Sp.zn.sukls140650/2016

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.    NÁZEV PŘÍPRAVKU

Valsacombi 80 mg/12,5 mg Valsacombi 160 mg/12,5 mg Valsacombi 160 mg/25 mg Valsacombi 320 mg/12,5 mg Valsacombi 320 mg/25 mg potahované tablety

2.    KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Valsacombi 80 mg/12,5 mg

Jedna potahovaná tableta obsahuje valsartanum 80 mg a hydrochlorothiazidum 12,5 mg. Valsacombi 160 mg/12,5 mg

Jedna potahovaná tableta obsahuje valsartanum 160 mg a hydrochlorothiazidum 12,5 mg. Valsacombi 160 mg/25 mg

Jedna potahovaná tableta obsahuje valsartanum 160 mg a hydrochlorothiazidum 25 mg. Valsacombi 320 mg/12,5 mg

Jedna potahovaná tableta obsahuje valsartanum 320 mg a hydrochlorothiazidum 12,5 mg. Valsacombi 320 mg/25 mg

Jedna potahovaná tableta obsahuje valsartanum 320 mg a hydrochlorothiazidum 25 mg.

Pomocná látka se známým účinkem:

	80 mg/12,5 mg potahované tablety	160 mg/12,5 mg potahované tablety	160 mg/25 mg potahované tablety	320 mg/12,5 mg potahované tablety	320 mg/25 mg potahované tablety
laktosa	1,27 mg	44,41 mg	32,54 mg	100,70 mg	88,83 mg

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahované tablety.

80 mg/12,5 mg: Růžové, oválné, bikonvexní potahované tablety.

160 mg/12,5 mg: Červenohnědé, oválné, bikonvexní potahované tablety.

160 mg/25 mg: Světle hnědé, oválné, bikonvexní potahované tablety.

320 mg/12,5 mg: Růžové, oválné, bikonvexní potahované tablety.

320 mg/25 mg: Světle žluté, oválné, bikonvexní potahované tablety s půlící rýhou na jedné straně Tabletu lze rozdělit na stejné dávky.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Léčba esenciální hypertenze u dospělých.

Přípravek Valsacombi, fixní dávková kombinace, je indikován u pacientů, jejichž krevní tlak není dostatečně upraven valsartanem nebo hydrochlorothiazidem v monoterapii.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Doporučená dávka přípravku Valsacombi 80 mg/12,5 mg je jedna potahovaná tableta jednou denně. Doporučená dávka přípravku Valsacombi 160 mg/12,5 mg je jedna potahovaná tableta jednou denně. Doporučená dávka přípravku Valsacombi 160 mg/25 mg je jedna potahovaná tableta jednou denně. Doporučená dávka přípravku Valsacombi 320 mg/12,5 mg je jedna potahovaná tableta jednou denně. Doporučená dávka přípravku Valsacombi 320 mg/25 mg je jedna potahovaná tableta jednou denně.

Doporučuje se titrování dávky jednotlivých složek přípravku. V každém případě je třeba dodržet vzestupnou titraci jednotlivých složek na další dávku tak, aby se snížilo riziko hypotenze a dalších nežádoucích účinků.

Pokud je to klinicky vhodné, lze zvážit přímou změnu z monoterapie na fixní kombinaci u pacientů, jejichž krevní tlak není dostatečně upraven monoterapií valsartanem nebo hydrochlorothiazidem, za předpokladu, že je dodržen doporučený postup titrace jednotlivých složek.

Klinická odpověď na přípravek Valsacombi má být vyhodnocena po zahájení terapie, a pokud zůstává krevní tlak neupraven, lze dávku zvýšit navýšením kterékoli ze složek, až na maximální dávku valsartanu/hydrochlorothiazidu 320 mg/25 mg.

Zřetelného antihypertenzního účinku je dosaženo během 2 týdnů.

U většiny pacientů je maximální účinek pozorován během 4 týdnů. Přesto u některých pacientů může být nutná léčba po dobu 4-8 týdnů. To je třeba vzít v úvahu během titrace dávky.

Pokud se po 8 týdnech podávání přípravku Valsacombi 320 mg/25 mg neobjeví žádné významné další rčinky, je třeba zvážit podávání dalšího nebo alternativnho antihypertezního léčivého přípravku (v rody 4.3, 4.4, 4.5 a 5.1).

Způsob podávání

Přípravek Valsacombi může být užíván s jídlem nebo nalačno a má se zapíjet vodou.

Zvláštní skupiny pacientů Pacienti s poruchou funkce ledvin

U pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce ledvin ( glomerulární filtrace (GFR) > 30 ml/min) není úprava dávkování nutná. S ohledem na obsah hydrochlorothiazidu je přípravek Valsacombi kontraindikován u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (GFR < 30 ml/min) a anurie (viz body 4.3, 4.4 a 5.2).

Pacienti s poruchou funkce jater

U pacientů s mírně až středně těžkou poruchou funkce jater bez cholestázy nemá dávka valsartanu překročit 80 mg (viz bod 4.4). U pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce jater není nutná úprava dávky hydrochlorothiazidu. Vzhledem k valsartanové složce, je přípravek Valsacombi kontraindikován u pacientů s těžkou poruchou funkce jater nebo biliární cirhózou a cholestázou (viz body 4.3, 4.4 a 5.2).

Starší pacienti

Úprava dávky u starších pacientů není nutná.

Pediatrická populace

Vzhledem k nedostatku údajů o bezpečnosti a účinnosti není přípravek Valsacombi doporučován k použití u dětí do 18 let.

4.3    Kontraindikace

-    Hypersenzitivita na valsartan, hydrochlorothiazid, jiné léčivé přípravky odvozené od sulfonamidů nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

-    Druhý a třetí trimestr těhotenství (viz body 4.4 a 4.6).

-    Těžká porucha funkce jater, biliární cirhóza a cholestáza.

-    Těžká porucha funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min), anurie.

-    Refrakterní hypokalemie, hyponatremie, hyperkalcemie a symptomatická hyperurikemie.

-    Současné užívání přípravku Valsacombi s přípravky obsahujícími aliskiren je kontraindikováno u pacientů s diabetes mellitus nebo s poruchou funkce ledvin (GFR < 60 ml/min/1,73 m²) (viz body 4.5 a 5.1).

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Změny elektrolytů v krevním séru

Valsartan

Souběžné užívání s doplňky draslíku, diuretiky šetřícími draslík, náhradami soli obsahujícími draslík nebo jinými látkami, které mohou zvyšovat hladiny draslíku (heparin atd.), se nedoporučuje. Monitorování hladin draslíku by mělo být prováděno podle potřeby.

Hydrochlorothiazid

Při léčbě thiazidovými diuretiky včetně hydrochlorothiazidu byla hlášena hypokalemie. Doporučuje se časté monitorování draslíku v krevním séru.

Léčba thiazidovými diuretiky včetně hydrochlorothiazidu byla spojena s hyponatremií a hypochloremickou alkalózou. Thiazidy včetně hydrochlorothiazidu zvyšují vylučování hořčíku močí, což může vést k hypomagnesemii. Vylučování vápníku je vlivem thiazidových diuretik snížené. To může vést k hyperkalcémii.

Jako u všech pacientů léčených diuretiky se má v příslušných intervalech provádět periodické stanovování elektrolytů v krevním séru.

Pacienti s deplecí sodíku a/nebo deplecí tekutin

Pacienti léčení thiazidovými diuretiky, včetně hydrochlorothiazidu, mají být sledováni pro vznik známek nerovnováhy tekutin nebo elektrolytů.

U pacientů se závažným snížením hladiny sodíku a/nebo s deplecí tekutin, jako jsou pacienti užívající vysoké dávky diuretik, může po zahájení léčby valsartanem a hydrochlorothiazidem vzácně dojít k symptomatické hypotenzi. Deplece sodíku a/nebo tekutin má být upravena před zahájením léčby kombinací valsartanu a hydrochlorothiazidu.

Pacienti se závažným chronickým srdečním selháním či jinými stavy spojenými se stimulací systému renin-angiotensin-aldosteron

U pacientů, jejichž renální funkce může záviset na aktivitě systému renin-angiotensin-aldosteron (například u pacientů se závažným městnavým srdečním selháním), byla léčba inhibitory enzymu konvertujícího angiotensin spojena s oligurií a/nebo progresivní azotemií a ve vzácných případech s akutním renálním selháním a/nebo smrtí. Zhodnocení stavu pacientů se srdečním selháním nebo po infarktu myokardu by mělo vždy zahrnovat vyhodnocení funkce ledvin. Použití kombinace valsartanu a hydrochlorothiazidu u pacientů se závažným chronickým srdečním selháním nebylo stanoveno.

Proto nelze vyloučit, že v důsledku inhibice systému renin-angiotensin-aldosteron může podání valsartanu a hydrochlorothiazidu souviset s poruchou renální funkce. U těchto pacientů nemá být přípravek Valsacombi používán.

Stenóza renální artérie

Přípravek Valsacombi se nemá používat k léčbě hypertenze u pacientů s unilaterální či bilaterální stenózou renální arterie nebo se stenózou arterie solitární ledviny, jelikož u těchto pacientů může dojít ke zvýšení močoviny v krvi a kreatininu v séru.

Primární hyperaldosteronismus

Pacienti s primárním hyperaldosteronismem by neměli být léčeni přípravkem Valsacombi, jelikož jejich systém renin-angiotensin není aktivován.

Stenóza aortální a mitrální chlopně, hypertrofická obstrukční kardiomyopatie

Stejně jako u jiných vazodilatancií je u pacientů trpících stenózou aortální nebo mitrální chlopně nebo hypertrofickou obstrukční kardiomyopatií (HOCM) třeba zvláštní opatrnosti.

Porucha funkce ledvin

U pacientů s poruchou funkce ledvin s clearance kreatininu > 30 ml/min (viz bod 4.2) není úprava dávkování nutná. Při použití přípravku Valsacombi u pacientů s poruchou funkce ledvin se doporučuje pravidelné sledování sérových hladin draslíku, kreatininu a močové kyseliny.

Transplantace ledvin

V současné době nejsou zkušenosti s bezpečným použitím přípravku Valsacombi u pacientů po nedávné transplantaci ledvin.

Porucha funkce jater

U pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce jater bez cholestázy je třeba přípravek Valsacombi užívat s opatrností (viz body 4.2 a 5.2). Thiazidy musí být užívány s opatrností u pacientů s poruchou funkce jater nebo s progresivním jaterním onemocněním, protože malé změny v rovnováze tekutin a elektrolytů mohou vyvolat jaterní koma.

Angioedém v anamnéze

U pacientů léčených valsartanem byl zaznamenán angioedém, včetně otoku hrtanu a hlasivkové štěrbiny způsobující obstrukci dýchacích cest a/nebo otok obličeje, rtů, hrdla a/nebo jazyka. U některých z těchto pacientů se angioedémem objevil již dříve po podání jiných přípravků včetně ACE inhibitorů. V případě výskytu angioedému se musí léčba přípravkem Valsacombi okamžitě přerušit a Valsacombi se již nesmí podávat (viz bod 4.8).

Systémový lupus erythematodes

U thiazidových diuretik, včetně hydrochlorothiazidu, byla hlášena exacerbace či aktivace systémového lupus erythematodes.

Ostatní metabolické poruchy

Thiazidová diuretika, včetně hydrochlorothiazidu, mohou změnit glukózovou toleranci a zvýšit sérové hladiny cholesterolu, triglyceridů a kyseliny močové. U diabetických pacientů může být nutná úprava dávkování inzulínu nebo perorálních antidiabetik.

Thiazidy mohou snižovat vylučování vápníku močí a způsobovat intermitentní a mírné zvýšení sérových hladin vápníku bez přítomnosti známých poruch metabolismu vápníku. Výrazná hyperkalcémie může být průkazem přítomné hyperparatyreózy. Podávání thiazidů má být před vyšetřením funkce příštítných tělísek přerušeno.

Fotosenzitivita

Při léčbě thiazidovými diuretiky byly hlášeny případy fotosenzitivních reakcí (viz bod 4.8). Pokud se během léčby objeví fotosenzitivní reakce, doporučuje se léčbu ukončit. Pokud je opětovné podání diuretika považováno za nezbytné, doporučuje se chránit exponovaná místa před sluncem nebo umělým ultrafialovým zářením.

Těhotenství

Léčba pomocí antagonistů receptoru angiotensinu II nemá být během těhotenství zahájena. Pokud není pokračování v léčbě antagonisty receptoru angiotensinu II považováno za nezbytné, pacientky plánující těhotenství mají být převedeny na jinou léčbu hypertenze, a to takovou, která má ověřený bezpečnostní profil, pokud jde o podávání v těhotenství. Jestliže je zjištěno těhotenství, léčba pomocí antagonistů receptoru angiotensinu II má být ihned ukončena, a pokud je to vhodné, je třeba zahájit jiný způsob léčby (viz body 4.3 a 4.6).

Obecné

Opatrnosti je zapotřebí u pacientů s projevy předchozí přecitlivělosti na jiné antagonisty receptoru angiotensinu II. Reakce z přecitlivělosti na hydrochlorothiazid jsou pravděpodobnější u pacientů s alergií a astmatem.

Akutní glaukom s uzavřeným úhlem

Hydrochlorothiazid jako sulfonamid je spojován s idiosynkratickou reakcí, která má za následek akutní transientní myopii a akutní glaukom s uzavřeným úhlem. Symptomy zahrnují akutní nástup snížené zrakové ostrosti nebo oční bolesti a typicky se objevují během prvních hodin až týdnů po zahájení léčby. Neléčený akutní glaukom s uzavřeným úhlem může vést k permanentní ztrátě zraku. Primární léčbou je vysazení hydrochlorothiazidu, tak rychle jak je možné. Pokud intraokulární tlak zůstane mimo kontrolu, je třeba zvážit okamžitou medikaci nebo chirurgický zákrok. Rizikové faktory pro rozvoj akutního glaukomu s uzavřeným úhlem mohou zahrnovat anamnézu alergie na sulfonamidy nebo penicilin.

Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)

Bylo prokázáno, že současné užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu zvyšuje riziko hypotenze, hyperkalemie a snížení funkce ledvin (včetně akutního selhání ledvin). Duální blokáda RAAS pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu se proto nedoporučuje (viz body 4.5 a 5.1).

Pokud je duální blokáda považována za naprosto nezbytnou, má k ní docházet pouze pod dohledem specializovaného lékaře a za častého pečlivého sledování funkce ledvin, elektrolytů a krevního tlaku. Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II nemají být používány současně u pacientů s diabetickou nefropatií.

Tento léčivý přípravek obsahuje laktosu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktosy, hereditární laktasovou deficiencí nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy by tento přípravek neměli užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Interakce spojené s valsartanem a hydrochlorothiazidem

Souběžné použití se nedoporučuje Lithium

Během souběžného použití inhibitorů ACE a thiazidů, včetně hydrochlorothiazidu, bylo hlášeno reverzibilní zvýšení sérových koncentrací lithia a toxicity. Vzhledem k nedostatku zkušeností se souběžným použitím valsartanu a lithia se tato kombinace nedoporučuje. Je-li použití této kombinace nezbytné, doporučuje se pečlivé sledování sérových hladin lithia.

Souběžné použití vyžadující opatrnost Jiná antihypertenziva

Kombinace valsartanu a hydrochlorothiazidu může zvyšovat účinky jiných antihypertenzních látek (například guanetidinu, methyldopy, vazodilatátorů, inhibitorů angiotensin konvertujícího enzymu (ACEI), blokátorů angiotensinového receptoru II (ARB), beta-blokátorů, blokátorů vápníkových kanálů a přímých inhibitorů reninu (DRI)).

Presorické aminy (například noradrenalin, adrenalin)

Je možná snížená reakce na presorické aminy. Klinický význam tohoto účinku je nejistý a není dostatečný k vyloučení jejich použití.

Nesteroidní protizánětlivé léky (NSAID) včetně selektivních inhibitorů COX-2, kyseliny acetylsalicylové (>3 g/d) a neselektivních NSAID

NSAID mohou zeslabovat antihypertenzní účinek antagonistů angiotensinu II i hydrochlorothiazidu, pokud se podávají současně. Dále může souběžné užívání přípravku Valsacombi a nesteroidních protizánětlivých léků (NSAID) vést ke zhoršení renálních funkcí a zvýšení sérové hladiny draslíku. Proto se na počátku léčby doporučuje monitorování renálních funkcí, stejně jako dostatečná hydratace pacienta.

Interakce spojené s valsartanem

Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)

Data z klinických studií ukázala, že duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu je spojena s vyšší frekvencí nežádoucích účinků, jako je hypotenze, hyperkalemie a snížená funkce ledvin (včetně akutního renálního selhání) ve srovnání s použitím jedné látky ovlivňující RAAS (viz body 4.3, 4.4 a 5.1).

Souběžné použití, které se nedoporučuje

Diuretika šetřící draslík, doplňky draslíku, náhrady soli obsahující draslík a jiné látky, které mohou zvyšovat hladiny draslíku

Pokud je podávání léčivého přípravku, který ovlivňuje hladiny draslíku, v kombinaci s valsartanem považováno za nezbytné, doporučuje se monitorování hladin draslíku v krevní plazmě.

Transportéry

Z in vitro údajů vyplývá, že valsartan je substrátem jaterního absorpčního transportního systému OATP1B1/OATP1B3 a jaterního efluxního transportéru MRP2. Klinický význam tohoto zjištění není znám. Současné podávání inhibitorů transportérů jaterního vychytávání (např. rifampicin, cyklosporin) nebo efluxních transportérů (např. ritonavir) může zvýšit systémovou expozici valsartanu. Věnujte náležitou pozornost zahajování nebo ukončování současné léčby těmito léky.

Bez interakcí

Ve studiích lékových interakcí s valsartanem nebyly zjištěny žádné klinicky významné interakce mezi valsartanem a kteroukoli z následujících látek: cimetidin, warfarin, furosemid, digoxin, atenolol, indometacin, hydrochlorothiazid, amlodipin, glibenklamid. Digoxin a indometacin by mohly interagovat s hydrochlorothiazidovou složkou přípravku Valsacombi (viz interakce týkající se hydrochlorothiazidu).

Interakce spojené s hydrochlorothiazidem

Souběžné použití vyžadující opatrnost

Léčivé přípravky ovlivňující sérové hladiny draslíku Hypokalemický účinek hydrochlotothiazidu může být zvýšen současným podáním kaliuretických diuretik, kortikosteroidů, laxativ, ACTH, amfotericin, karbenoxolonu, penicilinu G, kyseliny salicylové a jejích derivátů).

Pokud jsou tyto léčivé přípravky předepisovány spolu s kombinací s hydrochlorothiazid-valsartan, doporučuje se monitorování plazmatických hladin draslíku (viz bod 4.4).

Léčivé přípravky, které mohou vyvolat torsades de pointes

Vzhledem k riziku hypokalemie je třeba hydrochlorothiazid podávat s opatrností, pokud je podáván souběžně s léčivými přípravky, které mohou vyvolat torsades de pointes, zejména antiarytmik třídy Ia a třídy III a některých antipsychotik.

Léčivé přípravky ovlivňující sérové hladiny sodíku

Hyponatremický účinek diuretik může být zvýšen současným podáním léčiv, jako jsou antidepresiva, antipsychotika, antiepileptika atd. Při dlouhodobém podávání těchto látek je třeba opatrnosti.

Digitalisové glykosidy

Thiazidy indukovaná hypokalemie či hypomagnezemie se mohou objevit jako nežádoucí účinky zvyšující výskyt srdečních arytmií způsobených digitalisem (viz bod 4.4).

Soli vápníku a vitamin D

Podávání thiazidových diuretik včetně hydrochlorothiazidu spolu s vitaminem D nebo solemi vápníku může potencovat vzestup sérových hladin vápníku. Současné podávání thiazidových diuretik se solemi vápníku může u pacientů s predispozicí k hyperkalcémii způsobit hyperkalcémii zvýšením tubulární reabsorpce vápníku (např. hyperparathyroidismus, malignity nebo stavy podmíněné vitaminem D).

Antidiabetika (perorální léčivé přípravky a insulin)

Thiazidy mohou pozměnit glukózovou toleranci. Může být nutná úprava dávek antidiabetik.

Metformin se má užívat s opatrností vzhledem k riziku laktátové acidózy vyvolané možným funkčním renálním selháním v souvislosti s hydrochlorothiazidem.

Beta-blokátory a diazoxid

Současné užívání thiazidových diuretik včetně hydrochlorothiazidu s beta-blokátory může zvýšit riziko hyperglykémie. Thiazidová diuretika včetně hydrochlorothiazidu mohou zvyšovat hyperglykemizující účinek diazoxidu.

Léčivé přípravky používané k léčbě dny (probenecid, sulfinpyrazon a alopurinol)

Může být zapotřebí úprava dávkování urikosurik, protože hydrochlorothiazid může zvyšovat sérové hladiny kyseliny močové. Může být nezbytné zvýšení dávkování probenecidu nebo sulfinpyrazonu. Současné podávání thiazidových diuretik včetně hydrochlorothiazidu může zvýšit výskyt reakcí z přecitlivělosti na alopurinol.

Anticholinergní látky a jiné léčivé přípravky ovlivňující žaludeční motilitu Biologická dostupnost thiazidových diuretik může být zvýšena anticholinergními látkami (např. atropin, biperidin), zřejmě v důsledku snížení gastrointestinální motility a rychlosti vyprazdňování žaludku. Naopak se předpokládá, že prokinetická léčiva jako je cisaprid mohou snižovat biologickou dostupnost thiazidových diuretik.

Amantadin

Thiazidy včetně hydrochlorothiazidu mohou zvýšit riziko nežádoucích účinků amantadinu.

Iontoměničové pryskyřice

Absorpce thiazidových diuretik včetně hydrochlorothiazidu, je snížena cholestyraminem nebo kolestipolem. To může způsobit subterapeutické účinky thiazidových diuretik. Rozložení dávek hydrochlorothiazidu a pryskyřic tak, že hydrochlorothiazid je podán nejméně 4 hodiny před nebo 4-6 hodin po podání pryskyřice by však potenciálně minimalizovalo interakci.

Cytotoxické látky

Thiazidy, včetně hydrochlorothiazidu, mohou snižovat renální exkreci cytotoxických látek (např. cyklofosfamid, methothrexát) a potencovat tak jejich myelosupresivní účinky.

Nedepolarizující periferní myorelaxancia (např. tubokurarin)

Thiazidy, včetně hydrochlorothiazidu, potencují účinek látek relaxujících kosterní svalovinu, jako jsou deriváty kurare.

Cyklosporin

Současná léčba cyklosporinem může zvýšit riziko hyperurikémie a komplikací typu dny.

Alkohol, barbituráty nebo narkotika

Současné podání thiazidových diuretik s látkami, které mají také účinek na snížení krevního tlaku (např. snížením aktivity sympatického nervového systému nebo přímou vazodilatační aktivitou) může potencovat ortostatickou hypotenzi.

Methyldopa

Existují izolovaná hlášení výskytu hemolytické anémie u pacientů léčených současně methyldopou a hydrochlorothiazidem.

Jodové kontrastní látky

V případě diuretiky indukované dehydratace existuje zvýšené riziko akutního renálního selhání, zejména u vysokých dávek jodových látek. Před podáním by pacienti měli být rehydratováni.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Valsartan

Epidemiologické důkazy týkající se rizika teratogenity po expozici ACE inhibitorům během prvního trimestru těhotenství nebyly jednoznačné; malé zvýšení rizika však nelze vyloučit. Ačkoli neexistují kontrolované epidemiologické údaje o riziku u AIIRA, mohou u této skupiny léčiv existovat podobná rizika. Pokud není pokračování léčby antagonistou receptoru angiotensinu II považováno za nezbytné, pacientky plánující těhotenství mají být převedeny na alternativní antihypertenzivní léčbu se zavedeným profilem bezpečnosti pro podávání v těhotenství. Je-li těhotenství diagnostikováno, léčba AIIRA má být ihned ukončena, a je-li to vhodné, má být zahájena alternativní léčba.

Je známo, že expozice léčbě AIIRA ve druhém a třetím trimestru těhotenství vyvolává humánní fetotoxicitu (snížení renální funkce, oligohydramnion, zpoždění osifikace lebky) a neonatální toxicitu (renální selhání, hypotenze, hyperkalémie) (viz bod 5.3).

Pokud by došlo k expozici antagonistům receptoru angiotensinu II od druhého trimestru těhotenství, doporučuje se ultrazvukové vyšetření funkce ledvin a lebky.

Děti, jejichž matky užívaly antagonisty receptoru angiotensinu II, mají být pečlivě sledovány, pokud jde o hypotenzi (viz také body 4.3 a 4.4).

Hydrochlorothiazid

Existují pouze omezené zkušenosti s hydrochlorothiazidem během těhotenství, zejména během prvního trimestru. Studie na zvířatech jsou nedostatečné.

Hydrochlorothiazid prostupuje placentou. Na základě farmakologického mechanismu účinku hydrochlorothiazidu může jeho užívání během druhého a třetího trimestru těhotenství ohrozit feto-placentární perfuzi a může způsobit fetální a neonatální účinky, jako je ikterus, porucha elektrolytové rovnováhy a trombocytopenie.

Kojení

Informace o použití valsartanu během kojení nejsou k dispozici. Hydrochlorothiazid je vylučován do mateřského mléka. Podávání přípravku Valsacombi se proto během kojení nedoporučuje. Je upřednostňována alternativní léčba s lépe stanoveným bezpečnostním profilem během kojení, zvláště pokud je kojen novorozenec nebo předčasně narozené dítě.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky kombinace valsartan/hydrochlorothiazid na schopnost řídit a obsluhovat stroje nebyly provedeny. Při řízení vozidel nebo obsluze strojů je třeba vzít v úvahu, že může příležitostně dojít k závratím nebo únavě.

4.8    Nežádoucí účinky

Nežádoucí reakce hlášené v klinických studiích a laboratorní nálezy vyskytující se častěji při léčbě kombinací valsartan a hydrochlorothiazid ve srovnání s placebem a individuální postmarketingová hlášení jsou uvedeny níže podle orgánových systémů. Nežádoucí reakce známé pro jednotlivé složky, které nebyly pozorovány v klinických studiích, se mohou vyskytnout při léčbě kombinací valsartan/hydrochlorothiazid.

Nežádoucí účinky jsou řazeny podle četnosti, nejprve nejčastější, a podle následující konvence: velmi časté (>1/10); časté (>1/100 až <1/10); méně časté (>1/1 000 až <1/100); vzácné (>1/10 000 až <1/1 000); velmi vzácné (<1/10 000); není známo (z dostupných údajů nelze určit).

V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Tabulka 1. Četnost nežádoucích účinků kombinace valsartan/hydrochlorothiazid

Poruchy metabolismu a výživy

Méně časté

Poruchy nervového systému

Velmi vzácné Méně časté Není známo

Poruchy oka

Méně časté

Poruchy ucha a labyrintu

Méně časté

Cévní poruchy

Méně časté

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Méně časté    Kašel

Není známo    Nekardiogenní    plicní    edém

Gastrointestinální poruchy

Velmi vzácné    Průjem

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Méně časté    Myalgie

Velmi vzácné    Artralgie

Poruchy ledvin a močových cest

Není známo    Porucha funkce ledvin

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Méně časté    Únava

Vyšetření

Není známo    Zvýšení hladiny kyseliny močové v séru, zvýšení

sérového bilirubinu a kreatininu, hypokalemie, hyponatremie, zvýšení dusíku urey v krvi, neutropenie

Další informace o jednotlivých složkách

Nežádoucí účinky dříve hlášené u jednotlivých složek mohou být potenciálně nežádoucími účinky kombinace valsartan/hydrochlorothiazid, i když nebyly pozorovány v klinických studiích ani po uvedení na trh.

Tabulka 2. Četnost nežádoucích účinků valsartanu

Poruchy krve a lymfatického systému

Není známo    Snížení hladiny hemoglobinu, snížení hematokritu,

trombocytopenie

Poruchy imunitního systému

Není známo    Jiná přecitlivělost/alergie včetně sérové nemoci

Zvýšení sérové hladiny draslíku, hyponatrémie

Vertigo

Vaskulitida

Bolest břicha

Zvýšení hodnot jaterních enzymů Angioedém, vyrážka, svědění Renální selhání

Tabulka 3. Četnost nežádoucích účinků hydrochlorothiazidu

Hydrochlorothiazid se v široké míře předepisuje po mnoho let, často v dávkách vyšších, než jsou dávky podávané v přípravku Valsacombi. Následující nežádoucí účinky byly hlášeny u pacientů léčených monoterapií thiazidovými diuretiky, včetně hydrochlorothiazidu:

Vzácné    Deprese, poruchy spánku

Poruchy nervového systému

Vzácné    Bolest hlavy

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Není známo    Pyrexie, astenie

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Není známo    Svalové spazmy

Poruchy reprodukčního systému a prsu

Časté    Impotence

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10

Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Symptomy

Předávkování valsartanem může mít za následek výraznou hypotenzi, která může vést ke sníženému stavu vědomí, oběhovému kolapsu a/nebo šoku. Navíc se mohou vyskytnout následující příznaky a známky v důsledku předávkování hydrochlorothiazidovou složkou: nevolnost, somnolence, hypovolemie a poruchy elektrolytové rovnováhy spojené se srdečními arytmiemi a svalovými křečemi.

Léčba

Terapeutická opatření závisí na době požití a typu a závažnosti symptomů, stabilizace krevního oběhu je prioritou.

Pokud dojde k hypotenzi, má být pacient uložen do polohy vleže na zádech a má mu být rychle podána náhrada solí a tekutin.

Valsartan nelze odstranit pomocí hemodialýzy v důsledku jeho pevné vazby na bílkoviny krevní plazmy, zatímco hydrochlorothiazid dialýzou odstraněn být může.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antagonisté angiotensinu II a diuretika ATC kód: C09DA03

Valsartan/hydrochlorothiazid

V    dvojitě zaslepené, randomizované studii s aktivní kontrolou, zahrnujících pacienty, u kterých se nedosáhlo adekvátní úpravy hypertenze po 12,5 mg hydrochlorothiazidu, byl pozorován významně větší pokles průměrného systolického/diastolického krevního tlaku při použití kombinace valsartan/hydrochlorothiazid 80/12,5 mg (14,9/11,3 mmHg) ve srovnání s hydrochlorothiazidem 12,5 mg (5,2/2,9 mmHg) a hydrochlorothiazidem 25 mg (6,8/5,7 mmHg). Navíc vykazovalo významně vyšší procento pacientů odpověď (diastolický krevní tlak <90 mmHg nebo snížení

>10 mmHg) při použití kombinace valsartan/ hydrochlorothiazid 80/12,5 mg (60 %) ve srovnání s hydrochlorothiazidem 12,5 mg (25 %) a hydrochlorothiazidem 25 mg (27 %).

V    dvojitě zaslepené, randomizované studii s aktivní kontrolou, zahrnující pacienty, kteří nedosáhli adekvátní úpravy hypertenze při léčbě valsartanem 80 mg, byl pozorován významně větší pokles průměrného systolického/diastolického krevního tlaku při použití kombinace valsartan/ hydrochlorothiazid 80/12,5 mg (9,8/8,2 mmHg) ve srovnání s valsartanem 80 mg (3,9/5,1 mmHg) a valsartanem 160 mg (6,5/6,2 mmHg). Navíc vykazovalo významně vyšší procento pacientů odpověď (diastolický krevní tlak <90 mmHg nebo snížení >10 mmHg) při použití kombinace valsartan/hydrochlorothiazid 80/12,5 mg (51 %) ve srovnání s valsartanem 80 mg (36 %) a valsartanem 160 mg (37 %).

V    dvojitě zaslepené, randomizované, placebem kontrolované studii s faktoriálním uspořádáním srovnávající různé dávky kombinace valsartan/hydrochlorothiazid s jejich jednotlivými složkami byl pozorován významně větší pokles průměrného systolického/diastolického krevního tlaku při použití kombinace valsartan/hydrochlorothiazid 80/12,5 mg (16,5/11,8 mmHg) ve srovnání s placebem (1,9/4,1 mmHg) a jak s hydrochlorothiazidem 12,5 mg (7,3/7,2 mmHg) tak s valsartanem 80 mg (8,8/8,6 mmHg). Navíc vykazovalo významně vyšší procento pacientů odpověď (diastolický krevní tlak <90 mmHg nebo snížení >10 mmHg) při použití kombinace valsartan/ hydrochlorothiazid 80/12,5 mg (64 %) ve srovnání s placebem (29 %) a hydrochlorothiazidem (41 %).

V    dvojitě zaslepené, randomizované studii s aktivní kontrolou, zahrnující pacienty, kteří nedosáhli adekvátní úpravy hypertenze při léčbě hydrochlorothiazidem 12,5 mg, byl pozorován významně větší pokles průměrného systolického/diastolického krevního tlaku při použití kombinace valsartan/hydrochlorothiazid 160/12,5 mg (12,4/7,5 mmHg) ve srovnání s hydrochlorothiazidem

25 mg (5,6/2,1 mmHg). Navíc vykazovalo významně vyšší procento pacientů odpověď (krevní tlak

<140/90 mmHg nebo snížení systolického krevního tlaku >20 mmHg nebo snížení diastolického krevního tlaku >10 mmHg) při léčbě kombinací valsartan/hydrochlorothiazid 160/12,5 mg (50 %) ve srovnání s hydrochlorothiazidem 25 mg (25 %).

V    dvojitě zaslepené, randomizované studii s aktivní kontrolou, zahrnující pacienty, kteří nedosáhli adekvátní úpravy hypertenze při léčbě valsartanem 160 mg, byl pozorován významně větší pokles průměrného systolického/diastolického krevního tlaku při použití kombinace valsartan/ hydrochlorothiazid 160/25 mg (14,6/11,9 mmHg) a valsartan/hydrochlorothiazid 160/12,5 mg (12,4/10,4 mmHg) ve srovnání s valsartanem 160 mg (8,7/8,8 mmHg). Rozdíl ve snížení krevního tlaku mezi dávkami 160/25 mg a 160/12,5 mg rovněž dosáhl statistické významnosti. Navíc významně vyšší procento pacientů vykazovalo odpověď na léčbu (diastolický krevní tlak <90 mmHg nebo snížení >10 mmHg) při použití kombinace valsartan/hydrochlorothiazid 160/25 mg (68 %) a 160/12,5 mg (62 %) ve srovnání s valsartanem 160 mg (49 %).

V    dvojitě zaslepené, randomizované, placebem kontrolované studii s faktoriálním uspořádáním srovnávající různé dávky kombinace valsartan/hydrochlorothiazid s jejich jednotlivými složkami byl pozorován významně větší pokles průměrného systolického/diastolického krevního tlaku při použití kombinace valsartan/hydrochlorothiazid 160/12,5 mg (17,8/13,5 mmHg) a 160/25 mg (22,5/15,3 mmHg) ve srovnání s placebem (1,9/4,1 mmHg) a jednotlivými složkami v monoterapii, tedy hydrochlorothiazidem 12,5 mg (7,3/7,2 mmHg), hydrochlorothiazidem 25 mg (12,7/9,3 mmHg) a valsartanem 160 mg (12,1/9,4 mmHg). Navíc vykazovalo významně vyšší procento pacientů odpověď na léčbu (diastolický krevní tlak <90 mmHg nebo snížení >10 mmHg) při použití kombinace valsartan/hydrochlorothiazid 160/25 mg (81 %) a valsartan/hydrochlorothiazid 160/12,5 mg (76 %) ve srovnání s placebem (29 %) a jednotlivými složkami v monoterapii, tedy hydrochlorothiazidem

12,5 mg (41 %), hydrochlorothiazidem 25 mg (54 %) a valsartanem 160 mg (59 %).

V    dvojitě zaslepené, randomizované studii s aktivní kontrolou, zahrnující pacienty, u kterých se nedosáhlo adekvátní úpravy hypertenze při léčbě hydrochlorothiazidem 12,5 mg, byl pozorován významně větší pokles průměrného systolického/diastolického krevního tlaku při použití kombinace valsartan/hydrochlorothiazid 160/12,5 mg (12,4/7,5 mmHg) ve srovnání s hydrochlorothiazidem

25 mg (5,6/2,1 mmHg). Navíc vykazovalo významně vyšší procento pacientů odpověď (krevní tlak <140/90 mmHg nebo snížení systolického krevního tlaku >20 mmHg nebo snížení diastolického krevního tlaku >10 mmHg) při použití kombinace valsartan/hydrochlorothiazid 160/12,5 mg (50 %) ve srovnání s hydrochlorothiazidem 25 mg (25 %).

V    dvojitě zaslepené, randomizované studii s aktivní kontrolou, zahrnující pacienty, u kterých se nedosáhlo adekvátní úpravy hypertenze při léčbě valsartanem 160 mg, byl pozorován významně větší pokles průměrného systolického/diastolického krevního tlaku jak u kombinace valsartan/ hydrochlorothiazid 160/25 mg (14,6/11,9 mmHg), tak u kombinace valsartan/hydrochlorothiazid 160/12,5 mg (12,4/10,4 mmHg) ve srovnání s valsartanem 160 mg (8,7/8,8 mmHg). Rozdíl ve snížení krevního tlaku mezi dávkami 160/25 mg a 160/12,5 mg rovněž dosáhl statistické významnosti. Navíc vykazovalo významně vyšší procento pacientů odpověď (diastolický krevní tlak <90 mmHg nebo snížení >10 mmHg) při použití kombinace valsartan/hydrochlorothiazid 160/25 mg (68 %) a 160/12,5 mg (62 %) ve srovnání s valsartanem 160 mg (49 %).

V    dvojitě zaslepené, randomizované, placebem kontrolované studii s faktoriálním uspořádáním srovnávající různé dávky kombinace valsartan/hydrochlorothiazid s jejich jednotlivými složkami byl pozorován významně větší pokles průměrného systolického/diastolického krevního tlaku při použití kombinace valsartan/hydrochlorothiazid 160/12,5 mg (17,8/13,5 mmHg) a 160/25 mg (22,5/15,3 mmHg) ve srovnání s placebem (1,9/4,1 mmHg) a jednotlivými složkami v monoterapii, tedy hydrochlorothiazidem 12,5 mg (7,3/7,2 mmHg), hydrochlorothiazidem 25 mg (12,7/9,3 mmHg) a valsartanem 160 mg (12,1/9,4 mmHg). Navíc vykazovalo významně vyšší procento pacientů odpověď (diastolický krevní tlak <90 mmHg nebo snížení >10 mmHg) při použití kombinace valsartan/hydrochlorothiazid 160/25 mg (81 %) a valsartan/hydrochlorothiazid 160/12,5 mg (76 %) ve srovnání s placebem (29 %) a jednotlivými složkami v monoterapiemi, tedy hydrochlorothiazidem

kardiovaskulární mortality a morbidity.

Valsartan

Valsartan je perorálně účinný a specifický antagonista receptoru pro angiotensin II (Ang II). Působí selektivně na subtyp receptoru AT₁, který je zodpovědný za známé účinky angiotensinu II. Zvýšené hladiny Ang II v krevní plazmě po blokádě receptoru AT1 valsartanem mohou stimulovat nezablokovaný receptor AT₂, který pravděpodobně vyvažuje účinek na receptor AT₁. Valsartan nevykazuje žádnou částečnou agonistickou aktivitu k receptoru AT₁ a má mnohem (zhruba 20000x) vyšší afinitu k receptoru AT₁ než k receptoru AT₂. Není známo, že by se valsartan vázal na jiné receptory hormonů nebo je blokoval nebo se vázal či blokoval iontové kanály, o nichž je známo, že jsou důležité při regulaci kardiovaskulárního systému.

Valsartan neinhibuje ACE, rovněž známý jako kininasa II, který přeměňuje Ang I na Ang II a degraduje bradykinin. Jelikož neexistuje žádný účinek na ACE a žádná potenciace bradykininu nebo substance P, je nepravděpodobné, že by působení antagonistů angiotensinu II souviselo s kašlem.

V klinických studiích, kde byl valsartan srovnáván s inhibitorem ACE, byl výskyt suchého kašle významně (P <0,05) nižší u pacientů léčených valsartanem než u pacientů léčených inhibitorem ACE (2,6 % proti 7,9 %). V klinické studii u pacientů s anamnézou suchého kašle během léčby inhibitory ACE zaznamenalo kašel 19,5 % osob ve studii dostávajících valsartan a 19,0 % osob dostávajících thiazidové diuretikum ve srovnání s 68,5 % osob léčených inhibitorem ACE (P <0,05). Podávání valsartanu pacientům s hypertenzí vedlo ke snížení krevního tlaku bez ovlivnění tepové frekvence. U většiny pacientů dochází po podání jedné perorální dávky k nástupu antihypertenzního účinku během 2 hodin a maximálního snížení krevního tlaku je dosaženo během 4 až 6 hodin. Antihypertenzní účinek přetrvává po dobu 24 h po podání. Během opakovaného podávání je maximálního snížení krevního tlaku při kterékoli dávce většinou dosaženo během 2 až 4 týdnů a toto snížení je udržováno během dlouhodobé terapie. Při kombinaci s hydrochlorothiazidem je dosaženo signifikantního navýšení redukce krevního tlaku.

Náhlé vysazení valsartanu nebylo spojeno s návratem hypertenze (rebound) nebo jinými nežádoucími klinickými účinky.

U pacientů s hypertenzí s diabetem typu 2 a mikroalbuminurií valsartan způsobil redukci vylučování albuminu močí. Studie MARVAL (Micro Albuminuria Reduction with Valsartan) hodnotila redukci vylučování albuminu močí (UAE) u valsartanu (80-160 mg/jednou denně) oproti amlodipinu (510 mg/jednou denně) u 332 pacientů s diabetem typu 2 (průměrný věk: 58 let; 265 mužů) s mikroalbuminurií (valsartan: 58 pg/min; amlodipin: 55,4 pg/min), s normálním nebo vysokým krevním tlakem a se zachovanou renální funkcí (kreatinin v krvi <120 pmol/l). Za 24 týdnů bylo UAE sníženo (p <0,001) o 42 % (-24,2 pg/min; 95 % CI: -40,4 až -19,1) u valsartanu a přibližně o 3 % (1,7 pg/min; 95 % CI: -5,6 až 14,9) u amlodipinu, a to i přesto, že byly u obou skupin obdobné hodnoty snížení krevního tlaku. Studie redukce proteinurie pomocí Diovanu (DROP) dále zkoumala účinnost valsartanu v redukci UAE u 391 pacientů s hypertenzí (krevní tlak=150/88 mmHg) a s diabetem 2 typu, albuminurií (průměr=102 pg/min; 20-700 pg/min) a zachovanou funkcí ledvin (průměrná hladina kreatininu v séru = 80 pmol/l). Pacienti byli randomizováni do skupin užívajících jednu ze 3 dávek valsartanu (160, 320 a 640 mg/jednou denně) a léčeni po dobu 30 týdnů. Účelem této studie bylo určení optimální dávky valsartanu pro redukci UAE u pacientů s hypertenzí a s diabetem 2 typu. Za 30 týdnů došlo k signifikantnímu snížení procentuální změny u UAE o 36% oproti počáteční hodnotě u valsartanu 160 mg (95% interval spolehlivosti: 22 až 47%) a o 44% u valsartanu 320 mg (95% interval spolehlivosti: 31 až 54%). Shrnutím byl fakt, že 160-320 mg valsartanu způsobilo klinicky relevantní redukci UAE u pacientů s hypertenzí a s diabetem 2. typu.

Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem receptorů pro angiotenzin II.

Studie ONTARGET byla vedena u pacientů    s anamnézou kardiovaskulárního nebo

cerebrovaskulárního onemocnění nebo u pacientů s diabetes mellitus 2. typu se známkami poškození cílových orgánů. Studie VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a diabetickou nefropatií.

V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární ukazatele a na mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie, akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II. Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotensin II. proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií užívat současně.

Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu k standardní terapii inhibitorem ACE nebo blokátorem receptorů pro angiotenzin II u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a chronickým onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocnění, nebo obojím. Studie byla předčasně ukončena z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní mozková příhoda byly numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a zároveň nežádoucí účinky a sledované závažné nežádoucí účinky (hyperkalemie, hypotenze a renální dysfunkce) byly častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině.

Hydrochlorothiazid

Místo působení thiazidových diuretik je primárně v distálním ledvinném tubulu. Ukázalo se, že v kůře ledvin existuje vysokoafinitní receptor, který je primárním vazebným místem pro thiazidová diuretika a inhibici transportu NaCl v distálním ledvinném tubulu. Mechanismus účinku thiazidů spočívá v inhibici Na+Cl^- symportu, pravděpodobně kompeticí s Cl^- vazebným místem, čímž se ovlivňuje mechanismus reabsorpce elektrolytů: přímo zvýšením exkrece sodíku a chloridů v přibližně stejném poměru a nepřímo svým diuretickým účinkem snížením objemu krevní plazmy, s následným vzestupem plazmatické reninové aktivity, sekrece aldosteronu a ztráty draslíku močí, což vede ke snížení sérového hladiny draslíku. Spojení renin-aldosteron je zprostředkováno angiotensinem II, takže při současném podání s valsartanem je snížení sérového draslíku méně výrazné než při monoterapii hydrochlorothiazidem.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Valsartan/hydrochlorothiazid

Systémová dostupnost hydrochlorothiazidu je při současném podávání s valsartanem snížena přibližně o 30 %. Kinetika valsartanu není současným podáváním s hydrochlorothiazidem výrazně ovlivněna. Tato pozorovaná interakce nemá žádný vliv na kombinované použití valsartanu a hydrochlorothiazidu, jelikož kontrolované klinické studie ukázaly zřejmý antihypertenzní účinek, který je větší než u použití jednotlivých látek samostatně či u placeba.

Valsartan

Absorpce

Po perorálním podání samotného valsartanu je dosaženo vrcholových koncentrací valsartanu v plazmě během 2 až 4 hodin. Průměrná absolutní biologická dostupnost je 23 %. Jídlo snižuje expozici (měřeno pomocí AUC) valsartanu přibližně o 40 % a vrcholovou koncentraci v plazmě (Cmax) přibližně o 50 %, přestože přibližně po 8 h po podání dávky jsou koncentrace valsartanu v plazmě obdobné pro skupinu osob po jídle i nalačno. Toto snížení AUC však není doprovázeno klinicky významným snížením terapeutického účinku, a proto lze valsartan podávat s jídlem i nalačno.

Distribuce

Distribuční objem valsartanu v ustáleném stavu po intravenózním podání je přibližně 17 litrů, což ukazuje, že valsartan není distribuován v rozsáhlé míře do tkání. Valsartan je silně vázán na sérové proteiny (94-97 %), především na sérový albumin.

Biotransformace

Valsartan není extenzivně biotransformován, protože pouze asi 20 % dávky je nalezeno jako metabolity. V plazmě byl v nízkých koncentracích identifikován hydroxymetabolit (méně než 10 %

AUC valsartanu). Tento metabolit je farmakologicky neúčinný.

Eliminace

Valsartan vykazuje multiexponenciální kinetiku rozpadu (ťAa <1 h a ťAB přibližně 9 h). Valsartan je primárně vylučován stolicí (přibližně 83 % dávky) a močí (přibližně 13 % dávky), převážně jako nezměněný lék. Po intravenózním podání je plazmatická clearance valsartanu přibližně 2 l/h a jeho renální clearance je 0,62 l/h (přibližně 30 % celkové clearance). Poločas valsartanu je 6 hodin.

Hydrochlorothiazid

Absorpce

Absorpce hydrochlorothiazidu je po perorálním podání rychlá (t_max okolo 2 hod.). Zvýšení střední AUC je lineární a v terapeutickém rozmezí dávkově proporcionální.

Vliv jídla na absorpci hydrochlorothiazidu, pokud je nějaký, je málo klinicky významný. Absolutní biologická dostupnost hydrochlorothiazidu je po perorálním podání 70 %.

Distribuce

Zdánlivý distribuční objem je 4-8 l/kg.

Cirkulující hydrochlorothiazid je vázán na sérové proteiny (40-70 %), především na sérový albumin. Hydrochlorothiazid se též kumuluje v erytrocytech v koncentraci přibližně 3* vyšší, než je koncentrace v plazmě.

Eliminace

Hydrochlorothiazid je převážně vylučován jako nezměněná látka. Hydrochlorothiazid je z plazmy vylučován s průměrným poločasem 6až15 hodin v terminální fázi eliminace. U opakovaného podávání není v kinetice hydrochlorothiazidu změna a při dávkování jednou denně je akumulace minimální. Více než 95% absorbované dávky hydrochlorothiazidu je vyloučeno jako nezměněná látka močí. Renální clearance se skládá z pasivní filtrace a aktivní sekrece do renálního tubulu.

Zvláštní skupiny pacientů

Starší osoby

U některých starších osob byla pozorována poněkud vyšší systémová expozice valsartanu než u mladších osob; tato skutečnost však nevykazuje žádnou klinickou významnost. Omezené údaje naznačují, že systémová clearance hydrochlorothiazidu je snížená u starších osob zdravých i s hypertenzí, ve srovnání s mladými zdravými dobrovolníky.

Porucha funkce ledvin

Při doporučených dávkách fixní kombinace valsartanu a hydrochlorothiazidu není u pacientů s glomerulární filtrací (GFR) 30-70 ml/min nutná úprava dávky.

U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (GFR<30 ml/min) a u pacientů podstupujících dialýzu nejsou pro fixní kombinaci valsartanu a hydrochlorothiazidu dostupné údaje. Valsartan se silně váže na plazmatické proteiny a nelze jej odstranit dialýzou, zatímco clearance hydrochlorothiazidu lze dialýzou dosáhnout.

Při poruše funkce ledvin jsou průměrné maximální plazmatické hladiny a hodnoty AUC hydrochlorothiazidu zvýšené a renální vylučování je snížené. U pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce ledvin bylo pozorováno 3násobné zvýšení v AUC hydrochlorothiazidu. U pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin bylo pozorováno 8násobné zvýšení AUC. Hydrochlorothiazid je kontraindikován u pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin (viz bod 4.3).

Porucha funkce jater

Ve farmakokinetické studii u pacientů s mírnou (n=6) až středně těžkou (n=5) jaterní dysfunkcí byla expozice valsartanu zvýšena přibližně 2 x ve srovnání se zdravými dobrovolníky (viz body 4.2 a 4.4). Nejsou k dispozici údaje o použití valsartanu u pacientů s těžkou jaterní dysfunkcí (viz bod 4.3).

Jatemí onemocnění nemění významně farmakokinetiku hydrochlorothiazidu.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Potenciální toxicita kombinace valsartanu a hydrochlorothiazidu po perorálním podání byla zkoumána u potkanů a opic (kosmanů) ve studiích trvajících až šest měsíců. Neukázaly se žádné nálezy, které by vylučovaly použití terapeutických dávek u člověka.

Změny vyvolané touto kombinací ve studiích chronické toxicity jsou s největší pravděpodobností způsobeny valsartanem. Toxikologický cílový orgán byly ledviny, reakce byla výraznější u kosmanů než u potkanů. Kombinace vedla k poškození ledvin (nefropatie s tubulární bazofilií, zvýšení hladiny urey, plazmatického kreatininu a sérového draslíku, zvýšení objemu moči a močových elektrolytů od dávky 30 mg/kg/den valsartanu + 9 mg/kg/den hydrochlorothiazidu u potkanů a 10 + 3 mg/kg/den u kosmanů), pravděpodobně změnou renální hemodynamiky. Tyto dávky u potkanů představují 0,9 a 3,5-násobky maximální doporučené humánní dávky (MRHD) valsartanu respektive hydrochlorothiazidu v přepočtu na mg/m². Tyto dávky představují u kosmanů 0,3 a 1,2-násobky maximální doporučené humánní dávky (MRHD) valsartanu respektive hydrochlorothiazidu při vyjádření v mg/m². (Výpočty předpokládají perorální dávku 320 mg/den valsartanu v kombinaci s 25 mg/den hydrochlorothiazidu a hmotnost pacienta 60 kg).

Vysoké dávky kombinace valsartanu a hydrochlorothiazidu zvedly k poklesu parametrů červené krevní řady (počet červených krvinek, hemoglobin, hematokrit, od 100 + 31 mg/kg/den u potkanů a 30 + 9 mg/kg/den u kosmanů). Tyto dávky u potkanů představují trojnásobek a dvanáctinásobek maximální doporučené humánní dávky (MRHD) valsartanu respektive hydrochlorothiazidu při vyjádření v mg/m². U kosmanů tyto dávky představují 0,9 a 3,5-násobky maximální doporučené humánní dávky (MRHD) valsartanu respektive hydrochlorothiazidu při vyjádření v mg/m². (Výpočty předpokládají perorální dávku 320 mg/den valsartanu v kombinaci s 25 mg/den hydrochlorothiazidu a hmotnost pacienta 60 kg).

U kosmanů bylo pozorováno poškození žaludeční sliznice (od 30 + 9 mg/kg/den). Tato kombinace rovněž vedla k hyperplazii aferentních arteriol v ledvině (při dávce 600 + 188 mg/kg/den u potkanů a od 30 + 9 mg/kg/den u kosmanů). Tyto dávky představují u kosmanů 0,9 a 3,5-násobky maximální doporučené lidské dávky (MRHD) valsartanu respektive hydrochlorothiazidu při vyjádření v mg/m².

U potkanů tyto dávky představují 18 a 73-násobky maximální doporučené lidské dávky (MRHD) valsartanu respektive hydrochlorothiazidu při vyjádření v mg/m². (Výpočty předpokládají perorální dávku valsartanu 320 mg/den v kombinaci s 25 mg/den hydrochlorothiazidu a hmotnost pacienta 60 kg).

Výše zmíněné účinky se zdají být důsledkem farmakologického účinku vysokých dávek valsartanu (blokáda inhibice uvolňování reninu vyvolané angiotensinem II se stimulací buněk produkujících renin) a vyskytují se také v souvislosti s ACE inhibitory. Tyto nálezy se nezdají mít vztah k terapeuticky používaným dávkám valsartanu u lidí.

Kombinace valsartanu a hydrochlorothiazidu nebyla testována pro mutagenitu, chromosomové zlomy nebo karcinogenitu, jelikož nejsou důkazy pro interakci mezi těmito dvěma látkami. Tyto testy však byly prováděny odděleně s valsartanem a hydrochlorothiazidem a neposkytly žádný důkaz mutagenity, chromosomových zlomů nebo karcinogenity.

U potkanů vedly dávky valsartanu toxické pro matku (600 mg/kg/den) podané během posledních dnů březosti a během laktace ke snížení přežívání, menším přírůstkům hmotnosti a opožděnému vývoji (odstouplé ušní boltce a otevření ušního kanálu) u mláďat (viz bod 4.6). Tyto dávky u potkanů (600 mg/kg/den) jsou přibližně 18-násobkem maximální doporučené dávky u lidí v přepočtu na mg/m² (výpočet předpokládá perorální dávku 320 mg/den a hmotnost pacienta 60 kg). Podobné nálezy byly pozorovány u kombinace valsartan/hydrochlorothiazid u potkanů a králíků. Ve studiích embryofetálního vývoje (Segment II) kombinace valsartanu a hydrochlorothiazidu u potkanů a králíků nebyly pozorovány známky teratogenity; byla však pozorována fetotoxicita související s toxicitou pro matku.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety:

mikrokrystalická celulosa (E460) monohydrát laktosy magnesium-stearát (E572) sodná sůl kroskarmelosy povidon 25

koloidní bezvodý oxid křemičitý

Potahová vrstva: hypromelosa 2910 oxid titaničitý (E171) makrogol 4000

červený oxid železitý (E172) - pouze v potahovaných tabletách 80 mg/12,5 mg, 160 mg/12,5 mg, 160 mg/25 mg a 320 mg/12,5 mg

žlutý oxid železitý (E172) - pouze v potahovaných tabletách 80 mg/12,5 mg, 160 mg/25 mg a 320 mg/25 mg

6.2    Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti

Valsacombi 80 mg/12,5 mg, Valsacombi 160 mg/12,5 mg, Valsacombi 160 mg/25 mg: 5 let

Valsacombi 320 mg/12,5 mg, Valsacombi 320 mg/25 mg: 3 roky

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30 °C.

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem a vlhkostí.

6.5    Druh obalu a velikost balení

Valsacombi 80 mg/12,5 mg

PVC/PE/PVDC//Al blistr: 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98, 280, 56 x 1, 98 x 1, 280 x 1 potahovaných tablet, krabička.

Valsacombi 160 mg/12,5 mg

PVC/PE/PVDC//Al blistr: 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98, 280, 56 x 1, 98 x 1, 280 x 1 potahovaných tablet, krabička.

Valsacombi 160 mg/25 mg

PVC/PE/PVDC//Al blistr: 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98, 280, 56 x 1, 98 x 1, 280 x 1 potahovaných tablet, krabička.

Valsacombi 320 mg/12,5 mg

PVC/PE/PVDC//Al blistr: 10, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98, 100, 280, 56 x 1, 98 x 1 a 280 x 1

potahovaných tablet, krabička.

Valsacombi 320 mg/25 mg
PVC/PE/PVDC//Al blistr: 10, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98, 100, 280, 56 x 1, 98 x 1 a 280 x 1
potahovaných tablet, krabička.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Krka, d.d., Novo mesto, Smaiješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Valsacombi 80 mg/12,5 mg: 58/575/09-C Valsacombi 160 mg/12,5 mg: 58/576/09-C Valsacombi 160 mg/25 mg: 58/577/09-C Valsacombi 320 mg/12,5 mg: 58/116/11 -C Valsacombi 320 mg/25 mg: 58/117/11 -C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Valsacombi 80 mg/12,5 mg: 29.7.2009/ 15.5.2015 Valsacombi 160 mg/12,5 mg: 29.7.2009/ 15.5.2015 Valsacombi 160 mg/25 mg: 29.7.2009/ 15.5.2015 Valsacombi 320 mg/12,5 mg: 9.2.2011/ 15.5.2015 Valsacombi 320 mg/25 mg: 9.2.2011/ 15.5.2015

10. DATUM REVIZE TEXTU

24.6.2016

20