sp. zn. sukls37414/2015, sukls37421/2015, sukls37422/2015

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Vanatex HCT 80 mg/12,5 mg potahované tablety Vanatex HCT 160 mg/12,5 mg potahované tablety Vanatex HCT 160 mg/25 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Vanatex HCT 80 mg/12,5 mg potahované tablety

Jedna potahovaná tableta obsahuje valsartanum 80 mg a hydrochlorothiazidum 12,5 mg.

Pomocná látka se známým účinkem: Jedna tableta obsahuje 44 mg monohydrátu laktosy. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

Vanatex HCT 160 mg/12,5 mg potahované tablety

Jedna potahovaná tableta obsahuje valsartanum 160 mg a hydrochlorothiazidum 12,5 mg.

Pomocná látka se známým účinkem: Jedna tableta obsahuje 100,5 mg monohydrátu laktosy. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahované tablety

Vanatex HCT 80 mg/12,5 mg potahované tablety: růžové bikonvexní tablety podlouhlého tvaru. Vanatex HCT 160 mg/12,5 mg potahované tablety: rezavě hnědé bikonvexní tablety podlouhlého tvaru.

Vanatex HCT 160 mg/25 mg potahované tablety: světle hnědé bikonvexní tablety podlouhlého tvaru.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Léčba esenciální hypertenze u dospělých pacientů.

Fixní kombinace v přípravku Vanatex HCT je určena pro pacienty, jejichž krevní tlak se nedaří adekvátním způsobem upravit pomocí samotného valsartanu nebo samotného hydrochlorothiazidu v rámci monoterapie (viz body 4.3, 4.4, 4.5 a 5.1).

4.2    Dávkování a způsob podání

Dávkování

Doporučená dávka přípravku Vanatex HCT 80 mg/12,5 mg (160 mg/12,5 mg; 160 mg/25 mg) je jedna potahovaná tableta jednou denně. Doporučuje se titrace dávky jednotlivých složek přípravku. V každém případě se však má vzestupná titrace jednotlivých složek na další dávku sledovat. Sníží se tak riziko hypotenze i jiných nežádoucích účinků.

Pokud se dodržuje doporučovaná posloupnost titrace dávek jednotlivých složek přípravku, lze u pacientů, jejichž krevní tlak není odpovídajícím způsobem kontrolován použitím samotného valsartanu nebo samotného hydrochlorothiazidu v rámci monoterapie, uvažovat v klinicky vhodných případech o přímém přechodu z monoterapie na pevnou kombinaci (viz body 4.3, 4.4, 4.5 a 5.1). Klinická odpověď na přípravek Vanatex HCT se vyhodnocuje po zahajovací léčbě a pokud zůstává krevní tlak neupraven, dávku je možné zvýšit tak, že se zvýší některá ze složek na maximální dávku kombinace valsartanu/hydrochlorothiazidu 320 mg/25 mg.

Antihypertenzivní účinek je v podstatě patrný do 2 týdnů.

U většiny pacientů je maximálního účinku dosaženo do 4 týdnů. Avšak u některých pacientů může být nezbytná 4-8týdenní léčba. Tuto skutečnost je třeba vzít v úvahu při titraci dávky.

Způsob podání

Přípravek Vanatex HCT lze užívat bez ohledu na příjem potravy a je ho třeba zapít vodou.

Zvláštní skupiny pacientů

Pacienti s poruchou funkce ledvin

Úprava dávkování u pacientů s mírnou až středně závažnou poruchou funkce ledvin (rychlost glomerulární filtrace (GFR) >30 ml/min) není nutná. Vzhledem ke složce hydrochlorothiazidu je přípravek Vanatex HCT kontraindikován u pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin (GFR < 30 ml/min) a anurií (viz body 4.3, 4.4 a 5.2.).

Pacienti s poruchou funkce jater

U pacientů s mírnou až středně závažnou poruchou funkce jater bez cholestázy nemá dávka valsartanu překročit 80 mg (viz bod 4.4). Úprava dávkování u pacientů s mírnou až středně závažnou poruchou funkce jater není nutná. Vzhledem ke složce valsartanu je přípravek Vanatex HCT kontraindikován u pacientů se závažnou poruchou funkce jater nebo s biliární cirhózou a cholestázou (viz body 4.3, 4.4 a 5.2.).

Starší pacienti

U starších pacientů není nutná žádná úprava dávkování.

Pediatrická populace

Přípravek Vanatex HCT se nedoporučuje používat u dětí do 18 let věku vzhledem k nedostatku údajů o bezpečnosti a účinnosti.

4.3    Kontraindikace

•    Hypersenzitivita na léčivé látky, jiné deriváty sulfonamidů, nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1;

•    Druhý a třetí trimestr těhotenství (viz bod 4.4 a 4.6);

•    Těžká porucha funkce jater, biliární cirhóza a cholestáza;

•    Těžká porucha funkce ledvin (clearance kreatininu <30 ml/min), anurie;

•    Refrakterní hypokalemie, hyponatremie, hyperkalcemie a symptomatická hyperurikemie;

•    Současné užívání přípravku Vanatex HCT s přípravky obsahujícími aliskiren je kontraindikováno u pacientů s diabetes mellitus nebo s poruchou funkce ledvin (GFR < 60 ml/min/1,73m²) (viz body 4.5 a 5.1).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Změny hladin sérových elektrolytů

Valsartan

Souběžné použití s doplňky obsahujícími draslík, diuretiky šetřícími draslík, náhražkami soli obsahujícími draslík nebo jinými látkami, které mohou zvyšovat hladiny draslíku (heparin, atd.) se nedoporučuje. Podle potřeby se provádí monitorování hladin draslíku.

Hydrochlorothiazid

Při léčbě thiazidovými diuretiky, a to včetně hydrochlorothiazidu, byla hlášena hypokalemie. Proto se doporučuje časté monitorování hladin sérového draslíku.

Léčba thiazidovými diuretiky, a to včetně hydrochlorothiazidu, souvisela s hyponatremií a hypochloremickou alkalózou. Thiazidy, včetně hydrochlorothiazidu, zvyšují vylučování hořčíku močí, což může vést k hypomagnesemii. Vylučování vápníku se thiazidovými diuretiky snižuje. Může to vést k hyperkalcemii.

U pacientů léčených diuretiky se má v odpovídajících intervalech provádět periodické stanovení hladin sérových elektrolytů.

Pacienti s deplecí sodíku a/nebo tekutin

U pacientů léčených thiazidovými diuretiky, a to včetně hydrochlorothiazidu, se má provádět sledování klinických známek nerovnováhy tekutin či elektrolytů.

U pacientů s deplecí sodíku a/nebo s deplecí tekutin, jako jsou pacienti

užívající vysoké dávky diuretik, může po zahájení léčby přípravkem Vanatex HCT ve vzácných případech docházet k symptomatické hypotenzi. Před zahájením léčby přípravkem Vanatex HCT se má deplece sodíku a/nebo tekutin upravit.

Pacienti s těžkým chronickým srdečním selháním nebo jinými stavy se stimulací systému renin-angiotenzin-aldosteron

U pacientů, jejichž funkce ledvin může být závislá na aktivitě systému renin-angiotenzin-aldosteron (např. u pacientů s těžkým městnavým srdečním selháním), byla léčba inhibitory ACE spojena s oligurií a/nebo progresivní azotemií a ve vzácných případech s akutním renálním selháním a/nebo úmrtím. Vyšetření pacientů se srdečním selháním nebo po infarktu myokardu má vždy zahrnovat vyšetření funkce ledvin. Použití přípravku Vanatex HCT u pacientů s těžkým chronickým srdečním selháním se neověřovalo.

Proto nelze vyloučit, že použití přípravku Vanatex HCT kvůli inhibici systému renin-angiotenzin-aldosteron může být spojeno s poruchou funkce ledvin. U těchto pacientů se přípravek Vanatex HCT nemá použít.

Stenóza ledvinových artérií

U pacientů s jednostrannou nebo oboustrannou stenózou ledvinové artérie nebo se stenózou artérie jediné ledviny se přípravek Vanatex HCT nemá k léčbě hypertenze používat, neboť se u takových pacientů mohou zvyšovat hladiny močoviny v krvi a kreatininu v séru.

Primární hyperaldosteronismus

Pacienti s primárním hyperaldosteronismem se přípravkem Vanatex HCT léčit nemají, protože jejich renin-angiotenzinový systém není aktivovaný.

Stenóza aortální a dvojcípé chlopně, hypertrofická obstrukční kardiomyopatie

Stejně jako u všech ostatních vazodilatátorů je mimořádná opatrnost nutná u pacientů trpících stenózou aortální nebo dvojcípé chlopně či hypertrofickou obstrukční kardiomyopatií (HOCM).

Porucha funkce ledvin

U pacientů s poruchou funkce ledvin a clearance kreatininu >30 ml/min není nutná žádná úprava dávkování (viz bod 4.2). Při použití přípravku Vanatex HCT u pacientů s poruchou funkce ledvin se vyžaduje periodické monitorování sérových hladin draslíku, kreatininu a kyseliny močové.

Transplantace ledvin

V současné době nejsou k dispozici žádné zkušenosti s bezpečností používání přípravku Vanatex HCT u pacientů, kteří nedávno prodělali transplantaci ledvin.

Porucha funkce jater

U pacientů s mírnou až středně závažnou poruchou funkce jater bez cholestázy má být přípravek Vanatex HCT používán s opatrností (viz body 4.2 a 5.2). Thiazidy mají být používány s opatrností u pacientů s poruchou funkce jater nebo progresivním onemocněním jater, protože mírné změny rovnováhy tekutin a elektrolytů mohou vyvolat jaterní kóma.

Angioedém v anamnéze

U pacientů léčených valsartanem byl hlášen angioedém, včetně otoku hrtanu a hlasivek, způsobující obstrukci dýchacích cest a/nebo otok obličeje, rtů, hrtanu a/nebo jazyka; u některých z těchto pacientů se dříve vyskytl angioedém při užívání jiných léků, včetně inhibitorů ACE. Přípravek Vanatex HCT má být okamžitě vysazen u pacientů, u kterých se rozvine angioedém a nemá být znovu podáván (viz bod 4.8).

Systémový lupus erythematodes

Bylo hlášeno, že thiazidová diuretika, včetně hydrochlorothiazidu, zhoršují nebo aktivují systémový lupus erythematodes.

Jiné metabolické poruchy

Thiazidová diuretika, včetně hydrochlorothiazidu, mohou měnit toleranci glukózy a zvyšovat sérové hladiny cholesterolu, triglyceridů a kyseliny močové. U diabetiků mohou být nutné úpravy dávkování insulinu nebo perorálních hypoglykemik.

Thiazidy mohou při nepřítomnosti známých poruch kalciového metabolismu snižovat vylučování vápníku močí a vyvolávat tak jeho přechodné lehké zvýšení v séru. Výrazná hyperkalcemie může svědčit o výchozí hyperparatyreóze. Před provedením testů na funkci příštítných tělísek se mají thiazidy vysadit.

Fotosenzitivita

Při užívání thiazidových diuretik byly hlášeny případy fotosenzitivních reakcí (viz bod 4.8). Jestliže se v průběhu léčby taková reakce vyskytne, doporučuje se léčbu ukončit. Pokud se považuje opětovné zahájení takové diuretické léčby za nezbytné, doporučuje se chránit exponovanou oblast před slunečním zářením nebo umělým UVA zářením.

Těhotenství

Těhotenství: Podávání inhibitorů angiotenzinu II by nemělo být zahájeno během těhotenství. S výjimkou pacientek, pro které je dlouhodobá léčba inhibitory angiotenzinu II nezbytná, by všechny ostatní pacientky měly být v případě plánovaného těhotenství převedeny na jinou antihypertenzní léčbu s lépe ověřenou bezpečností pro těhotenství a plod. Pokud došlo k otěhotnění, je třeba ihned ukončit podávání inhibitorů angiotenzinu II a v případě nutnosti další léčby zahájit jinou léčbu (viz body 4.3 a 4.6).

Obecné informace

Opatrnost je nutná u pacientů, u nichž se již dříve objevila přecitlivělost na jiné antagonisty receptoru angiotenzinu II. Reakce z přecitlivělosti na hydrochlorothiazid j sou pravděpodobnější u pacientů s alergií a astmatem.

Akutní glaukom s uzavřeným úhlem

Hydrochlorothiazid, patřící mezi sulfonamidy, souvisel s idiosynkrastickou reakcí, která vedla k akutní přechodné myopii a akutnímu glaukomu s uzavřeným úhlem. Mezi příznaky patří akutní nástup snížené zrakové ostrosti nebo oční bolest a typicky se vyskytují během několika hodin až do jednoho týdne od začátku užívání léku. Neléčený akutní glaukom s uzavřeným úhlem může vést k trvalé ztrátě zraku.

Primární léčbou je co možná nejrychlejší možné vysazení hydrochlorothiazidu. Je třeba zvážit rychlou lékařskou nebo chirurgickou léčbu, pokud zůstává nitrooční tlak nadále mimo kontrolu. Rizikové faktory pro rozvoj akutního glaukomu s uzavřeným úhlem mohou zahrnovat alergii na sulfonamidy nebo penicilin v anamnéze.

Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)

Bylo prokázáno, že současné užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu zvyšuje riziko hypotenze, hyperkalemie a snížení funkce ledvin (včetně akutního selhání ledvin). Duální blokáda RAAS pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu se proto nedoporučuje (viz body 4.5 a 5.1).

Pokud je duální blokáda považována za naprosto nezbytnou, má k ní docházet pouze pod dohledem specializovaného lékaře a za častého pečlivého sledování funkce ledvin, elektrolytů a krevního tlaku. Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II nemají být používány současně u pacientů s diabetickou nefropatií.

Pomocné látky

Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, vrozeným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy tento přípravek nemají užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Interakce související s oběma léčivými látkami - tzn. valsartanem i hydrochlorothiazidem

Souběžné použití se nedoporučuje Lithium

Reverzibilní zvýšení koncentrací lithia v séru a jeho toxicity bylo zaznamenáno během souběžného podávání lithia a inhibitorů ACE, antagonistů receptoru pro angiotenzin II nebo thiazidů, včetně hydrochlorothiazidu. Protože renální clearance lithia je při užívání thiazidů snížena, může být riziko toxicity lithia při užívání přípravku Vanatex HCT pravděpodobně dále zvýšeno. Pokud je použití této kombinace nezbytné, je doporučeno pečlivě monitorovat hladiny lithia v séru.

Souběžné _použití vyžaduje opatrnost Jiná antihypertenziva

Přípravek Vanatex HCT může zvyšovat účinky jiných látek s antihypertenzivními vlastnostmi (např. guanetidinu, methyldopy, vazodilatanciaí, inhibitory ACE, ARB, beta blokátorů, blokátorů kalciového kanálu a DRI).

Vasopresorické aminy (např. noradrenalin, adrenalin)

Možné snížení odezvy na vasopresorické aminy. Klinický význam tohoto účinku je nejistý a nedostatečný, aby předem vylučoval jejich použití.

Nesteroidní protizánětlivé léky (NSAID), včetně selektivních inhibitorů COX-2, kyseliny acetylsalicylové (>3 g/denně) a neselektivních NSAID

Přípravky NSAID mohou při souběžném podání oslabovat antihypertenzivní účinek jak antagonistů angiotenzinu II, tak hydrochlorothiazidu. Navíc může souběžné použití přípravku Vanatex HCT a NSAID vést ke zhoršení funkce ledvin a ke zvýšení hladin draslíku v séru. Proto se na začátku léčby doporučuje monitorování funkce ledvin stejně tak jako dostatečná hydratace pacienta.

Interakce související s podáním valsartanu

Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) s ARB, inhibitory ACE nebo aliskirenem

Data z klinických studií ukázala, že duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu je spojena s vyšší frekvencí nežádoucích účinků, jako je hypotenze, hyperkalemie a snížená funkce ledvin (včetně akutního selhání ledvin) ve srovnání s použitím jedné látky ovlivňující RAAS (viz body 4.3, 4.4 a 5.1).

Souběžné _použití se nedoporučuje

Diuretika šetřící draslík, doplňky draslíku, náhražky soli obsahující draslík a jiné látky, které mohou zvyšovat hladiny draslíku

Jestliže je nutné podávat při léčbě valsartanem léčivý přípravek ovlivňující hladiny draslíku, pak se doporučuje monitorovat plazmatické hladiny draslíku.

Transportéry

In vitro data ukazují, že valsartan je substrátem transportéru pro jaterní vychytávání OATP1B1/OATP1B3 a transportéru pro jaterní eflux MRP2. Klinický význam tohoto zjištění není znám. Současné podávání inhibitorů transportéru pro vychytávání (např. rifampicin, cyklosporin) nebo transportéru pro eflux (např. ritonavir) může zvyšovat systémovou expozici valsartanu. Věnujte vhodnou péči při zahájení nebo ukončení souběžné léčby těmito léky.

Bez interakcí

Ve studiích ověřujících lékové interakce s valsartanem nebyly zjištěny žádné klinicky významné interakce valsartanu s následujícím látkami: cimetidin, warfarin, furosemid, digoxin, atenolol, indometacin, hydrochlorothiazid, amlodipin a glibenklamid. Digoxin a indometacin mohou vykazovat interakce s hydrochlorothiazidovou složkou přípravku Vanatex HCT (viz interakce související s podáním hydrochlorothiazidu).

Interakce související s podáním hydrochlorothiazidu

Souběžné použití vyžaduje opatrnost

Léčivé přípravky ovlivňující hladiny draslíku v séru

Hypokalemický účinek hydrochlorothiazidu může být zvýšen při souběžném podávání kaliuretických diuretik, kortikosteroidů, laxativ, ACTH, amfotericinu, karbenoxolonu, penicilinu G, kyseliny salicylové a derivátů.

Pokud se taková léčiva musí u fixní kombinace hydrochlorothiazidu a valsartanu předepsat, doporučuje se monitorovat plazmatické hladiny draslíku (viz bod 4.4).

Léčivé přípravky, které mohou vyvolávat torsade de pointes

Vzhledem k riziku hypokalemie se má hydrochlorothiazid podávat s opatrností v případě léčivých přípravků, které mohou vyvolat torsade de pointes, zvláště antiarytmik třídy Ia a III a některých antipsychotik.

Léčivé přípravky ovlivňující hladinu sodíku v séru

Hyponatremický účinek diuretik může být zesílen souběžným podáváním léků, jako jsou antidepresiva, antipsychotika, antiepileptika, atd. Při dlouhodobém podávání těchto léků je doporučena opatrnost.

Digitalisové glykosidy

Při nástupu srdečních arytmií vyvolaných digitalisem se mohou jako nežádoucí účinky objevit hypokalemie nebo hypomagnesemie vyvolané thiazidy (viz bod 4.4).

Kalciové soli a vitamin D

Podání thiazidových diuretik, včetně hydrochlorothiazidu, spolu s vitaminem D nebo s kalciovými solemi může umocnit vzestup hladiny sérového kalcia. Souběžné užívání thiazidových diuretik s kalciovými solemi může vést k hyperkalcemii u pacientů s predispozicí k hyperkalcemii (např. hyperparatyreóza, malignita nebo onemocnění zprostředkované vitaminem D) zvýšením tubulární reabsorpce kalcia.

Antidiabetika (perorální látky a insulin)

Thiazidová diuretika mohou měnit toleranci glukózy. V takovém případě může být nezbytná úprava dávkování léčivého přípravku proti diabetu.

Metformin se musí používat s opatrností kvůli riziku laktátové acidózy vyvolané možným selháním ledvinové funkce spojované s podáním hydrochlorothiazidu.

Betablokátory a diazoxid

Souběžné použití thiazidových diuretik, včetně hydrochlorothiazidu, s betablokátory může zvyšovat riziko hyperglykemie. Thiazidová diuretika, včetně hydrochlorothiazidu, mohou zesilovat hyperglykemický účinek diazoxidu.

Přípravky používané k léčbě dny (probenecid, sulfmpyrazon a alopurinol)

Může být nezbytná úprava dávkování urikosurik, neboť hydrochlorothiazid může zvyšovat hladinu sérové kyseliny močové. Může být nutné zvýšení dávek probenecidu nebo sulfinpyrazonu. Souběžné podávání thiazidových diuretik, a to včetně hydrochlorothiazidu, může zvyšovat výskyt reakcí z přecitlivělosti na alopurinol.

Anticholinergní látky a další léčivé přípravky ovlivňující žaludeční motilitu

Biologická dostupnost thiazidových diuretik se může zvyšovat anticholinergními látkami (např. atropin, biperiden), zřejmě v důsledku snížení gastrointestinální motility a rychlosti vyprazdňování žaludku. Naopak se očekává, že prokinetika, jako je cisaprid, mohou snižovat biologickou dostupnost thiazidových diuretik.

Amantadin

Thiazidy, a to včetně hydrochlorothiazidu, mohou zvyšovat riziko nežádoucích účinků způsobených amantadinem.

Iontoměničové pryskyřice

Vstřebávání thiazidových diuretik, vč. hydrochlorothiazidu, se snižuje působením cholestyraminu nebo kolestipolu. To by mohlo vést k subterapeutickým účinkům thiazidových diuretik. Interval mezi podáním hydrochlorothiazidu a pryskyřice, jako například, když je hydrochlorothiazid podán minimálně 4 hodiny před nebo 4-6 hodin po podání pryskyřic by však mohlo minimalizovat interakci.

Cytotoxické látky (např. cyklofosamid, methotrexát)

Thiazidy, včetně hydrochlorothiazidu, mohou snižovat ledvinovou exkreci cytotoxických látek a umocňovat jejich myelosupresivní účinky.

Nedepolarizující relaxancia kosterního svalstva (např. tubokurarin)

Thiazidy, včetně hydrochlorothiazidu, umocňují působení relaxancií kosterního svalstva, jako jsou deriváty kurare.

Cyklosporin

Souběžné užívání s cyklosporinem může zvyšovat nebezpečí hyperurikemie a komplikací souvisejících s dnou.

Alkohol, barbituráty a narkotika

Souběžné podávání thiazidových diuretik s látkami, které mají také hypotenzní účinek (např. snížením aktivity sympatického nervového systému nebo přímým vazodilatačním účinkem) může zesilovat ortostatickou hypotenzi.

Methyldopa

U pacientů léčených souběžně podáním methyldopy a hydrochlorothiazidu byl ojediněle hlášen výskyt hemolytické anémie.

Jodové kontrastní látky

Při dehydrataci vyvolané diuretikem existuje zvýšené nebezpečí akutního ledvinového selhání, a to zvláště při vysokých dávkách jodové látky. Pacienti se před podáním mají dostatečně hydratovat.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Valsartan_

Podávání inhibitorů angiotenzinu II během prvního trimestru těhotenství není doporučeno (viz bod 4.4). Podávání inhibitorů angiotenzinu II v druhém a třetím trimestru těhotenství je kontraindikováno (viz bod 4.3, 4.4).

Epidemiologické údaje o riziku teratogenity po podávání ACE inhibitorů během prvního trimestru těhotenství nejsou konzistentní, avšak mírně zvýšené riziko nelze vyloučit. O inhibitorech angiotenzinu II nejsou dostupné kontrolované epidemiologické studie sledující riziko pro těhotenství, předpokládáme u nich podobné riziko jako u ACE inhibitorů. Pokud není další léčba inhibitory angiotenzinu II pro pacientku nezbytná, mají být všechny ženy, které plánují těhotenství, převedeny na jinou antihypertenzivní léčbu s lépe ověřenou bezpečností pro těhotenství. Je-li zjištěno těhotenství, je nutno ihned ukončit podávání inhibitorů angiotenzinu II a v případě potřeby je nahradit jinou léčbou.

Jsou-li inhibitory angiotenzinu II podávány během druhého a třetího trimestru těhotenství, působí fetotoxicitu (snížení renálních funkcí, oligohydramnion, opoždění osifikace lebky) a neonatální toxicitu (renální selhání, hypotenzi, hyperkalemii). (Viz bod 5.3) Pokud došlo k expozici inhibitorům angiotenzinu II po druhém trimestru těhotenství, doporučuje se ultrazvukové vyšetření ledvin a lebky. Děti matek, které užívaly v těhotenství inhibitory angiotenzinu II, musí být sledovány pro možnou hypotenzi (viz také body 4.3 a 4.4).

Hydrochlorothiazid

S užíváním hydrochlorothiazidu během těhotenství, zvláště pak v jeho prvním trimestru, j sou jen omezené zkušenosti. Neexistuje dostatek studií u zvířat. Hydrochlorothiazid přechází přes placentární bariéru. Na základě farmakologického mechanizmu účinku hydrochlorothiazidu je možné při jeho užívání v druhém a třetím trimestru uvažovat o nedostatečné feto-placentární perfuzi, což může vést k účinkům na plod a novorozence jako žloutenka, narušení elektrolytové rovnováhy a trombocytopenie.

Kojení

O užívání valsartanu během kojení není dostatek informací. Hydrochlorothiazid přechází do mateřského mléka. Proto se užívání přípravku Vanatex HCT během kojení nedoporučuje. Je vhodnější používat jinou léčbu, která má lépe doložený bezpečnostní profil během kojení, obzvláště u matek kojících novorozence nebo nedonošené děti.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky přípravku Vanatex HCT na schopnost řídit motorová vozidla nebo obsluhovat stroje se neprováděly. Při řízení nebo obsluze strojů se má vzít v úvahu, že může výjimečně docházet k závratím nebo se může objevit vyčerpanost.

4.8    Nežádoucí účinky

Nežádoucí účinky hlášené v klinických studiích a laboratorní výsledky získávané častěji u valsartanu plus hydrochlorothiazidu ve srovnání s placebem i jednotlivá hlášení případů po uvedení přípravku na trh jsou uvedeny níže podle tříd orgánových systémů. Při léčbě pevnou kombinací valsartanu a hydrochlorothiazidu se mohou vyskytnout i nežádoucí účinky známé u jednotlivých složek tohoto přípravku při jejich podávání v rámci monoterapie, které nebyly pozorovány v klinických studiích.

Nežádoucí účinky jsou řazeny podle četnosti výskytu od nejčastějších k nejméně častým dle následující konvence: velmi časté (>1/10); časté (>1/100 až <1/10); méně časté (>1/1 000 až <1/100); vzácné (>1/10 000 až <1/1 000); velmi vzácné (<1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou pak nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Tabulka 1. Četnost výskytu nežádoucích účinků u kombinace valsartan/hvdrochlorothiazid

Poruchy metabolismu a výživy

Méně časté:    Dehydratace

Poruchy nervového systému

Velmi vzácné:    Závratě

Méně časté:    Parestezie

Není známo:    Synkopa

Poruchy oka

Méně časté:    Rozmazané vidění

Poruchy ucha a labyrintu

Méně časté:    Tinitus

Cévní poruchy

Méně časté:    Hypotenze

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Méně časté:    Kašel

Není známo:    Nekardiogenní    plicní    edém

Gastrointestinální poruchy

Velmi vzácné:    Průjem

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Méně časté:    Myalgie

Velmi vzácné:    Artralgie

Poruchy ledvin a močových cest

Není známo:    Porucha funkce ledvin

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Méně časté:    Únava

Vyšetření

Není známo:    Zvýšená hladina sérové kyseliny močové, sérového bilirubinu a sérového

kreatininu, hypokalemie, hyponatremie, zvýšená hladina dusíku krevní močoviny, neutropenie.

Dodatečné informace o jednotlivých složkách

Nežádoucí účinky hlášené u jednotlivých složek mohou být potenciálními nežádoucími účinky přípravku Vanatex HCT, a to dokonce i v případě, že nebyly zjištěny při klinických studiích nebo po zavedení přípravku na trh.

Tabulka 2. Četnost výskytu nežádoucích účinků u valsartanu

Poruchy krve a lymfatického systému

Není známo:    Snížená hladina hemoglobinu, snížení hematokritu, trombocytopenie

Poruchy imunitního systému

Není známo:    Jiné hypersenzitivní/alergické reakce včetně sérové nemoci

Poruchy metabolismu a výživy

Není známo:    Zvýšení hladin sérového draslíku, hyponatremie

Poruchy ucha a labyrintu

Méně časté:    Vertigo

Cévní poruchy

Není známo:    Vaskulitida

Gastrointestinální poruchy

Méně časté:    Bolest břicha

Poruchy jater a žlučových cest

Není známo:    Zvýšení hodnot jatemích funkčních testů

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Není známo:    Angioedém, bulózní dermatitida, vyrážka, pruritus

Poruchy ledvin a močových cest

Není známo:    Ledvinové selhání

Tabulka 3: Četnost výskytu nežádoucích účinků u hydrochlorothiazidu

Hydrochlorothiazid se hojně předepisoval po dlouhá léta, a to často v dávkách vyšších, než je tomu v případě přípravku Vanatex HCT. U pacientů léčených v rámci monoterapie thiazidovými diuretiky, a to včetně hydrochlorothiazidu, byly hlášeny následující nežádoucí účinky:

Poruchy krve a lymfatického systému

Vzácné:    Trombocytopenie někdy s    purpurou

Velmi vzácné:    Agranulocytóza, leukopenie, hemolytická anémie, selhání kostní dřeně

Není známo:    Aplastická anémie

Poruchy imunitního systému

Velmi vzácné:    Reakce z přecitlivělosti

Poruchy metabolismu a výživy

Velmi časté    Hypokalemie, zvýšení hladiny lipidů v krvi (hlavně při vyšších dávkách)

Časté    Hyponatremie, hypomagnesemie, hyperurikemie

Vzácné    Hyperkalcemie, hyperglykemie, glykosurie a zhoršení diabetického

metabolického stavu

Velmi vzácné    Hypochloremická alkalóza

Psychiatrické poruchy

Vzácné:    Deprese, poruchy spánku

Poruchy nervového systému

Vzácné:    Bolest hlavy, závratě, parestezie

Poruchy oka

Vzácné:    Porucha zraku

Není znáno:    Akutní glaukom s uzavřeným úhlem

Srdeční poruchy

Vzácné:    Srdeční arytmie

Cévní poruchy

Časté:    Posturální hypotenze

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Velmi vzácné:    Respirační útlum, včetně pneumonitidy a plicního edému

Gastrointestinální poruchy

Časté:    Nechutenství, lehká nauzea a zvracení

Vzácné:    Zácpa, gastrointestinální diskomfort, průjem

Velmi vzácné:    Zánět slinivky břišní

Poruchy jater a žlučových cest

Vzácné:    Intrahepatální cholestáza nebo žloutenka

Poruchy ledvin a močových cest

Není známo    Porucha funkce ledvin, akutní selhání ledvin

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Časté:    Kopřivka a j iné druhy vyrážek

Vzácné:    Fotosenzitivita

Velmi vzácné:    Nekrotizující vaskulitida a toxická epidermální nekrolýza, reakce

kožního lupus erythematodes, reaktivace kožního lupus erythematodes Není známo:    Erythema multiforme

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Není známo:    Pyrexie, astenie

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Není známo:    Svalové křeče

Poruchy reprodukčního systému a prsu

Časté:    Impotence.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10

Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Symptomy

Předávkování valsartanem může vyústit ve výraznou hypotenzi, která by mohla vést ke sníženému stavu vědomí, kolapsu krevního oběhu a/nebo šoku. V důsledku předávkování složkou hydrochlorothiazid se mohou navíc objevit následující známky a příznaky: nauzea, spavost, hypovolemie a poruchy hodnot elektrolytů související se srdečními arytmiemi a svalovými křečemi.

Léčba

Terapeutická opatření závisí na době požití a typu a závažnosti symptomů; v této souvislosti je prioritou stabilizace krevního oběhu.

Pokud dojde k hypotenzi, má být pacient uložen do pozice vleže na zádech a mají být rychle doplněny soli a objem.

Valsartanu nemůže být odstraněn pomocí hemodialýzy kvůli jeho silné vazbě na bílkoviny krevní plazmy. Naproti tomu hydrochlorothiazid lze odstranit pomocí dialýzy.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antagonisté angiotenzinu II a diuretika; valsartan a diuretika; ATC kód: C09D A03

Valsartan/hydrochlorothiazid

Ve dvojitě zaslepené randomizované studii s aktivní kontrolou u pacientů, kteří nebyli odpovídajícím způsobem kontrolováni pomocí samotného hydrochlorothiazidu 12,5 mg, bylo pomocí fixní kombinace valsartan/hydrochlorothiazid 80/12,5 mg (14,9/11,3 mm Hg) ve srovnání s hydrochlorothiazidem 12,5 mg (5,2/2,9 mm Hg) a hydrochlorothiazidem 25 mg (6,8/5,7 mm Hg) dosaženo průkazně většího snížení průměrného systolického/diastolického krevního tlaku. Kromě toho reagovalo na fixní kombinaci valsartan/hydrochlorothiazid 80/12,5 mg průkazně vyšší procento pacientů (60%) (diastolický TK <90 mm Hg nebo snížení >10 mm Hg), než tomu bylo u hydrochlorothiazidu 12,5 mg (25%) a hydrochlorothiazidu 25 mg (27%).

Ve dvojitě zaslepené randomizované studii s aktivní kontrolou u pacientů, kteří nebyli odpovídajícím způsobem kontrolováni pomocí samotného valsartanu 80 mg, bylo pomocí fixní kombinace valsartan/hydrochlorothiazid 80/12,5 mg (9,8/8,2 mm Hg) ve srovnání s valsartanem 80 mg (3,9/5,1 mm Hg) a valsartanem 160 mg (6,5/6,2 mm Hg) dosaženo průkazně většího snížení průměrného systolického/diastolického TK. Kromě toho reagovalo na fixní kombinaci valsartan/hydrochlorothiazid 80/12,5 mg ve srovnání s valsartanem 80 mg (36%) a valsartanem 160 mg (37%) průkazně vyšší procento pacientů (51%) (diastolický TK <90 mm Hg nebo snížení >10 mm Hg).

Ve dvojitě zaslepené randomizované placebem kontrolované studii s faktoriálním designem srovnávajícím různé dávkování jednotlivých složek valsartan/hydrochlorothiazidu bylo u kombinace valsartan/hydrochlorothiazid 80/12,5 mg (16,5/11,8 mm Hg) ve srovnání s placebem (1,9/4,1 mm Hg) a hydrochlorothiazidem 12,5 mg (7,3/7,2 mm Hg) i valsartanem 80 mg (8,8/8,6 mm Hg) zjištěno průkazně vyšší snížení průměrného systolického/diastolického TK. Kromě toho ve srovnání s placebem (29%) a hydrochlorothiazidem (41%) reagovalo na kombinaci valsartan/hydrochlorothiazid 80/12,5 průkazně vyšší procento pacientů (64%) (diastolický TK <90 mm Hg nebo snížení >10 mm Hg).

Ve dvojitě zaslepené randomizované studii s aktivní kontrolou u pacientů, kteří nebyli odpovídajícím způsobem kontrolováni pomocí samotného hydrochlorothiazidu 12,5 mg, bylo pomocí fixní kombinace valsartan/hydrochlorothiazid 160/12,5 mg (12,4/7,5 mm Hg) ve srovnání s hydrochlorothiazidem 25 mg (5,6/2,1 mm Hg) dosaženo průkazně většího snížení průměrného systolického/diastolického krevního tlaku. Kromě toho reagovalo na fixní kombinaci valsartan/hydrochlorothiazid 160/12,5 mg průkazně vyšší procento pacientů (50%) (TK <140/90 mm Hg nebo snížení STK >20 mm Hg nebo snížení DTK >10 mm Hg), než tomu bylo u hydrochlorothiazidu 25 mg (25%).

Ve dvojitě zaslepené randomizované studii s aktivní kontrolou u pacientů, kteří nebyli odpovídajícím způsobem kontrolováni pomocí samotného valsartanu 160 mg, bylo pomocí obou fixních kombinací valsartan/hydrochlorothiazid 160/25 mg (14,6/11,9 mm Hg) a valsartan/hydrochlorothiazid 160/12,5 mg (12,4/10,4 mg Hg) ve srovnání s valsartanem 160 mg (8,7/8,8 mm Hg) dosaženo průkazně většího snížení průměrného systolického/diastolického TK. Rozdíl ve snížení TK mezi dávkami 160/25 mg a 160/12,5 mg také dosáhl statistické významnosti. Kromě toho průkazně vyšší procento pacientů reagovalo na fixní kombinaci valsartan/hydrochlorothiazid 160/25    (68%) a

valsartan/hydrochlorothiazid 160/12,5 mg (62%) (diastolický TK <90 mg Hg nebo snížení >10 mm Hg) ve srovnání s valsartanem 160 mg (49%).

Ve dvojitě zaslepené randomizované placebem kontrolované studii s faktoriálním designem srovnávajícím různé dávkování jednotlivých složek valsartan/hydrochlorothiazidu bylo u kombinace valsartan/hydrochlorothiazid 160/12,5 mg (17,8/13,5 mm Hg) a u kombinace valsartan/hydrochlorothiazid 160/25 mg (22,5/15,3) ve srovnání s placebem (1,9/4,1 mm Hg) a jednotlivými monoterapiemi, tzn. hydrochlorothiazid 12,5 mg (7,3/7,2 mm Hg), hydrochlorothiazid 25 mg (12,7/9,3) i valsartan 160 mg (12,1/9,4 mm Hg) zjištěno průkazně vyšší snížení průměrného systolického/diastolického TK. Kromě toho ve srovnání s placebem (29%) a jednotlivými monoterapiemi, tzn. hydrochlorothiazid 12,5 mg (41%), hydrochlorothiazid 25 mg (54%) a valsartan 160 mg (59%), reagovalo na kombinace valsartan/hydrochlorothiazid 160/25 mg a valsartan/hydrochlorothiazid 160/12,5 průkazně vyšší procento pacientů (81% resp. 76%) (diastolický TK <90 mm Hg nebo snížení >10 mm Hg).

V kontrolovaných klinických studiích s kombinací valsartanu a hydrochlorothiazidu byly zjišťovány poklesy sérových hladin draslíku závislé na dávce. Snížení sérové hladiny draslíku se objevovalo častěji u pacientů léčených 25 mg hydrochlorothiazidu než u těch, kteří dostávali 12,5 mg hydrochlorothiazidu. V kontrolovaných klinických studiích s kombinací valsartan/hydrochlorothiazid se vliv hydrochlorothiazidu na snížení hladiny draslíku oslaboval účinkem valsartanu, který draslík šetří.

Zatím se neví, zda má valsartan v kombinaci s hydrochlorothiazidem nějaký pozitivní vliv na kardiovaskulární mortalitu a morbiditu.

Epidemiologické studie ukázaly, že dlouhodobá léčba pomocí hydrochlorothiazidu riziko kardiovaskulární mortality a morbidity snižuje.

Valsartan

Valsartan je perorálně účinný a specifický antagonista receptoru pro angiotenzin II (Ang II). Působí selektivně na poddruh receptoru ATi zodpovědného za známé účinky angiotenzinu II. Zvýšené hladiny Ang II v plazmě po blokádě receptem AT i v důsledku valsartanu může stimulovat nezablokovaný receptor AT₂ pravděpodobně vyvažující účinek receptoru AT₁. Valsartan nevykazuje žádnou částečnou agonistickou aktivitu na receptor AT ₁ a má mnohem (asi 20 000krát) vyšší afinitu pro receptor AT₁ než pro receptor AT₂. Není známo, že by se valsartan vázal na jiné receptory hormonů nebo je blokoval či že by se vázal nebo blokoval iontové kanály, o nichž se ví, že jsou důležité při regulaci kardiovaskulárního systému.

Valsartan neinhibuje ACE (také známý jako kinináza II), který mění Ang I na Ang II a degraduje bradykinin. Vzhledem k tomu, že nemají vliv na ACE a nepotencují bradykinin nebo substanci P, je nepravděpodobné, že by antagonisté angiotenzinu II vyvolávaly kašel. V klinických studiích, kde byl porovnáván valsartan s inhibitorem ACE, byla incidence suchého kašle signifikantně (P<0,05) nižší u pacientů léčených pomocí valsartanu než u pacientů léčených inhibitorem ACE (2,6 % oproti 7,9 %). V klinické studii pacientů, kteří prodělali suchý kašel během léčby inhibitorem ACE, kašlalo 19,5 % pacientů léčených valsartanem a 19,0 % pacientů léčených thiazidovým diuretikem v porovnání s 68,5 % pacientů, kteří byli léčeni inhibitorem ACE (P<0,05).

Podání valsartanu pacientům s hypertenzí vede k redukci krevního tlaku bez ovlivnění frekvence pulzu. U většiny pacientů dochází po podání jednorázové perorální dávky k nástupu antihypertenzního účinku během 2 hodin a nejvyššího snížení krevního tlaku je dosaženo do 4-6 hodin. Antihypertenzní účinek přetrvává po dobu 24 hodin po podání dávky. Při opakovaném podávání je maximálního snížení krevního tlaku dosaženo do 2-4 týdnů s jakoukoli dávkou, a ten se při dlouhodobé léčbě udržuje. Při kombinaci s hydrochlorothiazidem je dosaženo dalšího významného snížení krevního tlaku.

Náhlé vysazení valsartanu nevyvolalo znovu hypertenzi ani žádné jiné nežádoucí klinické účinky.

U pacientů s hypertenzí, diabetem 2. typu a mikroalbuminurií valsartan vykazoval redukci vylučování albuminu močí. Ve studii MARVAL (Micro Albuminuria Reduction with Valsartan) bylo dosaženo redukce vylučování albuminu močí (UAE) u valsartanu (80-160 mg/jednou denně) oproti amlodipinu (5-10 mg/jednou denně) u 332 diabetiků 2. typu (průměrný věk: 58 let; 265 mužů) a s mikroalbuminurií (valsartan: 58 pg/min; amlodipin: 55,4 pg/min), s normálním nebo vysokým krevním tlakem a se zachovanou funkcí ledvin (kreatinin v krvi <120 pmol/l). Za 24 týdnů bylo UAE sníženo (p<0,001) o 42% (-24,2 pg/min; 95% interval spolehlivosti: -40,4 až -19,1) u valsartanu a přibližně o 3% (-1,7 pg/min; 95 % interval spolehlivosti: -5,6 až 14,9) u amlodipinu, a to i přesto, že byly u obou skupin obdobné hodnoty snížení krevního tlaku. Studie redukce proteinurie pomocí valsartanu (DROP = The Diovan Reduction of Proteinuria) dále zkoumala účinnost valsartanu v redukci UAE u 391 pacientů s hypertenzí (krevní tlak=150/88 mmHg) a diabetem 2. typu, albuminurií (průměr=102 pg/min; 20-700 pg/min) a zachovanou funkcí ledvin (průměrná hladina kreatininu v séru = 80 pmol/l). Pacienti byli randomizováni do skupin užívajících jednu ze 3 dávek valsartanu (160, 320 a 640 mg/jednou denně) a léčeni po dobu 30 týdnů. Účelem této studie bylo určení optimální dávky valsartanu pro redukci UAE u pacientů s hypertenzí a s diabetem 2. typu. Za 30 týdnů došlo k signifikantnímu snížení procentuální změny u UAE o 36% oproti počáteční hodnotě u valsartanu 160 mg (95% interval spolehlivosti: 22 až 47%) a o 44% u valsartanu 320 mg (95% interval spolehlivosti: 31 až 54%). Závěr je, že 160-320 mg valsartanu vedlo u pacientů s hypertenzí a diabetem 2. typu ke klinické redukci UAE.

Jiné: duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)

Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem receptorů pro angiogenzin II.

Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo cerebrovaskulárního onemocnění nebo u pacientů s diabetes mellitus 2, typu se známkami poškození cílových orgánů. Studie VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a diabetickou nefropatií.

V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární ukazatele a na mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie, akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II. Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií užívat současně.

Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu ke standardní terapii inhibitorem ACE nebo blokátorem receptorů pro angiotenzin II u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a chronickým onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocněním nebo obojím. Studie byla předčasně ukončena z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní mozková příhoda byly numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a zároveň nežádoucí účinky a sledované závažné nežádoucí účinky (hyperkalemie, hypotenze a renální dysfunkce) byly častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině.

Hydrochlorothiazid

Thiazidová diuretika působí hlavně ve stočeném distálním tubulu ledvin. Bylo prokázáno, že v ledvinové kůře jako primárním vazebném místě aktivity thiazidového diuretika a inhibice přenosu NaCl v distálním stočeném tubulu existuje receptor s vysokou afinitou. Mechanizmus účinku thiazidů vychází z inhibice symportéru Na+Cl^- možná v důsledku soupeření o místo Cl^-, čímž působí na mechanizmy elektrolytické resorpce: přímo zvyšuje exkreci sodíku a chloridu přibližně stejnou měrou, a nepřímo touto diuretickou aktivitou snižuje plazmatický objem, s následným zvýšením aktivity plazmatického reninu, sekrece aldosteronu a ztráty močového draslíku a snižuje sérovou hladinu draslíku. Vazba reninu a aldosteronu je zprostředkována angiotenzinem II, takže při souběžném podání valsartanu je snížení hladiny sérového draslíku méně výrazné než při monoterapii pomocí hydrochlorothiazidu.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Valsartan/hydrochlorothiazid

Systémová dostupnost hydrochlorothiazidu se při současném podání s valsartanem asi o 30 % snižuje. Kinetika valsartanu není současným podáním s hydrochlorothiazidem výrazně ovlivněna. Tato zjištěná interakce nemá žádný dopad na kombinované užití valsartanu a hydrochlorothiazidu, neboť v kontrolovaných klinických studiích byl prokázán jasný antihypertenzní účinek, a to vyšší než je účinek u jednotlivých účinných substancí podávaných samostatně nebo u placeba.

Valsartan

Absorpce

Po perorálním podání samotného valsartanu je jeho vrcholová koncentrace v plazmě dosažena do 2-4 hodin. Průměrná absolutní biologická dostupnost je 23%. Potravou se expozice valsartanu (měřená pomocí AUC) snižuje přibližně o 40 % a maximální koncentrace v plazmě (Cmax) přibližně o 50%, přestože přibližně po 8 h od podání dávky jsou koncentrace valsartanu v plazmě u skupiny najedených osob i skupiny osob, která byla nalačno, obdobné. Toto snížení AUC však není doprovázeno klinicky signifikantním snížením terapeutického účinku a valsartan tedy může být užíván s jídlem i bez něho.

Distribuce

Distribuční objem valsartanu v ustáleném stavu po intravenózním podání je přibližně 17 litrů, což svědčí o tom, že se valsartan do tkání nedistribuuje ve značném množství. Valsartan je silně vázán na proteiny séra (94-97%), především na sérový albumin.

Biotransformace

Biotransformace valsartanu není nijak rozsáhlá, neboť pouze asi 20 % dávky se mění v metabolity. Hydroxymetabolit byl identifikován v plazmě v nízkých koncentracích (méně než 10 % AUC valsartanu), Tento metabolit není farmakologicky aktivní.

Eliminace

Valsartan má multiexponenciální kinetiku rozpadu (t^a<1 h a t^P přibližně 9 h). Valsartan se primárně vylučuje stolicí (přibližně 83 % dávky) a močí (přibližně 13 % dávky), a to převážně jako nezměněná látka. Po intravenózním podání je plazmatická clearance valsartanu přibližně 2 l/h a jeho ledvinová clearance je 0,62 l/h (přibližně 30 % celkové clearance). Poločas valsartanu je 6 hodin.

Hydrochlorothiazid

Absorpce

Po perorálním podání se hydrochlorothiazid vstřebává rychle (t_max je asi 2 hod). Zvýšení průměrných hodnot AUC je lineární a úměrné dávce podané v terapeutickém rozpětí. Účinek potravy na absorpci hydrochlorothiazidu, je-li nějaký, má malý klinický význam. Absolutní biologická dostupnost hydrochlorothiazidu po perorálním podání je 70%.

Distribuce

Zdánlivý distribuční objem je 4-8 l/kg.

Cirkulující hydrochlorothiazid se váže na sérové proteiny (40-70%), hlavně sérový albumin. Hydrochlorothiazid se také akumuluje v erytrocytech, a to přibližně v 3násobném množství plazmatické hladiny.

Eliminace

Hydrochlorothiazid je eliminován převážně v nezměněné formě. Hydrochlorothiazid je eliminován z plazmy s biologickým poločasem v průměru 6 až 15 hodin v terminální eliminační fázi. Při opakovaném podávání nedochází k žádné změně kinetiky hydrochlorothiazidu a akumulace je při podávání jednou denně minimální. Více než 95 % absorbované dávky se vylučuje v nezměněné formě močí. Renální clearance se realizuje pasivní filtrací a aktivní sekrecí do ledvinového tubulu.

Zvláštní skupiny pacientů Starší pacienti

U některých starších pacietnů byla ve srovnání s mladšími subjekty zjištěna o něco vyšší systémová expozice valsartanu; klinický význam této skutečnosti se však nezdá nijak zásadní. Omezené údaje naznačují, že systémová clearance hydrochlorothiazidu je u zdravých starších subjektů a starších hypertoniků ve srovnání s mladými zdravými dobrovolníky poněkud nižší.

Porucha funkce ledvin

V doporučené dávce přípravku Vanatex HCT není u pacientů s rychlostí glomerulární filtrace (GFR) 30 - 70 ml/min nutná žádná úprava dávkování.

U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (GFR <30 ml/min) a u pacientů léčených dialýzou nejsou pro přípravek Vanatex HCT k dispozici žádné informace. Valsartan se silně váže na plazmatické proteiny a dialýzou se nedá odstranit, zatímco clearance hydrochlorothiazidu lze dialýzou dosáhnout.

Při výskytu poruchy funkce ledvin jsou průměrné maximální hladiny v plazmě a AUC hydrochlorothiazidu zvýšeny a vylučování v moči je sníženo. U pacientů s mírnou až středně závažnou poruchou funkce ledvin bylo pozorováno 3násobné zvýšení AUC hydrochlorothiazidu. U pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin bylo pozorováno 8násobné zvýšení AUC. Hydrochlorothiazid je kontraindikován u pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin (viz bod 4.3).

Porucha funkce jater

Ve farmakokinetické studii u pacientů s mírnou (n=6) až středně závažnou (n=5) jaterní dysfunkcí byla expozice valsartanu asi 2x vyšší než u zdravých dobrovolníků (viz body 4.2 a 4.4).

K dispozici nejsou žádné údaje o použití valsartanu u pacientů s těžkou jaterní dysfunkcí (viz bod 4.3). Farmakokinetika hydrochlorothiazidu není nemocí jater nijak významně ovlivněna.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Potenciální toxicita fixní kombinace valsartan - hydrochlorothiazid po perorálním podání se ověřovala u potkanů a kosmanů ve studiích trvajících až šest měsíců. Nebyla získána žádná zjištění, která by u člověka bránila použití terapeutických dávek.

Změny po této kombinaci ve studiích chronické toxicity jsou nejpravděpodobněji vyvolány složkou valsartanu. Toxikologickým cílovým orgánem byly ledviny, přičemž reakce byla výraznější u kosmana než u potkana. Kombinace vedla k poškození ledvin (nefropatie s tubulární bazofilií, zvýšení hladin plazmatické močoviny, plazmatického kreatininu a sérového draslíku, zvýšení objemu moči a močových elektrolytů po 30 mg/kg/den valsartanu + 9 mg/kg/den hydrochlorothiazidu u potkanů a 10 + 3 mg/kg/d u kosmanů) pravděpodobně v důsledku změněné ledvinové hemodynamiky. U potkanů představují tyto dávky 0,9 resp. 3,5násobek maxima valsartanu a hydrochlorothiazidu doporučovaného pro použití u člověka v mg/m². U kosmanů jsou tyto dávky 0,3 a 1,2násobek maxima dávky valsartanu a hydrochlorothiazidu doporučované pro člověka (MRHD) v mg/m² (Výpočty předpokládají perorální dávku 320 mg/den valsartanu s 25 mg/den hydrochlorothiazidu a 60kg pacienta).

Vysoké dávky kombinace valsartan - hydrochlorothiazid vyvolaly pokles ukazatelů červených krvinek (počet červených krvinek, hemoglobin, hematokrit po 100 + 31 mg/kg/d u potkanů a 30 + 9 mg/kg/d u kosmanů). Tyto dávky znamenají u potkanů 3,0 a 12násobek maximální doporučované dávky valsartanu a hydrochlorothiazidu pro člověka (MRHD - maximum recommended human dose) v mg/m². Tyto dávky u kosmanů představují 0,9 a 3,5násobek maximální doporučované dávky valsartanu a hydrochlorothiazidu doporučované pro člověka (MRHD) v mg/m² (Výpočty předpokládají perorální dávku 320 mg/den valsartanu v kombinaci s 25 mg/den hydrochlorothiazidu a 60kg pacienta).

U kosmanů bylo zjištěno poškození žaludeční sliznice (po 30 + 9 mg/kg/d). Kombinace také vedla k ledvinové hyperplazii přívodních tepének (po 600 + 188 mg/kg/d u potkanů a 30 + 9 mg/kg/d u kosmanů). Tyto dávky znamenají u kosmanů 0,9 a 3,5násobek maximální doporučované dávky valsartanu a hydrochlorothiazidu pro člověka (MRHD) v mg/m². Tyto dávky u potkana představují 18 a 73násobek maximální doporučené dávky valsartanu a hydrochlorothiazidu pro člověka (MRHD) v mg/m². (Výpočty předpokládají perorální dávku 320 mg/den valsartanu v kombinaci s 25 mg/den hydrochlorothiazidu a 60kg pacienta).

Zdá se, že výše uvedené účinky jsou vyvolány farmakologickými charakteristikami vysokých dávek valsartanu (blokáda inhibice uvolňování reninu vyvolaná angiotenzinem II se stimulací buněk produkujících renin) a objevují se i u inhibitorů ACE. Zdá se, že tato zjištění nemají pro použití terapeutických dávek valsartanu u lidí žádný význam.

Kombinace valsartan - hydrochlorothiazid se neověřovala z hlediska mutagenity, chromozomálního rozpadu ani karcinogenity, neboť neexistuje žádný důkaz interakcí mezi těmito dvěma látkami.

Daná ověřování se však prováděla u jednotlivých látek - tzn. valsartanu a hydrochlorothiazidu -samostatně, ale ani v tomto případě se mutagenita, chromozomální rozpad a karcinogenita neprokázala.

U potkanů vedly dávky valsartanu toxické pro matky (600 mg/kg/den) během posledních dní březosti a laktace k nižšímu přežití, nižšímu přírůstku hmotnosti a opožděnému vývoji (odchlípení ušního boltce a otevření ušního kanálu) u potomstva (viz bod 4.6). Tyto dávky u potkanů (600 mg/kg/den) jsou asi 18násobek maximální doporučené dávky pro člověka v mg/m² (výpočty předpokládají perorální dávku 320 mg/den a 60kg pacienta). Podobná zjištění byla získána pro valsartan/hydrochlorothiazid u potkanů a králíků. Ve studiích embryo-fetálního vývoje (Segment II) po valsartanu/hydrochlorothiazidu u potkanů a králíků nebyla prokázána teratogenita; avšak fetotoxicita související s toxicitou pro matku zjištěna byla.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety:

Monohydrát laktosy Sodná sůl kroskarmelosy Koloidní bezvodý oxid křemičitý Magnesium-stearát

Potahová vrstva:

Vanatex HCT 80 mg/12,5 mg potahované tablety

Hypromelosa 2910/6

Makrogol 400

Oxid titaničitý E 171

Červený oxid železitý E 172

Vanatex HCT 160 mg/12,5 mg potahované tablety

Hypromelosa 2910/6

Makrogol 400

Oxid titaničitý E 171

Červený oxid železitý E 172

Žlutý oxid železitý E 172

Černý oxid železitý E 172

Vanatex HCT 160 mg/25 mg potahované tablety

Hypromelosa 2910/6

Makrogol 400

Oxid titaničitý E 171

Červený oxid železitý E 172

Žlutý oxid železitý E 172

Černý oxid železitý E 172

6.2    Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti

30 měsíců

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30 °C.

6.5    Druh obalu a obsah balení

14 nebo 28 tablet v blistru z folie PVC-PVDC/Al, krabička.

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Pharmaceutical Works POLPHARMA SA

ul. Pelplinska 19, 83-200 Starogard Gdanski, Polsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Vanatex HCT 80 mg/12,5 mg potahované tablety: 58/196/11-C Vanatex HCT 160 mg/12,5 mg potahované tablety: 58/197/11-C Vanatex HCT 160 mg/25 mg potahované tablety: 58/198/11-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 9. 3. 2011

Datum posledního prodloužení registrace: 2.10.2015

10. DATUM REVIZE TEXTU

11.11.2015

19