sp. zn. sukls236025/2015

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Trinomia 100 mg/20 mg/10 mg tvrdé tobolky Trinomia 100 mg/20 mg/5 mg tvrdé tobolky Trinomia 100 mg/20 mg/2,5 mg tvrdé tobolky

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Trinomia 100 mg/20 mg/10 mg tvrdé tobolky

Jedna tobolka obsahuje acidum acetylsalicylicum 100 mg, atorvastatinum 20 mg (jako atorvastatinum calcicum trihydricum 21,69 mg) a ramiprilum 10 mg.

Trinomia 100 mg/20 mg/5 mg tvrdé tobolky
Jedna tobolka obsahuje acidum acetylsalicylicum 100 mg, atorvastatinum 20 mg (jako atorvastatinum
calcicum trihydricum 21,69 mg) a ramiprilum 5 mg.

Trinomia 100 mg/20 mg/2,5 mg tvrdé tobolky
Jedna tobolka obsahuje acidum acetylsalicylicum 100 mg, atorvastatinum 20 mg (jako atorvastatinum
calcicum trihydricum 21,69 mg) a ramiprilum 2,5 mg.

Pomocná látka/Pomocné látky se známým účinkem: obsahuje 73,61 mg monohydrátu laktosy a 0,48 mg sójového lecitinu.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tvrdá tobolka.

Trinomia 100 mg/20 mg/10 mg tvrdé tobolky

Tvrdá želatinová tobolka velikosti 0 (přibližná délka: 21,7 mm) s neprůhledným tělem a víčkem světle růžové barvy, s vytištěným označením „AAR 100/20/10“, obsahující dvě bílé až téměř bílé potahované tablety s 50 mg kyseliny acetylsalicylové s vyrytým označením „AS“, dvě zelenohnědé potahované tablety s 10 mg atorvastatinu s vyrytým označením „AT“ a jednu světle žlutou potahovanou tabletu s 10 mg ramiprilu s vyrytým označením „R1“

Trinomia 100 mg/20 mg/5 mg tvrdé tobolky

Tvrdá želatinová tobolka velikosti 0 (přibližná délka: 21,7 mm) s neprůhledným víčkem světle růžové barvy a neprůhledným tělem světle šedé barvy, s vytištěným označením „AAR 100/20/5“, obsahující dvě bílé až téměř bílé potahované tablety s 50 mg kyseliny acetylsalicylové s vyrytým označením „AS“, dvě zelenohnědé potahované tablety s 10 mg atorvastatinu s vyrytým označením „AT“ a jednu světle žlutou potahovanou tabletu s 5 mg ramiprilu s vyrytým označením „R5“.

Trinomia 100 mg/20 mg/2,5 mg tvrdé tobolky

Tvrdá želatinová tobolka velikosti 0 (přibližná délka: 21,7 mm) s neprůhledným tělem a víčkem světle šedé barvy, s vytištěným označením „AAR 100/20/2,5“, obsahující dvě bílé až téměř bílé potahované tablety s 50 mg kyseliny acetylsalicylové s vyrytým označením „AS“, dvě zelenohnědé potahované tablety s 10 mg atorvastatinu s vyrytým označením „AT“ a jednu světle žlutou potahovanou tabletu s 2,5 mg ramiprilu s vyrytým označením „R2“.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Přípravek Trinomia je indikován k sekundární prevenci kardiovaskulárních příhod jako substituční terapie u dospělých pacientů, jejichž stav je dostatečně zajištěn monokomponentními léky, které jsou podávány současně v odpovídajících terapeutických dávkách.

4.2    Dávkování a způsob podání

Dávkování

Dospělí

Pacienti, kteří jsou v současné době léčeni odpovídajícími terapeutickými dávkami kyseliny acetylsalicylové, atorvastatinu a ramiprilu, mohou přímo přejít na léčbu tobolkami přípravku Trinomia.

Zahájení léčby má probíhat pod lékařským dohledem (viz bod 4.4).

Při prevenci kardiovaskulárních příhod je cílová udržovací dávka ramiprilu 10 mg jednou denně.

Pediatrická populace

Přípravek Trinomia je u dětí a dospívajících ve věku do 18 let kontraindikován (viz bod 4.3).

Zvláštní skupiny pacientů

-    Pacienti s poruchou funkce ledvin: denní dávka u pacientů s poruchou funkce ledvin má být založena na clearanci kreatininu (viz bod 5.2):

-pokud je clearance kreatininu > 60 ml/min, je maximální denní dávka ramiprilu 10 mg; -pokud je clearance kreatininu 30-60 ml/min, je maximální denní dávka ramiprilu 5 mg.

U pacientů na hemodialýze a/nebo u pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) je přípravek Trinomia kontraindikován (viz bod 4.3).

-    Pacienti s poruchou funkce jater: přípravek Trinomia se má v případě poruchy funkce jater podávat s opatrností (viz bod 5.2). Jaterní testy se mají provádět před zahájením léčby a poté pravidelně v průběhu léčby. U pacientů, u kterých se rozvinou jakékoliv známky nebo příznaky, které svědčí pro poškození jater, je nutné provést jaterní testy. Pacienty, u kterých se objeví zvýšené hladiny aminotransferáz, je nutné sledovat, dokud se abnormalita/abnormality nevyřeší. Pokud přetrvávají zvýšené hladiny aminotransferáz o více než trojnásobek horního limitu normálu, doporučuje se přípravek Trinomia vysadit (viz bod 4.8).

Kromě toho u těchto pacientů je maximální denní dávka ramiprilu 2,5 mg a léčba smí být zahájena pouze pod pečlivým dohledem lékaře.

U pacientů s těžkou nebo aktivní poruchou funkce jater je přípravek Trinomia kontraindikován (viz bod 4.3).

-    Starší pacienti

U velmi starých a slabých pacientů se má léčba zahájit s opatrností vzhledem k větší pravděpodobnosti výskytu nežádoucích účinků.

Způsob podání

Přípravek Trinomia tvrdé tobolky je určen k perorálnímu podání.

Přípravek Trinomia se má užívat perorálně v množství jedné tobolky denně, nejlépe po jídle.

Přípravek Trinomia je nutné zapít tekutinou. Před spolknutím se tobolka nesmí žvýkat ani drtit.

Tobolka se nesmí otevírat. Uzavírací systém zaručuje farmakologické vlastnosti léčivých látek.

Při užívání přípravku Trinomia se vyvarujte pití grapefruitové šťávy.

4.3    Kontraindikace

-    Hypersenzitivita na léčivé látky, na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1, na jiné salicyláty, nesteroidní protizánětlivé léky (NSAID), jakékoli další inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE) nebo na tartrazin.

-    Hypersenzitivita na sóju nebo arašídy.

-    V případě dřívějších astmatických záchvatů nebo jiných alergických reakcí na kyselinu salicylovou nebo na jiná nesteroidní analgetika/protizánětlivé látky v anamnéze.

-    V současné době aktivní nebo v minulosti recidivující peptický vřed a/nebo žaludeční/střevní krvácení nebo jiné typy krvácení, například krvácení z mozkových cév.

-    Hemofilie a jiné poruchy krvácivosti.

-    Závažná porucha funkce ledvin a jater (viz bod 4.2).

-    Pacienti na hemodialýze (viz bod 4.2).

-    Těžké srdeční selhání.

-    Souběžná léčba metotrexátem v dávce 15 mg týdně či vyšší (viz bod 4.5).

-    Současné užívání přípravku Trinomia s přípravky obsahujícími aliskiren je kontraindikováno u pacientů s diabetes mellitus nebo s poruchou funkce ledvin (GFR < 60 ml/min/1,73 m²) (viz body 4.5 a 5.1).

-    Pacienti s nosními polypy, které jsou spojené s astmatem vyvolaným nebo zhoršovaným kyselinou acetylsalicylovou.

-    Jaterní onemocnění v aktivním stavu nebo neobjasněné perzistentní zvýšení plazmatických hladin aminotransferáz přesahující trojnásobek normálních hodnot (viz bod 4.4).

-    V těhotenství, v období kojení a u žen ve fertilním věku, které nepoužívají vhodnou antikoncepci (viz bod 4.6).

-    Vzhledem k riziku rhabdomyolýzy souběžná léčba s tipranavirem nebo ritonavirem (viz body 4.4 a 4.5).

-    Vzhledem k riziku rhabdomyolýzy souběžná léčba s cyklosporinem (viz body 4.4 a 4.5).

-    Angioedém (hereditární, idiopatický nebo angioedém při předchozím užití ACE inhibitoru nebo antagonistů receptoru pro angiotenzin II (AIIRA)) v anamnéze.

-    Mimotělní léčba vedoucí ke kontaktu krve s negativně nabitými povrchy (viz bod 4.5).

-    Významná bilaterální renální arteriální stenóza anebo renální arteriální stenóza v jediné funkční ledvině.

-    Ramipril se nesmí používat u pacientů s hypotenzí anebo u pacientů hemodynamicky nestabilních..

-    Děti a dospívající do 18 let věku. U dětí do 16 let, které mají horečku, chřipku nebo plané neštovice, existuje riziko rozvoje Reyova syndromu.

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Přípravek Trinomia se má podávat pouze jako substituční terapie u pacientů, jejichž stav je dostatečně

zajištěn monokomponentními léky, které jsou podávány souběžně v ekvivalentních terapeutických

dávkách.

Upozornění pro zvláštní skupiny pacientů:

Zvláště pečlivý lékařský dohled je vyžadován v případě:

-    přecitlivělosti na jiná analgetika/protizánětlivé látky/antipyretika/antirevmatika nebo jiné alergeny (viz bod 4.3);

-    jiných známých alergií (např. kožní reakce, svědění, kopřivky), bronchiálního astmatu, senné rýmy, otoku nosní sliznice (adenoidní hyperplazie) a dalších chronických onemocnění dýchacích cest (viz bod 4.3);

-    pacientů s anamnézou vředového onemocnění trávicího ústrojí nebo s krvácením v trávicím ústrojí (viz bod 4.3);

-    pacientů se sníženou funkcí jater anebo ledvin (viz bod 4.2);

-    pacientů se zvláštním rizikem hypotenze: u pacientů s výrazně aktivovaným renin-angiotenzin-aldosteronovým systémem, s přechodným nebo přetrvávajícím selháváním srdce po infarktu myokardu a u pacientů s rizikem ischémie srdce nebo mozku je v případě akutní hypotenze nutný lékařský dohled, včetně sledování krevního tlaku, aby se snížilo riziko akutního výrazného poklesu krevního tlaku a zhoršení funkce ledvin v důsledku ACE inhibice (bod 4.3);

-    poškození kardiovaskulárního oběhu (cévní onemocnění ledvin, městnavé srdeční selhání, hypovolemie, velký chirurgický zákrok, sepse nebo závažné hemoragické příhody);

-    pacientů s deficitem glukózo-6-fosfát dehydrogenázy;

-    pacientů, u kterých existuje riziko zvýšených hladin kyseliny močové;

-    pacientů, kteří konzumují velké množství alkoholu a/nebo mají v anamnéze jaterní onemocnění;

-    diagnostikovaného těhotenství, léčba má být okamžitě ukončena, a je-li to vhodné, má být zahájena alternativní terapie (viz body 4.3 a 4.6);

-    ACE inhibitory způsobují angioedém ve větší míře u pacientů černé pleti než u pacientů jiných ras;

Podobně jako další ACE inhibitory může být ramipril méně účinný při snižování krevního tlaku u pacientů černé pleti, pravděpodobně kvůli větší prevalenci hypertenze s nízkou hladinou reninu v černošské populaci s hypertenzí.

Sledování během léčby je nutné v případě:

-    souběžné léčby nesteroidními protizánětlivými léky (NSAID), kortikosteroidy, selektivními inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI), antiagregačními léky, antikoagulancii;

-    souběžné léčby ibuprofenem;

-    pacientů, u kterých se rozvinou jakékoliv známky nebo příznaky svědčící pro poškození jater.

-    chirurgického zákroku: léčba přípravkem Trinomia má být dočasně ukončena několik dní před plánovaným chirurgickým zákrokem, a v případě jakýchkoli dalších závažných zdravotních problémů, či chirurgických zákroků. V případě menších zákroků, jako je extrakce zubů, může přípravek Trinomia prodloužit dobu krvácení;

-    zvláště pečlivé sledování je nutné u pacientů s poruchou funkce ledvin (viz bod 4.2). Existuje riziko zhoršení funkce ledvin, zejména u pacientů s městnavým srdečním selháním nebo po transplantaci ledvin;

-    pacientů, u kterých existuje riziko rozvoje hyperkalemie, tj. porucha funkce ledvin, věk > 70 let, nekontrolovaný diabetes mellitus, dehydratace, akutní dekompenzace srdce nebo metabolická acidóza, nebo u pacientů, kteří současně užívají soli draslíku, draslík šetřící diuretika a jiné léčivé látky, které zvyšují množství draslíku v plazmě, se doporučuje pravidelně sledovat množství draslíku v séru (viz bod 4.5).

Upozornění na specifické nežádoucí účinky:

-Vliv na játra:

Jaterní testy se mají provádět pravidelně.

-Vliv na kosterní svalstvo:

Atorvastatin, stejně jako ostatní inhibitory HMG CoA reduktázy, může mít ve vzácných případech vliv na kosterní svalstvo a způsobovat myalgii, myozitidu a myopatii, které mohou vést k rhabdomyolýze, potenciálně život ohrožujícímu stavu charakterizovanému výrazným zvýšením hladin kreatinkinázy (CK) (více než desetinásobek horní hranice normálních hodnot), myoglobinémií a myoglobinurií, které mohou vést k renálnímu selhání. Pokud jsou významně zvýšené výchozí hladiny CK (více než pětinásobek horní hranice normálních hodnot), nemá se léčba zahajovat. Léčbu přípravkem Trinomia je nutné přerušit, pokud dojde ke klinicky významnému zvýšení hladiny CK (více než desetinásobek horní hranice normálních hodnot ), pokud existuje podezření na rhabdomyolýzu nebo pokud je rhabdomyolýza diagnostikována.

Kreatinkináza (CK) se nemá stanovovat po fyzické námaze nebo při jakékoli jiné možné příčině zvýšení CK, protože to ztěžuje interpretaci výsledků. Pokud jsou výchozí hladiny CK významně zvýšené (více než pětinásobek horní hranice normálních hodnot ), má se hladina CK po 5 až 7 dnech přeměřit kvůli potvrzení výsledků.

Při podávání přípravku Trinomia současně s potentními inhibitory CYP3A4 nebo transportními proteiny existuje zvýšené riziko rhabdomyolýzy a souvisejících příhod (tj. myopatie). Riziko myopatie může zvyšovat také současné podávání derivátů kyseliny fibrové (včetně gemfibrozilu), erythromycinu, niacinu, ezetimibu, telapreviru nebo kombinace tipranaviru s ritonavirem.

V    případech, kdy je nezbytné společné podávání těchto léčivých přípravků s přípravkem Trinomia, je nutné pečlivě zvážit přínosy a rizika souběžné léčby (viz body 4.3 a 4.5).

Během léčby:

-    Pacient musí okamžitě oznámit bolest svalů, křeče nebo slabost, zejména v případě, že jsou doprovázeny malátností nebo horečkou.

-    Pokud se tyto příznaky objeví během léčby atoravastatinem, má se stanovit hladina CK. Jeli hladina CK významně zvýšená (> 5 x horní hranice normálních hodnot), má se léčba ukončit.

-    Pokud j sou svalové příznaky závažné a obtěžuj ící, je třeba zvážit ukončení léčby i v případě, že je hladina CK nižší než 5 x horní hranice normálních hodnot.

-    Pokud příznaky vymizí a hladina CK se vrátí k normě, je možné zvážit další podání atorvastatinu nebo zahájení léčby jiným statinem pod pečlivým dohledem.

-    Léčbu přípravkem Trinomia je nutné přerušit, pokud dojde ke klinicky významnému zvýšení hladiny CK (> 10 x horní hranice normálních hodnot), pokud existuje podezření na rhabdomyolýzu nebo pokud je rhabdomyolýza diagnostikována.

Výskyt imunitně zprostředkované nekrotizující myopatie (IMNM) v průběhu nebo po ukončení léčby statiny, včetně atorvastatinu, byl hlášen velmi vzácně. Klinicky je IMNM charakterizována proximální svalovou slabostí a zvýšením hladiny kreatinkinázy v séru, které přetrvává navzdory přerušení léčby statiny.

-Intersticiální plicní onemocnění

Při podávání některých statinů, zejména při dlouhodobé terapii, byly výjimečně hlášeny případy intersticiálního plicního onemocnění (viz bod 4.8). Při podezření na vznik intersticiálního plicního onemocnění u pacienta se má léčba statiny ukončit.

-Diabetes mellitus

U pacientů, u kterých existuje riziko diabetu (glukóza na lačno 5,6 až 6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m², zvýšená hladina triacylglycerolů, hypertenze), je nutné sledovat jak klinické, tak i biochemické ukazatele v souladu s národními doporučeními.

-Angioedém

Angioedém byl hlášen u pacientů léčených ACE inhibitory, včetně ramiprilu (viz bod 4.8).

V    případě výskytu angioedému musí být podávání přípravku Trinomia ukončeno.

Je třeba okamžitě zahájit léčbu na pohotovosti. Pacient má být pod dohledem po dobu nejméně 12 až 24 hodin a může být propuštěn až po úplném vymizení příznaků.

Intestinální angioedém byl hlášen u pacientů léčených ACE inhibitory, včetně ramiprilu (viz bod 4.8), který se projevia bolestí břicha (s nauzeou či zvracením anebo bez těchto příznaků).

- Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)

Bylo prokázáno, že současné užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu zvyšuje riziko hypotenze, hyperkalemie a snížení funkce ledvin (včetně akutního selhání ledvin). Duální blokáda RAAS pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu se proto nedoporučuje (viz body 4.5 a 5.1).

Pokud je duální blokáda považována za naprosto nezbytnou, má k ní docházet pouze pod dohledem specializovaného lékaře a za častého pečlivého sledování funkce ledvin, elektrolytů a krevního tlaku.

Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II nemají být používány současně u pacientů s diabetickou nefropatií.

-Anafylaktické reakce během desenzibilizace

Pravděpodobnost a závažnost anafylaktických a anafylaktoidních reakcí na hmyzí jed a jiné alergeny se v důsledku ACE inhibice zvyšuje. Před desenzibilizací je nutné zvážit dočasné vysazení přípravku Trinomia.

Neutropenie/agranulocytóza

Vzácně se objevily neutropenie/agranulocytóza, trombocytopenie a anémie a byl hlášen útlum kostní dřeně. Je doporučeno sledovat počty leukocytů. Častější sledování se doporučuje v počáteční fázi léčby a u pacientů s poruchou funkce ledvin, u pacientů, kteří mají současně kolagenové onemocnění (např. lupus erythematodes nebo sklerodermie) a u pacientů léčených jinými léčivými přípravky, které mohou způsobovat změny krevního obrazu (viz body 4.5 a 4.8).

-Kašel

Při užívání ACE inhibitorů byl hlášen kašel. Je charakterizován jako neproduktivní, přetrvávající a vymizí po přerušení léčby. Kašel vyvolaný ACE inhibitory je třeba vzít v úvahu v rámci diferenciální diagnózy kašle.

Přípravek Trinomia obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, vrozeného deficitu laktázy nebo malabsorpce glukózy a galaktózy by tento přípravek neměli užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Kyselina acetylsalicylová: farmakodynamické a farmakokinetické interakce

- Účinek souběžně podávaných léčivých přípravků na kyselinu acetylsalicylovou

Další inhibitory agregace trombocytů: Inhibitory agregace trombocytů, např. tiklopidin a klopidogrel, mohou vést k prodloužení doby srážlivosti.

Další nesteroidní analgetika / protizánětlivé léky a antirevmatika: Tyto léky zvyšují riziko gastrointestinálního krvácení a vzniku vředů.

Systémové glukokortikoidy (s výjimkou hydrokortizonu jako substituční terapie při Addisonově nemoci): Systémové glukokortikoidy zvyšují riziko výskytu vředů v gastrointestinálním traktu a krvácení do gastrointestinálního traktu.

Diuretika: NSAID mohou způsobit akutní selhání ledvin, zejména u dehydratovaných pacientů. V případě souběžného používání přípravku Trinomia a diuretik se doporučuje sledovat správnou hydrataci pacienta.

Alkohol: Alkohol zvyšuje riziko vzniku gastrointestinálních vředů a krvácení do gastrointestinálního traktu.

Selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI): SSRI zvyšují riziko krvácení, zejména krvácení do gastrointestinálního traktu, v důsledku jejich synergického účinku.

Urikosurika: Souběžná léčba přípravkem Trinomia snižuje účinek urikosurik a zvyšuje plazmatickou hladinu kyseliny acetylsalicylové v důsledku snížení jejího vylučování.

Antikoagulační a trombolytická terapie: Kyselina acetylsalicylová může zvýšit riziko krvácení, pokud se užije před antikoagulační a trombolytickou léčbou nebo souběžně s ní. Proto je nutné u pacientů, kteří potřebují antikoagulační a trombolytickou léčbu, sledovat známky zevního či vnitřního krvácení. Digoxin: NSAID zvyšují hladiny digoxinu v plazmě. Při souběžné léčbě nebo při ukončení léčby přípravkem Trinomia se doporučuje sledování hladiny digoxinu v plazmě.

Antidiabetika včetně inzulínu: Souběžné podávání přípravku Trinomia a antidiabetik, včetně inzulínu, zvyšuje hypoglykemický účinek těchto léčivých přípravků. Doporučuje se sledování glukózy v krvi (viz níže uvedený podbod Farmakodynamické a farmakokinetické interakce ramiprilu: Opatření pro použití).

Metotrexát: Salicyláty mohou vytěsnit metotrexát z vazby na plazmatické bílkoviny a snížit jeho renální clearance, což vede k toxickým koncentracím metotrexátu v plazmě. Souběžná léčba metotrexátem v dávce 15 mg týdně a více je kontraindikovaná (viz bod 4.3). Při dávce metotrexátu nižší než 15 mg týdně se doporučuje sledovat ledvinovou funkci a krevní obraz, a to zejména na začátku léčby.

Kyselina valproová: Salicyláty mohou vytěsnit kyselinu valproovou z vazby na plazmatické bílkoviny a zpomalit její metabolismus, což zvýší koncentrace kyseliny valproové v plazmě.

Ibuprofen: Neexistují žádné přesvědčivé důkazy o potenciální interakci kyseliny acetylsalicylové užívané současně s dlouhodobě podávaným ibuprofenem, ačkoli některé experimentální údaje ukázaly snížený účinek na agregaci trombocytů (viz bod 5.1).

Antacida: Antacida mohou zvýšit vylučování salicylátů ledvinami alkalizací moče.

Inhibitory ACE: Ačkoli se uvádí, že kyselina acetylsalicylová může snížit příznivý účinek inhibitorů ACE omezením syntézy vazodilatačně působících prostaglandinů, několik studií ukázalo, že k negativní interakci s inhibitory ACE dochází při vysokých dávkách kyseliny acetylsalicylové (tj. > 325 mg), ale ne při nízkých dávkách kyseliny acetylsalicylové (tj. < 100 mg).

Cyklosporin: NSAID mohou zvýšit nefrotoxicitu cyklosporinu v důsledku účinků zprostředkovaných renálními prostaglandiny. Doporučuje se pečlivě sledovat funkci ledvin, zejména u starších pacientů. Vankomycin: Kyselina acetylsalicylová může zvýšit riziko ototoxicity vankomycinu.

Interferon a: Kyselina acetylsalicylová snižuje účinnost interferonu a.

Lithium: NSAID snižují vylučování lithia, čímž se zvyšuje plazmatická hladina lithia, která může dosáhnout toxických hodnot. Souběžné podávání lithia a NSAID se nedoporučuje. Pokud je tato kombinace nezbytná, mají se na začátku léčby, při její úpravě a při ukončování léčby pečlivě sledovat plazmatické koncentrace lithia.

Barbituráty: Kyselina acetylsalicylová zvyšuje plazmatické hladiny barbiturátů.

Zidovudin: Kyselina acetylsalicylová může zvýšit plazmatické hladiny zidovudinu kompetitivní inhibicí glukuronidace nebo přímo inhibicí mikrosomálního metabolismu v játrech.

Fenytoin: Kyselina acetylsalicylová může zvýšit hladiny fenytoinu v plazmě.

Laboratorní testy: Kyselina acetylsalicylová může změnit následující laboratorní testy:

-    Krev: Zvýšení (biologické) aminotransferáz (ALT a AST), alkalické fosfatázy, amoniaku, bilirubinu, cholesterolu, kreatinkinázy, digoxinu, volného tyroxinu, laktátdehydrogenázy (LDH), tyroxin vázajícího globulinu, triacylglycerolů, kyseliny močové a kyseliny valproové; zvýšení (analytická interference) glukózy, paracetamolu a celkové bílkoviny; snížení (biologické) volného tyroxinu, glukózy, fenytoinu, TSH, TSH-RH, tyroxinu, triacylglycerolů, trijodthyroninu, kyseliny močové a clearance kreatininu; snížení (analytická interference) aminotransferáz (ALT), albuminu, alkalické fosfatázy, cholesterolu, kreatinkinázy, laktátdehydrogenázy (LDH) a celkové bílkoviny.

-    Moč: Snížení (biologické) estriolu; snížení (analytická interference) kyseliny 5-hydroxyindoloctové, kyseliny 4-hydroxy-3-methoxymandlové (VMK), celkových estrogenů a glukózy.

Atorvastatin: _farmakodynamické a_farmakokinetické interakce -Vliv společně podávaných léčivých přípravků na atorvastatin

Atorvastatin se metabolizuje cytochromem P450 3A4 (CYP3A4) a je substrátem pro transportní bílkoviny, např. transportér jaterního vychytávání OATP1B1. Souběžné podávání léčivých přípravků, které jsou inhibitory CYP3A4 nebo transportních bílkovin, může vést ke zvýšeným koncentracím atorvastatinu v plazmě a zvýšenému riziku myopatie. Riziko také může být zvýšené při souběžném podávání atorvastatinu s jinými léčivými přípravky, které mohou myopatii vyvolávat, např. deriváty kyseliny fibrové a ezetimib (viz bod 4.4).

Inhibitory CYP3A4:

Bylo prokázáno, že účinné inhibitory CYP3A4 působí výrazné zvýšení koncentrací atorvastatinu (viz tabulka 1 a konkrétní informace uvedené níže). Pokud je to možné, je nutné se vyhnout společnému podávání účinných inhibitorů CYP3A4 (např. cyklosporinu, telithromycinu, klarithromycinu, delavirdinu, stiripentolu, ketokonazolu, vorikonazolu, itrakonazolu, posakonazolu a inhibitorů HIV proteázy zahrnujících ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir atd.). V případech, kdy se nelze vyhnout společnému podávání těchto léčivých přípravků s atorvastatinem, se doporučuje příslušné klinické sledování pacienta (viz tabulka 1).

Středně silné inhibitory CYP3A4 (např. erythromycin, diltiazem, verapamil a flukonazol) mohou zvýšit koncentrace atorvastatinu v plazmě (viz tabulka 1). Zvýšené riziko myopatie bylo zaznamenáno při použití erythromycinu v kombinaci se statiny. Studie interakcí hodnotící vliv amiodaronu nebo verapamilu na atorvastatin nebyly provedeny. Je známo, že amiodaron i verapamil inhibují aktivitu CYP3A4 a společné podávání s atorvastatinem může mít za následek zvýšenou expozici atorvastatinu. Proto se při souběžném použití se středně silnými inhibitory CYP3A4 doporučuje příslušné klinické sledování pacienta. Příslušné klinické sledování je doporučeno po zahájení nebo úpravě dávkování inhibitoru.

Induktory CYP3A4

Souběžné podávání atorvastatinu s induktory cytochromu P450 3A (např. efavirenzem, rifampicinem, třezalkou tečkovanou) může vést k různému snížení koncentrace atorvastatinu v plazmě. V důsledku dvojího mechanismu interakce rifampicinu (indukci cytochromu P450 3A a inhibici transportéru jaterního vychytávání OATP1B1) se doporučuje současné společné podávání atorvastatinu s rifampicinem, protože opožděné podání atorvastatinu po podání rifampicinu bylo spojeno s významným snížením koncentrace atorvastatinu v plazmě. Účinek rifampicinu na koncentraci atorvastatinu v hepatocytech však není znám, a pokud se nelze souběžnému podávání vyhnout, mají být pacienti pečlivě sledováni z hlediska účinnosti.

Inhibitory transportních bílkovin

Inhibitory transportních bílkovin (např. cyklosporin) mohou zvýšit systémovou expozici atorvastatinu (viz tabulka 1). Vliv inhibice transportérů jaterního vychytávání na koncentrace atorvastatinu v hepatocytech není znám. Pokud se nelze souběžnému podávání vyhnout, doporučuje se klinické sledování z hlediska účinnosti (viz tabulka 1).

Gemfibrozil/deriváty kyseliny fibrové

Použití samotných fibrátů je příležitostně spojeno s příhodami souvisejícími se svaly, včetně rhabdomyolýzy. Riziko těchto příhod se může zvýšit při souběžném používání derivátů kyseliny fibrové a atorvastatinu. Pokud se nelze souběžnému podávání vyhnout, mají být pacienti vhodně sledováni (viz bod 4.4).

Ezetimib

Použití samotného ezetimibu je spojováno s postižením svalů, včetně rhabdomyolýzy. Riziko těchto příhod se tedy může zvýšit při souběžném používání ezetimibu a atorvastatinu. Doporučuje se vhodné klinické sledování těchto pacientů.

Kolestipol

Koncentrace atorvastatinu a jeho účinných metabolitů v plazmě byly nižší (přibližně o 25 %) při společném podávání kolestipolu s atorvastatinem. Účinky na lipidy však byly větší, když byl atorvastatin a kolestipol podáván společně, než když byly jednotlivé léčivé přípravky podávány samostatně.

Kyselina fusidová

Studie interakcí s atorvastatinem a kyselinou fusidovou nebyly provedeny. Stejně jako u jiných statinů byly z praxe po uvedení přípravku na trh při souběžném podávání atorvastatinu a kyseliny fusidové hlášeny události účinku na kosterní svalstvo, včetně rhabdomyolýzy. Mechanismus této interakce není znám. Pacienti mají být pečlivě sledováni a může být vhodné dočasné přerušení léčby atorvastatinem.

Kolchicin:

Přestože nebyly prováděny studie interakce mezi atorvastatinem a kolchicinem, byly při souběžném podávání atorvastatinu a kolchidinu zaznamenány případy myopatie. Při předepisování atorvastatinu v kombinaci s kolchicinem je proto na místě opatrnost.

-Vliv atorvastatinu na společně podávané léčivé přípravky

Digoxin

Při opakovaném společném podávání digoxinu a 10 mg atorvastatinu se mírně zvýšily ustálené koncentrace digoxinu. Pacienti, kteří užívají digoxin, mají být pečlivě sledováni.

Perorální antikoncepce

Společné podávání atorvastatinu s perorální antikoncepcí vedlo ke zvýšení koncentrace norethisteronu a ethinylestradiolu v plazmě.

Warfarin

V klinické studii u pacientů, kteří dlouhodobě užívají warfarin, vyvolalo společné podávání 80 mg atorvastatinu denně s warfarinem malé zkrácení protrombinového času přibližně o 1,7 sekundy v prvních 4 dnech podávání. Protrombinový čas se vrátil do normálu do 15. dne léčby atorvastatinem. Ačkoli byly hlášeny pouze velmi vzácné případy klinicky významných antikoagulačních interakcí, má se u pacientů užívajících kumarinová antikoagulancia stanovit protrombinový čas před zahájením léčby atorvastatinem a dále dostatečně často během časné fáze léčby, aby bylo zajištěno, že nedojde k žádné významné změně protrombinového času. Po zdokumentování stabilního protrombinového času lze protrombinový čas sledovat v intervalech, které se obvykle doporučují u pacientů užívajících kumarinová antikoagulancia. Pokud se ukončí podávání přípravku Trinomia, má se zopakovat stejný postup. U pacientů, kteří neužívají antikoagulancia, nebyla léčba atorvastatinem spojena s krvácením ani se změnami protrombinového času.

Tabulka 1: Účinek společně podávaných léčivých přípravků na farmakokinetiku atorvastatinu

Souběžně podávaný léčivý přípravek a režim dávkování	Atorvastatin
	Dávka (mg)	Změna v AUC&	Klinické doporučení#
Tipranavir 500 mg 2x denně / ritonavir 200 mg 2x denně, 8 dnů (14. až 21. den)	40 mg 1. den, 10 mg 20. den	t 9,4násobně	Přípravek Trinomia je v těchto případech kontraindikován.
Telaprevir 750 mg každých 8 hodin, 10 dnů	20 mg, jedna dávka	t 7,9násobně
Cyklosporin 5,2 mg/kg/den, stabilní dávka	10 mg 1x denně 28 dnů	t 8,7násobně
Lopinavir 400 mg 2x denně/ritonavir 100 mg 2x denně, 14 dnů	20 mg 1x denně 4 dny	t 5,9násobně
Klarithromycin 500 mg 2x denně, 9 dnů	80 mg 1x denně 8 dnů	t 4,4násobně

Souběžně podávaný léčivý přípravek a režim dávkování	Atorvastatin
	Dávka (mg)	Změna v AUC&	Klinické doporučení#
Sachinavir 400 mg 2x denně / ritonavir (300 mg 2x denně od 5. do 7. dne, zvýšení na 400 mg 2x denně 8. den), 5.18. den, 30 min. po podání atorvastatinu	40 mg 1x denně 4 dny	t 3,9násobně
Darunavir 300 mg 2x denně/ritonavir 100 mg 2x denně, 9 dnů	10 mg 1x denně 4 dny	t 3,3násobně
Itrakonazol 200 mg 1x denně, 4 dny	40 mg, jedna dávka	t 3,3násobně
Fosamprenavir 700 mg 2x denně/ritonavir 100 mg 2x denně, 14 dnů	10 mg 1x denně 4 dny	t 2,5násobně
Fosamprenavir 1400 mg 2x denně, 14 dnů	10 mg 1x denně 4 dny	t 2,3násobně
Nelfinavir 1250 mg 2x denně, 14 dnů	10 mg 1x denně 28 dnů	t 1,7násobněA	Žádná zvláštní doporučení.
Grapefruitová šťáva, 240 ml 1x denně*	40 mg, jedna dávka	t 37 %	Současný příjem velkého množství grapefruitové šťávy a atorvastatinu se nedoporučuje.
Diltiazem 240 mg 1x denně, 28 dnů	40 mg, jedna dávka	t 51 %	Po zahájení nebo po úpravě dávkování diltiazemu se doporučuje příslušné klinické sledování těchto pacientů.
Erythromycin 500 mg 4x denně, 7 dnů	10 mg, jedna dávka	t 33 %A	Doporučuje se příslušné klinické sledování těchto pacientů.
Amlodipin 10 mg, jedna dávka	80 mg, jedna dávka	t 18 %	Žádná zvláštní doporučení.
Cimetidin 300 mg 4x denně, 2 týdny	10 mg 1x denně 4 týdny	l méně než 1 %	Žádná zvláštní doporučení.
Antiacidní suspenze hydroxidu hořečnatého a hydroxidu hlinitého, 30 ml 4x denně, 2 týdny	10 mg 1x denně 4 týdny	4 35 %A	Žádná zvláštní doporučení.
Efavirenz 600 mg 1x denně, 14 dnů	10 mg 3 dny	l 41 %	Žádná zvláštní doporučení.
Rifampicin 600 mg 1x denně, 7 dnů (společné podávání)	40 mg, jedna dávka	t 30 %	Pokud se společnému podávání nelze vyhnout, doporučuje se simultánní společné podávání atorvastatinu a rifampicinu a klinické sledování.
Rifampicin 600 mg 1x denně, 5 dnů (oddělené podávání)	40 mg, jedna dávka	l 80 %
Gemfibrozil 600 mg 2x denně, 7 dnů	40 mg, jedna dávka	t 35 %	Doporučuje se klinické sledování těchto pacientů.
Fenofibrát 160 mg 1x denně, 7 dnů	40 mg, jedna dávka	t 3 %	Doporučuje se klinické sledování těchto pacientů.
Boceprevir 800 mg 3x denně, 7 dnů	40 mg, jedna dávka	t 2,3násobně	U těchto pacientů se doporučuje nižší

Údaje prezentované jako x-násobná změna představují prostý poměr mezi společně podávanými léky a samotným atorvastatinem (tj. 1násobně = beze změny). Údaje prezentované jako % změna představují relativní rozdíl vzhledem k samotnému atorvastatinu v % (tj. 0 % = beze změny).

Klinická významnost viz body 4.3, 4.4 a 4.5.

Obsahuje jednu nebo více složek, které inhibují CYP3A4 a mohou zvýšit plazmatické koncentrace léčivých přípravků, které jsou metabolizovány CYP3A4. Příjem jedné sklenice grapefruitové šťávy o objemu 240 ml také vedl ke zmenšení AUC o 20,4 % u aktivních orthohydroxymetabolitů. Velké množství grapefruitové šťávy (přes 1,2 l denně po dobu 5 dnů) zvětšilo AUC atorvastatinu 2,5krát a AUC účinných látek (atorvastatin a metabolity).

Celková aktivita ekvivalentní atorvastatinu

Zvýšení je označeno symbolem „T“, pokles symbolem „4“.

Tabulka 2: Vliv atorvastatinu na farmakokinetiku společně podávaných léčivých přípravků

Atorvastatin a režim dávkování	Společně podávaný léčivý přípravek
	Léčivý přípravek/dávka (mg)	Změna v AUC&	Klinické doporučení
80 mg 1x denně, 10 dnů	Digoxin 0,25 mg 1x denně, 20 dnů	T 15 %	Pacienti, kteří užívají digoxin, mají být příslušně sledováni.
40 mg 1x denně, 22 dnů	Perorální antikoncepce 1x denně, 2 měsíce -norethisteron 1 mg -ethinylestradiol 35 pg	T 28 % T 19 %	Žádná zvláštní doporučení.
80 mg 1x denně, 15 dnů	* Fenazon, 600 mg, jedna dávka	T 3,0 %	Žádná zvláštní doporučení.
10 mg, jedna dávka	Tipranavir 500 mg 2x denně/ritonavir 200 mg 2x denně, 7 dnů	Beze změny	Žádná zvláštní doporučení
10 mg, 1x denně, 4 dny	Fosamprenavir 1 400 mg 2x denně, 14 dnů	4 27 %	Žádná zvláštní doporučení
10 mg 1x denně, 4 dny	Fosamprenavir 700 mg 2x denně/ritonavir 100 mg 2x denně, 14 dnů	Beze změny	Žádná zvláštní doporučení

&

*

Údaje prezentované jako % změna představují relativní rozdíl vzhledem k samotnému atorvastatinu v % (tj. 0 % = beze změny).

Při společném podávání opakovaných dávek atorvastatinu a fenazonu byl prokázán malý nebo nebyl prokázán žádný detekovatelný účinek na clearance fenazonu.

Zvýšení je označeno symbolem „T“, pokles symbolem „4“.

Ramipril: _farmakodynamické a _farmakokinetické interakce

Kontraindikované kombinace

Mimotělní léčba vedoucí ke kontaktu krve s negativně nabitými povrchy, jako např. dialýza nebo hemofiltrace při použití některých vysoce propustných dialyzačních membrán (např. polyakrylonitrilové membrány) a aferéza lipoproteinů s nízkou denzitou se sulfátem dextranu z důvodu zvýšeného rizika závažných anafylaktoidních reakcí.,(viz bod 4.3). Pokud je taková léčba nutná, má se zvážit použití jiného typu dialyzační membrány, nebo léčivého přípravku z jiné skupiny antihypertenziv

Upozornění pro použití

-Soli draslíku, heparin, kalium šetřící diuretika a další přípravky zvyšující hladinu draslíku v plazmě (včetně antagonistů angiotenzinu II, trimethoprimu, takrolimu): může dojít k hyperkalemii, proto je třeba pečlivě sledovat hladinu draslíku v séru.

-Antihypertenzní látky (např. diuretika) a další látky, které snižující krevní tlak (např. nitráty, tricyklická antidepresiva, anestetika, akutní požití alkoholu, baklofen, alfuzosin, doxazosin, prazosin, tamsulosin, terazosin): je nutné očekávat zvýšení rizika hypotenze.

Data z klinických studií ukázala, že duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu je spojena s vyšší frekvencí nežádoucích účinků, jako je hypotenze, hyperkalemie a snížená funkce ledvin (včetně akutního renálního selhání) ve srovnání s použitím jedné látky ovlivňující RAAS (viz body 4.3, 4.4 a 5.1).

-Vasopresická sympatomimetika a další látky (např. isoprenalin, dobutamin, dopamin, epinefrin), které mohou snižovat antihypertenzní účinek ramiprilu: doporučuje se sledovat krevní tlak. -Alopurinol, imunosupresiva, kortikosteroidy, prokainamid, cytostatika a další látky, které mohou změnit krevní obraz: zvýšená pravděpodobnost hematologických reakcí (viz bod 4.4).

-Soli lithia: ACE inhibitory mohou snižovat vylučování lithia, a proto může být toxicita lithia vyšší. Hladinu lithia je nutné sledovat.

-Antidiabetika, včetně inzulínu: mohou se vyskytnout hypoglykemické reakce. Doporučuje se sledovat hladinu glukózy v krvi.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Přípravek Trinomia je v těhotenství kontraindikován (viz bod 4.3).

Podávání ACE inhibitorů během prvního trimestru těhotenství není doporučeno (viz bod 4.4). Podávání ACE inhibitorů v druhém a třetím trimestru těhotenství je kontraindikováno (viz bod 4.3, 4.4).

Epidemiologické údaje o riziku teratogenity po podávání ACE inhibitorů během prvního trimestru těhotenství nejsou konzistentní, avšak mírně zvýšené riziko nelze vyloučit. Pokud není další léčba ACE inhibitory pro pacientku nezbytná, mají být všechny ženy, které plánují těhotenství, převedeny na jinou antihypertenzní léčbu s lépe ověřenou bezpečností pro těhotenství.

Je-li zjištěno těhotenství, je nutno ihned ukončit podávání ACE inhibitorů a v případě potřeby je nahradit jinou léčbou.

Jsou-li ACE inhibitory/antagonisté receptoru pro angiotenzin II (AIIRA) podávány během druhého a třetího trimestru těhotenství, působí fetotoxicitu (snížení renálních funkcí, oligohydramnion, opoždění osifikace lebky) a neonatální toxicitu (renální selhání, hypotenzi, hyperkalémii). (Viz bod 5.3) Pokud došlo k expozici ACE inhibitorům po druhém trimestru těhotenství, doporučuje se ultrazvukové vyšetření ledvin a lebky. Děti matek, které užívaly v těhotenství ACE inhibitory, musí být sledovány pro možnou hypotenzi, oligurii a hyperkalemii (viz také body 4.3 a 4.4).

V prvním a druhém trimestru těhotenství má být kyselina acetvlsalicvlová užívána pouze v naprosto nezbytných případech.

Inhibice syntézy prostaglandinů může mít negativní vliv na těhotenství a/nebo embryonální/fetální vývoj. Údaje z epidemiologických studií prokazují zvýšené riziko úmrtí plodu, ale také výskytu srdečních vad a gastroschízy po podání inhibitorů syntézy prostaglandinů v časné fázi těhotenství. Předpokládá se, že riziko se zvyšuje v souvislosti se silou dávky a délkou trvání léčby.

Předchozí zkušenosti s denními dávkami 50 mg až 150 mg kyseliny acetylsalicylové podávané těhotným ženám ve druhém a třetím trimestru neprokázaly inhibici porodu, zvýšenou tendenci ke krvácení ani předčasné uzavření ductus arteriosus.

Neexistují dostatečné údaje, na jejichž základě by bylo možné potvrdit nebo vyloučit spojitost kyseliny acetylsalicylové se zvýšeným rizikem potratu. Kromě toho nejsou k dispozici žádné údaje, které by prokazovaly spojení kyseliny acetylsalicylové s malformacemi, ačkoliv zvýšené riziko gastroschízy vyloučit nelze.

V metaanalýze zabývající se vztahem mezi malformacemi a léčbou kyselinou acetylsalicylovou v prvním trimestru těhotenství, která zahrnovala 6 kohortních studií, 1 randomizovanou kontrolní studii a 15 studií s kontrolovanými případy (Kozer et al, 2002), nebylo prokázáno významné zvýšení rizika malformací (míra pravděpodobnosti [OR] = 1,33; 95% interval spolehlivosti [CI]: 0,94-1,89). Nejdůležitější kohortní studie zahrnovala přibližně 15 000 těhotných žen, které užívaly kyselinu acetylsalicylovou během prvního trimestru těhotenství.

Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu léčivých látek kyseliny acetylsalicylové, atorvastanu a ramiprilu (viz bod 5.3).

U žen, které plánují otěhotnět, nebo u těhotných žen v prvním nebo druhém trimestru, které užívají kyselinu acetylsalicylovou, má být doba léčby co nejkratší.

Během třetího trimestru těhotenství může být plod kvůli použití inhibitorů syntézy prostaglandinů vystaven:

-    kardiopulmonální toxicitě (předčasnému uzavření ductus arteriosus a plicní hypertenzi);

-    poruše funkce ledvin, která může mít za následek selhání ledvin a oligohydramnion.

Matka a plod na konci těhotenství mohou být vystaveni:

-    možnému prodloužení doby krvácivosti, antiagregačnímu účinku, který může nastat i při nižších dávkách;

-    inhibici děložních kontrakcí, což má za následek zpoždění nebo prodloužení doby porodu.

Bezpečnost atorvastatinu u těhotných žen nebyla stanovena. U těhotných žen nebyly provedeny kontrolované klinické studie s atorvastatinem. Po intrauterinní expozici inhibitorům HMG CoA reduktázy byly vzácně hlášeny kongenitální anomálie.. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3).

Léčba matek atorvastatinem může u plodu snížit hladinu mevalonátu, což je prekurzor biosyntézy cholesterolu. Ateroskleróza je chronický proces a obvyklé vysazení hypolipidemik během těhotenství může mít malý vliv na dlouhodobé riziko spojené s primární hypercholesterolémií.

Z těchto důvodů se přípravek Trinomia nesmí podávat ženám, které jsou těhotné, nebo plánují otěhotnět nebo u kterých existuje podezření, že jsou těhotné. Léčbu přípravkem Trinomia je nutné pozastavit po celou dobu těhotenství, nebo dokud se neprokáže, že žena není těhotná (viz body 4.3 a 4.4.).

Kojení

Salicyláty a jejich metabolity se vylučují v malém množství do mateřského mléka. Není známo, zda se atorvastatin nebo jeho metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Kromě toho nejsou dostupné dostatečné informace týkající se použití ramiprilu během kojení (viz bod 5.2)

Vzhledem k riziku potenciálních nežádoucích účinků nesmí ženy užívající přípravek Trinomia kojit své děti (viz bod 4.3).

Fertilita

Ženy ve fertilním věku musí během léčby používat účinnou antikoncepci (viz bod 4.3).

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Kyselina acetylsalicylová i atorvastatin nemají žádný nebo mají zanedbatelný účinek na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

Některé nežádoucí účinky ramiprilu (např. příznaky snížení krevního tlaku, jako je závrať) mohou zhoršit schopnost pacienta soustředit se a reagovat, a proto představují riziko v situacích, kdy jsou tyto schopnosti obzvláště důležité (např. řízení vozidla nebo obsluha strojů).

K tomu může dojít zejména při přecházení z jiných léčivých přípravků a při zvyšování dávky. Po užití přípravku Trinomia tedy není vhodné několik hodin řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8    Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu

Přípravek Trinomia se má podávat pouze jako substituční terapie u pacientů, jejichž stav je dostatečně zvládán jednosložkovými léky, které jsou podávány souběžně v ekvivalentních terapeutických dávkách.

Nejčastější nežádoucí účinky spojené s léčbou kyselinou acetylsalicylovou jsou gastrointestinální potíže. Méně časté (méně než 1 případ na 100 pacientů) jsou vznik vředů a krvácení. Velmi vzácné (méně než 1 případ na 10 000 pacientů) je proděravění gastrointestinálního traktu. Všimnete-li si černě zbarvené stolice nebo krve ve zvratkách (známky závažného žaludečního krvácení), informujte o tom neprodleně svého lékaře.

Ke známým nežádoucím účinkům léčby ramiprilem patří přetrvávající suchý kašel a reakce způsobené nízkým tlakem. K méně častým nežádoucím účinkům (méně než 1 případ na 100 pacientů) léčby ramiprilem patří angioedém a poruchy funkce ledvin a jater. Vzácně (méně než 1 případ na 1 000 pacientů) dochází k neutropenii a agranulocytóze.

Častým nežádoucím účinkem léčby statiny je myalgie (bolest svalů, svalové křeče, otékání kloubů). Vzácné (méně než 1 případ na 1 000 pacientů) jsou myopatie a rhabdomyolýza. U pacientů s hladinou CK výrazně zvýšenou na začátku léčby (> 5násobek horní hranice normálního rozmezí) je třeba jako součást jejich sledování zvážit také sledování CK.

V databázi placebem kontrolované klinické studie s atorvastatinem s 16 066 pacienty (8755 užívajících atorvastatin oproti 7311 užívajících placebo) léčenými po střední dobu 53 týdnů ukončilo studii kvůli nežádoucím účinkům 5,2 % pacientů léčených atorvastatinem oproti 4,0 % pacientů léčených placebem.

Jako u ostatních inhibitorů HMG CoA reduktázy bylo u pacientů léčených atorvastatinem hlášeno zvýšení sérových hladin aminotransferáz. Tyto změny byly obvykle mírné, přechodné a nevyžadovaly přerušení léčby. Ke klinicky důležitému zvýšení sérových hladin aminotransferáz (> 3násobek horní hranice normálního rozmezí) došlo u 0,8 % pacientů užívajících atorvastatin. Tato zvýšení byla závislá na dávce a u všech pacientů byla reverzibilní.

Zvýšené sérové hladiny kreatinkinázy (CK) vyšší než 3násobek horní hranice normálního rozmezí se objevily u 2,5 % pacientů užívajících atorvastatin, podobně jako v klinických studiích s jinými inhibitory HMG CoA reduktázy. Hladiny vyšší než 10násobek horní hranice normálního rozmezí se objevily u 0,4 % pacientů léčených atorvastatinem (viz bod 4.4).

Následující nežádoucí účinky byly hlášeny při léčbě některými statiny:

-    Sexuální dysfunkce.

-    Deprese.

-    Výjimečné případy intersticiální plicní choroby, zejména při dlouhodobé terapii (viz bod 4.4).

-    Diabetes mellitus: frekvence bude záviset na přítomnosti nebo nepřítomnosti rizikových faktorů (glukóza v krvi na lačno > 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m², zvýšená hladina triacylglycerolů, hypertenze v anamnéze).

		časté
	Nadýmání.		Časté
	Gastrointestinální vředy.			Méně časté
	Krvácení do gastrointestinálního traktu.			Méně časté
	Anemie z nedostatku železa způsobená okultním krvácením z gastrointestinálního traktu po dlouhodobém užívání.			Méně časté
	Bolest v horní a dolní části břicha, eruktace, pankreatitida.		Méně časté
	Pankreatitida (při užívání ACE inhibitorů byly velmi výjimečně hlášeny smrtelné případy), zvýšené hladiny pankreatických enzymů, angioedém tenkého střeva, bolest v horní části břicha zahrnující gastritidu, sucho v ústech.	Méně časté
	Glositida.	Vzácné
	Perforace vředu v gastrointestinálním traktu. Okamžitě informujte svého lékaře, pokud si všimnete černé stolice nebo krve ve zvratcích (známky závažného krvácení do žaludku).			Velmi vzácné
	Aftózní stomatitida.	Není známo
Respirační, hrudní a mediastináln í poruchy	Paroxysmální bronchospasmus, závažná dyspnoe, rinitida, kongesce nosní sliznice.			Časté
	Faryngolaryngeální bolest, epistaxe.		Časté
	Neproduktivní dráždivý kašel, bronchitida, sinusitida, dyspnoe.	Časté
	Bronchospasmus včetně zhoršení astmatu, kongesce nosní sliznice.	Méně časté
Infekce a infestace	Nazofaryngitida.		Časté
	Bolest hlavy.	Časté	Časté
	Závrať.	Časté	Méně časté
	Vertigo, ageuzie	Méně časté
	Hypestezie, amnézie.		Méně časté
	Periferní neuropatie.		Vzácné
	Třes, porucha rovnováhy.	Vzácné
	Mozková ischémie včetně cévní mozkové příhody a přechodné ischemické ataky, zhoršení psychomotorických schopností, pocit pálení, parosmie.	Není známo

	Bolest hlavy, závrať, poruchy sluchu nebo tinitus a zmatenost.			Není relevantní (mohou být příznaky předávkov ání. Viz bod 4.9).
Poruchy kůže a podkožní tkáně	Vyrážka, zejména makulopapulózní.	Časté
	Kožní reakce.			Méně časté
	Kopřivka, kožní vyrážka, svědění, alopecie.		Méně časté
	Angioedém; velmi výjimečně může mít obstrukce dýchacích cest z důvodu angioedému fatální následky; pruritus, hyperhidróza.	Méně časté
	Angioneurotický edém, bulózní dermatitida včetně erythema multiforme, Stevens-Johnsonova syndromu a toxické epidermální nekrolýzy.		Vzácné
	Exfoliativní dermatitida, onycholýza.	Vzácné
	Fotosenzitivní reakce.	Velmi vzácné
	Erythema multiforme.	Není známo		Velmi vzácné
	Toxická epidermální nekrolýza, Stevens-Johnsonův syndrom.	Není známo
	Pemfigus, zhoršení lupénky, psoriatiformní dermatitida, pemfigoidní nebo lichenoidní exantém nebo enantém, alopecie.	Není známo
	Alergické reakce.		Časté
	Hypersenzitivní reakce kůže, respiračního traktu, gastrointestinálního traktu a kardiovaskulárního systému, zejména u pacientů s astmatem (s těmito možnými příznaky: snížení krevního tlaku, dyspnoe, rinitida, kongesce nosní sliznice, anafylaktický šok, Quinckeho edém).			Vzácné
	Anafylaxe.		Velmi vzácné
	Anafylaktické nebo anafylaktoidní reakce, zvýšení antinukleárních protilátek.	Není známo
Poruchy jater a žlučových	Hepatitida.		Méně časté
	Zvýšené hladiny jaterních	Méně

cest	enzymů a/nebo konjugovaného bilirubinu.	časté
	Cholestáza.		Vzácné
	Cholestatická žloutenka, hepatocelulámí poškození.	Vzácné
	Selhání jater.		Velmi vzácné
	Zvýšené hodnoty jaterních testů.			Velmi vzácné
	Akutní selhání jater, cholestatický nebo cytolytická hepatitida (velmi výjimečně s fatálním průběhem).	Není známo
Poruchy ledvin a močových cest	Porucha funkce ledvin včetně akutního ledvinového selhání, zvýšeného výdeje moči, zhoršení stávající proteinurie, zvýšené hladiny močoviny v krvi a zvýšené hladiny kreatininu v krvi.	Méně časté
	Porucha funkce ledvin.			Velmi vzácné
	Hyperglykemie.		Časté
	Zvýšená hladina draslíku v krvi.	Časté
	Hypoglykemie.		Méně časté	Velmi vzácné
	Zvýšení tělesné hmotnosti.		Méně časté
	Anorexie.	Méně časté	Méně časté
	Snížená chuť k jídlu.	Méně časté
	Malé dávky kyseliny acetylsalicylové snižují vylučování kyseliny močové. U citlivých pacientů to může způsobovat záchvaty dny.			Velmi vzácné
	Snížená hladina sodíku v krvi.	Není známo
	Noční můry, nespavost.		Méně časté
	Depresivní nálada, úzkost, nervozita, neklid, poruchy spánku včetně somnolence.	Méně časté
	Stav zmatenosti.	Vzácné
	Porucha pozornosti.	Není známo
	Rozmazané vidění.	Méně časté	Méně časté
	Poruchy vidění	Méně časté	Vzácné
	Zánět spojivek.	Vzácné
	Tinitus.	Vzácné	Méně časté

	Porucha sluchu.	Vzácné
	Ztráta sluchu.		Velmi vzácné
	Myalgie, svalové křeče.	Časté	Časté
	Bolesti končetin, otoky kloubů, bolesti zad.		Časté
	Artralgie.	Méně časté	Časté
	Bolesti krku, svalová únava.		Méně časté
	Myopatie, myozitida, rhabdomyolýza, tendinopatie, někdy komplikovaná přetržením.		Vzácné
	Imunitně zprostředkovaná nekrotizující myopatie (viz bod 4.4)		Není známo
	Přechodná erektilní dysfunkce, snížení libida.	Méně časté
	Gynekomastie.	Není známo	Velmi vzácné
	Bolest na hrudi, únava.	Časté	Méně časté
	Horečka.	Méně časté	Méně časté
	Malátnost, periferní otoky.		Méně časté
	Astenie.	Vzácné	Méně časté
	Abnormální jaterní testy, zvýšená hladina kreatinkinázy v krvi.		Časté
	Moč pozitivní na přítomnost leukocytů.		Méně časté
Srdeční poruchy	Ischemie myokardu včetně anginy pectoris nebo infarktu myokardu, tachykardie, arytmie, bušení srdce, periferní otoky.	Méně časté
Cévní poruchy	Hypotenze, ortostatická hypotenze, synkopa.	Časté
	Zčervenání.	Méně časté
	Vaskulární stenóza, hypoperfuze, vaskulitida.	Vzácné
	Raynaudův fenomén.	Není známo

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10

webové stránky: http: //www .sukl .cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Kyselina acetvlsalicvlová

Při chronickém předávkování kyselinou acetylsalicylovou převládají příznaky postihující centrální nervovou soustavu, např. ospalost, závrať, zmatenost nebo nevolnost (salicylismus). Na druhé straně akutní intoxikace kyselinou acetylsalicylovou představuje vážné narušení acidobazické rovnováhy.

I v rozmezí terapeutických dávek vede zvýšení dechové aktivity k respirační alkalóze, která se kompenzuje zvýšeným vylučováním hydrogenkarbonátu ledvinami k udržení normálního pH krve. Při toxických dávkách již není kompenzace dostatečná a pH krve se sníží, stejně jako koncentrace hydrogenkarbonátu. Někdy může být pCO₂ v plazmě normální. Důvodem se zdá metabolická acidóza, jedná se však o kombinaci respirační a metabolické acidózy. Příčiny jsou: omezení dýchání toxickými dávkami, hromadění kyseliny, částečně kvůli snížení vylučování ledvinami (kyselina sírová a kyselina fosforečná, stejně jako kyselina salicylová, kyselina mléčná, kyselina acetyloctová a další), kvůli vážnému narušení metabolismu sacharidů. Navíc je pozorována nerovnováha elektrolytů a velké ztráty draslíku.

Příznaky akutní intoxikace

Kromě acidobazické nerovnováhy, elektrolytové nerovnováhy (např. ztráty draslíku), hypoglykemie, kožní vyrážky a gastrointestinálního krvácení lze pozorovat příznaky, jako jsou hyperventilace, tinitus, nauzea, zvracení, poruchy zraku a sluchu, bolesti hlavy, závrať a dezorientace. Těžká intoxikace (nad 400 pg/ml) může mít za následek delirium, třes, respirační tíseň, pocení, dehydrataci, hypertermii a kóma. Při letálních intoxikacích je smrt obvykle způsobena selháním dýchacích funkcí.

Léčba intoxikace

Rozsah možností léčby otravy kyselinou acetylsalicylovou je dán závažností, fází a klinickými příznaky intoxikace. Léčba odpovídá standardním postupům snížení vstřebávání látky, úpravy hydratace a elektrolytové rovnováhy, stejně jako kontroly narušené termoregulace a respiračních funkcí. V terapii převládají postupy, které urychlují eliminaci a normalizaci acidobazické a elektrolytové rovnováhy. Kromě infuzí hydrogenuhličitanu sodného a chloridu draselného se podávají také diuretika. Moč má mít zásadité pH, aby se zvýšil stupeň ionizace kyseliny salicylové, a snížila se tak její tubulární reabsorpce. Důrazně se doporučuje kontrola biochemických ukazatelů krve (hodnota pH, pCO₂, bikarbonát, draslík atd.). Těžké případy mohou vyžadovat hemodialýzu.

V případě podezření na předávkování má být pacient sledován po dobu 24 hodin, protože může trvat několik hodin, než se objeví příznaky a přítomnost salicylátů v plazmě.

Atorvastatin

Při předávkování atorvastatinem není dostupná specifická léčba. Pokud k předávkování dojde, má být pacient léčen symptomaticky a v případě potřeby se mají zavést podpůrnou léčbu. Mají se provést jaterní testy a sledovat hladiny CK v séru. Kvůli silné vazbě atorvastatinu na plazmatické bílkoviny se nedá čekat, že by hemodialýza významně zvýšila clearance atorvastatinu.

Ramipril

Příznaky spojené s předávkováním inhibitory ACE mohou zahrnovat výraznou periferní vazodilataci (s výraznou hypotenzí, šokem), bradykardii, poruchy rovnováhy elektrolytů a selhání ledvin. Pacienta je třeba důkladně sledovat a léčba má být symptomatická a podpůrná. Navrhovaná opatření zahrnují primární detoxikaci (výplach žaludku, podání adsorbentů) a opatření k obnovení hemodynamické stability, včetně podávání alfa-1-adrenergních agonistů nebo angiotenzinu II (angiotenzinamidu). Ramiprilat, aktivní metabolit ramiprilu, se hemodialýzou obtížně odstraňuje z krevního oběhu.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: inhibitory HMG CoA reduktázy, jiné kombinace.

ATC kód: C10BX06

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Trinomia u všech podskupin pediatrické populace v prevenci ischemické choroby srdeční (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

Kyselina acetylsalicylová

Kyselina acetylsalicylová ireverzibilně inhibuje agregaci trombocytů. Tento účinek na trombocyty je způsoben acetylací cyklooxygenázy. To ireverzibilně inhibuje syntézu tromboxanu A₂ v trombocytech (prostaglandinu, který podporuje agregaci trombocytů a vyvolává vazokonstrikci). Tento účinek je trvalý a obvykle přetrvává po celou 8denní dobu života trombocytu.

Kyselina acetylsalicylová inhibuje paradoxně také syntézu prostacyklinu v endotelových buňkách krevních cév (prostaglandinu, který inhibuje agregaci trombocytů, ale má vazodilatační účinky). Tento účinek je dočasný. Jakmile se kyselina acetylsalicylová vyloučí z krve, syntetizují jaderné endotelové buňky prostacyklin znovu. Z toho vyplývá, že jedna nízká denní dávka kyseliny acetylsalicylové (< 100 mg/den) vede k inhibici tromboxanu A₂ v trombocytech bez výrazného ovlivnění syntézy prostacyklinu.

Kyselina acetylsalicylová patří také do skupiny kyselých nesteroidních antiflogistika s analgetickými, antipyretickými a protizánětlivými vlastnostmi. Mechanismus jejich účinku spočívá v ireverzibilní inhibici enzymů cyklooxygenáz, zapojených do syntézy prostaglandinů. Při vyšších dávkách se kyselina acetylsalicylová používá při léčbě mírné až středně silné bolesti, zvýšené tělesné teplotě a při léčbě akutních a chronických zánětlivých onemocnění, např. revmatoidní artritidy.

Experimentální data ukazují, že při společném podávání ibuprofenu a kyseliny acetylsalicylové mohou nízké dávky ibuprofenu inhibovat agregaci trombocytů. Ve studii porovnávající účinek podání jedné dávky ibuprofenu 400 mg 8 hodin nebo 30 minut před podáním 81 mg kyseliny acetylsalicylové (v podobě tablety s okamžitým uvolňováním) bylo pozorováno snížení účinku kyseliny acetylsalicylové na tvorbu tromboxanu nebo agregaci trombocytů. Tyto údaje jsou však omezené, protože neexistuje jistota o extrapolaci těchto údajů do klinické praxe. Proto neexistují žádné relevantní závěry o pravidelném užívání ibuprofenu a chybí také jakékoli relevantní klinické účinky, o kterých by se dalo uvažovat, že souvisejí s občasným užíváním ibuprofenu.

Atorvastatin

Atorvastatin je selektivním a kompetitivním inhibitorem HMG-CoA reduktázy, tento enzym katalyzuje přeměnu 3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-koenzymu A na mevalonát, což je prekurzor sterolů, včetně cholesterolu. Triacylglyceroly a cholesterol jsou v játrech zabudovány do cholesterolu velmi nízké hustoty (VLDL) a uvolněny do plazmy k transportu do periferních tkání. Lipoproteiny o nízké hustotě (LDL), vzniklé z VLDL, jsou katabolizovány primárně vysoce afinitními LDL receptory. Atorvastatin snižuje plasmatické hladiny cholesterolu a lipoproteinů inhibicí HMG- CoA reduktázy a následnou inhibicí syntézy cholesterolu v játrech a zvyšuje počet jaterních LDL receptorů na buněčném povrchu, čímž dochází k urychlení absorbce a katabolismu LDL.

Atorvastatin snižuje tvorbu LDL a počet LDL částic. Atorvastatin vyvolává výrazné a trvalé zvýšení aktivity LDL receptorů spojené s prospěšnými změnami složení cirkulujících LDL částic. Atorvastatin účinně snižuje hladiny LDL-cholesterolu (LDL-C) u pacientů s homozygotní familiární hypercholesterolemií, tedy populace, která obvykle nereaguje na hypolipidemickou léčbu.

V klinické studii sledující vliv dávky na účinnost léčby bylo prokázáno že atorvastatin snížil hladiny celkového cholesterolu (o 30 % - 46 %), LDL-cholesterolu (o41 % - 61 %), apolipoproteinu B (o 34 % - 50 %) a triacylglycerolů (o 14 % - 33 %), přičemž současně vyvolává ve variabilní míře zvýšení HDL-cholesterolu (HDL-C) a apolipoproteinu A1. Tyto výsledky jsou shodné u pacientů s heterozygotní familiární hypercholesterolemií, nefamiliárními formami hypercholesterolemie a smíšenou hyperlipidemií, včetně pacientů s non-inzulin dependentním diabetem mellitem.

Bylo prokázáno, že snížení celkového cholesterolu, LDL-cholesterolu a apolipoproteinu B snižuje riziko kardiovaskulárních příhod a kardiovaskulární mortalitu.

Ramipril

Mechanismus účinku

Ramiprilát, aktivní metabolit proléčiva ramiprilu, inhibuje enzym dipeptidyl-karboxypeptidázu I (synonyma: angiotenzin konvertující enzym, kinináza II). Tento enzym katalyzuje v plazmě a v tkáních přeměnu angiotenzinu I na aktivní vazokonstrikční látku angiotenzin II a rozkládá aktivní vazodilatační látku bradykinin. Snížená tvorba angiotenzinu II a inhibice rozkladu bradykininu vedou k vazodilataci.

Vzhledem k tomu, že angiotenzin II také stimuluje uvolňování aldosteronu, vyvolává ramiprilát snížení sekrece aldosteronu. Průměrná odpověď na monoterapii ACE inhibitorem byla nižší u pacientů černé pleti (afrokaribská populace) s hypertenzí (obvykle jde o populaci s nízkoreninovou hypertenzí) než u pacientů jiné barvy pleti.

Farmakodynamické účinky

Antihypertenzní vlastnosti:

Podání ramiprilu způsobuje výrazné snížení periferní arteriální rezistence. Obecně nedochází k velkým změnám v renálním plazmatickém průtoku a v glomerulární filtraci. Podávání ramiprilu pacientům s hypertenzí vede ke snížení krevního tlaku vleže a vstoje bez kompenzace zvýšením tepové frekvence.

U většiny pacientů dochází po jednorázovém perorálním podání k nástupu antihypertenzního účinku během 1 až 2 hodiny. Maximálního účinku po jednorázovém perorálním podání je obvykle dosaženo během 3 až 6 hodin. Antihypertenzní účinek po jednorázovém podání obvykle trvá 24 hodin.

Maximální antihypertenzní účinek při kontinuálním podávání ramiprilu je obvykle zřejmý po 3 až 4 týdnech. Bylo prokázáno, že antihypertenzní účinek přetrvává při dlouhodobém podávání po dobu 2 let.

Náhlé vysazení ramiprilu nevyvolává rychlé a nadměrné zvýšení krevního tlaku..

Srdeční selhání:

Bylo prokázáno, že kromě konvenční terapie diuretiky a volitelně podávanými srdečními glykosidy byl ramipril účinný u pacientů s funkční třídou II-IV podle New York Heart Association. Lék měl příznivý účinek na hemodynamiku srdce (snížený plnicí tlak levé a pravé komory, snížená celková periferní vaskulární rezistence, zvýšený srdeční výdej a zlepšení srdečního indexu). Také se snížila neuroendokrinní aktivace.

Klinická účinnost a bezpečnost

Kardiovaskulární prevence/nefroprotekce:

Byla provedena preventivní, placebem kontrolovaná studie (studie HOPE), ve které byl ramipril přidáván ke standardní terapii u více než 9200 pacientů. Do studie byli zahrnuti pacienti se zvýšeným rizikem kardiovaskulárního onemocnění buď po aterotrombotickém kardiovaskulárním onemocnění (koronární onemocnění srdce, cévní mozková příhoda nebo onemocnění periferních cév v anamnéze), anebo s diabetem mellitem a nejméně ještě jedním dalším rizikovým faktorem (prokázaná mikroalbuminurie, hypertenze, zvýšená hladina celkového cholesterolu, nízká hladina HDL cholesterolu nebo kouření cigaret).

Studie ukázala, že ramipril statisticky významně snižuje incidenci infarktu myokardu, úmrtí z kardiovaskulárních příčin a z důvodu mozkové příhody, samotných a kombinovaných (primárně kombinované případy).

Tabulka 4: Studie HOPE - hlavní výsledky

	Ramipril	Placebo	Relativní riziko (95% interval spolehlivosti)	Hodnota p
	%	%
Všichni pacienti	n = 4645	N = 4652
Primárně kombinované případy	14,0	17,8	0,78 (0,70-0,86)	< 0,001
Infarkt myokardu	9,9	12,3	0,80 (0,70-0,90)	< 0,001
Úmrtí z kardiovaskulární příčiny	6,1	8,1	0,74 (0,64-0,87)	< 0,001
Cévní mozková příhoda	3,4	4,9	0,68 (0,56-0,84)	< 0,001
Sekundární cílové ukazatele
Smrt z jakékoli příčiny	10,4	12,2	0,84 (0,75-0,95)	0,005
Potřeba revaskularizace	16,0	18,3	0,85 (0,77-0,94)	0,002
Hospitalizace z důvodu nestabilní anginy pectoris	12,1	12,3	0,98 (0,87-1,10)	statisticky nevýznamné
Hospitalizace z důvodu srdečního selhání	3,2	3,5	0,88 (0,70-1,10)	0,25
Komplikace související s diabetem mellitem	6,4	7,6	0,84 (0,72-0,98)	0,03

Studie MICRO-HOPE, předdefinovaná podstudie studie HOPE, zkoumala účinek přidání ramiprilu v dávce 10 mg k současnému farmakologickému režimu v porovnání s placebem u 3577 pacientů ve věku > 55 let (bez omezení horní hranice věku), většinou s diabetem mellitem 2. typu (a nejméně s jedním dalším kardiovaskulárním rizikovým faktorem), s normotenzí nebo hypertenzí.

Primární analýza ukázala, že u 117 (6,5 %) účastníků užívajících ramipril a 149 (8,4 %) užívajících placebo se rozvinula zjevná nefropatie, což odpovídá relativnímu poměru rizik (RRR) 24 %; 95% CI [3-40], p = 0,027.

Studie REIN, multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie s paralelními skupinami, byla zaměřená na posouzení účinku léčby ramiprilem na rychlost poklesu glomerulární filtrace (GFR) u 352 normotenzních nebo hypertenzních pacientů (ve věku 18-70 let) s mírnou proteinurií (tj. průměrnou exkreci bílkoviny v moči > 1 a < 3 g/24 h) nebo s těžkou proteinurií (> 3 g/24 h) v důsledku chronické nediabetické nefropatie. Obě skupiny pacientů byly prospektivně stratifikovány.

Hlavní analýza pacientů s nejtěžší proteinurií (v této skupině pacientů byla studie předčasně ukončena na základě přínosu ve skupině s ramiprilem) ukázala, že průměrná rychlost poklesu GFR za měsíc byla nižší u ramiprilu než u placeba; -0,54 (0,66) oproti -0,88 (1,03) ml/min/měsíc, p = 0,038. Rozdíl mezi skupinami byl tedy 0,34 [0,03-0,65] za měsíc a kolem 4 ml/min/rok; 23,1 % pacientů ve skupině s ramiprilem dosáhlo kombinovaného sekundárního cílového ukazatele zdvojnásobení výchozí koncentrace kreatininu v séru a/nebo terminálního stadia renálního onemocnění (ESRD), (potřeba dialýzy nebo transplantace ledvin) oproti 45,5 % pacientů ve skupině s placebem (p = 0,02).

Sekundární prevence po akutním infarktu myokardu:

Do studie AIRE bylo zahrnuto více než 2000 pacientů s přechodnými/perzistentními klinickými známkami srdečního selhání po zjištěném infarktu myokardu. Léčba ramiprilem byla zahájena 3 až 10 dní po akutním infarktu myokardu. Studie ukázala, že po sledovanémm období s průměrnou délkou trvání 15 měsíců byla mortalita u pacientů léčených ramiprilem 16,9 % a u pacientů léčených placebem 22,6 %. To znamená snížení absolutní mortality o 5,7 % a snížení relativního rizika o 27 % (95% CI [11-40 %]).

Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS):

Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem receptorů pro angiotenzin II.

Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo cerebrovaskulárního onemocnění nebo u pacientů s diabetes mellitus 2. typu se známkami poškození cílových orgánů. Studie VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a diabetickou nefropatií.

V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární ukazatele a mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie, akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II.

Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií užívat současně.

Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu k standardní terapii inhibitorem ACE nebo blokátorem receptorů pro angiotenzin II u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a chronickým onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocněním, nebo obojím. Studie byla předčasně ukončena z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní mozková příhoda byly numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a zároveň nežádoucí účinky a sledované závažné nežádoucí účinky (hyperkalemie, hypotenze a renální dysfunkce) byly častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině.“

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Kyselina acetylsalicylová

Kyselina acetylsalicylová je před vstřebáním, během vstřebávání a po vstřebání metabolizována na svůj hlavní aktivní metabolit, kyselinu salicylovou. Metabolity se převážně vylučují ledvinami. Kromě kyseliny salicylové jsou hlavními metabolity kyseliny acetylsalicylové konjugát kyseliny salicylové s glycinem (kyselina salicylurová), glukuronidovaný éter a ester kyseliny salicylové (salicylfenolglukuronid a salicylacylglukuronid) a také kyselina gentisová, která vzniká oxidací kyseliny salicylové a její konjugát s glycinem (gentisurová kyselina).

Absorpce kyseliny acetylsalicylové po perorálním podání je v závislosti na lékové formě rychlá a úplná. U části perorálně podané acetylsalicylové kyseliny dochází k hydrolytickému odštěpení acetylového zbytku již během průchodu sliznicí gastrointestinálního traktu.. Maximálních plazmatických koncentrací bývá dosaženo po 10 až 20 minutách (kyselina acetylsalicylová), popřípadě po 0,3 až 2 hodinách (celkový salicylát).

Eliminační kinetika kyseliny salicylové z velké části závisí na dávce, neboť schopnost metabolizovat kyselinu salicylovou je omezená (eliminační poločas se pohybuje mezi 2 až 30 hodinami).

Eliminační poločas kyseliny acetylsalicylové je jen několik minut; eliminační poločas kyseliny salicylové po perorálním užití 0,5 g kyseliny acetylsalicylové činí 2 hodiny po podání dávky, po podání 1 g 4 hodiny a po podání 5 g se zvyšuje na 20 hodin.

Vazba na plazmatické bílkoviny u lidí je závislá na koncentraci; byly hlášeny hodnoty v rozmezí od 49 % do více než 70 % (kyselina acetylsalicylová), popřípadě od 66 % až do 98 % (kyselina salicylová). Po podání kyselina salicylové lze prokázat kyseliny acetylsalicylové v mozkomíšním moku a synoviální tekutině. Kyselina salicylová přechází placentou a přestupujedo mateřského mléka.

Atorvastatin

Absorpce:

Atorvastatin se po perorálním podání rychle vstřebává; maximální plazmatické koncentrace (C_max) je dosaženo po 1 až 2 hodin. Míra absorpce se zvyšuje úměrně s dávkou atorvastatinu. Po perorálním podání jsou potahované tablety atorvastatinu biologicky dostupné z 95 % až 99 % ve srovnání s perorálním roztokem. Absolutní biologická dostupnost atorvastatinu je přibližně 12 % a systémově dosažitelná inhibiční aktivita HMG-CoA reduktázy je přibližně 30 %. Nízká systémová dostupnost se přičítá presystémové clearanci na sliznici gastrointestinálního traktu a/nebo metabolismu při prvním průchodu játry.

Distribuce:

Průměrný distribuční objem atorvastatinu je přibližně 381 l. Atorvastatin se > 98 % váže na plazmatické bílkoviny.

Biotransformace:

Atorvastatin je metabolizován cytochromem P450 3A4 na orto- a parahydroxylované metabolity a různé beta-oxidační produkty. Tyto produkty jsou dále metabolizovány cestou glukuronidace.. In vitro je inhibice HMG-CoA reduktázy orto- a parahydroxylovanými metabolity ekvivalentní inhibici atorvastatinem. Přibližně 70 % cirkulující inhibiční aktivity HMG-CoA reduktázy se přičítá aktivním metabolitům.

Eliminace:

Atorvastatin se vylučuje převážně žlučí po hepatální a/nebo extrahepatální metabolizaci. Nezdá se však, že by atorvastatin procházel významnou enterohepatální recirkulací. Střední poločas eliminace atorvastatinu z plazmy u člověka je přibližně 14 hodin. Poločas inhibiční aktivity HMG-CoA reduktázy je přibližně 20 až 30 hodin vzhledem k přítomným aktivním metabolitům.

Zvláštní skupiny pacientů:

Starší pacienti: plazmatické koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů jsou vyšší u zdravých starších pacientů než u mladých dospělých pacientů, přičemž účinky na lipidy byly srovnatelné s účinky na lipidy ve skupině mladších pacientů.

Pediatrická populace: v 8týdenní otevřené studii byli pediatričtí pacienti (ve věku 6-17 let) ve stadiu 1 (N = 15) a stadiu > 2 (N = 24) podle Tannerovy stupnice s heterozygotní familiární hypercholesterolémií a výchozí hodnotou LDL-C > 4 mmol/l léčeni jednou denně žvýkacími tabletami atorvastatinu o síle 5 mg nebo 10 mg, nebo potahovanými tabletami atorvastatinu o síle 10 mg nebo 20 mg. Tělesná hmotnost byla jedinou významnou veličinou v analýze populační farmakokinetiky atorvastatinu. Clearence perorálně podávaného atorvastatinu u pediatrických pacientů se podobala dospělým po alometrickém přepočtu podle tělesné hmotnosti. Byl pozorován odpovídající pokles hladiny LDL-cholesterolu a celkového cholesterolu v průběhu podávání atorvastatinu a o-hydroxyatorvastatinu.

Pohlaví: koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů u žen se liší od koncentrací atorvastatinu a jeho účinných metabolitů u mužů (ženy: přibližně o 20 % vyšší Cmax a přibližně o 10 % nižší AUC). Tyto rozdíly nejsou klinicky významné a nepředstavují žádné klinicky významné rozdíly neměly žádný klinický význam, u mužů a u žen tedy neexistují žádné klinicky významné rozdíly v účinku na lipidy mezi muži a ženami.

Porucha funkce ledvin: onemocnění ledvin nemá vliv na plazmatickou hladinu atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů nebo na jeho účinek na lipidy.

Porucha funkce jater: plazmatická koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů je výrazně zvýšena (přibližně 16x vyšší C_max a11x vyšší AUC) u pacientů s chronickým alkoholickým poškozením jater (Child-Pugh skóre B).

Polymorfismus SLOC1B1: na jaterním zpětném vychytávání inhibitorů HMG-CoA reduktázy včetně atorvastatinu se podílí transportér OATP1B1. U pacientů s polymorfismem SLOC1B1 existuje riziko zvýšené expozici atorvastatinu, což může vést ke zvýšenému riziku rhabdomyolýzy (viz bod 4.4). Polymorfismus genu kódujícího OATP1B1 (SLCO1B1 c. 521CC) souvisí s 2,4krát vyšší expozicí atorvastatinu (AUC) než u osob bez této genotypové varianty (c. 521TT). Geneticky narušené jaterní zpětné vychytávání atorvastatinu je u těchto pacientů též možné. Možné důsledky pro účinnost přípravku nejsou známy.

Ramipril

Absorpce:

Po perorálním podání se ramipril rychle vstřebává z gastrointestinálního traktu; maximální plazmatické koncentrace ramiprilu je dosažena v průběhu jedné hodiny. Na základě údajů analýzy moče je rozsah absorpce nejméně 56 % a absorpce není významně ovlivněna přítomností potravy v gastrointestinálním traktu. Biologická dostupnost účinného metabolitu ramiprilátu po perorálním podání 2,5 mg a 5 mg ramiprilu je 45 %.

Maximální plazmatická koncetrace ramiprilátu, jediného účinného metabolitu ramiprilu, je dosažena za 2-4 hodiny po užití ramiprilu. Ustáleného stavu plazmatické koncentrace ramiprilátu po podání obvyklých dávek ramiprilu jednou denně je dosažena přibližně čtvrtý den léčby.

Distribuce:

Ramipril je vázán na sérové bílkoviny přibližně ze 73 % a ramiprilát přibližně z 56 %.

Biotransformace:

Ramipril se téměř zcela metabolizuje na ramiprilát a ester diketopiperazinu, kyselinu diketopiperazinovou a glukuronidy ramiprilu a ramiprilátu.

Eliminace:

Metabolity se vylučují především ledvinami.

Pokles plazmatické koncentrace ramiprilátu je vícefázový. Pro svou silnou saturovatelnou vazbu na ACE a slabou disociaci z enzymu vykazuje ramiprilát prodlouženou terminální eliminační fázi při velmi nízkých plazmatických koncentracích.

Po vícenásobných dávkách ramiprilu podávaných jednou denně byl účinný poločas koncentrace ramiprilátu 13-17 hodin u dávek 5 mg-10 mg a delší u nižších dávek 1,25mg-2,5 mg. Tento rozdíl spuvisí se saturovatelnou kapacitou enzymu vázat ramiprilát.

Jednorázová perorální dávka ramiprilu nevytvořila v mateřském mléce detekovatelnou hladinu ramiprilu a jeho metabolitu. Účinek opakovaných dávek však není znám.

Pacienti s poruchou funkce ledvin (viz bod 4.2): renální exkrece ramiprilátu je snížená u pacientů s poruchou funkce ledvin a clearance ramiprilátu úměrně souvisí s clearance kreatininu. To má za následek zvýšenou plazmatickou koncentrace ramiprilátu, které klesá pomaleji než u pacientů s normální funkcí ledvin.

Pacienti s poruchou funkce jater (viz bod 4.2): u pacientů s poruchou funkce jater je metabolismus ramiprilu na ramiprilát opožděný kvůli snížené aktivitě jaterních esteráz a plazmatická hladina ramiprilu je u těchto pacientů zvýšená. Maximální koncentrace ramiprilátu u těchto pacientů se však neliší od pacientůs normální funkcí jater.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

S kombinacemi léčivých látek nebyly prováděny žádné neklinické studie bezpečnosti.

Kyselina acetylsalicylová

Předklinický bezpečnostní profil kyseliny acetylsalicylové je dobře popsaný. Ve studiích na zvířatech nebylo prokázáno, že salicyláty způsobují poškození orgánů kromě poškození ledvin při podávání vysokých dávek.

Acetylsalicylová kyselina byla podrobně zkoumána in vitro i in vivo se zaměřením na mutagenní účinky. Celkově nebylo shledáno žádné podezření na mutagenní působení. To platí i pro studie zkoumající možné karcinogenních působení.

Ve studiích na zvířatech byly teratogenní účinky salicylátů hlášeny u několika druhů. Byly popsány poruchy implantace, embryo- a fetotoxické účinky a poruchy schopnosti učení u prenatálně exponovaných potomků.

Atorvastatin

Ve čtyřech testech in vitro a jednom testu in vivo atorvastatin nevykazoval ani mutagenní ani klastogenní potenciál. Nebyla zjištěna karcinogenita u potkanů, ale vysoké dávky u myší (které vedly k 6-11krát vyšší AUC než AUC_{0-24 h} dosažené u lidí při nejvyšší doporučené dávce) měly za následek hepatocelulární adenomy u samců a hepatocelulární karcinomy u samic.

Z experimentálních studií na zvířatech existují důkazy, že inhibitory HMG-CoA reduktázy mohou ovlivnit vývoj embrya a plodu. U potkanů, králíků a psů neměl atorvastatin vliv na fertilitu a neměl teratogenní účinky, ovšem při podávání dávek toxických pro matku však byla u potkanů a králíků pozorována fetální toxicita. Vývoj potomků u potkanů byl opožděný a postnatální přežití se snížilo po expozici samic vysokým dávkám atorvastatinu. U potkanů byly pozorovány důkazy placentárního přestupu. U potkanů j sou plazmatické koncentrace atorvastatinu podobné koncentracím atorvastatinu v mléce. Není známo, zda se atorvastatin nebo jeho metabolity vylučují do lidského mateřského mléka.

Ramipril

Bylo zjištěno, že perorální podání ramiprilu nevyvolává akutní toxicitu u hlodavců a psů. Studie zahrnující dlouhodobé perorální podávání byly provedeny u potkanů, psů a opic. Změny hodnot plazmatických hladin elektrolytů a změny krevního obrazu byly nalezeny u všech těchto tří druhů.

V důsledku farmakodynamické aktivity ramiprilu bylo od denních dávek 250 mg/kg u psů a opic zaznamenáno výrazné zvětšení juxtaglomerulárního aparátu. Potkani tolerovali denní dávky 2 mg/kg/den, psi tolerovali denní dávky 2,5 mg/kg/den a opice 8 mg/kg/den bez škodlivých účinků. Při podání jedné dávky ramiprilu mladým potkanům bylo pozorováno ireverzibilní poškození ledvin.

Ve studiích reprodukční toxicity u potkanů, králíků a opic nebyly odhaleny žádné teratogenní vlastnosti. Fertilita nebyla zhoršena u samců ani samic potkanů. Podávání ramiprilu samicím potkanů v průběhu fetálního období a v období laktace vyvolalo ireverzibilní poškození ledvin (dilatace ledvinné pánvičky) u mláďat při denních dávkách 50 mg/kg tělesné hmotnosti nebo vyšších.

Rozsáhlé testování mutagenity za pomoci několika testovacích systémů neodhalilo mutagenní ani genotoxické vlastnosti ramiprilu. Dlouhodobé studie karcinogenicity u myší a potkanů nepřinesly žádné důkazy o karcinogenním účinku.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro

Mikrokrystalická celulosa Mastek

Sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A)

Monohydrát laktosy

Předbobtnalý škrob (kukuřičný)

Uhličitan vápenatý

Hyprolosa

Polysorbát 80

Krospovidon (typ A)

Koloidní bezvodý oxid křemičitý Magnesium-stearát Hypromelosa Natrium-stearyl-fumarát

Potahová vrstva Polyvinylalkohol Oxid titaničitý (E171)

Mastek

Sójový lecithin Xanthanová klovatina Hypromelosa Triethyl-citrát Povidon

Žlutý oxid železitý (E172)

Černý oxid železitý (E172)

Obal tobolky:

Želatina

Oxid titaničitý (E171)

Červený oxid železitý (E172)

Šelak

Ethanol (stopy)

Černý oxid železitý Propylenglykol (stopy)

Hydroxid amonný (stopy)

Jádro

Mikrokrystalická celulosa Mastek

Sodná sůl karboxymethylškrob (typ A)

Monohydrát laktosy

Předbobtnalý škrob (kukuřičný)

Uhličitan vápenatý

Hyprolosa

Polysorbát 80

Krospovidon (typ A)

Koloidní bezvodý oxid křemičitý Magnesium-stearát Hypromelosa Natrium-stearyl-fumarát

Potahová vrstva Polyvinylalkohol Oxid titaničitý (E171)

Mastek

Sójový lecithin Xanthanová klovatina Hypromelosa Triethyl-citrát Povidon

Žlutý oxid železitý (E172)

Černý oxid železitý (E172)

Obal tobolky:

Želatina

Oxid titaničitý (E171)

Černý oxid železitý (E172)

Červený oxid železitý (E172)

Šelak

Ethanol (stopy)

Propylenglykol (stopy)

Hydroxid amonný (stopy)

Jádro

Mikrokrystalická celulosa Mastek

Sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A)

Monohydrát laktosy

Předbobtnalý škrob (kukuřičný)

Uhličitan vápenatý

Hyprolosa

Polysorbát 80

Krospovidon (typ A)

Koloidní bezvodý oxid křemičitý Magnesium-stearát Hypromelosa Natrium-stearyl-fumarát

Potahová vrstva Polyvinylalkohol Oxid titaničitý (E171)

Mastek

Sójový lecithin Xanthanová klovatina Hypromelosa Triethyl-citrát Povidon

Žlutý oxid železitý (E172)

Černý oxid železitý (E172)

Obal tobolky:

Želatina

Oxid titaničitý (E171)

Šelak

Ethanol (stopy)

Černý oxid železitý (E172) Propylenglykol (stopy)

Roztok amoniaku (stopy)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti

3 roky

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5    Druh obalu a obsah balení

Blistr (OPA/A1/PVC//A1): 7, 14, 28, 56, 84 nebo 98 tvrdých tobolek v krabičce.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky.

7.    DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Ferrer International, S.A.

Gran Vía Carlos III, 94 08028 Barcelona Španělsko

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Trinomia 100 mg/20 mg/10 mg tvrdé tobolky: 41/048/15-C Trinomia 100 mg/20 mg/5 mg tvrdé tobolky: 41/049/15-C Trinomia 100 mg/20 mg/2,5 mg tvrdé tobolky: 41/050/15-C

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 11. 2. 2015

10.    DATUM REVIZE TEXTU

31.3.2016

30