SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.    NÁZEV PŘÍPRAVKU

Tutus 37,5 mg/325 mg

potahované tablety

2.    KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje tramadoli hydrochloridum 37,5 mg a paracetamolum 325 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.    LÉKOVÁ FORMA Potahovaná tableta.

Potahované tablety tvaru tobolky broskvové barvy, na jedné straně vyraženo T37,5, a na druhé straně vyraženo A325.

4.    KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Přípravek Tutus 37,5 mg/325 mg je určen k symptomatické léčbě bolestí střední až silné intenzity.

Použití přípravku Tutus 37,5 mg/325 mg má být vyhrazeno pro pacienty, u nichž léčba bolesti střední až silné intenzity vyžaduje kombinaci paracetamolu s tramadolem (viz bod 5.1.).

4.2    Dávkování a způsob podání

Dávkování

Dávka má být upravena individuálně dle intenzity bolesti a citlivosti daného pacienta. Obecně je třeba zvolit nejnižší účinnou dávku vyvolávající analgezii.

Dospělí a dospívající (od 12 let věku)

Použití přípravku Tutus má být vyhrazeno pro pacienty, u nichž léčba bolesti střední až silné intenzity vyžaduje kombinaci paracetamolu s tramadolem.

Dávka má být upravena individuálně dle intenzity bolesti a odpovědi daného pacienta.

Doporučená počáteční dávka jsou 2 tablety přípravku Tutus. Pokud je to nutné, lze podat další dávky až do maxima 8 tablet (odpovídá 300 mg tramadol-hydrochloridu a 2 600 mg paracetamolu) za den.

Interval mezi jednotlivými dávkami nemá být kratší než 6 hodin.

Přípravek Tutus nemá být za žádných okolností podáván déle, než je bezpodmínečně nutné (viz také bod 4.4.). Je-li vzhledem k charakteru nebo závažnosti choroby nutné opakované podávání nebo dlouhodobá léčba kombinací tramadol/paracetamol, má být pacient pečlivě a pravidelně monitorován (je-li to možné, i s přestávkami v léčbě), aby bylo možné posoudit, zda pokračování v léčbě je nezbytné.

Pediatrická _populace (< 12 let věku)

Bezpečnost a účinnost léčby přípravkem Tutus nebyla u dětí do 12 let věku stanovena. U této skupiny populace není proto léčba doporučena.

Starší pacienti

Úprava dávky není obvykle nutná u pacientů do 75 let věku, kteří nemají klinické projevy jaterní či renální insuficience. U pacientů od 75 let věku může být eliminace prodloužena. Proto je v nezbytných případech nutné prodloužit dávkovací interval podle potřeby pacienta.

Renální insuficience/dialýza a porucha funkce jater

U pacientů s renální a/nebo jaterní insuficiencí je eliminace tramadolu prodloužena. U těchto pacientů je třeba dle jejich potřeby pečlivě zvážit prodloužení intervalu mezi dávkami.

Způsob podání Perorální podání.

Tablety se musí polykat celé s dostatečným množstvím tekutiny. Tablety se nesmějí lámat ani kousat.

4.3    Kontraindikace

-    Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1

-    Akutní intoxikace alkoholem, hypnotiky, centrálně působícími analgetiky, opioidy nebo psychotropními látkami.

-    Přípravek Tutus nemá být podáván pacientům, kteří současně užívají inhibitory MAO nebo během 2 týdnů po jejich vysazení (viz bod 4.5.).

-    Závažná porucha funkce jater.

-    Epilepsie, která není zvládnuta léčbou (viz bod 4.4.).

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Upozornění

-    U dospělých a dospívajících od 12 let věku se nemá překročit maximální dávka 8 tablet přípravku Tutus. Aby se předešlo neúmyslnému předávkování, má být pacient poučen o tom, že nemá překročit doporučené dávky, a rovněž aby současně neužíval jakýkoli jiný paracetamol (včetně volně prodejného) nebo přípravky obsahující tramadol-hydrochlorid bez konzultace s lékařem.

-    Při těžké renální insuficienci (clearance kreatininu <10 ml/min) se přípravek Tutus nedoporučuje.

-    U pacientů s těžkou poruchou funkce jater přípravek Tutus nemá být užíván (viz bod 4.3.). Rizika předávkování paracetamolem jsou vyšší u pacientů s necirhotickým poškozením jater vyvolaným alkoholem. Ve středně těžkých případech je třeba pečlivě zvážit prodloužení dávkovacího intervalu.

-    Přípravek Tutus se nedoporučuje při těžké respirační insuficienci.

-    Tramadol-hydrochlorid není vhodný k substituční léčbě pacientů závislých na opioidech. Tramadol je sice agonistou opioidů, ale nepotlačuje abstinenční příznaky z vysazení morfinu.

-    Byly hlášeny křeče u pacientů, léčených tramadol-hydrochloridem, kteří jsou náchylní k záchvatům, nebo při užívání jiných léků, snižujících práh ke vzniku záchvatů, zvláště selektivních inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu, tricyklických antidepresiv, antipsychotik, centrálně působících analgetik nebo lokálních anestetik. Léčení epileptici nebo pacienti se sklonem k záchvatům nemají být přípravkem Tutus léčeni, pokud to není nezbytně nutné. Křeče byly hlášeny u pacientů užívajících tramadol-hydrochlorid v doporučených dávkách. Riziko se může zvýšit, překročí-li dávky tramadol-hydrochloridu doporučenou horní hranici dávky.

-    Současné podávání agonistů-antagonistů opioidů (nalbufin, buprenorfin, pentazocin) se nedoporučuje (viz bod 4.5).

Opatření pro použití

Může dojít k rozvoji tolerance a fyzické a/nebo psychické závislosti, a to i při podávání terapeutických dávek. Je třeba pravidelně přehodnocovat klinickou potřebu analgetické léčby (viz bod 4.2). Pacientům závislým na opioidech a pacientům s abúzem nebo závislostí na lécích nebo návykových látkách v anamnéze je nutné přípravek podávat pouze krátkodobě a pod lékařským dohledem.

Přípravek Tutus se má používat s opatrností u pacientů s kraniálním traumatem, u pacientů náchylných ke křečím, s poruchami žlučových cest, v šokovém stavu, s poruchou stavu vědomí neznámého původu, s problémy ovlivňujícími respirační centrum nebo respirační funkci nebo se zvýšeným intrakraniálním tlakem.

Předávkování paracetamolem může u některých pacientů vést k toxickému poškození jater.

I při podávání terapeutických dávek a při krátkodobé léčbě se mohou objevit abstinenční příznaky podobné těm, které byly zaznamenány při odnětí opiátů (viz bod 4.8). Abstinenčním příznakům lze předejít pomalým snižováním dávky při vysazování přípravku, zejména pokud byl podáván dlouhodobě. Vzácně byly hlášeny případy závislosti a zneužívání (viz bod 4.8).

V    jedné studii podání tramadol-hydrochloridu během celkové anestezie enfluranem a oxidem dusným vedlo ke zvýšenému výskytu probouzení v průběhu operace. Dokud nebudou dostupné další informace, je třeba se vyhnout podání tramadol-hydrochloridu během povrchní anestezie.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Současné podávání je kontraindikováno s

-    Neselektivními inhibitory MAO

Riziko vzniku serotoninového syndromu: průjem, tachykardie, pocení, chvění, zmatenost, dokonce až kóma.

-    Selektivními inhibitory MAO-A Extrapolováno z neselektivních inhibitorů MAO

Riziko vzniku serotoninového syndromu: průjem, tachykardie, pocení, chvění, zmatenost, dokonce až kóma.

-    Selektivními inhibitory MAO-B

Centrální excitace vzbuzující dojem serotoninového syndromu: průjem, tachykardie, pocení, chvění, zmatenost, dokonce až kóma.

V    případě léčby inhibitory MAO je nutné posunout začátek léčby tramadolem o dva týdny.

Nedoporučuje se současné užívání s

-    Alkoholem

Alkohol zvyšuje sedativní efekt opioidních analgetik.

Poruchy bdělosti mohou být nebezpečné při řízení motorových vozidel či obsluze strojů.

Vyvarujte se pití alkoholických nápojů a léků obsahujících alkohol.

-    Karbamazepinem a jinými induktory enzymů

Riziko snížené účinnosti a kratší doby působení způsobené poklesem plazmatických koncentrací tramadolu.

-    Agonisty - antagonisty opioidů (buprenorfín, nalbufín, pentazocin)

Redukce analgetického efektu kompetitivní blokádou receptorů s rizikem rozvoje abstinenčních příznaků.

Současné užívání, které je nutné zvážit

-    Tramadol může vyvolat křeče a zvýšit potenciál pro vznik křečí u těchto léků: selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI), inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu (SNRI), tricyklická antidepresiva, antipsychotika a další léčivé přípravky snižující práh pro vznik křečí (jako např. bupropion, mirtazapin, tetrahydrokanabinol).

-    Souběžné terapeutické užívání tramadolu a serotonergních léků, např. selektivních inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu (SSRI), inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu (SNRI), inhibitorů MAO (viz bod 4.3), tricyklických antidepresiv a mirtazapinu může vyvolat serotoninovou toxicitu. Serotoninový syndrom je pravděpodobný v případě výskytu některého z následujících projevů:

-    Spontánní klonus

-    Indukovaný nebo oční klonus s agitací nebo diaforézou (pocením)

-    Tremor a hyperreflexie

-    Hypertonie a zvýšení tělesné teploty > 38 °C a indukovaný nebo oční klonus Vysazení serotonergních léků může obvykle vést k rychlému zlepšení. Léčba závisí na typu a

závažnosti symptomů.

-    V ojedinělých případech byl hlášen v časové souvislosti s terapeutickým použitím tramadolu v kombinaci s jinými serotonergními léky, jako jsou selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) a triptany, serotoninový syndrom. Známky serotoninového syndromu mohou zahrnovat: zmatenost, agitovanost, horečku, pocení, ataxii, heperreflexii, myoklonus a průjem.

-    Ostatní látky působící tlumivě na CNS, jako jsou deriváty opioidů (včetně antitusik a léků k substituční terapii), barbituráty, benzodiazepiny, ostatní anxiolytika, hypnotika, sedativní antidepresiva, sedativní antihistaminika, neuroleptika, centrálně působící antihypertenziva, thalidomid a baklofen.

Tyto léčivé látky mohou prohloubit centrální útlum. Poruchy bdělosti mohou být nebezpečné při řízení motorových vozidel a při obsluze strojů.

-    Při současné léčbě kombinací tramadol/paracetamol a kumarinových derivátů (např. warfarin) je třeba opatrnosti vzhledem ke zprávám o zvýšení INR se závažným krvácením a ekchymózou u některých pacientů.

-    Jiné léky, známé jako inhibitory CYP3A4, jako je ketokonazol a erythromycin, mohou inhibovat metabolizmus tramadolu (N-demethylaci) a také pravděpodobně metabolizmus aktivních O-demethylovaných metabolitů. Klinický význam této interakce nebyl zkoumán.

Rychlost absorpce paracetamolu může být zvýšena metoklopramidem nebo domperidonem a absorpci snižuje kolestyramin.

- U omezeného počtu studií zvyšovalo pre- a pooperační podání antiemetika 5-HT3 antagonisty ondansteronu potřebu tramadolu u pacientů s pooperační bolestí.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Jelikož přípravek Tutus je fixní kombinací léčivých látek obsahující tramadol-hydrochlorid, nemá být během těhotenství podáván.

Informace vztahující se k paracetamolu:

Epidemiologické studie na těhotných ženách neprokázaly škodlivé účinky způsobené paracetamolem užívaným v doporučených dávkách.

Informace vztahující se k tramadol-hydrochloridu:

Tramadol-hydrochlorid se nemá během těhotenství užívat, protože dostupná data jsou nedostatečná k vyhodnocení bezpečnosti užití u těhotných žen. Tramadol-hydrochlorid podaný před nebo během porodu neovlivňuje kontraktilitu dělohy. U novorozenců může vyvolat změny v dechové frekvenci, jež však obvykle nejsou klinicky významné. Dlouhodobé užívání během těhotenství může u novorozenců po porodu v důsledku vzniku návyku vést k příznakům z vysazení.

Kojení

Jelikož přípravek Tutus je fixní kombinací léčivých látek obsahující tramadol-hydrochlorid, nemá být užíván během kojení.

Informace vztahující se kparacetamolu:

Paracetamol je vylučován do mateřského mléka, ale v klinicky nevýznamném množství. Dostupná publikovaná data nejsou důvodem ke kontraindikaci užívání léků obsahujících jedinou léčivou látku, paracetamol, v době kojení.

Informace vztahující se k tramadol-hydrochloridu

Tramadol a jeho metabolity jsou v malém množství přítomny v mateřském mléce. Kojenec může přijmout přibližně 0,1% dávky podané matce. Tramadol-hydrochlorid nemá být během kojení užíván.

Fertilita

Sledování přípravku po uvedení na trh nenaznačuje, že by tramadol ovlivňoval fertilitu.

Studie u zvířat neprokázaly vliv tramadolu na fertilitu. Žádná studie fertility nebyla s kombinací tramadolu a paracetamolu provedena.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Tramadol-hydrochlorid může způsobit ospalost nebo závratě, které mohou být zesíleny vlivem alkoholu nebo jinými centrálními depresanty. Pokud tyto účinky vyvolává, pacient nesmí řídit motorová vozidla nebo obsluhovat stroje.

4.8    Nežádoucí účinky

Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky, pozorovanými u více než 10 % pacientů v klinických studiích s kombinací paracetamol/tramadol byly: nauzea, závratě a spavost.

V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Třídy	Velmi časté	Časté	Méně časté	Vzácné	Velmi	Četnost
orgánových systémů	(>1/10)	(>1/100 až <1/10)	(>1/1 000 až <1/100)	(>1/10 000 až <1/1 000)	vzácné (<1/10 000)	není známa (z dostupných údajů nelze určit)

Poruchy metabolismu a výživy						hypoglyke mie
Psychiatrick é poruchy		zmatenost, změna nálady, úzkost, nervozita, euforická nálada, poruchy spánku	deprese, halucinace, noční můry, amnézie	vznik závislosti	nadměrné užívání (postmarketi ngové sledování)
Poruchy nervového systému	závratě, somnolence	bolest hlavy, chvění	mimovolní svalové kontrakce, parestézie	ataxie, křeče, synkopa
Poruchy oka				rozmazané vidění
Poruchy ucha a labyrintu			tinnitus
Srdeční poruchy			palpitace, tachykardie, arytmie
Cévní poruchy			hypertenze, návaly horka
Respirační, hrudní a mediastináln í poruchy			dyspnoe
Gastrointesti nální poruchy	nauzea	zvracení, zácpa, sucho v ústech, průjem, bolest břicha, dyspepsie, flatulence	dysfagie, melena
Poruchy kůže a podkožní tkáně		pocení, pruritus	kožní reakce (např. vyrážka, kopřivka)
Poruchy ledvin a močových cest			albuminurie, poruchy močení (dysurie, retence moči)
Celkové poruchy a reakce v			třesavka, bolest na hrudi

místě aplikace
Vyšetření			zvýšení hladin jaterních aminotransferá z

Ačkoli nebyly popsány v průběhu klinických studií, nelze vyloučit výskyt následujících nežádoucích účinků, které jsou spojeny s podáním tramadolu nebo paracetamolu izolovaně.

Tramadol-hydrochlorid

-    Ortostatická hypotenze, bradykardie, kolaps (tramadol).

-    Postmarketingové sledování tramadol-hydrochloridu odhalilo ve vzácných případech ovlivnění účinku warfarinu, včetně prodloužení protrombinového času.

-    Vzácně (> 1/10 000 až < 1/1 000): alergické reakce s respiračními příznaky (např. dušnost, bronchospazmus, sípavé dýchání, angioneurotický edém) a anafylaxe.

-    Vzácně (> 1/10 000 až < 1/1 000) : změny chuti k jídlu, svalová slabost a respirační deprese.

-    Po podávání tramadolu se mohou objevit nežádoucí účinky na psychiku, jejichž intenzita a povaha mohou být u jednotlivých pacientů rozdílné (závisejí na osobnosti a době trvání léčby). Ty zahrnují změny nálady (obvykle euforická nálada, někdy dysforie), změny aktivity (obvykle snížení aktivity, občas zvýšení), změny kognitivní a senzorické kapacity (např. poruchy rozhodování a percepce).

-    Bylo hlášeno zhoršení astmatu, ačkoli kauzální vztah nebyl stanoven.

-    Může se objevit polékový syndrom z vysazení podobný příznakům, které jsou popsány po přerušení užívání opiátů, jako jsou: agitovanost, úzkost, nervozita, nespavost, hyperkineze, třes a gastrointestinální příznaky. Další příznaky, které byly velmi vzácně pozorovány po náhlém přerušení podávání tramadol-hydrochloridu, byly: panické záchvaty, těžké úzkostné stavy, halucinace, parestézie, tinnitus a neobvyklé CNS příznaky.

Paracetamol

-    Nežádoucí účinky vyvolané paracetamolem Poruchy krve a lymfatického systému:

Velmi vzácné: trombocytopenie, agranulocytóza, leukopenie, pancytopenie

Poruchy imunitního systému:

Vzácné: hypersenzitivita, angioedém

Není známo: anafylaktická reakce, Stevens-Johnsonův syndrom*, toxická epidermální nekrolýza*, akutní generalizovaná exantematózní pustulóza (AGEP)*

* Byly hlášeny velmi vzácné případy závažných kožních reakcí.

-    Existuje několik hlášení, která naznačila možnost vzniku hypoprotrombinemie při současném podávání s látkami typu warfarinu. V jiných studiích protrombinový čas nebyl změněn.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10

Webové stránky: http: //www .sukl .cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.

4.9 Předávkování

Přípravek Tutus obsahuje fixní kombinaci léčivých látek. V případě předávkování se mohou objevit známky a příznaky toxicity tramadol-hydrochloridu nebo paracetamolu nebo obou těchto léčivých látek.

Příznaky spojené s předávkováním tramadol-hydrochloridem

V    zásadě lze očekávat v případě intoxikace tramadol-hydrochloridem příznaky podobné těm, které způsobují ostatní centrálně působící analgetika (opioidy). Mezi ně patří především mióza, zvracení, kardiovaskulární kolaps, poruchy vědomí až kóma, křeče a respirační deprese, která může vyústit až v zástavu dýchání.

Příznaky spojené s předávkováním paracetamolem

Riziko intoxikace hrozí hlavně u malých dětí. V průběhu prvních 24 hodin jsou příznaky předávkování paracetamolem: bledost, nauzea, zvracení, anorexie a bolesti břicha. Poškození jater se může objevit za 12-48 hodin po podání. Mohou se objevit abnormality metabolizmu glukosy a metabolická acidóza.

V    případě masivního předávkování, může vést selhání jater k rozvoji encefalopatie, komatu a smrti. Akutní selhání ledvin s akutní tubulární nekrózou se může rozvinout dokonce i v případě chybění těžkého jaterního poškození. Byly hlášeny srdeční arytmie a pankreatitida.

Poškození jater je u dospělých možné po požití 7,5 - 10 g nebo většího množství paracetamolu. Předpokládá se irreverzibilní vazba nadměrného množství toxických metabolitů (normálně odbourávaných glutathionem, je-li paracetamol užíván v normálních dávkách) na jaterní tkáň.

Záchranná léčba

-    Okamžitý převoz na specializované oddělení.

-    Udržování respiračních a oběhových funkcí.

-    Před zahájením léčby je nutné co nejdříve odebrat krev ke stanovení plazmatické koncentrace paracetamolu a tramadolu a vyšetření jaterních testů.

-    Jaterní testy je nutné provést okamžitě po předávkování a opakovat po 24 hodinách. Obvykle dochází ke zvýšení hladiny jaterních enzymů (ALT, AST), které se normalizují po jednom až dvou týdnech.

-    Je nutné vyprázdnit žaludek vyvoláním zvracení (je-li pacient při vědomí) nebo výplachem žaludku.

-    Podpůrná opatření, jako je zajištění volně průchodných dýchacích cest a udržování kardiovaskulárních funkcí; v případě útlumu dýchání se má použít naloxon; při záchvatech lze podat diazepam.

-    Odstranění tramadolu ze séra hemodialýzou nebo hemofiltrací je minimální. Proto léčba akutní intoxikace tramadolem/paracetamolem pomocí samotné hemodialýzy nebo hemofiltrace není k detoxikaci vhodná.

K zvládnutí předávkování paracetamolem je základním předpokladem okamžitá léčba. I v případě, kdy nejsou přítomny klinicky signifikantní časné příznaky, pacient musí být co nejrychleji dopraven do nemocnice k zajištění okamžité lékařské péče a u každého dospělého či dospívajícího, který požil v průběhu posledních 4 hodin 7,5 nebo více gramů paracetamolu nebo u kteréhokoli dítěte, které požilo > 150 mg/kg paracetamolu v posledních 4 hodinách, musí být proveden výplach žaludku. Koncentrace paracetamolu má být změřena za více než 4 hodiny od předávkování, aby bylo možné vyhodnotit riziko rozvoje poškození jater (za použití nomogramu pro předávkování paracetamolem). Perorální podání methioninu nebo intravenózní podání N-acetylcysteinu (NAC), pro svůj příznivý efekt při podání do 48 hodin od předávkování může být nezbytné. Intravenózní podání NAC je účinnější, podá-li se do 8 hodin od předávkování, ale NAC se má podat i v případě, že léčba začne později než za 8 hodin, a podávání má pokračovat po celou dobu léčby. Léčba NAC musí být zahájena okamžitě při podezření na masivní předávkování. Musí být rovněž dostupná podpůrná opatření.

Bez ohledu na množství požitého paracetamolu musí být perorální nebo intravenózní léčba antidotem paracetamolu, N-acetyl cysteinem, zahájena co nejdříve, nejlépe v průběhu 8 hodin od předávkování.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Analgetika; tramadol, kombinace, ATC kód: N02AX52

Tramadol/paracetamol je klasifikován podle hodnocení WHO jako analgetikum II. stupně a lékař jej má používat odpovídajícím způsobem.

Mechanismus účinku

Tramadol je centrálně působící opioidní analgetikum. Tramadol je čistý neselektivní agonista g, S a k opioidních receptorů, s vyšší afinitou k receptorům g. Jiné mechanizmy, které přispívají k jeho analgetickému účinku, jsou inhibice zpětného vychytávání noradrenalinu v neuronech a posílení uvolňování serotoninu. Přesný mechanismus analgetických vlastností paracetamolu není znám a může zahrnovat účinky centrální a periferní.

Klinická účinnost a bezpečnost

Tramadol má také antitusický účinek. Na rozdíl od morfinu nemá žádný tlumivý účinek na respiraci v širokém rozpětí terapeutických dávek. Stejně tak nemění gastrointestinální motilitu. Kardiovaskulární účinky jsou obecně slabé. Účinnost tramadolu se uvádí mezi 1/10 a 1/6 účinku morfinu.

5.2 Farmakokin etické vlastnosti

Tramadol je aplikován ve formě racemické směsi a obě formy tramadolu [+] a [-] i jeho metabolitu M1 jsou prokazatelné v krvi. Ačkoli se tramadol po aplikaci rychle vstřebává, jeho absorpce je pomalejší (a jeho biologický poločas delší) než u paracetamolu.

Po jednorázovém perorálním podání tablety tramadol/paracetamol (37,5 mg/325 mg) jsou maximální plazmatické koncentrace 64,3/55,5 ng/ml [(+)-tramadol/(-)-tramadol] a 4,2 gg/ml (paracetamol) dosaženy za 1,8 h [(+)-tramadol/(-)-tramadol], respektive za 0,9 h (paracetamol). Střední eliminační poločasy t_1/2 jsou 5,1/4,7 h [(+)-tramadol/(-)-tramadol] a 2,5 h (paracetamol).

Ve farmakokinetických studiích s jednorázovým i opakovaným perorálním podáním kombinace tramadol/paracetamol zdravým dobrovolníkům nebyly pozorovány žádné signifikantní změny kinetických parametrů jednotlivých léčivých látek ve srovnání s použitím léčivých látek samostatně.

Absorpce

Po perorálním podání se racemický tramadol rychle a téměř úplně vstřebá. Střední absolutní biologická dostupnost jednotlivé dávky 100 mg je přibližně 75%. Při opakovaném podání biologická dostupnost stoupá a dosahuje přibližně 90%.

Po podání kombinace tramadol/paracetamol je perorální absorpce paracetamolu rychlá a téměř úplná a odehrává se převážně v tenkém střevě. Maximální plazmatické koncentrace paracetamolu je dosaženo během 1 hodiny a není ovlivněna současným podáním tramadolu.

Perorální podání kombinace tramadol/paracetamol současně s jídlem neovlivňuje signifikantně maximální plazmatickou koncentraci nebo rozsah absorpce ani tramadolu, ani paracetamolu, tudíž kombinace tramadol/paracetamol může být podána nezávisle na jídle.

Distribuce

Tramadol má vysokou tkáňovou afinitu (V_d,p = 203 ± 40 l). Na proteiny plazmy se váže asi z 20 %.

Zdá se, že paracetamol je široce distribuován do tkání s výjimkou tkáně tukové. Jeho distribuční objem je přibližně 0,9 l/kg. Relativně malá část (přibližně 20 %) paracetamolu je vázána na bílkoviny plazmy.

Biotransformace

Tramadol je po perorálním podání extenzivně metabolizován. Přibližně 30 % dávky je v nezměněném stavu vyloučeno močí, zatímco 60 % se vylučuje ve formě metabolitů.

Tramadol je metabolizován O-demethylací (katalyzátorem je enzym CYP2D6) na M1 metabolity, a N-demethylací (katalyzátor je enzym CYP3A) na M2 metabolity. M1 je poté metabolizován N-demethylací a konjugací s glukuronovou kyselinou. Eliminační poločas metabolitu M1 je 7 hodin. Metabolit M1 má analgetické vlastnosti, které jsou silnější než u původního léku. Plazmatické koncentrace metabolitu M1 jsou několikrát nižší než koncentrace tramadolu a jejich podíl na klinickém účinku se pravděpodobně opakovaným podáním nemění.

Paracetamol je metabolizován hlavně v játrech prostřednictvím dvou základních jaterních metabolických cest: glukuronidací a konjugací se sulfátem. Poslední jmenovaná může být rychle saturována při dávkách překračujících terapeutické. Malá část (méně než 4 %) je metabolizována cytochromem P450 na aktivní metabolit (N-acetylbenzochinamid), který je za normálních podmínek rychle detoxikován glutathionem a vyloučen do moči po konjugaci s cysteinem a merkapturovou kyselinou. Avšak v případě masivního předávkování je množství tohoto metabolitu zvýšeno.

Eliminace

Tramadol a jeho metabolity jsou vylučovány převážně ledvinami. Poločas paracetamolu je u dospělých přibližně 2-3 hodiny. Kratší je u dětí a lehce prodloužený u novorozenců a u pacientů s cirhózou. Hlavním mechanismem vylučování paracetamolu je tvorba glukuronidových a sulfátových konjugátů, která závisí na výši dávky. Méně než 9 % paracetamolu je vyloučeno v nezměněné formě močí. Při renální insuficienci je poločas obou složek prodloužen.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

K vyhodnocení karcinogenních a mutagenních účinků a vlivu na fertilitu nebyly pro fixní kombinaci (tramadol/paracetamol) provedeny žádné specifické preklinické studie.

U mláďat potkanů, kterým byla perorálně podávána fixní kombinace tramadol/paracetamol nebyly zaznamenány žádné teratogenní účinky vztahující se k přípravku.

Kombinace tramadol/paracetamol byla u potkanů při dávce toxické pro samici (50/434 mg/kg tramadol/paracetamol), tj. 8,3násobku maximální dávky u člověka toxická pro embryo a plod. Teratogenní účinek při této dávce nebyl pozorován. Embryonální a fetální toxicita se projevuje nižší hmotností plodu a zvýšeným výskytem nadpočetných žeber. Nižší dávky, méně toxické pro samici (10/87 a 25/217 mg/kg tramadol/paracetamol) nebyly provázeny embryonální a fetální toxicitou.

Výsledky klasických testů mutagenity neprokázaly možné riziko genotoxicity u člověka při užívání tramadolu.

Podle výsledků testů karcinogenity nelze usuzovat na možné riziko podávání tramadolu u lidí.

Studie velmi vysokých dávek na zvířatech ukazují, že tramadol v dávkách toxických pro samici měl vliv na organogenezi, osifikaci a neonatální mortalitu. Fertilita, reprodukční schopnost a vývoj potomků nebyly ovlivněny. Tramadol prostupuje placentou. Při perorálním podání tramadolu až do dávky 50 mg/kg u potkaních samců a do dávky 75 mg/kg u potkaních samic nebyla ovlivněna jejich fertilita.

Doplňující studie neprokázaly v terapeutických dávkách. (tj. netoxických dávkách) žádný signifikantní genotoxický efekt paracetamolu.

Dlouhodobé studie na potkanech a myších neprokázaly žádné signifikantní riziko kancerogenity u paracetamolu podávaného v dávkách, které nejsou hepatotoxické.

Studie na zvířatech a rozsáhlá zkušenost s humánním použitím dosud neposkytly žádné důkazy o reprodukční toxicitě.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

Jádro:

Potahová soustava kollicoat IR [roubovaný kopolymer polyvinylalkoholu a makrogolu]

Předbobtnalý kukuřičný škrob

Mikrokrystalická celulosa

Sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A)

Hyprolosa

Magnesium-stearát

Potahová vrstva:

Potahová soustava OPADRY II 85F97409 béžová:

Polyvinylalkohol Oxid titaničitý (E 171)

Makrogol

Mastek

Žlutý oxid železitý (E 172)

Červený oxid železitý (E 172)

Černý oxid železitý (E 172).

6.2    Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti

2 roky

Po prvním otevření spotřebujte do 50 dnů a uchovávejte při teplotě 15 °C - 30 °C.

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5    Druh obalu a obsah balení

Krabička s blistry (průhledné PVC/Al) obsahuje 2, 10, 15, 20, 30, 40, 60, 80 a 90 tablet.

Bílá, kulatá, 60 ml HDPE lahvička se zeleným polypropylenovým (PP) uzávěrem obsahuje 10 tablet. Bílá, kulatá, 75 ml HDPE lahvička se zeleným polypropylenovým (PP) uzávěrem obsahuje 100 tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Sandoz s.r.o., Praha, Česká republika

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO

65/1018/10-C

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 22.12.2010

Datum posledního prodloužení registrace: 8.4.2016

10.    DATUM REVIZE TEXTU

10.8.2016

12/12