Venlafaxin Mylan 75 Mg

sp.zn. sukls135289/2015

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Venlafaxin Mylan 75 mg

Venlafaxin Mylan 150 mg

tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Venlafaxin Mylan 75 mg:

Jedna tobolka obsahuje 84,86 mg venlafaxini hydrochloridum, což odpovídá venlafaxinum 75 mg. Venlafaxin Mylan 150 mg:

Jedna tobolka obsahuje 169,71 venlafaxini hydrochloridum, což odpovídá venlafaxinum 150 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním.

Venlafaxin Mylan 75 mg:

Matné, tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním tělové barvy, velikosti 0 s označením „VEN“ na víčku tobolky a „75“ na těle tobolky.

Venlafaxin Mylan 150 mg:
Matné, rudé tvrdé tobolky	s prodlouženým uvolňováním, velikosti 00 s označením „VEN“ na víčku
tobolky a „150“ na těle tobolky.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

• Léčba těžkých depresivních epizod.

• K prevenci recidivy těžkých depresivních epizod.

• Léčba generalizované úzkostné poruchy.

• Léčba sociální úzkostné poruchy

• Léčba panické poruchy s agorafobií nebo bez ní

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Depresivní epizody

Doporučená zahajovací dávka venlafaxinu s prodlouženým uvolňováním je 75 mg/den podaná jednou denně. Pacientům, kteří neodpovídají na zahajovací dávku 75 mg/den lze dávku venlafaxinu zvýšit až na maximální dávku 375 mg/den. Zvyšování dávek má být provedeno v intervalu 2 týdnů nebo v intervalech delších. V klinicky odůvodněných případech, s ohledem na závažnost symptomů, lze dávky zvyšovat v častějších intervalech, které však nemají být kratší než 4 dny.

Kvůli riziku nežádoucích účinků, závislých na dávce, má být dávka navyšována pouze po klinickém vyhodnocení (viz bod 4.4). Jako udržovací dávka má být podávána nejnižší účinná dávka.

Pacienti by měli být léčeni dostatečně dlouhou dobu, obvykle několik měsíců nebo déle. Léčba by měla být pravidelně přehodnocována případ od případu. Dlouhodobější léčení může být vhodné jako prevence recidivy těžkých depresivních epizod (MDE). Ve většině případů je doporučená dávka pro prevenci recidivy MDE stejná jako dávka užívaná k léčení stávající epizody.

Podávání antidepresivních léčivých přípravků má pokračovat nejméně ještě 6 měsíců po dosažení remise.

Generalizovaná úzkostná porucha

Doporučená zahajovací dávka venlafaxinu s prodlouženým uvolňováním je 75 mg jednou denně. Pacientům nereagujícím na iniciální dávku 75 mg/den může být dávka zvýšena až na maximálně 225 mg/den. Zvyšování dávek se má provádět v intervalech 2 nebo více týdnů.

Kvůli riziku nežádoucích účinků, souvisejících s dávkou, by zvýšení dávky mělo být provedeno až po klinickém vyhodnocení (viz bod 4.4). Jako udržovací dávka má být podávána nejnižší účinná dávka.

Pacienti by měli být léčeni dostatečně dlouhou dobu, obvykle několik měsíců nebo déle. Léčba by měla být pravidelně přehodnocována případ od případu.

Sociální úzkostná porucha

Doporučená dávka venlafaxinu s prodlouženým uvolňováním je 75 mg jednou denně. Není prokázáno, že by vyšší dávky měly další léčebný přínos.

Avšak u jednotlivých pacientů nereagujících na iniciální dávku 75 mg/den je možno uvažovat o zvýšení dávky až na maximálně 225 mg/den. Zvyšování dávek se má provádět v intervalech 2 nebo více týdnů.

Kvůli riziku nežádoucích účinků souvisejících s dávkou by zvýšení dávky mělo být provedeno až po klinickém vyhodnocení (viz bod 4.4). Jako udržovací dávka má být podávána nejnižší účinná dávka.

Pacienti by měli být léčeni dostatečně dlouhou dobu, obvykle několik měsíců nebo déle. Léčba by měla být pravidelně přehodnocována případ od případu.

Panická porucha

Doporučená dávka venlafaxinu s prodlouženým uvolňováním je 37,5 mg/den, užívaná po 7 dnů. Dávka by pak měla být zvýšena na 75 mg/den. Pacientům nereagujícím na dávku 75 mg/den může být dávka zvýšena až na maximálně 225 mg/den. Zvyšování dávek se má provádět v intervalech 2 nebo více týdnů.

Pacienti by měli být léčeni dostatečně dlouhou dobu, obvykle několik měsíců nebo déle. Léčba by měla být pravidelně přehodnocována případ od případu.

Podávání starším pacientům

Není nutná úprava dávek venlafaxinu jen na základě věku pacienta. Avšak při léčbě starších pacientů je třeba postupovat s opatrností (např. kvůli možné poruše renálních funkcí, možným změnám senzitivity a afinity neurotransmiterů, souvisejícím s věkem). Vždy má být užívána nejnižší účinná dávka a v případě, že je nutné dávku zvýšit, mají být pacienti pečlivě sledováni.

Pediatrická populace

Použití venlafaxinu u dětí a dospívajících se nedoporučuje.

Kontrolované klinické studie u dětí a dospívajících s těžkou depresivní poruchou neprokázaly účinnost a nepodporují podávání venlafaxinu těmto skupinám pacientů (viz body 4.4 a 4.8).

Účinnost a bezpečnost venlafaxinu u jiných indikací u dětí a dospívajících do 18 let nebyly stanoveny.

Podávání pacientům s poruchou funkce jater

U pacientů s mírnou a středně těžkou poruchou funkce jater je obecně vhodné dávku snížit o 50%. Vzhledem k interindividuální variabilitě clearance může být třeba dávkování upravit individuálně.

U pacientů s těžkou poruchou funkce jater jsou k dispozici omezené údaje. Doporučuje se opatrnost a mělo by se uvažovat o snížení dávky o více než 50 %. Měl by se zvážit potenciální přínos léčby proti jejím rizikům u pacientů s těžkou poruchou funkce jater.

Podávání pacientům s poruchou funkce ledvin

Třebaže u pacientů s rychlostí glomerulární filtrace (GFR) mezi 30 a 70 ml/min není nutné měnit dávkování, doporučuje se opatrnost. U pacientů, kteří vyžadují hemodialýzu a u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (GFR < 30 ml/min) má být dávka venlafaxinu snížena o 50 %. Interindividuální variabilita clearance u těchto pacientů si však může vyžádat individuální dávkování.

Příznaky pozorované při ukončení podávání venlafaxinu

Přípravek se nemá rychle vysazovat. Při ukončení léčby venlafaxinem by měly být dávky postupně snižovány po dobu minimálně jednoho až dvou týdnů, aby se snížilo riziko reakce z vysazení (viz body 4.4 a 4.8). Při výskytu nepřijatelných nežádoucích účinků po snížení dávky nebo po ukončení léčby je třeba zvážit opětovné podávání dosud předepisované dávky. Následně může lékař pokračovat ve snižování dávky, avšak v pomalejším tempu.

Způsob podání K perorálnímu podávání.

Doporučuje se užívat tvrdé tobolky venlafaxinu s prodlouženým uvolňováním s jídlem, každý den přibližně ve stejnou dobu. Tobolky se musí polykat celé, zapíjet tekutinou a nesmí se dělit, drtit, žvýkat ani rozpouštět.

Pacienti léčení tabletami venlafaxinu s okamžitým uvolňováním mohou být převedeni na tobolky venlafaxinu s prodlouženým uvolňováním v nejbližší ekvivalentní denní dávce. Např. tablety venlafaxinu 37,5 mg dvakrát denně mohou být nahrazeny tobolkami venlafaxinu s prodlouženým uvolňováním 75 mg jednou denně. Může být potřebná individuální úprava dávkování.

Tobolky venlafaxinu s prodlouženým uvolňováním obsahují sféroidy, které pomalu uvolňují léčivou látku do trávicího traktu. Nerozpustná část těchto sféroidů je eliminována a lze ji najít ve stolici.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Současná léčba ireverzibilními inhibitory monoaminooxidázy (IMAO) je kontraindikována kvůli riziku serotoninového syndromu se symptomy jako agitovanost, tremor a hypertermie. Podávání venlafaxinu nesmí být zahájeno dříve než 14 dní od ukončení léčby ireverzibilním IMAO.

Podávání venlafaxinu musí být ukončeno minimálně 7 dní před zahájením léčby ireverzibilním IMAO (viz body 4.4 a 4.5).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Suicidium/suicidální myšlenky a klinické zhoršení

Deprese je spojena se zvýšeným rizikem suicidálních myšlenek, sebepoškození a sebevraždy (příhody související se sebevraždou). Toto riziko přetrvává až do dosažení signifikantní remise. Vzhledem k tomu, že zlepšení nemusí nastat v prvních několika týdnech léčby, mají být pacienti pečlivě sledováni dokud se takové zlepšení neprojeví. Podle obecných klinických zkušeností se riziko suicidia může v ranných stádiích uzdravení zvýšit.

Další psychiatrická onemocnění, pro něž se venlafaxin předepisuje, mohou být rovněž spojena se zvýšeným rizikem příhod souvisejících se sebevraždou. Navíc tato onemocnění mohou být kombinována s těžkou depresivní poruchou. Při léčení ostatních psychiatrických poruch mají být proto dodržována stejná preventivní opatření jako u pacientů s těžkou depresivní poruchou.

Je známo, že u pacientů s anamnézou příhod souvisejících se sebevraždou nebo u pacientů se signifikantním stupněm sebevražedných představ před zahájením léčení je vyšší riziko sebevražedných myšlenek nebo sebevražedných pokusů a tito pacienti by měli být v průběhu léčení pečlivě sledováni. Souhrnná analýza placebem kontrolovaných klinických studií s antidepresivními léčivy u dospělých pacientů s psychiatrickými poruchami ukázala, že antidepresiva zvyšují riziko suicidiálního chování v porovnání s placebem u pacientů mladších než 25 let.

Terapie má být doprovázena přísným sledováním pacientů, hlavně těch, u kterých je riziko vysoké, a to zvláště na začátku léčby a při zvyšování dávky. Pacienti (a jejich ošetřovatelé) mají být upozorněni na nutnost sledovat, zda se neobjevují jakékoliv známky klinického zhoršení, suicidiální chování nebo myšlenky a neobvyklé změny v chování, a v případě přítomnosti těchto symptomů vyhledat ihned lékařskou pomoc.

Pediatrická populace

Venlafaxin by se neměl podávat dětem a dospívajících ve věku do 18 let. V klinických studiích s antidepresivy u dětí a dospívajících bylo suicidiální chování (suicidiální pokusy a suicidiální myšlenky) a hostilita (převážně agresivita, opoziční chování a zlost) častěji pozorováno ve skupině pacientů léčených antidepresivy, než ve skupině, která dostávala placebo. Pokud je přesto na základě klinické potřeby léčba indikována, měl by být pacient pečlivě sledován, zda se u něj neobjevují příznaky sebevražedného chování. Navíc u dětí a dospívajících chybí dlouhodobé údaje o bezpečnosti týkající se růstu, dospívání a kognitivního a behaviorálního vývoje.

Serotoninový syndrom

Podobně jako u jiných serotonergních látek se může i v průběhu léčby venlafaxinem vyskytnout potenciálně život ohrožující serotoninový syndrom, zvláště při souběžném podávání dalších látek ovlivňujících serotoninergní neurotransmiterový systém (včetně triptanů, SSRI, SNRI, lithia, sibutraminu, třezalky tečkované (Hypericum perforatum), fentanylu a jeho analogů, tramadolu, dextromethorfanu, tapentadolu, petidinu, methadonu a pentazocinu) nebo s léky, které ovlivňují metabolismus serotoninu (jako jsou inhibitory MAO, např. methylenová modř) nebo s prekurzory serotoninu (př. doplňky na bázi tryptofanu) nebo s jinými antipsychotiky nebo antagonisty dopaminu (viz body 4.3 a 4.5).

Symptomy serotoninového syndromu mohou zahrnovat změny mentálního stavu (např. agitovanost, halucinace, koma), vegetativní labilitu (např. tachykardie, labilní krevní tlak, hypertermie), neuromuskulární změny (např. hyperreflexie, nekoordinace) a/nebo gastrointestinální symptomy (např. nevolnost, zvracení, průjem).

Serotoninový syndrom se ve své nejzávažnější formě může podobat neuroleptickému malignímu syndromu (NMS), který zahrnuje hypertermii, svalovou ztuhlost, autonomní nestabilitu s možným rychlým kolísáním vitálních funkcí a změnami duševního stavu.

Pokud je současná léčba venlafaxinem a dalšími látkami, které mohou mít vliv na serotonergní a/nebo dopaminergní neurotransmiterové systémy klinicky nezbytná, doporučuje se pečlivé sledování pacienta, zejména při zahájení léčby a zvyšování dávek.

Souběžné podávání venlafaxinu s prekurzory serotoninu (jako jsou potravní doplňky s obsahem tryptofanu) se nedoporučuje.

Glaukom úzkého úhlu

Při podávání venlafaxinu byla pozorována mydriáza. Doporučuje se pečlivě monitorovat pacienty se zvýšeným nitroočním tlakem a pacienty s rizikem glaukomu úzkého úhlu (glaukom s uzavřeným komorovým úhlem).

Krevní tlak

Po podávání venlafaxinu bylo často pozorováno zvýšení krevního tlaku, závislé na dávce. Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny některé případy těžké hypertenze, které vyžadovaly okamžitou léčbu. Všichni pacienti by měli být pečlivě vyšetřeni na vysoký krevní tlak, a preexistující hypertenze by měla být upravena před zahájením podávání venlafaxinu. Pacientům má být pravidelně měřen krevní tlak, po zahájení léčby a po každém zvýšení dávky. Opatrnosti je třeba u pacientů, u kterých by zvýšení krevního tlaku mohlo zhoršit jejich současný zdravotní stav, např. u pacientů s poruchou srdeční funkce.

Srdeční frekvence

Může se vyskytnout zvýšená srdeční frekvence, zvláště po vyšších dávkách. Opatrnosti je třeba u pacientů, u kterých by zvýšení srdeční frekvence mohlo zhoršit jejich současný zdravotní stav.

Kardiovaskulární choroba a riziko arytmie

Venlafaxin nebyl hodnocen u pacientů s nedávno prodělaným infarktem myokardu ani s nestabilní srdeční chorobou. Proto je při jeho použití u takových pacientů třeba opatrnosti.

Po uvedení přípravku na trh byly při podávání venlafaxinu, zvláště při předávkování nebo u pacientů s rizikovými faktory pro rozvoj prodloužení QTc intervalu nebo arytmií typu Torsade de Pointes (TdP), zjištěny případy prodloužení QTc intervalu, TdP, ventrikulární tachykardie a fatálních srdečních arytmií. U pacientů s vysokým rizikem závažné srdeční arytmie nebo prodloužení QTc intervalu je proto třeba před předepsáním venlafaxinu zvážit rizika a přínosy terapie.

Křeče

V průběhu léčení venlafaxinem se mohou vyskytnout křeče. Podobně jako jiná antidepresiva měl by být venlafaxin podáván s opatrností u pacientů s křečemi v anamnéze a tito pacienti by měli být pečlivě sledováni. U každého pacienta, u něhož se vyskytnou křeče, má být léčení ukončeno.

Hyponatrémie

Při podávání venlafaxinu se mohou vyskytnout případy hyponatrémie a/nebo syndromu nepřiměřené sekrece antidiuretického hormonu (SIADH). Tyto byly nejčastěji hlášeny u pacientů trpících objemovou deplecí, nebo u dehydratovaných pacientů. Vyšší riziko této příhody může být u starších pacientů, pacientů užívajících diuretika a pacientů s objemovou deplecí.

Abnormální krvácení

Léčivé, přípravky, které snižují zpětné vychytávání serotoninu, mohou vést ke snížené funkci krevních destiček. Krvácivé příhody spojené s podáváním SSRI a SNRI zahrnovaly řadu projevů od ekchymóz, hematomů, epistaxe a petechií až po gastrointestinální a jiná život ohrožující krvácení. Riziko krvácení může být u pacientů užívajících venlafaxin zvýšené. Podobně jako jiné inhibitory zpětného vychytávání serotoninu, má být i venlafaxin podáván s opatrností pacientům predisponovaným ke krvácení, včetně pacientů léčených antikoagulancii a inhibitory krevních destiček.

Hladina cholesterolu v séru

U 5,3 % pacientů léčených venlafaxinem a u 0,0 % pacientů léčených placebem bylo zaznamenáno klinicky významné zvýšení hladiny cholesterolu v séru v minimálně 3měsíčních placebem kontrolovaných klinických studiích. V průběhu dlouhodobé léčby je třeba pamatovat na měření hladin cholesterolu v séru.

Současné podávání s látkami snižujícími tělesnou hmotnost

Bezpečnost a účinnost venlafaxinu v kombinaci s látkami snižujícími tělesnou hmotnost včetně fenterminu nebyla stanovena. Souběžné podávání venlafaxinu a látek snižujících tělesnou hmotnost se nedoporučuje. Venlafaxin není určen ke snižování tělesné hmotnosti ani samotný ani v kombinaci s jinými přípravky.

Manie/hypomanie

Manie/hypomanie se může vyskytnout u malé části pacientů s poruchami nálady, léčených antidepresivy včetně venlafaxinu. Podobně jako ostatní antidepresiva měl by být venlafaxin používán opatrně u pacientů s bipolární poruchou v osobní nebo rodinné anamnéze.

Agresivita

Agresivita se může vyskytnout u malé části pacientů, kteří dostávali antidepresiva, včetně venlafaxinu. Ta byla zjištěna po zahájení léčby, změnách dávky a po ukončení léčby.

Podobně jako ostatní antidepresiva měl by být venlafaxin používán opatrně u pacientů s agresivitou v anamnéze.

Ukončení léčby

Při ukončení léčby jsou symptomy z vysazení časté, zvláště pokud je ukončení podávání náhlé (viz bod 4.8). V klinických studiích se nežádoucí účinky pozorované v souvislosti s ukončením léčby (při postupném snižování dávek a poté) vyskytly u přibližně 31 % pacientů léčených venlafaxinem a u 17 % pacientů užívajících placebo.

Riziko symptomů z vysazení může záviset na mnoha faktorech, včetně doby trvání léčby, podávané dávky a rychlosti snižování dávek. Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky jsou závratě, poruchy smyslů (včetně parestezie), poruchy spánku (včetně insomnie a intenzivních snů), agitovanost nebo úzkost, nevolnost a/nebo zvracení, tremor a bolest hlavy. Obecně jsou tyto symptomy mírného až středního stupně, avšak u některých pacientů mohou být těžkého stupně. Obvykle se vyskytnou do několika dnů po ukončení léčby, ale existují velmi vzácná hlášení takových symptomů u pacientů po náhodném vynechání dávky. Obecně vzato, tyto symptomy vymizí samy a obvykle do 2 týdnů, ačkoli u některých jedinců mohou přetrvávat (2-3 měsíce nebo déle). Proto se při ukončování léčby doporučuje postupné snižování dávky venlafaxinu po dobu několika týdnů nebo měsíců, podle potřeby pacienta (viz bod 4.2).

Akatizie/psychomotorický neklid

Užívání venlafaxinu bylo spojeno s rozvojem akatizie, charakterizované subjektivně nepříjemným nebo stresujícím neklidem a potřebou pohybu, která je často doprovázena neschopností sedět či stát v klidu. Tyto příznaky se nejčastěji objevují během několika prvních týdnů léčby. U pacientů, kteří mají tyto symptomy, může být zvýšení dávky škodlivé.

Sucho v ústech

U 10 % pacientů léčených venlafaxinem bylo hlášeno sucho v ústech. To může zvýšit riziko zubního kazu a pacienti mají být upozorněni na důležitost dentální hygieny.

Diabetes

U pacientů s diabetem může léčba SSRI nebo venlafaxinem ovlivnit kontrolu glykémie. Může být nutné upravit dávkování inzulinu a/nebo perorálních antidiabetik.

Interakce s laboratorními testy na přítomnost drog

U pacientů užívajících venlafaxin byly hlášeny falešně pozitivní imunologické screeningové testy moči na přítomnost fencyklidinu (PCP) a amfetaminu. Dochází k tomu kvůli nedostatečné specifičnosti screeningového testu. Falešně pozitivní výsledky testu lze očekávat i několik dní po ukončení léčby venlafaxinem. Potvrzující testy, například plynová chromatografie/hmotnostní spektrometrie, pomohou rozlišit venlafaxin od PCP a amfetaminu.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Inhibitory monoaminooxidázy (IMAO)

Ireverzibilní neselektivní IMAO

Venlafaxin nesmí být podáván v kombinaci s ireverzibilními neselektivními IMAO. Podávání venlafaxinu nesmí být zahájeno dříve než 14 dní od ukončení léčby ireverzibilním neselektivním IMAO. Podávání venlafaxinu musí být ukončeno minimálně 7 dní před zahájením léčby jakýmkoli ireverzibilním neselektivním IMAO (viz bod 4.3 a 4.4).

Reverzibilní, selektivní inhibitor MAO-A (moklobemid)

Kombinace venlafaxinu s reverzibilním a selektivním IMAO, jako je moklobemid, se nedoporučuje, pro možné riziko rozvoje serotoninového syndromu. Mezi zahájením léčení venlafaxinem po ukončení léčení reverzibilním inhibitorem MAO může následovat kratší ukončovací perioda než 14 dnů. Doporučuje se, aby podávání venlafaxinu bylo ukončeno minimálně 7 dní před zahájením léčby jakýmkoli reverzibilním IMAO (viz bod 4.4).

Reverzibilní, neselektivní IMAO (linezolid)

Antibiotikum linezolid je slabým reverzibilním a neselektivním IMAO a nemá být podáván pacientům léčeným venlafaxinem (viz bod 4.4).

U pacientů, kteří ukončili užívání IMAO a ihned zahájili užívání venlafaxinu nebo u těch, kteří ukončili užívání venlafaxinu před zahájením užívání IMAO, byly hlášeny závažné nežádoucí účinky. Tyto účinky zahrnovaly tremor, myoklonii, pocení, nevolnost, zvracení, náhlé zrudnutí/návaly horka, závratě, hypertermii s příznaky podobnými neuroleptickému malignímu syndromu, křeče a úmrtí.

Serotoninový syndrom

Podobně jako u jiných serotonergních látek, se může v průběhu léčby venlafaxinem vyskytnout potencionálně život ohrožující stav - serotoninový syndrom, zvláště při souběžném podávání jiných látek, které mohou ovlivňovat serotonergní neurotransmiterový systém (včetně triptanů, SSRI, SNRI, lithia, sibutraminu, tramadolu nebo rostliny třezalky tečkované [Hypericum perforatum]), fentanylu a jeho analogů, dextromethorfanu, tapentadolu, petidinu, methadonu a pentazocinu) s léčivými přípravky zhoršujícími metabolismus serotoninu (jako jsou inhibitory MAO, např. methylenová modř), nebo s prekurzory serotoninu (např. potravinové doplňky s obsahem tryptofanu) nebo s antipsychotiky, případně jinými antagonisty dopaminu (viz body 4.3 a 4.4).

V případě že je souběžná léčba venlafaxinem a SSRI, SNRI, nebo agonisty serotoninového receptoru (triptany) klinicky odůvodněná, doporučuje se pečlivě sledovat pacienta zvláště v úvodu terapie a při zvyšování dávek. Souběžné podávání venlafaxinu s prekurzory serotoninu (např. potravinové doplňky s obsahem tryptofanu) se nedoporučuje (viz bod 4.4).

Látky ovlivňující CNS

Riziko podávání venlafaxinu v kombinaci s jinými látkami ovlivňujícími CNS nebylo systematicky hodnoceno. Proto se při podávání venlafaxinu v kombinaci s jinými léky ovlivňujícími CNS doporučuje opatrnost.

Ethanol

Klinické studie prokázaly, že venlafaxin nezhoršuje změnu psychických ani motorických schopností, způsobenou ethanolem. Avšak podobně jako u všech látek, ovlivňujících CNS by měli být pacienti poučeni, aby po dobu užívání venlafaxinu nepili alkohol.

Přípravky _prodlužující QT interval

Riziko prodloužení QTc a/nebo ventrikulárních arytmií (např. TdP) se zvyšuje při souběžné léčbě s jinými léčivými přípravky prodlužujícími QTc interval. Je nutné se vyvarovat souběžného podání s těmito léky (viz bod 4.4).

Relevantní lékové skupiny zahrnují:

• antiarytmika třídy Ia a III (např. chinidin, amiodaron, sotalol, dofetilid)

• některá antipsychotika (např. thioridazin)

• některé makrolidy (např. erythromycin)

• některá antihistaminika

• některá chinolonová antibiotika (např. moxifloxacin)

Výše uvedený seznam není kompletní a je proto nutné se vyhnout i dalším individuálním léčivým přípravkům, o kterých je známo, že prodlužují QT interval.

Účinek jiných léčivých přípravků na venlafaxin

Ketokonazol (inhibitor CYP3A4)

Farmakokinetická studie s ketokonazolem u rychlých (EM) a pomalých (PM) metabolizátorů CYP2D6 vedla k vyšší AUC venlafaxinu (o 70 %, resp. 21 %) a O-desmethylvenlafaxinu (o 33 %, resp. 23 %) po podání ketokonazolu. Souběžné podávání inhibitorů CYP3A4 (např. atazanavir, klarithromycin, indinavir, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol, ketokonazol, nelfinavir, ritonavir, sachinavir, telithromycin) a venlafaxinu může zvýšit hladiny venlafaxinu a O-desmethylvenlafaxinu. Proto je třeba opatrnosti pokud pacientova léčba obsahuje inhibitor CYP3A4 souběžně s venlafaxinem.

Účinek venlafaxinu na jiné léčivé přípravky

Lithium

Při souběžném podávání venlafaxinu a lithia se může objevit serotoninový syndrom (viz Serotoninový syndrom).

Diazepam

Venlafaxin nemá vliv na farmakokinetiku ani farmakodynamiku diazepamu ani jeho aktivního metabolitu desmethydiazepamu. Zdá se, že diazepam neovlivňuje farmakokinetiku venlafaxinu ani O-desmethylvenlafaxinu. Není známo, zda existuje farmakokinetická a/nebo farmakodynamická interakce venlafaxinu s jinými benzodiazepiny.

Tmipramin

Venlafaxin neovlivnil farmakokinetiku imipraminu ani 2-hydroxyimipraminu. V závislosti na dávce došlo ke 2,5 až 4,5 násobnému zvýšení AUC u 2-hydroxydesipraminu po podávání denních dávek venlafaxinu 75 mg až 150 mg. Imipramin neovlivnil farmakokinetiku venlafaxinu ani O-desmethylvenlafaxinu. Klinický význam těchto interakcí není znám. Při současném podávání venlafaxinu a imipraminu je třeba dbát opatrnosti.

Haloperidol

Farmakokinetická studie s haloperidolem prokázala pro haloperidol: snížení celkové perorální clearance o 42 %, zvětšení AUC o 70 % a zvýšení Cmax o 88 %, ale žádnou změnu jeho poločasu vylučování. Toto je třeba brát v úvahu u pacientů léčených haloperidolem a současně venlafaxinem. Klinický význam této interakce není znám.

Risperidon

Venlafaxin zvyšoval AUC risperidonu o 50 %, ale neovlivnil signifikantně farmakokinetický profil souhrnné léčivé složky (risperidon + 9-hydroxyrisperidon). Klinický význam této interakce není znám.

Metoprolol

Současné podávání venlafaxinu a metoprololu zdravým dobrovolníkům ve studii farmakokinetické interakce obou léčiv vedlo ke zvýšení plazmatických koncentrací metoprololu přibližně o 30-40 % beze změny plazmatické koncentrace jeho účinného metabolitu a-hydroxymetoprololu. Klinický význam tohoto zjištění u hypertenzních pacientů není znám. Metoprolol neměnil farmakokinetický profil venlafaxinu ani jeho aktivního metabolitu O-desmethylvenlafaxinu. Při současném podávání venlafaxinu a metoprololu je třeba opatrnosti.

Indinavir

Farmakokinetická studie s indinavirem prokázala snížení AUC indinaviru o 28 % a snížení Cmax indinaviru o 36 %. Indinavir neovlivnil farmakokinetiku venlafaxinu a O-desmethylvenlafaxinu. Klinický význam této interakce není znám.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Nejsou dostatečné údaje o podávání venlafaxinu těhotným ženám.

Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známo. Venlafaxin může být podáván těhotným ženám pouze v případě, kdy očekávané přínosy převažují nad možným rizikem.

Podobně jako u jiných inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu (SSRI/SNRI) mohou se u novorozenců vyskytnout příznaky z vysazení, pokud byl venlafaxin podáván až do narození nebo vysazen krátce před ním. Někteří novorozenci vystavení účinkům venlafaxinu koncem třetího trimestru měli komplikace vyžadující výživu sondou, podporu dýchání nebo prodlouženou hospitalizaci. Takové komplikace mohou vzniknout ihned při porodu.

Pokud matka užívala SSRI/SNRI v pozdním stadiu těhotenství, byly u novorozenců pozorovány následující symptomy: podrážděnost, tremor, hypotonie, přetrvávající pláč, a problémy při sání nebo při spaní. Mohou to být symptomy v důsledku serotonergního účinku nebo symptomy po expozici. Ve většině případů byly tyto komplikace pozorovány ihned nebo do 24 hodin po porodu.

Epidemiologické údaje naznačují, že užívání SSRI během těhotenství, zvláště v jeho pozdním stádiu,

může zvýšit riziko vzniku perzistující plicní hypertenze novorozenců (PPHN). Ačkoliv nebyly provedeny studie zkoumající souvislost mezi léčbou SNRI a rizikem vzniku PPHN, nelze vzhledem k podobnému mechanizmu účinku (inhibice zpětného vychytávání serotoninu) venlafaxinu riziko vzniku PPHN vyloučit.

Kojení

Venlafaxin a jeho účinný metabolit O-desmethylvenlafaxin se vylučují do mateřského mléka. Po uvedení na trh byly hlášeny případy kojenců, kteří plakali, projevovali podrážděnost a abnormální spánkové vzorce. Příznaky odpovídající projevům z vysazení venlafaxinu byly hlášeny také po ukončení kojení. Nelze vyloučit riziko nežádoucích účinků u kojených dětí. Proto je třeba rozhodnout, zda pokračovat /ukončit užívání venlafaxinu, přičemž se bere v úvahu přínos kojení pro dítě a přínos terapie venlafaxinem pro matku.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Jakýkoli psychoaktivní lék může snížit schopnost úsudku, myšlení a ovlivnit motorické schopnosti. Každý pacient léčený venlafaxinem má být proto poučen ohledně ovlivnění schopnosti řídit nebo obsluhovat nebezpečné stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Nejčastěji (> 1/10) hlášené nežádoucí účinky v klinických studiích byly nevolnost, sucho v ústech, bolest hlavy a pocení (včetně nočních potů).

Nežádoucí účinky jsou seřazeny podle tříd orgánových systémů a podle četnosti.

Četnosti jsou definovány jako: Velmi časté (> 1/10), časté (> 1/100 až < 1/10), méně časté (> 1/1 000 až < 1/100), vzácné (> 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Třída orgánových systémů	Velmi časté	Časté	Méně časté	Vzácné	Četnost neznámá
Poruchy krve a lymfatického systému					Trombocytopenie, krevní poruchy včetně agranulocytózy, aplastické anémie, neutropenie a pancytopenie)
Poruchy imunitního systému					Anafylaktická reakce
Endokrinní poruchy					Syndrom neadekvátní sekrece antidiuretického hormonu
Poruchy metabolismu a		Snížení chuti k jídlu			Hyponatrémie

výživy
Psychiatrické poruchy		Stav zmatenosti, depersonalizace, anorgasmie, snížení libida, nervozita, nespavost, abnormální sny	Halucinace, derealizace, agitovanost, poruchy orgasmu (ženy), apatie, hypománie, bruxismus	Mánie	Sebevražedné myšlenky a sebevražedné chování, delirium, agrese*
Poruchy nervového systému	Závratě, bolest hlavy *	Somnolence, hypertonie, parestézie, třes	Akatizie/ psychomotorický neklid, synkopa, dysgeusie, myoklonus, poruchy koordinace, poruchy rovnováhy	Křeče	Neuroleptický maligní syndrom (NMS), serotoninový syndrom, extrapyramidové poruchy, včetně dystonie a dyskineze, tardivní dyskineze
Poruchy oka		Porucha akomodace, mydriáza, porucha vidění, včetně rozmazaného vidění			Glaukom uzavřeného úhlu
Poruchy ucha a labyrintu		Tinitus			Vertigo
Srdeční poruchy		Palpitace	Tachykardie		Ventrikulární fibrilace, ventrikulární tachykardie (včetně Torsade de Pointes)
Cévní poruchy		Hypertenze, vazodilatace (hlavně návaly)	Ortostatická hypotenze		Hypotenze, krvácení (ze sliznic)
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy		Zívání	Dušnost		Plicní eozinofilie
Gastro- intestinální poruchy	Nauzea, sucho v ústech	Zvracení, průjem, zácpa	Gastrointestinální krvácení		Pankreatitida
Poruchy jater a žlučových cest					Hepatitida, Abnormální výsledky j aterních testů
Poruchy kůže a podkožní tkáně	Zvýšené pocení (včetně nočního pocení)		Angioedém, fotosenzitivní reakce, ekchymóza, vyrážka, alopecie		Erythema multiforme, toxická epidermální nekrolýza, Steven-Johnsonův syndrom, pruritus, kopřivka
Poruchy svalové a kosterní					Rabdomyolýza

soustavy a pojivové tkáně
Poruchy ledvin a močových cest	Dysurie (většinou zpomalené zahájení močení), polakisurie	Retence moči	Inkontinence moči
Poruchy reprodukčního systému a prsu	Menstruační poruchy spojené se zvýšeným nebo nepravidelným krvácení (např. menoragie, metroragie), poruchy ejakulace, erektilní dysfunkce
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace	Astenie, únava, zimnice
Vyšetření	Zvýšení hladiny cholesterolu v krvi	Zvýšení tělesné hmotnosti, snížení tělesné hmotnosti		Prodloužený QT interval na EKG, prodloužení doby krvácení, zvýšení hladiny prolaktinu v krvi

* V souhrnných klinických studiích byla incidence bolesti hlavy ve skupině léčené venlafaxinem a ve skupině léčené placebem podobná.

** V průběhu léčby venlafaxinem nebo brzy po ukončení léčby byly zjištěny případy suicidálních představ a chování (viz bod 4.4).

*** Viz bod 4.4.

Ukončení podávání venlafaxinu (zvláště bylo-li náhlé) často vede k příznakům z vysazení. Nejčastěji hlášenými reakcemi jsou závratě, smyslové poruchy (včetně parestezie), poruchy spánku (včetně nespavosti a intenzivních snů), agitovanost nebo úzkost, nevolnost a/nebo zvracení, tremor, vertigo, bolest hlavy a příznaky chřipky. Obecně jsou tyto příhody většinou mírného až středního stupně a spontánně odeznějí, avšak u některých pacientů mohou být závažné a/nebo dlouhodobější. Doporučuje se proto, pokud už podávání venlafaxinu není nutné, postupně snižovat jeho dávku a pomalu jej vysadil (viz bod 4.2 a 4.4).

Pediatrická populace

Všeobecně byl profil nežádoucích účinků venlafaxinu (v placebem kontrolovaných klinických studiích) u dětí a dospívajících (věk 6 až 17 let) podobný těm, které byly pozorovány u dospělých. Podobně jako u dospělých byla pozorována snížená chuť k jídlu, ztráta tělesné hmotnosti, zvýšený krevní tlak a zvýšená hladina cholesterolu v séru (viz bod 4.4).

V pediatrických klinických studiích byl pozorován zvýšený počet nežádoucích účinků - suicidiálních myšlenek. Byl také zvýšený počet hlášení hostility a, zvláště u těžké depresivní poruchy, sebepoškození.

U pediatrických pacientů byly pozorovány následující nežádoucí účinky: bolest břicha, agitovanost, dyspepsie, ekchymóza, epistaxe a myalgie.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10

Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Příznaky

Po uvedení přípravku na trh bylo hlášeno předávkování venlafaxinem převážně v kombinaci s alkoholem a/nebo s jinými léčivými přípravky. Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky při předávkování byly: tachykardie, poruchy vědomí (v rozmezí od somnolence až po kóma), mydriáza, křeče a zvracení. Dalšími hlášenými nežádoucími účinky byly: změny EKG (např. prodloužení intervalu QT, raménkový blok, prodloužení komplexu QRS), ventrikulární tachykardie, bradykardie, hypotenze, vertigo a úmrtí.

Publikované retrospektivní studie uvádějí, že předávkování venlafaxinem může být spojeno s vyšším rizikem úmrtí v porovnání s antidepresivy SSRI, ale s nižším rizikem než je u tricyklických antidepresiv. Epidemiologické studie prokázaly, že pacienti léčení venlafaxinem mají vyšší riziko suicidií než pacienti léčení SSRI. Není jasné, do jaké míry může být toto zjištění vyššího rizika úmrtí přisuzováno toxicitě venlafaxinu při předávkování a do jaké míry toto naopak souvisí s některými charakteristikami pacientů užívajících venlafaxin. Venlafaxin má být předepisován v co nejmenších množstvích v souladu se správným léčebným postupem, aby se snížilo riziko předávkování.

Léčba

Doporučují se obecná podpůrná a symptomatická opatření; monitorování srdeční akce a vitálních funkcí. Hrozí-li riziko aspirace, nedoporučuje se vyvolávat zvracení. Výplach žaludku může být indikován, pokud je proveden brzy po užití nebo u symptomatických pacientů. Podání aktivního uhlí může také omezit absorpci léčivé látky. Forsírovaná diuréza, dialýza, hemoperfuze ani výměnná transfuze nebudou pravděpodobně prospěšné. Žádná specifická antidota venlafaxinu nejsou známa.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Psychoanaleptika, antidepresiva, jiná antidepresiva, ATC kód: N06AX16.

Mechanismus účinku

Má se za to, že antidepresivní účinek venlafaxinu je spojen s potenciací aktivity neurotransmiterů v centrální nervové soustavě. Předklinické studie ukázaly, že venlafaxin a jeho nejvýznamnější metabolit O-desmetylvenlafaxin (ODV) jsou inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu. Venlafaxin také slabě inhibuje vychytávání dopaminu.

Farmakodynamické účinky

Venlafaxin a jeho aktivní metabolit po akutním podání (jednotlivá dávka) i po chronickém podávání redukují B-adrenergní odpověď. Venlafaxin a ODV jsou si velmi podobné v celkovém účinku na zpětné vychytávání neurotransmiterů a ve vazbě na receptory.

Venlafaxin nemá prakticky žádnou afinitu k muskarinovým, k Hi-histaminergním ani k ai -adrenergním receptorům mozku potkanů in vitro. Farmakologické účinky na tyto receptory se mohou vztahovat k různým nežádoucím účinkům, pozorovaným u léčivých přípravků s obsahem jiných antidepresiv, např. jako anticholinergní, sedativní a kardiovaskulární nežádoucí účinky.

Venlafaxin nemá žádný inhibiční účinek na monoaminooxidázu (MAO).

V in vitro studiích bylo zjištěno, že venlafaxin nemá prakticky žádnou afinitu k opiátovým ani benzodiazepinovým receptorům.

Klinická, účinnost

Těžká depresivní porucha

Účinnost venlafaxinu s okamžitým uvolňováním při léčení těžkých depresivních epizod byl prokázán v pěti randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných krátkodobých studiích, trvajících od 4 do 6 týdnů s dávkami až 375 mg/den. Účinnost venlafaxinu s prodlouženým uvolňováním při léčení těžkých depresivních epizod byla stanovena ve dvou placebem kontrolovaných krátkodobých studiích, trvajících 8 a 12 týdnů, s dávkami v rozmezí od 75 do 225 mg/den.

V jedné dlouhodobé studii byli dospělí ambulantní pacienti, kteří reagovali v průběhu 8týdenní otevřené studie na podávání venlafaxinu s prodlouženým uvolňováním (75,150 nebo 225 mg), randomizováni, aby pokračovali se stejným dávkováním venlafaxinu s prodlouženým uvolňováním nebo placeba po dobu až 26 týdnů a byl u nich sledován relaps.

Účinnost venlafaxinu v prevenci rekurentních depresivních epizod byla hodnocena po dobu 12 měsíců ve druhé dlouhodobé, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii u dospělých ambulantních pacientů s rekurentními těžkými depresivními epizodami, kteří v poslední epizodě deprese odpovídali na léčbu venlafaxinem (100 až 200 mg/den rozdělené do dvou denních dávek).

Generalizovaná úzkostná porucha

Účinnost tobolek venlafaxinu s prodlouženým uvolňováním v léčbě generalizované úzkostné poruchy (GAD) byla stanovena ve dvou 8týdenních placebem kontrolovaných studiích s fixními dávkami (75 až 225 mg/den), v jedné 6měsíční, placebem kontrolované studii s fixními dávkami (75 až 225 mg/den), a v jedné 6měsíční, placebem kontrolované studii s flexibilními dávkami (37,5, 75 a 150 mg/den) u dospělých ambulantních pacientů.

I když byla také prokázána superiorita dávky 37,5 mg/den v porovnání s placebem, tato dávka nebyla tak konzistentně účinná jako vyšší dávky.

Sociálně úzkostná porucha

Účinnost tobolek venlafaxinu s prodlouženým uvolňováním v léčbě sociálně úzkostné poruchy byla stanovena ve čtyřech dvojitě zaslepených, multicentrických, placebem kontrolovaných 12týdenních studiích s paralelní skupinou a flexibilními dávkami a v jedné dvojitě zaslepené, placebem kontrolované 6měsíční studii s paralelní skupinou a fixními/flexibilními dávkami u dospělých ambulantních pacientů. Pacienti dostávali dávky v rozmezí od 75 do 225 mg/den. V 6měsíční studii se neprokázala vyšší účinnost ve skupině léčené dávkami 150 až 225 mg/den v porovnání se skupinou léčenou dávkou 75 mg/den.

Panická porucha

Účinnost tobolek venlafaxinu s prodlouženým uvolňováním v léčbě panické poruchy byla stanovena ve dvou dvojitě zaslepených, 12týdenních multicentrických, placebem kontrolovaných studiích u dospělých ambulantních pacientů s panickou poruchou s agorafobií nebo bez agorafobie. Úvodní dávka ve studiích s panickou poruchou byla 37,5 mg/den po dobu 7 dnů. Potom pacienti dostávali fixní dávky 75 nebo 150 mg/den v jedné studii a 75 nebo 225 mg/den ve druhé studii.

Účinnost byla také stanovena v jedné dlouhodobé dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii s paralelní skupinou, sledující dlouhodobou bezpečnost, účinnost a prevenci recidivy u dospělých ambulantních pacientů, reagujících v otevřené části léčby. Pacienti pokračovali v užívání identických dávek venlafaxinu s prodlouženým uvolňováním, jaké dostávali v závěru otevřené fáze studie (75, 150, nebo 225 mg).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Po jednotlivé perorální dávce je nejméně 92 % venlafaxinu s rychlým uvolňováním absorbováno. Vzhledem k metabolismu venlafaxinu v předsystémové oblasti je absolutní biologická dostupnost venlafaxinu 40 % až 45 %. Po podání venlafaxinu s rychlým uvolňováním se dosáhne maximální plazmatické koncentrace venlafaxinu do 2 hod. a O-desmethylvenlafaxinu (ODV) do 3 hod. Po podání tobolek venlafaxinu s prodlouženým uvolňováním se dosáhne maximální plazmatické koncentrace venlafaxinu do 5,5 hod. a ODV do 9 hod. Pokud se podají stejné denní dávky venlafaxinu ve formě tablet s rychlým uvolňováním nebo jako tobolky s prodlouženým uvolňováním, tobolky s prodlouženým uvolňováním mají pomalejší absorpci, ale stejný rozsah absorpce jako tablety s rychlým uvolňováním. Potrava neovlivňuje biologickou dostupnost venlafaxinu ani ODV.

Distribuce

V terapeutických koncentracích jsou venlafaxin a ODV minimálně vázány na plazmatické bílkoviny (27 % a 30 %). Po intravenózním podání je distribuční objem venlafaxinu v ustáleném stavu 4,4±1,6 l/kg.

Biotransformace

Venlafaxin prochází rozsáhlou metabolickou přeměnou v játrech. Venlafaxin je z větší části metabolizován na aktivní metabolit O-desmethylvenlafaxin (ODV). Studie in vitro a in vivo prokázaly, že venlafaxin je bitransformován na svůj hlavní metabolit ODV prostřednictvím CYP2D6. Studie in vitro a in vivo prokázaly, že venlafaxin je metabolizován na svůj vedlejší, méně účinný metabolit N-desmethylvenlafaxin prostřednictvím CYP3A4. Studie in vitro ukazují, že venlafaxin je slabým inhibitorem CYP2D6. Venlafaxin neinhibuje CYP1A2, CYP2C9 ani CYP3A4.

Eliminace

Venlafaxin a jeho metabolity jsou vylučovány převážně ledvinami. Přibližně 87 % dávky venlafaxinu se vyloučí močí do 48 hodin, a to jako nezměněný venlafaxin (5 %), nekonjugovaný ODV (29 %), konjugovaný ODV (26 %) nebo jako další vedlejší neúčinné metabolity (27 %). Střední plazmatická clearance ±SD venlafaxinu je 1,3±0,6 l/hod/kg a ODV je 0,4±0,2 l/hod/kg. Střední zdánlivý poločas vylučování z plazmy ±SD je pro venlafaxin 5±2 hodiny a pro ODV 11±2 hodiny. Při perorálním podávání denní dávky rozdělené do několika jednotlivých dávek se dosáhne rovnovážného stavu hladiny venlafaxinu a ODV do 3 dnů.

Linearita/nelinearita

V rozmezí dávek od 75 do 450 mg/den má venlafaxin a ODV lineární kinetiku.

Zvláštní skupiny pacientů

Věk a _pohlaví

Věk ani pohlaví pacienta nemají podstatný vliv na farmakokinetiku venlafaxinu ani ODV.

Rychlí/pomalí metabolizátoři CYP2D6

Pomalí metabolizátoři CYP2D6 mají vyšší plazmatické koncentrace venlafaxinu než rychlí metabolizátoři. Protože však celková expozice (AUC) venlafaxinu a ODV je u pomalých a rychlých metabolizátorů podobná, není třeba dvou rozdílných dávkovacích režimů pro tyto dvě skupiny.

Porucha _ funkce _ jater

Pacienti s klasifikací Child-Pugh A (mírná porucha funkce jater) a Child-Pugh B (středně závažná porucha funkce jater) měli prodloužený poločas vylučování venlafaxinu a ODV v porovnání se zdravými osobami. Po perorálním podání byla clearance venlafaxinu a ODV snížena. Byl pozorován vysoký stupeň individuální variability. U pacientů se závažnou poruchou funkce jater jsou k dispozici pouze omezené údaje (viz bod 4.2).

Porucha funkce ledvin

U dialyzovaných pacientů měl venlafaxin prodloužený poločas vylučování asi o 180 % a sníženou clearance asi o 57 % v porovnání se zdravými osobami, zatímco poločas vylučování ODV byl prodloužený asi o 142 % a clearance byla snížena asi o 56 %. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin a u pacientů vyžadujících hemodialýzu, je nutné dávku upravit (viz bod 4.2).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Studie s venlafaxinem na myších a potkanech neprokázaly jeho kancerogenitu. Venlafaxin nebyl mutagenní v rozsáhlé řadě in vitro a in vivo testů.

Studie reprodukční toxicity na zvířatech zjistily u potkanů snížení hmotnosti mláďat, zvýšení počtu mrtvě narozených mláďat a zvýšení počtu úmrtí mláďat v průběhu prvních 5 dnů kojení. Příčina těchto úmrtí není známa. Tyto účinky byly pozorovány pouze po dávkách 30 mg/kg/den, které 4x převyšují (v mg/kg) denní dávku pro člověka 375 mg. Dávka, při které se tento účinek neprojevil, odpovídala 1,3násobku dávky pro člověka. Potenciální riziko pro člověka není známo.

Ve studii, v níž byli samci a samičky potkanů vystaveni ODV byla pozorována snížená fertilita. Tato expozice odpovídala přibližně 1 -2násobku expozice, které je dosaženo při podávání humánní denní dávky venlafaxinu 375 mg/den. Význam tohoto zjištění pro člověka není známý.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Obsah tobolky:

Hypromelosa

Methakrylátový kopolymer

Natrium-lauryl-sulfát

Magnesium-stearát

Potah:

Methakrylátový kopolymer

(pouze Venlafaxin Mylan 75 mg)

Tobolka:

Oxid titaničitý (E171)

Želatina

Červený oxid železitý (E172)

(pouze Venlafaxin Mylan 150 mg)

Tobolka:

Oxid titaničitý (E171)

Sodná sůl erythrosinu (E127)

Indigokarmín (E132)

Želatina

Potisk

Šelak

Černý oxid železitý

6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

3 roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

PVC/PE/PVDC/Al blistr v baleních po 7, 10, 14, 20, 25, 28, 30, 50, 56, 70, 90, 100, 500, 1000 tobolkách.

HDPE lahvička o objemu 60 ml, 100 ml, 400 ml nebo 600 ml obsahující 7, 10, 14, 20, 25, 28, 30, 50, 56, 70, 90, 100 nebo 250 tobolek.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Generics [UK] Limited

Station Close, Potters Bar, Hertfordshire, EN6 1TL Velká Británie

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Venlafaxin Mylan 75 mg: 30/430/08-C Venlafaxin Mylan 150 mg: 30/431/08-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/ PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

30.7.2008 / 1.11.2014

10. DATUM REVIZE TEXTU

27.7.2015

19/19