Trulicity 0,75 Mg
PŘÍLOHA I
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Trulicity 0,75 mg injekční roztok v předplněném peru Trulicity 1,5 mg injekční roztok v předplněném peru
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Trulicity 0,75 mg injekční roztok
Jedno předplněné pero obsahuje dulaglutidum* 0,75 mg v 0,5 ml roztoku. Trulicity 1,5 mg injekční roztok
Jedno předplněné pero obsahuje dulaglutidum* 1,5 mg v 0,5 ml roztoku.
* Vyrobeno na CHO buňkách pomocí rekombinantní DNA technologie. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Injekční roztok (injekce). Čirý, bezbarvý roztok.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Přípravek Trulicity je indikován u dospělých s diabetem mellitem 2. typu ke zlepšení kontroly glykémie jako:
Monoterapie
Jestliže dieta a cvičení samotné neposkytují dostatečnou kontrolu glykémie u pacientů, u kterých je užívání metforminu považováno za nevhodné v důsledku intolerance nebo kontraindikací.
Přídatná kombinační terapie
V kombinaci s dalšími hypoglykemiky, včetně inzulinu, pokud tyto přípravky spolu s dietou a cvičením nepostačují k dostatečné kontrole glykémie (viz bod 5.1 pro údaje o různých kombinacích).
4.2. Dávkování a způsob podání
Dávkování
Monoterapie
Doporučená dávka je 0,75 mg jednou týdně.
Přídatná kombinační terapie Doporučená dávka je 1,5 mg jednou týdně.
U potenciálně ohrožených populací, jako jsou pacienti ve věku > 75 let, může být zvážena jako úvodní, dávka 0,75 mg jednou týdně.
Pokud je přípravek Trulicity přidán ke stávající léčbě metforminem a/nebo pioglitazonem, může být současná dávka metforminu a/nebo pioglitazonu ponechána. Pokud je přidán ke stávající léčbě derivátem sulfonylurey nebo prandiálním inzulínem, může se zvážit snížení dávky derivátu sulfonylurey nebo inzulinu, aby se snížilo riziko hypoglykémie (viz body 4.4 a 4.8).
Užívání přípravku Trulicity nevyžaduje monitorování glykémie pacientem. Monitorování glykémie pacientem může být nutné pro úpravu dávky derivátu sulfonylurey nebo prandiálního inzulinu.
Starší pacienti
Není nutná úprava dávky v závislosti na věku (viz bod 5.2). Terapeutické zkušenosti u pacientů ve věku > 75 let jsou však velmi omezené (viz bod 5.1) a u těchto pacientů může být jako úvodní dávka zvážena dávka 0,75 mg jednou týdně.
Porucha funkce ledvin
U pacientů s mírnou nebo středně závažnou poruchou funkce ledvin není nutná úprava dávkování. Velmi omezené zkušenosti jsou u pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin (eGFR [podle CKD-EPI] < 30 ml/min/1,73 m2) nebo konečným stadiem onemocnění ledvin, proto se užívání přípravku Trulicity u této populace nedoporučuje (viz bod 5.2).
Porucha funkce jater
U pacientů s poruchou funkce jater není nutná úprava dávkování.
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost dulaglutidu u dětí mladších 18 let nebyla dosud stanovena. Nej sou dostupné žádné údaje.
Způsob podání
Přípravek Trulicity se aplikuje subkutánně do břicha, stehna nebo horní části paže. Přípravek se nemá podávat intravenózně nebo intramuskulárně.
Dávku je možné podat v kteroukoli denní dobu nezávisle na jídle.
Pokud dojde k vynechání dávky, měla by být podána co možná nejdříve, pokud zbývají alespoň 3 dny (72 hodin) do další plánované dávky. Pokud zbývá méně než 3 dny (72 hodin) do další plánované dávky, měla by být zapomenutá dávka vynechána a další dávka by měla být podána v pravidelně naplánovaný den. V obou případech pak mohou pacienti pokračovat podle plánu v pravidelném dávkování jednou týdně.
Den v týdnu, kdy je podávána dávka, se může změnit, je-li to nutné, pokud byla poslední dávka podána před 3 nebo více dny (72 hodin).
4.3 Kontraindikace
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Dulaglutid by neměli užívat pacienti s diabetem 1.typu a neměl by se užívat k léčbě diabetické ketoacidózy.
Použití agonistů GLP-1 receptoru může souviset s gastrointestinálními nežádoucími účinky. To je třeba zvážit při léčbě pacientů s poruchou funkce ledvin, protože tyto příhody, tj. nauzea, zvracení a/nebo průjem mohou způsobit dehydrataci, která může vést ke zhoršení funkce ledvin. Dulaglutid nebyl hodnocen u pacientů se závažným gastrointestinálním onemocněním, včetně závažné gastroparézy, a proto se jeho užívání u těchto pacientů nedoporučuje.
Akutní pankreatitida
Používání agonistů GLP-1 receptorů bylo spojeno s rizikem rozvoje akutní pankreatitidy. V klinických studiích byla akutní pankreatitida hlášena v souvislosti s dulaglutidem (viz bod 4.8).
Pacienti by měli být informováni o příznacích akutní pankreatitidy. Pokud je podezření na pankreatitidu, měl by být dulaglutid vysazen. Pokud je pankreatitida potvrzena, neměl by být dulaglutid znovu podáván. Při chybění dalších známek a příznaků akutní pankreatitidy není zvýšení pankreatických enzymů samotných ukazatelem akutní pankreatitidy (viz bod 4.8).
Hypoglykémie
Pacienti léčení dulaglutidem v kombinaci s derivátem sulfonylureay nebo inzulinem mohou mít zvýšené riziko hypoglykémie. Snížení dávky derivátu sulfonylurey nebo inzulinu může snížit riziko hypoglykémie (viz body 4.2 a 4.8).
Nehodnocená populace
U pacientů s městnavým srdečním selháním jsou k dispozici omezené zkušenosti.
Obsah sodíku
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) v dávce 1,5 mg, tj. je v podstatě „bez sodíku“.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Dulaglutid zpomaluje vyprazdňování žaludku a má potenciál ovlivnit rychlost absorpce současně podávaných perorálních léčivých přípravků. Dulaglutid by měl být používán s opatrností u pacientů užívajících perorální léčivé přípravky, které vyžadují rychlé vstřebání v gastrointestinálním traktu. U některých lékových forem s prodlouženým uvolňováním může zvýšení uvolňování v důsledku prodloužené doby setrvání v žaludku mírně zvýšit expozici léku.
Paracetamol
Po první dávce 1 a 3 mg dulaglutidu se snížila Cmax paracetamolu o 36 % a 50 %, v uvedeném pořadí a střední tmax se prodloužila (3 a 4 hodiny, v uvedeném pořadí). Po současném podání až s 3 mg dulaglutidu v ustáleném stavu se nevyskytly žádné statisticky významné rozdíly v AUC(0-12), Cmax nebo tmax paracetamolu. Při podávání s dulaglutidem není nutná žádná úprava dávky paracetamolu.
Atorvastatin
Současné podávání dulaglutidu s atorvastatinem snížilo Cmax a AUC(0-<X)) až na 70 % a 21 %, v uvedeném pořadí u atorvastatinu a jeho hlavního metabolitu o-hydroxyatorvastatinu. Průměrný tJ/2 atorvastatinu a o-hydroxyatorvastatinu se po podání dulaglutidu zvýšil o 17 % a 41 %, v uvedeném pořadí. Tato pozorování nejsou klinicky významná. Při podávání s dulaglutidem není nutná žádná úprava dávky atorvastatinu.
Digoxin
Po současném podání digoxinu v ustáleném stavu s 2 po sobě jdoucími dávkami dulaglutidu se celková odpověď (AUCt) a tmax digoxinu nezměnily a Cmax se snížila až o 22 %. Neočekává se, že tato změna bude mít klinické důsledky. Při podávání s dulaglutidem není nutná žádná úprava dávky digoxinu.
Antihypertenzíva
Současné podávání více dávek dulaglutidu s lisinoprilem v ustáleném stavu nevedlo k žádným klinickým změnám AUC nebo Cmax lisinoprilu. Statisticky významná prodloužení tmax o přibližně 1 hodinu byla pozorována ve 3. a 24. dni studie. Při současném podání jednotlivé dávky dulaglutidu a metoprololu se AUC a Cmax metoprololu zvýšily o 19 % a 32 %, v uvedeném pořadí. Zatímco tmax se prodloužila o 1 hodinu, tato změna nebyla statisticky významná. Tyto změny nebyly klinicky významné, a proto není nutná žádná úprava dávky lisinopriru nebo metoprololu při podávání s dulaglutidem.
Warfarin
V návaznosti na podávání dulaglutidu nebyla ovlivněna expozice S- a R-warfarinu a Cmax R-warfarinu a Cmax S-warfarinu se snížila o 22 %. AUCINR se zvýšila o 2 %, což pravděpodobně není klinicky významné a nedošlo k žádnému ovlivnění maximální hodnoty mezinárodního normalizovaného poměru (INRmax). Doba odpovědi mezinárodního normalizovaného poměru (tINRmax) se prodloužila o 6 hodin, což odpovídá prodloužení tmax o přibližně 4 a 6 hodin pro S- a R- warfarin, v uvedeném pořadí. Tyto změny nejsou klinicky významné. Při současném podávání s dulaglutidem není nutná žádná úprava dávky warfarinu.
Perorální antikoncepce
Současné podávání dulaglutidu s perorální antikoncepcí (norgestimát 0,18 mg/ethinylestradiol 0,025 mg) neovlivnilo celkovou expozici norelgestrominu a ethinyestradiolu. U norelgestrominu a ethinylestradiolu byla pozorována statisticky významná snížení Cmax o 26 % a 13 % a prodloužení tmax o 2 a 0,30 hodiny, v uvedeném pořadí. Tato pozorování nejsou klinicky významná. Při současném podávání s dulaglutidem není nutná žádná úprava dávky perorální antikoncepce.
Metformin
Po současném podání více dávek dulaglutidu s metforminem v ustáleném stavu (léková forma s okamžitým uvolňováním [IR]) se AUCt metforminu zvýšila až na 15 % a Cmax se snížila až na 12 %, v uvedeném pořadí bez změn tmax. Tyto změny odpovídají zpomalení vyprazdňování žaludku u dulaglutidu a variabilitě farmakokinetiky metforminu a proto nejsou klinicky významné. Při současném podávání s dulaglutidem není nutná žádná úprava dávky metforminu s okamžitým uvolňováním.
Sitagliptin
Expozice sitagliptinu nebyla ovlivněna při současném podávání s jednotlivou dávkou dulaglutidu. Po současném podávání 2 po sobě jdoucích dávek dulaglutidu se AUC(0-T) a Cmax sitagliptinu snížily o 7,4 % a 23,1 %, v uvedeném pořadí. Po současném podávání s dulaglutidem se Cax sitagliptinu prodloužila přibližně o 0,5 hodiny v porovnání se samotným sitagliptinem.
Sitagliptin může způsobit až 80% inhibici DPP-4 během 24 hodin. Současné podávání dulaglutidu se sitagliptinem zvýšilo expozici dulaglutidu a Cmax přibližně o 38 % a 27 %, v uvedeném pořadí a tmax se prodloužila přibližně na 24 hodin. Proto má dulaglutid vysoký stupeň ochrany proti inaktivaci DPP-4 (viz bod 5.1). Zvýšená expozice může zvýšit účinky dulaglutidu na hladiny glykémie.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Údaje o podávání dulaglutidu těhotným ženám jsou omezené nebo nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Užívání dulaglutidu se proto v těhotenství nedoporučuje.
Kojení
Není známo, zda se dulaglutid vylučuje do lidského mateřského mléka. Proto nelze riziko pro kojené novorozence/batolata vyloučit. Dulaglutid se během kojení nemá užívat.
Fertilita
Účinek dulaglutidu na fertilitu u člověka není znám. U potkanů nedošlo k žádnému přímému účinku na páření nebo fertilitu po léčbě dulaglutidem (viz bod 5.3).
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Přípravek Trulicity nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Pokud je používán v kombinaci s derivátem sulfonylurey nebo prandiálním inzulinem, měla by být pacientům doporučena taková opatření, aby během řízení a obsluhy strojů předešli hypoglykémii. (viz bod 4.4).
4.8 Nežádoucí účinky
Shrnutí bezpečnostního profilu
V provedených studiích fáze II a III užívalo 4 006 pacientů dulaglutid v monoterapii nebo v kombinaci s jinými přípravky snižujícími hladinu glukózy v krvi. Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky v klinických studiích byly gastrointestinální nežádoucí účinky, zahrnující nauzeu, zvracení a průjem. Obecně byly tyto reakce mírné nebo středně závažné a přechodné.
Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Následující nežádoucí účinky byly identifikovány na základě hodnocení klinických studií fáze II a III po celou dobu jejich trvání a jsou uvedeny v tabulce 1 za použití klasifikace MedDRA, rozděleny podle tříd orgánových systémů a v pořadí s klesajícím výskytem (velmi časté: > 1/10, časté: > 1/100 to < 1/10; méně časté: > 1/1 000 až < 1/100; vzácné: > 1/10 000 až < 1/1 000; velmi vzácné: < 1/10 000 a není známo: z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četnosti jsou nežádoucí účinky uvedeny v pořadí podle klesající závažnosti.
Tabulka 1: Frekvence nežádoucích účinků dulaglutidu --1-5-
|
Třída orgánových systémů |
Velmi časté |
Časté |
Méně časté |
Vzácné |
|
Poruchy metabolismu a výživy |
Hypoglykémie* (je-li užíván v kombinaci s prandiálním inzulinem, metforminem Ť nebo metforminem plus glimepiridem) |
Hypoglykémie* (je-li užíván v monoterapii nebo v kombinaci s metforminem plus pioglitazonem) | ||
|
Gastrointestinální poruchy |
Snížená chuť k jídlu, dyspepsie, zácpa, flatulence, abdominální distenze, gastroezofageální refluxní choroba, říhání |
Akutní pankreatitida | ||
|
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace |
Únava |
Reakce v místě aplikace injekce | ||
|
Vyšetření |
Sinusová tachykardie, atrioventrikulární blok prvního stupně (AVB) | |||
|
* Dokumentovaná symptomatická hypog |
ykémie a glykémie < 3,9 mmol/l | |||
Ť Pouze dávka dulaglutidu 1,5 mg. U dulaglutidu v dávce 0,75 mg splnil nežádoucí účinek frekvenci pro další skupinu s nižší frekvencí.
Popis vybraných nežádoucích účinků
Hypoglykémie
Pokud byl dulaglutid 0,75 mg a 1,5 mg použit v monoterapii nebo v kombinaci s metforminem samotným nebo metforminem a pioglitazonem byla incidence dokumentované symptomatické hypoglykémie 5,9 % až 10,9 % s četností 0,14 až 0,62 příhod/pacienta/rok a nebyly hlášeny žádné epizody závažné hypoglykémie.
Pokud byl dulaglutid 0,75 mg a 1,5 mg použit v kombinaci s derivátem sulfonylurey (plus metforminem), byla incidence dokumentované symptomatické hypoglykémie 39,0 % a 40,3 % s četností 1,67 a 1,67 příhod/pacienta/rok, v uvedeném pořadí. Incidence případů závažné hypoglykémie byla 0 % a 0,7 % s četností 0,00 a 0,01 příhod/pacienta/rok.
Pokud byl dulaglutid 0,75 mg a 1,5 mg použit v kombinaci s prandiálním inzulinem, byla incidence dokumentované symptomatické hypoglykémie 85,3 % a 80,0 % s četností 35,66 a 31,06 příhod/pacienta/rok, v uvedeném pořadí. Incidence případů závažné hypoglykémie byla 2,4 % a 3,4 % s četností 0,05 a 0,06 příhod/pacienta/rok.
Gastrointestinální nežádoucí účinky
Kumulativní hlášení gastrointestinálních příhod až po dobu 104 týdnů u dulaglutidu 0,75 mg a 1,75 mg, v uvedeném pořadí, zahrnovalo nauzeu (12,9 % a 21,2 %), průjem (10,7 % a 13,7 %) a zvracení (6,9 % a 11,5 %). Tyto příhody byly obvykle mírné nebo středně závažné a byly hlášeny nejvíce během prvních 2 týdnů léčby a rychle odeznívaly během dalších 4 týdnů a poté byl jejich výskyt relativně konstantní.
V klinických farmakologických studiích provedených u pacientů s diabetem mellitem 2. typu po dobu až 6 týdnů byla většina gastrointestinálních příhod hlášena během prvních 2-3 dnů po úvodní dávce a při následujících dávkách došlo k poklesu.
Akutní pankreatitida
Incidence akutní pankreatitidy v klinických studiích fáze II a III byla 0,07 % pro dulaglutid v porovnání s 0,14 % pro placebo a 0,19 % pro komparátory s nebo bez další základní antidiabetické léčby.
Pankreatické enzymy
Dulaglutid souvisel s průměrnými zvýšeními pankreatických enzymů (lipáza a/nebo pankreatická amyláza) oproti výchozímu stavu o 11 % až 21 % (viz bod 4.4). Při chybění dalších známek a příznaků akutní pankreatitidy není zvýšení pankreatických enzymů samotných ukazatelem akutní pankreatitidy.
Zvýšení srdeční frekvence
U dulaglutidu 0,75 mg a 1,5 mg, v uvedeném pořadí, byla hlášena malá průměrná zvýšení srdeční frekvence od 2 do 4 tepů za minutu a 1,3% a 1,4% incidence sinusové tachykardie, se současným zvýšením > 15 tepů/min oproti výchozímu stavu.
AV blok prvního stupně/ prodloužení PR intervalu
U dulaglutidu 0,75 mg a 1,5 mg, v uvedeném pořadí, byla hlášena malá průměrná prodloužení PR intervalu o 2 až 3 ms a 1,5% a 2,4% incidence AV bloku prvního stupně.
Imunogenicita
V klinických studiích souvisela léčba dulaglutidem s 1,6% incidencí protilátek proti dulaglutidu vyskytujících se během léčby, což ukazuje, že strukturální modifikace GLP-1 a modifikované části IgG4 molekuly dulaglutidu spolu s vysokou homologií nativního GLP-1 a nativního IgG4 minimalizují riziko imunitní odpovědi proti dulaglutidu. Pacienti s protilátkami proti dulaglutidu měli obecně nízké titry a ačkoli počet pacientů, u kterých se vyvinuly protilátky proti dulaglutidu, byl nízký, neodhalilo vyšetření údajů studie fáze III žádný jasný dopad protilátek proti dulaglutidu na změny HbA1c.
Hypersenzitivita
V klinických studiích fáze II a III byly hlášeny příhody systémové hypersenzitivity (např. kopřivka, edém) u 0,5 % pacientů léčených dulaglutidem. U žádného pacienta se systémovou hypersenzitivitou se nevytvořily protilátky proti dulaglutidu.
Reakce v místě aplikace injekce
Reakce v místě aplikace injekce byly hlášeny u 1,9 % pacientů léčených dulaglutidem. Nežádoucí příhody zahrnující reakce v místě aplikace injekce potenciálně zprostředkované imunitou (např. vyrážka, erytém) byly hlášeny u 0,7 % pacientů a byly obvykle mírné.
Ukončení léčby v důsledku nežádoucí příhody
Ve studiích trvajících 26 týdnů byla incidence ukončení léčby v důsledku nežádoucích příhod 2,6 % (0,75 mg) a 6,1 % (1,5 mg) u dulaglutidu oproti 3,7 % u placeba. Během celé doby trvání studie (až 104 týdnů) byla incidence ukončení léčby v důsledku nežádoucích příhod u dulaglutidu 5,1 %
(0,75 mg) a 8,4 % (1,5 mg). Nejčastěji hlášené nežádoucí příhody vedoucí k ukončení léčby u dulaglutidu 0,75 mg a 1,5 mg, v uvedeném pořadí, byly nauzea (1,0 %; 1,9 %), průjem (0,5 %; 0,6 %) a zvracení (0,4 %; 0,6 %) a byly obvykle hlášeny během prvních 4-6 týdnů.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného Dodatku V.
4.9 Předávkování
Účinky předávkování dulaglutidem v klinických studiích zahrnovaly gastrointestinální poruchy a hypoglykémii. V případě předávkování by měla být zahájena příslušná podpůrná léčba podle klinických známek a příznaků pacienta.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Léčiva k terapii diabetu, jiná antidiabetika, kromě inzulinů, ATC kód A10BX14
Mechanismus účinku
Dulaglutid je dlouhodobě působící agonista receptoru pro glukagon-like peptid 1 (GLP-1). Molekula se skládá z 2 identických disulfidových řetězců, z nichž každý obsahuje sekvenci modifikovaného humánního GLP-1 analogu kovalentně vázaného na fragment těžkého řetězce (Fc) modifikovaného humánního imunoglobulinu G4 (IgG4) malou peptidovou vazbou. Analogová část GLP-1 dulaglutidu je přibližně z 90% homologní s nativním humánním GLP-1 (7-37). Nativní GLP-1 má biologický poločas 1,5-2 minuty v důsledku degradace působením DPP-4 a renální clearance. Na rozdíl od nativního GLP-1 je dulaglutid rezistentní vůči degradaci působením DPP-4 a má velkou velikost, což zpomaluje absorpci a snižuje renální clearance. Tyto technické vlastnosti vedou k rozpustné formě a prodlouženému biologickému poločasu 4,7 dne, a proto je přípravek vhodný pro subkutánní podávání jednou týdně. Kromě toho byla molekula dulaglutidu vytvořena tak, aby nedošlo k imunitní odpovědi závislé na Fcy receptoru a aby se snížil imunogenní potenciál.
Dulaglutid vykazuje několik antihyperglykemických účinků GLP-1. Při vyšších koncentracích glukózy zvyšuje dulaglutid intracelulární cyklický AMP (cAMP) v pankreatických beta buňkách, což vede k uvolnění inzulinu. Dulaglutid potlačuje sekreci glukagonu, o kterém je známo, že je nepřiměřeně zvýšen u pacientů s diabetem 2. typu. Nižší koncentrace glukagonu vedou ke snížené hepatální produkci glukózy. Dulaglutid také zpomaluje vyprazdňování žaludku.
Farmakodynamické účinky
Dulaglutid zlepšuje glykemickou kontrolu prostřednictvím trvalého snížení glykémií nalačno, před jídlem a po jídle u pacientů s diabetem 2. typu, počínaje první aplikací dulaglutidu a trvající po celý dávkovací interval při dávkování jedenkrát týdně.
Farmakodynamická studie u dulaglutidu prokázala u pacientů s diabetem 2. typu obnovu první fáze sekrece inzulínu na úroveň, která překročila hladiny pozorované u zdravých jedinců na placebu a zlepšila druhou fázi sekrece inzulinu jako odpověď na intravenózní bolus glukózy. Ve stejné studii zvýšila jednorázová dávka 1,5 mg dulaglutidu maximální sekreci inzulinu z P buněk a zlepšila funkci P buněk u pacientů s diabetem mellitem 2. typu v porovnání s placebem.
V souladu s farmakokinetickým profilem má dulaglutid farmakodynamický profil vhodný pro podávání jednou týdně (viz bod 5.2).
Klinická účinnost a bezpečnost
Glykemická kontrola
Bezpečnost a účinnost dulaglutidu byla hodnocena v šesti randomizovaných, kontrolovaných studiích fáze III zahrnujících 5 171 pacientů s diabetem 2. typu. Z těchto pacientů bylo 958 > 65 let, z nichž 93 bylo > 75 let. Tyto studie zahrnovaly 3 136 pacientů léčených dulaglutidem, z nichž 1 719 bylo léčeno přípravkem Trulicity 1,5 mg týdně a 1 417 bylo léčeno přípravkem Trulicity 0,75 mg týdně. Ve všech studiích vedl dulaglutid ke klinicky významnému zlepšení glykemické kontroly podle měření glykosylovaného hemoglobinu A1c (HbA1c).
Monoterapie
Dulaglutid byl hodnocen v 52 týdenní studii s aktivní kontrolou v porovnání s metforminem.
Přípravek Trulicity 1,5 mg a 0,75 mg byl lepší než metformin (1 500-2 000 mg/den) ve snížení HbA1c a významně vyšší podíl pacientů dosáhl cíle HbA1c < 7,0 % a < 6,5 % u přípravku Trulicity 1,5 mg a přípravku Trulicity 0,75 mg, v uvedeném pořadí v porovnání s metforminem v týdnu 26.
Tabulka 2: Výsledky 52 týdenní studie s aktivní kontrolou u monoterapie dulaglutidem v porovnání s metforminem
|
Výchozí Průměrná Pacienti s cílovým Změna Změna HbAlc změna HbAlc FBG tělesné HbAlc hmotnosti (%) (%) <7,0 % <6,5 % (mmol/l) (kg) (%) (%) | ||||||
|
26 týdnů | ||||||
|
Dulaglutid 1,5 mg jednou týdně (n=269) |
7,63 |
-0,78ff |
61,5# |
46,0## |
-1,61 |
-2,29 |
|
Dulaglutid 0,75 mg jednou týdně (n=270) |
7,58 |
-0,71ff |
62,6# |
40,0# |
-1,46 |
-1,36# |
|
Metformin 1 500-2 000 mg/den (n=268) |
7,60 |
-0,56 |
53,6 |
29,8 |
-1,34 |
-2,22 |
|
52 týdnů | ||||||
|
Dulaglutid 1,5 mg jednou týdně (n=269) |
7,63 |
-0,70ff |
60,0# |
42,3## |
-1,56# |
-1,93 |
|
Dulaglutid 0,75 mg jednou týdně (n=270) |
7,58 |
-0,55f |
53,2 |
34,7 |
-1,00 |
-1,09# |
|
Metformin 1 500-2 000 mg/den (n=268) |
7,60 |
-0,51 |
48,3 |
28,3 |
-1,15 |
-2,20 |
f 1stranná p-hodnota < 0,025 upravená na multiplicitu, pro non-inferioritu, ff 1stranná p-hodnota < 0,025 upravená na multiplicitu, pro superioritu dulaglutidu oproti metforminu, hodnoceno pouze pro HbA1c
# p < 0,05, ## p < 0,001 skupina léčená dulaglutidem v porovnání s metforminem
Výskyt dokumentované symptomatické hypoglykémie u přípravku Trulicity 1,5 mg a 0,75 mg a metforminu byl 0,062, 0,15 a 0,09 epizod/pacienta/rok, v uvedeném pořadí. Nebyly pozorovány žádné případy závažné hypoglykémie.
Kombinovaná léčba s metforminem
Bezpečnost a účinnost dulaglutidu byla hodnocena ve studii kontrolované placebem a aktivní kontrolou (sitagliptin 100 mg denně) trvající 104 týdnů v kombinaci s metforminem. Léčba přípravkem Trulicity 1,5 mg a 0,75 mg vedla k vyššímu snížení HbA1c v porovnání se sitagliptinem v týdnu 52 spolu s významně vyšším podílem pacientů, kteří dosáhli HbAlc cílů < 7,0 % a < 6,5 %. Tyto účinky trvaly do konce studie (104 týdnů).
Tabulka 3: Výsledky 104 týdenní studie s placebem a aktivní kontrolou u dvou dávek dulaglutidu v porovnání se sitagliptinem_
|
Výchozí Průměrná Pacienti s cílovým Změna Změna HbAlc změna HbAlc FBG tělesné HbAlc hmotnosti (%) (%) <7,0 %(%) <6,5 %(%) (mmol/l) (kg) | ||||||
|
26 týdnů | ||||||
|
Dulaglutid 1,5 mg jednou týdně (n=304) |
8,12 |
-1,22#,## |
60 9**,## |
46 7**,## |
-2 38**,## |
-3 18**,## |
|
Dulaglutid 0,75 mg jednou týdně (n=302) |
8,19 |
-1,01#,## |
55,2**,## |
31 0**,## |
-1 97**,## |
-2 63**,## |
|
Placebo (n = 177) |
8,10 |
0,03 |
21,0 |
12,5 |
-0,49 |
-1,47 |
|
Sitagliptin 100 mg jednou týdně (n=315) |
8,09 |
-0,61 |
37,8 |
21,8 |
-0,97 |
-1,46 |
|
52 týdnů | ||||||
|
Dulaglutid 1,5 mg jednou týdně (n=304) |
8,12 |
-1,10ff |
57,6## |
41,7## |
-2,38## |
-3,03## |
|
Dulaglutid 0,75 mg jednou týdně (n=302) |
8,19 |
-0,87ff |
48,8## |
29,0## |
-1,63## |
-2,60## |
|
Sitagliptin 100 mg jednou týdně (n=315) |
8,09 |
-0,39 |
33,0 |
19,2 |
-0,90 |
-1,53 |
|
104 týdnů | ||||||
|
Dulaglutid 1,5 mg jednou týdně (n=304) |
8,12 |
-0,99ff |
54,3## |
39,1## |
-1,99## |
-2,88## |
|
Dulaglutid 0,75 mg jednou týdně (n=302) |
8,19 |
-0,71ff |
44,8## |
24,2## |
-1,39## |
-2,39 |
|
Sitagliptin 100 mg jednou týdně (n=315) |
8,09 |
-0,32 |
31,1 |
14,1 |
-0,47 |
-1,75 |
ff lstranná p-hodnota < 0,025 upravená na mu
tiplicitu, pro superioritu dulaglutidu v porovnání se
sitagliptinem, hodnoceno pouze pro HbAlc v 52. a 104. týdnu # lstranná p-hodnota < 0,001 upravená na multiplicitu, pro superioritu dulaglutidu v porovnání s placebem, hodnoceno pouze pro HbA1c ** p < 0,001 skupina léčená dulaglutidem v porovnání s placebem ## p < 0,001 skupina léčená dulaglutidem v porovnání se sitagliptinem
Výskyt dokumentované symptomatické hypoglykémie u přípravku Trulicity 1,5 mg a 0,75 mg a sitagliptinu byl 0,19, 0,18 a 0,17 epizod/pacienta/rok, v uvedeném pořadí. U dulaglutidu nebyly pozorovány žádné případy závažné hypoglykémie.
Bezpečnost a účinnost dulaglutidu byla hodnocena ve studii s aktivní kontrolou (liraglutid 1,8 mg denně) trvající 26 týdnů, u obou v kombinaci s metforminem. Léčba přípravkem Trulicity 1,5 mg vedla k podobnému snížení HbA1c a podílu pacientů dosahujících HbA1c < 7,0 % a < 6,5 % v porovnání s liraglutidem.
Tabulka 4: Výsledky 26 týdenní studie s aktivní kontrolou u jedné dávky dulaglutidu v porovnání s liraglutidem_
|
Výchozí |
Průměrná |
Pacienti s cílovým |
Změna |
Změna | ||
|
HbAlc |
změna |
HbAlc |
FBG |
tělesné | ||
|
HbAlc |
hmotnosti | |||||
|
(%)_ |
(%) |
<7,0 %(%) |
<6,5 %(%) |
(mmol/l) |
_(kg)_ | |
|
26 týdnů | ||||||
|
Dulaglutid 1,5 mg jednou týdně (n=299) |
8,06 |
-1,42* |
68,3 |
54,6 |
-1,93 |
-2,90# |
|
Liraglutid+ 1,8 mg denně (n=300) |
8,05 |
-1,36 |
67,9 |
50,9 |
-1,90 |
-3,61 |
1stranná p-hodnota p < 0,001, pro noninferioritu dulaglutidu v porovnání s liraglutidem, hodnocená pouze pro HbA1c.
# p < 0,05 skupina léčená dulaglutidem v porovnání s liraglutidem.
+ Pacienti randomizovaní do liraglutidu zahájili léčbu dávkou 0,6 mg/den. Po 1. týdnu byla dávka titrována na 1,2 mg/den a pak v 2. týdnu na 1,8 mg/den.
Výskyt dokumentované symptomatické hypoglykémie u přípravku Trulicity 1,5 mg byl
0,12 epizod/pacienta/rok a u liraglutidu 0,29 epizod/pacienta/rok. Nebyly pozorovány žádné případy
závažné hypoglykémie
Kombinovaná léčba s metforminem a derivátem sulfonylurey
Ve studii s aktivní kontrolou trvající 78 týdnů byl srovnáván dulaglutid s inzulinem glarginem, kdy oba byly podávány se základní léčbou metforminem a derivátem sulfonylurey. V 52. týdnu prokázal přípravek Trulicity 1,5 mg vyšší snížení HbA1c než inzulin glargin, což trvalo 78 týdnů; zatímco snížení HbAlc u přípravku Trulicity 0,75 mg nebylo horší než u inzulinu glarginu. U přípravku Trulicity 1,5 mg dosáhlo významně vyšší procento pacientů cílové hodnoty HbAlc < 7,0 % nebo < 6,5 % v 52. a 78. týdnu v porovnání s inzulinem glarginem.
Tabulka 5: Výsledky 78 týdenní studie s aktivní kontrolou u dvou dávek dulaglutidu v porovnání s inzulinem glarginem_
|
Výchozí Průměrná Pacienti s cílovým Změna Změna HbA1c změna HbA1c FBG tělesné HbAlc hmotnosti (%) (%) <7,0% (%) <6,5% (%) (mmol/l) (kg) | ||||||
|
52 týdnů | ||||||
|
Dulaglutid 1,5 mg jednou týdně (n=273) |
8,18 |
-1,08ff |
53,2## |
27,0## |
-1,50 |
-1,87## |
|
Dulaglutid 0,75 mg jednou týdně (n=272) |
8,13 |
-0,76f |
37,1 |
22,5# |
-0,87## |
-1,33## |
|
Inzulin glargin+ jednou denně (n=262) |
8,10 |
-0,63 |
30,9 |
13,5 |
-1,76 |
1,44 |
|
78 týdnů | ||||||
|
Dulaglutid 1,5 mg jednou týdně (n=273) |
8,18 |
-0,90ff |
49,0## |
28,1## |
-1,10# |
-1,96## |
|
Dulaglutid 0,75 mg jednou týdně (n=272) |
8,13 |
-0,62f |
34,1 |
22,1 |
-0,58## |
-1,54## |
|
Inzulin glargin+ jednou denně (n=262) |
8,10 |
-0,59 |
30,5 |
16,6 |
-1,58 |
1,28 |
f 1stranná p-hodnota < 0,025 upravená na multiplicitu, pro noninferioritu, ff 1stranná p-hodnota
< 0,025 upravená na multiplicitu, pro superioritu dulaglutidu oproti inzulinu glarginu, hodnoceno pouze pro HbA1c
# p < 0,05, ## p < 0,001 skupina léčená dulaglutidem v porovnání s inzulinem glarginem + Dávky inzulinu glarginu byly upraveny pomocí algoritmu s cílovou hodnotou glykémie nalačno
< 5,6 mmol/l
Výskyt dokumentované symptomatické hypoglykémie u přípravku Trulicity 1,5 mg a 0,75 mg a inzulínu glarginu byl 1,67, 1,67 a 3,02 epizod/pacienta/rok, v uvedeném pořadí. U přípravku Trulicity 1,5 mg byly pozorovány dva případy závažné hypoglykémie a dva případy závažné hypoglykémie byly pozorovány u inzulinu glarginu.
Kombinovaná léčba s metforminem a pioglitazonem
Ve studii kontrolované placebem a s aktivní kontrolou (exenatid dvakrát denně) v kombinaci s metforminem a pioglitazonem prokázal přípravek Trulicity 1,5 mg a 0,75 mg superioritu ve snížení HbA1c ve srovnání s placebem a exenatidem s významně vyšším procentem pacientů, kteří dosáhli cílových hodnot HbA1c < 7,0 % nebo < 6,5 %
Tabulka 6: Výsledky 52 týdenní studie s aktivní kontrolou u dvou dávek dulaglutidu v porovnání s exenatidem
|
Výchozí Průměrná Pacienti s cílovým Změna Změna HbAlc změna HbAlc FBG tělesné HbAlc hmotnosti (%) (%) <7,0% (%) <6,5% (%) (mmol/l) (kg) | ||||||
|
26 týdnů | ||||||
|
Dulaglutid 1,5 mg jednou týdně (n=279) |
8,10 |
-1,51JJ,ff |
78 2**,## |
62 7**,## |
-2 36**,## |
-1,30** |
|
Dulaglutid 0,75 mg jednou týdně (n=280) |
8,05 |
-1,30JJ/ff |
65,8**/## |
53,2**/## |
-1,90**## |
0,20 */## |
|
Placebo (n = 141) |
8,06 |
-0,46 |
42,9 |
24,4 |
-0,26 |
1,24 |
|
Exenatid+ 10 pg dvakrát denně (n = 276) |
8,07 |
-0,99 |
52,3 |
38,0 |
-1,35 |
-1,07 |
|
52 týdnů | ||||||
|
Dulaglutid 1,5 mg jednou týdně (n=279) |
8,10 |
-1,36ff |
70,8## |
57,2## |
-2,04## |
-1,10 |
|
Dulaglutid 0,75 mg jednou týdně (n=280) |
8,05 |
-1,07ff |
59,1# |
48,3## |
-1,58# |
0,44# |
|
Exenatid+ 10 pg dvakrát denně (n=276) |
8,07 |
-0,80 |
49,2 |
34,6 |
-1,03 |
-0,80 |
ff 1stranná p-hodnota < 0,025 upravená na multiplicitu, pro superioritu dulaglutidu oproti exenatidu, hodnoceno pouze pro HbA1c
{{ 1stranná p-hodnota < 0,001 upravená na multiplicitu, pro superioritu dulaglutidu v porovnání s placebem, hodnoceno pouze pro HbA1c
* p < 0.05, ** p < 0,001 skupina léčená dulaglutidem v porovnání s placebem
* p < 0.05, ## p < 0,001 skupina léčená dulaglutidem v porovnání s exenatidem
+ Dávka exenatidu byla 5 pg dvakrát denně po dobu prvních 4 týdnů a poté 10 pg dvakrát denně
Výskyt dokumentované symptomatické hypoglykémie u přípravku Trulicity 1,5 mg a 0,75 mg a exenatidu byl 0,19, 0,14 a 0,75 epizod/pacienta/rok, v uvedeném pořadí. U dulaglutidu nebyly pozorovány žádné případy závažné hypoglykémie a dva případy závažné hypoglykémie byly pozorovány u exenatidu podávaného dvakrát denně.
Kombinovaná léčba s prandiálním inzulínem s metforminem nebo bez metforminu V této studii ukončili pacienti užívající 1 nebo 2 injekce inzulinu denně před vstupem do studie svůj režim inzulinu před studií a byli randomizováni na dulaglutid podávaný jednou týdně nebo na inzulin glargin podávaný jednou denně v kombinaci s prandiálním inzulinem lispro třikrát denně s metforminem nebo bez metforminu. Ve 26. týdnu byl přípravek Trulicity 1,5 mg a 0,75 mg superiorní vůči inzulinu glarginu ve snížení HbA1c a jeho účinek přetrvával 52 týdnů. Vyšší procento pacientů dosáhlo cílových hodnot HbA1c < 7,0 % nebo < 6,5 % v týdnu 26 a < 7,0 % v týdnu 52 než u inzulinu glarginu.
Tabulka 7: Výsledky 52 týdenní studie s aktivní kontrolou u dvou dávek dulaglutidu v porovnání s inzulínem glarginem_
|
Výchozí Průměrná Pacienti s cílovým Změna Změna HbAlc změna HbAlc FBG tělesné HbAlc hmotnosti (%) (%) <7,0% (%) <6,5% (%) (mmol/l) (kg) | ||||||
|
26 týdnů | ||||||
|
Dulaglutid 1,5 mg jednou týdně (n=295) |
8,46 |
-1,64ff |
67,6# |
48,0# |
-0,27## |
-0,87## |
|
Dulaglutid 0,75 mg jednou týdně (n=293) |
8,40 |
-1,59ff |
69,0# |
43,0 |
0,22## |
0,18## |
|
Inzulin glargin+ jednou denně (n=296) |
8,53 |
-1,41 |
56,8 |
37,5 |
-1,58 |
2,33 |
|
52 týdnů | ||||||
|
Dulaglutid 1,5 mg jednou týdně (n=295) |
8,46 |
-1,48ff |
58,5# |
36,7 |
0,08## |
-0,35## |
|
Dulaglutid 0,75 mg jednou týdně (n=293) |
8,40 |
-1,42ff |
56,3 |
34,7 |
0,41## |
0,86## |
|
Inzulin glargin+ jednou denně (n=296) |
8,53 |
-1,23 |
49,3 |
30,4 |
-1,01 |
2,89 |
ff lstranná p-hodnota < 0,025 upravená na multiplicitu, pro superioritu dulaglutidu oproti inzulinu glarginu, hodnoceno pouze pro HbAlc
# p < 0,05, ## p < 0,001 skupina léčená dulaglutidem v porovnání s inzulinem glarginem + Dávky inzulinu glarginu byly upraveny pomocí algoritmu s cílovou hodnotou glykémie nalačno < 5,6 mmol/l
Výskyt dokumentované symptomatické hypoglykémie u přípravku Trulicity 1,5 mg a 0,75 mg a inzulinu glarginu byl 31,06, 35,66 a 40,95 epizod/pacienta/rok, v uvedeném pořadí. Deset pacientů udávalo závažnou hypoglykémii u přípravku Trulicity 1,5 mg, sedm u přípravku Trulicity 0,75 mg a patnáct u inzulinu glarginu.
Glykémie nalačno
Léčba dulaglutidem vedla k významnému snížení hodnot glykémie nalačno oproti výchozímu stavu. Hlavní účinek na glykémii nalačno se objevil do 2 týdnů. Zlepšení glykémie nalačno přetrvávalo i během nejdelšího trvání studie v délce 104 týdnů.
Postprandiální glykémie
Léčba dulaglutidem vedla k významným snížením průměrné postprandiální glykémie oproti výchozímu stavu (změny od výchozího stavu do primárního časového bodu - 1,95 mmol/l až -4,23 mmol/l).
Funkce beta buněk
Klinické studie s dulaglutidem ukázaly zlepšení funkce beta buněk při měření podle hodnocení modelu homeostázy (HOMA2-% B). Délka účinku na funkci beta buněk se udržela během nejdelšího trvání studie 104 týdnů.
Tělesná hmotnost
Přípravek Trulicity souvisel s trvalým snížením tělesné hmotnosti v průběhu studií (od výchozího stavu do koncového časového bodu -0,35 kg až -2,90 kg). Změny tělesné hmotnosti u přípravku Trulicity 0,75 mg se pohybovaly od 0,86 kg do -2,63 kg. Snížení tělesné hmotnosti bylo pozorováno u pacientů léčených dulaglutidem bez ohledu na nauzeu, ačkoli snížení bylo numericky vyšší ve skupině s nauzeou.
Výsledky léčby udávané pacienty
Dulaglutid významně zlepšil celkovou spokojenost s léčbou v porovnání s exenatidem podávaným dvakrát denně. Kromě toho došlo k významně nižší vnímané frekvenci hyperglykémie a hypoglykémie v porovnání s exenatidem podávaným dvakrát denně.
Krevní tlak
Účinek dulaglutidu na krevní tlak hodnocený pomocí ambulantního monitorování krevního tlaku byl posouzen ve studii u 755 pacientů s diabetem 2. typu. Léčba dulaglutidem poskytla snížení systolického krevního tlaku (STK) (rozdíl -2,8 mmHg v porovnání s placebem) v 16. týdnu. Nedošlo k žádnému rozdílu v diastolickém krevním tlaku (DTK). Podobné výsledky STK a DTK byly prokázány v konečném časovém bodě studie ve 26. týdnu.
Kardiovaskulární hodnocení
V metaanalýze studií fáze II a III celkem 51 pacientů (dulaglutid: 26 [N = 3 885]; všechny komparátory: 25 [N = 2 125]) mělo minimálně jednu kardiovaskulární (KV) příhodu (úmrtí v důsledku kardiovaskulárních příčin, nefatální infarkt myokardu, nefatální mozkovou mrtvici nebo hospitalizaci pro nestabilní anginu pectoris). Výsledky ukázaly, že nedošlo k žádnému zvýšení kardiovaskulárního rizika u dulaglutidu v porovnání s kontrolními typy léčby (HR: 0,57; IS: [0,30, 1,10]).
Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Trulicity u jedné nebo více podskupin pediatrické populace při léčbě diabetu mellitu 2. typu (informace o použití u dětí viz bod 4.2).
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Absorpce
Po subkutánním podání pacientům s diabetem 2. typu dosahuje dulaglutid maximální koncentrace v plazmě za 48 hodin. Průměrné maximální (Cmax) a celkové (AUC) expozice byly přibližně 114 ng/ml a 14 000 ngh/ml, v uvedeném pořadí, po vícečetných subkutánních dávkách 1,5 mg dulaglutidu u pacientů s diabetem 2. typu. Ustálené plazmatické koncentrace byly dosaženy od 2 do 4 týdnů při podávání dulaglutidu (1,5 mg) jednou týdně. Expozice po subkutánním podávání jednotlivých dávek dulaglutidu (1,5 mg) do břicha, stehna nebo horní části paže byly srovnatelné. Průměrná absolutní biologická dostupnost dulaglutidu po jednotlivém subkutánním podání jednotlivých dávek 1,5 mg a 0,75 mg byla 47 % a 65 %, v uvedeném pořadí.
Distribuce
Průměrný distribuční objem po subkutánním podání dulaglutidu 0,75 mg a 1,5 mg u ustáleného stavu u pacientů s diabetem mellitem 2. typu byl přibližně 19,2 l a 17,4 l.
Biotransformace
Předpokládá se, že dulaglutid je degradován na jednotlivé aminokyseliny v obecném procesu katabolismu bílkovin.
Eliminace
Průměrná zdánlivá clearance dulaglutidu 0,75 mg a 1,5 mg při ustáleném stavu byla 0,111 l/h a 0,107 l/h s biologickým poločasem 4,5 a 4,7 dne, v uvedeném pořadí.
Zvláštní populace
Starší pacienti
Věk neměl klinicky významný efekt na farmakokinetické a farmakodynamické vlastnosti dulaglutidu.
Pohlaví a rasa
Pohlaví a rasa neměly klinicky významný efekt na farmakokinetiku dulaglutidu.
Tělesná hmotnost nebo index tělesné hmotnosti
Farmakokinetické analýzy prokázaly statisticky významný nepřímo úměrný vztah mezi tělesnou hmotností nebo indexem tělesné hmotnosti (BMI) a expozicí dulaglutidu, ačkoli nedošlo k žádnému klinicky významnému dopadu tělesné hmotnosti nebo BMI na glykemickou kontrolu.
Porucha funkce ledvin
Farmakokinetika dulaglutidu byla hodnocena v klinické farmakologické studii a byla obecně podobná u zdravých jedinců a pacientů s mírnou až středně závažnou poruchou funkce ledvin (< 30 ml/min), včetně konečného stadia onemocnění ledvin (vyžadujícího dialýzu). V klinických studiích byl bezpečnostní profil dulaglutidu u pacientů se středně závažnou poruchou funkce ledvin podobný jako u obecné populace pacientů s T2DM. Tyto studie nezahrnovaly pacienty se závažnou poruchou funkce ledvin nebo koncovým stadiem onemocnění ledvin.
Porucha funkce jater
Farmakokinetika dulaglutidu byla hodnocena v klinické farmakologické studii, ve které měly subjekty s poruchou funkce jater statisticky významná snížení expozice dulaglutidu až od 30 % do 33 % pro Cmax a AUC, v uvedeném pořadí, v porovnání se zdravými kontrolami. Došlo k obecnému prodloužení tmax dulaglutidu se zhoršením poruchy funkce jater. Nebyl však pozorován žádný trend expozice dulaglutidu v porovnání se stupněm poruchy funkce jater. Tyto účinky nebyly považovány za klinicky významné.
Pediatrická populace
Studie popisující farmakokinetiku dulaglutidu u pediatrických pacientů nebyly provedeny.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnostinebo toxicity po opakovaném podání neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.
V 6měsíční studii karcinogenity u transgenních myší nedošlo k žádné tumorigenní odpovědi. Ve 2leté studii karcinogenity u potkanů při > 7krát vyšší expozici než u člověka po dávce 1,5 mg dulaglutidu týdně vedl dulaglutid k statisticky významnému zvýšení incidence tumorů štítné žlázy z C buněk (adenomy a karcinomy v kombinaci) v závislosti na dávce. Klinický význam tohoto zjištění není v současnosti znám.
Během studií fertility bylo pozorováno snížení počtu žlutých tělísek a prodloužení estrogenního cyklu při hladinách dávky, které souvisely se sníženým příjmem potravy a přírůstkem tělesné hmotnosti u samic; nebyly však pozorovány žádné účinky na indexy fertility a koncepce nebo na embryonální vývoj. V reprodukčních toxikologických studiích byly pozorovány účinky na kosti a snížení fetálního růstu u potkanů a králíků při expozicích dulaglutidu 11 až 44krát vyšších, než které jsou navrženy klinicky, ale nebyly pozorovány žádné fetální malformace. Léčba potkanů v průběhu březosti a laktace vedla k paměťovým deficitům u samičích potomků při expozicích, které byly 16krát vyšší než ty, které jsou navrženy klinicky. Dulaglutid podaný samcům a samicím juvenilních potkanů v množstí až 91krát překračují dávkování u lidí nezpůsobil paměťový deficit.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Citronan sodný
Bezvodá kyselina citronová
Manitol
Polysorbát 80
Voda na injekci
6.2 Inkompatibility
Studie kompatibility nej sou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky.
6.3 Doba použitelnosti
2 roky
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte v chladničce (2°C - 8°C).
Chraňte před mrazem.
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.
V průběhu používání:
Přípravek Trulicity může být uchováván po dobu až 14 dnů mimo chladničku při teplotě do 30 °C.
6.5 Druh obalu a obsah balení
Skleněná injekční stříkačka (Typ I). uzavřená v peru na jedno použití.
Jedno předplněné pero obsahuje 0,5 ml roztoku.
Balení obsahující 2 a 4 předplněná pera na a multipak obsahující 12 (3 balení po 4) předplněných per. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
Návod k použití
Předplněné pero je pouze na jedno použití.
Instrukce pro použití pera, které jsou uvedeny v příbalové informaci, musí být pečlivě dodržovány. Přípravek Trulicity nesmí být používán, pokud se v něm objeví částice nebo pokud je roztok zakalený a/nebo zbarvený.
Přípravek Trulicity, který byl zmražen, nesmí být používán.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Eli Lilly Nederland B.V., Papendorpseweg 83, 3528 BJ Utrecht, Nizozemsko.
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO
EU/1/14/956/001
EU/1/14/956/002
EU/1/14/956/003
EU/1/14/956/006
EU/1/14/956/007
EU/1/14/956/008
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 21. listopad 2014
10. DATUM REVIZE TEXTU
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.
Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Trulicity 0,75 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce Trulicity 1,5 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Trulicity 0,75 mg injekční roztok
Jedna předplněná injekční stříkačka obsahuje dulaglutidum* 0,75 mg v 0,5 ml roztoku. Trulicity 1,5 mg injekční roztok
Jedna předplněná injekční stříkačka obsahuje dulaglutidum* 1,5 mg v 0,5 ml roztoku.
* Vyrobeno na CHO buňkách pomocí rekombinantní DNA technologie.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Injekční roztok (injekce). Čirý, bezbarvý roztok.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Přípravek Trulicity je indikován u dospělých s diabetem mellitem 2. typu ke zlepšení kontroly glykémie jako:
Monoterapie
Jestliže dieta a cvičení samotné neposkytují dostatečnou kontrolu glykémie u pacientů, u kterých je užívání metforminu považováno za nevhodné v důsledku intolerance nebo kontraindikací.
Přídatná kombinační terapie
V kombinaci s dalšími hypoglykemiky, včetně inzulinu, pokud tyto přípravky spolu s dietou a cvičením nepostačují k dostatečné kontrole glykémie (viz bod 5.1 pro údaje o různých kombinacích).
4.2. Dávkování a způsob podání
Dávkování
Monoterapie
Doporučená dávka je 0,75 mg jednou týdně.
Přídatná kombinační terapie Doporučená dávka je 1,5 mg jednou týdně.
U potenciálně ohrožených populací, jako jsou pacienti ve věku > 75 let, může být zvážena jako úvodní, dávka 0,75 mg jednou týdně.
Pokud je přípravek Trulicity přidán ke stávající léčbě metforminem a/nebo pioglitazonem, může být současná dávka metforminu a/nebo pioglitazonu ponechána. Pokud je přidán ke stávající léčbě derivátem sulfonylurey nebo prandiálním inzulínem, může se zvážit snížení dávky derivátu sulfonylurey nebo inzulinu, aby se snížilo riziko hypoglykémie (viz body 4.4 a 4.8).
Užívání přípravku Trulicity nevyžaduje monitorování glykémie pacientem. Monitorování glykémie pacientem může být nutné pro úpravu dávky derivátu sulfonylurey nebo prandiálního inzulinu.
Starší pacienti
Není nutná úprava dávky v závislosti na věku (viz bod 5.2). Terapeutické zkušenosti u pacientů ve věku > 75 let jsou však velmi omezené (viz bod 5.1) a u těchto pacientů může být jako úvodní dávka zvážena dávka 0,75 mg jednou týdně.
Porucha funkce ledvin
U pacientů s mírnou nebo středně závažnou poruchou funkce ledvin není nutná úprava dávkování. Velmi omezené zkušenosti jsou u pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin (eGFR [podle CKD-EPI] < 30 ml/min/1,73 m2) nebo konečným stadiem onemocnění ledvin, proto se užívání přípravku Trulicity u této populace nedoporučuje (viz bod 5.2).
Porucha funkce jater
U pacientů s poruchou funkce jater není nutná úprava dávkování.
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost dulaglutidu u dětí mladších 18 let nebyla dosud stanovena. Nej sou dostupné žádné údaje.
Způsob podání
Přípravek Trulicity se aplikuje subkutánně do břicha, stehna nebo horní části paže. Přípravek se nemá podávat intravenózně nebo intramuskulárně.
Dávku je možné podat v kteroukoli denní dobu nezávisle na jídle.
Pokud dojde k vynechání dávky, měla by být podána co možná nejdříve, pokud zbývají alespoň 3 dny (72 hodin) do další plánované dávky. Pokud zbývá méně než 3 dny (72 hodin) do další plánované dávky, měla by být zapomenutá dávka vynechána a další dávka by měla být podána v pravidelně naplánovaný den. V obou případech pak mohou pacienti pokračovat podle plánu v pravidelném dávkování jednou týdně.
Den v týdnu, kdy je podávána dávka, se může změnit, je-li to nutné, pokud byla poslední dávka podána před 3 nebo více dny (72 hodin).
4.3 Kontraindikace
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Dulaglutid by neměli užívat pacienti s diabetem 1.typu a neměl by se užívat k léčbě diabetické ketoacidózy.
Použití agonistů GLP-1 receptoru může souviset s gastrointestinálními nežádoucími účinky. To je třeba zvážit při léčbě pacientů s poruchou funkce ledvin, protože tyto příhody, tj. nauzea, zvracení a/nebo průjem mohou způsobit dehydrataci, která může vést ke zhoršení funkce ledvin. Dulaglutid nebyl hodnocen u pacientů se závažným gastrointestinálním onemocněním, včetně závažné gastroparézy, a proto se jeho užívání u těchto pacientů nedoporučuje.
Akutní pankreatitida
Používání agonistů GLP-1 receptorů bylo spojeno s rizikem rozvoje akutní pankreatitidy. V klinických studiích byla akutní pankreatitida hlášena v souvislosti s dulaglutidem (viz bod 4.8).
Pacienti by měli být informováni o příznacích akutní pankreatitidy. Pokud je podezření na pankreatitidu, měl by být dulaglutid vysazen. Pokud je pankreatitida potvrzena, neměl by být dulaglutid znovu podáván. Při chybění dalších známek a příznaků akutní pankreatitidy není zvýšení pankreatických enzymů samotných ukazatelem akutní pankreatitidy (viz bod 4.8).
Hypoglykémie
Pacienti léčení dulaglutidem v kombinaci s derivátem sulfonylureay nebo inzulinem mohou mít zvýšené riziko hypoglykémie. Snížení dávky derivátu sulfonylurey nebo inzulinu může snížit riziko hypoglykémie (viz body 4.2 a 4.8).
Nehodnocená populace
U pacientů s městnavým srdečním selháním jsou k dispozici omezené zkušenosti.
Obsah sodíku
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) v dávce 1,5 mg, tj. je v podstatě „bez sodíku“.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Dulaglutid zpomaluje vyprazdňování žaludku a má potenciál ovlivnit rychlost absorpce současně podávaných perorálních léčivých přípravků. Dulaglutid by měl být používán s opatrností u pacientů užívajících perorální léčivé přípravky, které vyžadují rychlé vstřebání v gastrointestinálním traktu. U některých lékových forem s prodlouženým uvolňováním může zvýšení uvolňování v důsledku prodloužené doby setrvání v žaludku mírně zvýšit expozici léku.
Paracetamol
Po první dávce 1 a 3 mg dulaglutidu se snížila Cmax paracetamolu o 36 % a 50 %, v uvedeném pořadí a střední tnax se prodloužila (3 a 4 hodiny, v uvedeném pořadí). Po současném podání až s 3 mg dulaglutidu v ustáleném stavu se nevyskytly žádné statisticky významné rozdíly v AUC(0-12), Cmax nebo tmax paracetamolu. Při podávání s dulaglutidem není nutná žádná úprava dávky paracetamolu.
Atorvastatin
Současné podávání dulaglutidu s atorvastatinem snížilo Cmax a AUC(0-<X)) až na 70 % a 21 %, v uvedeném pořadí u atorvastatinu a jeho hlavního metabolitu o-hydroxyatorvastatinu. Průměrný tJ/2 atorvastatinu a o-hydroxyatorvastatinu se po podání dulaglutidu zvýšil o 17 % a 41 %, v uvedeném pořadí. Tato pozorování nejsou klinicky významná. Při podávání s dulaglutidem není nutná žádná úprava dávky atorvastatinu.
Digoxin
Po současném podání digoxinu v ustáleném stavu s 2 po sobě jdoucími dávkami dulaglutidu se celková odpověď (AUCt) a tmax digoxinu nezměnily a Cmax se snížila až o 22 %. Neočekává se, že tato změna bude mít klinické důsledky. Při podávání s dulaglutidem není nutná žádná úprava dávky digoxinu.
Antihypertenzíva
Současné podávání více dávek dulaglutidu s lisinoprilem v ustáleném stavu nevedlo k žádným klinickým změnám AUC nebo Cmax lisinoprilu. Statisticky významná prodloužení tmax o přibližně 1 hodinu byla pozorována ve 3. a 24. dni studie. Při současném podání jednotlivé dávky dulaglutidu a metoprololu se AUC a Cmax metoprololu zvýšily o 19 % a 32 %, v uvedeném pořadí. Zatímco tmax se prodloužila o 1 hodinu, tato změna nebyla statisticky významná. Tyto změny nebyly klinicky významné, a proto není nutná žádná úprava dávky lisinopriru nebo metoprololu při podávání s dulaglutidem.
Warfarin
V návaznosti na podávání dulaglutidu nebyla ovlivněna expozice S- a R-warfarinu a Cmax R-warfarinu a Cmax S-warfarinu se snížila o 22 %. AUCinr se zvýšila o 2 %, což pravděpodobně není klinicky významné a nedošlo k žádnému ovlivnění maximální hodnoty mezinárodního normalizovaného poměru (INRmax). Doba odpovědi mezinárodního normalizovaného poměru (tINRmax) se prodloužila o 6 hodin, což odpovídá prodloužení tnax o přibližně 4 a 6 hodin pro S- a R- warfarin, v uvedeném pořadí. Tyto změny nejsou klinicky významné. Při současném podávání s dulaglutidem není nutná žádná úprava dávky warfarinu.
Perorální antikoncepce
Současné podávání dulaglutidu s perorální antikoncepcí (norgestimát 0,18 mg/ethinylestradiol 0,025 mg) neovlivnilo celkovou expozici norelgestrominu a ethinyestradiolu. U norelgestrominu a ethinylestradiolu byla pozorována statisticky významná snížení Cmax o 26 % a 13 % a prodloužení tmax o 2 a 0,30 hodiny, v uvedeném pořadí. Tato pozorování nejsou klinicky významná. Při současném podávání s dulaglutidem není nutná žádná úprava dávky perorální antikoncepce.
Metformin
Po současném podání více dávek dulaglutidu s metforminem v ustáleném stavu (léková forma s okamžitým uvolňováním [IR]) se AUCt metforminu zvýšila až na 15 % a Cmax se snížila až na 12 %, v uvedeném pořadí bez změn tmax. Tyto změny odpovídají zpomalení vyprazdňování žaludku u dulaglutidu a variabilitě farmakokinetiky metforminu a proto nejsou klinicky významné. Při současném podávání s dulaglutidem není nutná žádná úprava dávky metforminu s okamžitým uvolňováním.
Sitagliptin
Expozice sitagliptinu nebyla ovlivněna při současném podávání s jednotlivou dávkou dulaglutidu. Po současném podávání 2 po sobě jdoucích dávek dulaglutidu se AUC(0-T) a Cmax sitagliptinu snížily o 7,4 % a 23,1 %, v uvedeném pořadí. Po současném podávání s dulaglutidem se tnax sitagliptinu prodloužila přibližně o 0,5 hodiny v porovnání se samotným sitagliptinem.
Sitagliptin může způsobit až 80% inhibici DPP-4 během 24 hodin. Současné podávání dulaglutidu se sitagliptinem zvýšilo expozici dulaglutidu a Cmax přibližně o 38 % a 27 %, v uvedeném pořadí a tmax se prodloužila přibližně na 24 hodin. Proto má dulaglutid vysoký stupeň ochrany proti inaktivaci DPP-4 (viz bod 5.1). Zvýšená expozice může zvýšit účinky dulaglutidu na hladiny glykémie.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Údaje o podávání dulaglutidu těhotným ženám jsou omezené nebo nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Užívání dulaglutidu se proto v těhotenství nedoporučuje.
Kojení
Není známo, zda se dulaglutid vylučuje do lidského mateřského mléka. Proto nelze riziko pro kojené novorozence/batolata vyloučit. Dulaglutid se během kojení nemá užívat.
Fertilita
Účinek dulaglutidu na fertilitu u člověka není znám. U potkanů nedošlo k žádnému přímému účinku na páření nebo fertilitu po léčbě dulaglutidem (viz bod 5.3).
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Přípravek Trulicity nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Pokud je používán v kombinaci s derivátem sulfonylurey nebo prandiálním inzulinem, měla by být pacientům doporučena taková opatření, aby během řízení a obsluhy strojů předešli hypoglykémii. (viz bod 4.4).
4.8 Nežádoucí účinky
Shrnutí bezpečnostního profilu
V provedených studiích fáze II a III užívalo 4 006 pacientů dulaglutid v monoterapii nebo v kombinaci s jinými přípravky snižujícími hladinu glukózy v krvi. Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky v klinických studiích byly gastrointestinální nežádoucí účinky, zahrnující nauzeu, zvracení a průjem. Obecně byly tyto reakce mírné nebo středně závažné a přechodné.
Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Následující nežádoucí účinky byly identifikovány na základě hodnocení klinických studií fáze II a III po celou dobu jejich trvání a jsou uvedeny v tabulce 1 za použití klasifikace MedDRA, rozděleny podle tříd orgánových systémů a v pořadí s klesajícím výskytem (velmi časté: > 1/10, časté: > 1/100 to < 1/10; méně časté: > 1/1 000 až < 1/100; vzácné: > 1/10 000 až < 1/1 000; velmi vzácné: < 1/10 000 a není známo: z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četnosti jsou nežádoucí účinky uvedeny v pořadí podle klesající závažnosti.
Tabulka 1: Frekvence nežádoucích účinků dulaglutidu --1-5-
|
Třída orgánových systémů |
Velmi časté |
Časté |
Méně časté |
Vzácné |
|
Poruchy metabolismu a výživy |
Hypoglykémie* (je-li užíván v kombinaci s prandiálním inzulinem, metforminem Ť nebo metforminem plus glimepiridem) |
Hypoglykémie* (je-li užíván v monoterapii nebo v kombinaci s metforminem plus pioglitazonem) | ||
|
Gastrointestinální poruchy |
Snížená chuť k jídlu, dyspepsie, zácpa, flatulence, abdominální distenze, gastroezofageální refluxní choroba, říhání |
Akutní pankreatitida | ||
|
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace |
Únava |
Reakce v místě aplikace injekce | ||
|
Vyšetření |
Sinusová tachykardie, atrioventrikulární blok prvního stupně (AVB) | |||
|
* Dokumentovaná symptomatická hypog |
ykémie a glykémie < 3,9 mmol/l | |||
Ť Pouze dávka dulaglutidu 1,5 mg. U dulaglutidu v dávce 0,75 mg splnil nežádoucí účinek frekvenci pro další skupinu s nižší frekvencí.
Popis vybraných nežádoucích účinků
Hypoglykémie
Pokud byl dulaglutid 0,75 mg a 1,5 mg použit v monoterapii nebo v kombinaci s metforminem samotným nebo metforminem a pioglitazonem byla incidence dokumentované symptomatické hypoglykémie 5,9 % až 10,9 % s četností 0,14 až 0,62 příhod/pacienta/rok a nebyly hlášeny žádné epizody závažné hypoglykémie.
Pokud byl dulaglutid 0,75 mg a 1,5 mg použit v kombinaci s derivátem sulfonylurey (plus metforminem), byla incidence dokumentované symptomatické hypoglykémie 39,0 % a 40,3 % s četností 1,67 a 1,67 příhod/pacienta/rok, v uvedeném pořadí. Incidence případů závažné hypoglykémie byla 0 % a 0,7 % s četností 0,00 a 0,01 příhod/pacienta/rok.
Pokud byl dulaglutid 0,75 mg a 1,5 mg použit v kombinaci s prandiálním inzulinem, byla incidence dokumentované symptomatické hypoglykémie 85,3 % a 80,0 % s četností 35,66 a 31,06 příhod/pacienta/rok, v uvedeném pořadí. Incidence případů závažné hypoglykémie byla 2,4 % a 3,4 % s četností 0,05 a 0,06 příhod/pacienta/rok.
Gastrointestinální nežádoucí účinky
Kumulativní hlášení gastrointestinálních příhod až po dobu 104 týdnů u dulaglutidu 0,75 mg a 1,75 mg, v uvedeném pořadí, zahrnovalo nauzeu (12,9 % a 21,2 %), průjem (10,7 % a 13,7 %) a zvracení (6,9 % a 11,5 %). Tyto příhody byly obvykle mírné nebo středně závažné a byly hlášeny nejvíce během prvních 2 týdnů léčby a rychle odeznívaly během dalších 4 týdnů a poté byl jejich výskyt relativně konstantní.
V klinických farmakologických studiích provedených u pacientů s diabetem mellitem 2. typu po dobu až 6 týdnů byla většina gastrointestinálních příhod hlášena během prvních 2-3 dnů po úvodní dávce a při následujících dávkách došlo k poklesu.
Akutní pankreatitida
Incidence akutní pankreatitidy v klinických studiích fáze II a III byla 0,07 % pro dulaglutid v porovnání s 0,14 % pro placebo a 0,19 % pro komparátory s nebo bez další základní antidiabetické léčby.
Pankreatické enzymy
Dulaglutid souvisel s průměrnými zvýšeními pankreatických enzymů (lipáza a/nebo pankreatická amyláza) oproti výchozímu stavu o 11 % až 21 % (viz bod 4.4). Při chybění dalších známek a příznaků akutní pankreatitidy není zvýšení pankreatických enzymů samotných ukazatelem akutní pankreatitidy.
Zvýšení srdeční frekvence
U dulaglutidu 0,75 mg a 1,5 mg, v uvedeném pořadí, byla hlášena malá průměrná zvýšení srdeční frekvence od 2 do 4 tepů za minutu a 1,3% a 1,4% incidence sinusové tachykardie, se současným zvýšením > 15 tepů/min oproti výchozímu stavu.
AV blok prvního stupně/ prodloužení PR intervalu
U dulaglutidu 0,75 mg a 1,5 mg, v uvedeném pořadí, byla hlášena malá průměrná prodloužení PR intervalu o 2 až 3 ms a 1,5% a 2,4% incidence AV bloku prvního stupně.
Imunogenicita
V klinických studiích souvisela léčba dulaglutidem s 1,6% incidencí protilátek proti dulaglutidu vyskytujících se během léčby, což ukazuje, že strukturální modifikace GLP-1 a modifikované části IgG4 molekuly dulaglutidu spolu s vysokou homologií nativního GLP-1 a nativního IgG4 minimalizují riziko imunitní odpovědi proti dulaglutidu. Pacienti s protilátkami proti dulaglutidu měli obecně nízké titry a ačkoli počet pacientů, u kterých se vyvinuly protilátky proti dulaglutidu, byl nízký, neodhalilo vyšetření údajů studie fáze III žádný jasný dopad protilátek proti dulaglutidu na změny HbA1c.
Hypersenzitivita
V klinických studiích fáze II a III byly hlášeny příhody systémové hypersenzitivity (např. kopřivka, edém) u 0,5 % pacientů léčených dulaglutidem. U žádného pacienta se systémovou hypersenzitivitou se nevytvořily protilátky proti dulaglutidu.
Reakce v místě aplikace injekce
Reakce v místě aplikace injekce byly hlášeny u 1,9 % pacientů léčených dulaglutidem. Nežádoucí příhody zahrnující reakce v místě aplikace injekce potenciálně zprostředkované imunitou (např. vyrážka, erytém) byly hlášeny u 0,7 % pacientů a byly obvykle mírné.
Ukončení léčby v důsledku nežádoucí příhody
Ve studiích trvajících 26 týdnů byla incidence ukončení léčby v důsledku nežádoucích příhod 2,6 % (0,75 mg) a 6,1 % (1,5 mg) u dulaglutidu oproti 3,7 % u placeba. Během celé doby trvání studie (až 104 týdnů) byla incidence ukončení léčby v důsledku nežádoucích příhod u dulaglutidu 5,1 %
(0,75 mg) a 8,4 % (1,5 mg). Nejčastěji hlášené nežádoucí příhody vedoucí k ukončení léčby u dulaglutidu 0,75 mg a 1,5 mg, v uvedeném pořadí, byly nauzea (1,0 %; 1,9 %), průjem (0,5 %; 0,6 %) a zvracení (0,4 %; 0,6 %) a byly obvykle hlášeny během prvních 4-6 týdnů.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného Dodatku V.
4.9 Předávkování
Účinky předávkování dulaglutidem v klinických studiích zahrnovaly gastrointestinální poruchy a hypoglykémii. V případě předávkování by měla být zahájena příslušná podpůrná léčba podle klinických známek a příznaků pacienta.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Léčiva k terapii diabetu, jiná antidiabetika, kromě inzulinů, ATC kód: A10BX14
Mechanismus účinku
Dulaglutid je dlouhodobě působící agonista receptoru pro glukagon-like peptid 1 (GLP-1). Molekula se skládá z 2 identických disulfidových řetězců, z nichž každý obsahuje sekvenci modifikovaného humánního GLP-1 analogu kovalentně vázaného na fragment těžkého řetězce (Fc) modifikovaného humánního imunoglobulinu G4 (IgG4) malou peptidovou vazbou. Analogová část GLP-1 dulaglutidu je přibližně z 90% homologní s nativním humánním GLP-1 (7-37). Nativní GLP-1 má biologický poločas 1,5-2 minuty v důsledku degradace působením DPP-4 a renální clearance. Na rozdíl od nativního GLP-1 je dulaglutid rezistentní vůči degradaci působením DPP-4 a má velkou velikost, což zpomaluje absorpci a snižuje renální clearance. Tyto technické vlastnosti vedou k rozpustné formě a prodlouženému biologickému poločasu 4,7 dne, a proto je přípravek vhodný pro subkutánní podávání jednou týdně. Kromě toho byla molekula dulaglutidu vytvořena tak, aby nedošlo k imunitní odpovědi závislé na Fcy receptoru a aby se snížil imunogenní potenciál.
Dulaglutid vykazuje několik antihyperglykemických účinků GLP-1. Při vyšších koncentracích glukózy zvyšuje dulaglutid intracelulární cyklický AMP (cAMP) v pankreatických beta buňkách, což vede k uvolnění inzulinu. Dulaglutid potlačuje sekreci glukagonu, o kterém je známo, že je nepřiměřeně zvýšen u pacientů s diabetem 2. typu. Nižší koncentrace glukagonu vedou ke snížené hepatální produkci glukózy. Dulaglutid také zpomaluje vyprazdňování žaludku.
Farmakodynamické účinky
Dulaglutid zlepšuje glykemickou kontrolu prostřednictvím trvalého snížení glykémií nalačno, před jídlem a po jídle u pacientů s diabetem 2. typu, počínaje první aplikací dulaglutidu a trvající po celý dávkovací interval při dávkování jedenkrát týdně.
Farmakodynamická studie u dulaglutidu prokázala u pacientů s diabetem 2. typu obnovu první fáze sekrece inzulínu na úroveň, která překročila hladiny pozorované u zdravých jedinců na placebu a zlepšila druhou fázi sekrece inzulinu jako odpověď na intravenózní bolus glukózy. Ve stejné studii zvýšila jednorázová dávka 1,5 mg dulaglutidu maximální sekreci inzulinu z P buněk a zlepšila funkci P buněk u pacientů s diabetem mellitem 2. typu v porovnání s placebem.
V souladu s farmakokinetickým profilem má dulaglutid farmakodynamický profil vhodný pro podávání jednou týdně (viz bod 5.2).
Klinická účinnost a bezpečnost
Glykemická kontrola
Bezpečnost a účinnost dulaglutidu byla hodnocena v šesti randomizovaných, kontrolovaných studiích fáze III zahrnujících 5 171 pacientů s diabetem 2. typu. Z těchto pacientů bylo 958 > 65 let, z nichž 93 bylo > 75 let. Tyto studie zahrnovaly 3 136 pacientů léčených dulaglutidem, z nichž 1 719 bylo léčeno přípravkem Trulicity 1,5 mg týdně a 1 417 bylo léčeno přípravkem Trulicity 0,75 mg týdně. Ve všech studiích vedl dulaglutid ke klinicky významnému zlepšení glykemické kontroly podle měření glykosylovaného hemoglobinu A1c (HbA1c).
Monoterapie
Dulaglutid byl hodnocen v 52 týdenní studii s aktivní kontrolou v porovnání s metforminem.
Přípravek Trulicity 1,5 mg a 0,75 mg byl lepší než metformin (1 500-2 000 mg/den) ve snížení HbA1c a významně vyšší podíl pacientů dosáhl cíle HbA1c < 7,0 % a < 6,5 % u přípravku Trulicity 1,5 mg a přípravku Trulicity 0,75 mg, v uvedeném pořadí v porovnání s metforminem v týdnu 26.
Tabulka 2: Výsledky 52 týdenní studie s aktivní kontrolou u monoterapie dulaglutidem v porovnání s metforminem
|
Výchozí Průměrná Pacienti s cílovým Změna Změna HbAlc změna HbAlc FBG tělesné HbAlc hmotnosti (%) (%) <7,0 % <6,5 % (mmol/l) (kg) (%) (%) | ||||||
|
26 týdnů | ||||||
|
Dulaglutid 1,5 mg jednou týdně (n=269) |
7,63 |
-0,78ff |
61,5# |
46,0## |
-1,61 |
-2,29 |
|
Dulaglutid 0,75 mg jednou týdně (n=270) |
7,58 |
-0,71ff |
62,6# |
40,0# |
-1,46 |
-1,36# |
|
Metformin 1 500-2 000 mg/den (n=268) |
7,60 |
-0,56 |
53,6 |
29,8 |
-1,34 |
-2,22 |
|
52 týdnů | ||||||
|
Dulaglutid 1,5 mg jednou týdně (n=269) |
7,63 |
-0,70ff |
60,0# |
42,3## |
-1,56# |
-1,93 |
|
Dulaglutid 0,75 mg jednou týdně (n=270) |
7,58 |
-0,55f |
53,2 |
34,7 |
-1,00 |
-1,09# |
|
Metformin 1 500-2 000 mg/den (n=268) |
7,60 |
-0,51 |
48,3 |
28,3 |
-1,15 |
-2,20 |
f 1stranná p-hodnota < 0,025 upravená na multiplicitu, pro non-inferioritu, ff 1stranná p-hodnota < 0,025 upravená na multiplicitu, pro superioritu dulaglutidu oproti metforminu, hodnoceno pouze pro HbA1c
# p < 0,05, ## p < 0,001 skupina léčená dulaglutidem v porovnání s metforminem
Výskyt dokumentované symptomatické hypoglykémie u přípravku Trulicity 1,5 mg a 0,75 mg a metforminu byl 0,062, 0,15 a 0,09 epizod/pacienta/rok, v uvedeném pořadí. Nebyly pozorovány žádné případy závažné hypoglykémie.
Kombinovaná léčba s metforminem
Bezpečnost a účinnost dulaglutidu byla hodnocena ve studii kontrolované placebem a aktivní kontrolou (sitagliptin 100 mg denně) trvající 104 týdnů v kombinaci s metforminem. Léčba přípravkem Trulicity 1,5 mg a 0,75 mg vedla k vyššímu snížení HbA1c v porovnání se sitagliptinem v týdnu 52 spolu s významně vyšším podílem pacientů, kteří dosáhli HbAlc cílů < 7,0 % a < 6,5 %. Tyto účinky trvaly do konce studie (104 týdnů).
Tabulka 3: Výsledky 104 týdenní studie s placebem a aktivní kontrolou u dvou dávek dulaglutidu v porovnání se sitagliptinem_
|
Výchozí Průměrná Pacienti s cílovým Změna Změna HbAlc změna HbAlc FBG tělesné HbAlc hmotnosti (%) (%) <7,0 %(%) <6,5 %(%) (mmol/l) (kg) | ||||||
|
26 týdnů | ||||||
|
Dulaglutid 1,5 mg jednou týdně (n=304) |
8,12 |
-1,22#,## |
60 9**,## |
46 7**,## |
-2 38**,## |
-3 18**,## |
|
Dulaglutid 0,75 mg jednou týdně (n=302) |
8,19 |
-1,01#,## |
55,2**,## |
31 0**,## |
-1 97**,## |
-2 63**,## |
|
Placebo (n = 177) |
8,10 |
0,03 |
21,0 |
12,5 |
-0,49 |
-1,47 |
|
Sitagliptin 100 mg jednou týdně (n=315) |
8,09 |
-0,61 |
37,8 |
21,8 |
-0,97 |
-1,46 |
|
52 týdnů | ||||||
|
Dulaglutid 1,5 mg jednou týdně (n=304) |
8,12 |
-1,10ff |
57,6## |
41,7## |
-2,38## |
-3,03## |
|
Dulaglutid 0,75 mg jednou týdně (n=302) |
8,19 |
-0,87ff |
48,8## |
29,0## |
-1,63## |
-2,60## |
|
Sitagliptin 100 mg jednou týdně (n=315) |
8,09 |
-0,39 |
33,0 |
19,2 |
-0,90 |
-1,53 |
|
104 týdnů | ||||||
|
Dulaglutid 1,5 mg jednou týdně (n=304) |
8,12 |
-0,99ff |
54,3## |
39,1## |
-1,99## |
-2,88## |
|
Dulaglutid 0,75 mg jednou týdně (n=302) |
8,19 |
-0,71ff |
44,8## |
24,2## |
-1,39## |
-2,39 |
|
Sitagliptin 100 mg jednou týdně (n=315) |
8,09 |
-0,32 |
31,1 |
14,1 |
-0,47 |
-1,75 |
ff lstranná p-hodnota < 0,025 upravená na mu
tiplicitu, pro superioritu dulaglutidu v porovnání se
sitagliptinem, hodnoceno pouze pro HbAlc v 52. a 104. týdnu # 1stranná p-hodnota < 0,001 upravená na multiplicitu, pro superioritu dulaglutidu v porovnání s placebem, hodnoceno pouze pro HbA1c ** p < 0,001 skupina léčená dulaglutidem v porovnání s placebem ## p < 0,001 skupina léčená dulaglutidem v porovnání se sitagliptinem
Výskyt dokumentované symptomatické hypoglykémie u přípravku Trulicity 1,5 mg a 0,75 mg a sitagliptinu byl 0,19, 0,18 a 0,17 epizod/pacienta/rok, v uvedeném pořadí. U dulaglutidu nebyly pozorovány žádné případy závažné hypoglykémie.
Bezpečnost a účinnost dulaglutidu byla hodnocena ve studii s aktivní kontrolou (liraglutid 1,8 mg denně) trvající 26 týdnů, u obou v kombinaci s metforminem. Léčba přípravkem Trulicity 1,5 mg vedla k podobnému snížení HbA1c a podílu pacientů dosahujících HbA1c < 7,0 % a < 6,5 % v porovnání s liraglutidem.
Tabulka 4: Výsledky 26 týdenní studie s aktivní kontrolou u jedné dávky dulaglutidu v porovnání s liraglutidem_
|
Výchozí |
Průměrná |
Pacienti s cílovým |
Změna |
Změna | ||
|
HbAlc |
změna |
HbAlc |
FBG |
tělesné | ||
|
HbAlc |
hmotnosti | |||||
|
(%)_ |
(%) |
<7,0 %(%) |
<6,5 %(%) |
(mmol/l) |
_(kg)_ | |
|
26 týdnů | ||||||
|
Dulaglutid 1,5 mg jednou týdně (n=299) |
8,06 |
-1,42* |
68,3 |
54,6 |
-1,93 |
-2,90# |
|
Liraglutid+ 1,8 mg denně (n=300) |
8,05 |
-1,36 |
67,9 |
50,9 |
-1,90 |
-3,61 |
1stranná p-hodnota p < 0,001, pro noninferioritu dulaglutidu v porovnání s liraglutidem, hodnocená pouze pro HbA1c.
# p < 0,05 skupina léčená dulaglutidem v porovnání s liraglutidem.
+ Pacienti randomizovaní do liraglutidu zahájili léčbu dávkou 0,6 mg/den. Po 1. týdnu byla dávka titrována na 1,2 mg/den a pak v 2. týdnu na 1,8 mg/den.
Výskyt dokumentované symptomatické hypoglykémie u přípravku Trulicity 1,5 mg byl
0,12 epizod/pacienta/rok a u liraglutidu 0,29 epizod/pacienta/rok. Nebyly pozorovány žádné případy
závažné hypoglykémie
Kombinovaná léčba s metforminem a derivátem sulfonylurey
Ve studii s aktivní kontrolou trvající 78 týdnů byl srovnáván dulaglutid s inzulinem glarginem, kdy oba byly podávány se základní léčbou metforminem a derivátem sulfonylurey. V 52. týdnu prokázal přípravek Trulicity 1,5 mg vyšší snížení HbA1c než inzulin glargin, což trvalo 78 týdnů; zatímco snížení HbAlc u přípravku Trulicity 0,75 mg nebylo horší než u inzulinu glarginu. U přípravku Trulicity 1,5 mg dosáhlo významně vyšší procento pacientů cílové hodnoty HbAlc < 7,0 % nebo < 6,5 % v 52. a 78. týdnu v porovnání s inzulinem glarginem.
Tabulka 5: Výsledky 78 týdenní studie s aktivní kontrolou u dvou dávek dulaglutidu v porovnání s inzulinem glarginem_
|
Výchozí Průměrná Pacienti s cílovým Změna Změna HbA1c změna HbA1c FBG tělesné HbAlc hmotnosti (%) (%) <7,0% (%) <6,5% (%) (mmol/l) (kg) | ||||||
|
52 týdnů | ||||||
|
Dulaglutid 1,5 mg jednou týdně (n=273) |
8,18 |
-1,08ff |
53,2## |
27,0## |
-1,50 |
-1,87## |
|
Dulaglutid 0,75 mg jednou týdně (n=272) |
8,13 |
-0,76f |
37,1 |
22,5# |
-0,87## |
-1,33## |
|
Inzulin glargin+ jednou denně (n=262) |
8,10 |
-0,63 |
30,9 |
13,5 |
-1,76 |
1,44 |
|
78 týdnů | ||||||
|
Dulaglutid 1,5 mg jednou týdně (n=273) |
8,18 |
-0,90ff |
49,0## |
28,1## |
-1,10# |
-1,96## |
|
Dulaglutid 0,75 mg jednou týdně (n=272) |
8,13 |
-0,62f |
34,1 |
22,1 |
-0,58## |
-1,54## |
|
Inzulin glargin+ jednou denně (n=262) |
8,10 |
-0,59 |
30,5 |
16,6 |
-1,58 |
1,28 |
f 1stranná p-hodnota < 0,025 upravená na multiplicitu, pro noninferioritu, ff 1stranná p-hodnota
< 0,025 upravená na multiplicitu, pro superioritu dulaglutidu oproti inzulinu glarginu, hodnoceno pouze pro HbA1c
# p < 0,05, ## p < 0,001 skupina léčená dulaglutidem v porovnání s inzulinem glarginem + Dávky inzulinu glarginu byly upraveny pomocí algoritmu s cílovou hodnotou glykémie nalačno
< 5,6 mmol/l
Výskyt dokumentované symptomatické hypoglykémie u přípravku Trulicity 1,5 mg a 0,75 mg a inzulínu glarginu byl 1,67, 1,67 a 3,02 epizod/pacienta/rok, v uvedeném pořadí. U přípravku Trulicity
1,5 mg byly pozorovány dva případy závažné hypoglykémie a dva případy závažné hypoglykémie byly pozorovány u inzulínu glarginu.
Kombinovaná léčba s metforminem a pioglitazonem
Ve studii kontrolované placebem a s aktivní kontrolou (exenatid dvakrát denně) v kombinaci s metforminem a pioglitazonem prokázal přípravek Trulicity 1,5 mg a 0,75 mg superioritu ve snížení HbA1c ve srovnání s placebem a exenatidem s významně vyšším procentem pacientů, kteří dosáhli cílových hodnot HbA1c < 7,0 % nebo < 6,5 %
Tabulka 6: Výsledky 52 týdenní studie s aktivní kontrolou u dvou dávek dulaglutidu v porovnání s exenatidem
|
Výchozí Průměrná Pacienti s cílovým Změna Změna HbAlc změna HbAlc FBG tělesné HbAlc hmotnosti (%) (%) <7,0% (%) <6,5% (%) (mmol/l) (kg) | ||||||
|
26 týdnů | ||||||
|
Dulaglutid 1,5 mg jednou týdně (n=279) |
8,10 |
-1,51JJ,ff |
78 2**,## |
62 7**,## |
-2 36**,## |
-1,30** |
|
Dulaglutid 0,75 mg jednou týdně (n=280) |
8,05 |
-1,30JJ/ff |
65,8**/## |
53,2**/## |
-1,90**## |
0,20 */## |
|
Placebo (n = 141) |
8,06 |
-0,46 |
42,9 |
24,4 |
-0,26 |
1,24 |
|
Exenatid+ 10 pg dvakrát denně (n = 276) |
8,07 |
-0,99 |
52,3 |
38,0 |
-1,35 |
-1,07 |
|
52 týdnů | ||||||
|
Dulaglutid 1,5 mg jednou týdně (n=279) |
8,10 |
-1,36ff |
70,8## |
57,2## |
-2,04## |
-1,10 |
|
Dulaglutid 0,75 mg jednou týdně (n=280) |
8,05 |
-1,07ff |
59,1# |
48,3## |
-1,58# |
0,44# |
|
Exenatid+ 10 pg dvakrát denně (n=276) |
8,07 |
-0,80 |
49,2 |
34,6 |
-1,03 |
-0,80 |
ff 1stranná p-hodnota < 0,025 upravená na multiplicitu, pro superioritu dulaglutidu oproti exenatidu, hodnoceno pouze pro HbA1c
{{ 1stranná p-hodnota < 0,001 upravená na multiplicitu, pro superioritu dulaglutidu v porovnání s placebem, hodnoceno pouze pro HbA1c
* p < 0.05, ** p < 0,001 skupina léčená dulaglutidem v porovnání s placebem
* p < 0.05, ## p < 0,001 skupina léčená dulaglutidem v porovnání s exenatidem
+ Dávka exenatidu byla 5 pg dvakrát denně po dobu prvních 4 týdnů a poté 10 pg dvakrát denně
Výskyt dokumentované symptomatické hypoglykémie u přípravku Trulicity 1,5 mg a 0,75 mg a exenatidu byl 0,19, 0,14 a 0,75 epizod/pacienta/rok, v uvedeném pořadí. U dulaglutidu nebyly pozorovány žádné případy závažné hypoglykémie a dva případy závažné hypoglykémie byly pozorovány u exenatidu podávaného dvakrát denně.
Kombinovaná léčba s prandiálním inzulínem s metforminem nebo bez metforminu V této studii ukončili pacienti užívající 1 nebo 2 injekce inzulinu denně před vstupem do studie svůj režim inzulinu před studií a byli randomizováni na dulaglutid podávaný jednou týdně nebo na inzulin glargin podávaný jednou denně v kombinaci s prandiálním inzulinem lispro třikrát denně s metforminem nebo bez metforminu. Ve 26. týdnu byl přípravek Trulicity 1,5 mg a 0,75 mg superiorní vůči inzulinu glarginu ve snížení HbA1c a jeho účinek přetrvával 52 týdnů. Vyšší procento pacientů dosáhlo cílových hodnot HbA1c < 7,0 % nebo < 6,5 % v týdnu 26 a < 7,0 % v týdnu 52 než u inzulinu glarginu.
Tabulka 7: Výsledky 52 týdenní studie s aktivní kontrolou u dvou dávek dulaglutidu v porovnání s inzulínem glarginem_
|
Výchozí Průměrná Pacienti s cílovým Změna Změna HbAlc změna HbAlc FBG tělesné HbAlc hmotnosti (%) (%) <7,0% (%) <6,5% (%) (mmol/l) (kg) | ||||||
|
26 týdnů | ||||||
|
Dulaglutid 1,5 mg jednou týdně (n=295) |
8,46 |
-1,64ff |
67,6# |
48,0# |
-0,27## |
-0,87## |
|
Dulaglutid 0,75 mg jednou týdně (n=293) |
8,40 |
-1,59ff |
69,0# |
43,0 |
0,22## |
0,18## |
|
Inzulin glargin+ jednou denně (n=296) |
8,53 |
-1,41 |
56,8 |
37,5 |
-1,58 |
2,33 |
|
52 týdnů | ||||||
|
Dulaglutid 1,5 mg jednou týdně (n=295) |
8,46 |
-1,48ff |
58,5# |
36,7 |
0,08## |
-0,35## |
|
Dulaglutid 0,75 mg jednou týdně (n=293) |
8,40 |
-1,42ff |
56,3 |
34,7 |
0,41## |
0,86## |
|
Inzulin glargin+ jednou denně (n=296) |
8,53 |
-1,23 |
49,3 |
30,4 |
-1,01 |
2,89 |
ff lstranná p-hodnota < 0,025 upravená na multiplicitu, pro superioritu dulaglutidu oproti inzulinu glarginu, hodnoceno pouze pro HbAlc
# p < 0,05, ## p < 0,001 skupina léčená dulaglutidem v porovnání s inzulinem glarginem + Dávky inzulinu glarginu byly upraveny pomocí algoritmu s cílovou hodnotou glykémie nalačno < 5,6 mmol/l
Výskyt dokumentované symptomatické hypoglykémie u přípravku Trulicity 1,5 mg a 0,75 mg a inzulinu glarginu byl 31,06, 35,66 a 40,95 epizod/pacienta/rok, v uvedeném pořadí. Deset pacientů udávalo závažnou hypoglykémii u přípravku Trulicity 1,5 mg, sedm u přípravku Trulicity 0,75 mg a patnáct u inzulinu glarginu.
Glykémie nalačno
Léčba dulaglutidem vedla k významnému snížení hodnot glykémie nalačno oproti výchozímu stavu. Hlavní účinek na glykémii nalačno se objevil do 2 týdnů. Zlepšení glykémie nalačno přetrvávalo i během nejdelšího trvání studie v délce 104 týdnů.
Postprandiální glykémie
Léčba dulaglutidem vedla k významným snížením průměrné postprandiální glykémie oproti výchozímu stavu (změny od výchozího stavu do primárního časového bodu - 1,95 mmol/l až -4,23 mmol/l).
Funkce beta buněk
Klinické studie s dulaglutidem ukázaly zlepšení funkce beta buněk při měření podle hodnocení modelu homeostázy (HOMA2-% B). Délka účinku na funkci beta buněk se udržela během nejdelšího trvání studie 104 týdnů.
Tělesná hmotnost
Přípravek Trulicity souvisel s trvalým snížením tělesné hmotnosti v průběhu studií (od výchozího stavu do koncového časového bodu -0,35 kg až -2,90 kg). Změny tělesné hmotnosti u přípravku Trulicity 0,75 mg se pohybovaly od 0,86 kg do -2,63 kg. Snížení tělesné hmotnosti bylo pozorováno u pacientů léčených dulaglutidem bez ohledu na nauzeu, ačkoli snížení bylo numericky vyšší ve skupině s nauzeou.
Výsledky léčby udávané pacienty
Dulaglutid významně zlepšil celkovou spokojenost s léčbou v porovnání s exenatidem podávaným dvakrát denně. Kromě toho došlo k významně nižší vnímané frekvenci hyperglykémie a hypoglykémie v porovnání s exenatidem podávaným dvakrát denně.
Krevní tlak
Účinek dulaglutidu na krevní tlak hodnocený pomocí ambulantního monitorování krevního tlaku byl posouzen ve studii u 755 pacientů s diabetem 2. typu. Léčba dulaglutidem poskytla snížení systolického krevního tlaku (STK) (rozdíl -2,8 mmHg v porovnání s placebem) v 16. týdnu. Nedošlo k žádnému rozdílu v diastolickém krevním tlaku (DTK). Podobné výsledky STK a DTK byly prokázány v konečném časovém bodě studie ve 26. týdnu.
Kardiovaskulární hodnocení
V metaanalýze studií fáze II a III celkem 51 pacientů (dulaglutid: 26 [N = 3 885]; všechny komparátory: 25 [N = 2 125]) mělo minimálně jednu kardiovaskulární (KV) příhodu (úmrtí v důsledku kardiovaskulárních příčin, nefatální infarkt myokardu, nefatální mozkovou mrtvici nebo hospitalizaci pro nestabilní anginu pectoris). Výsledky ukázaly, že nedošlo k žádnému zvýšení kardiovaskulárního rizika u dulaglutidu v porovnání s kontrolními typy léčby (HR: 0,57; IS: [0,30, 1,10]).
Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Trulicity u jedné nebo více podskupin pediatrické populace při léčbě diabetu mellitu 2. typu (informace o použití u dětí viz bod 4.2).
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Absorpce
Po subkutánním podání pacientům s diabetem 2. typu dosahuje dulaglutid maximální koncentrace v plazmě za 48 hodin. Průměrné maximální (Cmax) a celkové (AUC) expozice byly přibližně 114 ng/ml a 14 000 ngh/ml, v uvedeném pořadí, po vícečetných subkutánních dávkách 1,5 mg dulaglutidu u pacientů s diabetem 2. typu. Ustálené plazmatické koncentrace byly dosaženy od 2 do 4 týdnů při podávání dulaglutidu (1,5 mg) jednou týdně. Expozice po subkutánním podávání jednotlivých dávek dulaglutidu (1,5 mg) do břicha, stehna nebo horní části paže byly srovnatelné. Průměrná absolutní biologická dostupnost dulaglutidu po jednotlivém subkutánním podání jednotlivých dávek 1,5 mg a 0,75 mg byla 47 % a 65 %, v uvedeném pořadí.
Distribuce
Průměrný distribuční objem po subkutánním podání dulaglutidu 0,75 mg a 1,5 mg u ustáleného stavu u pacientů s diabetem mellitem 2. typu byl přibližně 19,2 l a 17,4 l.
Biotransformace
Předpokládá se, že dulaglutid je degradován na jednotlivé aminokyseliny v obecném procesu katabolismu bílkovin.
Eliminace
Průměrná zdánlivá clearance dulaglutidu 0,75 mg a 1,5 mg při ustáleném stavu byla 0,111 l/h a 0,107 l/h s biologickým poločasem 4,5 a 4,7 dne, v uvedeném pořadí.
Zvláštní populace
Starší pacienti
Věk neměl klinicky významný efekt na farmakokinetické a farmakodynamické vlastnosti dulaglutidu.
Pohlaví a rasa
Pohlaví a rasa neměly klinicky významný efekt na farmakokinetiku dulaglutidu.
Tělesná hmotnost nebo index tělesné hmotnosti
Farmakokinetické analýzy prokázaly statisticky významný nepřímo úměrný vztah mezi tělesnou hmotností nebo indexem tělesné hmotnosti (BMI) a expozicí dulaglutidu, ačkoli nedošlo k žádnému klinicky významnému dopadu tělesné hmotnosti nebo BMI na glykemickou kontrolu.
Porucha funkce ledvin
Farmakokinetika dulaglutidu byla hodnocena v klinické farmakologické studii a byla obecně podobná u zdravých jedinců a pacientů s mírnou až středně závažnou poruchou funkce ledvin (< 30 ml/min), včetně konečného stadia onemocnění ledvin (vyžadujícího dialýzu). V klinických studiích byl bezpečnostní profil dulaglutidu u pacientů se středně závažnou poruchou funkce ledvin podobný jako u obecné populace pacientů s T2DM. Tyto studie nezahrnovaly pacienty se závažnou poruchou funkce ledvin nebo koncovým stadiem onemocnění ledvin.
Porucha funkce jater
Farmakokinetika dulaglutidu byla hodnocena v klinické farmakologické studii, ve které měly subjekty s poruchou funkce jater statisticky významná snížení expozice dulaglutidu až od 30 % do 33 % pro Cmax a AUC, v uvedeném pořadí, v porovnání se zdravými kontrolami. Došlo k obecnému prodloužení tmax dulaglutidu se zhoršením poruchy funkce jater. Nebyl však pozorován žádný trend expozice dulaglutidu v porovnání se stupněm poruchy funkce jater. Tyto účinky nebyly považovány za klinicky významné.
Pediatrická populace
Studie popisující farmakokinetiku dulaglutidu u pediatrických pacientů nebyly provedeny.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnostinebo toxicity po opakovaném podání neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.
V 6měsíční studii karcinogenity u transgenních myší nedošlo k žádné tumorigenní odpovědi. Ve 2leté studii karcinogenity u potkanů při > 7krát vyšší expozici než u člověka po dávce 1,5 mg dulaglutidu týdně vedl dulaglutid k statisticky významnému zvýšení incidence tumorů štítné žlázy z C buněk (adenomy a karcinomy v kombinaci) v závislosti na dávce. Klinický význam tohoto zjištění není v současnosti znám.
Během studií fertility bylo pozorováno snížení počtu žlutých tělísek a prodloužení estrogenního cyklu při hladinách dávky, které souvisely se sníženým příjmem potravy a přírůstkem tělesné hmotnosti u samic; nebyly však pozorovány žádné účinky na indexy fertility a koncepce nebo na embryonální vývoj. V reprodukčních toxikologických studiích byly pozorovány účinky na kosti a snížení fetálního růstu u potkanů a králíků při expozicích dulaglutidu 11 až 44krát vyšších, než které jsou navrženy klinicky, ale nebyly pozorovány žádné fetální malformace. Léčba potkanů v průběhu březosti a laktace vedla k paměťovým deficitům u samičích potomků při expozicích, které byly 16krát vyšší než ty, které jsou navrženy klinicky. Dulaglutid podaný samcům a samicím juvenilních potkanů v množstí až 91krát překračují dávkování u lidí nezpůsobil paměťový deficit.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Citronan sodný
Bezvodá kyselina citronová
Manitol
Polysorbát 80
Voda na injekci
6.2 Inkompatibility
Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky.
6.3 Doba použitelnosti
2 roky
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte v chladničce (2°C - 8°C).
Chraňte před mrazem.
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.
V průběhu používání:
Přípravek Trulicity může být uchováván po dobu až 14 dnů mimo chladničku při teplotě do 30 °C.
6.5 Druh obalu a obsah balení Skleněná injekční stříkačka (Typl).
Jedna předplněná injekční stříkačka obsahuje 0,5 ml roztoku.
Balení obsahující 4 předplněné injekční stříkačky a multipak obsahující 12 (3 balení po 4) předplněných injekčních stříkaček. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
Návod k použití
Předplněná injekční stříkačka je pouze na jedno použití.
Instrukce pro použití injekční stříkačky, které jsou uvedeny v příbalové informaci, musí být pečlivě dodržovány.
Přípravek Trulicity nesmí být používán, pokud se v něm objeví částice nebo pokud je roztok zakalený a/nebo zbarvený.
Přípravek Trulicity, který byl zmražen, nesmí být používán.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Eli Lilly Nederland B.V., Papendorpseweg 83, 3528 BJ Utrecht, Nizozemsko.
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO
EU/1/14/956/004
EU/1/14/956/005
EU/1/14/956/009
EU/1/14/956/010
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 21. listopad 2014
10. DATUM REVIZE TEXTU
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.
A. VÝROBCI BIOLOGICKÉ LÉČIVÉ LÁTKY A VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ
C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE
D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
A. VÝROBCI BIOLOGICKÉ LÉČIVÉ A VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
Název a adresa vvrobce/vvrobců biologické léčivé látky/biologických léčivých látek Eli Lilly S.A.
Dunderrow Kinsale Co. Cork Irsko
Název a adresa výrobce odpovědného/výrobců odpovědných za propouštění šarží Eli Lilly Italia S.p.A.
Via Gramsci 731/733 50019, Sesto Fiorentino Florencie (FI)
Itálie
B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ
Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis.
C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE
• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti
Požadavky pro předkládání pravidelně aktualizovaných zpráv o bezpečnosti pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) stanoveném v čl.
107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.
Držitel rozhodnutí o registraci předloží první pravidelně aktualizovanou zprávu o bezpečnosti pro tento léčivý přípravek do 6 měsíců od jeho registrace.
D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
• Plán řízení rizik (RMP)
Držitel rozhodnutí o registraci uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.
Aktualizovaný RMP je třeba předložit:
• na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
• při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení význačného milníku (v rámci farmakovigilance nebo minimalizace rizik).
OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Trulicity 0,75 mg injekční roztok v předplněném peru dulaglutidum
2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK
Jedno předplněné pero obsahuje dulaglutidum 0,75 mg v 0,5ml roztoku
3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
Pomocné látky: citronan sodný, bezvodá kyselina citronová, manitol, polysorbát 80, voda na injekci
4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ
Injekční roztok
2 předplněná pera o obsahu 0,5 ml roztoku 4 předplněná pera o obsahu 0,5 ml roztoku
5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Pouze k jednorázovému použití.
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Jednou týdně.
Označte si den v týdnu, kdy chcete přípravek používat, abyste si jej lépe zapamatovali.
|
Po Út St Čt Pá So Ne | |||||||
|
Týden 1 Týden 2 | |||||||
|
Po Út St Čt Pá So Ne | |||||||
|
Týden 1 Týden 2 Týden 3 Týden 4 | |||||||
Subkutánní podání.
6 ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
8. POUŽITELNOST
EXP
9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
Uchovávejte v chladničce.
Chraňte před mrazem.
Uchovávejte v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.
10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ_
11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Eli Lilly Nederland B.V. Papendorpseweg 83, 3528 BJ Utrecht Nizozemsko
12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/14/956/001 2 předplněná pera EU/1/14/956/002 4 předplněná pera
13. ČÍSLO ŠARŽE <, KÓD DÁRCE A KÓD LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU>
Lot
14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.
15. NÁVOD K POUŽITÍ
QR
CODE
TRULICITY 0,75 mg
VNITŘNÍ KRABIČKA (bez blue boxu) součást multipaku - PŘEDPLNĚNÉ PERO
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Trulicity 0,75 mg injekční roztok v předplněném peru dulaglutidum
2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK
Jedno předplněné pero obsahuje dulaglutidum 0,75 mg v 0,5ml roztoku
3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
Pomocné látky: citronan sodný, bezvodá kyselina citrónová, manitol, polysorbát 80, voda na injekci
4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ
Injekční roztok
Multipak: 4 předplněná pera o obsahu 0,5 ml roztoku. Součást multipaku, nesmí se prodávat samostatně.
5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Pouze k jednorázovému použití.
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Jednou týdně.
Označte si den v týdnu, kdy chcete přípravek používat, abyste si jej lépe zapamatovali.
|
Po Út St Čt Pá So Ne | |||||||
|
Týden 1 Týden 2 | |||||||
|
Po Út St Čt Pá So Ne | |||||||
|
Týden 1 Týden 2 Týden 3 Týden 4 | |||||||
Subkutánní podání.
6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ZE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
8. POUŽITELNOST
EXP
9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
Uchovávejte v chladničce.
Chraňte před mrazem.
Uchovávejte v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.
10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKU NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ_
11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Eli Lilly Nederland B.V. Papendorpseweg 83, 3528 BJ Utrecht Nizozemsko
12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/14/956/003
13. ČÍSLO ŠARŽE <, KÓD DÁRCE A KÓD LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU>
Lot
14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.
15. NÁVOD K POUŽITÍ
QR
CODE
TRULICITY 0,75 mg
KRABIČKA ( s blue boxem) multipak - PŘEDPLNĚNÉ PERO
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Trulicity 0,75 mg injekční roztok v předplněném peru dulaglutidum
2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK
Jedno předplněné pero obsahuje dulaglutidum 0,75 mg v 0,5 ml oztoku
3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
Pomocné látky: citronan sodný, bezvodá kyselina citrónová, manitol, polysorbát 80, voda na injekci
4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ
Injekční roztok
Multipak: 12 (3 balení po 4) předplněných per o obsahu 0,5 ml roztoku.
5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Pouze k jednorázovému použití.
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Jednou týdně.
Subkutánní podání.
6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ZE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
8. POUŽITELNOST
EXP
9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
Uchovávejte v chladničce.
Chraňte před mrazem.
Uchovávejte v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.
10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKU NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ_
11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Eli Lilly Nederland B.V. Papendorpseweg 83, 3528 BJ Utrecht Nizozemsko
12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/14/956/003
13. ČÍSLO ŠARŽE <, KÓD DÁRCE A KÓD LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU>
Lot
14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.
15. NÁVOD K POUŽITÍ
16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU
TRULICITY 0,75 mg
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Trulicity 1,5 mg injekční roztok v předplněném peru dulaglutidum
2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK
Jedno předplněné pero obsahuje dulaglutidum 1,5 mg v 0,5ml roztoku
3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
Pomocné látky: citronan sodný, bezvodá kyselina citrónová, manitol, polysorbát 80, voda na injekci
4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ
Injekční roztok
2 předplněná pera o obsahu 0,5 ml roztoku 4 předplněná pera o obsahu 0,5 ml roztoku
5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Pouze k jednorázovému použití.
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Jednou týdně.
Označte si den v týdnu, kdy chcete přípravek používat, abyste si jej lépe zapamatovali.
|
Po Út St Čt Pá So Ne | |||||||
|
Týden 1 Týden 2 | |||||||
|
Po Út St Čt Pá So Ne | |||||||
|
Týden 1 Týden 2 Týden 3 Týden 4 | |||||||
Subkutánní podání.
6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
8. POUŽITELNOST
EXP
9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
Uchovávejte v chladničce.
Chraňte před mrazem.
Uchovávejte v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.
10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKU NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ_
11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Eli Lilly Nederland B.V. Papendorpseweg 83, 3528 BJ Utrecht Nizozemsko
12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/14/956/006 2 předplněná pera EU/1/14/956/007 4 předplněná pera
13. ČÍSLO ŠARŽE <, KÓD DÁRCE A KÓD LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU>
Lot
14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.
15. NÁVOD K POUŽITÍ
QR
CODE
VNITŘNÍ KRABIČKA (bez blue boxu) součást multipaku - PŘEDPLNĚNÉ PERO
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Trulicity 1,5 mg injekční roztok v předplněném peru dulaglutidum
2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK
Jedno předplněné pero obsahuje dulaglutidum 1,5 mg v 0,5ml roztoku
3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
Pomocné látky: citronan sodný, bezvodá kyselina citrónová, manitol, polysorbát 80, voda na injekci
4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ
Injekční roztok
Multipak: 4 předplněná pera o obsahu 0,5 ml roztoku. Součást multipaku, nesmí se prodávat samostatně.
5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Pouze k jednorázovému použití.
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Jednou týdně.
Označte si den v týdnu, kdy chcete přípravek používat, abyste s