Venlafaxine Bluefish 75 Mg

sp.zn.sukls214476/2013

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Venlafaxine Bluefish 75 mg

tvrdá tobolka s prodlouženým uvolňováním.

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tobolka obsahuje venlafaxini hydrochloridum 84,9 mg odpovídající venlafaxinum 75 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tvrdá tobolka s prodlouženým uvolňováním.

Neprůhledné broskvově zabarvené želatinové tobolky s tlustým a tenkým červeným radiálním proužkem na těle tobolky a s tlustým a tenkým červeným radiálním proužkem na víčku tobolky. Uvnitř tobolky je šest bílých až téměř bílých kulatých, bikonvexních, potahovaných minitablet, každá s obsahem 12,5 mg venlafaxinu.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Léčba závažných depresivních epizod.

Prevence opakovaných závažných depresivních epizod.

Léčba generalizované úzkostné poruchy.

Léčba sociální úzkostné poruchy.

Léčba panické poruchy, s agorafóbií nebo bez ní.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Pediatrická populace

Venlafaxine Bluefish není doporučen k použití u dětí a dospívajících do 18 let.

Kontrolované klinické studie u dětí a dospívajících se závažnými depresivními poruchami neprokázaly účinnost a nepodpořily použití venlafaxinu u těchto pacientů (viz body 4.4 a 4.8).

Účinnost a bezpečnost přípravku Venlafaxine Bluefish pro jiné indikace u dětí a dospívajících do 18 let nebyly zatím stanoveny.

Závažné depresivní epizody:

Doporučená počáteční dávka u venlafaxinu s prodlouženým uvolňováním je 75 mg jednou denně. U pacientů, kteří neodpovídají na počáteční dávku 75 mg/den, může být prospěšné postupné zvyšování dávky až na maximální dávku 375 mg/den. Zvýšení dávky může být prováděno v intervalech 2 a více týdnů.

Pokud je to klinicky oprávněné kvůli závažným příznakům, dávka může být zvýšena i v kratších intervalech, ne však kratších než 4 dny.

Vzhledem k riziku nežádoucích reakcí v závislosti na dávce, by se mělo zvyšování dávek provádět pouze po provedení zhodnocení klinického stavu pacienta (viz bod 4.4). Měla by být udržena nejnižší účinná dávka.

Pacienti by měli být léčeni po dostatečně dlouhou dobu, obvykle několik měsíců i déle. Je třeba léčbu pravidelně případ od případu přehodnocovat. Dlouhodobá léčba může být vhodná také pro prevenci opakování závažných depresivních epizod (MDE). Ve většině případů je doporučená dávka pro prevenci opakované závažné depresivní epizody (MDE) stejná jako pro léčbu současné depresivní epizody.

Antidepresivní léčivé přípravky by se měly používat ještě nejméně 6 měsíců od remise.

Generalizovaná úzkostná porucha

Doporučená počáteční dávka u venlafaxinu s prodlouženým uvolňováním je 75 mg jednou denně. U pacientů bez dostatečné odpovědi na dávku 75 mg denně může být prospěšné postupné zvyšování dávky až na maximální dávku 225 mg denně. Dávky by měly být zvyšovány v intervalech dvou a více týdnů.

Vzhledem k riziku nežádoucích reakcí v závislosti na velikosti dávky, by se zvyšování dávek mělo provádět pouze po provedení zhodnocení klinického stavu pacienta (viz bod 4.4). Měla by být udržena nejnižší účinná dávka.

Pacienti by měli být léčeni po dostatečně dlouhou dobu, obvykle několik měsíců i déle. Je třeba léčbu pravidelně případ od případu přehodnocovat.

Sociální úzkostná porucha

Doporučená počáteční dávka u venlafaxinu s prodlouženým uvolňováním je 75 mg jednou denně. Nebyl prokázán další přínos při vyšších dávkách.

U jednotlivých pacientů bez dostatečné odpovědi na dávku 75 mg denně lze však zvážit postupné zvyšování dávky až na maximální dávku 225 mg denně. Dávky by měly být zvyšovány v intervalech dvou týdnů nebo delších.

Vzhledem k riziku nežádoucích reakcí v závislosti na velikosti dávky, by se zvyšování dávek mělo provádět pouze po zhodnocení klinického stavu pacienta (viz bod 4.4). Měla by být udržena nejnižší účinná dávka.

Pacienti musejí být léčeni po dostatečně dlouhou dobu, obvykle několik měsíců i déle. Je třeba léčbu pravidelně případ od případu přehodnocovat.

Panická porucha

U venlafaxinu s prodlouženým uvolňováním se doporučuje,dávka 37,5 mg/den po dobu 7 dní. Dávka by měla být potom zvýšena na 75 mg denně. U pacientů bez dostatečné odpovědi na dávku 75 mg může být prospěšné postupné zvyšování dávky až na maximální dávku 225 mg/den. Dávky by měly být zvyšovány v intervalech dvou týdnů nebo delších.

Pacienti musejí být léčeni po dostatečně dlouhou dobu, obvykle několik měsíců i déle. Je třeba léčbu pravidelně případ od případu přehodnocovat.

Použití u starších pacientů

Není potřeba žádná speciální úprava dávkování pouze na základě pacientova věku. Přesto by se mělo u starších pacientů dbát opatrnosti (např. vzhledem k možnosti poruchy funkce ledvin, potenciální možnosti změn v citlivosti receptorů vůči neurotransmiterům a sklonům spojeným s věkem). U starších pacientů by léčba měla být započata nejnižší účinnou dávkou. Při nutném zvyšování dávky je třeba pacienta pečlivě sledovat.

Použití u pacientů s poruchou funkce jater

U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater by měla být celková denní dávka snížena o 50 %. Nicméně vzhledem k inter-individuální variabilitě v clearence je třeba posuzovat dávkování individuálně.

U pacientů s těžkou poruchou funkce jater nejsou dostatečné údaje, ale je u nich třeba zvýšená opatrnost a snížení dávky o více než 50 %. U pacientů s těžkou poruchou funkce jater je třeba zvážit poměr přínosu a rizika léčby.

Použití u pacientů s poruchou funkce ledvin

Přestože není potřeba žádná změna dávkování u pacientů s rychlostí glomelurální filtrace (GFR) mezi 30-70 ml/min, doporučuje se v těchto případech opatrnost. U hemodialyzovaných pacientů a u pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin (GRF < 30 ml/min), by měla být celková denní dávka venlafaxinu zredukována o 50 %. Vzhledem k inter-individuální variabilitě v clearence u těchto pacientů je třeba posuzovat dávkování individuálně.

Příznaky z vysazení při ukončení léčby venlafaxinem

Léčba nesmí být náhle ukončena. Při ukončování léčby musí být dávka snižována postupně během jednoho až dvou týdnů, tak aby bylo omezeno riziko reakcí z vysazení (viz bod 4.4 a 4.8). Pokud se po snížení dávky nebo ukončení léčby objeví obtížně snesitelné nežádoucí symptomy, lze zvážit opětovné podávání naposledy snižované dávky. Následně může lékař ve snižování dávky pokračovat, ale pozvolněji.

Způsob podání K perorálnímu podání.

Doporučuje se podání přípravku Venlafaxine Bluefish, tobolek s dlouhodobým uvolňováním, během jídla, každý den přibližně ve stejnou dobu. Tobolky musí být spolknuty vcelku s trochou tekutiny. Tobolka se nesmí otvírat, drtit, žvýkat nebo rozpouštět.

Pacienti, kteří dosud byli léčeni lékovými formami venlafaxinu s okamžitým uvolňováním, mohou být převedeni na přípravek s prodlouženým uvolňováním v dávce, která je nejbližší dosud podávané denní dávce tablet. Například tablety venlafaxinu s okamžitým uvolňováním 37,5 mg podávané dvakrát denně mohou být převedeny na tobolky venlafaxinu s prodlouženým uvolňováním 75 mg jednou denně. Přitom je možné, že bude nutné dávku individuálně upravit.

Venlafaxine Bluefish, tobolky s prodlouženým uvolňováním obsahují sferoidy, které uvolňují léčivou látku postupně v zažívacím traktu. Nerozpustná část těchto sferoidů je vyloučena a může být viditelná ve stolici.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na venlafaxin nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Venlafaxin nesmí být podáván současně s ireverzibilními inhibitory MAO vzhledem k riziku serotoninového syndromu s příznaky jako agitovanost, tremor a hypertermie. Venlafaxin se nesmí užívat ještě nejméně 14 dní po ukončení léčby ireverzibilními inhibitory MAO.

Podávání venlafaxinu má být ukončeno nejméně 7 dní před započetím léčby ireverzibilními inhibitory MAO (viz body 4.4 a 4.5).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Pediatrická populace

Venlafaxin Bluefish by neměl být používán pro léčbu dětí a dospívajících do 18 let. Sebevražedné příhody (pokus o sebevraždu a sebevražedné myšlenky) a hostilita (převážně agresivita, opoziční chování a hněv) byly v klinických studiích mnohem častěji pozorovány u dětí a dospívajících léčených antidepresivy v porovnání s těmi, kterým bylo podáváno placebo. Pokud je však na základě klinické potřeby léčba přesto předepsána, pak by pacient měl být pečlivě sledován s ohledem na výskyt sebevražedných symptomů. Navíc nejsou k dispozici dostačující údaje o dlouhodobé bezpečnosti použití u dětí a dospívajících týkající se růstu, dospívání a rozvoje kognitivních a behaviorálních funkcí.

Sebevražda/suicidální myšlenky nebo klinicky zhoršující se stav:

Deprese jsou provázeny zvýšeným rizikem sebevražedných myšlenek, sebepoškozování a sebevraždy. Riziko zůstává až do signifikantní remise. Zlepšení se nemusí projevit během prvních několika týdnů nebo i delší doby léčby. Dokud takové zlepšení nenastane, měli by být pacienti pečlivě sledováni. Všeobecná klinická zkušenost ukazuje, že riziko sebevraždy se může v raných stadiích zotavování zvýšit.

Také další psychiatrická onemocnění, u nichž je venlafaxin předepisován, mohou být doprovázena zvýšeným rizikem sebevražedných příhod. Navíc mohou být tyto stavy komorbidní se závažnou depresivní poruchou. Při léčbě pacientů s dalšími psychiatrickými onemocněními se proto musí dodržovat stejná opatření, jako při léčbě pacientů se závažnou depresivní poruchou.

Pacienti se sebevražednými příhodami v anamnéze nebo ti, u kterých se projevuje signifikantní stupeň suicidálních myšlenek před zahájením léčby, jsou více ohroženi rizikem suicidálních myšlenek a sebevražedných pokusů a měli by být během léčby pečlivě monitorováni. Metaanalýza placebem kontrolovaných klinických studií antidepresiv podávaných dospělým s psychiatrickými poruchami ukázala zvýšené riziko suicidálního chování u podávaných antidepresiv ve srovnání s podáváním placeba u pacientů mladších 25 let.

Pečlivý dohled nad pacienty, zejména těmi, kteří jsou nejvíce ohroženi zvýšeným rizikem, by měl doprovázet léčbu zejména v jejím počátku a období upravování dávek. Pacienti (a jejich ošetřovatelé) by měli být upozorněni na nutnost sledovat jakékoli klinické zhoršení, suicidální chování nebo myšlenky a jiné neobvyklé změny v chování a v případě výskytu těchto symptomů okamžitě vyhledat lékařskou pomoc.

Serotoninový syndrom

Stejně jako u jiných serotonergně působících léčiv může i u venlafaxinu dojít k serotoninovému syndromu, což může být život ohrožující stav, zejména pokud je venlafaxin podáván v kombinaci s látkami, které ovlivňují serotoninergní neurotransmiterové systémy (včetně triptanů, SSRI, SNRI, lithia, sibutraminu, třezalky tečkované (Hypericum perforatum), fentanylu a jeho analogů, tramadolu, dextromethorfanu, tapentadolu, petidinu, methadonu a pentazocinu), s léčivými látkami, které narušují metabolismus serotoninu (jako inhibitory MAO, např. methylenová modř), s prekurzory serotoninu (např. doplňky s obsahem tryptofanu) nebo s antipsychotiky a jinými dopaminovými antagonisty (viz body 4.3 a 4.5).

Příznaky sertotoninového syndromu mohou zahrnovat změny mentálního stavu (např. agitovanost, halucinace, koma), autonomní nestabilitu (např. tachykardie, labilní krevní tlak, hypertermie), neurosvalové aberace (např. přehnané reflexy, nekoordinace) a/nebo gastrointestinální příznaky (např. nauzea, zvracení, průjem).

Serotoninový syndrom se ve své nejzávažnější podobě může podobat NMS, který zahrnuje hypertermii, svalovou ztuhlost, nestabilitu autonomního nervového systému s možnými rychlými výkyvy vitálních funkcí či změny duševního stavu.

Jestliže je klinicky oprávněné současné podávání venlafaxinu a dalších látek, které mohou ovlivňovat serotonergní a/nebo dopaminergní neurotransmiterové systémy, doporučuje se pečlivé sledování pacienta, zvláště během zahájení léčby a při zvyšování dávek.

Souběžné podávání venlafaxinu s prekurzory serotoninu (např. doplňky tryptofanu) se nedoporučuje.

V souvislosti s podáváním venlafaxinu byla popsána mydriáza. Proto by měli být pacienti se zvýšeným nitroočním tlakem a rizikem glaukomu s uzavřeným úhlem pečlivě monitorováni.

Krevní tlak

Často bylo popisováno zvýšení krevního tlaku v závislosti na dávce podaného venlafaxinu.

V postmarketingových studiích bylo hlášeno, že v některých případech došlo k závažnému zvýšení krevního tlaku vyžadující bezprostřední léčení. Všichni pacienti by měli být vyšetřeni na vysoký krevní tlak a již existující hypertenze by měla být pod kontrolou před započetím léčby. Krevní tlak by měl být kontrolován pravidelně, po započetí léčby a po zvýšení dávkování. Zvýšené opatrnosti by se mělo dbát u pacientů, jejichž základní onemocnění by se mohlo zhoršit zvýšením krevního tlaku např. u těch, kteří trpí poruchou srdeční činnosti.

Srdeční činnost

Může se vyskytnout zrychlení srdeční činnosti, zejména u vyšších dávek. Opatrnosti je třeba dbát u pacientů, jejichž stav se může zhoršit zrychlením srdeční činnosti.

Srdeční poruchy a riziko arytmie

Venlafaxin nebyl hodnocen u pacientů s historií infarktu myokardu nebo nestabilním srdečním onemocněním v anamnéze. Proto by se měl v těchto případech používat s opatrností.

V postmarketingových studiích byly reportovány fatální srdeční arytmie při použití venlafaxinu, zejména v případě předávkování. V případě předepisování venlafaxinu by se mělo vzít v úvahu prospěch léčby a riziko užívání pro pacienta, u něhož je vysoké riziko zavažných srdečních arytmií.

Křeče

Při léčbě venlafaxinem se mohou objevit křeče. Tak jako u ostatních antidepresiv, také u venlafaxinu je třeba dbát opatrnosti u pacientů s křečemi v anamnéze a takoví pacienti by měli být pozorně monitorováni. Léčba by měla být ukončena u jakéhokoli pacienta, u kterého se rozvinou záchvaty.

Hyponatremie

V souvislosti s podáváním venlafaxinu se mohou vyskytnout hyponatremie a/nebo syndrom nepřiměřené sekrece antidiuretického hormonu (SIADH - Syndrome of Inappropriate Antidiuretic Hormone Secretion). Ve většině případů se objevil u pacientů, kteří trpěli objemovou deplecí nebo u dehydrovaných pacientů. Starší pacienti, pacienti užívající diuretika a vůbec pacienti, kteří trpí objemovou deplecí mohou mít zvýšené riziko těchto příznaků.

Riziko krvácení

Léčivé přípravky, jež inhibují zpětné vychytávání serotoninu, mohou způsobit snížení funkce krevních destiček. Krvácivé příhody spojené s SSRI a SNRI sahaly od ekchymózy, hematomů, epistaxe a petechie až po gastrointestinální a život ohrožující krvácení. Riziko hemoragie může být u pacientů užívajících venlafaxin zvýšené. Podobně jako u jiných látek, které inhibují zpětné vychytávání serotoninu, by měl být venlafaxin podáván s opatrností u pacientů se zvýšeným rizikem krvácení, včetně pacientů užívajících antikoagulační léky a inhibitory krevních destiček.

Sérový cholesterol

V placebem kontrolovaných klinických studiích, probíhajících nejméně 3 měsíce, byl pozorován klinicky významný vzestup sérového cholesterolu u 5,3 % pacientů léčených venlafaxinem a 0,0 % u pacientů, kterým bylo podáváno placebo. V průběhu dlouhodobé léčby by se mělo zvážit měření hladin cholesterolu v krvi.

Společné podávání s přípravky na snížení hmotnosti

Bezpečnost a účinnost léčby venlafaxinem v kombinaci s přípravky na snížení hmotnosti, včetně fenterminu, nebyla stanovena. Nedoporučuje se používat současně venlafaxin a přípravky na snížení hmotnosti. Venlafaxin samotný není indikován ke snížení hmotnosti, ani v kombinaci s jinými přípravky.

Mánie/hypománie

Mánie/hypománie se může vyskytovat v malém měřítku u pacientů s poruchami nálad léčenými antidepresivy včetně venlafaxinu. Stejně jako u ostatních antidepresiv by měl být venlafaxin podáván se zvýšenou opatrností u pacientů s osobní či rodinnou anamnézou bipolárních poruch.

Agresivita

Agresivita se může vyskytnout u malého množství pacientů, kteří užívají antidepresiva, včetně venlafaxinu. Toto bylo pozorováno při započetí léčby venlafaxinem, při změně dávky a při ukončení léčby. Proto by měl být venlafaxin u pacientů s anamnézou agresivního chování podáván s opatrností.

Příznaky z vysazení při ukončování léčby přípravkem

Příznaky z vysazení při ukončování léčby jsou běžné, zejména pokud je přerušení náhlé (viz bod 4.8). V klinických studiích se nežádoucí účinky pozorované v souvislosti s ukončením léčby (při postupném snižování dávek a poté) vyskytly u přibližně 31 % pacientů léčených venlafaxinem a u 17 % pacientů užívajících placebo.

Riziko příznaků z vysazení může záviset na několika faktorech včetně délky léčby, podávané dávky a rychlosti redukce dávky. Nejčastěji hlášenými reakcemi z vysazení jsou závratě, smyslové poruchy (včetně parestezie), poruchy spánku (včetně insomnie a intenzivních snů), agitovanost nebo anxieta, nauzea a/nebo zvracení, třes, bolest hlavy. Obecně jsou tyto symptomy mírné až středně závažné, ale u některých pacientů mohou být co do intenzity závažné. Obvykle se vyskytují během prvních několika dnů po přerušení léčby, ale existují velmi vzácná hlášení těchto symptomů u pacientů, kteří neúmyslně vynechali dávku. Obecně tyto symptomy odezní samy o sobě a obvykle se stav upraví během 2 týdnů, ačkoliv u některých jedinců mohou trvat déle (2-3 měsíce nebo déle). Proto se doporučuje, aby byly dávky přípravku postupně snižovány během období několika týdnů nebo měsíců, podle potřeb pacienta (viz bod 4.2).

Akatizie/psychomotorický neklid

Podávání venlafaxinu bylo spojeno s rozvojem akatizie charakterizované subjektivně nepříjemným a rušivým neklidem, potřebou pohybovat se, často spojenou s neschopností sedět či stát v klidu. Nejčastěji se objevuje v prvních několika týdnech léčby. U pacientů s rozvojem těchto symptomů by zvyšování dávky mohlo být škodlivé.

Sucho v ústech

Sucho v ústech hlásí 10 % pacientů léčených venlafaxinem.To může zvýšit riziko vzniku zubního kazu, a pacientům by se měla zdůraznit nutnost dentální hygieny.

Cukrovka

U pacientů s diabetem může léčba SSRI nebo venlafaxinem změnit kontrolu glykémie. Může být nutné upravit dávkování inzulinu a/nebo perorálních antidiabetik

Interakce s laboratorními testy

U pacientů užívajících venlafaxin byly hlášeny falešně pozitivní výsledky imunologických vyšetření moči na fencyklidin (PCP). K tomuto dochází z důvodu nedostatečné specifičnosti screeningového testu. Falešně pozitivní výsledky lze očekávat po dobu několika dnů po ukončení léčby venlafaxinem. Potvrzující zkoušky, jako jsou plynová chromatografie/hmotnostní spektrometrie rozliší venlafaxin od PCP nebo amfetaminu.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Inhibitory monoaminooxidázy (MAO)

Ireverzibilní neselektivní inhibitory MAO

Venlafaxin se nesmí užívat současně s ireverzibilními neselektivními inhibitory MAO. Venlafaxin se nesmí začít užívat nejméně 14 dní po ukončení léčby ireverzibilními neselektivními inhibitory MAO. Léčba venlafaxinem musí být ukončena nejméně 7 dní před započetím léčby ireverzibilními neselektivními inhibitory MAO (viz bod 4.3 a 4.4).

Reverzibilní, selektivní inhibitory MAO-A (moklobemid)

Vzhledem k riziku serotoninového syndromu se nedoporučuje kombinace venlafaxinu s reverzibilními a selektivními inhibitory MAO, jako je moklobemid. Po ukončení léčby reverzibilmmi inhibitory MAO může být započata léčba venlafaxinem po době kratší než 14 dní. Doporučuje se ukončení léčby venlafaxinem nejméně 7 dní před započetím léčby reverzibilmmi inhibitory MAO (viz bod 4.4).

Reverzibilní, neselektivní inhibitory MAO (linezolid)

Antibiotikum linezolid je slabě reverzibilní a neselektivní inhibitor MAO a neměl by se podávat pacientům léčeným venlafaxinem (viz bod 4.4).

Závažné nežádoucí účinky byly popsány u pacientů, kteří nedávno ukončili léčbu inhibitory MAO a začali užívat venlafaxin, nebo nedávno před zahájením léčby inhibitory MAO ukončili předchozí terapii venlafaxinem. Tyto nežádoucí účinky zahrnovaly tremor, myoklonii, pocení, nauzeu, zvracení, návaly (zrudnutí), závratě a hypertermii s příznaky podobnými malignímu neuroleptickému syndromu, záchvaty a umrtí.

Serotoninový syndrom

Stejně jako u ostatních serotonergních přípravků se může potencionálně život ohrožující stav - serotoninový syndrom objevit i při léčbě venlafaxinem, zejména při společném užívání s přípravkem, který může ovlivnit serotonergní neurotransmiterový systém (včetně tryptanů, SSRI, SNRI, lithia, sibutraminu, třezalky tečkované - Hypericum perforatum, fentanylu a jeho analogů, tramadolu, dextromethorfanu, tapentadolu, petidinu, methadonu a pentazocinu), s léčivými přípravky, které narušují metabolismus serotoninu (jako inhibitory MAO, např. methylenová modř), s prekurzory serotoninu (jako jsou potravinové doplňky s obsahem tryptofanu) nebo s antipsychotiky nebo jinými dopaminovými antagonisty (viz body 4.3 a 4.4).

Vyžaduje-li klinický stav pacienta podávání venlafaxinu společně s SSRI, SNRI nebo agonistou serotoninových receptorů (triptan), doporučuje se pacienta pečlivě sledovat, zejména při zahájení léčby a při zvýšení dávky. Současné podávání venlafaxinu s prekurzorem serotoninu (jako jsou potravinové doplňky s obsahem tryptofanu) se nedoporučuje (viz bod 4.4).

Léčivé látky působící na CNS

Riziko při užívání venlafaxinu v kombinaci s jinými léčivými látkami působícími na CNS nebylo systematicky hodnoceno. Proto je nutná opatrnost jestliže je venlafaxin užíván v kombinaci s těmito léky.

Alkohol

Podávání venlafaxinu nepotencovalo zhoršení psychických a motorických funkcí vyvolané ethanolem. Avšak stejně jako v případě všech ostatních léků ovlivňujících CNS mají být pacienti poučeni, aby se v průběhu užívání venlafaxinu vyvarovali konzumace alkoholu.

Vliv ostatních léčivých přípravků na venlafaxin Ketokonazol (CYP3A4 inhibitor)

Výsledkem farmakokinetické studie s ketokonazolem u rychlých (EM) a pomalých metabolizátorů (PM) vzhledem k CYP2D6 je zvýšení AUC venlafaxinu (70 % respektive 21 % u CYP2D6 PM a EM osob) a O-desmethylvenlafaxinu (33 % respektive 23 % u CYP2D6 PM a EM osob) po podání ketokonazolu.

Společné podání CYP3A4 inhibitorů (např. atazanavir, klarithromycin, indinavir, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol, ketokonazol, nelfinavir, ritonavir, sachinavir, telithromycin) a venlafaxinu může vést ke zvýšení hladin venlafaxinu a O-desmethylvenlafaxinu. Proto je třeba dbát opatrnosti, jestliže pacient užívá současně inhibitor CYP3A4 a venlafaxin.

Vliv venlafaxinu na jiné léčivé přípravky Lithium

Při společném užívání venlafaxinu a lithia se může objevit serotoninový syndrom (viz Serotoninový syndrom).

Diazepam

Venlafaxin nemá žádný vliv na farmakokinetiku a farmakodynamiku diazepamu a jeho aktivního metabolitu, desmethyldiazepamu. Diazepam neovlivňuje farmakokinetiku ani venlafaxinu, ani O-desmethylvenlafaxinu. Není známo, jestli vůbec existuje vliv na farmakokineticku a/nebo farmakodynamicku na ostatní benzodiazepiny.

Imipramin

Venlafaxin nemá vliv na farmakokinetiku imipraminu a 2-OH-imipraminu. Při denní dávce venlafaxinu 75 mg-150 mg došlo v závislosti na dávce k 2,5 až 4,5násobnému vzestupu AUC 2-OH-desipraminu . Imipramin nemá vliv na farmakokinetiku venlafaxinu nebo O-desmethylvenlafaxinu. Klinický význam této interakce není znám. Mělo by se dbát opatrnosti při společném užívání venlafaxinu a imipraminu.

Haloperidol

Farmakokinetická studie s haloperidolem ukázala 42 % snížení celkové orální clearance, 70 % zvýšení AUC, 88 % zvýšení C_max, ale neukázala žádné změny v poločasu rozpadu u haloperidolu. Toto je třeba vzít v úvahu u pacientů léčených zároveň venlafaxinem a haloperidolem. Klinický význam této interakce není znám.

Risperidon

Venlafaxin zvyšoval AUC u risperidonu o 50 %, ale neovlivňoval signifikantně farmakokinetický profil souhrnné léčivé složky (risperidon + 9-hydroxyrisperidon). Klinický význam této interakce není znám.

Metoprolol

Podáváním obou přípravků (venlafaxinu a metoprololu) zdravým dobrovolníkům ve studii farmakokinetických interakcí došlo ke zvýšení hladiny metoprololu v plazmě o přibližně 30-40 %, aniž byla ovlivněna plazmatická koncentrace jeho aktivního metabolitu, alfa-hydroxymetoprololu. Klinický význam tohoto zjištění u hypertonických pacientů je neznámý. Metoprolol nemá vliv na farmakokinetický profil venlafaxinu nebo jeho aktivní metabolit, O-desmetylvenlafaxin. Mělo by se dbát opatrnosti při souběžném podávání venlafaxinu a metoprololu.

Indinavir

Farmakokinetická studie s indinavirem ukázala 28 % pokles AUC a 36 % snížení C_max pro indinavir. Indinavir neovlivňuje farmakokinetiku venlafaxinu a O-desmethylvenlafaxinu. Klinický význam této interakce není znám.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

O podávání venlafaxinu těhotným ženám neexistují dostatečné údaje.

Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známo. Venlafaxin se má podávat těhotným ženám pouze v případě, kdy očekávaný přínos převažuje nad možným rizikem.

Tak jako u ostatních inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu (SSRI, SNRI), se mohou u novorozence objevit příznaky z vysazení, jestliže je venlafaxin podáván až do porodu nebo do doby krátce před narozením dítěte. U některých novorozenců, vystavených vlivu venlafaxinu později ve třetím trimestru těhotenství, se rozvinuly komplikace vyžadující krmení sondou, podporu dýchání nebo delší hospitalizaci. Takové komplikace mohou nastat okamžitě po porodu.

Epidemiologické údaje naznačují, že užívání SSRI během těhotenství, zvláště v jeho pozdním stádiu, může zvýšit riziko vzniku perzistující plicní hypertenze novorozenců (PPHN). Ačkoliv nebyly provedeny studie zkoumající souvislost mezi léčbou SNRI a rizikem vzniku PPHN, nelze vzhledem k podobnému mechanizmu účinku (inhibice zpětného vychytávání serotoninu) riziko vzniku PPHN vyloučit.

Následující příznaky mohou být pozorovány u novorozenců, jestliže matka užívala SSRI/SNRI v pozdním těhotenství: podrážděnost, třes, hypotonie, neustávající pláč, potíže se sáním a spaním. Tyto příznaky mohou být způsobeny buď serotonergním účinkem, nebo jsou projevem příznaků z vysazení. Ve většině případů jsou tyto komplikace zjištěny ihned nebo do 24 hodin po porodu.

Kojení

Venlafaxin a jeho aktivní metabolit O-desmethylvenlafaxin se vylučují do mateřského mléka. Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny případy kojenců, u kterých se vyskytl pláč, podrážděnost a abnormální spánkové vzorce. Příznaky v souladu s vysazením venlafaxinu byly hlášeny také po ukončení kojení. Nemůže být vyloučeno riziko pro kojence, proto by mělo být zváženo pokračování/přerušení kojení nebo léčby venlafaxinem v závislosti na zvážení přínosu kojení pro dítě a benefitu léčby přípravkem Venlafaxine Bluefish pro matku.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Jakákoli psychoaktivní látka může narušit schopnost úsudku, jasného myšlení, a motorickou dovednost. Proto by pacienti měli být upozorněni na nutnost zvýšené opatrnosti při manipulaci s nebezpečnými stroji a při řízení motorových vozidel.

4.8 Nežádoucí účinky

Pediatrická populace

Obecně je profil nežádoucích účinků venlafaxinu u dětí a dospívajících (6-17 let) (v placebem kontrolovaných studiích) podobný jako ten pozorovaný u dospělých. Stejně jako u dospělých, byly pozorovány snížení chuti, snížení tělesné hmotnosti, zvýšený krevní tlak a zvýšení sérového cholesterolu (viz bod 4.4).

V pediatrických klinických studiích byly pozorovány sebevražedné myšlenky. Také byla častější hlášení hostility a, zejména při závažné depresivní poruše, sebepoškozování.

U pediatrických pacientů byly pozorovány především následující nežádoucí reakce: bolest břicha, agitovanost, dyspepsie, ekchymóza, epistaxe a myalgie.

Nejčastějšími (> 1/10) hlášenými nežádoucími reakcemi v klinických studiích byly nauzea, sucho v ústech, bolest hlavy a pocení (včetně nočního pocení).

Nežádoucí účinky jsou seřazeny níže, podle tříd orgánových systémů a četnosti výskytu.

Nežádoucí účinky byly rozděleny do těchto kategorií: velmi časté (> 1/10), časté (> 1/100 až < 1/10), méně časté (> 1/1 000 až < 1/100), vzácné (> 1/10 000 až < 1/1 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Orgánový systém	Velmi časté	Časté	Méně časté	Vzácné	Není známo
Poruchy krve a lymfatického systému					Trombocytopenie, krevní porucha (včetně agranulocytózy, aplastické anemie, neutropenie a pancytopenie)
Poruchy imunituního systému					Anafylaktická reakce
Poruchy endokrinního					Syndrom nepřiměřené sekrece

systému					antidiuretického hormonu (známý jako SIADH)
Poruchy metabolismu a výživy		Snížená chuť k jídlu			Snížení hladiny sodíku v krvi (hyponatrémie)
Psychiatrické poruchy		Zmatenost, depersonalizace, anorgasmie, snížení libida, nervozita, nespavost, abnormální sny	Halucinace, derealizace, agitovanost, abnormální orgasmus (u žen), apatie, hypománie, bruxismus	Mánie	Sebevražedné myšlenky a chování , delirium, agrese*
Poruchy nervového systému	Závrať, bolest hlavy***	Somnolence, tremor, parestezie, hypertonie	Akatizie/ psychomotorický neklid, synkopa, myoklonus, abnormální koordinace, porucha rovnováhy, dysgeuzie	Křeč	Neuroleptický maligní syndrom (NMS), serotoninový syndrom, extrapyramidové poruchy včetně dystonie a dyskineze, tardivní dyskineze
Poruchy oka		Zhoršení zraku včetně rozmazaného vidění, mydriáza, poruchy akomodace			Glaukom s uzavřeným úhlem
Poruchy ucha a labyrintu		Tinitus			Vertigo
Srdeční poruchy		Palpitace	Tachykardie		Ventrikulární fibrilace, ventrikulární tachykardie (včetně torsade de pointes)
Poruchy cévního systému		Hypertenze, vazodilatace (většinou zčervenání)	Ortostatická hypotenze		Hypotenze, krvácení (krvácení ze sliznic)
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy		Zívání	Dyspnoe		Plicní eozinofilie
Gastrointestinální poruchy	Nauzea, sucho v ústech	Zvracení, průjem, zácpa	Gastrointestinální hemoragie		Pankreatitida
Poruchy jater					Hepatitida, abnormální jaterní testy
Poruchy kůže a podkožní tkáně	Hyper- hidróza (včetně nočního pocení)		Angioedém, fotosensitivita, ekchymóza, vyrážka, alopecie		Multiformní erytém, toxická epidermální nekrolýza, Stevens-Johnsonův syndrom, pruritus, kopřivka

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně				Rabdomyolýza
Poruchy ledvin a močových cest	Dysurie (většinou otálení s močením), polakisurie	Retence moči	Únik moči
Poruchy reprodukčního systému a prsu	Menstruační poruchy spojené se zvýšeným krvácením nebo nepravidelným krvácením (např.menoragie, metroragie), poruchy ejakulace a erekce
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace	Slabost (astenie), únava, zimnice
Vyšetření	Zvýšení cholesterolu	Zvýšení tělesné hmotnosti, snížení tělesné hmotnosti		Prodloužení QT intervalu na elektrokardiogramu, prodloužení času krvácení, zvýšení hladiny prolaktinu v krvi

* Případy sebevražedných myšlenek a chování byly hlášeny v průběhu léčby venlafaxinem nebo krátce po ukončení léčby (viz bod 4.4).

** Viz bod 4.4.

*** V souhrnných klinických studiích byla incidence bolesti hlavy při používání venlafaxinu ve srovnání placebem podobná.

Vysazení venlafaxinu (zvláště pokud je náhlé) často vede k příznakům z vysazení. Nejčastěji byly hlášeny závratě, smyslové poruchy (včetně parestezie), poruchy spánku (včetně nespavosti a intenzivních snů), agitovanost nebo úzkost, nauzea a/nebo zvracení, tremor, vertigo, bolest hlavy a chřipkové příznaky. Tyto příznaky jsou obvykle mírné až středně těžké intenzity a přechodné, ale u některých pacientů mohou být těžké a/nebo dlouhodobé. Z tohoto důvodu se v případě, že už léčba venlafaxinem není nutná, doporučuje postupné snižování dávky (viz bod 4.2 a 4.4).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10

Webové stránky: www .sukl .cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

V postmarketingovém sledování byla hlášena předávkování převážně v kombinaci s alkoholem a/nebo s jinými léčivými přípravky. Nejčastěji hlášené příznaky po předávkování zahrnují tachykardii, změny v úrovni vědomí (od ospalosti po koma), mydriázu, křeče a zvracení. Další hlášené případy zahrnovaly změny elektrokardiogramu (prodloužení QT intervalu, raménková blokáda, prodloužení komplexu QRS), ventrikulární tachykardie, bradykardie, hypotenze, vertigo a smrt.

Publikované retrospektivní studie uvádějí, že předávkování venlafaxinem může být spojováno se zvýšeným rizikem fatálních stavů, ve srovnání s těmi pozorovanými u SSRI antidepresivních přípravků, ale nižší než u tricyklických antidepresiv. Epidermiologické studie ukázaly, že pacienti léčení venlafaxinem mají vyšší zatížení sebevražednými rizikovými faktory než pacienti léčení SSRI. Do jaké míry může být zvýšené riziko fatálních stavů přisuzováno toxicitě venlafaxinu při předávkování nebo některým charakteristikám pacientů léčených venlafaxinem, není jasné. Venlafaxin by měl být předepisován v co nejmenším množství, které stačí pro účinnou léčbu pacienta, aby se tak snížilo riziko předávkování.

Doporučená léčba

Doporučuje se základní podpůrná a symptomatická léčba, srdeční akce a vitální funkce musí být monitorovány. Vyvolání zvracení se nedoporučuje, pokud existuje riziko aspirace. Výplach žaludku může být indikován, pokud se provede brzy po požití nebo u symptomatických pacientů. Podání živočišného uhlí může také omezit absorpci léčivé látky. Forsírovaná diuréza, dialýza, hemoperfuze a výměnná transfuze nebudou pravděpodobně přínosem. Není známé specifické antidotum venlafaxinu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: jiná antidepresiva ATC kód: N06AX16

Mechanismus antidepresivního účinku venlafaxinu na člověka je spojen s jeho potenciací neurotransmiterové aktivity v centrálním nervovém systému. Předklinické studie ukázaly, že venlafaxin a jeho hlavní metabolit, O-desmethylvenlafaxin (ODV), jsou inhibitory zpětného vychytávání (re-uptake) serotoninu a noradrenalinu. Venlafaxin je také slabým inhibitorem vychytávání dopaminu. Venlafaxin a jeho hlavní metabolit redukují reaktivitu (3-adrenergních receptorů jak při akutním (jednotlivá dávka), tak při chronickém podávání. Venlafaxin a ODV mají velmi podobný celkový účinek na zpětné vychytávání neurotransmiterů a na vazbu receptorů.

Venlafaxin nemá prakticky žádnou afinitu k muskarinovým, cholinergním, histaminergním (Hj) ani alfa_radrenergním receptorům v mozku potkanů in vitro. Farmakologická aktivita těchto receptorů se může vztahovat k různým nežádoucím účinkům pozorovaným u jiných antidepresivních léčivých přípravků, jako anticholinergní, sedativní a kardiovaskulární nežádoucí účinky.

Venlafaxin nepůsobí jako inhibitor monoaminooxidázy (IMAO).

V in vitro studiích bylo zjištěno, že venlafaxin nemá prakticky žádnou afinitu k opiátovým ani benzodiazepinovým receptorům.

Závažné depresivní epizody

Účinnost venlafaxinu s okamžitým uvolňováním v léčbě závažné depresivní poruchy byla prokázána v pěti randomizovaných, dvojitě slepých, placebem kontrolovaných krátkodobých studiích, které trvaly 4-6 týdnů, pro dávku 375 mg/den. Účinnost venlafaxinu s prodlouženým uvolňováním, jako léčby pro závažnou depresivní poruchu, byla prokázána ve dvou placebem kontrolovaných krátkodobých studiích, které trvaly 812 týdnů, zahrnující dávku od 75 do 225 mg/den.

V jedné dlouhodobé studii byli dospělí pacienti, kteří odpovídali během 8 týdenní otevřené studie na venlafaxin s prodlouženým uvolňováním (75, 150 nebo 225 mg), randomizováni tak, že buď pokračovali s jejich stejnou dávkou venlafaxinu s dlouhodobým uvolňováním nebo jim bylo podáváno placebo, a to po dobu až 26 týdnů, kdy bylo pozorováno, zda dojde u pacientů k relapsu.

V druhé dlouhodobé studii, byla stanovována účinnost venlafaxinu v prevenci opakujících se depresivních stavů po dobu 12 měsíců v placebem kontrolované, dvojitě slepé klinické studii na dospělých pacientech s opakujícími se závažnými depresivními epizodami, kteří odpovídali při posledním stavu deprese na léčení venlafaxinem (100 až 200 mg/den dvakrát denně).

Generalizovaná úzkostná porucha

Účinnost venlafaxinu s prodlouženým uvolňováním v léčbě generalizované úzkostné poruchy, byla doložena ve dvou 8týdenních, placebem kontrolovaných studiích s fixní dávkou (75-225 mg/den), jedné 6měsíční placebem kontrolované studii s fixní dávkou (75-225 mg/den) a jedné 6měsíční, placebem kontrolované studii s flexibilní dávkou (37,5, 75 a 150 mg) u dospělých ambulantních pacientů.

Přestože byl důkaz, že dávka 37,5 mg/den je nadřazená podávanému placebu, tato dávka nebyla stejně konzistentně účinná jako vyšší dávky.

Sociální úzkostná porucha (sociální fobie)

Účinnost venlafaxinu s prodlouženým uvolňováním v léčbě sociální úzkostné poruchy byla zkoumána u dospělých pacientů, ve čtyřech 12týdenních dvojitě slepých placebem kontrolovaných, multicentrických studiích paralelních skupin, s fixním/flexibilním dávkováním. Pacienti dostali dávku od 75 do 225 mg/den

V 6měsíční studii nebyla prokázána vyšší účinnost u dávek 150 mg a 225 mg/den ve srovnání se skupinou s dávkou 75 mg/den.

Panická porucha

Účinnost venlafaxinu s prodlouženým uvolňováním v léčbě panické poruchy, byla doložena na dvou dvojitě slepých studiích, které trvaly 12 týdnů. Tyto multicentrické, placebem kontrolované studie byly prováděny s dospělými pacienty s panickými poruchami s agorafobií nebo bez ní. Úvodní dávka venlafaxinu v těchto studiích byla 37,5 mg/den po dobu 7 dnů. Poté pacienti dostávali fixní dávky 75 nebo 150 mg/den v jedné studii a 75 nebo 225 mg/den ve druhé studii.

Účinnost byla také doložena v jedné dlouhodobé studii, dvojitě slepé, placebem kontrolované, prováděné na paralelních skupinách, dokládající účinnost a bezpečnost a prevenci relapsu u dospělých pacientů, kteří odpovídali léčbu v otevřené části léčby. Pacienti pokračovali ve studii a dostávali stejnou dávku venlafaxinu s prodlouženým uvolňováním jakou dostávali na konci otevřené fáze (75, 150 nebo 225 mg).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Venlafaxin je rozsáhle metabolizován, primárně na aktivní metabolit O-desmethylvenlafaxin (ODV). Průměrný poločas ±SD rozpadu venlafaxinu a ODV v plazmě je 5 ±2 hodiny respektive 11 ±2 hodiny. Ustálené koncentrace venlafaxinu a ODV je dosaženo během 3 dnů perorálního podávání denní dávky rozdělené do několika jednotlivých dávek. Venlafaxin a ODV ukazují lineární kinetiku v dávce od 75 mg do 450 mg/den .

Absorpce

Téměř 92 % venlafaxinu je kompletně absorbováno po jedné perorální dávce s okamžitým uvolňováním. Díky presystemickému metabolismu je absolutní biodostupnost 40 % až 45 %. Po podání venlafaxinu s okamžitým uvolňováním se během 2 resp. 3 hodin dosáhne vrcholu plazmatické koncentrace venlafaxinu resp. ODV. Po podání venlafaxinu s prodlouženým uvolňováním se dosáhne vrcholu plazmatické koncentrace venlafaxinu resp. ODV po 5,5 resp. 9 hodinách. Jestliže je podána stejná dávka venlafaxinu s okamžitým uvolňováním a s prodlouženým uvolňováním, pak tobolky s prodlouženým uvolňováním vykazují pomalejší rychlost absorpce, ale stejnou míru absorpce ve srovnání s tabletami s okamžitým uvolňováním. Jídlo neovlivní biologickou dostupnost venlafaxinu ani ODV.

Distribuce

Venlafaxin a ODV se váží minimálně na plazmatické bílkoviny (27 % resp. 30 %) v terapeutických koncentracích. Po intravenózním podání je distribuční objem venlafaxinu v ustáleném stavu 4,4 ±1,6 l/kg.

Biotransformace

Venlafaxin prochází rozsáhlou metabolickou přeměnou v játrech. Studie in vitro a in vivo prokázaly, že venlafaxin je biotransformován na hlavní aktivní metabolit ODV prostřednictvím CYP2D6. In vitro a in vivo studie prokázaly, že venlafaxin se metabolizuje v menší míře na méně aktivní metabolit, N-desmethylvenlafaxin prostřednictvím cytochromu CYP3A4. In vitro a in vivo studie prokázaly, že venlafaxin je slabým inhibitorem CYP2D6. Venlafaxin neinhibuje CYP1A2, CYP2C9 ani CYP3A4.

Eliminace

Venlafaxin a jeho metabolity jsou primárně vylučovány ledvinami. Do 48 hodin se asi 87 % jednotlivé dávky venlafaxinu vyloučí do moči v nezměněné formě, buď jako venlafaxin (5 %), jako nekonjugovaný ODV (29 %), konjugovaný ODV(26 %) nebo jako další méně zastoupené neaktivní metabolity (27 %). Průměrná plazmatická clearence v ustáleném stavu ±SD venlafaxinu a ODV je 1,3 ±0,6 l/h/kg, respektive 0,4 ±0,2 l/h/kg.

Zvláštní skupiny pacientů

Věk a pohlaví

Věk a pohlaví neovlivňují signifikantně farmakokinetiku venlafaxinu ani ODV.

Rychlí/pomalí metabolizátoři CYP2D6

Plazmatické koncentrace venlafaxinu jsou vyšší u CYP2D6 pomalých metabolizátorů než u rychlých metabolizátorů. Vzhledem k tomu, že celková expozice (AUC) venlafaxinu a ODV je podobná u pomalých i u rychlých metabolizátorů, není nutné odlišné dávkování venlafaxinu v těchto dvou skupinách.

Pacienti s poruchou funkce jater

U osob s lehkou poruchou funkce jater (klasifikace dle Childa a Pugha A) a u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater (klasifikace dle Childa a Pugha B) je poločas rozpadu venlafaxinu a ODV prodloužený ve srovnání s normálními pacienty. Perorální clearance obou, venlafaxinu a ODV bylo sníženo. Byl zaznamenán vysoký stupeň variability mezi pacienty. U pacientů se závažnou poruchou funkce jater jsou k dispozici pouze omezená data (viz bod 4.2).

Pacienti s poruchou funkce ledvin

U dialyzovaných pacientů, je poločas vylučování prodloužen o 180 % a clearance je snížena o 57 % ve srovnání se zdravými osobami. ODV má prodloužen poločas vylučování o 142 % a clearance sníženou o 56 %. Úprava dávky je nezbytná u pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin a u pacientů vyžadujících hemodialýzu (viz bod 4.2).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Studie s venlafaxinem na potkanech a myších neprokázaly jeho kancerogenitu. Venlafaxin nevykazoval mutagenitu v rozsáhlé řadě in vitro a in vivo testů

Ve studiích reprodukční toxicity bylo zjištěno snížení porodní váhy u mláďat potkanů, zvýšení počtu mrtvě narozených mláďat a zvýšení počtu úmrtí mláďat v prvních pěti dnech laktace. Důvod těchto úmrtí není známý. Tyto příznaky se vyskytly při dávce 30 mg/kg/den, což je čtyřnásobek denní dávky pro člověka (375 mg venlafaxinu počítáno jako mg/kg). Dávka, kdy se tyto příznaky neobjevily, odpovídala 1,3 dávky pro člověka. Potenciální riziko pro lidi není známé.

Ve studii, kde oba, samci i samice potkanů byly vystaveni dávkám ODV, byla pozorována snížená fertilita. Tyto dávky byly přibližně 1-2krát vyšší než dávka pro člověka, což je 375 mg/den. Závažnost tohoto zjištění pro člověka je neznámá.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety:

Mikrokrystalická celulóza

Povidon

Mastek

Koloidní bezvodý oxid křemičitý

Magnesium-stearát

Potah tablety:

Ethylcelulóza Kopovidon Želatinová tobolka:

Želatina

Oxid titaničitý (E171)

Černý oxid železitý (E172)

Červený oxid železitý (E172)

Potisk tobolky:

Červený oxid železitý (E172)

Šelak

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

3 roky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30°C.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Bílý, neprůhledný, PVC/Aclar/Al blistr; 10, 14, 28, 30, 50 a 100 tobolek. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Bluefish Pharmaceuticals AB Torsgatan 11 SE-111 23 Stockholm Švédsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

30/293/10-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

7.4.2010

10. DATUM REVIZE TEXTU

5.11.2014

16/16