sp. zn. sukls163940/2014

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.    NÁZEV PŘÍPRAVKU

Trandolapril Mylan 2 mg tvrdé tobolky

2.    KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna 2 mg tvrdá tobolka obsahuje trandolaprilum 2,0 mg.

Pomocné látky se známým účinkem

Jedna tvrdá tobolka obsahuje 24 mg monohydrátu laktosy

Jedna tvrdá tobolka obsahuje oranžovou žluť (E110) 1,26 mg

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.    LÉKOVÁ FORMA Tvrdá tobolka

Světle červená/světle červená tobolka obsahující bílý prášek.

4.    KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Mírná nebo středně těžká hypertenze.

Dysfunkce levé komory po akutním infarktu myokardu.

4.2    Dávkování a způsob podání

Dávkování

Dospělí:

Hypertenze:

Doporučená úvodní dávka u dospělých pacientů neléčených diuretiky bez městnavé srdeční nedostatečnosti a bez renální nebo jaterní insuficience je 0,5 mg v jedné denní dávce. Dávkou 0,5 mg bude dosaženo terapeutické odpovědi jen u menší části pacientů. Dávka by proto měla být postupně zdvojnásobována v intervalech 2 až 4 týdnů podle odpovědi pacienta na maximálně 4 mg v jedné denní dávce.

Doporučená udržovací dávka se pohybuje v rozmezí 1 až 2 mg v jedné denní dávce. Pokud je odpověď pacienta při léčbě dávkou 4 mg přípravku Trandolapril Mylan stále nedostatečná, je třeba zvážit kombinovanou léčbu s diuretiky a blokátory kalciového kanálu.

Dysfunkce levé komory po akutním infarktu myokardu:

Po akutním infarktu myokardu lze léčbu zahájit již po třech dnech za předpokladu dosažení odpovídajícího stavu pacienta (stabilní hemodynamika,a zvládnutí případné reziduální ischemie). Iniciální dávka musí být nízká (viz bod 4.4), zejména u pacientů s normálním nebo sníženým krevním tlakem v době zahájení léčby. Úvodní dávka by měla být 0,5 mg denně (24 hodin). Dávku lze progresivně zvyšovat až na maximálně 4 mg v jedné denní dávce. Tuto nucenou úpravu dávkování lze dočasně přerušit například v případě symptomatické hypotenze.

Léčba by měla být zahájena za hospitalizace a přísného sledování, zejména krevního tlaku (viz bod 4.4).

Dojde-li k hypotenzi, je třeba důkladně zvážit podávání všech současně užívaných antihypertenziv (viz body 4.3, 4.4, 4.5 a 5.1) (například vazodilatancií jako jsou nitráty, diuretik) a pokud to bude možné, snížit jejich dávku. Dávka přípravku Trandolapril Mylan by se měla snižovat pouze v případě, že nebudou výše zmíněná opatření dostatečná nebo je nebude možné uplatnit.

Předchozí léčba diuretiky

V případě předchozího podávání diuretik je třeba uplatnit zvláštní opatření:

Doporučuje se buď ukončení léčby diuretiky alespoň 72 hodin před zahájením podávání přípravku Trandolapril Mylan a/nebo zahájení léčby dávkou 0,5 mg denně. V tomto případě se musí dávka následně upravit podle odpovědi pacienta. Pokud je pokračování diuretické léčby nezbytné, je třeba lékařského dohledu.

Srdeční selhání

U pacientů s hypertenzí a městnavým srdečním selháním, ať už s nebo bez současné renální insuficience, byla po léčbě ACE inhibitory pozorována symptomatická hypotenze. U těchto pacientů by měla být léčba přípravkem s obsahem trandolaprilu zahájena dávkou 0,5 mg denně za pečlivého lékařského dohledu v rámci hospitalizace.

Porucha renálních funkcí:

Obvyklá dávka pro dospělé a starší lidi se doporučuje u pacientů s clearance kreatininu mezi 30 a 70 ml/min. U pacientů s clearance kreatininu nad 30 ml/min není nutné upravovat výchozí dávku.

U pacientů s clearance kreatininu mezi 0,2 - 0,5 ml/s (10-30 ml/min) by měla být léčba zahájena dávkou 0,5 mg denně. Pokud je třeba, lze dávku následně zvýšit na 1 mg jednou denně. U pacientů s clearance kreatininu pod 0,2 ml/s (10 ml/min) a u hemodialyzovaných pacientů se podává dávka 0,5 mg v jedné denní dávce. U těchto pacientů je třeba pravidelně sledovat plazmatické hladiny draslíku a kreatininu.

Renovaskulární hypertenze

Léčba by se měla zahájit dávkou 0,5 mg denně. Dávka by měla být upravena podle odpovědi krevního tlaku.

Úprava dávky u pacientů s poškozením jaterních funkcí:

U pacientů s významně zhoršenými jatemími funkcemi vede pokles metabolické clearance mateřské látky tj. přípravku Trandolapril Mylan a jeho aktivního metabolitu trandolaprilátu k velkému zvýšení plazmatických koncentrací přípravku Trandolapril Mylan a v menší míře ke zvýšení plazmatických koncentrací trandolaprilátu. Léčba přípravkem s obsahem trandolaprilu by proto měla být zahájena dávkou 0,5 mg jednou denně za pečlivého lékařského dohledu a upravena podle léčebné odpovědi (viz body 4.4 a 5.2).

Pediatrická populace

Tento léčivý přípravek by neměl být podáván dětem, protože zkušenost s léčbou dětí je nedostatečná.

Starší pacienti:

Běžně není třeba upravovat dávkování. Farmakokinetické studie u hypertenzních pacientů nad 65 let s normální funkcí ledvin vzhledem k věku potvrzují, že není třeba upravovat dávkování. Protože ale někteří starší pacienti mohou být obzvlášť citliví vůči ACE inhibitorům, doporučuje se zahájit léčbu nízkou dávkou a monitorovat krevní tlak a funkci ledvin.

Zvláštní pozornost se musí věnovat starším pacientům se současnou léčbou diuretiky (viz body 4.4, 4.5 a 5.1), s městnavým srdečním selháním nebo nedostatečnou funkcí jater nebo ledvin. Dávka by měla být upravena v závislosti na odpovědi krevního tlaku.

Způsob podání Perorální podání.

Přípravek Trandolapril Mylan lze užívat před jídlem, v jeho průběhu nebo po jídle.

4.3    Kontraindikace

•    Hypersenzitivita na léčivou látku, další ACE inhibitory nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

•    Dřívější výskyt reakcí z přecitlivělosti včetně angioneurotického edému (např. Quinckeho edém), kterému předcházelo podání ACE inhibitoru

•    Dědičný nebo idiopatický angioneurotický edém

•    Druhý nebo třetí trimestr těhotenství (viz také body 4.4 a 4.6).

•    Současné užívání trandolaprilu s přípravky obsahujícími aliskiren je kontraindikován u pacientů s diabetes mellitus nebo s poruchou funkce ledvin (GFR <60 ml/min/1,73 m²) (viz body 4.5 a 5.1).

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Riziko hypotenze a/nebo renální insuficience

U pacientů s nekomplikovanou hypertenzí byla ve vzácných případech pozorována symptomatická hypotenze po podání první dávky nebo po zvýšení dávky. Za určitých podmínek může dojít k nadměrné stimulaci systému renin-angiotenzin-aldosteron, zejména při snížení vodní a sodíkové bilance (dieta s nízkým obsahem solí, dlouhodobá terapie diuretiky, dialýza, průjem nebo zvracení), renální arteriální stenóze, srdečním selhání, cirhóze jater s edémem a/nebo s ascitem. Utlumením systému renin-angiotensin-aldosteron ACE inhibitorem může dojít k těžké hypotenzi a/nebo funkčnímu selhání ledvin, hlavně po podání první dávky, při zvýšení dávky a v průběhu prvních dvou týdnů terapie. Výrazná hypotenze může vést k bezvědomí a/nebo k ischemickému postižení orgánů s arteriálním onemocněním (např. akutnímu infarktu myokardu, cerebrovaskulárnímu infarktu).

U těchto rizikových pacientů, včetně pacientů s ischemickou chorobou srdeční nebo s cerebrovaskulárními onemocněními by měla být léčba zahájena pod bedlivým lékařským dohledem nízkými dávkami přípravku Trandolapril Mylan s následnými opatrnými úpravami dávky. V případě předchozí léčby diuretiky, zvláště u některých pacientů kde byla tato léčba nedávno zahájena, hrozí nadměrný pokles krevního tlaku při zahájení léčby trandolaprilem. Doporučuje se ukončit léčbu diuretiky nejméně 72 hodin před zahájením terapie přípravkem s obsahem trandolaprilu a léčbu zahájit dávkou 0,5 mg denně (viz bod 4.5).

Případný nedostatek tekutin a solí by se měl upravit před zahájením léčby přípravkem Trandolapril Mylan.

Při vzniku hypotenze nebo renální insuficience v průběhu terapie může být třeba dávku snížit nebo terapii přípravkem Trandolapril Mylan a/nebo diuretiky ukončit.

Výskyt arteriální hypotenze po podání úvodní dávky nevylučuje další léčbu přípravkem Trandolapril Mylan za předpokladu, že bude dávka opatrně upravena.

Při výskytu symptomatické hypotenze by se měl pacient uložit do polohy na zádech a v případě nutnosti by mu měl být podána nitrožilní infúze fyziologického roztoku. Dojde-li zároveň k rozvoji bradykardie, může být nezbytné podat intravenózně atropin.

Pacienti s renovaskulární hypertenzí

Léčba renovaskulární hypertenze se provádí revaskularizací.

ACE inhibitory mohou být nicméně užitečné u pacientů, kteří čekají na revaskularizaci nebo u nichž tento zákrok nelze provést. Zvýšené riziko vážné hypotenze nebo renální insuficience existuje v případě podávání ACE inhibitorů pacientům s již existující unilaterální nebo bilaterální stenózou renální arterie. Léčba diuretiky může riziko dále zvyšovat. Selhání funkce ledvin může nastat i v případě jen mírných změn plazmatických hladin kreatininu, a to i u pacientů s unilaterální stenózou renální arterie. U těchto pacientů je třeba léčbu zahájit za hospitalizace a pod bedlivým lékařským dohledem nízkými dávkami, které je třeba upravovat s opatrností. Léčba diuretiky by měla být přerušena a v průběhu prvních týdnů léčby by měly být monitorovány funkce ledvin a plazmatické koncentrace draslíku.

Posouzení funkce ledvin

U pacienta by se měly před zahájením léčby a v jejím průběhu posuzovat mimo jiné i funkci ledvin. U pacientů s existujícím renální nedostatečností nebo v případě použití relativně vysokých dávek může dojít k proteinurii.

Pacienti s renální insuficiencí

V případě renální insuficience musí být dávka přípravku snížena, pokud je clearance kreatininu <0,5 ml/s (<30 ml/min) (viz bod 4.2). U pacientů s renální insuficiencí se doporučuje pečlivě monitorovat renální funkce a plazmatické koncentrace draslíku v průběhu prvních několika týdnů léčby a dále podle potřeby. U některých pacientů s hypertenzí, u kterých nebyla doposud diagnostikována renální choroba, může dojít k vzestupu plazmatických hladin močoviny a kreatininu při současném podávání přípravku Trandolapril Mylan a diuretik. Může dojít k proteinurii.

U pacientů s renální insuficiencí, městnavým srdečním selháním a unilaterální nebo bilaterální stenózou renální arterie, u pacientů s jednou ledvinou a u pacientů po transplantaci ledviny je zvýšené riziko poškození renálních funkcí. Pokud je takovéto poškození renálních funkcí diagnostikováno včas, je v případě ukončení léčby reverzibilní.

Navíc, u pacientů s renální insuficiencí je nutné zvážit riziko hyperkalémie a je nutné u pacienta pravidelně kontrolovat hladiny elektrolytů.

Pacienti po transplantaci ledvin

Vzhledem k tomu, že nejsou žádné zkušenosti s podáváním přípravku Trandolapril Mylan pacientům s nedávnou transplantací ledviny, se podávání přípravku Trandolapril Mylan těmto pacientům nedoporučuje.

Zhoršené jaterní funkce

Přípravek Trandolapril Mylan je neaktivní látka metabolizovaná v játrech na aktivní metabolit. Pacientům se zhoršenou funkcí jater je třeba podávat přípravek Trandolapril Mylan s opatrností a pod bedlivým dohledem.

Selhání jater

Vzácně byly ACE inhibitory spojeny se syndromem začínajícím cholestatickou žloutenkou nebo hepatitidou a progredujícím do fulminantní jaterní nekrózy a (někdy) úmrtí. Mechanismus tohoto syndromu není objasněn. Pacienti léčení ACE inhibitory, u kterých se vyskytne žloutenka nebo výrazné zvýšení jaterních enzymů, by měli ACE inhibitor vysadit a měli by být dále náležitě sledováni lékařem.

Angioedém

Při terapii ACE inhibitory včetně terapie přípravkem Trandolapril Mylan se vyskytly případy edému obličeje, rtů, jazyka, hrtanové záklopky a/nebo hrtanu stejně jako končetin. Angioedém se může vyskytnout zejména během úvodních týdnů po zahájení terapie. Jen velmi zřídka se vyskytl pouze v souvislosti s dlouhodobou léčbou ACE inhibitory.

V takovýchto případech je nutno léčbu přípravkem Trandolapril Mylan ihned ukončit a pacienta monitorovat až do vymizení edému. Pokud edém postihne pouze obličej, obvykle ustoupí bez jakékoliv léčby. Podání antihistaminik ale může pomoci zmírnit příznaky.

Kombinace edému v oblasti obličeje a hrtanu může být život ohrožující. Otok jazyka, hltanu nebo hrtanu může způsobit obstrukci dýchacích cest. Je nutno rychle podat subkutánní adrenalin 0.1% (0,3 až 0,5 ml) a přijmout další vhodná léčebná opatření. Opatrnosti je třeba u pacientů s anamnézou idiopatického angioedému, a trandolapril je kontraindikován v případě že se angioedém vyskytl jako nežádoucí účinek v reakci na podání ACE inhibitoru (viz bod 4.3).

Po výskytu takové reakce se nesmí v terapii ACE inhibitorem pokračovat. U pacientů, u nichž se dříve vyskytl Quinckeho edém bez souvislosti s terapií ACE inhibitorem, je při podávání ACE inhibitoru zvýšené riziko výskytu Quinckeho edému (viz bod 4.3).

Bylo prokázáno, že ACE inhibitory způsobují angioedém častěji u černošských pacientů, než u pacientů jiných etnických skupin.

U pacientů léčených ACE inhibitory byl hlášen střevní angioedém. Ten se u těchto pacientů projevil bolestí břicha (s nebo bez nevolnosti a zvracení); v některých případech nedošlo k předchozímu angioedému obličeje a hladiny C-1 esterázy byly normální. Angioedém byl diagnostikován pomocí diagnostických postupů, které zahrnovaly břišní CT nebo ultrazvuk nebo během chirurgického zákroku. Po ukončení podávání ACE inhibitoru symptomy ustoupily. Střevní angioedém je třeba vzít v úvahu při diferenciální diagnostice bolestí břicha u pacientů léčených ACE inhibitory (viz bod 4.8).

Etnické rozdíly

Podobně jako jiné ACE inhibitory může být i přípravek Trandolapril Mylan méně efektivní při snižování krevního tlaku u černošských pacientů než u pacientů jiných etnických skupin. Toto může být možná zapříčiněno vyšším výskytem stavů s nízkou koncentrací reninu u černošských pacientů s hypertenzí.

Kašel

Během léčby ACE inhibitory může dojít k rozvoji suchého a neproduktivního kašle, který vymizí po ukončení léčby. Pokud je léčba ACE inhibitory považována za nezbytnou, je možné zvážit její znovuobnovení.

Kašel vyvolaný podáváním ACE inhibitorů by měl být zvažován jako jedna z možností při diferenciální diagnostice kašle.

Hyperkalemie

U některých hypersenzitivních pacientů léčených ACE inhibitory včetně trandolaprilu bylo pozorováno zvýšení sérového draslíku (viz také bod 4.5). K rizikovým faktorům rozvoje hyperkalemie patří renální insuficience, zhoršená funkce ledvin, vyšší věk (> 70 let), diabetes mellitus, přechodné stavy jako je především dehydratace, dysfunkce levé komory po infarktu myokardu, metabolické acidóza a současné užívání kalium šetřících diuretik (jako je spironolakton, eplerenon, triamteren nebo amilorid), doplňků draslíku nebo náhražek soli obsahující draslík nebo užívání jiných léčivých přípravků zvyšující hladinu draslíku v séru (např. heparin). Užívání doplňků draslíku, kalium šetřících diuretik nebo náhražek soli obsahujících draslík zejména u pacientů s poruchou renálních funkcí může vést k významnému zvýšení sérových koncentrací draslíku. Hyperkalemie může způsobit závažné a někdy až fatální arytmie.

Je-li současné použití přípravku Trandolapril Mylan a některého z výše uvedených přípravků považováno za vhodné, je třeba při jejich použití zvýšené opatrnosti a pravidelného monitorování sérových koncentrací draslíku (viz bod 4.5).

Chirurgie / anestézie

V případě rozsáhlého chirurgického zákroku či použití anestetik s možnými hypotenzními účinky mohou ACE inhibitory včetně trandolaprilu blokovat tvorbu angiotenzinu II sekundárně ke kompenzačnímu uvolňování reninu, což může vyvolat potenciálně závažnou arteriální hypotenzi, kterou lze upravit plazma expandéry. Pokud nelze léčbu ACE inhibitory přerušit, je nutné dbát při objemové léčbě zvýšené opatrnosti.

Stenóza aortální chlopně/ hypertrofická kardiomyopatie

ACE inhibitory by neměly být podávány pacientům se stenózou aortální chlopně nebo obstrukcí výtoku z levé komory.

Neutropenie / agranulocytóza a útlum kostní dřeně

U pacientů léčených ACE inhibitory byly hlášeny případy neutropenie/agranulocytózy a útlum kostní dřeně. Tyto reakce jsou častější u pacientů s poruchou funkce ledvin, zejména těch s onemocněním cévního kolagenu (např. systémovým lupus erythematodes a sklerodermií) a také u pacientů léčených imunosupresivy obsahujícími léčivou látku, jejíž použití je spojeno s potenciálním rizikem rozvoje leukopenie. Neutropenie je reverzibilní po ukončení léčby ACE inhibitory. Nejlepším prevencí je přísné dodržování doporučeného dávkování. Pokud bude léčba těchto rizikových pacientů ACE inhibitory nezbytná, je třeba zvážit pečlivě všechna rizika a přínosy léčby. U pacientů s onemocněními pojivové tkáně (např. systémovým lupus erythematodes a sklerodermií), zejména pak těch s porušenou funkcí ledvin nebo léčených současné jinými přípravky, především kortikosteroidy a antimetabolity nebo u pacientů léčených alopurinolem nebo prokainamidem je nutné zvážit pravidelné monitorování obsahu bílkovin a počet leukocytů v moči.

Proteinurie

Proteinurie se může vyskytnout zejména u pacientů s existujícím postižením ledvin nebo u pacientů léčených relativně vysokými dávkami ACE inhibitorů. Přípravek Trandolapril Mylan by měl být podáván až po kritickém zvážení poměru rizika a přínosu léčby u pacientů s klinicky relevantní proteinurií (více než 1g/den).

Anafylaktoidní reakce v průběhu desenzibilizační léčby vůči jedům zvířat

U pacientů užívajících ACE inhibitory během desenzibilizační léčby vůči jedům zvířat se vzácně vyskytla život ohrožující anafylaktoidní reakce. Této reakci se dá předejít dočasným vysazením ACE inhibitoru před každou desenzibilizační léčbou.

Anafylaktoidní reakce v průběhu LDL aferézy

U pacientů léčených ACE inhibitory v průběhu LDL (low density lipoprotein) aferézy s dextran sulfátem se vzácně vyskytla život ohrožující anafylaktoidní reakce. Této reakci se dá předejít dočasným vysazením ACE inhibitoru před každou aferézou.

Anafylaktoidní reakce v průběhu hemodialyzy

U pacientů dialyzovaných na vysokoprůtokových membránách (například AN 69®) a současně léčených ACE inhibitory se vyskytly anafylaktoidní reakce jako je zrudnutí obličeje, hypotenze a dušnost. U těchto pacientů je nutné zvážit použití jiné membrány nebo jiné třídy antihypertenziv.

Diabetičtí pacienti

U diabetických pacientů léčených perorálními antidiabetiky nebo inzulínem je třeba pečlivě kontrolovat hladiny glykémie během prvního měsíce léčby ACE inhibitory (viz bod 4.5).

Těhotenství

Léčba ACE inhibitory by neměla být zahajována v průběhu těhotenství. Pokud není léčba ACE inhibitory naprosto nezbytná, měly by být pacientky plánující těhotenství převedeny na alternativní antihypertenzivum s ověřeným bezpečnostní profilem pro použití v těhotenství. Pokud je diagnostikováno těhotenství, je třeba léčbu ACE inhibitory ihned zastavit a pokud je to žádoucí, měla by být zahájena alternativní léčba (viz bod 4.3 a 4.6).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost trandolaprilu u dětí nebyla studována.

Interakce

Užití tohoto léčivého přípravku v kombinaci s kalium šetřícími diuretiky, solemi draslíku a lithiem SE OBECNĚ NEDOPORUČUJE (viz bod 4.5)

Duální blokáda renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)

Bylo prokázáno, že současné užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu zvyšuje riziko hypotenze, hyperkalemia a snížení funkce ledvin (včetně akutního renálního selhání). Duální blokáda RAAS pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu se proto nedoporučuje (viz bod 4.5 a 5.1).

Pokud je duální blokáda považována za naprosto nezbytnou, má k ní docházet pouze pod dohledem specializovaného lékaře a za častého pečlivého sledování funkce ledvin, elektrolytů a krevního tlaku.

Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II nemají být používány současně u pacientů s diabetickou nefropatií.

Obsah laktózy

Pacienti s vzácnými dědičnými problémy jako je intolerance galaktózy, deficit laktázy nebo glukoso-galaktosová malabsorpce by tento lék neměli užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nedoporučené kombinace (viz bod 4.4)

Draslík a kalium šetřící diuretika: amilorid, kanrenoát draselný, spironolakton, triamteren, draslík (soli): Současné podávání draslíku a kalium šetřících diuretik zvyšuje riziko hyperkalemie, především při selhání ledvin, diabetu mellitu a/nebo dysfunkci levé komory po infarktu myokardu. V randomizované, placebem kontrolované studii paralelních skupin léčených trandolaprilem (TRACE) u pacientů, kteří přežili akutní infarkt myokardu s reziduální systolickou dysfunkcí levé komory, byla hyperkalémie pozorována jako nežádoucí účinek u 5% (0,2% související) ve skupině s trandolaprilem a 3% pacientů (žádné související) ve skupině užívající placebo. 80% pacientů v této studii dostávalo diuretika (viz bod 4.4).. Pokud je tato kombinace považována za nezbytnou, je nutná častá kontrola koncentrace draslíku v séru.

Lithium:

Současné užívání může vést ke zvýšené koncentraci lithia v plazmě až na potenciálně toxické hladiny (pokles vylučování lithia ledvinami). Užívaní trandolaprilu spolu s lithiem se nedoporučuje. Pokud se ale tato kombinace ukáže jako nezbytná, je nutná častá kontrola koncentrace draslíku v séru.

Anestetika:

ACE inhibitory mohou zesílit hypotenzní účinek některých inhalačních anestetik.

Použití se zvýšenou opatrností:

Thiazidová a kličková diuretika:

Pacienti léčení diuretiky, zejména pak pacienti, u kterých byla nedávno zahájena léčba nebo pacienti s hypovolemií a/nebo nízkými koncentracemi solí, může dojít k závažnému poklesu krevního tlaku a/nebo prerenálnímu selhání po zahájení léčby ACE inhibitorem. Riziko rozvoje hypotenzních účinků lze snížit ukončením léčby diuretiky, zvýšením příjmu solí před zahájením léčby a zahájením léčby nízkými úvodními dávkami ACE inhibitoru. Při dalším zvyšování dávky je zapotřebí opatrnosti. Přípravek Trandolapril Mylan může snižovat ztráty draslíku způsobené podáváním thiazidových a kličkových diuretik.

Antihypertenziva:

Kombinace přípravku Trandolapril Mylan s jinými antihypertenzivy může zvyšovat antihypertenzní odpověď na ACE inhibitory. Adrenergní blokátory by měly být s trandolaprilem kombinovány pouze pod pečlivým lékařským dohledem.

Data z klinických studií ukázala, že duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu je spojena s vyšší frekvencí nežádoucích účinků, jako je hypotenze, hyperkalemie a snížená funkce ledvin (včetně akutního renálního selhání) ve srovnání s použitím jedné látky ovlivňující RAAS (viz body 4.3, 4.4 a 5.1).

Opiáty/Antipsychotika:

Při současném podávání může dojít k rozvoji posturální hypotenze.

Alopurinol, prokainamid, cytostatika nebo imunosupresiva, systémově podávané kortikoidy:

Společné podávání s ACE inhibitory může vést ke zvýšení rizika leukopenie.

Nesteroidní antiflogistika (NSA):

Stejně jako u všech antihypertenziv může vést současné podávání nesteroidních antiflogistik (jako je kyselina acetylsalicylová v protizánětlivé dávce, COX-2 inhibitory a neselektivní NSA) k oslabení antihypertenzního účinku trandolaprilu. Současné podávání ACE inhibitorů a NSA může vést ke zvýšení rizika zhoršení funkce ledvin včetně možného akutního renálního selhání a k zvýšení plazmatických hladin draslíku. Tyto účinky jsou principiálně reverzibilní a vyskytují se zejména u pacientů s již existující poruchou funkce ledvin. Tuto kombinaci je tedy nutné používat se zvýšenou opatrností, zejména u starších pacientů. Pacienti by měli být dostatečně hydratováni a měla by se zvážit možnost sledování krevního tlaku a renálních funkcí po zahájení nebo ukončení současné léčby a dále pak i v pravidelných intervalech.

Sympatomimetika:

Sympatomimetika mohou snížit hypotenzní účinek inhibitorů ACE. Pacienta je třeba pečlivě monitorovat, aby se zajistilo, že bude dosaženo požadovaného výsledku.

Antidiabetika (inzulín, hypoglykemizující sulfonamidy):

Stejně jako u všech ACE inhibitorů, může současné užívání antidiabetik (inzulín nebo perorální antidiabetika) potencovat hypoglykemický efekt a zvyšovat riziko hypoglykémie. Hladina glukózy u diabetiků by tedy měly být pečlivě monitorovány, a to především při zahájení léčby nebo při zvyšování dávky ACE inhibitorů.

Antacida:

Současné podávání může vést ke snížené biologické dostupnosti ACE inhibitorů. Proto by mezi podáním antacida a přípravku Trandolapril Mylan měly uplynout alespoň dvě hodiny.

Neuroleptika nebo tricyklická antidepresiva:

V kombinaci s neuroleptiky a tricyklickými antidepresivy existuje zvýšené riziko ortostatické hypotenze, stejně jako u všech jiných antihypertenziv.

Zlato:

Existují ojedinělé zprávy o nitritoidních reakcích (příznaky zahrnují zrudnutí obličeje, nevolnost, zvracení a hypotenzi) u pacientů užívajících současně léčbu injekční zlatem (aurothiomalát sodný) a léčbu inhibitorem ACE.

Alkohol:

Pití alkoholu zvyšuje hypotenzní účinek trandolaprilu.

Hemodialýza na vysokoprůtokových polyakrylonitrilových membránách:

U pacientů léčených ACE inhibitory byly hlášeny anafylaktoidní reakce na vysokoprůtokové polyakrylonitrilové membrány používané při hemodialýze. Stejně jako u jiných antihypertenziv této chemické třídy je třeba se vyhnout této kombinaci při předepisování ACE inhibitorů hemodialyzovaným pacientům.

Absence lékových interakcí s jinými léčivými přípravky:

Během studií na zdravých dobrovolnících nebyly pozorovány farmakokinetické interakce pří kombinaci přípravku Trandolapril Mylan s přípravky: digoxin, furosemid, nifedipin, glibenklamid, propranolol a cimetidin. Antikoagulační účinek warfarinu nebyl současným podáváním přípravku Trandolapril Mylan ovlivněn.

Klinické interakce nebyly pozorovány u pacientů s dysfunkcí levé komory v důsledky akutního infarktu myokardu v případě současného podání přípravku Trandolapril Mylan s trombolytiky, kyselinou acetylsalicylovou, beta blokátory, kalciovými antagonisty, nitráty, antikoagulancii, diuretiky nebo digoxinem.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Užívání ACE inhibitorů se během prvního trimestru těhotenství nedoporučuje (viz bod 4.4). Užívání ACE inhibitorů během druhého a třetího trimestru těhotenství je kontraindikováno (viz bod 4.3 a 4.4).

Epidemiologické doklady o rizicích teratogenicity po expozici ACE inhibitory během prvního trimestru těhotenství nebyly jednoznačné. Mírné zvýšení rizika nicméně nelze vyloučit. Pokud není léčba ACE inhibitory naprosto nezbytná, měly by být pacientky plánující těhotenství převedeny na alternativní antihypertenzivum s ověřeným bezpečnostní profilem pro použití v těhotenství. Pokud je diagnostikováno těhotenství, je třeba léčbu ACE inhibitory ihned zastavit a pokud je to vhodné, měla by být nasazena alternativní léčba.

Je známo, že expozice ACE inhibitorům v průběhu druhého a třetího trimestru indukuje toxicitu u plodů (snížená funkce ledvin, oligohydramnion, zpomalení osifikace lebky) a u novorozenců (selhání ledvin, hypotenze, hyperkalemie). (Viz bod 5.3). Pokud by počínaje druhým trimestrem došlo k expozici ACE inhibitory, doporučuje se provést ultrazvuk k posouzení funkce ledvin a stavu lebky. U kojenců, jejichž matky užívaly ACE inhibitory, by měl být pečlivě monitorován případný rozvoj hypotenze (viz bod 4.3 a 4.4).

Kojení

Vzhledem k tomu, že o použití trandolapril během kojení nejsou k dispozici žádné informace, používání trandolapril se během kojení nedoporučuje. Je vhodné použít jiné přípravky se známým bezpečnostním profilem u kojících a to zejména v případě novorozenců nebo nedonošených dětí.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Vzhledem k farmakologickým vlastnostem trandolaprilu, se neočekává žádný zvláštní účinek.

Vzhledem k individuálním rozdílům v odpovědi každého pacienta na ACE inhibitory, může doj ít ke snížení schopností obsluhovat stroje nebo řídit díky nežádoucím účinkům jako je únava a závratě.

Tato situace může nastat zejména na začátku léčby nebo při přechodu z jiného léku, po zvýšení dávky nebo při současném užívání alkoholu. Proto se po první dávce nebo následném zvyšování dávky nedoporučuje řídit nebo obsluhovat stroje po dobu několika hodin.

4.8    Nežádoucí účinky

Následující tabulka zobrazuje nežádoucí účinky hlášené během klinických studií u pacientů s hypertenzí (n = 2520) a po infarktu myokardu (n = 876) a z post-marketingových zkušeností s trandolaprilem.

Není zmáno	aury, dysgeuzie Přechodná ischemická ataka, krvácení do mozku, poruchy rovnováhy.
Poruchy oka Vzácné	Zánět očního víčka, otok spojivek, zhoršení zraku, oční onemocnění
Poruchy ucha a labyrintu Méně časté	Vertigo
Vzácné	Tinnitus
Srdeční poruchy Méně časté	Palpitace
Vzácné	Infarkt myokardu, ischemie myokardu, angina pectoris, srdeční selhání, ventrikulární tachykardie, tachykardie, bradykardie
Není známo	Atrioventrikulární blok, srdeční zástava, arytmie, abnormální EKG
Cévní poruchy Časté	Hypotenze*
Méně časté	Návaly horka
Vzácné	Hypertenze, angiopatie, ortostatická hypotenze, periferní cévní onemocnění, křečové žíly
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Časté	Kašel
Méně časté	Zánět horních dýchacích cest, kongesce horních dýchacích cest
Vzácné	Dušnost, epistaxe, zánět hltanu, orofaryngeální bolest, produktivní kašel, poruchy dýchání, dráždění v krku, výtok z nosu.
Není známo	Bronchospasmus.
Gastrointestinální poruchy Méně časté	Nevolnost, průjem, zácpa, gastrointestinální bolest, gastrointestinální poruchy

Vzácné	Hematemeza, gastritida, zvracení, bolesti břicha, dyspepsie, sucho v ústech, plynatost.
Není známo	Ileus, pankreatitida
Poruchy jater a žlučových cest Vzácné	Hepatitida, hyperbilirubinémie
Není známo	Žloutenka, abnormální hodnoty testů jaterních funkcí, zvýšené transaminázy
Poruchy kůže a podkožní tkáně Méně časté	Svědění, vyrážka
Vzácné	Angioedém, zvýšené pocení, lupénka, ekzém, akné, suchá kůže, kožní onemocnění, kopřivka
Není známo	Stevens-Johnsonův syndrom, toxická epidermální nekrolýza, alopecie
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Méně časté	Bolesti zad, svalové křeče, bolesti v končetinách
Vzácné	Myalgie, artralgie, bolesti kostí, osteoartritida
Poruchy ledvin a močových cest Vzácné	Selhání ledvin, azotemie, polyurie, polakisurie
Není známo	Zvýšení kreatininu v krvi, zvýšení močoviny v krvi, proteinurie
Poruchy reprodukčního systému a prsu Méně časté	Erektilní dysfunkce
Vrozené, familiální a genetické vady Vzácné	Vrozená arteriální malformace, ichthyóza
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Časté	Astenie
Méně časté	Malátnost, bolest na hrudi, periferní edém, abnormální pocity
Vzácné	Otoky, únava
Není známo	Pyrexie
Vyšetření Není známo	Zvýšení alkalické fosfatázy, zvýšení hladiny

	laktát dehydrogenázy v krvi, abnormální výsledky laboratorních vyšetření,
Poranění, otravy a procedurální komplikace Vzácné	Zranění

* Hypotenze se vyskytovala často u pacientů s dysfunkcí levé komory po infarktu myokardu v rámci klinické studie TRACE (n = 876). Nicméně u pacientů účastnicích se studií hypertenze se vyskytovala méně často (n = 2520).

Nežádoucí účinky spojené spodáváním ACE inhibitorů obecně (bez udání četnosti výskytu):

Poruchy krve a lymfatického systému

Hemolytická anémie, eozinofilie a/nebo zvýšené ANA (anti-nukleární protilátky)

Poruchy nervového systému Stav zmatenosti

Poruchy oka Rozmazané vidění

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Zánět vedlejších nosních dutin, rýma, glositida

Gastrointestinální poruchy Intestinální angioedém

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Erythema multiforme, psoriáza, eflorescence podobné psoriáze Vrozené, familiární a genetické vady

Hemolytická anémie s vrozeným deficitem G-6 PDH (glukóza-6-fosfát dehydrogenázy).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10

Webové stránky: www .sukl .cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Symptomy

Nejvyšší dávka užitá v rámci klinických studií byla 32 mg (jednotlivá dávka podaná zdravému dobrovolníkovi) respektive 16 mg (opakované dávky podávané pacientům s hypertenzí).

V    souvislosti s předávkováním se vyskytly následující symptomy: těžká hypotenze, šok, stupor, bradykardie, elektrolytové dysbalance a renální selhání.

Léčba

V    případě užití vyšší než doporučené dávky by měl být pacientův stav pečlivě monitorován, nejlépe na jednotce intenzivní péče. Plazmatické hladiny elektrolytů a kreatininu musí být často monitorovány. Terapeutické postupy závisí na závažnosti symptomů. Pokud došlo k předávkování nedávno, přijměte opatření k odstranění trandolaprilu (např. zvracení, výplach žaludku, podání absorbentů a síranu sodného).

V    případě symptomatické hypotenze je nutné pacienta umístit do protišokové polohy a zajistit co nejdříve podání fyziologického roztoku, nebo jiného plazmaexpandéru. Lze zvážit i podání angiotenzinu II v zařízení, které s tím má zkušenosti. Bradykardii nebo závažnou vasovagální reakci je nutné léčit atropinem. Lze zvážit i kardiostimulaci.

Není známo, zda lze trandolaprilat odstranit z těla hemodialýzou v míře, která by byla klinicky významná. Neexistuje žádné specifické antidotum pro případ předávkování trandolaprilu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Látky působící na systém renin-angiotensin, ACE inhibitory, samotné, ATC skupina: C09AA10

Mechanismus účinku

Trandolapril je neaktivní látka rychle a nespecificky hydrolyzovaná na vysoce a dlouhodobě účinný aktivní metabolit trandolaprilát (ostatní metabolity nejsou aktivní) a působí jako perorálně účinný inhibitor angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE inhibitor) bez sulfhydrylové skupiny. Kromě inhibice plazmatického ACE byl u trandolaprilu experimentálně prokázán také inhibiční účinek na tkáňový ACE (především v cévách, srdci a nadledvinách). Klinický význam tkáňové inhibice ACE nebyl u lidí stanoven.

Angiotenzin konvertující enzym je peptidyl-dipeptidáza, která katalyzuje přeměnu angiotenzinu I na vazokonstrikční angiotenzin II stejně tak jako napomáhá metabolické přeměně bradykininu na neaktivní fragmenty.

Malé dávky trandolaprilu způsobují silnou inhibici ACE, což vede k snížení produkce angiotenzinu II, snížení sekrece aldosteronu a zvýšení plazmatické aktivity reninu pomocí inhibice negativní zpětné vazby.

Trandolapril takto moduluje systém renin/angiotensin/aldosteron, který hraje významnou roli v regulaci krevního tlaku a krevního objemu.

Inhibice odbourávání bradykininu, uvolnění prostaglandinů a snížená aktivita sympatického nervového systému jsou další mechanismy, které mohou hrát důležitou roli ve vazodilatačním účinku ACE inhibitorů.

Farmakodynamické účinky

Vlastnosti trandolaprilu by mohly vysvětlovat pozorovaný ústup srdeční hypertrofie a zlepšení diastolické funkce a dále zlepšení arteriální compliance u lidí. U zvířat bylo dále prokázáno snížení cévní hypertrofie.

Snížení periferní cévní rezistence trandolaprilem není spojeno ani s retencí tekutin ani s retencí solí nebo s rozvojem tachykardie.

U pacientů s hypertenzí snižuje trandolapril systolický i diastolický krevní tlak. Trandolapril prokazuje antihypertenzní aktivitu nezávisle na plazmatické hladině reninu.

U lidí se antihypertenzní účinky trandolaprilu projeví asi 1 hodinu po podání a přetrvávají minimálně 24 hodin, což umožňuje podávání jednou denně. Trandolapril neovlivňuje cirkadiánní (24-hodinový) rytmus krevního tlaku.

Antihypertenzní účinky přetrvávají i během dlouhodobého podávání. Nedochází k rozvoji tolerance. Po přerušení léčby nedochází k rebound fenoménu. Léčba trandolaprilem je spojena se zvýšením skóre při hodnocení kvality života.

Kombinace s diuretiky nebo kalciovými blokátory potencuje antihypertenzní účinky trandolaprilu.. Klinická účinnost a bezpečnost

U pacientů s levostrannou srdeční nedostatečností po akutním infarktu myokardu byla provedena multicentrická, placebem kontrolovaná studie. Celkem 1749 pacientů bylo randomizováno do skupin léčených buď placebem nebo trandolaprilem od třetího dne po akutním infarktu myokardu a bylo sledováno po dobu 24 měsíců.

Léčba trandolaprilem vedla k 22 % snížení celkové mortality, 25 % snížení kardiovaskulární mortality, 24 % snížení rizika náhlé smrti, 29 % snížení výskytu těžké nebo rekurentní srdeční nedostatečnosti a 14 % snížení opakovaného výskytu infarktu myokardu.

V porovnání s placebem byla léčba trandolaprilem spojena s významně nižším výskytem klinických projevů srdeční nedostatečnosti, periferních otoků, dušnosti, ortopnoe, paroxysmální noční dušnosti a únavy.

Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs

Nephropathy in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem receptorů pro angiotenzin II.

Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo cerebrovaskulárního onemocnění nebo u pacientů s diabetes mellitus 2. typu se známkami poškození cílových orgánů. Studie VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a diabetickou nefropatií.

V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární ukazatele a na mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie, akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností, jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II.

Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií užívat současně.

Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu k standardní terapii inhibitorem ACE nebo blokátorem receptorů pro angiotenzin II u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a chronickým onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocněním, nebo obojím. Studie byla předčasně ukončena z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskularní úmrtí a cévní mozková příhoda byly numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a zároveň nežádoucí účinky a sledované závažné nežádoucí účinky (hyperkalemie, hypotenze a renální dysfunkce) byly častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Trandolapril se po orálním podání rychle absorbuje. Absorbované množství činí 40 - 60% podané dávky a nemá na něj vliv to, zda je přípravek podáván s jídlem nebo bez jídla. Přibližně 36% absorbovaného množství se metabolizuje na trandolaprilát. Biologická dostupnost trandolaprilátu je po perorálním podání trandolapril přibližně 13 %.

Distribuce

Maximální koncentrace trandolaprilu v plazmě je dosaženo zhruba za 30 minut po podání. Hladina trandolaprilu v plazmě klesá velmi rychle s poločasem kratším než 1 hodina.

Biotransformace

Trandolapril je hydrolyzován na aktivní metabolit trandolaprilát , specifický inhibitor ACE (angiotensin konvertujícího enzymu). Příjem potravy nemá vliv na množství vytvořeného trandolaprilátu. Maximální koncentrace trandolaprilátu v plazmě je dosaženo během 3-8 hodin.

Více než 80% trandolaprilátu je vázáno na plazmatické bílkoviny. Váže se saturačně s vysokou afinitou k ACE. Trandolaprilát se také váže na albumin nesaturačně.

Po opakovaném podání trandolaprilu v jedné denní dávce je dosaženo ustáleného stavu v průměru za 4 dny jak u zdravých dobrovolníků, tak u mladých či starších hypertoniků stejně jako u pacientů se srdeční nedostatečností. Efektivní poločas akumulace trandolaprilátu je 15-23 hodin.

Eliminace

Trandolaprilát je eliminován močí v nezměněné formě v množství, které představuje 9-14% podané dávky trandolaprilu. Po perorálním podání radioaktivně značeného přípravku je 33% radioaktivity nalezeno v moči a 66% ve stolici. Renální clearance trandolaprilátu pohybuje mezi 0,5-4 litry za hodinu, v závislosti na dávce.

Renální insuficience

Renální clearance trandolaprilátu (přibližně 70 ml/min) je přímo úměrná clearance kreatininu. Plazmatické koncentrace trandolaprilátu jsou významně vyšší u pacientů s clearance kreatininu <30 ml/min a u hemodialyzovaných pacientů. U těchto pacientů se doporučuje úprava dávky (viz bod 4.2).

Po opakovaném podání přípravku pacientům s chronickým renálním selháním je ustáleného stavu dosaženo také asi za 4 dny bez ohledu na stupni renálního selhání.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Studie akutní perorální toxicity trandolaprilu a jeho aktivního metabolitu trandolaprilátu u potkanů a myší potvrdily, že obě látky nejsou toxické s LD₅₀ vyšší než 4000 mg/kg.

Perorální toxicita po podání opakovaných dávek byla hodnocena u potkanů a psů ve studiích trvajících až 18 resp. 12 měsíců.

Mezi hlavní zjištění v těchto studiích patřila anémie (dávky 20 mg / kg / den a vyšší u potkanů v 30-denní studii a 25 mg / kg / den a vyšší u psů v 6-měsíční studii), podráždění žaludku a vředy (dávky 20 mg / kg / den a vyšší u potkanů v 30-denní studii a 125 mg / kg / den u psů v 6-měsíční studii) a renální léze (20 mg / kg / den a vyšší u potaknů v 30-denní studii a 10 mg / kg / den u psů v 30-denní studii). Renální léze byly také pozorovány v 6-měsíční studii u potkanů a psů (od dávek 0,25 resp. 25 mg / kg / den); tyto byly reverzibilní po ukončení léčby.

V neklinických studiích byl účinek hodnocen pouze v koncentracích, které jsou považovány za dostatečně přesahující maximální expozici u lidí a jejichž význam pro klinické použití je malý. byla zjištěna anémie, podráždění žaludku a vznik žaludečních vředů.

Ve studiích reprodukční toxicity byl při dávkách alespoň 10mg/kg/den pozorován vliv na vývoj ledvin u krysích mláďat a zvýšený výskyt dilatace renální pánvičky. Normální vývoj potomků ale nebyl narušen.

Trandolapril nebyl mutagenní ani karcinogenní.

6.    FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

dimetikon

mikrokrystalická celulosa monohydrát laktosy předbobtnalý škrob koloidní bezvodý oxid křemičitý magnesium-stearát

Tobolka

želatina

oxid titaničitý (E171) sodná sůl erythrosinu (E127) oranžová žluť (E110)

6.2    Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti

3 roky

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25° C v původním obalu.

6.5    Druh obalu a obsah balení

Blistr (PVC/PE/PVDC/Al)

14, 20, 28, 30, 50, 56, 84, 90 a 100 tobolek.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6    ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI PŘÍPRAVKU A PRO ZACHÁZENÍ S NÍM

Žádné zvláštní požadavky.

7.    DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Generics (UK) Limited

Station Close, Potters Bar, Hertfordshire

Velká Británie

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

58/156/08-C

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 9.4.2008

Datum posledního prodloužení registrace: 8.1.2013

10.    DATUM REVIZE TEXTU

17.4.2015

21/21