SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

PŘÍLOHA I

TRISENOX 1 mg/ml, koncentrát pro infuzní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml přípravku TRISENOX obsahuje 1 mg arseni trioxidum. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Koncentrát pro infuzní roztok Sterilní, čirý, bezbarvý vodný roztok

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

TRISENOX je indikován pro indukci remise a konsolidace u dospělých pacientů trpících relabující/refrakterní akutní promyelocytární leukémií (APL), která je charakterizována přítomností translokace t(15;17) a/nebo přítomností genu promyelocytární leukémie/alfa-receptoru tretinoinu (gen PLM/RAR-alfa). Předchozí terapie by měla zahrnovat retinoidy a chemoterapii.

Poměr odpovědí jiných podtypů akutní myelogenní leukémie na přípravek TRISENOX nebyl zkoumán.

4.2    Dávkování a způsob podání Dávkování

TRISENOX musí být podáván pod dohledem lékaře, který má zkušenosti s léčbou akutních leukémií a je nutno dodržovat speciální postupy monitorování, popsané v bodu 4.4. Pro dospělé i starší osoby je doporučena stejná dávka.

Schéma indukční léčby

TRISENOX musí být podáván intravenózně ve fixních dávkách 0,15 mg/kg/den jednou denně, dokud nedojde k remisi v kostní dřeni (v buněčné hmotě kostní dřeně je přítomno méně než 5 % blastů a není prokázána přítomnost leukemických buněk). Pokud k remisi v kostní dřeni nedojde do 50 dnů, je třeba dávkování přerušit.

Konsolidační schéma

Konsolidační léčba musí být zahájena 3 až 4 týdny po skončení indukční léčby. TRISENOX je třeba podávat intravenózně v 25 dávkách 0,15 mg/kg/den, a to pět po sobě jdoucích dnů v týdnu, po nichž následuje dvoudenní pauza; toto schéma se opakuje po dobu pěti týdnů.

Úprava dávkování

Léčba přípravkem TRISENOX se musí přerušit, upravit nebo předčasně ukončit před koncem léčebného cyklu kdykoliv, jakmile je zpozorován třetí nebo vyšší stupeň toxicity podle verze 2 Obecných kritérií toxicity Národního ústavu pro rakovinu („National Cancer Institute Common Toxicity Criteria“) a pokud se předpokládá, že tato toxicita by mohla souviset s léčbou přípravkem TRISENOX. U pacientů, u nichž se objeví nežádoucí účinky, které jsou považovány za související s přípravkem TRISENOX, lze pokračovat v léčbě teprve po vyřešení toxické příhody nebo až se abnormalita, jež byla příčinou přerušení léčby, navrátí do výchozí hodnoty. V takovýchto případech musí být léčba obnovena v dávce, která představuje 50 % předchozí denní dávky. Pokud do tří dnů od obnovení léčby ve snížené dávce nedojde k opakování toxické příhody, lze denní dávku zvýšit zpět na 100 % původní dávky. Pacienti, u kterých dojde k opakovanému výskytu toxicity, musejí být z léčby vyřazeni.

Další informace týkající se EKG a abnormalit elektrolytů viz bod 4.4.

Pacienti s poruchou ledvin a/nebo jater

Vzhledem k omezenému množství údajů, které jsou k dispozici pro všechny skupiny jaterních a renálních poruch, je třeba dbát opatrnosti při používání přípravku TRISENOX u pacientů s jaterní a/nebo renální poruchou.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku TRISENOX u dětí ve věku do 17 let nebyla stanovena. V současnosti dostupné údaje pro děti ve věku 5 až 16 let jsou posány v bodě 5.1, ale na jejich základě nelze doporučit dávkování. Nejsou dostupné žádné údaje pro děti ve věku do 5 let.

Způsob podání

TRISENOX musí být podáván intravenózně po dobu jedné až dvou hodin. Dobu trvání infuze lze prodloužit až na 4 hodiny, pokud jsou pozorovány vasomotorické reakce. Centrální žilní katétr není nezbytný. Pacienti musí být na počátku léčby hospitalizováni vzhledem k symptomům choroby a k zajištění příslušného monitorování.

Návod k přípravě tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6.

4.3    Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Pacienti s klinicky nestabilní APL jsou zvláště rizikoví a bude zapotřebí u nich častěji sledovat elektrolyty a hladinu cukru v krvi a častěji provádět vyšetření hematologických a renálních parametrů, parametrů koagulace a jaterní testy.

Syndrom aktivace leukocytů (diferenciační syndrom APL): 27% pacientů trpících APL a léčených přípravkem TRISENOX hlásilo příznaky podobné syndromu nazývanému RA-akutní promyelocytární leukémie (RA-APL) neboli diferenciační syndrom APL, pro nějž je typická horečka, dušnost, váhové přírůstky, pulmonální infiltráty a pleurální nebo perikardiální výpotky, s leukocytózou nebo bez ní. Tento syndrom může způsobit smrt. Léčba syndromu nebyla plně prozkoumána, ale při prvním podezření na diferenciační syndrom APL se použily steroidy ve vysokých dávkách a zdá se, že zmírnily známky a příznaky syndromu. Při prvních známkách, které by mohly naznačovat vznik tohoto syndromu (nevysvětlitelná horečka, dušnost a/nebo váhový přírůstek, abnormální nálezy poslechového vyšetření hrudníku nebo abnormality patrné na rentgenových snímcích), je třeba ihned zahájit podávání vysokých dávek steroidů (dexametazon 10 mg intravenózně dvakrát denně), a to bez ohledu na počet leukocytů; léčba musí pokračovat minimálně po dobu tří dnů nebo déle, dokud známky a symptomy nevymizí. U většiny pacientů není zapotřebí během léčby diferenciačního syndromu APL ukončit podávání přípravku TRISENOX. Doporučuje se nekombinovat léčbu steroidy s chemoterapií, neboť neexistují žádné zkušenosti s podáváním steroidů a chemoterapie během léčby syndromu aktivace leukocytů vyvolaného přípravkem TRISENOX. Zkušenosti získané po uvedení na trh naznačují, že podobný syndrom může nastat u pacientů s jinými typy maligních onemocnění. Monitorování a léčbu těchto pacientů je třeba provádět postupem popsaným výše.

Abnormality v elektrokardiogramu (EKG): Oxid arsenitý může způsobit prodloužení QT intervalu a kompletní atrioventrikulární blokádu. Prodloužení QT intervalu může vést k ventrikulární arytmii

typu torsades de pointes, která může mít za následek smrt. Předchozí léčba anthracykliny může zvýšit riziko prodloužení QT intervalu. Riziko vzniku torsades de pointes souvisí s mírou prodloužení QT intervalu, se souběžným podáváním léčivých přípravků prodlužujících QT interval (jako jsou antiarytmika tříd Ia a III, např. chinidin, amiodaron, sotalol, dofetilid), antipsychotik (např. thioridazinu), antidepresiv (např. amitriptylinu), některých makrolidů (např. erythromycinu), některých antihistaminik (např. terfenadinu a astemizolu), některých chinolonových antibiotik (např. sparfloxacinu) a jiných jednotlivých léčiv, která prodlužují QT interval (např. cisaprid), s anamnézou torsades de pointes, s dříve existujícím prodloužením QT intervalu, s městnavým srdečním selháváním, s podáváním diuretik způsobujících úbytek draslíku, amfotericinu B nebo s jinými stavy, které ústí v hypokalémii nebo hypomagnezémii. V klinických hodnoceních se u 40 % pacientů léčených přípravkem TRISENOX objevilo alespoň jednou prodloužení upraveného QT intervalu (QTc) přesahující 500 ms. Prodloužení QTc intervalu bylo pozorováno mezi prvním až pátým týdnem po infuzi přípravku TRISENOX, s návratem k základní hodnotě do osmi týdnů po infuzi přípravku TRISENOX. U jednoho pacienta (kterému bylo souběžně podáváno několik léčivých přípravků včetně amfotericinu B) se během indukční léčby relapsu APL oxidem arsenitým objevily asymptomatické torsades de pointes.

Doporučení pro monitorování EKG a elektrolytů: Před zahájením léčby přípravkem TRISENOX musí být provedeno 12-ti svodové EKG a musí být vyhodnocena hladina elektrolytů v séru (draslík, vápník a hořčík) a kreatininu; stávající abnormality elektrolytů musejí být upraveny a pokud možno je třeba vysadit léčivé přípravky, které způsobují prodloužení QT intervalu. Srdeční činnost pacientů s rizikovými faktory prodloužení QTc intervalu nebo s rizikovými faktory pro torsades de pointes by měla být kontinuálně monitorována (pomocí EKG). Pokud je QTc interval delší než 500 ms, je třeba dokončit nápravná opatření a QTc interval musí být znovu vyhodnocen sérií EKG, než se začne uvažovat o podání přípravku TRISENOX. Během léčby přípravkem TRISENOX musejí být udržovány koncentrace draslíku nad 4 mEq/l a koncentrace hořčíku nad 1,8 mg/dl. Pacienti, u nichž absolutní hodnota QT intervalu přesáhne 500 ms, musejí být znovu vyšetřeni a je třeba neprodleně učinit opatření k úpravě souběžných rizikových faktorů, pokud tyto existují, přičemž je třeba zvážit rizika a přínosy pokračování nebo ukončení léčby přípravkem TRISENOX. Pokud dojde k synkopě, zrychlenému nebo nepravidelnému srdečnímu rytmu, je třeba pacienta hospitalizovat a průběžně sledovat, musejí být vyhodnoceny elektrolyty v séru a do té doby, než se QTc interval sníží na 460 ms, než se upraví abnormality elektrolytů a než vymizí synkopa a nepravidelný srdeční rytmus, musí být léčba přípravkem TRISENOX dočasně přerušena. Údaje o účinku přípravku TRISENOX na QTc interval během infuze nejsou k dispozici. Elektrokardiogramy musejí být prováděny během indukce a konsolidace dvakrát týdně; u klinicky nestabilních pacientů pak častěji.

Úprava dávkování: Léčba přípravkem TRISENOX se musí přerušit, upravit nebo předčasně ukončit před koncem léčebného cyklu kdykoliv, jakmile je zpozorován třetí nebo vyšší stupeň toxicity podle verze 2 Obecných kritérií toxicity Národního ústavu pro rakovinu („National Cancer Institute Common Toxicity Criteria“) a pokud se předpokládá, že tato toxicita by mohla souviset s léčbou přípravkem TRISENOX (viz bod 4.2).

Laboratorní vyšetření: Hladiny elektrolytů a glukózy v krvi, vyšetření hematologických a renálních parametrů, parametrů koagulace a jaterní testy musejí být po dobu indukční fáze sledovány minimálně dvakrát týdně, u klinicky nestabilních pacientů pak častěji a minimálně jednou týdně po dobu konsolidační fáze.

Pacienti s poruchou ledvin: Vzhledem k tomu, že jsou k dispozici jen omezené údaje pro všechny skupiny poruch ledvin, je doporučeno dbát opatrnosti při užívání přípravku TRISENOX u pacientů s poruchou ledvin. Zkušenosti u pacientů se závažnou poruchou ledvin jsou nedostačující k rozhodnutí, zda je nutná úprava dávkování.

Používání přípravku TRISENOX u dialyzovaných pacientů nebylo studováno.

Pacienti s poruchou jater: Vzhledem k tomu, že jsou k dispozici jen omezené údaje pro všechny skupiny jaterních poruch, je doporučeno dbát opatrnosti při užívání přípravku TRISENOX u pacientů s jatemími poruchami. Zkušenosti u pacientů se závažnou poruchou jater jsou nedostačující k rozhodnutí, zda je nutná úprava dávkování.

Starší lidé: O využití přípravku TRISENOX pro starší osoby existují jen omezené klinické údaje. U těchto osob je třeba zachovávat opatrnost.

Hyperleukocytóza: Léčba přípravkem TRISENOX u některých pacientů souvisela s rozvojem hyperleukocytózy (> 10 x 10³/pl). Zdálo se, že neexistuje souvislost mezi základní hodnotou počtu bílých krvinek a rozvojem hyperleukocytózy ani korelace mezi základní hodnotou počtu bílých krvinek a nejvyšší hodnotou počtu bílých krvinek. Hyperleukocytóza nebyla nikdy léčena dodatečnou chemoterapií a vyřešila se při pokračování v léčbě přípravkem TRISENOX. Počty bílých krvinek během konsolidace nebyly tak vysoké jako během indukční léčby a pohybovaly se do 10 x 10³/pl, s výjimkou jednoho pacienta, jehož počet bílých krvinek během konsolidace činil 22 x 10³/pl. U dvaceti pacientů (50 %) se projevila leukocytóza, ovšem u všech těchto pacientů se počty bílých krvinek snižovaly nebo se normalizovaly do doby, kdy došlo k remisi kostní dřeně, a cytotoxická chemoterapie ani leukoferéza nebyly potřebné.

4.5    Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nebyla prováděna žádná formální posouzení farmakokinetických interakcí mezi přípravkem TRISENOX a jinými terapeutickými přípravky. Prodloužení QT/QTc intervalu se během léčby přípravkem TRISENOX očekává, hlášeny byly také torsades de pointes a kompletní srdeční blokáda. U pacientů, kteří užívají nebo užívali léčivé přípravky, o nichž je známo, že způsobují hypokalémii nebo hypomagnezémii, j ako j sou diuretika nebo amfotericin B, může být riziko torsades de pointes vyšší. Doporučuje se zvýšená opatrnost, pokud se TRISENOX podává společně s jinými léčivými přípravky, o nichž je známo, že prodlužují QT/QTc interval, jako jsou makrolidová antibiotika či antipsychotikum thioridazin, nebo s léčivými přípravky, o nichž je známo, že způsobují hypokalémii nebo hypomagnezémii. Další informace o léčivých látkách způsobujících prodloužení QT intervalu jsou uvedeny v bodu 4.4. Vliv přípravku TRISENOX na účinnost jiných antileukemik není znám.

4.6    Fertilita, těhotenství a kojení

Antikoncepce u mužů a žen

Muži i ženy ve fertilním věku musejí během léčby přípravkem TRISENOX používat účinnou antikoncepci.

Těhotenství

Studie na zvířatech prokázaly, že oxid arsenitý má embryotoxické a teratogenní účinky (viz bod 5.3). Studie se u těhotných žen, užívajících přípravek TRISENOX, neprováděly. Pokud je tento léčivý přípravek užíván během těhotenství nebo pokud pacientka během jeho užívání otěhotní, musí být informována o možném poškození plodu.

Kojení

Arsen se vylučuje do mateřského mléka. Vzhledem k možným závažným nežádoucím reakcím, které by během kojení mohl TRISENOX vyvolat, musí být kojení zastaveno před podáváním a v průběhu léčby TRISENOXEM.

Fertilita

S přípravkem TRISENOX nebyly provedeny žádné klinické ani neklinické studie fertility .

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje nebyly provedeny.

4.8 Nežádoucí účinky

Nežádoucí účinky spojené s CTC stupněm 3 a 4 se v klinických studiích vyskytly u 37 % pacientů. Nejčastěji hlášené reakce byly: hyperglykémie, hypokalémie, neutropenie a zvýšené hodnoty alaninaminotransferázy (ALT). Leukocytóza se vyskytla u 50 % pacientů trpících APL; byla stanovena na základě hematologického posouzení.

Závažné nežádoucí příhody (SAEs) byly u této populace časté (1 - 10 %) a nikoliv neočekávané. Tyto závažné nežádoucí účinky přičítané přípravku TRISENOX zahrnovaly diferenciační syndrom APL (3), leukocytózu (3), prodloužený QT interval (4, 1 včetně torsades de pointes), atriální fibrilaci/síňový flutter (1), hyperglykémii (2) a řadu různých závažných nežádoucích účinků souvisejících s krvácením, infekcemi, bolestmi, průjmy a nauseou.

Nežádoucí příhody vyžadující naléhavou léčbu měly obecně tendenci v průběhu času ustupovat, snad proto, že došlo ke zmírnění vlastního chorobného procesu. Pacienti měli tendenci snášet konsolidaci a udržovací léčbu s nižší toxicitou než během indukce. To je pravděpodobně dáno nárůstem nežádoucích příhod vlivem nezvládnutého chorobného procesu na počátku léčby a vlivem velkého množství souběžně podávaných léčivých přípravků potřebných pro zvládnutí symptomů a morbidity.

Následující nežádoucí účinky byly hlášeny v klinických studiích a/nebo post-marketingovém sledování. Nežádoucí účinky jsou řazeny dle MedDRA s preferencí termínů podle orgánové třídy a frekvence výskytu během klinických studií. Frekvence nežádoucích účinků v klinických studiích s přípravkem TRISENOX u pacientů s APL byla definována následovně: velmi časté > 1/10, časté > 1/100 až < 1/10, méně časté > 1/1 000 až < 1/100, není známo (z dostupných údajů nelze určit).

V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

	Všechny stupně	Stupně > 3
Infekce a infestace
Herpes zoster	Časté	Není známo
Pneumonie	Není známo	Není známo
Sepse	Není známo	Není známo
Poruchy krve a lymfatického systému
Anémie	Časté	Není známo
Febrilní neutropenie	Časté	Časté
Leukocytóza	Časté	Časté
Neutropenie	Časté	Časté
Pancytopenie	Časté	Časté
T rombocytopenie	Časté	Časté
Leukopenie	Není známo	Není známo
Lymfopenie	Není známo	Není známo
Poruchy metabolismu a výživy
Hyperglykémie	Velmi časté	Velmi časté
Hypokalémie	Velmi časté	Velmi časté
Hypomagnesémie	Velmi časté	Časté
Hypermagnesémie	Časté	Není známo
Hypernatrémie	Časté	Časté
Ketoacidóza	Časté	Časté
Dehydratace	Není známo	Není známo
Zadržování tekutin	Není známo	Není známo
Psychiatrické poruchy
Stav zmatenosti	Není známo	Není známo
Poruchy nervového systému

	Všechny stupně	Stupně > 3
Parestezie	Velmi časté	Časté
Závrať	Velmi časté	Není známo
Bolest hlavy	Velmi časté	Není známo
Křeče	Časté	Není známo
Poruchy oka Rozmazané vidění	Časté	Není známo
Srdeční poruchy Tachykardie	Velmi časté	Časté
Perikardialní výpotek	Časté	Časté
Ventrikulární extrasystoly	Časté	Není známo
Srdeční selhání	Není známo	Není známo
Ventrikulární tachykardie	Není známo	Není známo
Cévní poruchy Hypotenze	Časté	Není známo
Vaskulitida	Časté	Časté
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Diferenciační syndrom	Velmi časté	Velmi časté
Dyspnoe	Velmi časté	Časté
Hypoxie	Časté	Časté
Pleurální výpotek	Časté	Časté
Pleuritická bolest	Časté	Časté
Plicní alveolární hemoragie	Časté	Časté
Pneumonitida	Není známo	Není známo
Gastrointestinální poruchy Zvracení	Velmi časté	Není známo
Průjem	Velmi časté	Časté
Nauzea	Velmi časté	Není známo
Abdominální bolest	Časté	Časté
Poruchy kůže a podkožní tkáně Pruritus	Velmi časté	Není známo
Vyrážka	Velmi časté	Není známo
Zarudnutí	Časté	Časté
Otok obličeje	Časté	Není známo
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně		Časté
Myalgie	Velmi časté
Artralgie	Časté	Časté
Bolest v kostech	Časté	Časté
Poruchy ledvin a močových cest Renální selhání	Časté	Není známo
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Únava	Velmi časté	Není známo
Edém	Velmi časté	Není známo
Bolest	Velmi časté	Časté
Pyrexie	Velmi časté	Časté
Bolest na hrudi	Časté	Časté
Zimnice	Časté	Není známo
Vyšetření Zvýšení alaninaminotransferázy	Velmi časté	Časté
Zvýšení aspartátaminotransferázy	Velmi časté	Časté
Prodloužení QT intervalu na EKG	Velmi časté	Časté
Zvýšení kreatininu v krvi	Časté	Není známo
Hyperbilirubinémie	Časté	Časté
Zvýšení hmotnosti	Časté	Není známo
Zvýšené hladiny gama-glutamyltransferázy*	Není známo	Není známo

*Ve studii CALGB C9710 byly zvýšené hladiny CGTstupně > 3 nahlášeny u 2pacientů z 200, kterým byly podány konsolidační cykly přípravku TRISENOX (cyklus 1 a cyklus 2) a u žádného v kontrolním rameni.

Během léčby přípravkem TRISENOX mělo 14 z 52 pacientů ve studiích APL jeden či několik symptomů diferenciačního syndromu APL, pro nějž je typická horečka, dušnost, váhové přírůstky, plicní infiltráty a pleurální nebo perikardiální výpotky, s leukocytózou nebo bez ní (viz bod 4.4). 27 pacientů trpělo během indukce leukocytózou (počet bílých krvinek > 10 x 10³/pl), u čtyř z nich hodnoty přesahovaly 100 000/pl. Základní hodnota počtu bílých krvinek nekorelovala s rozvojem leukocytózy ve studii a počty bílých krvinek během konsolidační léčby nebyly tak vysoké jako v průběhu indukce. V těchto studiích nebyla leukocytóza léčena chemoterapeutiky. Léčivé přípravky, které se používají pro snížení počtu bílých krvinek, jsou často příčinou exacerbace toxicit souvisejících s leukocytózou, přičemž žádný standardní postup se neukázal jako účinný. Jeden pacient léčený v rámci paliativního léčebného programu zemřel na mozkovou příhodu, jejíž příčinou byla leukocytóza, následující po léčbě chemoterapeutiky ke snížení počtu bílých krvinek. Doporučeným postupem je pozorování a intervence jen ve vybraných případech.

V pivotních studiích byla mortalita, jejíž příčinou bylo krvácení vlivem diseminované intravaskulární koagulace (DIC - disseminated intravascular coagulation), velmi častá (> 10 %), což odpovídá mortalitě v rané fázi tak, jak je uváděna v literatuře.

Oxid arsenitý může vyvolat prodloužení QT intervalu (viz bod 4.4). Prodloužení QT intervalu může vést k ventrikulární arytmii typu torsades de pointes, která může mít za následek smrt. Riziko vzniku torsades de pointes souvisí s mírou prodloužení QT intervalu, se souběžným podáváním léčivých přípravků, které prodlužují QT interval, s anamnézou torsades de pointes, s dříve existujícím prodloužením QT intervalu, s městnavým srdečním selháváním, s podáváním diuretik způsobujících úbytek draslíku nebo s jinými stavy, které ústí v hypokalémii nebo hypomagnezémii. Jedna pacientka (které bylo souběžně podáváno několik léčivých přípravků, včetně amfotericinu B) trpěla symptomatickými torsades de pointes během indukční léčby relabující APL oxidem arsenitým. Do konsolidace přešla bez dalšího důkazu prodloužení QT intervalu.

Periferní neuropatie, pro niž je typická parestézie/dysestézie, je častým a dobře známým účinkem přítomnosti arsenu v okolním prostředí. Pouze dva pacienti předčasně ukončili léčbu kvůli této nežádoucí příhodě a jednomu z nich byl dále podáván dodatečně TRISENOX podle následného protokolu. U 44 % pacientů se objevily symptomy, které lze spojovat s neuropatií; většinou byly mírné až střední a po ukončení léčby přípravkem TRISENOX byly reverzibilní.

Zkušenosti získané po zavedení přípravku na trh ukazují, že diferenciační syndrom, podobně jako syndrom kyseliny retinové, byl hlášen rovněž při léčbě jiných malignit, a ne pouze při léčbě APL přípravkem TRISENOX.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinů uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Pokud se objeví příznaky, které ukazují na závažnou akutní otravu arsenem (např. křeče, svalová slabost a zmatenost), je třeba přípravek TRISENOX neprodleně vysadit a lze zvážit možnost chelátové léčby penicilaminem v dávce < 1 g za den. Pro určení délky léčby penicilaminem je třeba vzít v úvahu laboratorní hodnoty arzenu v moči. Pro pacienty, kteří nemohou užívat perorální přípravky, lze zvážit použití dimerkaprolu v dávce 3 mg/kg podávaného intramuskulárně každé čtyři hodiny, dokud neodezní veškerá toxicita, která pacienta bezprostředně ohrožuje na životě. Poté je možné podávat penicilamin v dávce < 1 g denně. V případě koagulopatie se doporučuje perorálně podávat chelatační činidlo DMSA (kyselinu dimerkaptojantarovou, sukcimer) (DCI) 10 mg/kg nebo 350 mg/m² každých osm hodin během pěti dnů a potom každých 12 hodin po dobu dvou týdnů. Pro pacienty se závažným akutním předávkováním arzenem je třeba zvážit možnost použití dialýzy.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Jiná cytostatika, ATC kód: L01XX27 Mechanismus účinku

Mechanismus účinku přípravku TRISENOX není zcela znám. Oxid arsenitý vyvolává změny v morfologii a fragmentaci deoxyribonukleové kyseliny (DNA), což je typické pro apoptózu buněk humánní promyelocytární leukémie NB4 in vitro. Oxid arsenitý dále způsobuje poškození nebo degradaci fúzního proteinu promyelocytární leukémie/alfa receptoru kyseliny retinové (PML/RAR alfa).

Klinická účinnost a bezpečnost

TRISENOX byl zkoumán na 52 pacientech trpících APL, kteří byli předtím léčeni anthracyklinem a retinoidy, a to ve dvou otevřených, jednoduchých nekomparativních studiích. V jednom případě se jednalo o klinickou studii jednoho řešitele (n = 12) a v druhém případě o multicentrickou studii, která se konala v devíti institucích (n = 40). Pacienti v první studii dostávali střední dávku přípravku TRISENOX 0,16 mg/kg/den (rozmezí od 0,06 do 0,20 mg/kg/den) a pacienti zařazení do multicentrické studie dostávali fixní dávku 0,15 mg/kg/den. TRISENOX byl podáván intravenózně po dobu jedné až dvou hodin až do doby, kdy byla kostní dřeň oproštěna od leukemických buněk, maximálně však po dobu 60 dní. Pacienti s kompletní remisí dostali v rámci konsolidační léčby přípravkem TRISENOX dalších 25 dávek v pětitýdenním období. Konsolidační léčba byla zahájena 6 týdnů (rozmezí 3 - 8) po indukci ve studii konané v rámci jedné instituce a 4 týdny (rozmezí 3 - 6) po indukci v multicentrické studii. Kompletní remise byla definována jako absence viditelných leukemických buněk v kostní dřeni a periferní obnova destiček a bílých krvinek.

Pacienti ve studii konané v jediném místě hodnocení relabovali po 1 - 6 předchozích léčebných režimech a dva pacienti relabovali po transplantaci kmenových buněk. Pacienti v multicentrické studii relabovali po 1 - 4 předchozích léčebných režimech a 5 pacientů relabovalo po transplantaci kmenových buněk. Střední věk ve studii konané v jediném místě hodnocení činil 33 let (věkové rozmezí 9 až 75 let). Střední věk v multicentrické studii činil 40 let (věkové rozmezí 5 až 73 let).

Přehled výsledků je uveden v následující tabulce:

	Studie v jediném místě hodnocení N = 12	Multicentrická studie N = 40
Dávka přípravku TRISENOX v mg/kg/den (medián, rozmezí)	0,16 (0,06 - 0,20)	0,15
Kompletní remise	11(92 %)	34 (85 %)
Doba, než došlo k remisi kostní dřeně (medián)	32 dny	35 dní
Doba, než došlo ke kompletní remisi (medián)	54 dny	59 dní
Přežití po 18 měsících	67 %	66 %

Do studie konané v jediném místě hodnocení byli zařazeni dva pediatričtí pacienti (do 18 let věku), u obou došlo ke kompletní remisi. Do multicentrické studie bylo zařazeno pět pediatrických pacientů (do 18 let věku), u tří z nich došlo ke kompletní remisi. Nebyly léčeny žádné děti do pěti let věku.

V    rámci následné léčby po konsolidaci dostávalo sedm pacientů ve studii konané v jediném místě hodnocení a 18 pacientů v multicentrické studii další udržovací léčbu přípravkem TRISENOX. Tři pacienti ze studie v jediném místě hodnocení a 15 pacientů z multicentrické studie podstoupili po ukončení léčby přípravkem TRISENOX transplantaci kmenových buněk. Kaplan-Meierův medián trvání kompletní remise ve studii konané v jediném místě hodnocení činil 14 měsíců, v multicentrické studii jej nebylo dosaženo. Při poslední kontrole žilo šest z 12 pacientů ze studie konané v jediném místě hodnocení, střední doba následné péče představovala 28 měsíců (rozmezí 25 až 29).

V    multicentrické studii žilo 27 pacientů ze 40 se střední dobou následné péče 16 měsíců (rozmezí 9 až 25). Kaplan-Meierovy odhady přežívání po 18 měsících u obou studií jsou uvedeny níže.

Legenda:    Single center - Jediné místo hodnocení

Multicenter Study - Multicentrická studie At risk - Rizikových Deaths - Úmrtí 18-month - 18 měsíců Months - Měsíce

Cytogenetické potvrzení konverze k normálnímu genotypu a detekce konverze PML/RARa k normálu pomocí polymerázové řetězové reakce (reverzní transkriptázová PCR, RT-PCR) jsou uvedeny v tabulce níže.

	Pilotní studie v jediném	Multicentrická studie
	místě hodnocení	N s kompletní remisí =
	N s kompletní remisí = 11	34
Konvenční cytogenetika [t(15; 17)] Neprovedena	8 (73 %)	31 (91%)
Provedena	1 (9 %)	0 %
Nehodnotitelná	2 (18 %)	3 (9 %)
RT-PCR u PML/ RARa
Negativní	8 (73 %)	27 (79 %)
Pozitivní	3 (27 %)	4 (12 %)
Nehodnotitelné	0	3 (9 %)

Odpovědi byly patrné ve všech zkoumaných věkových skupinách pohybujících se od 6 do 75 let. Poměr odpovědi byl u obou pohlaví obdobný. Zkušenosti s účinky přípravku TRISENOX u variantní APL obsahující chromozomální translokace t(11;17) a t(5;17) neexistují.

Pediatrická populace

Zkušenosti u dětí jsou limitované. Ze 7 pacientů do 18 let věku (rozmezí 5 do 16 let) léčených přípravkem TRISENOX v doporučené dávce 0,15 mg/kg/den, 5 pacientů dosáhlo kompletní odpovědi (viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Anorganická lyofilizovaná forma oxidu arsenitého při vložení do roztoku okamžitě tvoří kyselinu arsenitou (As^m) jako produkt hydrolýzy. As^m je farmakologicky aktivní forma oxidu arsenitého.

Distribuce

Distribuční objem (V_d) pro As^m je velký (> 400 l) a indikuje tak značnou distribuci do tkání se zanedbatelnými proteinovými vazbami. V_d je také závislé na váze, narůstá s nárůstem tělesné hmotnosti. Všechen oxid arsenitý se ukládá hlavně v játrech, ledvinách a srdci. V menší míře pak v plicích, vlasech a nehtech.

Biotransformace

Metabolismus oxidu arsenitého zahrnuje oxidaci kyseliny arsenité, aktivní formy oxidu arsenitého, na kyselinu arseničnou (As^V) stejně jako oxidativní methylaci na kyselinu methylarseničnou (MMA^V ) a kyselinu dimethylarseničnou (DMA^V), methyltrasferázami, především v játrech. Pětimocné metabolity, MMA^V a DMA^V, se objevují v plazmě pomalu (přibližně 10-24 hodin po prvním podání oxidu arsenitého), ale díky jejich delšímu poločasu se více kumulují po opakovaném podávání než As^III. Rozsah kumulace těchto metabolitů je závislý na dávkovacím režimu. Přibližná kumulace po opakovaném podávání se pohybuje od 1,4- do 8- násobku v porovnání s jednorázovým podáním. Hladina As^V v plazmě je relativně nízká.

Enzymatické studie in vitro s lidskými jaterními mikrozómy prokázaly, že oxid arsenitý nevykazuje inhibiční působení na substrát hlavních enzymů cytochromu P450, jako je 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5, 4A9/11. Nepředpokládá se, že léčiva, která jsou substráty pro tyto enzymy P450, interagují s TRISENOXem.

Eliminace

Přibližně 15 % podané dávky přípravku TRISENOX je vyloučeno močí v nezměněné formě jako As¹¹¹. Methylované metabolity As¹¹¹ (MMA^V, DMA^V) jsou vylučovány primárně močí. Plazmatická koncentrace As^m se snižuje z nejvyšších plazmatických koncentrací dvoufázově s průměrným terminálním eliminačním poločasem 10-14 hodin. Celková clearance As¹¹¹ v rozmezí jednorázových dávek od 7 do 32 mg (podávané 0,15 mg/kg) je 49 l/h a renální clearance je 9 l/h. Clearance není závislá na hmotnosti člověka nebo na podané dávce pro studované dávkovací rozmezí. Očekávané průměrné terminální poločasy eliminace metabolitů MMA^V a DMA^V jsou 32 hodin a 70 hodin (v tomto pořadí).

Poruchy funkce ledvin

Plazmatická clearance As¹¹¹ nebyla změněna u pacientů s lehkou poruchou ledvin (clearance kreatininu 50-80 ml/min) nebo středně závažnou poruchou ledvin (clearance kreatininu 30-49 ml/min). Plazmatická clearance As¹¹¹ u pacientů s těžkou poruchou ledvin (clearance kreatininu menší než 30 ml/min) byla o 40 % nižší v porovnání s pacienty s normální funkcí ledvin (viz bod 4.4).

Systémová expozice MMA^V a DMA^V má sklon k tomu být větší u pacientů s poruchou ledvin; klinický následek je neznámý, ale nebyla zaznamenána žádná zvýšená toxicita.

Poruchy funkce jater

Farmakokinetické údaje u pacientů s hepatocelulárním karcinomem, kteří mají mírnou až středně závažnou poruchu jater, indikují, že As¹¹¹ nebo As^V se nekumulují po infuzích podávaných dvakrát týdně. Nebyla pozorována žádná jasná tendence ke zvýšení systémové expozice As¹¹¹, As^V, MMA^V nebo DMA^V se snižujícím se stupněm jaterní funkce , jak bylo stanoveno pomocí na dávce normalizované AUC.

Linearita/nelinearita

V celém rozsahu jednorázového podávání dávek od 7 do 32 mg (podávané 0,15 mg/kg), se systémová expozice (AUC) zdá být lineární. Pokles z nejvyšších koncentrací As¹¹¹ v plazmě probíhá dvoufázovým způsobem a je charakterizován úvodní rychlou distribuční fází, která je následována pomalejší terminální eliminační fází. Po podávání 0,15 mg/kg denně (n=6) nebo dvakrát týdně (n=3) byla v porovnání s jednorázovou infuzí pozorována přibližně dvojnásobná kumulace As¹¹¹. Tato kumulace byla mírně vyšší, než se očekávalo na základě výsledků jednorázového podání.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Omezené studie reprodukční toxicity oxidu arsenitého na zvířatech poukazují na embryotoxicitu a teratogenicitu (defekty nervové trubice, anoftalmie a mikroftalmie) při podávání dávek 1 -10násobných oproti doporučené klinické dávce (mg/m²). Studie fertility nebyly u přípravku TRISENOX prováděny. Sloučeniny arsenu vyvolávají chromozomální aberace a morfologické změny savčích buněk in vitro a in vivo. Nebyly uskutečněny žádné formální studie karcinogenity oxidu arsenitého. Oxid arsenitý i jiné anorganické sloučeniny arsenu jsou ovšem známy jako lidské karcinogeny.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

Hydroxid sodný

Kyselina chlorovodíková 35% pro úpravu pH Voda na injekci

6.2    Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6.

6.3    Doba použitelnosti

4 roky

Po naředění v intravenózním roztoku je TRISENOX chemicky a fyzikálně stabilní po dobu 24 hodin při teplotě 15 - 30 °C a po dobu 48 hodin, je-li uchováván v chladničce (při 2 - 8 °C). Z mikrobiologického hlediska musí být přípravek použit okamžitě. Pokud nebude použit okamžitě, přechází odpovědnost za dobu a podmínky uchovávání naředěného přípravku na uživatele, přičemž by za běžných okolností neměla být překročena doba 24 hodin při 2 - 8 °C, pokud ovšem nebylo naředění provedeno v kontrolovaných a validovaných aseptických podmínkách.

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání Chraňte před mrazem.

6.5    Druh obalu a obsah balení

Ampulka z borosilikátového skla typu I, objem 10 ml. Jedno balení obsahuje 10 ampulek.

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Jak se TRISENOX připravuje

Po celou dobu manipulace s přípravkem TRISENOX je třeba přísně dodržovat aseptický postup, neboť není přítomno žádné konzervační činidlo.

TRISENOX se musí naředit 100 až 250 ml injekčního roztoku glukózy 50 mg/ml (5 %) nebo injekčního roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %), a to bezprostředně po vynětí z ampulky.

Určeno pouze pro jedno použití. Nepoužité zbytky v jednotlivých ampulkách musejí být vhodným způsobem zlikvidovány. Neuchovávejte žádné zbytky pro pozdější podání.

TRISENOX nesmí být mísen ani souběžně podáván v jedné intravenózní soupravě s jinými léčivými přípravky.

TRISENOX musí být podáván intravenózně po dobu jedné až dvou hodin. Dobu trvání infuze lze prodloužit až na 4 hodiny, pokud jsou pozorovány vasomotorické reakce. Centrální žilní katétr není nezbytný.

Naředěný roztok musí být čirý a bezbarvý. Veškeré parenterální roztoky musejí být před podáním vizuálně zkontrolovány, zda neobsahují částice či nežádoucí zabarvení. Pokud roztok obsahuje cizorodé částice, nepoužívejte jej.

Správný postup likvidace

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek, jakýkoliv materiál, který přišel do kontaktu s přípravkem, nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Teva B.V.

Swensweg 5 2031 GA Haarlem Nizozemsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/02/204/001

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 05.03.2002

Datum posledního prodloužení registrace: 05.03.2007

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

A.    VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

B.    PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

C.    DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

D.    PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

Název a adresa výrobce odpovědného za propouštění šarží

Almac Pharma Services Limited Almac House

20 Seagoe Industrial Estate Craigavon BT63 5QD Velká Británie

Teva Operations Poland Sp. z o.o. ul. Mogilska 80 31-546 Kraków Polsko

V příbalové informaci k léčivému přípravku musí být uveden název a adresa výrobce odpovědného za propouštění dané šarže.

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením (viz příloha I: Souhrn údajů o přípravku, bod 4.2).

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE • Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti

Držitel rozhodnutí o registraci předkládá pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti pro tento léčivý přípravek v souladu s požadavky uvedenými v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) stanoveném v čl. 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a zveřejněném na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.

D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

•    Plán řízení rizik (RMP)

Neuplatňuje se.

OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE

A. OZNAČENÍ NA OBALU

B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE

TRISENOX 1 mg/ml, koncentrát pro infuzní roztok

Arseni trioxidum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek používat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

-    Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

-    Máte-li další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka nebo zdravotní sestry.

-    Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.

-    Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci:

1.    Co je přípravek TRISENOX a k čemu se používá

2.    Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek TRISENOX používat

3.    Jak se přípravek TRISENOX používá

4.    Možné nežádoucí účinky

5.    Jak přípravek TRISENOX uchovávat

6.    Obsah balení a další informace

1. Co je přípravek TRISENOX a k čemu se používá

TRISENOX se používá u dospělých pacientů trpících akutní promyelocytární leukémií (APL), u nichž byly jiné způsoby léčby této choroby neúspěšné. APL představuje ojedinělý typ myeloidní leukémie, nemoci, při níž se vyskytují abnormální bílé krvinky, abnormální krvácení a modřiny.

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek TRISENOX používat

Prosím, informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte nebo jste užíval(a) v nedávné době, a to i o lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu.

TRISENOX se musí podávat injekčně pod dohledem lékaře, který má zkušenosti s léčbou akutních leukémií.

Nepoužívejte přípravek TRISENOX

Jestliže jste alergický(á) na oxid arsenitý nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6).

Upozornění a opatření

Před použitím přípravku TRISENOX se poraďte se svým lékařem nebo lékarníkem nebo zdravotní sestrou.

-    Lékař provede následující opatření:Před podáním první dávky přípravku TRISENOX Vám bude vyšetřena krev ke změření hladiny draslíku, hořčíku, vápníku a kreatininu.

-    Před podáním první dávky je třeba, aby Vám byl proveden elektrický záznam činnosti srdce (elektrokardiogram, EKG).

-    Krevní testy (hořčík a vápník) by měly být v průběhu léčby přípravkem TRISENOX opakovány

-    Dále Vám bude dvakrát týdně natočen elektrokardiogram.

-    Pokud se u Vás vyskytuje riziko abnormálního srdečního rytmu určitého typu (např. torsades de pointes nebo prodloužení QTc intervalu), bude Vaše srdce sledováno nepřetržitě.

• Pokud máte poruchu funkce jater nebo ledvin, musíte to oznámit svému lékaři.

• Přípravek TRISENOX se nedoporučuje dětem do 18 let věku.

Další léčivé přípravky a přípravek TRISENOX

Informujte svého lékaře, pokud užíváte některý typ léků, které mohou vyvolat změnu srdečního rytmu. Mezi ně patří:

•    některé typy antiarytmik (léky používané pro korekci nepravidelného srdečního rytmu, např. chinidin, amiodaron, sotalol, dofetilid)

•    léky určené k léčbě psychóz (ztráta kontaktu s realitou, např. thioridazin)

•    léky určené k léčbě deprese (např. amitriptylin)

•    některé typy léků určených k léčbě bakteriálních infekcí (např. erythromycin a sparfloxacin)

•    některé léky určené k léčbě alergií, jako je senná rýma, nazývané antihistaminika (např. terfenadin a astemizol)

•    veškeré léčivé přípravky, které způsobují snížení hladiny hořčíku nebo draslíku v krvi (např. amfotericin B)

•    cisaprid (léčivý přípravek používaný pro úlevu od určitých žaludečních potíží).

Nepříznivý účinek těchto léků na srdeční rytmus se může vlivem přípravku TRISENOX zvýšit. Nezapomeňte svého lékaře informovat o veškerých lécích, které užíváte.

Přípravek TRISENOX s jídlem a pitím

- Při léčbě přípravkem TRISENOX není zapotřebí dodržovat žádná omezení v jídle či pití. Těhotenství

Poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete užívat jakýkoliv lék.

TRISENOX může poškodit plod, pokud jej užívá těhotná žena.

Pokud byste mohla otěhotnět, musíte v průběhu léčby přípravkem TRISENOX používat účinnou antikoncepci.

Pokud jste těhotná nebo pokud otěhotníte v průběhu léčby přípravkem TRISENOX, musíte se poradit se svým lékařem.

I muži by měli během léčby přípravkem TRISENOX používat účinnou antikoncepci.

Kojení

Poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete užívat jakýkoliv lék.

Arsen přítomný v přípravku TRISENOX přechází do mateřského mléka.

Vzhledem k tomu, že by přípravek TRISENOX mohl kojeným dětem ublížit, během léčby přípravkem TRISENOX nekojte.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

Účinek přípravku TRISENOX na schopnost řídit není znám.

Pokud u Vás po injekci přípravku TRISENOX nastanou potíže nebo se nebudete cítit dobře, neřiďte dopravní prostředky ani neobsluhujte žádné přístroje ani stroje, dokud příznaky neodezní.

Přípravek TRISENOX obsahuje sodík

Trisenox obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce. To znamená, že léčivý přípravek je v podstatě „bez sodíku“.

3. Jak se přípravek TRISENOX používá Způsob a cesta podání

Přípravek TRISENOX musí být naředěn injekčním roztokem glukózy nebo roztokem chloridu sodného.

Přípravek TRISENOX obvykle podává lékař nebo zdravotní sestra. Je podáván tzv. kapačkou (infuzí), která potrvá jednu až dvě hodiny, možná i déle, pokud se vyskytnou nežádoucí účinky, jako jsou návaly horka a závratě.

Délka a frekvence podávání

Lékař Vám bude přípravek TRISENOX podávat každý den jednou denně formou infuze. V prvním léčebném cyklu může takováto každodenní léčba trvat nejvýše 50 dní nebo do té doby, než lékař stanoví, že došlo ke zlepšení onemocnění. Pokud Vaše onemocnění zareaguje na přípravek TRISENOX, dostanete v druhém léčebném cyklu 25 dávek, které Vám budou podávány vždy pět dnů (po kterých bude následovat 2denní přerušení) po dobu pěti týdnů. Lékař přesně stanoví, jak dlouho léčba přípravkem TRISENOX potrvá.

Přípravek TRISENOX nesmí být mísen ani souběžně podáván v jedné infuzní soupravě s jinými léčivými přípravky.

Pokud Vám lékař podá vyšší dávku přípravku TRISENOX, než měl

Mohou se u Vás vyskytnout křeče, svalová slabost a zmatenost. Pokud k tomuto dojde, musí být léčba přípravkem TRISENOX neprodleně přerušena a lékař Vás bude léčit na předávkování arsenem.

Máte-li jakékoli další otázky, týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

Informujte ihned svého lékaře nebo zdravotnický personál, jestliže se u vás objeví následující nežádoucí účinky, mohou to být vážné příznaky zvané „diferenciační sydnrom“, které mohou končit úmrtím:

-    Potíže s dýcháním

-    Kašel

-    Bolest na hrudi

-    Horečka

Informujte ihned svého lékaře nebo zdravotnický personál, jestliže se u vás objeví jeden nebo více z následujících nežádoucích účineků, mohou to být známky alergické reakce:

-    Potíže s dýcháním

-    Horečka

-    Náhlý váhový přírůstek

-    Zadržování vody

-    Mdloby

-    Palpitace (silné bušení srdce, které můžete cítit ve své hrudi)

Při léčbě přípravkem TRISENOX se u Vás může vyskytnout některý z následujících nežádoucích účinků:

Velmi časté: mohou postihnout více než 1 z 10 lidí

-    únava (malátnost), bolest, horečka, bolest hlavy

-    nevolnost, zvracení, průjem

-    závratě, bolesti svalů, znecitlivění nebo mravenčení

-    vyrážka nebo svědění, zvýšená hladina cukru v krvi, otok (otok v důsledku přebytečné tekutiny),

-    dušnost, rychlý srdeční tep, abnormální záznam EKG,

-    snížení draslíku nebo hořčíku v krvi, abnormální jaterní nebo ledvinové testy včetně nadměrného množství bilirubinu nebo gama-glutamyltransferázy v krvi

Časté: mohou postihnout až 1 z 10 lidí

-    snížení počtu krevních buněk (krevních destiček, červených a / nebo bílých krvinek), zvýšení počtu bílých krvinek,

-    zimnice, zvýšení hmotnosti,

-    horečka kvůli infekci a nízkému počtu bílých krvinek, infekce herpes zoster,

-    bolest na hrudi, krvácení do plic, hypoxie (nízký obsah kyslíku), hromadění tekutiny kolem srdce nebo plic, nízký krevní tlak, abnormální srdeční rytmus

-    křeče, bolest kloubů nebo kostí, zánět krevních cév,

-    zvýšení sodíku nebo hořčíku, ketony v krvi a moči (ketoacidóza), selhání ledvin

-    bolest žaludku (břicha)

-    zarudnutí kůže, otok obličeje, rozmazané vidění

Není známo: frekvenci z dostupných údajů nelze určit

-    plicní infekce, infekce v krvi

-    zánět plic, který způsobuje bolest na hrudi a dušnost, srdeční selhání,

-    dehydratace, zmatenost

Hlášení nežádoucích účinků

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.

5.    Jak přípravek TRISENOX uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento léčivý přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na štítku ampulky. Chraňte před mrazem.

Pokud není přípravek po naředění použit okamžitě, přechází odpovědnost za dobu a podmínky jeho uchovávání na Vašeho lékaře, přičemž by za běžných okolností neměla být překročena doba 24 hodin při 2 - 8 °C, pokud ovšem nebylo naředění provedeno za sterilních podmínek.

Tento léčivý přípravek nesmí být použit, pokud zaznamenáte, že obsahuje cizorodé částice nebo pokud je roztok zabarven.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6.    Obsah balení a další informace Co TRISENOX obsahuje

- Léčivou látkou je arseni trioxidum (oxid arsenitý) 1 mg/ml

-    Pomocnými látkami jsou hydroxid sodný, kyselina chlorovodíková a voda na injekci Jak TRISENOX vypadá a co obsahuje toto balení

-    TRISENOX je koncentrát pro infuzní roztok. TRISENOX se dodává ve skleněných ampulkách jako koncentrovaný, sterilní, čirý, bezbarvý vodný roztok, který se připraví a naředí v nemocnici a podává se formou infuze do žíly. Jedna krabička obsahuje 10 skleněných ampulek určených pro jednotlivou dávku. Jedna ampulka obsahuje 10 mg oxidu arsenitého.

Držitel rozhodnutí o registraci a výrobce

Držitel rozhodnutí o registraci:

Teva B.V., Swensweg 5, 2031 GA Haarlem, Nizozemsko - Výrobce:

Almac Pharma Services Limited, Almac House, 20 Seagoe Industrial Estate, Craigavon, BT63 5QD, Velká Británie

Teva Operations Poland Sp. z o.o., ul. Mogilska 80, 31-546 Kraków, Polsko Tato příbalová informace byla naposledy revidována {MM/RRRR}

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku j sou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky: http://www.ema.europa.eu

Na těchto stránkách naleznete též odkazy na další webové stránky, týkající se vzácných onemocnění a jejich léčby.

<

Následující informace je určena pouze pro zdravotnické pracovníky:

PO CELOU DOBU MANIPULACE S PŘÍPRAVKEM TRISENOX JE TŘEBA PŘÍSNĚ DODRŽOVAT ASEPTICKÝ POSTUP, NEBOŤ NENÍ PŘÍTOMNO ŽÁDNÉ KONZERVAČNÍ ČINIDLO.

Rekonstituce přípravku TRISENOX

Přípravek TRISENOX musí být před použitím naředěn.

Personál musí být proškolen v zacházení s přípravkem a ředění oxidu arsenitého a musí mít na sobě vhodné ochranné prostředky.

Otevření ampulky: Ampulku přípravku TRISENOX držte tak, že barevné označení směřuje vzhůru a je proti Vám. Ampulkou zatřeste nebo na ni ťukejte tak, aby se veškerý roztok z hrdla ampulky dostal do ampulky. Nyní palcem zatlačte na barevné označení a ampulku, kterou pevně svíráte druhou rukou, rozlomte.

Rekonstituce: Opatrně vsuňte jehlu stříkačky do ampulky a natáhněte veškerý obsah. Přípravek TRISENOX pak musí být okamžitě naředěn 100 až 250 ml injekčního roztoku glukózy 50 mg/ml (5%) nebo injekčního roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%).

Nepoužité zbytky v jednotlivých ampulkách musejí být vhodným způsobem zlikvidovány. Neuchovávejte žádné zbytky pro pozdější podání.

Použití přípravku TRISENOX

Pouze k jednorázovému podání. Přípravek TRISENOX nesmí být mísen ani souběžně podáván v jedné intravenózní soupravě s jinými léčivými přípravky.

TRISENOX musí být podáván intravenózně po dobu jedné až dvou hodin. Dobu trvání infuze lze prodloužit až na 4 hodiny, pokud jsou pozorovány vasomotorické reakce. Centrální žilní katétr není nezbytný.

Naředěný roztok musí být čirý a bezbarvý. Veškeré parenterální roztoky musejí být před podáním vizuálně zkontrolovány, zda neobsahují částice či nežádoucí zabarvení. Pokud roztok obsahuje cizorodé částice, nepoužívejte jej.

Po naředění v intravenózním roztoku je TRISENOX chemicky a fyzikálně stabilní po dobu 24 hodin při teplotě 15 - 30 °C a po dobu 48 hodin, je-li uchováván v chladničce (při 2 - 8 °C). Z mikrobiologického hlediska musí být přípravek použit okamžitě. Pokud nebude použit okamžitě, přechází odpovědnost za dobu a podmínky uchovávání naředěného přípravku na uživatele, přičemž by neměla být za běžných okolností překročena doba 24 hodin při 2 - 8 °C, pokud ovšem nebylo naředění provedeno v kontrolovaných a validovaných aseptických podmínkách.

Správný postup likvidace

Nepoužitý přípravek, jakýkoliv materiál, který přišel do kontaktu s přípravkem, a odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

28