Příloha č. 2 k rozhodnutí o registraci sp.zn. sukls239373/2011

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

TYREZ 2,5 mg, potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Tyrez 2,5 mg, potahované tablety:

Jedna potahovaná tableta obsahuje 2,5 mg bisoprololi fumaras, což odpovídá 2,12 mg bisoprololum. Pomocné látky:

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta

Tyrez 2,5 mg, potahované tablety jsou bílé, kulaté, bikonvexní potahované tablety s půlicí rýhou na jedné straně. Tabletu lze rozdělit na dvě stejné dávky.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Léčba stabilního chronického srdečního selhání se sníženou systolickou funkcí levé srdeční komory, podávaná společně s inhibitory ACE, diuretiky a případně digitalisovými glykosidy (další informace viz bod 5.1).

Přípravek Tyrez je indikován pro léčbu dospělých pacientů.

4.2    Dávkování a způsob podání Způsob podání:

Tablety přípravku Tyrez se musí užívat ráno a je možné je užít s jídlem. Doporučená dávka (celá tableta(y) a/nebo polovina tablety) se musí spolknout celá s trochou tekutiny. Nesmí se žvýkat nebo drtit.

Léčba stabilního chronického srdečního selhání

Standardní léčba chronického srdečního selhání se skládá z podávání ACE inhibitorů (nebo blokátoru receptoru angiotensinu v případě nesnášenlivosti ACE inhibitorů), betablokátoru, diuretik, a pokud je to vhodné i srdečních glykosidů. Při zahájení léčby bisoprololem musí být pacienti stabilizovaní (bez akutního selhání).

Doporučuje se, aby měl ošetřující lékař zkušenosti s léčbou chronického srdečního selhání.

V průběhu titračního období i po něm může dojít k přechodnému zhoršení srdečního selhání, hypotenzi nebo bradykardii.

Titračnífáze

Léčba stabilního chronického srdečního selhání bisoprololem vyžaduje titrační fázi.

Léčba bisoprololem musí být zahájena vzestupnou titrací v následujících intervalech:

-    1,25 mg jednou denně po dobu 1 týdne. Pokud je dobře tolerováno, zvýšit na

-    2,5 mg jednou denně další týden. Pokud je dobře tolerováno, zvýšit na

-    3,75 mg jednou denně další týden. Pokud je dobře tolerováno, zvýšit na

-    5 mg jednou denně po dobu následujících 4 týdnů. Pokud je dobře tolerováno, zvýšit na

-    7,5 mg jednou denně po dobu následujících 4 týdnů. Pokud je dobře tolerováno, zvýšit na

-    10 mg denně po dobu udržovací terapie.

Maximální doporučená dávka je 10 mg jednou denně.

V    průběhu titrační fáze je doporučeno pečlivé monitorování vitálních funkcí (srdeční frekvence, krevní tlak) a příznaků zhoršení srdečního selhání. Příznaky mohou nastat už první den po zahájení terapie.

Změna léčby

Pokud není maximální doporučená dávka dobře tolerována, musí být uvažováno o postupném snižování dávky.

V    případě přechodného zhoršení srdečního selhání, hypotenze nebo bradykardie, se musí přehodnotit dávkování současně užívaných léčiv. Musí se také uvažovat o dočasném snížení dávky bisoprololu nebo přerušení léčby.

Po stabilizaci pacienta je nutno vždy zvážit opětovné nasazení a/nebo zvýšení titrace bisoprololu.

Trvání léčby

Léčba stabilního chronického srdečního selhání bisoprololem je obvykle dlouhodobá.

Náhlé ukončení léčby bisoprololem může vést ke krátkodobému zhoršení stavu pacienta, a proto k němu nesmí dojít. Léčba se nesmí náhle přerušovat, obzvláště u pacientů trpících ischemickou chorobou srdeční. Doporučuje se postupné snižování denní dávky.

Porucha funkce ledvin nebo jater

Nemáme žádné informace týkající se farmakokinetiky bisoprololu u pacientů trpících chronickým srdečním selháním a poruchou funkce jater nebo ledvin. Zvýšení titrace dávky u těchto pacientů tedy musí být provedeno se zvýšenou opatrností.

Starší lidé

Není nutná žádná úprava dávky.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Tyrez u dětí nebyla dosud stanovena.

Nejsou dostupné žádné údaje.

4.3 Kontraindikace

Bisoprolol je kontraindikován u pacientů:

-    s přecitlivělostí na bisoprolol nebo jakoukoli jinou pomocnou látku,

-    s akutním srdečním selháním nebo zhoršením srdečního selhání vyžadujícím intravenózní inotropní léčbu,

-    s kardiogenním šokem,

-    s AV blokádou druhého nebo třetího stupně (bez kardiostimulátoru),

-    se    sick sinus syndromem,

-    se    sinoatriální blokádou,

-    se    symptomatickou bradykardií,

-    se    symptomatickou hypotenzí,

-    s těžkým bronchiálním astmatem nebo těžkou chronickou obstrukční plicní nemocí,

-    s těžkými formami periferního arteriálního okluzivního onemocnění a Raynaudovým syndromem,

-    s neléčeným feochromocytomem (viz bod 4.4),

-    s metabolickou acidózou,

-    užívajících floktafenin a sultoprid

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Léčba stabilního chronického srdečního selhání bisoprololem musí být zahájena speciální titrační fází (viz bod 4.2).

Vzhledem k tomu, že náhlé přerušení léčby bisoprololem může vést k dočasnému zhoršení srdečního onemocnění, nesmí k němu dojít bez jasné indikace, a to obzvláště u pacientů trpících ischemickou chorobou srdeční (viz bod 4.2).

Zahájení léčby stabilního chronického srdečního selhání bisoprololem vyžaduje pravidelné sledování. Dávkování a způsob podání viz bod 4.2.

Bisoprolol se musí užívat obezřetně v následujících případech :

-    bronchospazmus (bronchiální astma, obstrukční choroby dýchacích cest).

Při bronchiálním astmatu nebo jiných obstrukčních chorobách dýchacích cest, které mohou být symptomatické, by se měla souběžně podávat bronchodilatační terapie. U pacientů trpících astmatem může příležitostně docházet ke zvýšenému odporu dýchacích cest, které může vyžadovat zvýšení dávky beta-2-agonistů.

-    diabetes mellitus s velkými výkyvy hladiny glukózy v krvi. Symptomy hypoglykémie (např. tachykardie, palpitace nebo pocení) mohou být maskovány;

-    přísná dieta.

-    probíhající desenzibilizační terapie. Bisoprolol může stejně jako jiné beta-blokátory zvýšit jak citlivost na alergeny, tak závažnost anafylaktických reakcí. Léčbou epinefrinem ne vždy dosáhneme očekávaného terapeutického účinku.

-    AV blokáda prvního stupně.

-    Prinzmetalova angina.

-    okluzivní onemocnění periferních tepen (zhoršení příznaků může nastat obzvláště na začátku terapie).

-    celková anestezie.

U pacientů podstupujících celkovou anestezii snižuje beta-blokáda výskyt arytmie a ischemie myokardu v průběhu navození anestézie a intubace, a také v pooperačním období. V současnosti je doporučeno perioperační udržování beta-blokády. Vzhledem k možnosti interakcí s dalšími léčivými přípravky, které mohou způsobit bradyarytmii, útlum reflexní tachykardie a sníženou reflexní schopnost vyrovnávat ztrátu krve, musí být anesteziolog o beta-blokádě informován. Pokud je přerušení terapie beta-blokátory před operací považováno za nezbytné, je nutno jej provést postupně a dokončit 48 hodin před anestezií.

V současné době nemáme žádné terapeutické zkušenosti s léčbou srdečního selhání bisoprololem u pacientů trpících následujícími chorobami a stavy:

-    inzulín-dependentní diabetes mellitus (typu 1);

-    těžké poškození funkce ledvin,

-    těžké poškození funkce jater,

-    restriktivní kardiomyopatie,

-    vrozené srdeční onemocnění,

-    hemodynamicky závažná organická choroba srdeční chlopně,

-    infarkt myokardu v posledních třech měsících.

Pacienti trpící psoriázou nebo s anamnézou psoriázy mohou užívat beta-blokátory (např. bisoprolol) pouze po pečlivém posouzení přínosů a rizik.

Pacienti trpící feochromocytomem nesmí bisoprolol užívat, dokud nebude blokován alfa-receptor.

Při léčbě bisoprololem mohou být maskovány příznaky tyreotoxikózy.

4.5    Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Kontraindikované kombinace:

Floktafenin: Beta-blokátory mohou bránit kompenzační kardiovaskulární reakci spojené s hypotenzí nebo šokem, které mohou být floktafeninem vyvolány.

Sultoprid: Bisoprolol nesmí být podáván současně se sultopridem, protože hrozí zvýšené riziko ventrikulární arytmie.

Nedoporučené kombinace

Kalcioví antagonisté typu verapamilu, a v menší míře typu diltiazemu: Negativní vliv na kontraktilitu a atrioventrikulární vedení. Intravenózní podávání verapamilu pacientům podstupujícím léčbu beta-blokátory může vést k závažné hypotenzi a atrioventrikulární blokádě.

Antiarytmika třídy I (např. chinidin, disopyramid, lidokain, fenytoin, flekainid, propafenon): Může dojít k prodloužení času atrioventrikulárního vedení a zvýšení negativního inotropního efektu.

Centrálně působící antihypertenziva jako je klonidin a další (např. methyldopa, moxonidin, rilmenidin): Současným užíváním centrálně působících antihypertenziv se může dále snížit centrální tonus sympatiku (zpomalení srdeční frekvence a snížení srdečního výdeje, vazodilatace) a způsobit zhoršení srdečního selhání. Náhle přerušení léčby, obzvláště pokud k němu dojde před přerušením léčby beta-blokátory, může zvýšit riziko „rebound“ hypertenze.

Kombinace, při kterých je třeba dbát zvýšené opatrnosti

Kalcioví antagonisté typu dihydropyridinu, jako je felodipin a amlodipin: Současné užívání může zvýšit riziko hypotenze a u pacientů trpících srdečním selháním není možné vyloučit zvýšení rizika dalšího zhoršení funkce komorové pumpy.

Antiarytmika třídy III (např. amiodaron): Účinky na čas atrioventrikulárního vedení mohou být umocněny.

Topické beta-blokátory (např. oční kapky na léčbu glaukomu) mohou přispět k systémovým účinkům bisoprololu.

Parasympatomimetika: Současné užívání může vést k prodloužení času atrioventrikulárního vedení a může zvýšit riziko bradykardie.

Inzulín a perorální antidiabetika: Je posílen vliv na snižování glukózy v krvi. Blokáda beta-adrenoreceptorů může maskovat příznaky hypoglykémie.

Anestetika: Oslabení reflexní tachykardie a zvýšení rizika hypotenze (pro další informace o celkové anestezii viz bod 4.4).

Digitalisové glykosidy: Snížení srdeční frekvence a prodloužení času atrioventrikulárního vedení.

Nesteroidní protizánětlivé léčivé přípravky (NSAID): NSAID mohou snížit hypotenzní účinek bisoprololu.

Beta-sympatomimetika (např. isoprenalin, dobutamin): Současné užívání s bisoprololem může oslabit účinky obou léčiv.

Sympatomimetika aktivující jak beta, tak alfa adrenoreceptory (např. noradrenalin, adrenalin): Současné užívání s bisoprololem může odmaskovat alfa-adrenoreceptorem zprostředkovaný vasokonstrikční účinek těchto přípravků a vést ke zvýšení krevního tlaku a exacerbaci intermitentní klaudikace. Má se za to, že tyto interakce jsou pravděpodobnější při použití neselektivních beta-blokátorů.

Současné užívání s antihypertensivy, stejně jako s jinými léčivými přípravky s potenciálem snižování krevního tlaku (např. tricyklická antidepresiva, barbituráty, fenothiaziny), může zvýšit riziko hypotenze.

Kombinace vyžadující pozornost

Meflochin: Zvýšené riziko bradykardie.

Inhibitory monoaminooxidázy (mimo inhibitorů MAO-B): Zvýšený hypotenzivní účinek beta-blokátorů, ale také riziko hypertenzní krize.

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

4.6    Fertilita, těhotenství a kojení Těhotenství

Bisoprolol má farmakologické účinky, které mohou mít škodlivé účinky na těhotenství a/nebo plod/novorozence. Blokátory beta-adrenoreceptorů obecně snižují placentární perfůzi, což je spojováno s retardací růstu, nitroděložním úmrtím, potratem nebo předčasným porodem. U plodu nebo novorozence může dojít k nežádoucím účinkům (např. hypoglykémii a bradykardii). Pokud je léčba blokátory beta-adrenoreceptorů nezbytná, je vhodné dát přednost selektivním beta₁- adrenoreceptor blokátorům.

Bisoprolol se nesmí v průběhu těhotenství užívat, pokud to není zcela nezbytné. Pokud je léčba bisoprololem považována za nezbytnou, doporučuje se sledování uteroplancentálního průtoku krve a růstu plodu. V případě škodlivých vlivů na těhotenství nebo plod je třeba zvážit alternativní léčbu. Novorozence je třeba důkladně sledovat. Příznaky hypoglykémie a bradykardie se obvykle očekávají v průběhu prvních 3 dnů.

Kojení

Nejsou k dispozici žádné údaje o vylučování bisoprololu do mateřského mléka u lidí nebo o bezpečnosti expozice bisoprololu u kojenců. Proto se kojení v průběhu léčby bisoprololem nedoporučuje.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek TYREZ nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8    Nežádoucí účinky

Četnost nežádoucích účinků specifikovaných v tomto bodě je řazena následujícím způsobem:

velmi časté (>1/10), časté (>1/100 až <1/10), méně časté (>1/1,000 až <1/100), vzácné (>1/10 000 až

<1/1 000), velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Psychiatrické poruchy:

Méně časté: poruchy spánku, deprese Vzácné: noční můry, halucinace

Poruchy nervového systému:

Časté: závratě, bolesti hlavy Vzácné: synkopa

Poruchy oka:

Vzácné: snížená tvorba slz (nutno vzít v úvahu u pacientů s kontaktními čočkami)

Velmi vzácné: konjunktivitis

Poruchy ucha a labyrintu Vzácné: poruchy sluchu

Srdeční poruchy:

Velmi časté: bradykardie u pacientů s chronickým srdečním selháním

Časté: exacerbace srdečního selhání u pacientů s chronickým srdečním selháním

Méně časté: Poruchy AV vedení.

Cévní poruchy:

Časté: pocit chladu a necitlivosti v končetinách, hypotenze Méně časté: ortostatická hypotenze

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy:

Méně časté: Bronchospazmus u pacientů trpících bronchiálním astmatem a s anamnézou obstrukční choroby dýchacích cest.

Vzácné: alergická rýma.

Gastrointestinální poruchy:

Časté: gastrointestinální problémy jako je nevolnost, zvracení, průjem a zácpa.

Poruchy jater a žlučových cest:

Vzácné: Hepatitida.

Poruchy kůže a podkožní tkáně:

Vzácné: reakce z přecitlivělosti (svědění, erytém, vyrážka).

Velmi vzácné: beta-blokátory mohou vyvolat nebo zhoršit psoriázu nebo vyrážku podobnou psoriáze, alopecie.

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Méně časté: svalová slabost a křeče.

Poruchy reprodukčního systému a prsu:

Vzácné: poruchy potence.

Celkové poruchy:

Časté: astenie, únava.

Vyšetření:

Vzácné: zvýšená hladina triglyceridů, zvýšená hladina jaterních enzymů (ALT, AST).

4.9 Předávkování

Při předávkování (např. denní dávka 15 mg místo 7,5 mg) byly hlášeny případy AV blokády třetího stupně, bradykardie a závratí. Obecně mezi nejčastější očekávané známky při předávkování beta-blokátory patří bradykardie, hypotenze, bronchospasmus, akutní srdeční insuficience a hypoglykémie. Ke dnešnímu dni bylo hlášeno pouze několik případů předávkování bisoprololem (maximum: 2000 mg) u pacientů trpících hypertenzí a/nebo ischemickou chorobou srdeční. Byly zjištěny případy bradykardie a/nebo hypotenze. Všichni pacienti se zotavili. Existuje široká interindividuální variabilita citlivosti na jednorázově podanou vysokou dávku bisoprololu, a pacienti se srdečním selháváním jsou pravděpodobně velmi citliví. Proto je nutné začít léčbu těchto pacientů s postupnou titrací dávky směrem nahoru, jak je uvedeno v plánu v bodě 4.2.

Při předávkování se musí léčba bisoprololem ukončit a je třeba poskytnout podpůrnou a symptomatickou léčbu. Omezené údaje ukazují, že bisoprolol je těžko dialyzovatelný. Na základě očekávaných farmakologických účinků a doporučení pro jiné beta-blokátory je třeba uvážit tato všeobecná opatření, pokud jsou klinicky oprávněná.

Bradykardie: Podejte intravenózně atropin. Jestliže odpověď není dostatečná, je možné opatrně podat isoprenalin nebo jinou látku s pozitivně chronotropními vlastnostmi. Za některých okolností může být nutné zavést transvenózně kardiostimulátor.

Hypotenze: Je třeba podat intravenózně tekutiny a vazopresorické látky. Užitečný může být intravenózně podaný glukagon.

AV-blokáda (druhého a třetího stupně): Pacienty je třeba pečlivě monitorovat a léčit infuzí isoprenalinu anebo transvenózním zavedením srdečního stimulátoru.

Akutní zhoršení srdečního selhání: Podejte i.v. diuretika, látky s inotropním účinkem a vazodilatancia.

Bronchospazmus: Podejte bronchodilatátory, např. isoprenalinem, beta₂-sympatomimetika a/nebo aminofylin.

Hypoglykémie: Podejte i.v. glukózu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Betablokátory, selektivní ATC kód: C07AB07

Mechanismus účinku a farmakodynamické účinky

Bisoprolol je vysoce selektivní blokátor beta-1 adrenoreceptoru bez vnitřní (intrinsické) sympatomimetické aktivity a bez klinicky významného účinku stabilizujícího membrány. Má jenom nízkou afinitu k beta-2 receptorům hladkého svalstva bronchů a cév, stejně jako k beta-2 receptorům účastnícím se metabolických regulací. Proto se obecně nedá očekávat, že by bisoprolol ovlivnil rezistenci dýchacích cest nebo metabolické účinky zprostředkované beta-2 receptory. Beta-1selektivita bisoprololu přesahuje hranice terapeutického rozsahu dávek.

Jako u jiných beta-1 blokátorů je antihypertenzivní účinek bisoprololu nejasný. Je však známo, že bisoprolol výrazně snižuje aktivitu reninu v plazmě.

Antianginózní mechanismus: Bisoprolol inhibicí srdečních beta-receptorů inhibuje reakci na aktivaci sympatiku. Tak se sníží srdeční frekvence a kontraktilita, čímž se sníží nároky srdečního svalu na přívod kyslíku.

Klinická účinnost a bezpečnost

Bisoprolol se používá k léčbě hypertenze, anginy pectoris a srdečního selhání.

Indikace srdečního selhávání byla sledována ve studii CIBIS II. Bylo zařazeno celkem 2647 pacientů, 83 % (N = 2202) bylo třídy NYHA III a 17 % (N = 445) třídy NYHA IV. Měli stabilizované symptomatické systolické srdeční selhání (ejekční frakce < 35 %, na základě echokardiografie). Celková mortalita se snížila ze 17,3 % na 11,8 % (relativní snížení o 34 %). Bylo pozorováno snížení počtu náhlých úmrtí (3,6 % oproti 6,3 %, relativní snížení o 44 %) a snížený počet episod srdečního selhání vyžadujících hospitalizaci (12 % oproti 17,6 %, relativní snížení o 36 %). Mimoto bylo zjištěno i významné zlepšení funkčního stavu podle klasifikace NYHA. V průběhu zahájení a titrace bisoprololu se vyskytly hospitalizace pro bradykardii (0,53 %), hypotenzi (0,23 %) a akutní dekompenzaci (4,97 %), nebyly však častější než ve skupině s placebem (0 %, 0,3 % a 6,74 %). Počet fatálních a invalidizujících případů mrtvice v průběhu celého studijního období byl 20 ve skupině s bisoprololem a 15 ve skupině s placebem.

Klinické hodnocení CIBIS III sledovalo 1010 pacientů ve věku > 65 let s mírným až středně těžkým chronickým srdečním selháním (chronické srdeční selhání, NYHA třídy II nebo III) a s ejekční frakcí levé srdeční komory < 35%, kteří dosud nebyli léčeni ani ACE inhibitory, beta-blokátory ani blokátory angiotensinového receptoru. Pacienti byli léčeni kombinací bisoprololu a enalaprilu po dobu 6-24 měsíců po úvodním šestiměsíčním léčení buď bisoprololem nebo enalaprilem.

Byl zaznamenán trend směrem k vyšší četnosti zhoršení chronického srdečního selhání, když byl bisoprolol podáván jako úvodní 6ti měsíční léčba. V analýze dle protokolu nebyla prokázána non-inferiorita bisoprololu podaného jako první léčivo versus enalapril, i když tyto dvě strategie zahájení léčby chronického srdečního selhání vykázaly podobnou frekvenci primárního kombinovaného koncového bodu - úmrtí a hospitalizace na konci studie (32,4 % ve skupině s bisoprololem jako prvním proti 33,1 % ve skupině s enalaprilem jako prvním léčivem v populaci dle protokolu). Klinické hodnocení

7/9

ukázalo, že bisoprolol se může použít také u starších pacientů s mírným až středním stupněm chronického srdečního selhávání.

Při akutním podávání pacientům s ischemickou chorobou srdeční bez chronického srdečního selhávání snižuje bisoprolol tepovou frekvenci a tepový objem, a tím i minutový srdeční objem a spotřebu kyslíku. Při chronickém podávání se počáteční zvýšená periferní rezistence snižuje.

5.2    Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Bisoprolol je absorbován a má biologickou dostupnost po perorálním podání okolo 90 %.

Distribuce

Vazba bisoprololu na plazmatické bílkoviny je asi 30 %. Distribuční objem je 3,5 l/kg.

Biotransformace a eliminace

Celková clearance je přibližně 15 l/h. Biologický poločas v plazmě 10-12 hodin umožňuje 24 hodinový účinek při dávkování jednou denně.

Bisoprolol se z těla vylučuje dvěma cestami. 50 % se metabolizuje v játrech na inaktivní metabolity, které se pak vylučují ledvinami. Zbývajících 50 % se ledvinami vylučuje v nemetabolizované formě. Vzhledem k tomu, že eliminace probíhá ledvinami a játry ve stejném rozsahu, není nutná úprava dávkování u pacientů s poruchou funkce jater anebo nedostatečnou funkcí ledvin. Farmakokinetika u pacientů se stabilním chronickým srdečním selháním a s poruchou funkce jater nebo ledvin nebyla studována.

Kinetika bisoprololu je lineární a nezávisí na věku pacienta.

U pacientů trpících chronickým srdečním selháním (NYHA stádium III) je hladina bisoprololu v plazmě vyšší a poločas delší oproti zdravým dobrovolníkům. Maximální koncentrace v plazmě v ustáleném stavu je 64±21 ng/ml při denní dávce 10 mg a poločas je 17±5 hodin.

5.3    Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Předklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity nebo kancerogenity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

Tak jako ostatní beta-blokátory i bisoprolol měl ve vysokých dávkách toxické účinky na matku (vyvolal snížení příjmu potravy a snížení tělesné hmotnosti) a na embryo/plod (zvýšená incidence resorpcí, snížená tělesná hmotnost potomků, zpomalený fyzický vývoj), nebyl však teratogenní.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek

Tabletové jádro:

mikrokrystalická celulosa (E460),

hydrogenfosforečnan vápenatý (E341),

natrium-lauryl-sulfát,

krospovidon (E1202),

koloidní bezvodý oxid křemičitý (E551),

glycerol-dibehenát.

Potah tablety: hypromelosa (E464), oxid titaničitý (E171),

makrogol 400.

6.2    Inkompatibility Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti

2 roky

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C.

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

6.5    Druh obalu a obsah balení

Tablety jsou k dispozici v perforovaných PVC/TE/PVDC/Al jednodávkových blistrech. Každý blistr obsahuje 10 tablet. Potištěná krabička obsahuje 30 tablet (3 blistry) a příbalovou informaci.

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Potahované tablety mohou být rozděleny na dvě poloviny po položení na tvrdý povrch, stranou s půlicí rýhou nahoru. Lehkým zmáčknutím palcem na střed se tableta rozlomí napůl.

Žádné zvláštní požadavky.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

ALKALOID-INT d.o.o.

Šlandrova 4

1231 Ljubljana - Črnuče Slovinsko

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

41/353/12-C

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

13.6.2012

10.    DATUM REVIZE TEXTU

13.6.2012

9/9