Trogran 75 Mg Potahované Tablety
sp. zn. sukls15917/2016
SOUHRN ÚDAJU O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Trogran 75 mg potahované tablety
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna potahovaná tableta obsahuje clopidogrelum 75 mg (jako clopidogreli besilas).
Pomocná látka se známým účinkem: jedna potahovaná tableta obsahuje 2,6 mg laktosy (jako monohydrát
laktosy).
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Potahovaná tableta.
Trogran 75 mg potahované tablety jsou růžové, kulaté, bikonvexní potahované tablety.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Klopidogrel je indikován:
• U dospělých pacientů po infarktu myokardu (proběhlém před několika málo dny až před méně než 35 dny), po ischemické cévní mozkové příhodě (proběhlé před 7 dny až před méně než 6 měsíci) nebo s prokázanou chorobou periferních arterií.
• U dospělých pacientů s akutním koronárním syndromem:
- akutní koronární syndrom bez ST elevace (nestabilní angina pectoris nebo non-Q infarkt myokardu), včetně pacientů, kteří po perkutánní koronární intervenci podstupují implantaci stentu, v kombinaci s kyselinou acetylsalicylovou (ASA).
- akutní infarkt myokardu s ST elevací v kombinaci s ASA u konzervativně léčených pacientů vhodných pro trombolytickou léčbu.
Další informace viz bod 5.1.
4.2 Dávkování a způsob podání
Dávkování
Dospělí a starší _pacienti
Klopidogrel by měl být podáván v jedné denní dávce 75 mg.
U pacientů s akutním koronárním syndromem:
- bez ST elevace (nestabilní angina pectoris nebo non-Q infarkt myokardu): léčba klopidogrelem by měla být zahájena nárazovou dávkou 300 mg a potom by měla pokračovat dávkou 75 mg jednou denně (s acetylsalicylovou kyselinou (ASA) 75 až 325 mg denně). Vzhledem k tomu, že vyšší dávky ASA byly spojeny s vyšším rizikem krvácení, nedoporučuje se podávat kyselinu acetylsalycilovou
v dávkách vyšších než 100 mg. Optimální délka léčby nebyla formálně stanovena. Data z klinických studií hovoří pro trvání léčby do 12 měsíců, maximální účinek byl pozorován 3 měsíce po zahájení léčby (viz bod 5.1).
- s ST elevací: klopidogrel by měl být podáván v dávce 75 mg jedenkrát denně s počáteční nárazovou dávkou 300 mg v kombinaci s ASA a s trombolytiky nebo bez nich. Léčba pacientů starších 75 let by měla být zahájena bez podání počáteční nárazové dávky. Kombinovaná terapie by měla být zahájena co nejdříve po nástupu příznaků a měla by pokračovat po dobu nejméně 4 týdnů. Přínos kombinované terapie klopidogrelem s ASA po dobu delší než čtyři týdny nebyl v tomto uspořádání studován (viz bod 5.1).
V případě zapomenuté dávky:
- V průběhu méně než 12 hodin po pravidelné době: pacient by měl užít dávku okamžitě a další dávku užije již v pravidelnou dobu.
- Po více než 12 hodinách: pacient by měl užít další dávku v pravidelnou dobu a dávku nezdvojovat.
Pediatrická _ populace:
Účinnost a bezpečnost klopidogrelu u dětí a dospívajících mladších 18 let nebyla dosud stanovena.
Porucha _ funkce ledvin
U pacientů s poruchou funkce ledvin jsou terapeutické zkušenosti omezené (viz bod 4.4).
Porucha funkce jater
U pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater, kteří mohou mít sklon ke krvácení, jsou terapeutické zkušenosti omezené (viz bod 4.4).
Způsob podání Perorální podání
Přípravek může být užit s jídlem nebo bez jídla.
4.3 Kontraindikace
- Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku uvedenou v bodě 2 nebo v bodě 6.1.
- Závažná porucha funkce j ater.
- Aktivní patologické krvácení, například krvácení při peptickém vředu nebo intrakraniální hemoragie.
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Krvácení a hematologické poruchy
Vzhledem k riziku krvácení a hematologických nežádoucích účinků by v případě, že se během léčby objeví klinické příznaky naznačující krvácení, mělo být neodkladně zváženo vyšetření krevního obrazu a/nebo jiné vhodné vyšetření (viz bod 4.8). Stejně jako u ostatních antiagregancií by klopidogrel měl být užíván s opatrností u pacientů s možným rizikem zvýšeného krvácení po traumatu, operaci nebo v důsledku jiných patologických stavů, a v případě současného podání klopidogrelu a ASA, heparinu, inhibitory glykoproteinu IIb/IIIa nebo nesteroidních antiflogistik včetně cox-2 inhibitorů nebo selektivních inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) nebo dalších léčivých přípravků spojených s rizikem krvácení, např. pentoxifylinu (viz bod 4.5) . Pacienti by měli být pečlivě sledováni, zda se u nich neobjeví jakékoli známky krvácení včetně okultního krvácení, zvláště během prvních týdnů léčby a/nebo po invazivním kardiologickém výkonu či po operaci. Současné podávání klopidogrelu s orálními antikoagulancii se nedoporučuje, neboť může zvýšit intenzitu krvácení (viz bod 4.5).
Pokud má pacient podstoupit plánovanou operaci a antiagregační účinek není dočasně žádoucí, je třeba klopidogrel vysadit 7 dní před výkonem. Pacienti by měli před plánováním jakékoli operace nebo další farmakoterapie upozornit lékaře a zubní lékaře, že užívají klopidogrel. Klopidogrel prodlužuje dobu krvácivosti a měl by tedy být podáván pacientům s tendencí ke krvácení (zvláště gastrointestinálnímu a intraokulárnímu) opatrně.
Pacienty je třeba informovat, že pokud užívají klopidogrel (samotný nebo v kombinaci s ASA), mohla by zástava krvácení trvat déle než obvykle, a že by měli o každém nezvyklém krvácení (z hlediska místa výskytu nebo délky) informovat svého lékaře.
Trombotická trombocytopenická purpura (TTP)
Trombotická trombocytopenická purpura (TTP) byla po užití klopidogrelu hlášena velmi zřídka, někdy po krátké expozici. Je charakterizována trombocytopenií a mikroangiopatickou hemolytickou anémií spojenou buď s neurologickým nálezem, renální dysfunkcí nebo horečkou. TTP je potenciálně fatální stav vyžadující neodkladnou léčbu včetně plazmaferézy.
Získaná hemofilie
Po užití klopidogrelu byla hlášena získaná hemofilie. V případech, kdy je potvrzen ojedinělý výskyt prodloužení aPTT (activated Partial Thromboplastin Time) s krvácením nebo bez něj, je zapotřebí vzít v úvahu možnost získané hemofilie. Pacienty s potvrzenou diagnózou získané hemofilie má léčit specializovaný lékař a podávání klopidogrelu je nutné ukončit.
Nedávná cévní mozková příhoda
Vzhledem k nedostatku údajů nelze klopidogrel doporučit během prvních 7 dnů po akutní ischemické cévní mozkové příhodě.
Cytochrom P450 2C19 (CYP2C19)
Farmakogenetika:
U pacientů, kteří jsou pomalými metabolizátory CYP2C19, se při podávání doporučených dávek klopidogrelu tvoří menší množství aktivního metabolitu a podávání klopidogrelu má tak menší vliv na funkci krevních destiček. Jsou k dispozici testy pro jištění pacientova genotypu CYP2C19.
Jelikož je klopidogrel metabolizován na aktivní metabolit částečně také CYP2C19, očekávalo by se, že užívání léčivých přípravků, které inhibují aktivitu tohoto enzymu, má za následek snížené hladiny aktivního metabolitu klopidogrelu. Klinický význam této interakce je nejasný. Z preventivních důvodů je zapotřebí vyvarovat se současného podávání silných nebo středně silných inhibitorů CYP2C19 (seznam inhibitorů CYP2C19 viz bod 4.5, viz také bod 5.2).
Substráty CYP2C8
Opatrnosti je zapotřebí u pacientů, kteří jsou současně léčeni klopidogrelem a léčivými přípravky, které jsou substráty CYP2C8 (viz bod 4.5).
Zkřížená alergická rekace mezi thienopyridiny
U pacientů má být zhodnocena anamnéza přecitlivělosti na thienopyridiny (jako je klopidogrel, tiklopidin, prasugrel), protože mezi thienopyridiny byla hlášena zkřížená alergická reakce (viz bod 4.8). Thienopyridiny mohou způsobit mírné až závažné alergické reakce jako je vyrážka, angioedém nebo zkřížené hematologické reakce jako je trombocytopenie či neutropenie. Pacienti, u kterých se zkřížená alergická reakce a/nebo hematologická reakce na thienopyridin objevila již dříve, mohou mít zvýšené riziko vzniku stejné nebo odlišné reakce na jiný thienopyridin. U pacientů se známou alergií na thienopyridiny se doporučuje monitorovat známky přecitlivělosti.
Porucha funkce ledvin
Terapeutická zkušenost s klopidogrelem u pacientů s poruchou renálních funkcí je omezená. Při podávání přípravku těmto pacientům je tedy nutná zvláštní opatrnost (viz bod 4.2).
Porucha funkce jater
Zkušenosti jsou omezené i u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater, kteří mají dispozici ke krvácení. Při podávání klopidogrelu této populaci je nutno postupovat s opatrností (viz bod 4.2).
Pomocné látky
Přípravek Trogran obsahuje laktosu. Pacienti se vzácnou vrozenou intolerancí galaktosy, Lappovým deficitem laktasy nebo glukoso-galaktosovou malabsorbcí by neměli tento léčivý přípravek užívat.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Léčivé přípravky spojené s rizikem krvácení: Z důvodu možného aditivního účinku je u těchto léčivých přípravků zvýšené riziko krvácení. Současné podávání léčivých přípravků spojených s rizikem krvácení vyžaduje opatrnost (viz bod 4.4).
Perorální antikoagulancia: Současné podávání klopidogrelu s perorálními antikoagulancii se nedoporučuje, neboť může mít za následek zvýšenou intenzitu krvácení (viz bod 4.4). Ačkoliv podávání klopidogrelu v dávce 75 mg/den pacientům dlouhodobě léčeným warfarinem nezměnilo farmakogenetiku S-warfarinu ani INR (International Normalised Ratio), současné podávání klopidogrelu a warfarinu zvyšuje riziko krvácení z důvodu jejich nezávislých účinků na hemostázu.
Inhibitory glykoproteinových receptorů Ilb/IIIa: Klopidogrel by měl být užíván s opatrností u pacientů, kteří současně užívají inhibitory glykoproteinu Ilb/IIIa (viz bod 4.4).
Kyselina acetylsalicylová (ASA): ASA neovlivnila klopidogrelem zprostředkovanou inhibici ADP-indukované agregace trombocytů, ale klopidogrel zesílil účinek ASA na agregaci trombocytů indukovanou kolagenem. Nicméně současné podání 500 mg ASA 2x denně po dobu jednoho dne dále významně neprodloužilo již prodlouženou dobu krvácivosti navozenou klopidogrelem. Je možná farmakodynamická interakce mezi klopidogrelem a kyselinou acetylsalicylovou, vedoucí ke zvýšenému riziku krvácení. Proto je k podávání této kombinace třeba přistupovat opatrně (viz bod 4.4.). Nicméně klopidogrel byl podáván společně s ASA po dobu jednoho roku (viz bod 5.1).
Heparin: V klinické studii prováděné na zdravých dobrovolnících si současné podání klopidogrelu nevyžádalo úpravu dávky heparinu ani nijak neovlivnilo účinek heparinu na koagulaci. Současné podávání heparinu nemělo žádný vliv na inhibici agregace destiček indukovanou klopidogrelem. Je možná farmakodynamická interakce mezi klopidogrelem a heparinem, vedoucí ke zvýšenému riziku krvácení. Proto je k podávání této kombinace třeba přistupovat opatrně (viz bod 4.4).
Trombolytika: Bezpečnost současného podávání klopidogrelu, trombolytických látek specifických a nespecifických vůči fibrinu a heparinům byla posuzována u pacientů s akutním infarktem myokardu. Incidence klinicky významného krvácení byla podobná jako při podávání trombolytických látek a heparinu současně s ASA (viz bod 4.8).
NSAID: V klinické studii prováděné na zdravých dobrovolnících zvýšilo současné podávání klopidogrelu a naproxenu ztráty krve okultním krvácením do gastrointestinálního traktu. Vzhledem k nedostatku studií týkajících se interakcí s jinými NSAID není v současnosti jasné, dochází-li ke zvýšení rizika gastrointestinálního krvácení u všech léků této skupiny. Proto je nutno k podávání kombinace NSAID včetně cox-2 inhibitorů a klopidogrelu přistupovat opatrně (viz bod 4.4).
SSRI: Vzhledem k tomu, že SSRI mají vliv na aktivaci trombocytů a zvyšují riziko krvácení, je při současném podávání SSRI a klopidogrelu zapotřebí zvýšené opatrnosti.
Jiné kombinace:
Jelikož je klopidogrel metabolizován na aktivní metabolit částečně také CYP2C19, očekávalo by se, že použití léčivých přípravků, které inhibují aktivitu tohoto enzymu, má za následek snížení hladiny aktivního metabolitu klopidogrelu. Klinický význam této interakce je nejasný. Z preventivních důvodů je zapotřebí vyvarovat se současného podávání silných nebo středně silných inhibitorů CYP2C19 (viz bod 4.4 a 5.2).
Mezi léčivé přípravky, které jsou silnými nebo středně silnými inhibitor CYP2C19 patří např.. omeprazol a esomeprazol, fluvoxamin, fluoxetin, moklobemid, vorikonazol, flukonazol, tiklopidin, karbamazepin, a favirenz.
Inhibitory protonové pumpy (PPI):
Omeprazol 80 mg podávaný jednou denně buď ve stejnou dobu jako klopidogrel nebo v odstupu 12 hodin mezi podáními těchto dvou léčivých přípravků, snížil expozici aktivnímu metabolitu o 45 % (úvodní dávka) a o 40 % (udržovací dávka). Pokles byl spojen s 39% (úvodní dávka) a 21% (udržovací dávka) snížením inhibice agregace destiček. Očekává se, že podobné interakce vzniknou i při podávání esomeprazolu s klopidogrelem.
Jak v observačních, tak v klinických studiích byly hlášeny rozporné údaje týkající se klinických důsledků této farmakokineticko (PK)/farmakodynamické (PD) interakce z hlediska vážných kardiovaskulárních příhod. Z preventivních důvodů je třeba vyvarovat se současného podávání omeprazolu nebo esomeprazolu (viz bod 4.4).
Méně výrazné snížení expozice metabolitu bylo pozorováno při podávání pantoprazolu nebo lansoprazolu.
Při současném podávání pantoprazolu v dávce 80 mg jednou denně byly plazmatické koncentrace aktivního metabolitu sníženy o 20 % (úvodní dávka) a o 14 % (udržovací dávka). To bylo spojeno se snížením střední hodnoty inhibice agregace destiček o 15 % resp. o 11 %. Tyto výsledky značí, že klopidogrel může být s pantoprazolem podáván.
Neexistuje žádný důkaz o tom, že by jiné léčivé přípravky, které snižují žaludeční kyselost jako blokátory H2 nebo antacida interferovaly s antiagregačním působením klopidogrelu.
Jiné léčivé přípravky: Byla provedena řada dalších klinických studií současného podávání klopidogrelu a jiných léčivých přípravků za účelem zjištění potenciálních farmakodynamických a farmakokinetických interakcí. Žádné klinicky významné farmakodynamické interakce nebyly pozorovány při současném podávání klopidogrelu s atenololem ani nifedipinem nebo atenololem a nifedipinem současně. Dále bylo zjištěno, že farmakodynamická aktivita klopidogrelu nebyla významně ovlivněna současným podáváním fenobarbitalu nebo estrogenu.
Farmakokinetika digoxinu nebo teofylinu se při současném podávání s klopidogrelem neměnila. Antacida neovlivňují míru absorpce klopidogrelu.
Údaje ze studie CAPRIE ukazují, že fenytoin a tolbutamid, jež jsou metabolizovány CYP2C9, lze současně s klopidogrelem bezpečně podávat.
Léčivé přípravky, které jsou substráty CYP2C8: bylo prokázáno, že klopidogrel zvyšuje expozici repaglinidu u zdravých dobrovolníků. In vitro studie prokázala, že zvýšená expozice repaglinidu je způsobena inhibicí CYP2C8 glukuronidovým metabolitem klopidogrelu. Vzhledem k riziku zvýšení plazmatických koncentrací má být klopidogrel s léčivy, která jsou primárně metabolizována CYP2C8 (např. repaglinid, paklitaxel), současně podáván se zvýšenou opatrností.
Nehledě na specifické lékové interakce popsané výše, nebyly studie interakcí klopidogrelu a dalších léčivých přípravků běžně podávaných pacientům s aterotrombotickými onemocněními prováděny. Nicméně, pacientům účastnícím se klinických studií s klopidogrelem bylo současně podáváno množství léčivých přípravků včetně diuretik, beta-blokátorů, ACEI, blokátorů vápníkových kanálů, hypolipidemik, koronárních vazodilatačních látek, antidiabetik (včetně inzulínu), antiepileptik a inhibitorů GPIIb/IIIa bez výskytu klinicky významných nežádoucích interakcí.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Nejsou k dispozici žádné klinické údaje o podávání klopidogrelu během těhotenství, proto se z preventivních důvodů nedoporučuje klopidogrel v průběhu těhotenství užívat.
Studie na zvířatech nenaznačují přímé nebo nepřímé škodlivé vlivy vzhledem k těhotenství, vývoji embrya/plodu, porodu nebo postnatálnímu vývoji (viz bod 5.3).
Kojení
Není známo, zda je klopidogrel vylučován do lidského mléka. Studie na zvířatech prokázaly vylučování klopidogrelu do mateřského mléka. Jako preventivní opatření by se nemělo v léčbě přípravkem Trogran během kojení pokračovat.
Fertilita
Ve studiích na zvířatech nebylo prokázáno, že klopidogrel ovlivňuje fertilitu.
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Trogran nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje.
4.8 Nežádoucí účinky
Souhrn bezpečnostního profilu
Klopidogrel byl hodnocen z hlediska bezpečnosti na více než 42 000 pacientech, kteří se zúčastnili klinických hodnocení, včetně více než 9 000 pacientů, kteří byli léčeni po dobu jednoho roku a déle.
Klinicky významné nežádoucí účinky pozorované ve studiích CAPRIE, CURE, CLARITY a COMMIT jsou uvedeny níže. Snášenlivost klopidogrelu v dávce 75 mg/den ve studii CAPRIE byla celkově srovnatelná se snášenlivostí ASA v dávce 325 mg/den, bez ohledu na věk, pohlaví a rasu. Mimo zkušeností z klinických hodnocení byly nežádoucí účinky hlášeny spontánně.
Krvácení je nejběžnějším účinkem hlášeným z klinických hodnocení i po uvedení přípravku na trh, kdy bylo pozorováno nejčastěji během prvního měsíce léčby.
Ve studii CAPRIE byla u pacientů léčených buď klopidogrelem nebo ASA celková incidence jakéhokoli krvácení 9,3 %. Incidence závažných případů byla obdobná u klopidogrelu i u ASA.
Ve studii CURE nedošlo při užívání klopidogrelu plus ASA k žádnému zvýšení incidence velkých/závažných krvácení během 7 dnů po operaci koronárního bypassu u pacientů, jimž bylo přerušeno podávání klopidogrelu více než 5 dní před operací.. U pacientů, kterým byl během 5 dnů před operací klopidogrel podáván, byl počet krvácivých příhod 9,6 % u klopidogrelu plus ASA a 6,3 % u placeba plus ASA.
Ve studii CLARITY došlo k celkovému zvýšení incidence krvácení ve skupině léčené klopidogrelem plus ASA oproti skupině léčené placebem plus ASA. Incidence závažného krvácení byla u obou skupin podobná. Toto bylo patrné ve všech podskupinách pacientů nehledě na rozdělení podle vstupních charakteristik a typu fibrinolytické nebo heparinové terapie.
Ve studii COMMIT byl celkový počet velkých mimocerebrálních krvácení a počet krvácení do mozku nízký a v obou skupinách podobný.
Ve studii ACTIVE-A byl výskyt velkého krvácení vyšší ve skupině léčené klopidogrelem + ASA než ve skupině s placebem + ASA (6,7 % vs. 4,3 %). V obou skupinách měly případy velkého krvácení převážně extrakraniální původ krvácení (5,3 % ve skupině s klopidogrelem + ASA; 3,5 % ve skupině s placebem + ASA), především šlo o krvácení z gastrointestinálního traktu (3,5 % oproti 1,8 %). V případě intrakraniálního krvácení byl větší výskyt zaznamenán ve skupině léčené klopidogrelem + ASA ve srovnání se skupinou, jíž bylo podáváno placebo + ASA (1,4 % oproti 0,8 %). Žádný statisticky významný rozdíl mezi skupinami nebyl zaznamenán ve výskytu fatálního krvácení (1,1% ve skupině klopidogrel + ASA a 0,7 % ve skupině placebo + ASA) a hemoragické mozkové příhody (0,8 % oproti 0,6 %).
Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Nežádoucí účinky, které se vyskytly během klinických studií nebo byly spontánně hlášeny, jsou uvedeny v následující tabulce. Jejich četnost je definována za použití této konvence: časté (>1/100 až <1/10), méně časté (>1/1 000 až <1/100), vzácné (>1/10 000 až <1/1 000) a velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé třídě orgánových systémů jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.
|
Systémově-orgánová třída |
Časté |
Méně časté |
Vzácné |
Velmi vzácné, není známo* |
|
Poruchy krve a lymfatického systému |
Trombocytopenie, leukopenie, eozinofilie |
Neutropenie, včetně závažné neutropenie |
Trombotická trombocytopenická purpura (TTP) (viz bod 4.4.), aplastická anémie, pancytopenie, agranulocytóza, těžká trombocytopenie, získaná hemofilie A, granulocytopenie, |
|
Poruchy imunitního systému |
Sérová nemoc, anafylaktoidní reakce, zkřížená přecitlivělost na thienopyridiny (jako je tiklopidin, prasugrel) (viz bod 4.4*) | |||
|
Psychiatrické poruchy | ||||
|
Poruchy nervového systému |
Intrakraniální krvácení (byly hlášeny některé případy s fatálním koncem), bolest hlavy, parestézie, závratě |
Poruchy chuti | ||
|
Poruch oka |
Oční krvácení (do spojivky, oka, retiny) | |||
|
Poruchy ucha a labyrintu | ||||
|
Cévní poruchy |
Hematom |
Závažné krvácení, krvácení z ran při operaci, vaskulitida, hypotenze | ||
|
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy |
Epistaxe |
Krvácení do dýchacího ústrojí (hemoptýza, plicní hemoragie), bronchospasmus, intersticiální pneumonitida, eozinofilní | ||
|
Gastrointestinální poruchy |
Gastrointestinální krvácení, průjem, bolest břicha, dyspepsie |
Žaludeční a dvanáctníkový vřed, gastritida, zvracení, nauzea, zácpa, plynatost |
Retroperitoneální krvácení |
Gastrointestinální a retroperitoneální krvácení s fatálními následky, pankreatitida, kolitida (včetně ulcerózní nebo lymfocytární kolitidy), stomatitida |
|
Poruchy jater a žlučových cest |
Akutní selhání jater, hepatitida, abnormální hodnoty jaterních testů | |||
|
Poruchy kůže a podkožní tkáně |
Tvorba podlitin |
Kožní vyrážka, pruritus, krvácení z kůže (purpura) |
Bulózní dermatitida (toxická epidermální |
|
nekrolýza, Stevensův-Johnsonův syndrom, erythema multiforme), akutní generalizovaná exantematózní pustulóza (AGEP), angioedém, syndrom lékem indukované přecitlivělosti, vyrážka po podání léku s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS), erytematózní nebo exfoliativní vyrážka, urtikárie, ekzém, lichen planus | ||||
|
Poruchy reprodukčního systému a prsu |
Gynekomastie | |||
|
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně |
Krvácení z kostí a svalů (hemartróza), artritida, artralgie, myalgie | |||
|
Poruchy ledvin a močových cest |
Hematurie |
Glomerulo-nefritida, zvýšená hladina kreatininu v krvi | ||
|
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace |
Krvácení v místě vpichu | |||
|
Vyšetření |
Prodloužená doba krvácivosti, snížený počet neutrofilů, snížený počet krevních destiček |
* Údaje týkající se klopidogrelu s frekvencí „není známo“.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10
Webové stránky: www .sukl .cz/nahlasit-nezadouci-ucinek
4.9 Předávkování
Předávkování klopidogrelem může vést k prodloužení doby krvácení a následným hemoragickým komplikacím. Je-li krvácení pozorováno, je nutno zvážit nasazení vhodné léčby.
K farmakologickému působení klopidogrelu nebylo nalezeno žádné antidotum. Je-li nutná urychlená korekce prodloužené doby krvácení, lze k potlačení účinku klopidogrelu podat transfúzi trombocytů.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: inhibitory agregace trombocytů kromě heparinu ATC kód: B01AC04
Mechanismus účinku
Klopidogrel je prekursor léku, jeden z jeho metabolitů inhibuje agregaci krevních destiček.
Metabolizace na aktivní metabolit je regulována izoenzymy CYP450. Aktivní metabolit klopidogrelu selektivně inhibuje vazbu adenosin difosfátu (ADP) na jeho destičkový receptor P2Y12 a následnou aktivaci glykoproteinového komplexu GPIIb/IIIa zprostředkované ADP, čímž potlačuje agregaci krevních destiček.
V důsledku ireverzibilní vazby jsou exponované krevní destičky postiženy po zbytek jejich života (přibližně 7 - 10 dní) a obnovení jejich normální funkce nastane za dobu odpovídající rychlosti obnovy jejich populace. Tím, že blokuje amplifikaci aktivace destiček uvolněným ADP, inhibuje agregaci destiček jinými agonisty než ADP.
Poněvadž aktivní metabolit se tvoří za katalýzy enzymy CYP450, z nichž některé jsou polymorfní nebo mohou podléhat inhibici jinými léčivy, ne u všech pacientů je dosaženo adekvátní inhibice krevních destiček.
Farmakodynamické účinky
Opakované dávky 75 mg denně vyvolaly podstatnou inhibici agregace trombocytů indukované ADP již od prvního dne; tato inhibice se progresivně zvyšovala a dosáhla rovnovážného stavu mezi 3. a 7. dnem podávání. Průměrná míra inhibice pozorovaná po dosažení rovnovážného stavu činila při denní dávce 75 mg 40 - 60 %. Agregace destiček a doba krvácivosti se obvykle postupně vrátily k původním hodnotám během 5 dnů po ukončení terapie.
Klinická účinnost a bezpečnost
Bezpečnost a účinnost klopidogrelu byla vyhodnocena ve 5 dvojitě zaslepených studiích, ve kterých bylo zahrnuto přes 80 000 pacientů: studie CAPRIE, porovnávající klopidogrel a ASA, a CURE, CLARITY a COMMIT a ACTIVE-A studie porovnávající klopidogrel a placebo, přičemž byly oba léčivé přípravky podávány v kombinaci s ASA a jinou standardní terapií.
Nedávný infarkt myokardu (IM), nedávná cévní mozková příhoda nebo prokázané onemocnění periferních tepen
Do studie CAPRIE bylo zahrnuto 19 185 pacientů s aterotrombózou projevující se nedávným infarktem myokardu (<35 dní), nedávnou cévní mozkovou příhodou (mezi 7 dny a 6 měsíci) nebo prokázanou ischemickou chorobou dolních končetin (PAD). Pacienti byli randomizováni do skupin užívajících buď klopidogrel v dávce 75 mg denně nebo ASA v dávce 325 mg denně a byli sledováni po dobu 1 až 3 let. V podskupině po prodělaném infarktu myokardu většina pacientů užívala po dobu prvních několika dnů po infarktu ASA.
Klopidogrel signifikantně snížil incidenci nových ischemických příhod (kombinovaný cílový parametr zahrnoval: infarkt myokardu, ischemickou cévní mozkovou příhodu nebo vaskulární smrt) ve srovnání s ASA. V analýze "intention to treat" bylo 939 příhod pozorováno ve skupině klopidogrelu a 1020 příhod ve skupině ASA (snížení relativního rizika (RRR) dosáhlo 8,7 % [95 % IS: 0,2 - 16,4]; p = 0,045), což odpovídá 10 pacientům navíc na každých 1 000 léčených po dobu 2 let [IS: 0 - 20], u kterých se zabránilo vzniku nové ischemické příhody. Analýza celkové úmrtnosti, jako druhého cílového parametru, nevykázala žádný významný rozdíl mezi klopidogrelem (5,8 %) a ASA (6,0 %).
V analýze podskupin podle kvalifikujícího onemocnění (infarkt myokardu, ischemická cévní mozková příhoda a PAD) se ukázalo, že největší přínos (dosahující statistické významnosti p = 0,003) je u pacientů zahrnutých do studie pro PAD (zvláště pak u těch, kteří měli zároveň v anamnéze infarkt myokardu) (RRR = 23,7 %; IS: 8,9 - 36,2) a slabší přínos (ne významně odlišný od ASA) pak u pacientů po cévní mozkové příhodě (RRR = 7,3 %; IS: -5,7 - 18,7 [p=0,258]). U pacientů, kteří byli do studie zahrnuti výhradně pro nedávný infarkt myokardu, byl klopidogrel numericky méně účinný než ASA, ale statisticky s ASA shodný (RRR = -4,0 %; IS: -22,5 - 11,7 [p=0,639]). Dále se při analýze podskupin podle věku ukázalo, že přínos klopidogrelu u pacientů starších 75 let byl menší než u pacientů ve věku < 75 let.
Vzhledem k tomu, že studie CAPRIE nebyla cílena na hodnocení účinnosti individuálních podskupin, není jasné, zda rozdíly v hodnotách snížení relativního rizika, které se objevily u jednotlivých kvalifikujících onemocnění, skutečně existují nebo zda jsou výsledkem náhody.
Akutní koronární syndrom
Do studie CURE bylo zahrnuto 12562 pacientů s akutním koronárním syndromem bez ST elevace (nestabilní angina pectoris nebo non-Q infarkt myokardu), kteří se dostavili k lékaři v průběhu 24 hodin od počátku poslední epizody bolesti na hrudi nebo obtíží, které odpovídaly ischémii. Pacienti museli mít buď změny EKG odpovídající nové ischémii nebo zvýšené hodnoty srdečních enzymů nebo troponinu I nebo troponinu T minimálně na dvojnásobek horní hranice normálu. Nemocní byli randomizováni do skupiny léčené klopidogrelem (úvodní dávka 300 mg následována dávkou 75 mg/den, N=6259) nebo do skupiny léčené placebem (N=6303). V obou skupinách byla současně podávána ASA (75-325 mg jednou denně) a další standardní léčba. Pacienti byli léčeni po dobu až 1 roku. 823 pacientů ve studii CURE (6,6 %) bylo léčeno současně blokátory receptorů GPIIb/IIIa. Více než 90 % pacientů bylo léčeno současně i heparinem, přičemž relativní riziko krvácení ve skupině pacientů léčených klopidogrelem a skupině pacientů léčených placebem nebylo současnou léčbou heparinem významně ovlivněno.
Počet pacientů s primárním kritériem hodnocení [kardiovaskulární (CV) smrt, infarkt myokardu (MI) nebo cévní mozková příhoda] byl 582 (9,3 %) ve skupině léčené klopidogrelem a 719 (11,4 %) ve skupině léčené placebem. Snížení releativního rizika (RRR) bylo ve skupině léčené klopidogrelem 20%, (95% IS 10% -28%, p=0,00009) ve prospěch léčby klopidogrelem(17% snížení relativního rizika při konzervativní léčbě, 29% když pacienti podstoupili perkutánní transluminární koronární angioplastiku (PTCA) s implantací nebo bez implantace stentu a 10% když podstoupili aortokoronární bypass (CABG)). V časových intervalech 0-1, 1-3, 3-6, 6-9 a 9-12 měsíců došlo k zabránění nové kardiovaskulární příhody (primární kritérium hodnocení) se snížením relativního rizika o 22 % (IS 8,6, 33,4), o 32 % (IS: 12,8, 46,4), o 4 % (IS: -26,9, 26,7), o 6 % (IS: -33,5, 34,3) respektive o 14 % (IS: -31,6, 44,2). Po více než třech měsících léčby se prospěch z kombinované léčby klopidogrel + ASA již nadále nezvyšoval, zatímco riziko krvácivých komplikací přetrvávalo (viz bod 4.4).
Užití klopidogrelu ve studii CURE byla spojena s nižší potřebou podání trombolytické terapie (RRR=43,3 %; IS: 24,3 %, 57,5 %) a inhibitorů GPIIb/IIIa (RRR=18,2 %; IS: 6,5 %, 28,3 %).
Počet pacientů s koprimárním kritériem hodnocení (kardiovaskulární smrt, IM, cévní mozková příhoda nebo refrakterní ischemie) byl 1035 (16,5 %) ve skupině léčené klopidogrelem a 1187 (18,8 %) ve skupině léčené placebem, což představuje 14% snížení relativního rizika (95% IS 6 %-21 %, p=0,0005) ve skupině s klopidogrelem. Tohoto prospěchu bylo dosaženo především statisticky významným snížením incidence IM [287 (4,6 %) ve skupině léčené klopidogrelem a 363 (5,8 %) ve skupině léčené placebem]. Nebyl pozorován žádný účinek na počet rehospitalizací pro nestabilní anginu pectoris.
Výsledky u skupin pacientů rozdělených podle různých charakteristik (např. nestabilní angina pectoris nebo non-Q infarkt myokardu, nízká až vysoká rizikovost, diabetes mellitus, nutnost revaskularizace, věk, pohlaví atd.) byly konzistentní s výsledky primární analýzy. Zvláště údaje z post-hoc analýzy u 2172 pacientů (17 % z celkové populace studie CURE), kterým byl implantován stent (Stent-CURE), prokázaly, že výrazně lepších výsledků bylo dosaženo ve skupině s klopidogrelem: snížení relativního rizika (RRR) pro koprimární kritérium hodnocení (kardiovaskulární úmrtí, infarkt myokardu a CMP) dosáhlo 26,2 % a pro sekundární koprimární kritérium hodnocení (kardiovaskulární úmrtí, infarkt myokardu, CMP nebo refraktorní ischémie) dosáhlo RRR 23,9 %. Bezpečnostní profil klopidogrelu v této podskupině pacientů navíc neukázal žádné zvláštní riziko. Proto jsou výsledky z této podskupiny pacientů ve shodě s celkovými výsledky studie.
Pozorovaný prospěch z léčby klopidogrelem nebyl závislý na jiných akutních či dlouhodobých terapiích kardiovaskulárními léčivými přípravky (např. heparin/nízkomolekulární heparin, inhibitory GPIIb/IIIa, hypolipidemika, beta-blokátory a ACE inhibitory). Účinek klopidogrelu nebyl závislý na dávce ASA (75325 mg 1x denně).
U pacientů s akutním infarktem myokardu s ST elevací byla bezpečnost a účinnost klopidogrelu ověřena ve 2 randomizovaných, placebem kontrolovaných, dvojitě zaslepených studiích, CLARITY a COMMIT.
Studie CLARITY zahrnovala 3491 pacientů, kteří se dostavili k lékaři do 12 hodin od počátku akutního infarktu myokardu s ST elevací, u kterých byla plánována trombolytická léčba. Pacientům byl podáván klopidogrel (nárazová dávka 300 mg a následně 75 mg/den, n=1752) nebo placebo (n=1739), oboje v kombinaci s ASA (nárazová dávka 150-325 mg, následované 75-162 mg/den), fibrinolytikum a ve vhodných případech heparin. Pacienti byli sledováni 30 dní. Primárním cílovým parametrem sledování byl výskyt uzavřené infarktové tepny prokázaný koronarografií, provedenou před propuštěním nemocného, nebo úmrtí nebo recidiva infarktu myokardu před provedením koronarografie. Pro ty pacienty, kterým nebyla provedena koronarografie, bylo primárním kritériem hodnocení úmrtí nebo recidiva infarktu myokardu do 8. dne nebo do propuštění z nemocnice. V celkové populaci pacientů bylo 19,7 % žen, 29,2 % pacientů bylo ve věku 65 a více let. Celkem 99,7 % pacientů bylo léčeno fibrinolytiky (68,7 % fibrin specifickými fibrinolytiky, 31,1 % fibrin nespecifickými fibrinolytiky), 89,5 % heparinem, 78,7 % betablokátory, 54,7 % ACE inhibitory a 63 % statiny.
Patnáct procent (15,0 %) pacientů v klopidogrelové skupině a 21,7 % pacientů v placebové skupině dosáhlo primárního kritéria hodnocení, což znamená absolutní snížení rizika o 6,7 % a snížení relativního rizika o 36 % ve prospěch klopidogrelu (95% IS: 24, 47 %; p<0,001). Tento výsledek byl dán zejména snížením výskytu uzavřené infarktové tepny. Tento prospěch byl patrný ve všech předem specifikovaných podskupinách zahrnujících rozdělení pacientů podle věku a pohlaví, lokalizace infarktu, použitého fibrinolytika a heparinu.
Studie COMMIT s faktoriálním uspořádáním 2x2 zahrnovala 45852 pacientů, kteří se dostavili k lékaři do 24 hodin od počátku příznaků suspektního infarktu myokardu s abnormálním nálezem na EKG (to je elevací ST, depresí ST nebo blokem levého raménka Tawarova). Pacientům byl podáván klopidogrel (75 mg/den, n=22 961) nebo placebo (n=22 891) v kombinaci a ASA (162 mg/den) po dobu 28 dní nebo do propuštění z nemocnice. Koprimárními kritérii hodnocení bylo úmrtí z jakékoliv příčiny a první recidiva infarktu, cévní mozková příhoda a úmrtí. V celkové populaci bylo 27,8 % žen, 58,4 % nemocných bylo ve věku 60 roků a více (26 % 70 roků a více) a 54,5 % pacientů bylo léčeno fibrinolytiky.
Klopidogrel významně snížoval relativní riziko úmrtí z jakékoli příčiny o 7 % (p=0,029) a relativní riziko kombinovaného výskytu buď relapsu infarktu, cévní mozkové příhody nebo úmrtí o 9 % (p=0,002) , což představuje absolutní snížení rizika o 0,5 % resp. 0,9 %. Tento prospěch byl shodný bez ohledu na věk, pohlaví, podání nebo nepodání fibrinolytik a byl patrný již po 24 hodinách.
Fibrilace síní
Studie ACTIVE-W a ACTIVE-A, které byly oddělenými studiemi v rámci programu ACTIVE, zahrnovaly pacienty s fibrilací síní (FS) a alespoň jedním rizikovým faktorem pro cévní příhodu. Na základě vstupních kritérií lékaři zařadili pacienty, kteří byli kandidáty na léčbu antagonisty vitamínu K (VKA) (jako je warfarin), do studie ACTIVE-W. Studie ACTIVE-A zahrnovala pacienty, kteří nemohli být léčeni VKA, protože nebyli schopni či ochotni léčbu přijmout.
Studie ACTIVE-W prokázala, že léčba antagonisty vitamínu K byla účinnější, než léčba klopidogrelem a ASA. Studie ACTIVE-A (n = 7554) byla multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná klinická studie, která srovnávala klopidogrel 75 mg/den + ASA (n=3772) s placebem + ASA (n= 3782). Doporučená dávka ASA byla 75 až 100 mg/den. Pacienti byli léčeni po dobu až 5 let.
Pacienti randomizovaní v rámci programu ACTIVE měli dokumentovanou FS, tj. buď permanentní FS nebo nejméně 2 epizody intermitentních FS během uplynulých 6 měsíců, a měli alespoň jeden z následujících rizikových faktorů: věk > 75 let nebo věk 55 až 74 let a buď diabetes mellitus vyžadující farmakologickou léčbu nebo dokumentovaný předchozí infarkt myokardu; dokumentovanou ischemickou chorobu srdeční; léčbu pro systémovou hypertenzi; v minulosti utrpěli cévní mozkovou příhodu, tranzitorní ischemickou ataku (TIA) nebo systémovou embolii nepostihující CNS; měli dysfunkci levé komory s ejekční frakcí levé komory < 45 %; nebo dokumentovanou periferní cévní chorobu. Střední hodnota skóre CHADS2 byla 2,0 (rozsah 0-6).
Hlavní kritéria vylučující účast pacienta byla následující: dokumentovaný peptický vřed během posledních 6 měsíců, intracerebrální krvácení v anamnéze; významná trombocytopenie (počet destiček < 50x109/l); nutnost léčby klopidogrelem nebo perorálními antikoagulancii (OAC) nebo intolerance jakékoli z obou látek.
U sedmdesáti tří procent (73 %) pacientů zahrnutých do studie ACTIVE-A nebylo možné podávat VKA z důvodu rozhodnutí lékaře, nemožnosti splnit kontroly INR (international normalised ratio), predispozice k pádům nebo traumatu hlavy nebo existence specifického rizika krvácení; u 26% pacientů vycházelo rozhodnutí lékaře z neochoty pacienta užívat VKA.
Populace pacientů zahrnovala 41,8 % žen. Průměrný věk byl 71 let, 41,6 % pacientů bylo ve věku > 75 let. Celkem 23,0 % pacientů dostávalo antiarytmika, 52,1 % betablokátory, 54,6 % ACE inhibitory a 25,4 % statiny.
Počet pacientů, kteří dosáhli primárního cílového parametru studie (doba do prvního výskytu mozkové příhody, IM, systémové embolie nepostihující CNS či úmrtí z vaskulárních příčin) byl 832 (22,1 %) ve skupině léčené klopidogrelem + ASA a 924 (24,4 %) ve skupině dostávající placebo + ASA (snížení relativního rizika o 11,1 %; 95% CI = 2,4 až 19,1 %, p=0,013), primárně kvůli velkému snížení incidence cévních mozkových příhod. Cévní mozkové příhody se vyskytly u 296 (7,8 %) pacientů léčených klopidogrelem + ASA a u 408 (10,8 %) pacientů dostávajících placebo + ASA (snížení relativního rizika o 28,4 %, 95% CI = 16,8 % až 38,3 %, p=0,00001).
Pediatrická populace
Ve studii zvyšování dávky, která zahrnovala 86 novorozenců nebo kojenců ve věku do 24 měsíců s rizikem trombózy (PICOLO), bylo hodnoceno podávání klopidogrelu v následných dávkách 0,01; 0,1 a 0,2 mg/kg u novorozenců a kojenců, a 0,15 mg/kg pouze u novorozenců. Při dávce 0,2 mg/kg bylo dosaženo průměrné inhibice o 49,3 % (5 pM ADP-indukovaná agregace destiček), což bylo srovnatelné s podáváním clopidogrelu v dávce 75 mg/den u dospělých.
V randomizované, dvojitě zaslepené klinické studii s paralelní skupinou (CLARINET), která zahrnovala 906 pediatrických pacientů (novorozenců a kojenců) s cyanotickými vrozenými srdečními vadami, kterým byl zaveden systémově-plicnicový shunt, byli pacienti randomizováni k léčbě klopidogrelem 0,2 mg/kg (n=467) nebo placebem (n=439) při současném podávání základní léčby až do doby druhé fáze chirurgické léčby. Průměrná doba od zavedení shuntu do prvního podání léčby v rámci studie byla 20 dní. Přibližně 88 % pacientů dostávalo současně ASA (v rozmezí od 1 do 23 mg/kg/den). Mezi skupinami nebyl zjištěn signifikantní rozdíl z hlediska primárního složeného cíle studie, tj. úmrtí, trombóza shuntu nebo intervence z důvodu kardiální indikace před dosažením 120 dnů věku, které následovaly po události trombotického původu- (89 [19,1%] ve skupině léčené klopidogrelem a 90 [20,5%] ve skupině s placebem) (viz bod 4.2). Nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem ve skupině s klopidogrelem i placebem bylo krvácení, nicméně v četnosti výskytu krvácení nebyl mezi oběma skupinami statisticky významný rozdíl. V dlouhodobém sledování bezpečnosti v této studii dostávalo 26 pacientů, kteří měli v jednom roce věku stále zaveden shunt, klopidogrel až do věku 18 měsíců. Během tohoto dlouhodobého sledování po léčbě nebyla zaznamenána žádná nová podezření ohledně bezpečnosti přípravku.
Klinické studie CLARINET a PICOLO byly provedeny s rekonstituovaným roztokem klopidogrelu. Ve studii relativní biologické dostupnosti u dospělých byl při srovnání se schválenými tabletami prokázán u rekonstituovaného roztoku klopidogrelu obdobný rozsah a mírně vyšší rychlost absorpce hlavního (inaktivního) metabolitu v oběhovém systému.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Absorpce
Po jednorázových a opakovaných perorálních dávkách 75 mg denně je klopidogrel rychle absorbován. Střední hodnoty nejvyšších hladin nezměněného klopidogrelu v plazmě (přibližně 2,2 - 2,5 ng/ml po jednorázové perorální dávce 75 mg) se vyskytovaly přibližně 45 minut po podání. Absorpce je nejméně 50%, na základě exkrece metabolitů klopidogrelu močí.
Distribuce
Klopidogrel a jeho hlavní cirkulující (neaktivní) metabolit se reverzibilně váže in vitro na bílkoviny lidské plazmy (98 % klopidogrelu a 94 % cirkulujícího metabolitu). Vazba je nesaturovatelná in vitro v širokém rozmezí koncentrací.
Biotransformace
Klopidogrel je extenzivně metabolizován v játrech. Klopidogrel je in vitro a in vivo metabolizován ve dvou metabolických drahách: jedné zprostředkované esterasami a vedoucí k hydrolýze na neaktivní karboxylový derivát (85 % cirkulujících metabolitů), a druhé zprostředkované četnými cytochromy P450. Klopidogrel je nejprve transformován na intermediát 2-oxo-klopidogrel. Výsledkem následného metabolismu intermediátu 2-oxo-klopidogrelu je vznik aktivního metabolitu, thiolového derivátu klopidogrelu. Aktivní metabolit je vytvářen převážně CYP2C19 za pomocí několika dalších izoenzymů CYP, včetně CYP1A2, CYP2B6 a CYP3A4. Aktivní thiolový metabolit, který byl izolován in vitro, se rychle a ireverzibilně váže na destičkové receptory, čímž inhibuje agregaci destiček.
Cmax aktivního metabolitu po jednorázové úvodní dávce 300 mg klopidogrelu je dvakrát větší, než po čtyřech dnech podávání 75 mg udržovací dávky. Cmax je dosažena přibližně 30 až 60 minut po podání.
Eliminace
Po perorálním podání klopidogrelu značeném radioaktivním uhlíkem 14C lidským subjektům, asi 50 % množství bylo vyloučeno mocí a přibližně 46 % stolicí v odstupu 120 hodin od podání. Po jednorázové perorální dávce 75 mg byl biologický poločas klopidogrelu přibližně 6 hodin. Eliminační poločas hlavního cirkulujícího (neaktivního) metabolitu byl 8 hodin po jednorázovém a opakovaném podání.
Farmakogenetika
CYP2C19 se podílí na vzniku aktivního metabolitu i intermediárního metabolitu 2-oxo-klopidogrelu. Farmakokinetika a protisrážlivý účinek aktivního metabolitu klopidogrelu se liší v závislosti na genotypu CYP2C19, jak bylo měřeno ex vivo stanovením agregace destiček.
Alela CYP2C19*1 je spojena s plně funkčním metabolismem, zatímco alely CYP2C19*2 a CYP2C19*3 jsou nefunkční. Alely CYP2C19*2 a CYP2C19*3 tvoří většinu alel se sníženou funkcí v kavkazské (85 %) a v asijské (99 %) populaci pomalých metabolizátorů. Ostatní alely spojované s nepřítomností nebo se sníženým metabolismem jsou méně časté a zahrnují: CYP2C19*4, *5, *6, *7 a 8. Jak je uvedeno výše, pacient se statutem pomalého metabolizátora bude mít dvě nefunkční alely. Publikované údaje o genotypových frekvencích pomalých metabolizátorů CYP2C19 udávají zhruba 2 % v kavkazské populaci,
4% v černošské populaci a 14 % u Číňanů. Jsou k dispozici testy pro zjištění pacientova genotypu CYP2C19.
V překřížené studii zahrnující 40 zdravých subjektů, přičemž v každé ze čtyř skupin metabolizátorů CYP2C19 (ultrarychlí, rychlí, středně rychlí a pomalí) bylo 10 subjektů, byly hodnoceny farmakokinetické a protisrážlivé odpovědi při podávání dávky 300 mg a následně 75 mg/den, a 600 mg a následně
150 mg/den, v obou případech celkem po dobu 5 dní (ustálený stav). Mezi ultrarychlými, rychlými a středně rychlými metabolizátory nebyly pozorovány žádné podstatné rozdíly v expozici aktivnímu metabolitu a ve střední hodnotě inhibice agregace destiček (IPA). U pomalých metabolizátorů byla expozice aktivnímu metabolitu snížena o 63-71 % ve srovnání s rychlými metabolizátory. V dávkovacím režimu 300 mg/75 mg byly u pomalých metabolizátorů se střední hodnotou IPA (5 pmol ADP) 24 % (24 hodin) a 37 % (den 5) protisrážlivé odpovědi sníženy, ve srovnání s IPA 39 % (24 hodin) a 58 % (den 5) u rychlých metabolizátorů a 37 % (24 hodin) a 60 % (den 5) u středně rychlých metabolizátorů. V případě dávkovacího režimu 600 mg/150 mg byla u pomalých metabolizátorů expozice aktivnímu metabolitu vyšší, než při režimu 300 mg/75 mg. Kromě toho byly hodnoty IPA 32 % (24 hodin) a 61 % (den 5), což byly hodnoty vyšší než u pomalých metabolizátorů v režimu 300 mg/75 mg, a byly obdobné jako u jiných skupin metabolizátorů CYP2C19 dostávajících dávky 300 mg/75 mg. V klinických studiích dosud nebyl pro tuto populaci pacientů stanoven odpovídající dávkovací režim.
V souladu s výše uvedenými výsledky bylo metaanalýzou 6 studií zahrnujících 335 subjektů léčených klopidogrelem v ustáleném stavu prokázáno, že expozice aktivnímu metabolitu u středně rychlých metabolizátorů byla snížena o 28 % a u pomalých metabolizátorů o 72 %, zatímco inhibice agregace destiček (5 pmol ADP) byla snížena, přičemž IPA byla o 5,9 % resp. 21,4 % nižší než u rychlých metabolizátorů.
Vliv genotypu CYP2C19 na klinický výsledek u pacientů léčených klopidogrelem ještě nebyl v prospektivních randomizovaných kontrolovaných klinických studiích hodnocen. Pro vyhodnocení jeho vlivu však byla u pacientů léčených klopidogrelem provedena řada retrospektivních analýz, z nichž jsou známy výsledky genotypu: CURE (n=2721), CHARISMA (n=2428), CLARITY-TIMI 28 (n=227), TRITON-TIMI 38 (n=1477), and ACTIVE-A (n=601), stejně jako množství publikovaných kohortních studií.
V TRITON-TIMI 38 a 3 kohortních studiích (Collet, Sibbig, Giusti) byl u kombinované skupiny pacientů se statutem buď středně rychlých nebo pomalých metabolizátorů vyšší výskyt kardiovaskulárních příhod (úmrtí, infarkt myokardu a mozková příhoda) nebo trombózy stentu ve srovnání s rychlými metabolizátory.
V CHARISMA a v jedné kohortní studii (Simon) byl pozorován zvýšený výskyt příhod pouze u pomalých metabolizátorů ve srovnání s rychlými metabolizátory.
V CURE, CLARITY, ACTIVE-A a v jedné kohortní studii (Trenk) nebyl zjištěn zvýšený výskyt příhod na základě metabolického statutu.
Žádná z těchto analýz nebyla dostatečná pro zjištění odlišností výsledku u pomalých metabolizátorů.
Zvláštní skupiny pacientů
U těchto zvláštních skupin pacientů nejsou farmakokinetické vlastnosti aktivního metabolitu klopidogrelu známy.
Pacienti s poruchou funkce ledvin
U subjektů s těžkým onemocněním ledvin (clearance kreatininu 5 až 15 ml/min) byla po opakovaných dávkách 75 mg klopidogrelu inhibice agregace krevních destiček indukované ADP nižší (o 25 %) než inhibice pozorovaná u zdravých subjektů, avšak prodloužení doby krvácení bylo podobné jako u zdravých subjektů, kteří dostávali klopidogrel v dávce 75 mg denně. Mimoto u všech pacientů byla pozorována dobrá klinická snášenlivost.
Pacienti s poruchou funkce jater
U pacientů se závažnou poruchou funkce jater byla po opakovaných dávkách 75 mg klopidogrelu denně podávaných po 10 dnů inhibice agregace krevních destiček indukované ADP podobná jako u zdravých subjektů. U obou skupin bylo také pozorováno podobné prodloužení doby krvácivosti.
Rasa pacientů
Prevalence alel CYP2C19, která má za následek středně silný a pomalý metabolismus CYP2C19, se liší v závislosti na rase/etnické příslušnosti (viz Farmakogenetika). Omezené množství údajů o asijské populaci dostupné v literatuře slouží k posouzení klinické implikace genotypování tohoto CYP na klinické následky.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Nejčastěji pozorovanými účinky v neklinických studiích na potkanech a paviánech byly jaterní změny. Ty se objevily v dávkách odpovídajících alespoň 25násobku expozice u člověka, které je dosaženo při podávání klinických dávek 75 mg/den, a byly důsledkem účinku na jaterní enzymy zúčastněné v metabolismu klopidogrelu. U člověka nebyl při terapeutických dávkách tento účinek na jaterní enzymy pozorován.
Při podávání velmi vysokých dávek byla u potkanů a paviánů zaznamenána nízká trávicí snášenlivost (gastritis, žaludeční eroze a/nebo zvracení).
Nebyl nalezen žádný důkaz kancerogenního účinku klopidogrelu podávaného po dobu 78 týdnů myším a 104 týdnů potkanům v dávkách až 77 mg/kg denně (což představuje více než 25násobek expozice u člověka při podávání klinických dávek 75 mg/den).
Klopidogrel byl testován v řadě in vitro a in vivo studií genotoxicity a nevykazoval žádnou genotoxickou aktivitu.
Bylo zjištěno, že klopidogrel neovlivňuje fertilitu potkaních samců nebo samic a není teratogenní ani u potkanů ani u králíků. U kojících potkanů způsobil klopidogrel nepatrné zpomalení vývoje potomstva. Zvláštní farmakokinetické studie prováděné s radioaktivně značeným klopidogrelem ukázaly, že původní látka nebo její metabolity jsou vylučovány do mléka. Nelze tudíž vyloučit jejich účinek, ať přímý (slabá toxicita) nebo nepřímý (nízká palatabilita).
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Jádro tablety:
Mikrokrystalická celulosa, mannitol, hyprolosa, krospovidon (typ A), monohydrát kyseliny citronové monohydrát, Makrogol 6000, kyselina stearová, mastek.
Potahová vrstva tablety:
Hypromelosa (E464), monohydrát laktosy, červený oxid železitý (E172), triacetin (E1518), oxid titaničitý (E171).
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
3 roky
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
V PVC/PE/PVdC/Al blistru přípravek uchovávejte při teplotě do 25°C.
V PA/ALL/PVC/Al blistru přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
6.5 Druh obalu a obsah balení
28, 84 potahovaných tablet balených v blistrech PVC/PE/PVdC//Al blistr, papírová skládačka nebo PA/Al/PVC//Al blistr (Al/Al blistr) papírová skládačka.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Pharmathen S.A, 6 Dervenakion, Pallini Attiki, 15351 Řecko
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)
16/793/09-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / DATUM PRODLOUŽENÍ REGISTRACE Datum první registrace: 18.11.2009
Datum posledního prodloužení registrace: 24.9.2014
10. DATUM REVIZE TEXTU 08/06/2016
Stránka 15 z 15