sp.zn. sukls49528/2015

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Tulip 10 mg potahované tablety Tulip 20 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Tulip 10 mg potahované tablety:

Jedna potahovaná tableta obsahuje 10 mg atorvastatinum ve formě atorvastatinum calcicum.

Tulip 20 mg potahované tablety:

Jedna potahovaná tableta obsahuje 20 mg atorvastatinum ve formě atorvastatinum calcicum. Pomocné látky se známým účinkem:

Tulip 10 mg potahované tablety

1 tableta obsahuje 33,08 mg laktosy ve formě 34,80 mg monohydrátu laktosy.

Tulip 20 mg potahované tablety

1 tableta obsahuje 33,08 mg laktosy ve formě 34,80 mg monohydrátu laktosy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

Tulip 10 mg potahované tablety:

Bílá až téměř bílá, kulatá, bikonvexní potahovaná tableta s vyraženým „HLA 10“ na jedné straně.

Tulip 20 mg potahované tablety:

Světle žlutá, kulatá, bikonvexní potahovaná tableta s vyraženým „HLA 20“ na jedné straně.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Hypercholesterolemie

Tulip je indikován jako doplněk diety ke snížení zvýšeného celkového cholesterolu, LDL-cholesterolu (LDL-C), apolipoproteinu B a hladiny triglyceridů u dospělých, dospívajících a dětí od 10 let s primární hypercholesterolemií včetně familiární hypercholesterolemie (heterozygotní forma) nebo s kombinovanou (smíšenou) hyperlipidemií (odpovídající typu IIa nebo typu IIb podle Fredricksonovy klasifikace), pokud dieta a jiné nefarmakologické možnosti nevedly k dostatečnému účinku.

Tulip je též indikován ke snížení celkového cholesterolu a LDL-cholesterolu u dospělých pacientů s homozygotní familiární hypercholesterolemií, jako přídatná léčba k další hypolipidemické terapii (např. LDL aferéza) nebo v případech, když tyto léčebné metody nejsou dostupné.

Prevence kardiovaskulárních onemocnění

Prevence kardiovaskulárních příhod u dospělých pacientů s předpokládaným vysokým rizikem první kardiovaskulární příhody (viz bod 5.1), jako doplněk při úpravách dalších rizikových faktorů.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Před zahájením léčby přípravkem Tulip má mít pacient naordinován standardní nízkocholesterolový dietní režim, který má dodržovat i po celou dobu léčby přípravkem Tulip.

Dávka má být nastavena individuálně podle výchozích výsledků LDL-cholesterolu, cílové hladiny LDL-cholesterolu a odpovědi pacienta.

Obvyklá úvodní dávka je 10 mg jednou denně. Úprava dávkování se provádí s odstupem 4 týdnů a déle. Maximální dávka je 80 mg atorvastatinu jednou denně.

Primární hypercholesterolemie a kombinovaná (smíšená) hyperlipidémie

Ve většině případů je dávka 10 mg přípravku Tulip jednou denně dostačující. Terapeutický účinek se objeví za 2 týdny a maximální terapeutický účinek bývá obvykle dosažen za 4 týdny. Tento účinek je při dlouhodobé terapii stálý.

Heterozygotní _familiární hypercholesterolemie

Léčba se má zahájit 10 mg přípravku Tulip denně. Další úprava dávkování je pak individuální a má být prováděna po 4 týdnech až do dávky 40 mg denně. Poté může být dávkování zvýšeno až na maximální dávku 80 mg denně nebo se může kombinovat sekvestrant žlučových kyselin se 40 mg atorvastatinu jednou denně.

Homozygotní _ familiární hypercholesterolemie K dispozici jsou pouze omezené údaje (viz bod 5.1).

U pacientů s homozygotní familiární hypercholesterolemií je dávka atorvastatinu 10 - 80 mg denně (viz bod 5.1). Atorvastatin by se měl podávat jako přídavná léčba k další hypolipidemické terapii (např. LDL aferéza) nebo v případech, když tyto léčebné metody nejsou dostupné.

Prevence kardiovaskulárních onemocnění

V primárně preventivních studiích byla použita dávka 10 mg denně. Pro dosažení cílových hladin (LDL-) cholesterolu v souladu se současnými doporučeními může být nutné použití vyšších dávek.

Pacienti s _poruchou _funkce ledvin Není nutná úprava dávkování (viz bod 4.4).

Pacienti s _poruchou _funkce jater

Tulip má být používán s opatrností u pacientů s poruchou funkce jater (viz body 4.4 a 5.2). Tulip je kontraindikován u pacientů s aktivním onemocněním jater (viz bod 4.3).

Starší _ pacienti

Účinnost a bezpečnost atorvastatinu je u pacientů starších 70 let při doporučeném dávkování srovnatelná s celkovou populací.

Pediatrická _ populace

Hypercholesterolemie

O podávání dětem má rozhodnout a léčbu sledovat pouze specialista se zkušenostmi v léčbě hyperlipidemie u dětí, pacienti musejí být pravidelně kontrolováni a jejich odpověď na léčbu pravidelně vyhodnocována.

U pacientů ve věku 10 let a starších je doporučena zahajovací dávka atorvastatinu 10 mg denně s titrací až na 20 mg denně. Titrace má být prováděna na základě individuální odpovědi a snášenlivosti u dotyčného pediatrického pacienta. Informace o bezpečnosti u pediatrických pacientů léčených dávkami nad 20 mg, což odpovídá asi 0,5 mg/kg, jsou omezené.

S léčbou u dětí ve věku 6 - 10 let jsou pouze malé zkušenosti (viz bod 5.1). Atorvastatin není k léčbě pacientů mladších než 10 let indikován.

Jiné lékové formy/síly mohou být pro tuto populaci pacientů vhodnější.

Způsob _ podání

Tulip je určen k perorálnímu podání. Každá denní dávka atorvastatinu se podává najednou a může být užívána s jídlem nebo mezi jídly.

4.3    Kontraindikace

Atorvastatin je kontraindikován u pacientů:

-    s hypersenzitivitou na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku uvedenou v bodě 6.1

-    s jaterním onemocněním v aktivním stavu nebo neobjasněným přetrvávajícím zvýšením sérových transamináz na více než trojnásobek normálních hodnot

-    v těhotenství, období kojení a u žen v reprodukčním věku, které nepoužívají vhodnou antikoncepci (viz bod 4.6).

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Vliv na játra

Jaterní testy mají být provedeny před zahájením léčby, a poté v pravidelných intervalech. Pacientům, u kterých se zjistí jakékoliv známky či symptomy naznačující jaterní poškození, mají být provedeny jaterní funkční testy. Pacienti, u kterých se objeví zvýšení transamináz, musí být pečlivě sledováni až do doby, než se hodnoty normalizují. Pokud přetrvává zvýšení hodnot transamináz více než trojnásobně nad horní hranicí normálu (ULN), doporučuje se dávku přípravku Tulip snížit nebo přípravek vysadit (viz bod 4.8).

Tulip má být používán s opatrností u pacientů, kteří konzumují velké množství alkoholu a/nebo mají v anamnéze jaterní onemocnění.

Prevence cévní mozkové příhody agresivním snížením hladiny cholesterolu (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels - SPARCL)

V post-hoc analýze subtypů cévní mozkové příhody u pacientů bez ischemické choroby srdeční, kteří nedávno prodělali cévní mozkovou příhodu nebo tranzitorní ischemickou ataku (TIA), byl vyšší výskyt hemoragické cévní mozkové příhody u pacientů zahajujících léčbu atorvastatinem 80 mg ve srovnání s placebem. Zvýšené riziko bylo zaznamenáno zejména u pacientů, kteří prodělali hemoragickou cévní mozkovou příhodu nebo lakunární infarkt před vstupem do studie. U pacientů s hemoragickou cévní mozkovou příhodou nebo lakunárním infarktem v anamnéze je poměr rizika a přínosu při užívání atorvastatinu 80 mg nejasný a před zahájením léčby by mělo být pečlivě zváženo potenciální riziko hemoragické cévní mozkové příhody (viz bod 5.1).

Vliv na kosterní svalstvo

Atorvastatin, stejně jako ostatní zástupci inhibitorů HMG-CoA reduktázy, může mít v ojedinělých případech vliv na kosterní svalstvo a způsobovat myalgie, myositidy a myopatie, které mohou progredovat do rhabdomyolýzy - potenciálně život ohrožující stav charakterizovaný výrazně zvýšenými hladinami kreatinkinázy (CK) (> desetinásobek horní hranice normálních hodnot), myoglobinémií a myoglobinurií, která může vyústit v renální selhání.

Před zahájením léčby

Atorvastatin je třeba předepisovat s opatrností u pacientů s predispoujícími faktory pro rabdomyolýzu. Před zahájením léčby statiny je nutné zjistit hladinu kreatinfosfokinázy (CK) v následujících případech:

-    porucha funkce ledvin

-    hypotyreóza

-    osobní nebo rodinná anamnéza dědičného svalového onemocnění

-    svalová toxicita způsobená statiny nebo fibráty v anamnéze

-    jaterní onemocnění v anamnéze a/nebo nadměrná konzumace    alkoholu

-    u pacientů starších 70    let    je    třeba    zvážit    potřebu    měření    s    ohledem na přítomnost

predisponujících faktorů pro rabdomyolýzu

-    situace, kdy může dojít ke zvýšení plazmatických hladin, jako interakce (viz bod 4.5) a zvláštní populace včetně genetických subpopulací (viz bod 5.2).

V těchto případech je třeba zvážit riziko léčby v porovnání s možným přínosem a je doporučeno klinické monitorování.

Jsou-li hladiny CK významně zvýšené (> 5x ULN), léčba nemá být zahájena.

Měření kreatinkinázy

Kreatinkinázu (CK) nelze měřit po namáhavém cvičení, nebo existuje-li jiná pravděpodobná příčina zvýšení CK, jelikož to ztěžuje interpretaci hodnot. Jsou-li hladiny CK ve výchozím stavu léčby významně zvýšené (> 5x ULN), měly by být pro potvrzení výsledků přeměřeny během dalších 5 až 7 dnů.

Během léčby

-    Pacient musí být požádán, aby okamžitě oznámil výskyt jakékoliv bolesti svalů, křečí nebo svalové slabosti, zvláště jsou-li provázeny malátností nebo horečkou.

-    Obj eví-li se tyto symptomy během léčby atorvastatinem, je třeba změřit pacientovi hladiny CK. Jsou-li hladiny CK významně zvýšené (> 5x ULN), léčbu je třeba přerušit.

-    Jsou-li svalové příznaky závážné a vyvolávají obtíže v každodenním životě, je vhodné zvážit ukončení léčby, i když hladiny CK jsou < 5x ULN.

-    Jestliže symptomy samy ustoupí a hladiny CK se vrátí k normě, je možné zvážit další podání atorvastatinu nebo jiného statinu, při nejnižší dávce a za pečlivého monitorování.

-    Léčbu atorvastatinem je třeba přerušit, objeví-li se klinicky významné zvýšení hladin CK (> 10x ULN), nebo je-li diagnostikována či předpokládána rabdomyolýza.

Souběžná léčba _jinými léčivými _přípravky

Riziko rabdomyolýzy při užívání statinů je zvýšené při současném podávání určitých léků, které mohou zvyšovat plazmatickou koncentraci atorvastatinu jako jsou silné inhibitory CYP3A4 nebo inhibitory transportních proteinů (jako např. cyklosporin, telitromycin, klaritromycin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol nebo inhibitory HIV proteázy jako ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir atd.).

Riziko myopatie může být rovněž zvýšeno současným užíváním gemfibrozilu a dalších fibrátů, erytromycinu, niacinu, ezetimibu, telapreviru nebo kombinace tipranaviru/ritonaviru. Je-li to možné, měly by být namísto těchto léků zváženy alternativní (neinteraktivní) typy léčby.

Výskyt imunitně zprostředkované nekrotizující myopatie (IMNM) v průběhu nebo po ukončení léčby některými statiny byl hlášen velmi vzácně. Klinicky je IMNM charakterizována perzistentní proximální svalovou slabostí a zvýšením sérové kreatinkinázy, které přetrvává i po přerušení léčby statiny.

V případech, kdy je současné podávání těchto léků s atorvastatinem nezbytné, má být pečlivě zvážen poměr rizika a přínosu souběžné léčby. Pokud pacienti užívají léky, které zvyšují plazmatickou koncentraci atorvastatinu, je doporučena nižší maximální dávka atorvastatinu. Kromě toho v případě silných inhibitorů CYP3A4 by měla být zvážena nižší počáteční dávka atorvastatinu a doporučuje se adekvátní klinické monitorování těchto pacientů (viz bod 4.5).

Souběžné podávání atorvastatinu a kyseliny fusidinové se nedoporučuje, proto by během terapie kyselinou fusidinovou mělo být zváženo dočasné vysazení atorvastatinu (viz bod 4.5).

Pediatrická populace

Údaje o bezpečnosti léčby ve vztahu k vývoji dětí nebyly stanoveny (viz bod 4.8).

Intersticiální onemocnění plic

V souvislosti s užíváním statinů, zejména při dlouhodobé léčbě, byly hlášeny výjimečné případy intersticiálního onemocnění plic (viz bod 4.8). Mezi projevy tohoto onemocnění patří dyspnoe, neproduktivní kašel a zhoršení celkového zdravotního stavu (únava, ztráta tělesné hmotnosti, horečka). V případě podezření na rozvoj intersticiálního onemocnění plic u pacienta musí být léčba statiny přerušena.

Diabetes mellitus

Některé důkazy naznačují, že statiny zvyšují hladinu glukózy v krvi a u některých pacientů s rizikem vzniku diabetu, mohou vyvolat hyperglykemii, která již vyžaduje diabetologickou péči. Toto riziko však nepřevažuje nad prospěchem léčby statiny - redukcí kardiovaskulárního rizika a není proto důvod pro ukončení léčby statiny. Pacienti se zvýšeným rizikem pro vznik diabetu (glukóza nalačno 5.6 až 6.9 mmol/l, BMI>30kg/m2, zvýšení triglyceridů v krvi, hypertenze) mají být klinicky a biochemicky monitorováni v souladu s národními doporučeními.

Pomocné látky

Přípravek Tulip obsahuje laktosu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy intolerance galaktosy, vrozený deficit laktázy nebo glukoso-galaktosovou malabsorpcí by neměli tento léčivý přípravek užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Účinek současně užívaných léků na atorvastatin

Atorvastatin je metabolizován cytochromem P450 3A4 (CYP3A4) a je substrátem transportních proteinů, např. transportéru pro jaterní vychytávání OATP1B1. Současná léčba inhibitory CYP3A4 nebo inhibitory transportních proteinů může vést ke zvýšení plazmatických koncentrací atorvastatinu a zvýšení rizika myopatie. Toto riziko může být zvýšeno i při souběžném podávání atorvastatinu s dalšími léčivými přípravky, které mají potenciál vyvolávat myopatii, jako fibráty a ezetimib (viz bod 4.4).

Inhibitory CYP3A4

Bylo prokázáno, že silné inhibitory CYP3A4 vedou k významnému zvýšení koncentrací atorvastatinu (viz Tab. 1 a níže uvedené konkrétní informace). Souběžnému podávání silných inhibitorů CYP3A4 (např. cyklosporin, telithromycin, klarithromycin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol nebo inhibitory HIV proteázy jako ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir atd.) má být zabráněno, kdykoli je to možné. V případech kdy se nelze vyhnout souběžnému podávání těchto léčivých přípravků s atorvastatinem, je třeba zvážit nižší úvodní a maximální dávky atorvastatinu a doporučuje se adekvátní klinické monitorování pacienta (viz Tab.1).

Středně silné inhibitory CYP3A4 (např. erythromycin, diltiazem, verapamil a flukonazol) mohou zvýšit plazmatické koncentrace atorvastatinu (viz Tab.1). Při podávání erythromycinu v kombinaci se statiny bylo zaznamenáno zvýšené riziko myopatie. Studie interakcí hodnotící vliv admiodaronu či verapamilu na atorvastatin nebyly provedeny. Amiodaron a verapamil jsou známy inhibicí aktivity CYP3A4 a souběžné podávání s atorvastatinem může vést ke zvýšené expozici atorvastatinu. Proto při souběžném podávání se středně silnými inhibitory CYP3A4 je třeba zvážit nižší maximální dávku atorvastatinu a doporučuje se adekvátní klinické monitorování pacienta. Adekvátní klinické monitorování se doporučuje po zahájení či úpravě dávky inhibitoru.

Induktory CYP 3A4

Současné podávání atorvastatinu s induktory cytochromu P450 3A4 (např. efavirenz, rifampicin, třezalka tečkovaná) může vést k proměnlivým snížením plazmatických koncentrací atorvastatinu. S ohledem na duální mechanizmus interakce rifampicinu (indukce cytochromu P450 3A a inhibice transportéru pro jaterní vychytávání OATP1B1) se doporučuje při souběžném podávání atorvastatinu s rifampicinem podání obou léčivých přípravků současně, protože pozděj ší podání atorvastatinu po podání rifampicinu může být spojeno s významným snížením plazmatických koncentrací atorvastatinu. Účinek rifampicinu na koncentrace atorvastatinu v hepatocytech však není znám, a pokud se nelze souběžnému podávání vyhnout, pacienti by měli být pečlivě sledováni z hlediska účinnosti léčby.

Inhibitory transportních _proteinů

Inhibitory transportních proteinů (např. cyklosporin) mohou zvýšit systémovou expozici atorvastatinu (viz Tab.1). Vliv inhibice transportéru hepatálního zpětného vychytávání na koncentrace atorvastatinu v hepatocytech není znám. Pokud se nelze souběžnému podávání vyhnout, doporučuje se snížení dávky a klinické monitorování z hlediska účinnosti léčby (viz Tab.1).

Gemfibrozil/fibráty

Použití fibrátů samotných je občas spojováno se svalovými příhodami včetně rabdomyolýzy. Riziko těchto příhod může být zvýšeno při souběžném podávání atorvastatinu a fibrátů. Pokud se nelze souběžnému podávání vyhnout, doporučuje se nejnižší dávka atorvastatinu k dosažení terapeutického cíle a pacienti by měli být adekvátně monitorováni (viz bod 4.4).

Ezetimib

Podávání samotného ezetimibu je spojováno se svalovými příhodami včetně rabdomyolýzy. Riziko těchto příhod může být zvýšeno při současném podávání ezetimibu a atorvastatinu. Doporučuje se adekvátní klinické monitorování těchto pacientů.

Kolestipol

Plazmatická koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů byla snížena (přibližně o 25 %) při současném užívání kolestipolu a atorvastatinu. Nicméně hypolipidemický účinek byl vyšší při souběžném podání atorvastatinu a kolestipolu než při podání každého přípravku samostatně.

Kyselina _ fusidová

Studie interakcí mezi atorvastatinem a kyselinou fusidovou nebyly provedeny. Stejně jako u jiných statinů byly po uvedení na trh zaznamenány svalové příhody včetně rhabdomyolýzy při souběžném podávání atorvastatinu a kyseliny fusidové. Mechanizmus této interakce není znám. Pacienty je zapotřebí pečlivě monitorovat a může být vhodné přechodné přerušení léčby atorvastatinem.

Kolchicin

Ačkoli studie interakcí s atorvastatinem a kolchicinem nebyly provedeny, byly hlášeny případy myopatie při současném podání atorvastatinu s kolchicinem a při předepisování atorvastatinu s kolchicinem je nutno zachovávat opatrnost.

Účinky atorvastatinu na souběžně podávané léčivé přípravky

Digoxin

Při opakovaných dávkách digoxinu a atorvastatinu 10 mg podávaných současně se plazmatická koncentrace digoxinu v rovnovážném stavu změnila jen nepatrně. Pacienty užívající digoxin je třeba adekvátně monitorovat.

Perorální kontraceptiva

Souběžné podávání perorálních kontraceptiv a atorvastatinu vede ke zvýšení plazmatické koncentrace norethisteronu a ethinylestradiolu.

Warfarin

V klinické studii u pacientů, kterým byl chronicky podáván warfarin, vedlo souběžné podávání 80 mg atorvastatinu denně k malému snížení protrombinového času asi o 1,7 vteřiny během prvních 4 dnů podávání a stav se normalizoval v průběhu 15 dnů léčby atorvastatinem. Ačkoli byly zaznamenány pouze velmi vzácné případy klinicky signifikantních antikoagulačních interakcí, před nasazením atorvastatinu u pacientů léčených kumarinovými antikoagulancii je třeba určit protrombinový čas a vyšetření často opakovat během rané terapie, aby se zamezilo výskytu signifikantních změn protrombinového času. Jakmile se prokáže stabilní protrombinový čas, lze jej monitorovat v intervalech obvykle doporučovaných u pacientů léčených kumarinovými antikoagulancii. Pokud se dávka atorvastatinu změní nebo lék vysadí, je třeba opakovat stejný postup. Léčba atorvastatinem nebyla spojována s krvácením či změnami protrombinového času u pacientů, kteří neužívají antikoagulancia.

Pediatrická populace

Studie lékových interakcí byly provedeny pouze u dospělých. Rozsah interakcí v pediatrické populaci není znám. Výše uvedené interakce u dospělých a upozornění v bodu 4.4 je třeba vzít v úvahu i při léčbě dětí.

Tab.1: Vliv souběžně podávaných léčivých přípravků na farmakokinetiku atorvastatinu

Souběžně podávaný léčivý přípravek a dávkový režim	Atorvastatin
	Dávka (mg)	Změna AUC&	Klinické doporučení#
Tipranavir 500 mg 2xd/ Ritonavir 200 mg 2xd, 8 dnů (den 14 až 21)	40 mg 1. den, 10 mg 20. den	t 9,4krát	Pokud je souběžné podávání s atorvastatinem nezbytné, nepřekračujte dávku 10 mg atorvastatinu denně. Doporučuje se klinické monitorování těchto pacientů.
Telaprevir 750 mg každých 8 hodin, 10 dnů	20 mg, JD	t 7,9 krát
Cyklosporin 5,2 mg/kg/den, stabilní dávka	10 mg 1xd po dobu 28 dnů	t 8,7krát
Lopinavir 400 mg 2xd/ Ritonavir 100 mg 2xd, 14 dnů	20 mg 1xd po dobu 4 dnů	t 5,9krát	Pokud je souběžné podávání s atorvastatinem nezbytné, doporučují se nižší udržovací dávky atorvastatinu. Při dávkách atorvastatinu nad 20 mg se doporučuje klinické monitorování těchto pacientů.
Klarithromycin 500 mg 2xd, 9 dnů	80 mg 1xd po dobu 8 dnů	t 4,4krát
Sachinavir 400 mg 2xd/ Ritonavir (300 mg 2xd 5. až 7. den, zvýšení na 400 mg 2xd 8. den), 5. - 18. den, 30 minut po podání atorvastatinu	40 mg 1xd po dobu 4 dnů	t 3,9krát	Pokud je souběžné podávání s atorvastatinem nezbytné, doporučují se nižší udržovací dávky atorvastatinu. Při dávkách atorvastatinu nad 40 mg se doporučuje klinické monitorování těchto pacientů.
Darunavir 300 mg 2xd/ Ritonavir 100 mg 2xd, 9 dnů	10 mg 1xd po dobu 4 dnů	t 3,3krát
Itrakonazol 200 mg 1xd, 4 dnů	40 mg JD	t 3.3krát
Fosamprenavir 700 mg 2xd/ Ritonavir 100 mg 2xd, 14 dnů	10 mg 1xd po dobu 4 dnů	t 2,5krát
Fosamprenavir 1400 mg 2xd, 14 dnů	10 mg 1xd po dobu 4 dnů	t 2,3krát

Nelfinavir 1250 mg 2xd, 14 dnů	10 mg 1xd po dobu 28 dnů	t 1,7krátA	Žádné zvláštní doporučení.
Grapefruitová šťáva, 240 ml 1xd *	40 mg, JD	t 37%	Souběžný příjem velkého množství grapefruitové šťávy s atorvastatinem se nedoporučuje.
Diltiazem 240 mg 1xd, 28 dnů	40 mg, JD	t 51%	Po nasazení nebo zvýšení dávky diltiazemu se doporučuje adekvátní klinické monitorování těchto pacientů.
Erythromycin 500 mg 4xd, 7 dnů	10 mg, JD	t 33%a	Doporučují se nižší maximální dávky a klinické monitorování těchto pacientů.
Amlodipin 10 mg, jednorázová dávka	80 mg, JD	t 18%	Žádné zvláštní doporučení.
Cimetidin 300 mg 4xd, 2 týdny	10 mg 1xd po dobu 4 týdnů	j méně než 1%a	Žádné zvláštní doporučení.
Antacida obsahující suspenzi hydroxidu hořečnatého a hlinitého, 30 ml 4xd, 2 týdny	10 mg 1xd po dobu 4 týdnů	j 35%a	Žádné zvláštní doporučení.
Efavirenz 600 mg 1xd, 14 dnů	10 mg po dobu 3 dnů	j 41%	Žádné zvláštnídoporučení.
Rifampicin 600 mg 1xd, 7 dnů (souběžně podávaný)	40 mg JD	t 30%	V případech, kdy je souběžné podání nezbytné, je souběžné podání atorvastatinu s rifampicinem doporučeno, s klinickým sledováním.
Rifampicin 600 mg 1xd, 5 dnů (oddělené dávky)	40 mg JD	j 80%
Gemfibrozil 600 mg 2xd, 7 dnů	40mg JD	t 35%	Doporučuje se nižší úvodní dávka a klinické monitorování pacientů.
Fenofibrát 160 mg 1xd, 7 dnů	40mg JD	t 3%	Doporučuje se nižší úvodní dávka a klinické monitorování pacientů.
Boceprevir 800 mg 3xd, 7 dnů	40 mg JD	t 2,3 x	Doporučuje se nižší zahajovací dávka a klinické sledování pacientů. Dávka atorvastatinu nesmí při souběžném podávání s boceprevirem překročit denní dávku 20 mg

& Údaje uváděné j ako x-krát změna představuj í j ednoduchý poměr mezi souběžným podáváním a samotným atorvastatinem (tj. 1krát = žádná změna). Údaje uváděné jako % změna představují % rozdíl vůči samotnému atorvastatinu (tj. 0 % = žádná změna).

#    Klinický význam viz body 4.4 a 4.5.

*    Obsahuje jednu či více složek, které inhibují CYP3A4 a mohou zvýšit plazmatické koncentrace přípravků metabolizovaných CYP3A4. Konzumace jedné skleničky o objemu 240 ml grapefruitové šťávy také vedla ke snížení AUC o 20,4% aktivního ortohydroxy metabolitu. Velké množství grapefruitové šťávy (nad 1,2 l denně po dobu 5 dnů) zvýšilo AUC atorvastatinu 2,5krát a AUC aktivní HMG-CoA reduktázy inhibitorů (atorvastatinu a metabolitů) 1,3x.

^A Celkový ekvivalent aktivity atorvastatinu

Zvýšení je označeno “t”, snížení je označeno “j”

1xd = jednou denně; JD = jednorázová dávka; 2xd = dvakrát denně; 3xd = třikrát denně; 4xd = čtyřikrát denně

Tab. 2: Vliv atorvastatinu na farmakokinetiku souběžné podávaných léčivých přípravků

Atorvastatin a dávkování	Souběžně podávaný léčivý přípravek
	Léčivý přípravek/dávka (mg)	Změna AUC&	Klinické doporučení.
80 mg 1xd po dobu 10 dnů	Digoxin 0,25 mg 1xd, 20 dnů	t 15%	Pacienti užívající digoxin by měli být adekvátně sledováni.
40 mg 1xd po dobu 22 dnů	Perorální kontraceptivum 1xd, 2 měsíce -    norethindron 1 mg -    ethinylestradiol 35 ^g	t 28% t 19%	Žádné zvláštní doporučení.
80 mg 1xd po dobu 15 dnů	* Fenazon, 600 mg JD	t 3%	Žádné zvláštní doporučení.
10 mg, JD	Tipranavir 500 mg 2xd/ritonavir 200 mg 2xd, 7 dnů	Žádná změna	Žádné zvláštní doporučení.
10 mg, JD, 1xd po dobu 4 dnů	Fosamprenavir 1400 mg 2xd, 14 dnů	j 27%	Žádné zvláštní doporučení.
10 mg, JD, 1x d po dobu 4 dnů	Fosamprenavir 700 mg 2xd/ritonavir 100 mg 2xd, 14 dnů	Žádná změna	Žádné zvláštní doporučení.
& Údaje uváděné jako % změna představují relativní % rozdí			vůči samotnému atorvastatinu (tj.

% = žádná změna).

* Souběžné podávání opakovaných dávek atorvastatinu a fenazonu mělo malý či nedetekovatelný vliv na clearance fenazonu.

Zvýšení se označuje “t”, snížení se označuje “j”

1xd = jednou denně; JD = jednorázová dávka

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve _ fertilním věku

Ženy ve fertilním věku musí v průběhu léčby používat vhodnou antikoncepci (viz bod 4.3).

Těhotenství

Přípravek Tulip je v těhotenství kontraindikován (viz bod 4.3). Bezpečnost atorvastatinu u těhotných žen nebyla doložena. Nebyly provedeny žádné klinické studie s atorvastatinem u těhotných žen. Byly zaznamenány vzácné případy vrozených vad po nitroděložní expozici inhibitorům HMG-CoA reduktázy. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3).

Léčba matky atorvastatinem může u plodu snížit hladiny mevalonátu, což je prekurzor biosyntézy cholesterolu. Ateroskleróza je chronický proces a vysazení hypolipidemik během těhotenství by mělo mít zanedbatelný vliv na dlouhodobá rizika spojená s primární hypercholesterolemií.

Z těchto důvodů by přípravek Tulip neměl být používán u těhotných žen, žen usilujících o otěhotnění nebo žen, u nichž je podezření na těhotenství. Léčba přípravkem Tulip by měla být přerušena v průběhu těhotenství nebo do vyloučení těhotenství (viz bod 4.3).

Kojení

Není známo, zda atorvastatin nebo jeho metabolity přestupují do lidského mateřského mléka. U potkanů byla zjištěna podobná koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů v mléce jako v plazmě (viz bod 5.3). Vzhledem k možnosti závažných nežádoucích reakcí by ženy užívající přípravek Tulip neměly kojit (viz bod 4.3). Atorvastatin je při kojení kontraindikován (viz bod 4.3).

Fertilita

Ve studiích na zvířatech atorvastatin neměl vliv na fertilitu samců a samic (viz bod 5.3).

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Tulip má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8    Nežádoucí účinky

V databázi placebem kontrolovaných klinických studií s atorvastatinem zahrnující 16066 (8755 atorvastatin vs. 7311 placebo) pacientů léčených průměrně 53 týdnů, 5,2 % pacientů léčených atorvastatinem léčbu vysadilo z důvodu nežádoucích reakcí v porovnání se 4,0 % pacientů léčených placebem.

Na základě údajů z klinických studií a rozsáhlých zkušeností po uvedení na trh představuje následující tabulka profil nežádoucích účinků atorvastatinu.

Odhadované četnosti nežádoucích účinků jsou uváděny dle následující klasifikace: časté (> 1/100 až < 1/10), méně časté (> 1/1 000 až < 1/100), vzácné (> 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000), četnost není známá (z dostupných údajů nelze určit).

Infekce a infestace Časté: nazofaryngitida

Poruchy krve a lymfatického systému Vzácné: trombocytopenie

Poruchy imunitního systému Časté: alergické reakce Velmi vzácné: anafylaxe

Poruchy metabolismu a výživy Časté: hyperglykemie

Méně časté: hypoglykemie, zvýšení tělesné hmotnosti, anorexie

Psychiatrické poruchy

Méně časté: noční můry, insomnie

Poruchy nervového systému Časté: bolest hlavy

Méně časté: závrať, parestézie, hypestézie, dysgeuzie, amnézie Vzácné: periferní neuropatie

Poruchy oka

Méně časté: rozmazané vidění Vzácné: poruchy zraku

Poruchy ucha a labyrintu Méně časté: tinitus Velmi vzácné: ztráta sluchu

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Časté: faryngolaryngeální bolest, epistaxe

Gastrointestinální poruchy

Časté: zácpa, nadýmání, dyspepsie, nauzea, průjem

Méně časté: zvracení, bolest v nadbřišku a podbřišku, říhání, pankreatitida

Poruchy jater a žlučových cest Méně časté: hepatitida Vzácné: cholestáza Velmi vzácné: jaterní selhání

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Méně časté: kopřivka, kožní vyrážka, svědění, alopecie

Vzácné: angioneurotický edém, bulózní dermatitida včetně erythema multiforme, Stevens-Johnsonova syndromu a toxické epidermální nekrolýzy

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Časté: myalgie, artralgie, bolest končetin, svalové křeče, otok kloubů, bolesti zad Méně časté: bolest šíje, svalová slabost

Vzácné: myopatie, myositida, rabdomyolýza, tendinopatie, někdy komplikovaná rupturou šlachy Četnost není známá: imunitně zprostředkovaná nekrotizující myopatie (viz bod 4.4)

Poruchy reprodukčního systému a prsu Velmi vzácné: gynekomastie

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Méně časté: malátnost, astenie, bolest na hrudi, periferní edém, slabost, pyrexie Vyšetření

Časté: abnormální výsledky jaterních funkčních testů, zvýšení kreatinfosfokinázy v krvi Méně časté: nález leukocytů v moči

Stejně jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy byl u pacientů léčených atorvastatinem pozorován vzestup transamináz v séru. Tyto změny byly obvykle mírné, přechodné a nevyžadovaly přerušení léčby. Klinicky významné zvýšení (více než trojnásobek normálních hodnot) sérových transamináz se vyskytlo u 0,8 % pacientů léčených atorvastatinem. Toto zvýšení bylo závislé na dávce a u všech pacientů bylo reverzibilní.

Zvýšení sérové kreatinfosfokinázy (CK) na více než na trojnásobek normálních hodnot se v klinických studiích vyskytlo při léčbě atorvastatinem u 2,5 % pacientů, což bylo obdobné jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy. Hodnoty, které byly vyšší než desetinásobek normálních hodnot, se vyskytly u 0,4 % pacientů léčených atorvastatinem (viz bod 4.4).

Pediatrická populace

Databáze klinické bezpečnosti obsahuje údaje o bezpečnosti od 249 pediatrických pacientů, kteří užívali atorvastatin, z nichž 7 pacientů bylo mladších než 6 let, 14 pacientů bylo ve věku 6-9 let a 228 pacientů bylo ve věku 10-17 let.

Poruchy nervového systému Časté: Bolest hlavy

Gastrointestinální poruchy Časté: Bolest břicha

Vyšetření

Časté: zvýšení alaninaminotransferázy, zvýšení krevní hladiny kreatinfosfokinázy

Na základě dostupných údajů se u dětí předpokládá stejná četnost, typ a závažnost nežádoucích účinků jako u dospělých. V současné době jsou pouze omezené zkušenosti s dlouhodobou bezpečností v pediatrické populaci.

V souvislosti s užíváním některých statinů byly hlášeny následující nežádoucí účinky:

-    sexuální dysfunkce

-    deprese

-    výjimečné případy intersticiálního onemocnění plic, zejména při dlouhodobé léčbě (viz bod 4.4)

-    diabetes mellitus: frekvence výskytu bude záviset na přítomnosti nebo absenci rizikových faktorů (glukóza nalačno > 5,6 mmol/l, BMI>30kg/m², zvýšení triglyceridů v krvi, hypertenze v anamnéze).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků: Státní ústav pro kontrolu léčiv, Šrobárova 48, 100 41 Praha 10, webové stránky: www .sukl .cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.

4.9 Předávkování

Speciální léčba při předávkování přípravkem Tulip neexistuje. Pokud dojde k předávkování, je třeba pacienta léčit symptomaticky a v případě potřeby použít podpůrnou léčbu. Je třeba monitorovat jaterní testy a CK v krevním séru. Jelikož se léčivá látka výrazně váže na plazmatické proteiny, nemá léčba hemodialýzou pro urychlení vyloučení atorvastatinu význam.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: hypolipidemika, samotná, inhibitory HMG-CoA reduktázy ATC kód: C10AA05

Atorvastatin je selektivním a kompetitivním inhibitorem HMG-CoA reduktázy. Tento enzym katalyzuje přeměnu 3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-koenzymu A na mevalonát, což je prekurzor sterolů včetně cholesterolu. V játrech jsou triglyceridy a cholesterol zabudovány do lipoproteinů o velmi nízké hustotě (VLDL) a uvolněny do plazmy k transportu do periferních tkání. Lipoproteiny o nízké hustotě (LDL), vzniklé z VLDL, jsou katabolizovány primárně vysoce afinitními LDL receptory.

Atorvastatin snižuje hladiny cholesterolu a lipoproteinů v plazmě inhibicí HMG-CoA reduktázy a následnou inhibicí syntézy cholesterolu v játrech a zvyšuje počet jaterních LDL receptorů na buněčném povrchu, čímž se zvyšuje vychytávání a katabolismus LDL.

Atorvastatin snižuje tvorbu LDL a počet LDL částic. Atorvastatin vyvolává výrazné a trvalé zvýšení aktivity LDL receptorů, spojené s výhodnými změnami složení cirkulujících LDL částic. Atorvastatin účinně snižuje hladiny LDL-cholesterolu u pacientů s homozygotní familiární hypercholesterolemií, což je populace pacientů, která obvykle nereaguje na hypolipidemickou léčbu.

V klinické studii sledující vliv dávky na účinnost léčby bylo prokázáno, že atorvastatin snížil hladiny celkového cholesterolu (o 30 - 46 %), LDL-cholesterolu (o 41 - 61 %), apolipoproteinu B (o 34 - 50 %) a triglyceridů (o 14 - 33 %), přičemž současně vyvolává ve variabilní míře zvýšení HDL-cholesterolu a apolipoproteinu A1. Tyto výsledky jsou shodné s výsledky u pacientů s heterozygotní familiární hypercholesterolemií, nefamiliárními formami hypercholesterolemie a smíšenými hyperlipidemiemi včetně pacientů s non-inzulin dependentním diabetes mellitus.

Bylo prokázáno, že snížení celkového cholesterolu, LDL-cholesterolu a apolipoproteinu B snižuje riziko kardiovaskulárních příhod a kardiovaskulární mortality.

Homozygotní familiární hypercholesterolemie

V    multicentrické, 8týdenní otevřené studii s bezplatně poskytnutým atorvastatinem s dobrovolnou možností prodloužení bylo zařazeno 335 pacientů, z nichž u 89 byla identifikována homozygotní familiární hypercholesterolemie. U těchto 89 pacientů došlo k průměrnému procentuálním snížení LDL-cholesterolu asi o 20 %. Atorvastatin byl podáván v dávce až 80 mg/den.

Ateroskleróza

Ve studii REVERSAL (Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering Study) se hodnotil účinek intenzivní hypolipidemické léčby pomocí atorvastatinu 80 mg a standardní hypolipidemické léčby pomocí pravastatinu 40 mg na aterosklerózu koronárních arterií pomocí intravaskulárního ultrazvuku (IVUS) během angiografie u pacientů s ischemickou chorobou srdeční.

V    tomto randomizovaném, dvojitě slepém, multicentrickém, kontrolovaném klinickém hodnocení byl IVUS proveden při zahájení a poté po 18 měsících, a to u 502 pacientů. Ve skupině s atorvastatinem (n=253) nebyla zjištěna žádná progrese aterosklerózy.

Střední změna celkového objemu ateromu (primární kritérium klinického hodnocení) oproti základním hodnotám, vyjádřená v procentech, činila -0,4% (p=0,98) ve skupině s atorvastatinem a +2,7% (p=0,001) ve skupině s pravastatinem (n=249). V porovnání s pravastatinem byly účinky atorvastatinu statisticky významné (p=0,02). Účinek intenzivního snižování hladiny lipidů na kardiovaskulární endpointy (např. potřeba revaskularizace, nefatální infarkt myokardu, smrt jako důsledek koronárního onemocnění) nebyl v rámci tohoto klinického hodnocení zkoumán.

Ve skupině s atorvastatinem byla hladina LDL-C snížena na průměrnou hodnotu 2,04 mmol/l ± 0,8 (78,9 mg/dl ± 30) oproti výchozí hodnotě 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 28) a ve skupině s pravastatinem byla hladina LDL-C snížena na průměrnou hodnotu 2,85 mmol/l ± 0,7 (110 mg/dl ± 26) oproti výchozí hodnotě 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 26) (p<0,0001). Atorvastatin rovněž vedl ke statisticky významnému snížení průměrné hodnoty celkového cholesterolu (TC) o 34,1% (pravastatin: -18,4%, p<0,0001), průměrných hladin TG o 20% (pravastatin: -6,8%, p<0,0009) a průměrné hladiny apolipoproteinu B o 39,1% (pravastatin: -22,0%, p<0,0001). Atorvastatin vedl k nárůstu střední hladiny HDL-C o 2,9% (pravastatin: +5,6%, p=NS). Ve skupině s atorvastatinem byl zjištěn průměrný pokles CRP (C-reaktivní protein) o 36,4%, v porovnání se snížením o 5,2% ve skupině s pravastatinem (p<0,0001).

Výsledky tohoto klinického hodnocení byly získány při použití dávky 80 mg. Nelze je tudíž extrapolovat na sílu nižších dávek.

Profily bezpečnosti a snášenlivosti byly u obou léčebných skupin srovnatelné.

V    této studii nebyl zkoumán vliv intenzivního snižování hladiny lipidů atorvastatinem na kardiovaskulární mortalitu a morbiditu. Proto není znám klinický význam výše uvedených výsledků s ohledem na primární a sekundární prevenci kardiovaskulárních příhod.

Akutní koronární syndrom

Ve studii MIRACL byl hodnocen atorvastatin 80 mg u 3086 pacientů (atorvastatin n=1538; placebo n=1548) s akutním koronárním syndromem (non Q infarkt myokardu nebo nestabilní angina pectoris). Léčba byla zahájena během akutní fáze po přijetí do nemocnice a trvala po dobu 16 týdnů. Léčba atorvastatinem v dávce 80 mg/den prodloužila dobu do výskytu kombinovaného primárního cílového parametru účinnosti (definovaného jako úmrtí z jakékoli příčiny, nefatální IM, resuscitovaná srdeční zástava nebo angina pectoris s prokázanou myokardiální ischémií vyžadující hospitalizaci) ukazující na snížení rizika o 16 % (p=0,048). Důvodem bylo zejména 26% snížení opakovaných hospitalizací

kvůli angině pectoris s prokázanou myokardiální ischémií (p=0,018). Další sekundární ukazatele samy o sobě nedosáhly statistické významnosti (celkem: placebo: 22,2 %, atorvastatin: 22,4 %).

Bezpečnostní profil atorvastatinu ve studii MIRACL odpovídal údajům uvedeným v bodě 4.8.

Prevence kardiovaskulárních onemocnění

Účinek atorvastatinu na fatální a nefatální ischemické choroby srdeční byl hodnocen v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA). Pacienti byli hypertonici ve věku 40-79 let, bez předchozího infarktu myokardu nebo léčené anginy pectoris a s hladinami TC < 6,5 mmol/l (251 mg/dl). Všichni pacienti měli alespoň 3 předem definované kardiovaskulární rizikové faktory: mužské pohlaví, věk > 55 let, kouření, diabetes, pozitivní rodinná anamnéza ICHS u příbuzných 1. stupně, TC: HDL-C > 6 mmol/l, ischemická choroba dolních končetin, hypertrofie levé komory, předchozí cerebrovaskulární příhoda, specifické abnormality na EKG, proteinurie/albuminurie. Ne u všech pacientů bylo odhadované riziko první kardiovaskulární příhody považováno za vysoké.

Pacienti byli léčeni antihypertenzní terapií (buď režimem založeným na amlodipinu nebo na atenololu) a současně atorvastatinem 10 mg denně (n=5168) nebo placebem (n=5137).

Absolutní a relativní snížení rizika pomocí atorvastatinu bylo následující:

Příhoda	Relativní pokles rizika (%)	Počet příhod (atorvastatin vs. placebo)	Absolutní pokles rizika1 (%)	p-hodnota
Fatální ICHS nebo nefatální IM	36%	100 vs. 154	1,1%	0,0005
Celkové kardiovaskulární příhody a revaskularizace	20%	389 vs. 483	1,9%	0,0008
Celkové koronární příhody	29%	178 vs. 247	1,4%	0,0006

¹ Založeno na rozdílu příhod, které se vyskytly v průběhu střední doby sledování 3,3 roku. ICHS = ischemická choroba srdeční; IM = infarkt myokardu.

Celková mortalita a kardiovaskulární mortalita nebyly signifikantně sníženy (185 vs. 212 příhod, p=0,17 a 74 vs. 82 příhod, p=0,51). V analýze podskupin založené na pohlaví (81 % mužů a 19 % žen), prospěšný účinek z použití atorvastatinu bylo možno sledovat u mužů, ale nebyl potvrzen u žen, pravděpodobně v důsledku malého počtu příhod v ženské podskupině. Celková a kardiovaskulární mortalita byly číselně vyšší u žen (38 vs. 30 a 17 vs. 12), ale nedosáhly statistické významnosti. Byla nalezena statisticky významná interakce v závislosti na použité antihypertenzní terapii. Primární cílový ukazatel (fatální ICHS a nefatální IM) byl signifikantně snížen atorvastatinem u pacientů léčených amlodipinem (HR 0,47 (0,32 - 0,69), p = 0,00008), ale nikoli u pacientů léčených atenololem (HR 0,83 (0,59 - 1,17), p= 0,287).

Účinek atorvastatinu na fatální a nefatální kardiovaskulární onemocnění byl též hodnocen v randomizované, dvojitě slepé, multicentrické, placebem kontrolované studii Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS) u pacientů s diabetem II. typu, ve věku 40-75 let, bez kardiovasulárního onemocnění v anamnéze a s LDL-C < 4,14 mmol/l (160 mg/dl) a TG < 6,78 mmol/l (600 mg/dl). Všichni pacienti měli přítomen alespoň jeden z následujících rizikových faktorů: hypertenze, kouření v době studie, retinopatie, mikroalbuminurie a makrolabuminurie.

Pacienti byli léčeni buď atorvastatinem 10 mg denně (n=1428) nebo placebem (n=1410), medián doby sledování byl 3,9 let.

Absolutní a relativní snížení rizika atorvastatinem bylo následující:

Příhoda	Relativní pokles rizika (%)	Počet příhod (atorvastatin vs. placebo)	Absolutní pokles rizika1 (%)	p-hodnota
Závažné kardiovaskulární příhody (fatální a nefatální AIM, němý IM, náhlá srdeční smrt na ICHS, nestabilní angina pectoris, CABG, PTCA, revaskularizace,	37%	83 vs. 127	3,2%	0,0010
CMP) IM (fatální a nefatální AIM,	42%	38 vs. 64	1,9%	0,0070
němý IM) CMP (fatální a nefatální)	48%	21 vs. 39	1,3%	0,0163

1 Založeno na rozdílu příhod, které se vyskytly v průběhu sledování 3,9 roku.

AIM = akutní infarkt myokardu; CABG = coronary artery bypass graft (aortokoronární bypass); ICHS = ischemická choroba srdeční; IM = infarkt myokardu; PTCA = percutaneous transluminal coronary angioplasty (perkutánní transluminální koronární angioplastika).

Nebyl nalezen rozdíl účinku léčby v závislosti na pacientově pohlaví, věku nebo vstupních hodnotách LDL-C. Byl zaznamenán příznivý trend v podílu celkové mortality ve prospěch atorvastatinu (82 úmrtí ve skupině na placebu vs. 61 úmrtí ve skupině atorvastatinu, p=0,0592).

Opakované cévní mozkové příhody (CMP)

Ve studii SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels) byl hodnocen účinek atorvastatinu 80 mg denně nebo placeba na následný výskyt CMP u 4731 pacientů, kteří prodělali CMP nebo tranzitorní ischemickou ataku (TIA) během předcházejících 6 měsíců a neměli ischemickou chorobu srdeční (ICHS) v anamnéze. 60% pacientů byli muži ve věku 21-92 let (průměrný věk 63 let), a měli průměrné vstupní hodnoty LDL-C 3,4 mmol/l (133 mg/dl). Střední LDL-C byl 1,9 mmol/l (73 mg/dl) během léčby atorvastatinem a 3,3 mmol/l (129 mg/dl) během léčby placebem. Medián doby sledování byl 4,9 let.

Atorvastatin v dávce 80 mg snižoval riziko primárního endpointu fatální nebo nefatální CMP o 15% (HR 0,85; 95% CI, 0,72-1,00; p=0,05 nebo 0,84; 95% CI, 0,71-0,99 [sic] p=0,03 po úpravě vstupních faktorů) v porovnání s placebem. Mortalita ze všech příčin byla 9,1% (216/2365) u atorvastatinu vs. 8,9% (211/2366) u placeba.

V post-hoc analýze, atorvastatin 80 mg snižoval výskyt ischemické CMP (218/2365, 9,2% vs. 274/2366, 11,6%, p=0,01) a zvyšoval výskyt hemoragické CMP (55/2365, 2,3% vs. 33/2366, 1,4%, p=0,02) ve srovnání s placebem.

•    Riziko hemoragické CMP bylo zvýšené u pacientů, kteří vstupovali do studie s hemoragickou CMP v anamnéze (7/45 u atorvastatinu vs. 2/48 u placeba; HR 4,06; 95% CI, 0,84-19,57), a riziko ischemické CMP bylo mezi skupinami podobné (3/45 u atorvastatinu vs. 2/48 u placeba; HR 1,64; 95% CI, 0,27-9,82).

•    Riziko hemoragické CMP bylo zvýšené u pacientů, kteří vstupovali do studie s lakunárním infarktem v anamnéze (20/708 u atorvastatinu versus 4/701 u placeba; HR 4,99; 95% CI, 1,7114,61), ovšem riziko ischemické CMP bylo u těchto pacientů sníženo (79/708 u atorvastatinu vs.102/701 u placeba; HR 0,76; 95% CI, 0,57-1,02). Je možné, že riziko CMP je zvýšené u pacientů s lakunárním infarktem v anamnéze, kteří užívají atorvastatin 80 mg/den.

Mortalita ze všech příčin byla 15,6% (7/45) u atorvastatinu versus 10,4% (5/48) u podskupiny pacientů s dříve prodělanou hemoragickou CMP. Mortalita ze všech příčin byla 10,9% (77/708) u atorvastatinu vs. 9,1% (64/701) u placeba u podskupiny pacientů s dříve prodělaným lakunárním infarktem.

Pediatrická populace

Heterozygotní _familiární hypercholesterolemie u _pediatrických _pacientů ve věku 6-17 let U dětí a dospívajících s geneticky potvrzenou heterozygotní familiární hypercholesterolemií a vstupní hladinou LDL-C >4 mmol/l byla provedena osmitýdenní otevřená studie ke zhodnocení farmakokinetiky, farmakodynamiky, bezpečnosti a snášenlivosti atorvastatinu. Do studie bylo zařazeno celkem 39 dětí a dospívajících ve věku od 6 do 17 let. V kohortě A bylo 15 dětí ve věku 6-12 let, vývojový stupěň 1dle Tannerovy stupnice. V kohortě B bylo 24 dětí ve věku 10-17 let, vývojový stupěň >2 dle Tannerovy stupnice.

Úvodní dávka atorvastatinu byla 5 mg denně ve formě žvýkací tablety v kohortě A a 10 mg denně ve formě tablet v kohortě B. V případě, že subjekt nedosáhl cílové hladiny LDL-C <3,35 mmol/l ve 4. týdnu a atorvastatin byl dobře snášen, bylo povoleno zvýšení dávky na dvojnásobek.

Střední hodnoty LDL-C, TC, VLDL-C a Apo B ve 2. týdnu poklesly téměř u všech subjektů. U subjektů se zdvojenou dávkou byl pozorován další pokles již ve 2. týdnu při prvním vyhodnocení po zvýšení dávky. Střední hodnoty procentuálního snížení lipidových parametrů byly podobné u obou kohort bez ohledu na to, zda subjekt užíval zahajovací dávku nebo zdvojenou dávku. V 8. týdnu se hladina LDL cholesterolu snížila v průměru o 40 % ve srovnání s výchozí hodnotou a hladina celkového cholesterolu v průměru o 30 % ve srovnání s výchozí hodnotou.

Heterozygotní_ familiární hypercholesterolémie u pediatrických pacientů ve věku 10-17 let Do dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studie následované otevřenou fází bylo zahrnuto 187 chlapců a dívek po menarché ve věku 10 - 17 let (střední věk 14,1 roku) s heterozygotní familiární hypercholesterolémií (FH) či těžkou hypercholesterolémií. Tito pacienti byli na dobu 26 týdnů randomizováni buď do skupiny s atorvastatinem (n=140), nebo placebem (n=47), a poté byl všem po dobu dalších 26 týdnů podáván atorvastatin. Dávka atorvastatinu (jednou denně) byla 10 mg první 4 týdny, a pokud hladina LDL-C byla >3,36 mmol/l, dávka byla zvýšena na 20 mg. Atorvastatin signifikantně snížil plazmatické hladiny celkového cholesterolu, LDL-C, triglyceridů a apolipoproteinu B během 26týdenní dvojitě zaslepené fáze. Střední hodnota dosažené hladiny LDL-C byla 3,38 mmol/l (rozmezí: 1,81-6,26 mmol/l) ve skupině léčené atorsvastatinem, v porovnání s 5,91 mmol/l (rozmezí: 3,93-9,96 mmol/l) ve skupině užívající placebo během 26týdenní dvojitě zaslepené fáze.

Další pediatrická studie srovnávající atorvastatin s kolestipolem u pacientů s hypercholesterolémií ve věku 10 - 18 let prokázala, že atorvastatin (N=25) vyvolal signifikantní snížení LDL-C ve 26. týdnu (p<0,05) v porovnání s kolestipolem (N=31).

Program použití ze soucitu u pacientů s těžkou hypercholesterolémií (včetně homozygotní hypercholesterolémie) zahrnoval 46 pediatrických pacientů léčených atorvastatinem titrovaným podle odpovědi (některým subjektům byla podávána dávka 80 mg denně). Studie probíhala po dobu 3 let: LDL-C byl snížen o 36%.

Dlouhodobá účinnost terapie atorvastatinem v dětském věku na snížení morbidity a mortality v dospělosti nebyla stanovena.

Evropská léková agentura upustila od požadavku předložit výsledky studií s atorvastatinem u dětí ve věku 0-6 let v léčbě heterozygotní hypercholesterolemie a u dětí ve věku 0-18 let v léčbě homozygotní familiární hypercholesterolemie, kombinované (smíšené) hypercholesterolemie, primární hypercholesterolemie a v prevenci kardiovaskulárních příhod (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Atorvastatin je po perorálním podání rychle absorbován; maximální plazmatické koncentrace (c_max) je dosaženo po 1-2 hodinách. Míra absorpce vzrůstá proporcionálně s podanou dávkou. Po perorálním podání mají potahované tablety s atorvastatinem v porovnání s perorálním roztokem 95 až 99 % biologickou dostupnost. Absolutní biologická dostupnost atorvastatinu je přibližně 12 % a systémově dosažitelná inhibiční aktivita HMG-CoA reduktázy je cca 30%. Nízká systémová dostupnost bývá připisována presystémové clearance na sliznici gastrointestinálního traktu a/nebo first-pass metabolizmu v játrech.

Distribuce

Průměrný distribuční objem atorvastatinu je přibližně 381 l. Atorvastatin je vázán z více než 98 % na plazmatické proteiny.

Biotransformace

Atorvastatin je metabolizován cytochromem P 450 3A4 na orto- a parahydroxylové metabolity a různé beta-oxidační produkty. Tyto produkty jsou dále metabolizovány cestou glukuronidace. In vitro je inhibice HMG-CoA reduktázy orto- a parahydroxylovými metabolity ekvivalentní inhibici atorvastatinem. Přibližně 70 % cirkulující inhibiční aktivity HMG-CoA reduktázy je připisováno aktivním metabolitům.

Eliminace

Atorvastatin je vylučován žlučí po hepatální a/nebo extrahepatální metabolizaci. Nezdá se však, že by lék procházel signifikantní enterohepatální cirkulací. Střední eliminační poločas atorvastatinu z plasmy je u člověka přibližně 14 hod. Poločas inhibiční aktivity HMG-CoA reduktázy je asi 20 až 30 hodin vzhledem k přítomným aktivním metabolitům.

Zvláštní skupiny pacientů

Starší pacienti: Plazmatické koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů jsou vyšší u zdravých starších osob než u mladých dospělých jedinců, přičemž účinky na lipidy byly u obou skupin srovnatelné.

Pediatrická populace: V 8-týdenní otevřené studii byl dětem a dospívajícím (ve věku 6 - 17 let) s heterozygotní familiární hypercholesterolémií a výchozí hodnotou LDL-C >4 mmol/l podáván atorvastatin 5 nebo 10 mg 1x denně ve formě žvýkacích tablet (vývojový stupeň subjektů - stupeň 1 dle Tannerovy stupnice (n=15)), nebo atorvastatin 10 mg a 20 mg 1x denně ve formě potahovaných tablet (vývojový stupeň >2 dle Tannerovy stupnice (n=24).

V    populačním farmakokinetickém modelu atorvastatinu byla jedinou další významnou proměnnou tělesná hmotnost. Zdánlivá perorální clearance atorvastatinu byla u dětských subjektů při alometrickém měření podle tělesné hmotnosti podobná jako u dospělých.

V    celém rozsahu dosažených expozic atorvastatinu a o-hydroxyatorvastatinu byly pozorovány konzistentní poklesy LDL-C a TC.

Pohlaví: Koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů jsou odlišné u žen (zhruba o 20% vyšší C_max a o 10% nižší AUC - plocha pod křivkou) než u mužů. Tyto rozdíly nejsou klinicky významné a nepředstavují žádné klinicky významné rozdíly v účinku na lipidy mezi muži a ženami.

Pacienti s poruchou funkce ledvin: Onemocnění ledvin nemá vliv na plazmatickou hladinu atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů nebo na jeho účinek na lipidy.

Pacienti s poruchou funkce jater: Plazmatická koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů je výrazně zvýšena (zhruba 16x vyšší C_max a 11x vyšší AUC) u pacientů s chronickým alkoholickým poškozením jater (Child-Pugh skóre B).

Polymorfizmus SLOC1B1: Na jaterním zpětném vychytávání inhibitorů HMG-CoA reduktázy včetně atorvastatinu se podílí transportér OATP1B1. U pacientů s polymorfizmem SLOC1B1 existuje riziko zvýšené expozici atorvastatinu, což může vést ke zvýšenému riziku rabdomyolýzy (viz bod 4.4). Polymorfizmus genu kódujícího OATP1B1 (SLCO1B1 c. 521CC) souvisí s 2,4krát vyšší expozicí atorvastatinu (AUC) než u osob bez této genotypové varianty (c. 521TT). Geneticky narušené jaterní zpětné vychytávání atorvastatinu je u těchto pacientů též možné. Možné důsledky na účinnost přípravku nejsou známy.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Ve 4 testech in vitro a 1 testu in vivo atorvastatin nevykazoval ani mutagenní ani klastogenní potenciál. U potkanů nebyla zjištěna karcinogenita atorvastatinu, ale vysoké dávky u myší (které vedly k 6-11krát vyšší AUC než AUC (_0-24) dosažené u lidí při nejvyšší doporučené dávce) měly za následek hepatocelulární adenomy u samců a hepatocelulární karcinomy u samic.

Z experimentálních studií na zvířatech existují důkazy, že inhibitory HMG-CoA reduktázy mohou ovlivnit vývoj embrya či plodu. U potkanů, králíků a psů atorvastatin neměl vliv na fertilitu a nebyl teratogenní, ovšem u dávek toxických pro matku byla pozorována fetální toxicita u potkanů a králíků. Vývoj potomků potkanů byl opožděn a postnatální přežití se snížilo po expozici samic vysokým dávkách atorvastatinu. U potkanů byly pozorovány důkazy placentárního přenosu. U potkanů jsou plazmatické koncentrace atorvastatinu podobné koncentracím v mléce. Není známo, zda se atorvastatin či jeho metabolity vylučují do lidského mateřského mléka.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

Tulip 10 mg potahované tablety :

Jádro: mikrokrystalická celulosa, monohydrát laktosy, sodná sůl kroskarmelosy, hyprolosa, polysorbát 80, těžký oxid hořečnatý, koloidní bezvodý oxid křemičitý, magnesium-stearát.

Potah: hypromelosa, hyprolosa, oxid titaničitý (E 171), makrogol 6000, mastek.

Tulip 20 mg potahované tablety :

Jádro: mikrokrystalická celulosa, monohydrát laktosy, sodná sůl kroskarmelosy, hyprolosa, polysorbát 80, těžký oxid hořečnatý, koloidní bezvodý oxid křemičitý, magnesium-stearát.

Potah: hypromelosa, hyprolosa, oxid titaničitý (E 171), makrogol 6000, žlutý oxid železitý (E 172), mastek.

6.2    Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti

2 roky

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5    Druh obalu a obsah balení

Al/Al blistr dělitelný po jedné dávce, krabička.

Velikost balení: Tulip 10 potahované tablety: 30, 60, 90 potahovaných tablet.

Tulip 20 potahované tablety: 30, 60, 90 potahovaných tablet.

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky na likvidaci.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Lek Pharmaceuticals d.d., Ljubljana, Slovinsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Tulip 10 mg potahované tablety: 31/107/05-C Tulip 20 mg potahované tablety: 31/108/05-C

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 20.4.2005 Datum prodloužení registrace: 28.7.2010

10.    DATUM REVIZE TEXTU

23.4.2015

19/19