PŘÍLOHA I

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Tybost 150 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje cobicistatum 150 mg.

Pomocná látka/Pomocné látky se známým účinkem: Jedna tableta obsahuje 59 mikrogramů oranžové žluti FCF (E110).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta (tableta).

Oranžová, okrouhlá, bikonvexní potahovaná tableta o průměru 10,3 mm, na jedné straně je vyraženo „GSI“ a na druhé straně je tableta hladká.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Přípravek Tybost je indikován jako farmakokinetický posilovač atazanaviru 300 mg jednou denně nebo darunaviru 800 mg jednou denně v rámci kombinované antiretrovirové terapie u dospělých infikovaných virem lidské imunodeficience typu 1 (HIV-1). Viz body 4.2, 4.4, 5.1 a 5.2.

4.2    Dávkování a způsob podání

Terapii má zahájit lékař, který má zkušenosti s léčbou infekce HIV.

Dávkování

Přípravek Tybost se používá v kombinaci s atazanavirem nebo darunavirem, proto je třeba prostudovat souhrn údajů o přípravku pro atazanavir nebo darunavir.

Přípravek Tybost musí být podáván současně s atazanavirem nebo darunavirem, a to perorálně, jednou denně s jídlem.

Dávky přípravku Tybost a současně podávaného inhibitoru proteázy, atazanaviru nebo darunaviru, je uvedena v tabulce 1.

Tabulka 1: Režimy dávkování

Dávka přípravku Tybost	Dávka inhibitoru HIV-1 proteázy
150 mg jednou denně	Atazanavir 300 mg jednou denně
	Darunavir 800 mg jednou denně

Jestliže pacient vynechá dávku přípravku Tybost a uplynulo méně než 12 hodin od doby, kdy je přípravek obvykle užíván, má co nejdříve užít přípravek Tybost s jídlem a vrátit se ke svému normálnímu rozvrhu podávání v kombinaci s atazanavirem nebo darunavirem. Jestliže pacient vynechá dávku přípravku Tybost a uplynulo více než 12 hodin od doby, kdy je přípravek obvykle užíván, pacient nemá užít vynechanou dávku, ale jednoduše se vrátit k obvyklému rozvrhu podávání.

Zvláštní populace pacientů

Starší pacienti

Nejsou dostupné žádné údaje, na základě kterých by bylo možné doporučit dávkování u pacientů starších 65 let (viz bod 5.2).

Poruchy funkce ledvin

U pacientů s poruchou funkce ledvin, včetně pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin, není nutná žádná úprava dávkování přípravku Tybost. Kobicistat nebyl studován u pacientů na dialýze, a proto u těchto pacientů není možné poskytnout žádná doporučení.

Bylo prokázáno, že kobicistat snižuje odhadovanou clearance kreatininu inhibicí tubulární sekrece kreatininu. Podávání přípravku Tybost se u pacientů, kteří mají clearance kreatininu nižší než 70 ml/min nemá zahajovat, pokud některá ze současně podávaných látek (např. emtricitabin, lamivudin, tenofovir-disoproxyl-fumarát nebo adefovir) vyžaduje úpravu dávkování na základě clearance kreatininu. Viz body 4.4, 4.8 a 5.2.

Poruchy funkce jater

U pacientů s mírnou (třída A podle Child-Pugha) nebo středně závažnou (třída B podle Child-Pugha) poruchou funkce jater není nutná úprava dávkování přípravku Tybost. Kobicistat nebyl u pacientů se závažnou poruchou funkce jater (třída C podle Child-Pugha) studován. Proto se použití přípravku Tybost u těchto pacientů nedoporučuje (viz body 4.4 a 5.2).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost kobicistatu u dětí ve věku od 0 do méně než 18 let nebyla stanovena (viz bod 5.1). Nejsou dostupné žádné údaje.

Způsob podání

Přípravek Tybost se má užívat perorálně, jednou denně, s jídlem (viz bod 5.2). Potahované tablety se nesmí rozkousnout ani rozdrtit.

4.3    Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Současné podávání s následujícími léčivými přípravky vzhledem k možnosti vzniku závažných a/nebo život ohrožujících nežádoucích účinků nebo ke ztrátě terapeutického účinku (viz body 4.4 a 4.5):

•    antagonisté alfa 1 adrenoreceptorů: alfuzosin

•    antiarytmika: amiodaron, chinidin

•    antikonvulziva: karbamazepin, fenobarbital, fenytoin

•    antimykobakteriální přípravky: rifampicin

•    námelové deriváty: dihydroergotamin, ergometrin, ergotamin

•    prokinetika: cisaprid

•    rostlinné přípravky: třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum)

•    inhibitory HMG Co-A reduktázy: lovastatin, simvastatin

•    neuroleptika: pimozid

•    inhibitory PDE-5: sildenafil k léčbě plicní arteriální hypertenze

•    sedativa/hypnotika: perorálně podávaný midazolam, triazolam

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Současné podávání s jinými léčivými přípravky

Kobicistat je silným inhibitorem mechanismu účinku enzymu CYP3A a je substrátem enzymu CYP3A.

Při současném podávání s kobicistatem jsou pozorovány zvýšené plazmatické koncentrace léčivých přípravků, které jsou metabolizovány enzymem CYP3A (včetně atazanaviru a darunaviru). Vyšší plazmatické koncentrace současně podávaných léčivých přípravků mohou vést ke zvýšení nebo prodloužení jejich terapeutických nebo nežádoucích účinků. U léčivých přípravků metabolizovaných enzymem CYP3A mohou tyto vyšší plazmatické koncentrace vést k závažným, život ohrožujícím nebo fatálním nežádoucím účinkům (viz bod 4.3).

Současné podávání přípravku Tybost s léčivými přípravky, které indukují enzym CYP3A, je kontraindikováno nebo se nedoporučuje (viz body 4.3 a 4.5), protože snížené plazmatické koncentrace kobicistatu by mohly vést k plazmatickým hladinám nedostačujícím k dosažení dostatečného farmakologického posílení atazanaviru nebo darunaviru.

Současné podávání přípravku Tybost s léčivými přípravky, které inhibují enzym CYP3A, může snižovat clearance kobicistatu, což může vést ke zvýšeným plazmatickým koncentracím kobicistatu (viz bod 4.5).

Kobicistat je slabým inhibitorem enzymu CYP2D6 a je v menší míře metabolizován enzymem CYP2D6. Současné podávání s kobicistatem může zvýšit plazmatické koncentrace léčivých přípravků, které jsou metabolizovány enzymem CYP2D6 (viz body 4.3 a 4.5).

Kobicistat také inhibuje transportéry označované jako p-glykoproteiny (P-gp), BCRP, MATE1, OATP1B1 a OATP1B3. Současné podávání přípravku Tybost u pacientů, kteří užívají léčivé přípravky, jež jsou substráty těchto transportérů, může vést ke zvýšení plazmatických koncentrací současně podávaných léčivých přípravků (viz bod 4.5).

Na rozdíl od ritonaviru kobicistat není induktorem enzymů CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 nebo UGT1A1. Při změně farmakologického posilovače z ritonaviru na kobicistat je třeba během prvních dvou týdnů léčby přípravkem Tybost postupovat opatrně, a to zejména v případě, že dávky některého ze současně podávaných léčivých přípravků byly během používání ritonaviru, jako farmakologického posilovače, titrovány nebo upraveny (viz bod 4.5).

Požadavky na antikoncepci

Nelze poskytnout žádná doporučení ohledně použití přípravku Tybost s perorálními antikoncepčními přípravky. Je třeba zvážit alternativní metody antikoncepce (viz bod 4.5).

Současné podávání přípravku Tybost a antiretrovirových léčivých přípravků Tybost musí být podáván současně buď s atazanavirem 300 mg jednou denně nebo s darunavirem 800 mg jednou denně (viz bod 4.2). Bezpečnost a účinnost přípravku Tybost buď s atazanavirem, nebo darunavirem nebyly stanoveny při použití s jakýmkoli jiným režimem dávkování. Údaje o antivirové účinnosti z randomizovaných kontrolovaných studií j sou dostupné pro atazanavir posílený kobicistatem, nikoli však pro darunavir posílený kobicistatem (viz body 5.1 a 5.2).

Přípravek Tybost se nesmí používat jako farmakokinetický posilovač pro posílení účinku jakéhokoli jiného inhibitoru HIV-1 proteázy ani žádného jiného antiretrovirového léčivého přípravku, který vyžaduje posílení, jelikož doporučení pro takové současné podávání nebyla stanovena a takové podávání může vést k nedostatečné plazmatické hladině antiretrovirového léčivého přípravku (antiretrovirových léčivých přípravků) s následkem ztráty terapeutického účinku a rozvoje rezistence (viz bod 4.2).

Přípravek Tybost podávaný současně s atazanavirem nebo darunavirem se nemá používat v kombinaci s jinou antiretrovirovou látkou, která vyžaduje farmakologické posílení pomocí současného podávání

inhibitoru enzymu CYP3A4 k dosažení potřebných terapeutických plazmatických koncentrací (tj. jiný inhibitor proteázy nebo elvitegravir). Doporučení pro dávkování pro takové kombinace nebyla stanovena a současné podávání může vést ke sníženým plazmatickým koncentracím atazanaviru, darunaviru a/nebo jiných antiretrovirových látek vyžadujících farmakologické posílení s následkem ztráty antivirové aktivity a rozvoje rezistence.

Přípravek Tybost se nemá používat současně s ritonavirem z důvodu podobných účinků kobicistatu a ritonaviru na CYP3A.

Přípravek Tybost se nemá používat v kombinaci s jinými léčivými přípravky obsahujícími kobicistat (jako je kombinovaná tableta obsahující fixní kombinaci dávek elvitegraviru/kobicistatu/emtricitabinu/tenofovir-disoproxylu).

Účinky na odhadovanou clearance kreatininu

Bylo prokázáno, že kobicistat snižuje odhadovanou clearance kreatininu inhibicí tubulární sekrece kreatininu. Tento účinek na hladiny kreatininu v séru vedoucí ke snížení odhadované clearance kreatininu má být zvážen, jestliže se přípravek Tybost podává pacientům, u kterých se odhadovaná clearance kreatininu používá na stanovení parmetrů jejich klinické léčby, včetně úpravy dávkování současně podávaných léčivých přípravků.

U pacientů s clearance kreatininu nižší než 70 ml/min se podávání přípravku Tybost nemá zahajovat, pokud jedna nebo více současně podávaných látek (např. emtricitabin, lamivudin, tenofovir-disoproxyl-fumarát nebo adefovir) vyžaduje úpravu dávkování na základě clearance kreatininu. Viz body 4.2, 4.8 a 5.2.

V současnosti není k dispozici dostatek údajů, aby bylo možné určit, zda je současné podávání tenofovir-disoproxyl-fumarátu a kobicistatu spojeno s vyšším rizikem renálních nežádoucích účinků v porovnání s režimy, které zahrnují podávání tenofovir-disoproxyl-fumarátu bez kobicistatu.

Onemocnění jater

Kobicistat nebyl u pacientů se závažnou poruchou funkce jater (třída C podle Child-Pugha) studován. Proto se použití přípravku Tybost u těchto pacientů nedoporučuje (viz body 4.2 a 5.2).

Pomocné látky

Přípravek Tybost obsahuje azobarvivo oranžovou žluť FCF (E110), které může způsobit alergické reakce.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Kobicistat je silným inhibitorem mechanismu účinku enzymu CYP3A a je substrátem enzymu CYP3A. Při současném podávání s kobicistatem jsou pozorovány zvýšené plazmatické koncentrace léčivých přípravků, které jsou metabolizovány CYP3A (včetně atazanaviru a darunaviru).

Kobicistat je slabým inhibitorem enzymu CYP2D6 a je v menší míře metabolizován enzymem CYP2D6. Současné podávání s kobicistatem může zvýšit plazmatické koncentrace léčivých přípravků, které jsou metabolizovány enzymem CYP2D6 (viz body 4.3 a 4.4).

Kobicistat také inhibuje transportéry označované jako p-glykoproteiny (P-gp), BCRP, MATE1, OATP1B1 a OATP1B3. Současné podávání přípravku Tybost s léčivými přípravky, které jsou substráty těchto transportérů, může vést ke zvýšení plazmatických koncentrací současně podávaných léčivých přípravků (viz bod 4.4).

Neočekává se inhibice enzymů CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 nebo CYP2C19 kobicistatem. Neočekává se ani indukce enzymu CYP3A4 nebo P-gp (MDR1) kobicistatem.

Na rozdíl od ritonaviru kobicistat není induktorem enzymů CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 nebo UGT1A1. Při změně farmakologického posilovače z ritonaviru na kobicistat je třeba během prvních dvou týdnů léčby přípravkem Tybost postupovat opatrně, a to zejména v případě, že dávky některého ze současně podávaných léčivých přípravků byly během používání ritonaviru jako farmakologického posilovače titrovány nebo upraveny (viz bod 4.4).

Kontraindikace současného užívání

Léčivé přípravky, které jsou rozsáhle metabolizovány enzymy CYP3A a mají vysoký metabolismus prvního průchodu, se zdají být vysoce citlivé na velké zvýšení expozice při současném podávání s kobicistatem. Současné podávání přípravku Tybost s léčivými přípravky, jako je dihydroergotamin, ergotamin, ergometrin, perorálně podávaný midazolam, triazolam, amiodaron, chinidin, cisaprid, pimozid, alfuzosin, simvastatin, lovastatin a sildenafil, jejichž clearance je vysoce závislá na CYP3A a u kterých zvýšené plazmatické koncentrace souvisí se závažnými a/nebo život ohrožujícími nežádoucími účinky, je kontraindikováno (viz bod 4.3).

Současné podávání přípravku Tybost a léčivých přípravků, které jsou silnými induktory CYP3A (jako je třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum), rifampicin, karbamazepin, fenobarbital, fenytoin) může vést ke snížení plazmatické koncentrace kobicistatu s následkem snížení jeho posilovacího účinku na atazanavir nebo darunavir a následné ztrátě terapeutického účinku a možnému rozvoji rezistence (viz bod 4.3).

Současné podávání se nedoporučuje

Současné podávání přípravku Tybost s léčivými přípravky, které jsou sředně silnými až slabými induktory CYP3A, může vést ke snížení plazmatické koncentrace kobicistatu s následkem snížení jeho posilovacího účinku na atazanavir nebo darunavir a následné ztrátě terapeutického účinku a možnému rozvoji rezistence. Mezi tyto přípravky patří mezi jiné etravirin, efavirenz, nevirapin, boceprevir, flutikazon a bosentan (viz tabulka 2).

Současné podávání přípravku Tybost s léčivými přípravky, které inhibují CYP3A, může vést ke zvýšení plazmatické koncentrace kobicistatu. Mezi tyto přípravky patří mezi jiné itrakonazol, ketokonazol a vorikonazol (viz tabulka 2).

Přípravek Tybost podávaný současně s atazanavirem nebo darunavirem se nemá používat v kombinaci s jinou antiretrovirovou látkou, která vyžaduje farmakologické posílení pomocí současného podávání inhibitoru enzymu CYP3A4 k dosažení potřebných terapeutických plazmatických koncentrací (tj. jiný inhibitor proteázy nebo elvitegravir). Doporučení pro dávkování pro takové kombinace nebyla stanovena a současné podávání může vést ke sníženým plazmatickým koncentracím atazanaviru, darunaviru a/nebo jiných antiretrovirových látek vyžadujících farmakologické posílení s následkem ztráty antivirové aktivity a rozvoje rezistence.

Další interakce

Interakce mezi kobicistatem a možnými současně podávanými léčivými přípravky jsou uvedeny v tabulce 2 níže (nárůst je označen symbolem “|”, snížení symbolem “j”, beze změny symbolem “^”). Tyto interakce jsou založeny buď na studiích lékových interakcí, nebo se jedná o předpokládané interakce na základě očekávané velikosti interakce a potenciálu výskytu závažných nežádoucích účinků nebo ztráty účinnosti.

Při používání přípravku Tybost se také seznamte s údaji o lékových interakcích, které jsou uvedeny v souhrnu údajů o přípravku pro atazanazavir nebo darunavir.

Tabulka 2: Interakce mezi kobicistatem a jinými léčivými přípravky

Léčivý přípravek podle terapeutické oblasti	Účinky na lékové hladiny Střední procentuální změna Auc C C . AUC, Cmax, Cmin	Doporučení týkající se současného podávání kobicistatu 150 mg s atazanavirem nebo darunavirem
ANTIRETRO VIROTIKA
Nukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy (NRTI)
T enofovir-disoproxyl-fumarát	Při současném podávání tenofovir-disoproxyl-fumarátu s kobicistatem se očekává zvýšení plazmatické koncentrace tenofoviru. Tenofovir: AUC: t 23 % Cmax: t 55 %	Toto zvýšení není považováno za klinicky významné a nevyžaduje úpravu dávky tenofovir-disoproxyl-fumarátu.
Nenukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy (NNRTI)
Efavirenz (600 mg jedna dávka)	Při současném podávání efavirenzu a kobicistatu se očekává snížení plazmatické koncentrace kobicistatu. Efavirenz: AUC: ~ Cmax: 4 13 % Cmin: NS	V důsledku snížení plazmatických koncentrací kobicistatu se mohou snížit plazmatické koncentrace atazanaviru nebo darunaviru, což může vést ke ztrátě terapeutického účinku a rozvoji rezistence. Současné podávání se nedoporučuje (viz bod 4.4).
Etravirin	Interakce nebyly studovány. Při současném podávání etravirinu a kobicistatu se očekává snížení plazmatické koncentrace kobicistatu.	V důsledku snížení plazmatických koncentrací kobicistatu se mohou snížit plazmatické koncentrace atazanaviru nebo darunaviru, což může vést ke ztrátě terapeutického účinku a rozvoji rezistence. Současné podávání se nedoporučuje (viz bod 4.4).
Nevirapin	Interakce nebyly studovány. Při současném podávání nevirapinu a kobicistatu se očekává snížení plazmatické koncentrace kobicistatu. Plazmatické koncentrace nevirapinu mohou být při současném podávání s kobicistatem zvýšeny.	V důsledku snížení plazmatických koncentrací kobicistatu se mohou snížit plazmatické koncentrace atazanaviru nebo darunaviru, což může vést ke ztrátě terapeutického účinku a rozvoji rezistence. Současné podávání se nedoporučuje (viz bod 4.4).
Rilpivirin	Interakce nebyly studovány. Při současném podávání rilpivirinu a kobicistatu se očekává zvýšení plazmatické koncentrace rilpivirinu. Neočekává se, že rilpivirin ovlivní plazmatickou koncentraci kobicistatu.	Není nutná úprava dávky rilpivirinu, pokud jsou atazanavir/kobicistat nebo darunavir/kobicistat používány současně s rilpivirinem.
Antagonisté CCR5
Maravirok	Interakce nebyly studovány. Maravirok je substrátem CYP3A a jeho plazmatické koncentrace jsou při současném podávání se silnými inhibitory CYP3A zvýšeny.	Při současném podávání maraviroku a přípravku Tybost mají pacienti dostávat maravirok v dávce 150 mg dvakrát denně. Další podrobnosti naleznete v souhrnu údajů o přípravku pro maravirok.

Léčivý přípravek podle terapeutické oblasti	Účinky na lékové hladiny Střední procentuální změna AUC C C • '-'max* '-'min	Doporučení týkající se současného podávání kobicistatu 150 mg s atazanavirem nebo darunavirem
ANTIINFEKTIVA
Antimykotika
Ketokonazol	Interakce nebyly studovány. Koncentrace ketonazolu a/nebo kobicistatu mohou být při současném podávání kobicistatu zvýšeny.	Při současném podávání ketokonazolu s přípravkem Tybost nesmí maximální denní dávka ketokonazolu překročit 200 mg/den. Při současném podávání je nutná opatrnost a doporučuje se klinické sledování.
Itrakonazol Vorikonazol Posakonazol Flukonazol	Koncentrace itrakonazolu, flukonazolu a posakonazolu mohou být při současném podávání kobicistatu zvýšeny. Koncentrace vorikonazolu mohou být při současném podávání s kobicistatem sníženy nebo zvýšeny.	Při současném podávání s přípravkem Tybost se doporučuje klinické sledování. Při současném podávání s přípravkem Tybost nesmí maximální denní dávka itrakonazolu překročit 200 mg/den. Vorikonazol se nemá používat, pokud se možný přínos nepovažuje za převažující nad rizikem spojeným s nepředvídatelným účinkem na plazmatické koncentrace.
Inhibitory HCV proteázy
Telaprevir (750 mg třikrát denně)/ Elvitegravir (150 mg jednou denně)/kobicistat (150 mg jednou denně)1	Telaprevir: AUC: ~ C ■ Cmax: Cmin: ^ Kobicistat: AUC: ~ C ■ Cmax: Cmin: T 232 %	Při současném podávání s telaprevirem není nutná žádná úprava dávkování přípravku Tybost.
Boceprevir	Interakce nebyly studovány.	Plazmatické koncentrace atazanaviru, darunaviru nebo bocepreviru se mohou při současném podávání snížit. Současné podávání s přípravkem Tybost se nedoporučuje.
Antimykobakteriální přípravky
Rifabutin (150 mg obden)/elvitegravir (150 mg jednou denně)/kobicistat (150 mg jednou denně)	Současné podávání rifabutinu, který je silným induktorem enzymů CYP3A, může značně snižovat plazmatické koncentrace kobicistatu. Kobicistat: AUC: ~ C ■ Cmax: Cmin: 4 66 % Rifabutin: AUC: ~ C ■ Cmax: Cmin: ^ 25-O-desacetyl-rifabutin: AUC: T 525 % Cmax: T 384 % Cmin: T 394 %	Současné podávání přípravku Tybost a rifabutinu se nedoporučuje. Pokud je tato kombinace potřebná, je doporučená dávka rifabutinu 150 mg 3 krát týdně v určené dny (například pondělí-středa-pátek). Vzhledem k očekávané zvýšené expozici desacetyl-rifabutinu je nutné zvýšené sledování s ohledem na nežádoucí účinky související s užíváním rifabutinu, včetně neutropenie a uveitidy. Další snižování dávek rifabutinu nebylo studováno. Je třeba mít na paměti, že dávka 150 mg dvakrát týdně nemusí vést k optimální expozici rifabutinu, což může mít za následek riziko rezistence na rifabutin a selhání léčby.

Léčivý přípravek podle terapeutické oblasti	Účinky na lékové hladiny Střední procentuální změna AUC C C • '-'maw '-'min	Doporučení týkající se současného podávání kobicistatu 150 mg s atazanavirem nebo darunavirem
Makrolidová antibiotika
Klarithromycin	Interakce nebyly studovány. Koncentrace klarithromycinu mohou být při současném podávání s kobicistatem zvýšeny.	Koncentrace klarithromycinu mohou být při současném podávání s přípravkem Tybost zvýšeny. Pro současné podávání s atazanavirem/kobicistatem se má zvážit použití alternativních antibiotik. Doporučení ohledně dávkování naleznete v souhrnu údajů o přípravku pro atazanavir. Doporučení ohledně dávkování při současném podávání klarithromycinu s darunavirem/kobicistatem naleznete v souhrnu údajů o přípravku pro darunavir.
CYTOSTATIKA
Dasatinib Nilotinib Vinblastin Vinkristin	Interakce nebyly studovány. Koncentrace těchto léčivých přípravků mohou být při současném podávání s kobicistatem zvýšeny.	Koncentrace těchto léčivých přípravků mohou být při současném podávání s přípravkem Tybost zvýšeny, což vede k možnému zvýšení nežádoucích účinků, které obvykle souvisí s těmito cytostatiky.
GLUKOKORTIKOIDY
Inhalační/nasální kortikosteroidy
Flutikazon	Interakce nebyly studovány. Současné používání inhalačního nebo nasálního flutikazonu a kobicistatu může zvyšovat plazmatické koncentrace flutikazonu, což může vést ke sníženým sérovým koncentracím kortizolu.	Použití inhalačního nebo nasálního flutikazon-propionátu a přípravku Tybost se nedoporučuje, pokud možný přínos pro pacienta nepřeváží riziko. Je třeba zvážit alternativní inhalační nebo nasální kortikosteroidy.
PERORÁLNÍ ANTIDIABETIKA
Metformin	Interakce nebyly studovány. Kobicistat způsobuje reverzibilní inhibici MATE1 a při současném podávání s kobicistatem mohou být koncentrace metforminu zvýšeny.	U pacientů užívajících přípravek Tybost je doporučeno pečlivé sledování pacienta a úprava dávky metforminu.
NARKOTICKÁ ANALGETIKA
Methadon	Methadon: AUC: ~ C ■ Cmax: Cmin:	Není nutná žádná úprava dávkování methadonu.
Buprenorfin/naloxon	Buprenorfin: AUC: t 35 % Cmax: t 12 % Cmn: t 66 %	Není nutná žádná úprava dávkování přípravku Tybost.
	Naloxon: AUC: | 28 % Cmax: 4 28 %

Léčivý přípravek podle terapeutické oblasti	Účinky na lékové hladiny Střední procentuální změna ATTC C C ■ '-'maM '-'min	Doporučení týkající se současného podávání kobicistatu 150 mg s atazanavirem nebo darunavirem
PERORÁLNÍ ANTIKONCEPCE
Norgestimát/ethinylestradiol	Interakce nebyly studovány. Současné podávání s kobicistatem může ovlivnit koncentrace antikoncepčních látek.	Nejsou k dispozici žádné údaje pro doporučení k použití atazanaviru/kobicistatu nebo darunaviru/kobicistatu s kombinovanými nebo výhradně gestagenními perorálními nebo implantovanými antikoncepčními přípravky. Je třeba použít alternativní metody antikoncepce.
ANTIARYTMIKA
Disopyramid Flekainid Systémově podávaný lidokain Mexiletin Propafenon	Interakce nebyly studovány. Koncentrace těchto antiarytmik mohou být při současném podávání s kobicistatem zvýšeny.	Při současném podávání těchto antiarytmik s přípravkem Tybost je nutná opatrnost a doporučuje se klinické sledování.
Digoxin (0,5 mg jedna dávka)/kobicistat (150 mg více dávek)	Plazmatické koncentrace digoxinu mohou být při současném podávání s kobicistatem zvýšeny. Digoxin: AUC: ~ Cmax: T 41 % Cmin: NS	Maximální koncentrace dioxinu se při současném podávání s přípravkem Tybost zvyšuje. Má být předepsána nejnižší úvodní dávka digoxinu. Sérové koncentrace dioxinu mají být sledovány a údaje použity na titraci dávky digoxinu pro dosáhnutí požadovaných klinických účinků.
ANTIHYPERTENZIVA
Metoprolol Timolol	Interakce nebyly studovány. Koncentrace beta-blokátorů mohou být při současném podávání s kobicistatem zvýšeny.	Při současném podávání těchto beta-blokátorů s přípravkem Tybost se doporučuje klinické sledování a může být nutné snížení dávky.
Amlodipin Diltiazem Felodipin Nikardipin Nifedipin Verapamil	Interakce nebyly studovány. Koncentrace blokátorů kalciových kanálů mohou být při současném podávání s kobicistatem zvýšeny.	Při současném podávání těchto léčivých přípravků s přípravkem Tybost se doporučuje klinické sledování terapeutického účinku a nežádoucích účinků.
ANTA GONISTÉ ENDOTELINOVÝCH RECEPTORŮ
Bosentan	Interakce nebyly studovány. Současné podávání bosentanu s kobicistatem může vést ke snížení plazmatické koncentrace kobicistatu.	V důsledku snížení plazmatických koncentrací kobicistatu se mohou snížit plazmatické koncentrace atazanaviru nebo darunaviru, což může vést ke ztrátě terapeutického účinku a rozvoji rezistence. Současné podávání se nedoporučuje (viz bod 4.4).
ANTIKOA GULANCIA
Rivaroxaban	Interakce nebyly studovány. Současné podávání s kobicistatem může ovlivnit koncentrace rivaroxabanu.	Inhibice CYP3A a intestinálního P-gp může vést ke zvýšeným plazmatickým koncentracím a farmakodynamickým účinkům rivaroxabanu, což může vést ke zvýšenému riziku krvácení. Současné podávání rivaroxabanu a přípravku Tybost se nedoporučuje.

Léčivý přípravek podle terapeutické oblasti	Účinky na lékové hladiny Střední procentuální změna ATTC C C • '-'max* '-'min	Doporučení týkající se současného podávání kobicistatu 150 mg s atazanavirem nebo darunavirem
Warfarin	Interakce nebyly studovány. Současné podávání s kobicistatem může ovlivnit koncentrace warfarinu.	Při současném podávání s přípravkem Tybost se doporučuje sledování hodnot mezinárodního normalizovaného poměru (international normalised ratio, INR).
Dabigatran	Interakce nebyly studovány. Současné podávání s kobicistatem může ovlivnit koncentrace dabigatranu.	Při současném podávání dabigatranu s inhibitory P-gp se doporučuje klinické sledování. Test koagulace pomůže identifikovat pacienty se zvýšeným rizikem krvácení v důsledku zvýšené expozice dabigatranu.
ANTIKONVULZIVA
Karbamazepin (200 mg dvakrát denně)/elvitegravir (150 mgjednou denně)/kobicistat (150 mg jednou denně)	Současné podávání karbamazepinu, který je silným induktorem enzymů CYP3A, může značně snižovat plazmatické koncentrace kobicistatu. Kobicistat: AUC: | 84 % Cmax: 4 72 % Cmn: 4 90 %	Karbamazepin, který je silným induktorem enzymů CYP3A, snižuje plazmatické koncentrace kobicistatu a atazanaviru nebo darunaviru, což může vést ke ztrátě terapeutického účinku a rozvoji rezistence. Současné podávání přípravku Tybost s karbamazepinem je kontraindikováno (viz bod 4.3).
	Karbamazepin: AUC: T 43 % Cmax: T 40 % Cmin: T 51 %
	Karbamazepin-10,11-epoxid: AUC: 4 35 % Cmax: 4 27 % Cmin: 4 41 %
INHALAČNÍ BETA-AGONISTÉ
Salmeterol	Interakce nebyly studovány. Současné podávání salmeterolu s kobicistatem může vést ke zvýšeným plazmatickým koncentracím salmeterolu.	Zvýšené plazmatické koncentrace salmeterolu souvisely s možnými závažnými a/nebo život ohrožujícími reakcemi. Současné podávání salmeterolu a přípravku Tybost se nedoporučuje (viz bod 4.4).
INHIBITORYHMG Co-A REDUKTÁZY
Atorvastatin Fluvastatin Pitavastatin Pravastatin	Interakce nebyly studovány. Současné podávání s kobicistatem může zvyšovat plazmatické koncentrace inhibitorů HMG Co-A reduktázy.	Při současném podávání s atazanavirem/kobicistatem nebo darunavirem/kobicistatem se očekává zvýšení plazmatických koncentrací atorvastatinu, pitavastatinu, fluvastatinu, pravastatinu nebo rosuvastatinu.

Léčivý přípravek podle terapeutické oblasti	Účinky na lékové hladiny Střední procentuální změna AUC C C • '-'max* '-'min	Doporučení týkající se současného podávání kobicistatu 150 mg s atazanavirem nebo darunavirem
Rosuvastatin (10 mg jedna dávka)/elvitegravir (150 mg jednou denně)/kobicistat (150 mg jednou denně)	Rosuvastatin: AUC: t 38 % Cmax: t 89 % Cmm: t 43 % Kobicistat: AUC: ~ C ■ Cmax: Cmin: ^	Současné podávání atorvastatinu s přípravkem Tybost se nedoporučuje. Pokud je použití atorvastatinu považováno za nezbytně nutné, má být podávána nejnižší možná dávka atorvastatinu za pečlivého sledování. Při současném podávání přípravku Tybost s pitavastatinem je nutná opatrnost. Další informace o použití v kombinaci s těmito léčivými přípravky naleznete v souhrnu údajů o přípravku pro atazanavir nebo darunavir.
INHIBITORY FOSFODIESTERÁZY TYPU 5 (PDE-5)
Sildenafil Tadalafil Vardenafil	Interakce nebyly studovány. Inhibitory PDE-5 jsou primárně metabolizovány enzymy CYP3A. Současné podávání s kobicistatem může zvyšovat plazmatické koncentrace sildenafilu, tadalafilu a vardenafilu, což může mít za následek výskyt nežádoucích účinků těchto inhibitorů PDE-5.	Současné podávání přípravku Tybost se sildenafilem k léčbě plicní arteriální hypertenze je kontraindikováno (viz bod 4.3). Při současném podávání přípravku Tybost a tadalafilu k léčbě plicní arteriální hypertenze je nutná opatrnost včetně zvážení snížení dávky. Při léčbě erektilní dysfunkce se doporučuje podat současně s přípravkem Tybost jednu dávku sildenafilu nejvýše 25 mg za 48 hodin, jednu dávku vardenafilu nejvýše 2,5 mg za 72 hodin, nebo jednu dávku tadalafilu nejvýše 10 mg za 72 hodin.
ANTIDEPRESIVA
Selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI)
Trazodon	Interakce nebyly studovány. Plazmatické koncentrace trazodonu mohou být při současném podávání s kobicistatem zvýšeny.	U většiny léčivých přípravků ze skupiny SSRI může být při současném podávání s přípravkem Tybost nutná titrace dávkování.
IMUNOSUPRESIVA
Cyklosporin Sirolimus Takrolimus	Interakce nebyly studovány. Koncentrace těchto imunosupresiv mohou být při současném podávání s kobicistatem zvýšeny.	Při současném podávání s přípravkem Tybost se doporučuje terapeutické sledování.
NEUROLEPTIKA
Perfenazin Risperidon Thioridazin	Interakce nebyly studovány. Plazmatické koncentrace neuroleptik mohou být při současném podávání neuroleptik s kobicistatem zvýšeny.	U těchto neuroleptik je nutné při současném podávání s přípravkem Tybost zvážit snížení jejich dávek.

Léčivý přípravek podle terapeutické oblasti	Účinky na lékové hladiny Střední procentuální změna AUC C C • '-'max* '-'min	Doporučení týkající se současného podávání kobicistatu 150 mg s atazanavirem nebo darunavirem
SEDA TIVA/HYPNOTIKA
Buspiron Klorazepát Diazepam Estazolam Flurazepam Zolpidem	Interakce nebyly studovány. Koncentrace těchto sedativ/hypnotik mohou být při současném podávání s kobicistatem zvýšeny.	U těchto sedativ/hypnotik může být nutné snížení dávky a doporučuje se sledování koncentrace.
ANTIURATIKA
Kolchicin	Interakce nebyly studovány. Plazmatické koncentrace kolchicinu mohou být při současném podávání s kobicistatem zvýšeny.	Může být nutné snížení dávky kolchicinu. Přípravek Tybost se nemá podávat současně s kolchicinem pacientům s poruchou funkce ledvin nebo jater.

¹ Tato studie byla provedena pomocí kombinované tablety obsahující fixní kombinaci dávek

elvitegraviru/kobicistatu/emtricitabinu/tenofovir-disoproxylu.

NS = není stanoveno

4.6    Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Klinické údaje o podávání kobicistatu těhotným ženám jsou omezené nebo nejsou k dispozici.

Studie reprodukční toxicity na zvířatech nenaznačují přímé nebo nepřímé škodlivé účinky kobicistatu (viz bod 5.3).

Přípravek Tybost lze v těhotenství použít pouze tehdy, když klinický stav ženy vyžaduje léčbu kobicistatem současně podávaným s atazanavirem nebo darunavirem.

Kojení

Není známo, zda se kobicistat/metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Dostupné farmakodynamické/toxikologické údaje u zvířat prokázaly vylučování kobicistatu/metabolitů do mléka. Riziko pro kojené novorozence/děti nelze vyloučit. Proto se přípravek Tybost během kojení nemá podávat.

Aby nedošlo k přenosu HIV na dítě, doporučuje se, aby ženy infikované HIV za žádných okolností nekojily své děti.

Fertilita

Nejsou k dispozici žádné údaje u lidí o účinku kobicistatu na fertilitu. Studie na zvířatech nenaznačují škodlivé účinky kobicistatu na fertilitu.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky kobicistatu na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny.

4.8    Nežádoucí účinky Shrnutí profilu bezpečnosti

Nežádoucí účinky atazanaviru posíleného kobicistatem odpovídaly bezpečnostnímu profilu atazanaviru posíleného ritonavirem. Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky atazanaviru posíleného kobicistatem souvisely se zvýšenými hladinami bilirubinu (viz tabulka 3).

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Bezpečnost kobicistatu je založena na 144 týdenních datech z klinické, randomizované studie fáze 3 s aktivní kontrolou (GS-US-216-0114), ve které dostávalo 692 dosud neléčených pacientů alespoň jednu dávku atazanaviru posíleného kobicistatem (n = 344) nebo atazanaviru posíleného ritonavirem (n = 348), při současném podávání kombinace fixní dávky emtricitabinu a tenofovir-disoproxyl-fumarátu. Z těchto 692 pacientů byla 613 pacientům (300 atazanavir/kobicistat a 313 atazanavir/ritonavir) podávána léčba po dobu alespoň 48 týdnů a 496 pacientům (250 atazanavir/kobicistat a 246 atazanavir/ritonavir) po dobu alespoň 144 týdnů.

Nežádoucí účinky atazanaviru posíleného kobicistatem zakládající se na zkušenostech během 144 týdnů klinické studie GS-US-216-0114 jsou uvedeny v tabulce 3 níže, v rozdělení podle orgánových systémů a četnosti. V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Četnosti jsou definovány jako velmi časté (> 1/10), časté (> 1/100 až < 1/10) a méně časté (> 1/1 000 až < 1/100).

Tabulka 3: Tabulkový přehled nežádoucích účinků souvisejících s atazanavirem posíleným kobicistatem, zakládající se na zkušenostech během 144 týdnů klinické studie fáze 3 GS-US-216-0114

Četnost	Nežádoucí účinek
Poruchy metabolismu a výživy:
Časté:	hyperglykemie, zvýšená chuť k jídlu
Psychiatrické poruchy:
Časté:	insomnie, abnormální sny
Méně časté:	deprese, poruchy spánku
Poruchy nervového systému:
Časté:	bolest hlavy, závratě, somnolence, dysgeusie
Poruchy oka:
Velmi časté:	oční ikterus
Gastrointestinální poruchy:
Velmi časté:	nauzea
Časté:	zvracení, průjem, dyspepsie, bolesti břicha, břišní distenze, flatulence, sucho v ústech
Poruchy jater a žlučových cest:
Velmi časté:	žloutenka
Časté:	hyperbilirubinemie
Poruchy kůže a podkožní tkáně:
Časté:	vyrážka
Méně časté:	pruritus
Poruchy svalové a	kosterní soustavy a pojivové tkáně:
Méně časté:	myalgie
Poruchy ledvin a močových cest:
Méně časté:	nefrolitiáza, hematurie, proteinurie
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace:
Časté:	únava
Méně časté:	pyrexie, astenie

Popis vybraných nežádoucích účinků

Poruchy funkce ledvin

Bylo prokázáno, že kobicistat snižuje odhadovanou clearance kreatininu inhibicí tubulární sekrece kreatininu. Zvýšení kreatininu v séru výhradně v důsledku inhibičního účinku kobicistatu obvykle nepřekračuje 0,4 mg/dl v porovnání s výchozím stavem.

Ve studii GS-US-216-0114 došlo ke snížení odhadované clearance kreatininu v časné fázi léčby kobicistatem s následnou stabilizací. Průměrná změna (± SD) odhadované glomerulární filtrace (estimated glomerular filtration rate, eGFR) podle Cockcroft-Gaultovy metody byla po 144 týdnech léčby -15,1 ± 16,5 ml/min ve skupině s atazanavirem posíleným kobicistatem podáváaným spolu s kombinací fixní dávky emtricitabinu a tenofovir-disoproxyl-fumarátu a -8,0 ± 16,8 ml/min ve skupině s atazanavirem posíleným ritonavirem spolu s kombinací fixní dávky emtricitabinu a tenofovir-disoproxyl-fumarátu .

Účinky na játra

Ve studii GS-US-216-0114 se často objevila hyperbilirubinemie (> 1 x horní hranice normálních hodnot): 97,7 % ve skupině s atazanavirem posíleným kobicistatem podáváným spolu s kombinací fixní dávky emtricitabinu a tenofovir-disoproxyl-fumarátu a 97,4 % ve skupině s atazanavirem posíleným ritonavirem podávaným spolu s kombinací fixní dávky emtricitabinu a tenofovir-disoproxyl-fumarátu po dobu 144 týdnů léčby. Avšak ve skupině s posílením kobicistatem se vyskytlo u vyššího procenta pacientů zvýšení celkového bilirubinu o >2 násobek horní hranice normálních hodnot v porovnání se skupinou s posílením ritonavirem (88,0 % oproti 80,9 %). Míra vysazení studovaného přípravku z důvodu výskytu nežádoucích účinků souvisejících s bilirubinem byla nízká a podobná v obou skupinách (4,9 % ve skupině s posílením kobicistatem a 4,0 % ve skupině s posílením ritonavirem). Zvýšení o >3 násobek horní hranice normálních hodnot alaninaminotransferázy nebo aspartátaminotransferázy bylo zaznamenáno u 12,8 % pacientů ve skupině s posílením kobicistatem a u 9,0 % pacientů ve skupině s posílením ritonavirem.

Pediatrická populace

Pro děti mladší 18 let nejsou dostupné žádné údaje. Podávání přípravku Tybost této populaci se nedoporučuje (viz bod 4.2).

Další zvláštní populace pacientů

Starší pacienti

Kobicistat nebyl zkoumán u pacientů starších 65 let.

Pacienti s poruchou funkce ledvin

Bezpečnost přípravku Tybost u 73 dříve léčených pacientů infikovaných HIV-1 s mírnou až středně závažnou poruchou funkce ledvin (eGFR podle Cockcroft-Gaultovy metody 50-89 ml/min), u kterých byl změněn farmakokinetický posilovač z ritonaviru na kobicistat, byla hodnocena v otevřené klinické studii (GS-US-236-0118) kobicistatem posíleného atazanaviru nebo darunaviru plus dva NRTI. Ve 96. týdnu byla průměrná změna kreatininu v séru 0,07 ± 0,15 mg/dl a průměrná změna eGFR podle Cockcroft-Gaultovy metody byla -6,2 ± 9,07 ml/min. Účinek kobicistatu na hladinu kreatininu v séru a eGFR u pacientů převedených z ritonaviru na kobicistat ve studii GS-US-236-0118 odpovídal účinku u dosud neléčených pacientů ve studii GS-US-216-0114.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Pokud dojde k předávkování přípravkem Tybost, musí být u pacienta sledovány příznaky toxicity. Léčba předávkování kobicistatem zahrnuje všeobecná podpůrná opatření, včetně sledování životních funkcí a sledování klinického stavu pacienta.

Na předávkování kobicistatem neexistuje žádné specifické antidotum. Jelikož se kobicistat vysoce váže na plazmatické proteiny, je nepravděpodobné, že by bylo možné jej ve významné míře odstranit hemodialýzou nebo peritoneální dialýzou.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Všechny jiné terapeutické přípravky, ATC kód: V03AX03 Mechanismus účinku a farmakodynamické účinky

Kobicistat je selektivní inhibitor mechanismu účinku cytochromů P450 z podskupiny enzymů CYP3A. Inhibice metabolismu zprostředkovaného CYP3A způsobená kobicistatem zvyšuje systémovou expozici substrátům CYP3A (jako jsou např. atazanavir nebo darunavir), u nichž je biologická dostupnost po perorálním podání omezená a poločas krátký v důsledku metabolismu, který je závislý na CYP3A.

Účinek kobicistatu na farmakokinetiku atazanaviru byl prokázán ve farmakokinetické podstudii (n = 48) ke studii fázi 3 GS-US-216-0114, ve které dostávali pacienti infikovaní HIV-1 atazanavir 300 mg a kobicistat 150 mg nebo atazanavir 300 mg a ritonavir 100 mg, oba v kombinaci s fixní dávkou emtricitabinu a tenofovir-disoproxyl-fumarátu. Ustálené farmakokinetické parametry atazanaviru byly srovnatelné při posílení kobicistatem oproti posílení ritonavirem (viz tabulka 4).

Tabulka 4: Farmakokinetické parametry [průměr ± SD (%CV)] atazanaviru ve farmakokinetické podstudii ke studii fáze 3 GS-US-216-0114

F armakokinetické parametry atazanaviru	Atazanavir + kobicistat3 (n = 22)	Atazanavir + ritonavira (n = 26)
AUCtau (pg^h/ml)	46,13 ± 26,18 (56,8)	47,59 ± 24,39 (51,2)
Cmax (pg/ml)	3,91 ± 1,94 (49,6)	4,76 ± 1,94 (40,8)
Ctau (pg/ml)	0,80 ± 0,72 (90,3)	0,85 ± 0,72 (84,7)

^a Spolu se základním režimem kombinace fixní dávky emtricitabinu 200 mg a tenofovir-disoproxyl-fumarátu 300 mg

Farmakokinetický posilující účinek kobicistatu na darunavir byl hodnocený v klinické studii fáze 1 GS-US-216-0115 u 31 zdravých jedinců, kterým byl podáván darunavir 800 mg v kombinaci s kobicistatem 150 mg nebo ritonavirem 100 mg, vše jednou denně, po dobu 10 dnů. Ustálené farmakokinetické parametry darunaviru byly srovnatelné při posílení kobicistatem oproti posílení ritonavirem (viz tabulka 5).

Tabulka 5: Farmakokinetické parametry [průměrné hodnoty ± SD (%CV)] darunaviru 800 mg podávaného současně s kobicistatem 150 mg nebo ritonavirem 100 mg jednou denně

Farmakokinetické parametry darunaviru	Darunavir 800 mg + kobicistat 150 mg jednou denně (n = 31)	Darunavir 800 mg + ritonavir 100 mg jednou denně (n = 31)
AUCtau (pg^h/ml)	81,08 ± 25,15 (31,0)	79,99 ± 27,20 (34,0)
Cmax (pg/ml)	7,74 ± 1,69 (21,8)	7,46 ± 1,52 (20,3)
C0h (pg/ml)	2,40 ± 1,22 (50,7)	2,48 ± 0,85 (34,3)

Antivirová aktivita in vitro

Kobicistat nevykazuje měřitelnou antivirovou aktivitu vůči HIV-1, HBV nebo HCV ani neantagonizuje antivirové účinky inhibitorů HIV.

Klinické zkušenosti

Údaje o antivirové účinnosti z randomizovaných kontrolovaných studií jsou dostupné pro atazanavir posílený kobicistatem, nikoli však pro darunavir posílený kobicistatem (viz body 4.4 a 5.2).

Dosud neléčení pacienti infikovaní HIV-1

Bezpečnost a účinnost kobicistatu s atazanavirem u pacientů infikovaných HIV-1 byly hodnoceny v randomizované, dvojitě zaslepené studii fáze 3 s aktivní kontrolou GS-US-216-0114 u dosud neléčených pacientů infikovaných HIV-1 s výchozí odhadovanou clearance kreatininu nad 70 ml/min (n = 692).

Pacienti byli randomizováni v poměru 1 : 1 do skupin léčených buď atazanavirem 300 mg a kobicistatem 150 mg jednou denně, nebo atazanavirem 300 mg a ritonavirem 100 mg jednou denně, oba podávané s fixním základním režimem, který obsahoval emtricitabin 200 mg a tenofovir-disoproxyl-fumarát 300 mg, ve formě kombinované tablety s fixní dávkou. Randomizace byla stratifikována podle hladiny HIV-1 RNA při screeningu (< 100 000 kopií/ml nebo > 100 000 kopií/ml). Míra virologické odpovědi byla hodnocena v obou léčebných ramenech a virologická odpověď byla definována jako dosažení nedetekovatelné virové zátěže (< 50 HIV-1 RNA kopií/ml). U virů bylo ve výchozím stavu známo, že jsou citlivé na atazanavir, emtricitabin a tenofovir-disoproxyl-fumarát.

Výchozí charakteristiky a výsledky léčby ve 48. a 144. týdnu pro studii GS-US-216-0114 jsou uvedeny v tabulkách 6 a 7, v uvedeném pořadí.

Tabulka 6: Demografické a výchozí charakteristiky onemocnění dospělých pacientů infikovaných HIV-1, dosud neléčených antiretrovirotiky, ve studii GS-US-216-0114

	Atazanavir + kobicistata (n = 344)	Atazanavir + ritonavira (n = 348)
Demografické charakteristiky
Medián věku, roky (min-max)	36	37
	(19-62)	(19-70)
Pohlaví
Muž	83,4 %	82,5 %
Žena	16,6 %	17,5 %
Etnikum
Běloch	57,6 %	61,8 %
Černoch nebo Afroameričan	18,9 %	18,1 %
Asiat	12,8 %	10,6 %
Jiné	10,8 %	9,5 %
Výchozí charakteristiky onemocnění
Medián výchozí hodnoty HIV-1 RNA (rozmezí)	4,78	4,84
logi0 kopií/ml v plazmě	(3,22-6,43)	(3,21-6,44)
Procento jedinců s virovou zátěží	38,4 %	41,1 %
> 100 000 kopií/ml
Medián výchozího počtu buněk CD4+ (rozmezí),	348	341
buňky/mm3	(1-1 075)	(10-1 455)
Procento jedinců s počtem buněk	17,4 %	16,4 %
CD4+ < 200 buněk/mm3

^a Spolu se základním režimem kombinace fixní dávky emtricitabinu 200 mg a tenofovir-disoproxyl-fumarátu 300 mg

Tabulka 7: Virologické výsledky randomizované léčby ze studie GS-US-216-0114 ve 48. a 144. týdnu

	Týden 48a		Týden 144b
	Atazanavir + kobicistatf (n = 344)	Atazanavir + ritonavirf (n = 348)	Atazanavir + kobicistatf (n = 344)	Atazanavir + ritonavirf (n = 348)
Virologická úspěšnost HIV-1 RNA < 50 kopií/ml	85 %	87 %	72 %	74 %
Rozdíl mezi léčbami	-2,2 % (95 % CI = -7,4%, 3,0 %)		-2,1 % (95 % CI = -8,7%, 4,5 %)
Virologické selháníc	6 %	4 %	8 %	5 %
Žádné virologické údaje v období 48. nebo 144. týdne	9 %	9 %	20 %	21 %
Studijní léčba přerušena kvůli nežádoucím účinkům nebo úmrtíd	6 %	7 %	11 %	11 %
Studijní léčba přerušena z jiných důvodů a poslední dostupný údaj o koncentraci HIV-1 RNA < 50 kopií/mle	3 %	2 %	8 %	10 %
Údaje z tohoto období chybí, ale jedinec nadále na studijní léčbě	0 %	0 %	< 1 %	< 1 %

^a Období 48. týdne je doba od 309. do 378. dne (včetně). ^b Období 144. týdne je doba od 967. do 1 050. dne (včetně).

^c Zahrnuje jedince, kteří vykazovali v období 48. nebo 144 týdne > 50 kopií/ml, jedince, kteří předčasně přerušili léčbu kvůli nedostatečné účinnosti či ztrátě účinnosti, jedince, kteří přerušili léčbu z jiných důvodů než kvůli nežádoucím účinkům, úmrtí nebo nedostatečné účinnosti či ztrátě účinnosti a v době přerušení vykazovali virovou zátěž > 50 kopií/ml.

^d Zahrnuje pacienty, kteří přerušili léčbu kvůli nežádoucím účinkům či úmrtí ve kterémkoli okamžiku od 1. dne přes celé období, pokud důsledkem byly chybějící virologické údaje o léčbě v průběhu určeného období.

^e Zahrnuje jedince, kteří přerušili léčbu z jiných důvodů než kvůli nežádoucím účinkům, úmrtí nebo nedostatečné účinnosti či ztrátě účinnosti, například z důvodu odvolání souhlasu, při ztrátě možnosti sledování.

^f Spolu se základním režimem kombinace fixní dávky emtricitabinu 200 mg a tenofovir-disoproxyl-fumarátu 300 mg

Atazanavir a kobicistat podávané spolu s kombinací fixní dávky emtricitabinu a tenofovir-disoproxyl-fumarátu byla porovnatelná v dosažení HIV-1 RNA < 50 kopií/ml ve srovnání s atazanavirem a ritonavirem podávanými spolu s kombinací fixní dávky emtricitabinu a tenofovir-disoproxyl-fumarátu.

Změny v počtu CD4+ buněk v průběhu 48 a 144 týdnů ve studii GS-US-216-0114 jsou uvedeny v tabulce 8.

300 mg

^b Chybí = vyřazená analýza

V analýze údajů pacientů, u kterých ve studii GS-US-216-0114 selhala léčba v průběhu 144. týdnů, byla k dispozici hodnotitelná data o genotypu z párových výchozích izolátů a izolátů získaných po selhání léčby ze všech 21 virologických selhání ve skupině s kobicistatem. Z 21 pacientů se u 3 vyvinula substituce M184V spojená s rezistencí vůči emtricitabinu. U žádného pacienta se nevyvinuly substituce K65R nebo K70E spojená s rezistencí vůči tenofoviru ani jakákoli jiná primární substituce spojená s rezistencí vůči inhibitorům proteázy. Ve skupině s ritonavirem byla data o genotypu k dispozici pro všech 19 virologických selhání. Z 19 pacientů se u 1 vyvinula substituce M184V spojená s rezistencí vůči emtricitabinu bez substitucí spojených s rezistencí na tenofovir nebo primární inhibitor proteázy.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s kobicistatem u jedné nebo více podskupin pediatrické populace v léčbě infekce HIV-1 (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Po perorálním podání kobicistatu s jídlem pacientům infikovaným HIV-1 byly maximální plazmatické koncentrace pozorovány za 4 hodiny po podání dávky kobicistatu. Průměrné hodnoty C_max, AUC_tau, a C_trough (průměr ± SD) v ustáleném stavu po podání více dávek kobicistatu jedincům infikovaným HIV-1 (n = 68) byly 1,2 ± 0,3 pg/ml, 10,9 ± 3,8 pg^h/ml a 0,07 ± 0,07 pg/ml, v uvedeném pořadí.

U přípravku Tybost nebyla provedena studie účinku jídla. V klinických studiích byl kobicistat podáván současně s atazanavirem nebo darunavirem v sytém stavu, v souladu se souhrnem údajů o přípravku pro tyto látky. Doporučuje se, aby byl přípravek Tybost podáván s jídlem.

Distribuce

Kobicistat se z 97-98 % váže na proteiny lidské plazmy a průměrný poměr koncentrací v plazmě ku koncentracím v krvi byl 2.

Biotransformace

Kobicistat je metabolizován oxidací zprostředkovanou enzymy CYP3A (hlavní) a CYP2D6 (vedlejší) a nepodléhá glukuronidaci. Po perorálním podání [¹⁴C]kobicistatu představoval 99 % cirkulující radioaktivity v plazmě nezměněný kobicistat. V moči a stolici jsou pozorovány nízké hladiny metabolitů, které nepřispívají k inhibici CYP3A kobicistatem.

Eliminace

Po perorálním podání [¹⁴C]kobicistatu se 86 % dávky vyloučilo stolicí a 8,2 % dávky se vyloučilo močí. Medián terminálního poločasu kobicistatu v plazmě po podání přípravku Tybost je přibližně 3-4 hodiny.

Linearita/nelinearita

Expozice kobicistatu jsou nelineární a vyšší než úměrné dávce v rozmezí 50 mg až 400 mg, což odpovídá inhibici mechanismus účinku CYP3A.

Starší pacienti

Farmakokinetika kobicistatu nebyla u starších osob (65 let a starších) plně hodnocena.

Pohlaví

U kobicistatu nebyl zjištěn žádný klinicky důležitý farmakokinetický rozdíl z důvodu pohlaví.

Etnikum

U kobicistatu nebyl zjištěn žádný klinicky důležitý farmakokinetický rozdíl z důvodu etnického původu.

Pediatrická populace

Farmakokinetika kobicistatu nebyla u pediatrických pacientů vyhodnocena.

Poruchy funkce ledvin

Byla provedena farmakokinetická studie kobicistatu u jedinců neinfikovaných HIV-1 se závažnou poruchou funkce ledvin (odhadovaná clearance kreatininu nižší než 30 ml/min). Nebyly pozorovány významné rozdíly ve farmakokinetice kobicistatu mezi jedinci se závažnou poruchou funkce ledvin a zdravými jedinci, což odpovídá nízké renální clearance kobicistatu.

Poruchy funkce jater

Kobicistat je primárně metabolizován a eliminován játry. Byla provedena farmakokinetická studiekobicistatu u jedinců neinfikovaných HIV-1 se středně závažnou poruchou funkce jater (třída B dle Child-Pugha). Nebyly pozorovány klinicky významné rozdíly ve farmakokinetice kobicistatu mezi jedinci se středně závažnou poruchou funkce jater a zdravými jedinci. U pacientů s mírnou až středně závažnou poruchou funkce jater není nutná úprava dávkování přípravku Tybost. Vliv závažné poruchy funkce jater (třída C dle Child-Pugha) na farmakokinetiku kobicistatu nebyl studován.

Pacienti se souběžnou infekcí virem hepatitidy B a/nebo C

Farmakokinetika kobicistatu u pacientů se souběžnou infekcí virem hepatitidy B a/nebo C nebyla dostatečně vyhodnocena.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity a reprodukční a vývojové toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Nebyly pozorovány žádné teratogenní účinky ve studiích vývojové toxicity u potkanů a králíků.

U potkanů se vyskytly změny osifikace páteře a hrudní kosti u plodů v dávce, která vedla k významné mateřské toxicitě.

Studie ex vivo u králíků a in vivo u psů nasvědčují, že kobicistat má nízký potenciál pro prodlužování intervalu QT a může mírně prodlužovat interval PR a snižovat funkci levé srdeční komory při průměrných koncentracích nejméně 10 krát převyšujících expozici, k níž dochází u lidí při doporučené dávce 150 mg denně.

Dlouhodobá studie kancerogenity kobicistatu u potkanů odhalila tumorigenní potenciál specifický pro tento druh, který není považován za klinicky významný pro člověka. Dlouhodobá studie kancerogenity u myší neprokázala žádný kancerogenní potenciál.

Léčivá látka kobicistat přetrvává v životním prostředí.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

Jádro tablety

Oxid křemičitý

Sodná sůl kroskarmelózy

Magnesium-stearát

Mikrokrystalická celulóza

Potahová vrstva tablety

Hlinitý lak oranžové žluti FCF (E110)

Makrogol 3350 (E1521)

Polyvinylalkohol (částečně hydrolyzovaný) (E1203)

Mastek (E553B)

Oxid titaničitý (E171)

Žlutý oxid železitý (E172)

6.2    Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti

4 roky.

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5    Druh obalu a obsah balení

Lahvička z polyethylenu s vysokou hustotou (HDPE) s polypropylenovým dětským bezpečnostním uzávěrem, obsahující 30 potahovaných tablet a vysoušedlo silikagel.

K dispozici jsou následující velikosti balení: krabička s 1 lahvičkou obsahující 30 potahovaných tablet nebo krabička obsahující 90 (3 lahvičky po 30) potahovaných tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Gilead Sciences International Limited

Cambridge

CB216GT

Velká Británie

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/13/872/001 EU/1/13/872/002

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 19. září 2013

10.    DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

A.    VÝROBCE ODPOVĚDNÝ /VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

B.    PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

C.    DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

D.    PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ /VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

Název a adresa výrobce odpovědného/výrobců odpovědných za propouštění šarží

Gilead Sciences Ireland UC

IDA Business & Technology Park

Carrigtohill

County Cork

Irsko

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením (viz příloha I: souhrn údajů o přípravku, bod 4.2).

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE • Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti

Držitel rozhodnutí o registraci předloží první pravidelně aktualizovanou zprávu o bezpečnosti pro tento léčivý přípravek do 6 měsíců od jeho registrace. Držitel rozhodnutí o registraci dále předkládá pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti pro tento léčivý přípravek v souladu s požadavky uvedenými v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) stanoveném v čl. 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a zveřejněném na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.

D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

•    Plán řízení rizik (RMP)

Držitel rozhodnutí o registraci uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:

•    na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,

•    při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení význačného milníku (v rámci farmakovigilance nebo minimalizace rizik).

Pokud se shodují data předložení aktualizované zprávy o bezpečnosti (PSUR) a aktualizovaného RMP, je možné je předložit současně.

OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE

A. OZNAČENÍ NA OBALU

B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE

Příbalová informace: informace pro pacienta

Tybost 150 mg potahované tablety

Cobicistatum

Tento přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Můžete přispět tím, že nahlásíte jakékoli nežádoucí účinky, které se u Vás vyskytnou. Jak hlásit nežádoucí účinky je popsáno v závěru bodu 4.

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

-    Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

-    Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

-    Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.

-    Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

1.    Co je přípravek Tybost a k čemu se používá

2.    Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Tybost užívat

3.    Jak se přípravek Tybost užívá

4.    Možné nežádoucí účinky

5.    Jak přípravek Tybost uchovávat

6.    Obsah balení a další informace

1. Co je přípravek Tybost a k čemu se používá

Přípravek Tybost obsahuje léčivou látku kobicistat.

Přípravek Tybost se používá k léčbě infekce virem HIV (lidský virus imunodeficience) u dospělých ve věku 18 let a starších. Užívá se s atazanavirem nebo darunavirem (oba jsou inhibitory proteázy) a účinkuje jako posilovač (farmakokinetickýposilovač, tzv. „booster“) pomáhající zlepšit jejich účinek.

Přípravek Tybost neléčí přímo infekci HIV, ale zvyšuje hladiny atazanaviru a darunaviru v krvi. Dosahuje tohoto účinku zpomalením rozpadu atazanaviru a darunaviru, takže zůstávají v těle déle.

Tento přípravek neléčí infekci HIV. I při užívání přípravku Tybost se u Vás mohou dále vyvíjet infekce nebo jiná onemocnění související s infekcí HIV. Je také možné, že přenesete virus na ostatní, proto je důležité dodržovat opatření pro zabránění přenosu infekce na jiné lidi.

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Tybost užívat Neužívejte přípravek Tybost

•    jestliže jste alergický(á) na kobicistat nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6 této příbalové informace).

•    Jestliže užíváte léky obsahující některou z následujících látek:

-    alfuzosin, používaný k léčbě zvětšené prostaty

-    amiodaron, chinidin, používané k úpravě nepravidelného srdečního rytmu

-    karbamazepin, fenobarbital, fenytoin, používané k prevenci epileptických záchvatů

-    rifampicin, používaný k prevenci a léčbě tuberkulózy a jiných infekcí

-    dihydroergotamin, ergometrin, ergotamin, používané k léčbě migrény

-    cisaprid, používaný ke zmírnění určitých žaludečních problémů

-    třezalku tečkovanou (Hypericum perforatum), rostlinný přípravek používaný proti depresi a úzkosti

-    lovastatin, simvastatin, používané ke snížení hladiny cholesterolu v krvi

-    pimozid, používaný k léčbě neobvyklých myšlenek nebo pocitů

-    sildenafil, používaný k léčbě plicní arteriální hypertenze - onemocnění plic, které způsobuje potíže s dýcháním

-    ústy podávaný midazolam, triazolam, používané ke zlepšení spánku a/nebo zmírnění úzkosti

Platí-li pro Vás kterýkoli z výše uvedených bodů, neužívejte přípravek Tybost a ihned informujte svého lékaře.

Upozornění a opatření

Během léčby přípravkem Tybost musíte zůstat v péči svého lékaře.

I když užíváte tento léčivý přípravek, stále můžete přenášet virus HIV. Je tedy důležité dodržovat veškerá bezpečnostní opatření, aby se infekce nepřenášela na jiné osoby sexuálním kontaktem nebo přenosem krví. Tento lék neléčí přímo infekci HIV.

Před užitím přípravku Tybost se poraďte se svým lékařem:

•    Jestliže užíváte jiný inhibitor proteázy nebo elvitegravir. Přípravek Tybost užívaný

s atazanavirem nebo darunavirem se nemá užívat s jiným antiretrovirotikem, které vyžaduje posílení účinku.

•    Poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem, jestliže máte nebo jste měl(a) onemocnění ledvin nebo jestliže testy naznačují, že máte problémy s ledvinami. Váš lékař pečlivě zváží, zda Vás má léčit přípravkem Tybost.

•    Poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem, jestliže máte nebo jste měl(a) závažné onemocnění jater nebo jestliže testy naznačují, že máte problémy s játry. Váš lékař pečlivě zváží, zda Vás má léčit přípravkem Tybost.

Platí-li pro Vás kterýkoli z výše uvedených bodů, poraďte se se svým lékařem, než začnete užívat přípravek Tybost.

Děti a dospívající

Tento léčivý přípravek nedávejte dětem a dospívajícím mladším 18 let. Použití přípravku Tybost u dětí a dospívajících nebylo dosud zkoumáno.

Další léčivé přípravky a přípravek Tybost

Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte nebo které jste v nedávné době užíval(a), a to včetně léků a rostlinných přípravků, které jsou dostupné bez lékařského předpisu. Přípravek Tybost a jiné léčivé přípravky na sebe mohou vzájemně působit. Následkem toho může být ovlivněno množství přípravku Tybost nebo jiných přípravků v krvi. To může způsobit, že léčivé přípravky přestanou správně působit nebo že se zhorší některé jejich nežádoucí účinky. V některých případech může Váš lékař změnit dávkování přípravků a bude kontrolovat hladiny léků ve Vaší krvi.

Léky, které nesmí být nikdy užívány společně s přípravkem Tybost:

-    alfuzosin, používaný k léčbě zvětšené prostaty

-    amiodaron, chinidin, používané k úpravě nepravidelného srdečního rytmu

-    karbamazepin, fenobarbital, fenytoin, používané k prevenci epileptických záchvatů

-    rifampicin, používaný k prevenci a léčbě tuberkulózy a jiných infekcí

-    dihydroergotamin, ergometrin, ergotamin, používané k léčbě migrény

-    cisaprid, používaný ke zmírnění určitých žaludečních problémů

-    třezalku tečkovanou (Hypericum perforatum), rostlinný přípravek používaný proti depresi a úzkosti

-    lovastatin, simvastatin, používané ke snížení hladiny cholesterolu v krvi

-    pimozid, používaný k léčbě neobvyklých myšlenek nebo pocitů

-    sildenafil, používaný k léčbě plicní arteriální hypertenze - onemocnění plic, které způsobuje potíže s dýcháním

-    perorálně podávaný midazolam, triazolam, používané ke zlepšení spánku a/nebo zmírnění úzkosti

Jestliže užíváte kterýkoli z těchto léků, neužívejte přípravek Tybost a ihned informujte svého lékaře.

Léky používané na léčbu infekce HIV:

Přípravek Tybost neužívejte s jinými léky, které obsahují:

•    ritonavir

•    kobicistat

Informujte svého lékaře, pokud užíváte

•    jiný inhibitor proteázy

•    elvitegravir

•    efavirenz

•    etravirin

•    nevirapin

•    maravirok

Informujte svého lékaře, pokud užíváte některé z těchto léků na HIV.

Další typy léků:

•    ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol a flukonazol, léky používané k léčbě plísňových infekcí

•    boceprevir, lék používaný k léčbě infekce virem hepatitidy C

•    klarithromycin a rifabutin, léky používané k léčbě bakteriálních infekcí, včetně tuberkulózy

•    dasatinib, nilotinib, vinblastin a vinkristin, léky používané k léčbě rakoviny

•    flutikazon, lék používaný k léčbě    senné    rýmy a astmatu

•    metformin, lék používaný k léčbě    cukrovky typu 2

•    perorální nebo implantovaná hormonální antikoncepce používaná k zabránění těhotenství

•    amlodipin, digoxin, diltiazem, disopyramid, felodipin, flekainid, idokain, metoprolol, mexiletin, nikardipin, nifedipin, propafenon, timolol a verapamil, léky používané k léčbě srdečních potíží

•    bosentan, lék používaný k léčbě plicní arteriální hypertenze

•    dabigatran, rivaroxaban a warfarin, léky používané na ředění krve

•    salmeterol, lék používaný k léčbě astmatu

•    atorvastatin, fluvastatin, pitavastatin, pravastatin a rosuvastatin, léky snižující hladinu cholesterolu

•    sildenafil a vardenafil, léky používané k léčbě impotence a tadalafil, lék používaný k léčbě impotence a plicní hypertenze

•    trazodon, lék používaný k léčbě deprese

•    cyklosporin, sirolimus a takrolimus, léky používané k potlačení imunitní odpovědi těla po transplantaci

•    buspiron, klorazepát, diazepam, estazolam, flurazepam, perfenazin, risperidon, thioridazin, zolpidem, léky používané k léčbě poruch nervového systému

•    kolchicin, lék používaný na léčbu dny.

Informujte svého lékaře, jestliže užíváte kterýkoli z těchto léků.

^ Informujte svého lékaře, jestliže užíváte kterýkoli z těchto léků nebo jakýkoli jiný lék.

Neukončujte léčbu bez konzultace se svým lékařem.

Těhotenství a kojení

Pokud jste těhotná, poraďte se se svým lékařem dříve, než začnete užívat jakýkoli lék.

•    Ihned informujte svého lékaře, pokud jste těhotná nebo se domníváte, že můžete být těhotná. V takovém případě neužívejte přípravek Tybost, pokud Vy a Váš lékař nerozhodnete, že je to nezbytně nutné. Poraďte se se svým lékařem o možných přínosech a rizicích terapie přípravkem Tybost pro Vás a pro Vaše dítě.

•    V průběhu léčby přípravkem Tybost nekojte. Není známo, zda léčivá látka v tomto léku může přecházet do lidského mateřského mléka. Jste-li žena infikovaná HIV, doporučuje se nekojit, aby nedošlo k přenosu viru mateřským mlékem na kojence.

Přípravek Tybost obsahuje hlinitý lak oranžové žluti FCF (E110)

Informujte svého lékaře, pokud máte alergii na hlinitý lak oranžové žluti (E110). Přípravek Tybost obsahuje hlinitý lak oranžové žluti FCF, který může způsobit alergické reakce.

3. Jak se přípravek Tybost užívá

Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem.

Doporučená dávka pro dospělé:

•    Jedna tableta denně podaná ústy spolu s jídlem. Tableta se nesmí rozkousnout, rozdrtit ani dělit.

•    Přípravek Tybost se musí užívat s atazanavirem (300 mg) nebo darunavirem (800 mg).

Vždy užívejte dávku doporučenou Vaším lékařem. Tím zajistíte plnou účinnost přípravku.

Neměňte dávkování, pokud tak nenařídí lékař.

Jestliže jste užil(a) více přípravku Tybost, než jste měl(a)

Pokud náhodně požijete větší než doporučenou dávku přípravku Tybost, může se zvýšit riziko nežádoucích účinků tohoto léku (viz bod 4 této příbalové informace).

Vyhledejte ihned svého lékaře nebo nejbližší lékařskou pohotovost pro radu. Vezměte s sebou lahvičku s tabletami, abyste mohl(a) snadno popsat, co jste užil(a).

Jestliže jste zapomněl(a) užít přípravek Tybost

Je důležité, abyste nevynechal(a) žádnou dávku přípravku Tybost.

Jestliže jste vynechal(a) dávku a vzpomenete si:

•    do 12 hodin od doby, kdy přípravek Tybost obvykle užíváte, vezměte si tabletu co nejdříve. Tabletu užijte vždy s jídlem. Další dávku užijte v obvyklou dobu v kombinaci s atazanavirem nebo darunavirem.

•    až za 12 hodin nebo více od doby, kdy přípravek Tybost obvykle užíváte, vynechanou dávku neberte. Vyčkejte a užijte následující dávku v obvyklou dobu s jídlem.

Nepřestávejte užívat přípravek Tybost, aniž byste informoval(a) svého lékaře. Ukončení léčby přípravkem Tybost a atazanavirem nebo darunavirem může snížit úspěšnost budoucí léčby předepisované Vaším lékařem.

Vždy mějte v zásobě dostatek přípravku Tybost, aby Vám nedošel. Jestliže Vám zásoba přípravku Tybost začne docházet, obstarejte si včas další přípravek od svého lékaře nebo lékárníka.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

4.    Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého. Při léčbě infekce HIV není někdy možné zjistit, zda jsou některé nežádoucí účinky způsobeny přípravkem Tybost, jiným léčivým přípravkem, který užíváte, nebo samotným onemocněním HIV. Následující nežádoucí účinky se mohou objevit při užívání přípravku Tybost s atazanavirem.

Velmi časté nežádoucí účinky

(mohou postihnout alespoň 1 z 10 léčených pacientů)

•    nevolnost

•    zežloutnutí kůže a/nebo očí (žloutenka)

Časté nežádoucí účinky

(mohou postihnout alespoň 1 ze 100 léčených pacientů)

•    vysoké hladiny cukru v krvi (hyperglykemie)

•    zvýšená chuť k jídlu, poruchy chuti, sucho v ústech

•    bolest hlavy, závratě

•    zvracení, průjem, bolesti břicha, problémy s trávením, vedoucí k bolestem po jídle (dyspepsie), pocit nadýmání, zvýšený odchod střevních plynů (flatulence)

•    zvýšené hladiny bilirubinu v krvi (hyperbilirubinemie)

•    vyrážka

•    potíže se spánkem, abnormální sny, ospalost, únava Méně časté nežádoucí účinky

(mohou postihnout alespoň 1 z 1 000 léčených pacientů)

•    krev v moči (hematurie)

•    bílkoviny v moči (proteinurie)

•    pocit deprese

•    svědění

•    bolesti svalů, slabost

•    ledvinové kameny

•    horečka

Hlášení nežádoucích účinků

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.

Více informací o nežádoucích účincích atazanaviru nebo darunaviru naleznete v příbalových informacích pro tyto přípravky.

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na lahvičce za {EXP}. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6. Obsah balení a další informace Co přípravek Tybost obsahuje

Léčivou látkou je cobicistatum. Jedna potahovaná tableta obsahuje cobicistatum 150 mg.

Dalšími složkami jsou

Jádro tablety:

Sodná sůl kroskarmelózy, magnesium-stearát, mikrokrystalická celulóza, oxid křemičitý.

Potahová vrstva tablety:

Hlinitý lak oranžové žluti FCF (E110), makrogol 3350 (E1521), polyvinylalkohol (částečně hydrolyzovaný) (E1203), mastek (E553B), oxid titaničitý (E171), žlutý oxid železitý (E172).

Jak přípravek Tybost vypadá a co obsahuje toto balení

Potahované tablety přípravku Tybost jsou oranžové, okrouhlé, bikonvexní tablety, na jedné straně je vyraženo slovo „GSI“ a na druhé straně jsou tablety hladké.

Přípravek Tybost je dodáván v lahvičkách obsahujících 30 tablet (se sáčkem nebo nádobkou s vysoušedlem silikagel, které musí být uchováváno v lahvičce, protože pomáhá chránit tablety). Vysoušedlo silikagel je obsaženo v samostatném sáčku nebo nádobce a nesmí být spolknuto.

K dispozici jsou následující velikosti balení: krabička s 1 lahvičkou obsahující 30 potahovaných tablet nebo krabička obsahující 90 (3 lahvičky po 30) potahovaných tablet. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí

Gilead Sciences International Limited

Cambridge

CB216GT

Velká Británie

Registraci a výrobce

Gilead Sciences Ireland UC

IDA Business & Technology Park

Carrigtohill

County Cork

Irsko

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:

Belgie/Belgique/Belgien Gilead Sciences Belgium SPRL-BVBA Tél/Tel: + 32 (0) 24 01 35 50	Lietuva Gilead Sciences Sweden AB Tel: + 46 (0) 8 5057 1849
Bt^rapnn Gilead Sciences International Ltd Ten.: + 44 (0) 20 7136 8820	Luxembourg/Luxemburg Gilead Sciences Belgium SPRL-BVBA Tél/Tel: + 32 (0) 24 01 35 50
Česká republika Gilead Sciences s.r.o. Tel: + 420 910 871 986	Magyarország Gilead Sciences International Ltd Tel: + 44 (0) 20 7136 8820
Danmark Gilead Sciences Sweden AB Tlf: + 46 (0) 8 5057 1849	Malta Gilead Sciences International Ltd Tel: + 44 (0) 20 7136 8820
Deutschland Gilead Sciences GmbH Tel: + 49 (0) 89 899890-0	Nederland Gilead Sciences Netherlands B.V. Tel: + 31 (0) 20 718 36 98
Eesti Gilead Sciences Sweden AB Tel: + 46 (0) 8 5057 1849	Norge Gilead Sciences Sweden AB Tlf: + 46 (0) 8 5057 1849
EXXáda Gilead Sciences EAAág M.EnE. Tqk + 30 210 8930 100	Osterreich Gilead Sciences GesmbH Tel: + 43 1 260 830
Espaňa Gilead Sciences, S.L. Tel: + 34 91 378 98 30	Polska Gilead Sciences Poland Sp. z o.o. Tel: +48 22 262 8702
France Gilead Sciences Tél: + 33 (0) 1 46 09 41 00	Portugal Gilead Sciences, Lda. Tel: + 351 21 7928790
Hrvatska Gilead Sciences International Ltd Tel: + 44 (0) 20 7136 8820	Románia Gilead Sciences International Ltd Tel: + 44 (0) 20 7136 8820
Ireland Gilead Sciences Ltd Tel: + 44 (0) 1223 897555	Slovenija Gilead Sciences International Ltd Tel: + 44 (0) 20 7136 8820
Ísland Gilead Sciences Sweden AB Sími: + 46 (0) 8 5057 1849	Slovenská republika Gilead Sciences Slovakia s.r.o. Tel: + 421 232 121 210
Italia Gilead Sciences S.r.l. Tel: + 39 02 439201	Suomi/Finland Gilead Sciences Sweden AB Puh/Tel: + 46 (0) 8 5057 1849

Kúrcpog

Gilead Sciences EAAág M.EnE. TnA: + 30 210 8930 100

Latvija

Gilead Sciences Sweden AB Tel: + 46 (0) 8 5057 1849

Sverige

Gilead Sciences Sweden AB Tel: + 46 (0) 8 5057 1849

United Kingdom

Gilead Sciences Ltd Tel: + 44 (0) 8000 113700

Tato příbalová informace byla naposledy revidována {MM/RRRR}.

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

37