobým přínosem inhalační léčby iloprostem.

Účinnost u dospělých pacientů s plicní hypertenzí

U 203 dospělých pacientů se stabilní plicní hypertenzí byla provedena randomizovaná, dvojitě slepá, multicentrická, placebem kontrolovaná studie III fáze (inhalační iloprost v koncentraci 10 mikrogramů/ml: N=101; placebo: n=102), (studie RRA02997). Inhalační iloprost (nebo placebo) byl přidán ke stávající terapii pacienta, která mohla zahrnovat kombinaci antikoagulancií, vazodilatátorů (např.blokátorů kalciových kanálů), diuretik, kyslíku a digitalisu, nikoliv však PGI2 (prostacykliny nebo jejich analoga). U 108 zařazených pacientů byla diagnostikována primární plicní hypertenze, u 95 nemocných sekundární plicní hypertenze, z toho byla u 56 pacientů spojená s chronickou tromboembolickou chorobu, u 34 s onemocněním pojivové tkáně (včetně CREST a sklerodermie) a u 4 nemocných se jednalo o plicní hypertenzi vyvolanou léčivým přípravkem k potlačení chuti k jídlu. Výsledky úvodního šestiminutového testu chůze svědčily pro střední omezení fyzické výkonnosti: ve skupině pacientů na iloprostu byly průměrné hodnoty 332 metrů (střední hodnota: 340 metrů) a ve skupině pacientů na placebu byly průměrné hodnoty 315 metrů (střední hodnota: 321 metrů). Ve skupině pacientů na iloprostu byla střední denní inhalovaná dávka 30 mikrogramů (s rozpětím 12,5 až 45 mikrogramů/den). Primárním cílovým parametrem účinnosti definovaným pro tuto studii bylo kombinované kritérium odpovědi na léčbu sestávající ze zlepšení fyzické výkonnosti (šestiminutový test chůze) ve 12. týdnu o nejméně 10% vůči výchozí hodnotě a zlepšení nejméně o jeden stupeň NYHA ve 12. týdnu oproti výchozímu stavu a žádné zhoršení plicní hypertenze nebo úmrtí před 12. týdnem. Počet respondérů ve skupině na iloprostu byl 16,8 % (17/101) a 4,9 % (5/102) ve skupině na placebu (p=0,007).

Ve skupině pacientů na iloprostu byla průměrná změna výsledků šestiminutového testu chůze nárůst o 22 metrů oproti výchozímu stavu po 12 týdnech léčby (-3,3 metry ve skupině na placebu, žádná korekce dat s ohledem na úmrtí nebo chybějící hodnoty).

Ve skupině na iloprostu byl stupeň NYHA zlepšen u 26 % pacientů (placebo 15 %) (p = 0,032), nezměněn u 67,7 % pacientů (placebo 76 %) a zhoršen u 6,3% pacientů (placebo 9 %). Invazívní hemodynamické parametry byly hodnoceny při výchozím stavu a po 12 týdnech léčby.

Analýza podskupin prokázala, že u podskupiny pacientů se sekundární plicní hypertenzí nebyl ve výsledcích šestiminutového testu chůze prokazatelný žádný efekt léčby oproti placebu.

V podskupině 49 pacientů s primární plicní hypertenzí, kteří byli léčeni inhalačním iloprostem po dobu 12 týdnů, byl zjištěn průměrný nárůst výsledků šestiminutového testu chůze o 44,7 metrů vůči výchozí průměrné hodnotě 329 metrů, zatímco v placebové skupině 46 pacientů byla změna -7,4 metrů vůči výchozí průměrné hodnotě 324 metrů (žádná korekce dat s ohledem na úmrtí nebo chybějící hodnoty).

U dětí s plicní hypertenzí nebyly žádné studie s Ventavisem provedeny.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti Absorpce

Při inhalačním podání iloprostu v koncentraci 10 mikrogramů/ml pacientům s plicní hypertenzí (s dávkou 5 mikrogramů iloprostu v náustku: doba inhalace mezi 4,6 -10,6 minutami) byly na konci inhalace zaznamenány vrcholové koncentrace v séru v hodnotě 100 až 200 pikogramů/ml. Tyto hladiny klesají s poločasem přibližně mezi 5 a 25 minutami. Během 30 minut až 2 hodin po ukončení inhalace není již iloprost v centrálním kompartmentu detekovatelný (limit pro kvantifikaci 25 pikogramů/ml).

Farmakokinetika při specifických podmínkách studie zahrnujících prodlouženou dobu inhalace byla hodnocena v randomizované, překřížené studii u 19 zdravých dospělých mužů po inhalaci přípravku Ventavis 10 mikrogramů/ml a Ventavis 20 mikrogramů/ml (dávka 5 mikrogramů iloprostu v náustku). Byly zjištěny srovnatelné systémové expozice (AUC (0-tlast)) a přibližně o 30 % vyšší maximální sérové hladiny (Cmax) po inhalaci přípravku Ventavis 20 v porovnání s přípravkem Ventavis 10, což bylo v souladu s pozorovanou kratší dobou inhalace přípravku Ventavis 20.

Distribuce

Studie po inhalačním podání nebyly provedeny.

Po intravenózní infuzi je u zdravých subjektů patrný rovnovážný distribuční objem 0,6 až 0,8 l/kg. Celková vazba iloprostu na plazmatické bílkoviny je nezávislá na koncentraci v rozsahu 30-3 000 pikogramů/ml a dosahuje přibližně 60 %, z čehož 75 % představuje vazba na albumin.

Studie zkoumající metabolizmus iloprostu po inhalačním podání přípravku Ventavis nebyly provedeny.

Po intravenozním podání je iloprost metabolizován cestou B-oxidace postranního karboxylového řetězce. K eliminaci látky v nezměněné podobě nedochází. Hlavním metabolitem je tetranor-iloprost, který se nachází v moči ve volné a konjugované formě. Tetranor-iloprost je farmakologicky inaktivní, jak bylo prokázáno v experimentech na zvířatech. Výsledky in vitro studií zjistily, že metabolismus závislý na CYP 450 hraje v biotransformaci iloprostu pouze malou roli. Další výsledky in vitro studií naznačují, že metabolismus iloprostu v plicích po intravenózním i inhalačním podání je podobný.

Eliminace

Studie po inhalačním podání nebyly provedeny.

U osob s normální funkcí ledvin i jater je rozložení iloprostu po intravenózní infuzi charakterizováno ve většině případů dvoufázovým profilem s průměrnými poločasy mezi 3 až 5 minutami a 15 až 30 minutami. Celková clearance iloprostu je okolo 20 ml/kg/min, což naznačuje extrahepatální podíl na metabolismu iloprostu.

U zdravých subjektů byla provedena studie hmotnostní bilance s ³H-iloprostem. Po intravenózní infuzi je obnova celkové radioaktivity 81 % a obnova v moči je 68 % a ve stolici 12%. Metabolity se eliminují z plazmy a moči ve dvou fázích s poločasy přibližně 2 a 5 hodin pro plazmu a 2 a 18 hodin pro moč.

Charakteristika u speciálních skupin pacientů

Porucha funkce ledvin

Studie s intravenózní infuzí iloprostu prokázala signifikantně nižší clearance (průměrná CL = 5 ±

2 ml/min/kg) u pacientů v terminálním stadiu renálního selhání na intermitentní dialýze než u pacientů s renálním selháváním, kteří intermitentní dialýzou léčeni nebyli (průměrná CL = 18 ± 2 ml/min/kg).

Porucha funkce jater

Jelikož je iloprost extenzivně metabolizován v játrech, jsou plazmatické hladiny léčivé látky ovlivňovány změnami jaterních funkcí. Ve studii s intravenózním iloprostem byly získány údaje od 8 pacientů s jaterní cirhózou. Průměrná clearance iloprostu byla odhadnuta na 10 ml/min/kg.

Věk a pohlaví

Věk a pohlaví nejsou pro farmakokinetiku iloprostu klinicky relevantní. Pro starší pacienty nejsou farmakokinetické údaje k dispozici.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Systémová toxicita

Ve studiích akutní toxicity vyvolalo jednotlivé intravenózní a perorální podání iloprostu těžké příznaky intoxikace nebo úmrtí (i.v.) při použití dávek přibližně o dva řády vyšších než je intravenózní terapeutická dávka. S ohledem na vysoký farmakologický potenciál iloprostu a absolutní dávky vyžadované pro terapeutické použití, výsledky získané ve studiích akutní toxicity nenaznačují riziko bezprostředních nežádoucích účinků pro člověka. Ve shodě s předpokládanými účinky prostacyklinů iloprost vyvolával hemodynamické účinky (vasodilataci, zarudnutí kůže, hypotenzi, inhibici funkce krevních destiček, respirační tíseň) a obecné známky intoxikace jako je apatie, poruchy chůze a posturální změny.

Kontinuální i.v. / s.c. podávání iloprostu po dobu až 26 týdnů hlodavcům a jiným zvířatům nevyvolávalo žádné projevy orgánové toxicity v dávkách, které převyšovaly celkovou terapeutickou expozici u člověka 14 až 47krát (podle hladin v plazmě). Byly zaznamenány pouze očekávané farmakologické účinky jako je hypotenze, zarudnutí kůže, dyspnoe a zvýšená motilita střev.

Podle hodnot Cmax u potkanů byla systémová expozice v těchto studiích s parenterální aplikací léčiva přibližně 3,5krát vyšší než je maximálně dosažitelná expozice po inhalačním podání. Tato nejvyšší dosažená dávka 48,7 mikrogramů/kg/den představovala rovněž úroveň, při které nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky (NOAEL - „no observed averse effect level“) ve studiích inhalační toxicity u potkanů, trvajících až 26 týdnů. Po inhalační aplikaci u potkanů převyšovala systémová expozice podle hodnot AUC (plochy pod křivkou koncentrace léčiva) korespondující terapeutickou expozici u člověka přibližně 13krát.

Genotoxický potenciál, kancerogenita

In vitro (bakteriální, na savčích buňkách, lidských lymfocytech) a in vivo studie (mikronukleový test) genotoxického účinku neposkytly žádný důkaz mutagenního potenciálu.

Ve studiích kancerogenity u potkanů a myší nebyl pozorován žádný kancerogenní potenciál iloprostu. Reprodukční toxikologie

Ve studiích embryotoxicity a fetotoxicity u potkanů kontinuální intravenózní podávání iloprostu vedlo ke vzniku anomálií jednotlivých falang předních tlapek u několika plodů či mláďat, bez závislosti na dávce.

Tyto alterace nejsou považovány za projev teratogenicity ale velmi pravděpodobně souvisí s iloprostem navozenou růstovou retardací v období pozdní organogeneze následkem hemodynamické alterace fetoplacentární jednotky. Nebyly pozorovány poruchy v postnatálním vývoji ani reprodukční výkonnosti u potomstva, které bylo větší, což ukazuje, že pozorovaná retardace u potkanů byla kompenzována během postnatálního vývoje. Ve srovnatelných studiích embryotoxicity u králíků a opic nebyly podobné anomálie prstů ani jiné hrubé strukturální anomálie pozorovány, a to ani po výrazně vyšších dávkách několikrát převyšujících dávky u lidí.

U potkanů byl zjištěn průnik nízkých hladin iloprostu a/nebo metabolitů do mateřského mléka (méně než 1 % intravenózně podané dávky iloprostu). U zvířat vystavených účinku přípravku během kojení nebyly pozorovány žádné poruchy postnatálního vývoje ani reprodukční výkonnosti.

Lokální snášenlivost, kontaktní sensibilizace a antigenní potenciál

Ve studiích s inhalačně podávaným léčivem u potkanů nezpůsobila aplikace iloprostu v koncentraci 20 mikrogramů/ml po dobu 26 týdnů žádnou lokální iritaci horních ani dolních cest dýchacích.

Kožní sensibilizace (maximizační test) ani studie antigenicity u morčat neprokázaly žádný sensibilizační potenciál iloprostu.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Trometamol Ethanol 96 %

Chlorid sodný

Kyselina chlorovodíková (k úpravě pH) Voda na injekci.

6.2    Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky.

6.3    Doba použitelnosti

5 roků.

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5    Druh obalu a obsah balení

1 ml ampulky z bezbarvého skla typu I, obsahující 1 ml roztoku k rozprašování, označené dvěma barevnými prstenci (žlutý-červený).

1 ml roztoku k rozprašování:

Balení obsahující 30 nebo 42 ampulek.

Multipack obsahující 168 (4 x 42) ampulek.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Při každém inhalačním podání se obsah jedné otevřené ampulky Ventavisu kompletně přemístí těsně před použitím do oddílu rozprašovače určeného pro léčivo.

Po ukončení každé inhalace se veškeré zbytky roztoku zbývající v rozprašovači musí zlikvidovat. Je rovněž nutné dodržovat veškeré pokyny týkající se hygieny a čištění rozprašovače dodávané výrobcem tohoto prostředku.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Bayer Pharma AG D-13342 Berlín Německo

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/03/255/009

EU/1/03/255/010

EU/1/03/255/012

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 16. září 2003

Datum posledního prodloužení registrace: 26 srpna 2013

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu/.

A.    VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

B.    PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

C.    DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

D.    PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

Název a adresa výrobce odpovědného za propouštění šarží

Berlimed S.A., Polígono Industrial Santa Rosa s/n, 28806 Alcalá de Henares, Madrid, Španělsko

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením (viz Příloha I: Souhrn údajů o přípravku, bod 4.2).

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE • Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti

Držitel rozhodnutí o registraci dále předkládá pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti pro tento léčivý přípravek v souladu s požadavky uvedenými v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) stanoveném v čl. 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a zveřejněném na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.

D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

•    Plán řízení rizik (RMP)

Držitel rozhodnutí o registraci uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:

•    na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,

•    při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení význačného milníku (v rámci farmakovigilance nebo minimalizace rizik).

Pokud se shodují data předložení aktualizované zprávy o bezpečnosti (PSUR) a aktualizovaného RMP, je možné je předložit současně.

OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE

B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE

Příbalová informace: informace pro uživatele

Ventavis 10 mikrogramů/ml roztok k rozprašování

Iloprostum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

-    Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

-    Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.

-    Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.

-    Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci.

Co naleznete v této příbalové informaci:

1.    Co je Ventavis a k čemu se používá

2.    Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Ventavis užívat

3.    Jak se přípravek Ventavis užívá

4.    Možné nežádoucí účinky

5.    Jak přípravek Ventavis uchovávat

6.    Obsah balení a další informace

1. Co je přípravek Ventavis a k čemu se používá Co je Ventavis

Léčivá látka Ventavisu je iloprost. Ten napodobuje účinky prostacyklinu, látky, která se přirozeně vyskytuje v organismu. Ventavis zabraňuje nechtěnému uzávěru nebo zúžení krevních cév a umožňuje, aby cévami protékalo více krve.

K čemu se Ventavis používá

Ventavis se používá k léčbě středně závažných případů primární plicní hypertenze (PPH) u dospělých pacientů. PPH je typ plicní hypertenze, kdy příčina vysokého krevního tlaku není známa.

To je stav, kdy krevní tlak v krevních cévách mezi srdcem a plícemi je příliš vysoký.

Ventavis se používá ke zlepšení výkonnosti (schopnost vykonávat fyzickou aktivitu) a zmírnění příznaků onemocnění.

Jak Ventavis působí

Vdechováním této mlhy se Ventavis dostane do plic, kde může nejúčinněji působit v tepně mezi srdcem a plícemi. Zlepšení krevního průtoku vede k lepšímu zásobení těla kyslíkem a snižuje námahu srdce.

Neužívejte Ventavis

•    Jestliže jste alergický/á na iloprost nebo na kteroukoli další složku Ventavisu (viz také bod 6. Obsah balení a další informace).

•    Jestliže u Vás existuje riziko krvácení - například pokud máte aktivní vřed žaludku nebo horní části tenkého střeva (duodenální vředy), utrpěli jste nějaké tělesné zranění (trauma), existuje riziko nitrolebního krvácení.

•    Jestliže máte srdeční potíže, jako j sou:

-    nedostatečný průtok krve k srdečnímu svalu (závažná ischemická choroba srdeční nebo nestabilní angina pectoris). Příznaky mohou zahrnovat bolest na hrudi,

-    srdeční infarkt během uplynulých šesti měsíců,

-    srdeční slabost (dekompenzované srdeční selhání), která není přísně sledována lékařem,

-    závažný proměnlivý srdeční rytmus,

-    vada srdeční chlopně (vrozená nebo získaná), která způsobuje nedostatečný srdeční výkon (bez souvislosti s plicní hypertenzí).

•    Jestliže jste v uplynulých 3 měsících prodělal(a) cévní mozkovou příhodu nebo jakoukoli jinou příhodu, která snižuje krevní zásobení mozku (např. přechodnou ischemickou příhodu).

•    Jestliže je Vaše plicní hypertenze způsobená uzávěrem nebo zúžením žíly (žilní okluzivní nemoc).

Upozornění a opatření

Před použitím přípravku Ventavis se poraďte se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou:

-    Inhalace Ventavisu může spustit dýchací obtíže (viz bod 4), zejména u pacientů

s bronchospasmem (náhlé sevření svalů ve stěně dýchacích cest) a dušností. Informujte svého lékaře, pokud máte plicní infekci, těžké astma nebo chronické plicní onemocnění (chronickou obstrukční plicní nemoc). Váš lékař Vás bude pečlivě kontrolovat.

-    Váš krevní tlak bude kontrolován před léčbou a pokud bude příliš nízký (méně než 85 mmHg u horní hodnoty), pak by léčba přípravkem Ventavis neměla být zahájena.

-    Obecně budete muset věnovat zvláštní pozornost tomu, abyste se vyhnul(a) projevům nízkého krevního tlaku, jako jsou například mdloby a závrať:

•    Informujte svého lékaře, pokud užíváte jakýkoli jiný léčivý přípravek, protože v kombinaci s Ventavisem může ještě více snížit Váš krevní tlak (viz níže „Další léčivé přípravky a přípravek Ventavis“).

•    Ze židle nebo z postele vstávejte pomalu.

•    Pokud se u Vás po vstanutí z postele objeví tendence k mdlobám, může pomoci, jestliže první dávku užijete ještě vleže.

•    Pokud máte sklony k omdlévání, vyhněte se jakékoli neobvyklé zátěži, například tělesné námaze; předchozí inhalace Ventavisu může být užitečná.

-    Záchvaty mdloby mohou být způsobeny základním onemocněním. Informujte svého lékaře, pokud se zhorší. Lékař může zvážit úpravu dávkování nebo změnu léčby.

-    Pokud máte srdeční slabost, jako je pravostranné srdeční selhání, a cítíte, že se Vaše onemocnění zhoršuje, sdělte to svému lékaři. Příznaky mohou zahrnovat otoky nohou nebo kotníků, dušnost, bušení srdce, častější močení v noci nebo otoky. Lékař zváží změnu Vaší léčby.

-    Pokud se u Vás objeví obtížné dýchání, vykašlávání krve a/nebo nadměrné pocení, mohou to být příznaky toho, že máte vodu na plicích (otok plic). Přestaňte užívat Ventavis a okamžitě informujte lékaře. Lékař odhalí příčinu a provede příslušná opatření.

-    Pokud máte onemocnění jater nebo vážné problémy s ledvinami, které vyžadují dialýzu, sdělte to svému lékaři. Na předepsanou dávku se budete dostávat postupně nebo Vám lékař může předepsat nižší dávku Ventavisu než jiným pacientům (viz bod 3. „Jak se přípravek Ventavis užívá“).

Kontakt Ventavisu s kůží nebo požití Ventavisu

•    ZAMEZTE kontaktu roztoku Ventavisu s kůží nebo očima. Pokud k tomu dojde, okamžitě opláchněte kůži nebo vypláchněte oči množstvím vody.

•    NEPIJTE ani NEPOLYKEJTE roztok Ventavisu. Při náhodném polknutí vypijte množství vody a informujte svého lékaře.

Děti a dospívající

Bezpečnost a účinnost přípravku Ventavis u dětí do 18 let věku nebyla stanovena.

Další léčivé přípravky a přípravek Ventavis

Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které používáte které jste v nedávné době používal(a) nebo které možná budete používat. Ventavis a některé další léky se mohou navzájem ovlivňovat díky způsobu, jakým účinkují v organismu. Informujte svého lékaře, pokud užíváte:

•    Léky používané k léčbě vysokého krevního tlaku nebo srdečních chorob (např. betablokátory, nitro-vasodilatancia, ACE inhibitory). Váš krevní tlak může velmi klesnout. Lékař Vám může změnit dávkování.

•    Léky, které ředí krev nebo zabraňují srážení krve, mezi ně patří například kyselina acetylsalicylová (ke snížení horečky a úlevě od bolesti), heparin, antikoagulans kumarinového typu (např. warfarin, fenprokumon), nesteroidní protizánětlivé léky, inhibitory fosfodiesterázy a nitrátové vasodilatátory. Váš lékař Vás bude důkladně sledovat.

Před užitím jakéhokoli léku se poraďte s lékařem nebo lékárníkem. Mají více informací o tom, na jaká léčiva je potřeba během léčby Ventavisem dát pozor a jakým se zcela vyhnout.

Těhotenství

•    Trpíte-li plicní hypertenzí, nesmíte otěhotnět, neboť těhotenství by mohlo vést k zhoršení Vašeho stavu a mohlo by Vás dokonce ohrozit na životě.

•    Pokud jste těhotná nebo se domníváte, že byste mohla být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, oznamte to neprodleně svému lékaři. Těhotné ženy mohou Ventavis užívat pouze, když lékař rozhodne, že možný přínos převyšuje možné riziko ohrožující Vás i plod.

Kojení

Není známo, zda Ventavis proniká do lidského mateřského mléka. Není možné vyloučit potencionální riziko pro kojené dítě, proto se doporučuje během léčby přípravkem Ventavis nekojit.

Poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete užívat jakýkoliv lék.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

Ventavis snižuje krevní tlak a může u některých osob způsobit závratě nebo pocit omámení. Pokud pozorujete tyto projevy, neřiďte dopravní prostředek a neobsluhujte žádné přístroje nebo stroje.

Novorozenci, malé děti a těhotné ženy by neměli být ve stejné místnosti během doby, kdy inhalujete Ventavis.

Ventavis obsahuje etanol

Přípravek Ventavis obsahuje malé množství etanolu (alkoholu) (méně než 100 mg na dávku).

3. Jak se přípravek Ventavis užívá

Léčbu Ventavisem by měl zahajovat pouze lékař se zkušenostmi s léčbou plicní hypertenze.

Kolik přípravku Ventavis užívat a jak dlouho

Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem.

Dávka Ventavisu a délka léčby, kterou potřebujete, závisí na Vašem individuálním stavu. Informuje Vás o ní Váš lékař. Neměňte doporučenou dávku bez předchozí porady s lékařem. Obecně platí, že by při zahájení léčby přípravkem Ventavis měla být první inhalovaná dávka 2,5 mikrogramů iloprostu (podaná pomocí náustku rozprašovače). V případě dobré snášenlivosti by se dávka měla zvýšit na 5 mikrogramů a tato dávka by se měla udržovat. V případě špatné snášenlivosti dávky 5 mikrogramů, by dávka měla být snížena na 2,5 mikrogramů.

Většina lidí inhaluje Ventavis 6-9 krát během dne. Jedna inhalace obvykle trvá přibližně 4 až 10 minut, podle předepsané dávky a rozprašovače.

Pokud máte problémy s ledvinami nebo játry

U pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce ledvin (pacienti s clearance kreatininu >30 ml/min) není nutná žádná úprava dávek.

Jestliže máte velmi závažné potíže s ledvinami, které vyžadují dialýzu, nebo v případě, že máte potíže s játry, Váš lékař Vám předepíše postupně narůstající dávky a možná budete mít během dne menší počet inhalací. Během úvodní léčby by měly být podávány dávky 2,5 mikrogramů v intervalu 3-4 hodin (což odpovídá aplikaci maximálně 6krát denně). Později může Váš lékař intervaly opatrně zkracovat podle toho, jak budete léčbu snášet. Pokud lékař rozhodne o zvýšení dávky až na 5 mikrogramů, je zpočátku nutné opět dodržet interval 3-4 hodin a intervaly zkracovat podle snášenlivosti léčby.

Pokud cítíte, že účinek Ventavisu je příliš silný nebo příliš slabý, řekněte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Svého lékaře požádejte, zda by bylo možné, aby Vás někdo důkladně seznámil s použitím rozprašovače. Nesmíte měnit jeden rozprašovač za jiný bez porady se svým ošetřujícím lékařem.

Jak inhalovat

Při každé inhalaci musíte použít novou ampulku přípravku Ventavis. Těsně před začátkem inhalace odlomením otevřete skleněnou ampulku a přemístěte celý její obsah do prostoru rozprašovače pro léčivo.

Zbývající roztok Ventavisu, který jste nespotřeboval(a) při jedné inhalaci, zlikvidujte.

Je rovněž nutné dodržovat veškeré pokyny výrobce týkající se hygieny a čištění rozprašovače, které jsou dodávané s rozprašovačem.

Vždy užívejte Ventavis přesně podle pokynů svého lékaře.

•    Ventavis roztok k rozprašování se užívá inhalací s pomocí rozprašovače předepsaného lékařem (systém HaloLite, Prodose, Venta-Neb nebo I-Neb AAD).

•    Rozprašovač mění roztok Ventavisu v mlhu, která se vdechuje ústy.

•    Při inhalaci byste měl(a) použít náustek, abyste zabránil(a) kontaktu Ventavisu s kůží. Nepoužívejte obličejovou masku.

•    Pečlivě dodržujte veškeré pokyny, které jsou uvedeny u rozprašovače. Pokud si nejste něčím jist(a), poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.

•    Zlikvidujte roztok Ventavisu, který jste nespotřeboval(a) při jedné inhalaci (viz bod 5).

Přípravek Ventavis s jídlem a pitím

Neočekává se, že by jídlo nebo pití mělo vliv na Ventavis. Nicméně, při inhalaci nejezte ani nepijte. Větrání místnosti

Dbejte na to, aby místnost, ve které jste užíval(a) Ventavis, byla řádně vyvětraná. Jiní lidé by se mohli náhodně dostat do styku s Ventavisem obsaženým ve vzduchu v místnosti. Zvláště novorozenci, malé děti a těhotné ženy by neměli být ve stejné místnosti během doby, kdy inhalujete Ventavis.

U systémů HaloLite a Prodose

1.    Těsně před začátkem inhalace odlomením otevřete skleněnou ampulku obsahující 2 ml roztoku,

která je označena dvěma barevnými prstenci (bílý-růžový) a přemístěte celý její obsah do prostoru rozprašovače pro léčivo.

2.    Pokud je Vaše dávka vyšší (5 mikrogramů), měl(a) byste provést dva cykly inhalací, a pokud je

Vaše dávka nižší (2,5 mikrogramů), měl(a) byste provést jeden cyklus. Plnicí objem je vždy obsah jedné skleněné ampulky bez ohledu na dávku.

3.    Doba inhalace závisí na způsobu dýchání.

Zařízení	Dávka iloprostu v náustku	Odhadovaný čas inhalace (frekvence 15 vdechů za minutu)
HaloLite a Prodose	2,5 mikrogramů 5 mikrogramů	4 až 5 min 8 až 10 min

U sytému Venta-Neb

1.    Těsně před začátkem inhalace odlomením otevřete skleněnou ampulku obsahující 2 ml roztoku,

která je označena dvěma barevnými prstenci (bílý-růžový), a přemístěte celý její obsah do prostoru rozprašovače pro léčivo.

2.    Lze použít dvou programů:

3.    Váš lékař nastaví Venta-Neb na program potřebný pro podání dávky, která Vám byla

předepsána.

P1 Program 1: 5 mikrogramů léčivé látky při 25 inhalačních cyklech s náustkem.

P2 Program 2: 2,5 mikrogramů léčivé látky při 10 inhalačních cyklech s náustkem.

4.    K tomu, aby se při podávání Ventavisu vytvořily kapénky optimální velikosti, musíte použít

zelenou usměrňovací destičku.

Zařízení	Dávka iloprostu v náustku	Odhadovaný čas inhalace
Venta-Neb	2,5 mikrogramů	4 min
	5 mikrogramů	8 min

U systému I-Neb AAD

1.    Těsně před začátkem inhalace odlomením otevřete skleněnou ampulku obsahující 1 ml roztoku,

která je označena dvěma barevnými prstenci (bílý-žlutý) a převeďte celý obsah do medikační komůrky rozprašovače.

2.    Předem stanovená dávka je při podání pomocí systému I-Neb AAD řízena medikační komůrkou ve

spojení s řídícím diskem. Existují dvě medikační komůrky s odlišnými barevnými kódy. Pro každou medikační komůrku je určen řídící disk s odpovídajícím barevným kódem:

-    Pro dávku 2,5 mikrogramů se používá medikační komůrka s červenou západkou společně s červeným řídícím diskem.

-    Pro dávku 5 mikrogramů se používá medikační komůrka s fialovou západkou společně s fialovým řídícím diskem.

3.    Abyste zajistil(a), že obdržíte předepsanou dávku, zkontrolujte barvu medikační komůrky a barvu

kontrolního disku.

Obě části by měly mít stejnou barvu, buď červenou pro dávku 2,5 mikrogramu nebo fialovou pro dávku 5 mikrogramů.

Zařízení	Dávka iloprostu v náustku	Odhadovaný čas inhalace
I-Neb AAD	2,5 mikrogramů 5 mikrogramů	3,2 min 6,5 min

Podrobné informace naleznete v návodu k použití rozprašovače nebo je získáte od svého lékaře.

Užití větší dávky přípravku Ventavis než bylo předepsáno může vést ke snížení krevního tlaku s příznaky jako jsou závratě nebo mdloby.

Můžete rovněž zaznamenat bolest hlavy, zarudnutí obličeje (návaly), pocit na zvracení (nevolnost), zvracení nebo průjem. Může dojít i ke zvýšení krevního tlaku, snížení nebo zvýšení srdeční frekvence a bolesti končetin nebo zad. Pokud se cokoli z výše uvedeného vyskytne:

•    ukončete inhalaci

•    informujte svého lékaře

Jestliže jste zapomněl(a) užít Ventavis

Nezdvojujte následující dávku, abyste nahradil(a) vynechanou dávku. Zeptejte se svého lékaře, co máte udělat.

Jestliže jste přestal(a) užívat Ventavis

Jestliže jste přestal(a) užívat přípravek nebo si přejete léčbu ukončit, poraďte se nejdříve se svým lékařem.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto léčivého přípravku, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.

4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky, může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

Mohou se vyskytnout následující závažné nežádoucí účinky. Pokud se vyskytnou, kontaktujte ihned svého lékaře.

Velmi časté (mohou se vyskytnout u více než 1 osoby z 10):

Krvácivé příhody (většinou epistaxe (krvácení z nosu) a hemoptýza (vykašlávání krve z dýchacího ústrojí)) se mohou velmi často vyskytnout, zvláště pokud také užíváte léčivé přípravky, které ředí krev (antikoagulancia). Riziko krvácení může být vyšší u pacientů, kteří užívají současně inhibitory agregace krevních destiček nebo antikoagulační přípravky (viz také bod 2). Velmi vzácně byly hlášeny fatální případy mozkového a nitrolebního krvácení.

Časté (mohou se vyskytnout až u 1 osoby z 10):

•    mdloba (synkopa) je častým příznakem samotného onemocnění, ale může se vyskytnout také během léčby přípravkem Ventavis (viz také bod 2 „ Upozornění a opatření", kde jsou uvedeny informace, jak se těmto obtížím můžete vyhnout).

•    nízký krevní tlak (hypotenze).

Četnost není známa (z dostupných údajů nelze určit): bronchospasmus (náhlé sevření svalů ve stěně dýchacích cest) a dušnost (viz také bod 2 „Upozornění a opatření“).

Níže je uveden seznam dalších možných nežádoucích účinků podle toho, jak je jejich výskyt pravděpodobný:

Velmi časté nežádoucí účinky: mohou se vyskytnout u více než 1 osoby z 10

-    rozšíření krevních cév (vazodilatace). Příznaky mohou být návaly nebo zrudnutí obličeje.

-    nepříjemné pocity na hrudi / bolest na hrudi

-    kašel

-    bolest hlavy

-    nevolnost

-    bolest v čelisti / křeč žvýkacích svalů (trizmus)

-    otok končetin (periferní edém)

Časté nežádoucí účinky: mohou se vyskytnout až u 1 osoby z 10

-    dýchací obtíže (dušnost)

-    závrať

-    zvracení

-    průjem

-    bolest při polykání (faryngolaryngeální podráždění)

-    podráždění hrdla

-    podráždění úst a jazyka včetně bolesti

-    vyrážka

-    zrychlený srdeční tep (tachykadie)

-    pocit rychlého nebo silného srdečního tepu (palpitace)

Není známo: z dostupných údajů nelze frekvenci určit

-    snížení počtu krevních destiček (trombocytopenie)

-    přecitlivělost (tj. alergie)

-    porucha vnímání chuti (dysgeusie)

Další možné nežádoucí účinky

•    Otoky, převážně kotníků a nohou, způsobené zadržováním tekutiny (periferní otoky), jsou velmi

častým příznakem nemoci samotné, mohou se však objevit i během léčby přípravkem Ventavis.

Hlášení nežádoucích účinků

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.

5. Jak přípravek Ventavis uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti vyznačené na balení.

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

Roztok Ventavisu, který nepoužijete během své inhalace, zlikvidujte.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

Co přípravek Ventavis obsahuje • Léčivou látkou je iloprost.

1 ml roztoku obsahuje 10 mikrogramů iloprostu (ve formě iloprost-trometamolu).

Jedna ampulka s 1 ml obsahuje 10 mikrogramů iloprostu.

Jedna ampulka s 2 ml obsahuje 20 mikrogramů iloprostu.

• Dalšími složkami jsou trometamol, ethanol, chlorid sodný, kyselina chlorovodíková k úpravě pH a voda na injekci.

Přípravek Ventavis se dodává v bezbarvých ampulkách (sklo typ I) a obsahuje buď 1 nebo 2 ml roztoku k rozprašování.

Jak přípravek Ventavis vypadá a co obsahuje toto balení:

Ventavis je čistý, bezbarvý roztok k rozprašování pro inhalaci.

Ventavis je k dispozici v baleních obsahujících:

-    30, 90, 100 nebo 300 ampulek se 2 ml pro použití s HaloLite, Prodose a Venta-Neb. Ampulky obsahující 2 ml jsou označeny dvěma barevnými prstenci (bílý-růžový).

-    nebo 30, 42 či 168 ampulek s 1 ml pro použití s rozprašovačem I-Neb. Ampulky obsahující 1 ml jsou označeny dvěma barevnými prstenci (bílý-žlutý).

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraci:

Bayer Pharma AG, D-13342 Berlín, Německo

Výrobce:

Berlimed S.A., Polígono Industrial Santa Rosa s/n, 28806 Alcalá de Henares, Madrid, Španělsko

Belgie / Belgique / Belgien Bayer SA-NV Tél/Tel: +32-(0)2-535 63 11 Btarapna Eaňep Etarapna EOOfl Ten. +359 02 81 401 01 Česká republika Bayer s.r.o. Tel: +420 266 101 111 Danmark Bayer A/S Tlf: +45-45 23 50 00 Deutschland Bayer Vital GmbH Tel: +49 (0)214-30 513 48 Eesti Bayer OU Tel: +372 655 8565 EXláSa Bayer EAAág ABEE Tn^: +30 210 61 87 500 Espaňa Bayer Hispania S.L. Tel: +34-93-495 65 00 France Bayer HealthCare

Lietuva UAB Bayer Tel. +37 05 23 36 868 Luxembourg / Luxemburg Bayer SA-NV Tél/Tel: +32-(0)2-535 63 11 Magyarország Bayer Hungária KFT Tel.:+36 14 87-41 00 Malta Alfred Gera and Sons Ltd. Tel: +35 621 44 62 05 Nederland Bayer B.V. Tel: +31-(0)297-28 06 66 Norge Bayer AS Tlf +47 24 11 18 00 Osterreich Bayer Austria Ges. m. b. H. Tel: +43-(0)1-711 46-0 Polska Bayer Sp. z o.o. Tel.: +48 22 572 35 00 Portugal Bayer Portugal S.A.

Tél(N° vert): +33-(0)800 87 54 54    Tel: +351 21 416 42 00

Hrvatska Bayer d.o.o. Tel: + 385-(0)1-6599 900 Ireland Bayer Limited Tel: +353 1 2999313 Ísland Icepharma hf. Sími: +354 540 8000 Italia Bayer S.p.A. Tel: +39 02 397 81 Kúnpoq NOVAGEM Limited Tn^: +357 22 48 38 58 Latvija SIA Bayer Tel: +371 67 84 55 63

Románia SC Bayer SRL Tel: +40 21 529 59 00 Slovenija Bayer d. o. o. Tel.: +386 (0)1 58 14 400 Slovenská republika Bayer, spol. s r.o. Tel: +421 2 59 21 31 11 Suomi/Finland Bayer Oy Puh/Tel: +358 20 785 21 Sverige Bayer AB Tel: +46 (0) 8 580 223 00 United Kingdom Bayer plc Tel: +44 (0)1635 563000

Tato příbalová informace byla naposledy revidována:

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu. Na těchto stránkách naleznete též odkazy na další webové stránky týkající se vzácných onemocnění a jejich léčby.

Návod k použití přípravku a zacházení s ním

Jako vhodné rozprašovače se pro podání Ventavisu ukázaly dva rozprašovací systémy založené na vzduchové kompresi, HaloLite a Prodose. Při každém inhalačním podání se obsah jedné ampulky obsahující 2 ml roztoku Ventavis k rozprašování přemístí těsně před použitím do oddílu rozprašovače určeného pro léčivo. HaloLite a Prodose jsou dozimetrické systémy. Zastaví se automaticky po aplikaci předem nastavené dávky. Čas inhalace závisí na způsobu dýchání pacienta.

Zařízení	Dávka iloprostu v náustku	Odhad času inhalace (při frekvenci 15 dechů za minutu)
HaloLite a	2,5 mikrogramů	4 až 5 min
Prodose	5 mikrogramů	8 až 10 min

Při dávce 5 mikrogramů iloprostu v náustku se doporučuje provést dva inhalační cykly s programem předem nastavené dávky 2,5 mikrogramů s náplní jedné ampulky obsahující 2 ml roztoku Ventavis k rozprašování, která je označena dvěma barevnými prstenci (bílý-růžový).

Podrobné informace naleznete v návodu k použití rozprašovače HaloLite a Prodose.

Pro podání Ventavisu se ukázal rovněž jako vhodný rozprašovač Venta-Neb, přenosný ultrazvukový rozprašovač napájený baterií. MMAD kapének aerosolu byl naměřen 2,6 mikrometrů. Těsně před každým inhalačním podáním se obsah jedné ampulky obsahující 2 ml roztoku Ventavis k rozprašování a označené dvěma barevnými prstenci (bílý-růžový) přemístí do příslušné části rozprašovače, určené pro léčivo.

Lze použít dvou programů:

P1 Program 1: 5 mikrogramů léčivé látky při 25 inhalačních cyklech s náustkem.

P2 Program 2: 2,5 mikrogramů léčivé látky při 10 inhalačních cyklech s náustkem.

Volbu předvoleného programu provádí lékař.

Venta-Neb vyzve pacienta k inhalaci optickým a akustickým signálem, který se po podání předem nastavené dávky zastaví. Pro dosažení optimální velikosti kapénky při podávání Ventavisu je třeba používat zelenou usměrňovací destičku. Podrobné informace naleznete v návodu k použití rozprašovače Venta-Neb.

Zařízení	Dávka iloprostu v náustku	Odhadovaný čas inhalace
Venta-Neb	2,5 mikrogramů 5 mikrogramů	4 min 8 min

Systém I-Neb AAD je přenosný, ruční rozprašovací systém využívající technologii vibrujícího síta. Tento systém vytváří kapénky pomocí ultrazvuku, který nutí roztok procházet sítem. Ukázalo se, že i rozprašovač I-Neb AAD je vhodný k podávání Ventavisu. Naměřený MMAD aerosolových kapének byl 2,1 mikrometrů.

Tento rozprašovač sleduje způsob dýchání proto, aby stanovil impulsní dobu aerosolu požadovanou k podání předem stanovené dávky 2,5 nebo 5 mikrogramů iloprostu.

Předem stanovená dávka je při podání pomocí systému I-Neb AAD řízena medikační komůrkou ve spojení s řídícím diskem. Existují dvě medikační komůrky s odlišnými barevnými kódy. Pro každou medikační komůrku je určen řídící disk s odpovídajícím barevným kódem:

Pro dávku 2,5 mikrogramů se používá medikační komůrka s červenou západkou společně s červeným řídícím diskem.

Pro dávku 5 mikrogramů se používá medikační komůrka s fialovou západkou společně s fialovým řídícím diskem.

Při každém inhalačním podání pomocí I-Neb AAD se bezprostředně před použitím obsah jedné 1 ml ampule Ventavisu označené dvěma barevnými prstenci (bílý-žlutý) převede do příslušné medikační komůrky rozprašovače.

Zařízení	Dávka iloprostu v náustku	Odhadovaný čas inhalace
I-Neb AAD	2,5 mikrogramů 5 mikrogramů	3,2 min 6,5 min

Protože se ukázalo, že rozprašovač I-Neb vytváří aerosol s mírně odlišnými fyzikálními vlastnostmi, než vytvářejí přístroje HaloLite, Prodose a Venta-Neb a rychlejší aplikaci roztoku, pacienti, jejichž stav je stabilizován při používání určitého rozprašovače, by neměli tento rozprašovač měnit za jiný bez dohledu ošetřujícího lékaře.

Účinnost a snášenlivost inhalovaného iloprostu při použití jiných rozprašovacích systémů, které mají odlišné rozprašovací charakteristiky pro roztok iloprostu, nebyla stanovena.

Ventavis 20 mikrogramů/ml roztok k rozprašování

Iloprostum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

-    Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

-    Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.

-    Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.

-    Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci:

1.    Co je Ventavis a k čemu se používá

2.    Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Ventavis užívat

3.    Jak se přípravek Ventavis užívá

4.    Možné nežádoucí účinky

5.    Jak přípravek V entavis uchovávat

6.    Obsah balení a další informace

1. Co je přípravek Ventavis a k čemu se používá Co je Ventavis

Léčivá látka Ventavisu je iloprost. Ten napodobuje účinky prostacyklinu, látky, která se přirozeně vyskytuje v organismu. Ventavis zabraňuje nechtěnému uzávěru nebo zúžení krevních cév a umožňuje, aby cévami protékalo více krve.

K čemu se Ventavis používá

Ventavis se používá k léčbě středně závažných případů primární plicní hypertenze (PPH) u dospělých pacientů. PPH je typ plicní hypertenze, kdy příčina vysokého krevního tlaku není známa.

To je stav, kdy krevní tlak v krevních cévách mezi srdcem a plícemi je příliš vysoký.

Ventavis se používá ke zlepšení výkonnosti (schopnost vykonávat fyzickou aktivitu) a zmírnění příznaků onemocnění.

Jak Ventavis působí

Vdechováním této mlhy se Ventavis dostane do plic, kde může nejúčinněji působit v tepně mezi srdcem a plícemi. Zlepšení krevního průtoku vede k lepšímu zásobení těla kyslíkem a snižuje námahu srdce.

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Ventavis užívat Neužívejte Ventavis

•    Jestliže jste alergický(á) na iloprost nebo na kteroukoli další složku Ventavisu (viz také bod 6. „Obsah balení a další informace“).

•    Jestliže u Vás existuje riziko krvácení - například pokud máte aktivní vřed žaludku nebo horní části tenkého střeva (duodenální vředy), utrpěli jste nějaké tělesné zranění (trauma), existuje riziko nitrolebního krvácení