Sp.zn.sukls154863/2015

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.    NÁZEV PŘÍPRAVKU

Tramylpa 37,5 mg / 325 mg, potahované tablety

2.    KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje tramadoli hydrochloridum 37,5 mg a paracetamolum 325 mg. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.    LÉKOVÁ FORMA Potahovaná tableta.

Světležlutá podlouhlá bikonvexní potahovaná tableta.

4.    KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Tramylpa se indikuje u dospělých a dospívajících ve věku 12 let a vyšším k symptomatické léčbě středně silných až silných bolestí.

Použití přípravku Tramylpa by mělo být vyhrazeno pouze pro pacienty se středně silnými až silnými bolestmi, které se nezmírňují podáváním periferních analgetik a vyžadují kombinaci tramadol hydrochloridu a paracetamolu (viz bod 5.1).

4.2    Dávkování a způsob podání

Dávkování

Použití přípravku Tramylpa by mělo být omezeno pouze pro pacienty, u nichž středně silná až silná bolest ospravedlňuje podání kombinace tramadol hydrochloridu a paracetamolu.

Dávku je třeba upravit podle intenzity bolestí a sensitivity jednotlivých pacientů. Obecně by měla být zvolena nejnižší účinná dávka pro analgezii. Celková denní dávka 8 tablet (odpovídá 300 mg tramadol-hydrochloridu a 2600 mg paracetamolu) nesmí být překročena. Interval mezi jednotlivými dávkami nemá být kratší než 6 hodin.

Dospělí a dospívající (od 12 let):

Doporučuje se počáteční dávka dvou potahovaných tablet přípravku Tramylpa (odpovídá 75 mg tramadol hydrochloridu a 650 mg paracetamolu). Podle potřeby je možno tuto dávku zvýšit, nemá však být vyšší než 8 potahovaných tablet (což představuje 300 mg tramadolu a 2600 mg paracetamolu) za den. Interval mezi jednotlivými dávkami nemá být kratší než 6 hodin.

Ze žádného důvodu se Tramylpa nemá užívat déle, než je naprosto nezbytné (viz bod 4.4).

1

Je-li vzhledem k charakteru a závažnosti onemocnění nutné opakovaná nebo dlouhodobá léčba, je zapotřebí pacienta pečlivě pravidelně sledovat (pokud možno včetně dočasného přerušení léčby), aby bylo možné posoudit, zda je ještě nutné v léčbě pokračovat.

Starší pacienti:

Úprava dávky není obvykle u pacientů bez klinicky manifestní jaterní nebo renální insuficience ve věku 75 let nutná. U starších pacientů nad 75 let může být eliminace prodloužena. Proto, pokud je to nutné, je třeba prodloužit dávkovací interval s ohledem na potřeby pacienta.

Porucha funkce ledvin/dialýza:

U pacientů s poruchou funkce ledvin je zpožděna eliminace tramadolu. U těchto pacientů by mělo být pečlivě zváženo prodloužení dávkovacích intervalů s ohledem na potřeby pacienta.

U pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu <10 ml/min) se užívání přípravku Tramylpa nedoporučuje.

Porucha funkce jater

U pacientů s jaterní insuficiencí je eliminace tramadolu prodloužena. U těchto pacientů je třeba dle jejich potřeb pečlivě zvážit prodloužení intervalu mezi dávkami (viz bod 4.4). Vzhledem k obsahu paracetamolu nesmí být přípravek Tramylpa podáván pacientům s těžkou jaterní insuficiencí (viz bod 4.3).

Pediatrická populace:

Účinnost a bezpečnost přípravku Tramylpa u dětí mladších 12 let nebyla stanovena; proto se u této skupiny pacientů užívání přípravku nedoporučuje.

Způsob podání

Perorální podání.

Potahované tablety se musí polykat vcelku a zapíjejí se dostatečným množstvím tekutiny. Tablety se nesmějí lámat ani kousat.

4.3    Kontraindikace

•    Hypersenzitivita na léčivé látky, paracetamol nebo kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

•    Akutní intoxikace alkoholem, hypnotiky, centrálně působícími analgetiky, opioidy nebo psychotropními látkami.

•    Současná léčba inhibitory monoaminooxidázy (MAO) nebo během 2 týdnů po jejich vysazení (viz bod 4.5) těžká porucha jater.

•    Epilepsie nekontrolovaná léčbou (viz bod 4.4).

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Upozornění:

•    U dospělých a dospívajících starších 12 let nesmí být překročena maximální denní dávka 8 potahovaných tablet přípravku Tramylpa. Aby nedošlo k neúmyslnému předávkování, je

2

třeba pacienty poučit, že nesmějí doporučenou dávku překročit a že bez porady s lékařem nesmějí souběžně užívat žádný další lék obsahující paracetamol (včetně volně dostupných léčivých přípravků) nebo tramadol hydrochlorid.

•    Při závažné poruše funkce ledvin (clearance kreatininu < 10 ml/min) se tramadol/ paracetamol nedoporučuje.

•    Pacienti se závažnou poruchou funkce jater by neměli tramadol/ paracetamol užívat (viz bod 4.3). U pacientů s necirhotickým alkoholickým jaterním onemocněním je vyšší nebezpečí předávkování paracetamolem. V případech středně těžké poruchy funkce jater je třeba pečlivě zvážit prodloužení dávkovacího intervalu.

•    U osob se závažnou respirační insuficiencí se tramadol/ paracetamol nedoporučuje.

•    U pacientů závislých na opioidech není tramadol vhodný (indikován) jako substituční léčba. Tramadol je sice agonista opioidů, nepotlačuje však abstinenční příznaky po vysazení morfinu.

•    Byly hlášeny konvulze u pacientů léčených tramadol hydrochloridem, kteří jsou náchylní ke křečím, nebo při užívání jiných léků, snižuj ících práh ke vzniku křečí, zvláště inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu, tricyklických antidepresiv, antipsychotik, centrálně působících analgetik nebo lokálních anestetik. Léčení epileptici nebo pacienti se sklonem ke křečím by neměli být léčeni tramadolem/ paracetamolem, pokud to není nezbytně nutné. Konvulze byly popsány u pacientů užívajících tramadol hydrochlorid v doporučených dávkách. Riziko se může zvýšit, překročí-li dávky tramadolu doporučenou horní hranici dávky.

•    Současné užívání opioidových agonistů-antagonistů (nalbufin, buprenorfin, pentazocin) se nedoporučuje (viz bod 4.5).

Opatření:

Tolerance a fyzická a/nebo psychická závislost se může vyvinout i při terapeutických dávkách. Klinická potřeba analgetické léčby by měla být pravidelně přezkoumávána (viz bod 4.2). U pacientů závislých na opioidech a pacientů s anamnézou zneužívání léků nebo závislostí, má být léčba pouze krátkodobá a pod lékařským dohledem.

U pacientů s kraniálním traumatem, pacientů náchylných ke křečím, pacientů s poruchou žlučového traktu, pacientů ve stavu šoku, pacientů, u nichž došlo z neznámých důvodů ke změně stavu vědomí, pacientů s obtížemi ovlivňujícími respirační centrum nebo respirační funkci a u pacientů se zvýšeným nitrolebním tlakem je třeba podávat tramadol/ paracetamol s opatrností.

U některých pacientů může předávkování paracetamolem přivodit toxické poškození jater.

Abstinenční příznaky, podobné těm při vysazení opioidů, se mohou vyskytnout i při terapeutických dávkách a po krátkodobé léčbě (viz bod 4.8). Abstinenčním příznakům se lze vyhnout postupným snižováním dávky při vysazování přípravku, zejména po delším období léčby. Vzácně byly zaznamenány případy závislosti a zneužívání (viz bod 4.8).

V jedné studii bylo zjištěno, že užívání tramadol hydrochloridu v kombinaci s enfluranem a oxidem dusným při celkové anestezii zvyšuje možnost nabytí vědomí během operace. Dokud nebudou známy další informace, je třeba se při lehké povrchové anestezii užívání tramadol hydrochloridu vyhýbat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Je kontraindikováno užívání souběžně s těmito látkami:

•    Neselektivní inhibitory MAO

Riziko serotoninového syndromu: průjem, tachykardie, hyperhidróza, třas, stavy zmatenosti a dokonce až kóma.

•    Selektivní inhibitory MAO-A Extrapolace z neselektivních inhibitorů MAO.

Riziko serotoninového syndromu: průjem, tachykardie, hyperhidróza, třas, stavy zmatenosti a dokonce až kóma.

•    Selektivní inhibitory MAO-B

Symptomy centrální excitace podobné jako u serotoninového syndromu: průjem, tachykardie, hyperhidróza, třes, stavy zmatenosti a dokonce až kóma.

Pokud byl pacient donedávna léčen inhibitory MAO, je třeba mezi zahájením léčby tramadolem a ukončením léčby MAO ponechat dvoutýdenní prodlevu.

Nedoporučuje se užívání souběžně s těmito látkami:

•    Alkohol

Alkohol zvyšuje sedativní účinek opioidních analgetik.

Snížení pozornosti může být nebezpečné při řízení vozidel a obsluze strojů.

Je třeba, aby se pacienti vyvarovali požívání alkoholických nápojů a užívání léčivých přípravků, které alkohol obsahují.

•    Karbamazepin a další induktory enzymů

Riziko snížení účinnosti a zkrácení doby účinku v důsledku snížené koncentrace tramadolu v plazmě.

•    Agonisté/antagonisté opioidů (buprenorfin, nalbufin, pentazocin)

Snížení analgetického účinku kompetitivní blokádou receptorů s rizikem vzniku abstinenčního syndromu.

Současné užívání s dalšími látkami, které je nutné zvážit:

•    Tramadol může způsobovat křeče a může také zvyšovat potenciál selektivních inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu (SSRI), inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu (SNRI), tricyklických antidepresiv, antipsychotik a jiných léčivých přípravků (jako je bupropion, mirtazapine a tetrahydrokanabinol), které snižují práh pro vznik křečí.

•    Současné terapeutické použití tramadolu a serotonergních léků, jako jsou selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI), inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu (SNRI), inhibitory MAO (viz bod 4.3), tricyklická antidepresiva a mirtazapin může vést k rozvoji serotoninové toxicity. Serotoninový syndrom je pravděpodobný při výskytu některého z následujících příznaků:

- Spontánní klonus

-    Indukovaný nebo oční klonus s agitovaností nebo diaforézou

-    Tremor a hyperreflexie

-    Hypertonie a tělesná teplota > 38 ° C a indukovaný nebo oční klonus.

Vysazení serotonergních léků obvykle vede k rychlému zlepšení. Léčba závisí na typu a závažnosti symptomů.

•    Ostatní deriváty opioidů (včetně antitusik a léčivých přípravků k substituční terapii), barbituráty a benzodiazepiny.

Zvýšené riziko respirační deprese, která může být při předávkování fatální.

•    Ostatní látky působící tlumivě na centrální nervovou soustavu, jako jsou další deriváty opioidů (včetně antitusiv a léčivých přípravků k substituční terapii), barbituráty, benzodiazepiny, další anxiolytika, hypnotika, sedativní antidepresiva, sedativní antihistaminika, neuroleptika, centrálně působící antihypertenziva, thalidomid a baklofen.

Tyto léky mohou prohloubit centrální útlum. Poruchy bdělosti mohou být nebezpečné při řízení

vozidel a obsluze strojů.

•    Je-li tramadol/paracetamol podáván současně s látkami warfarinového typu, jsou vhodná pravidelná vyšetření protrombinového času z důvodu jeho možného prodloužení.

•    Jiné látky, známé jako inhibitory CYP3A4, jako je ketokonazol a erythromycin, mohou inhibovat metabolizmus tramadolu (N-demetylaci) a také pravděpodobně metabolizmus aktivních O-demetylovaných metabolitů. Klinický význam této interakce nebyl zkoumán.

Metoklopramid nebo domperidon můžou zvyšovat rychlost absorpce paracetamolu. Cholestyramin

může absorpci snižovat.

V omezeném množství studií zvyšovalo pre- a pooperační podání antiemetika 5-HT3 antagonisty

ondansetronu potřebu tramadolu u pacientů s pooperační bolestí.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství:

Jelikož tramadol/ paracetamol je fixní kombinace léčivých látek obsahující tramadol hydrochlorid, proto se nemá během těhotenství užívat.

Informace vztahující se k paracetamolu:

Velké množství informací u těhotných žen ukazuje, že paracetamol nevykazuje malformační nebo feto/neonatální toxicitu. Paracetamol může být používán během těhotenství dle klinické potřeby, ale má být užíván v nejnižší účinné dávce, po co nejkratší dobu a s nejnižší možnou frekvencí.

Informace vztahující se k tramadol hydrochloridu:

Tramadol hydrochlorid se nemá v těhotenství užívat, protože není k dispozici dostatečné množství důkazů o bezpečnosti užívání tramadol hydrochloridu u těhotných žen. Tramadol hydrochlorid podávaný před porodem nebo v jeho průběhu nemá vliv na kontraktilitu dělohy. U novorozenců může způsobovat změny dechové frekvence, které však nejsou obvykle klinicky významné.

Dlouhodobé užívání v těhotenství může u novorozenců po porodu v důsledku vzniku návyku vést k abstinenčním příznakům.

Kojení:

Jelikož tramadol/ paracetamol je fixní kombinace léčivých látek obsahující tramadol hydrochlorid, proto se nemá v období kojení užívat.

Informace vztahující se k paracetamolu:

Paracetamol je vylučován do mateřského mléka, jeho množství však není klinicky významné. Podle dostupných publikovaných dat nepředstavuje u žen, které užívají léky obsahující samotný paracetamol, kojení kontraindikaci.

Informace vztahující se k tramadol hydrochloridu:

Tramadol hydrochlorid a jeho metabolity jsou v malém množství přítomny v mateřském mléce. Během kojení může novorozenec přijmout přibližně 0,1 % dávky podané matce. Tramadol hydrochlorid se nemá v době kojení užívat.

Fertilitu

Post-marketingový průzkum nenaznačuje žádný vliv tramadolu na fertilitu.

Studie prováděné na zvířatech neprokázaly žádný vliv tramadolu na fertilitu. Nebyla provedena žádná studie zaměřená na vliv kombinace tramadolu a paracetamolu na fertilitu.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Tramadol hydrochlorid může vyvolávat ospalost nebo závratě, tento účinek se může zesilovat působením alkoholu nebo jiných léčiv tlumících CNS. Pokud se u pacienta tyto účinky objeví, nesmí pacient řídit ani obsluhovat stroje.

4.8    Nežádoucí účinky

Nejčastějšími nežádoucími účinky zaznamenanými v klinických studiích s kombinací paracetamolu a tramadolu byly nauzea, závratě a ospalost; ty byly pozorovány u více než 10 % pacientů.

Ke klasifikaci četnosti výskytu nežádoucích účinků byla použita následující terminologie:

Velmi časté (> 1/10)

Časté (>1/100 až <1/10)

Méně časté (>1/1 000 až <1/100)

Vzácné (>1/10 000 až <1/1 000)

Velmi vzácné (< 1/10 000)

Není známo (z dostupných údajů nelze určit)

Poruchy metabolismu a výživy
Není známo	hypoglykémie
Psychiatrické poruchy
Časté	stavy zmatenosti, změny nálady (úzkost, nervozita, euforie), poruchy spánku
Méně časté	deprese, halucinace, noční můry
Vzácné	léková závislost, delirium

Poruchy nervového systému
Velmi časté	závratě, somnolence
Časté	bolest hlavy, třes
Méně časté	mimovolní svalové kontrakce, parestézie, amnézie
Vzácné	ataxie, konvulze, synkopa, poruchy řeči
Poruchy oka
Vzácné	rozmazané vidění, mióza, mydriáza
Poruchy ucha a labyrintu
Méně časté	tinnitus
Srdeční poruchy
Méně časté	palpitace, tachykardie, arytmie
Cévní poruchy
Méně časté	Hypertenze, návaly horka
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Méně časté	dyspnoe
Gastrointestinální poruchy
Velmi časté	nauzea
Časté	zvracení, zácpa, sucho v ústech, průjem, bolest břicha, dyspepsie, flatulence
Méně časté	dysfagie, melena
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Časté	hyperhidróza, pruritus
Méně časté	kožní reakce (např. vyrážka, kopřivka)
Poruchy ledvin a močovýc	i cest
Méně časté	albuminurie, poruchy močení (dysurie, retence moči)
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Méně časté	třesavka, bolest na hrudi
Vyšetření
Méně časté	vzestup jaterních transamináz

Následující nežádoucí účinky nebyly v klinických studiích pozorovány, ale je známo, že se v souvislosti s podáváním tramadolu nebo paracetamolu vyskytují:

Tramadol

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10

Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Tramylpa je fixní kombinace léčivých látek. V případě předávkování se mohou projevovat známky a symptomy toxicity tramadol hydrochloridu nebo paracetamolu, popřípadě obou těchto léčivých látek.

Symptomy předávkování tramadol hydrochloridem:

V zásadě lze při intoxikaci tramadol hydrochloridem očekávat stejné symptomy, jaké se projevují u ostatních centrálně působících analgetik (opioidů). Mezi tyto příznaky patří zejména mióza, zvracení, kardiovaskulární kolaps, poruchy vědomí až kóma, křeče a respirační deprese, která může vyústit až v zástavu dechu.

Symptomy předávkování paracetamolem:

Předávkování je nebezpečné, u malých dětí. Symptomy předávkování paracetamolem během prvních 24 hodin zahrnují bledost, nauzea, zvracení, anorexii a bolesti břicha. Během 12 až 48 hodin po požití paracetamolu může dojít k poškození jater. Může dojít ke změnám metabolismu glukózy a k metabolické acidóze. Při těžké intoxikaci může selhání jater vést k rozvoji encefalopatie, kómatu a smrti. I když nedojde k závažnému poškození jater, může se rozvinout akutní selhání ledvin s tubulární nekrózou. Byly také zaznamenány případy srdeční arytmie a pankreatitidy.

Poškození jater je u dospělých možné po požití 7,5 - 10 g nebo většího množství paracetamolu. Předpokládá se irreverzibilní vazba nadměrného množství toxických metabolitů (normálně odbourávaných glutathionem, je-li paracetamol užíván v normálních dávkách), na jaterní tkáň.

Urgentní léčba:

•    okamžitý převoz na specializované oddělení;

•    udržování respiračních a oběhových funkcí;

•    před zahájením léčby je nutné co nejdříve po předávkování odebrat krev ke stanovení koncentrace paracetamolu a tramadol hydrochloridu v plazmě a k provedení jaterních testů;

•    jaterní testy je nutné provést na počátku (po předávkování) a následně je opakovat vždy po 24 hodinách. Obvykle se zjistí zvýšení hladiny jaterních enzymů (AST, ALT), které se po jednom až dvou týdnech vrací k normálním hodnotám;

•    je třeba vyprázdnit žaludek, a to buď dráždivým vyvolám zvracení, pokud je pacient při vědomí, nebo gastrickou laváží;

•    je třeba zahájit podpůrná opatření, jako je zajištění průchodnosti dýchacích cest a udržování kardiovaskulární funkce; k nápravě respiračních depresí podat naloxon; při křečích podat

diazepam.

• hemodialýzou nebo hemofiltrací se tramadol hydrochlorid eliminuje z krve jen minimálně. Proto léčba akutní intoxikace tramadolem/paracetamolem pomocí hemodialýzy nebo hemofiltrace není k detoxikaci vhodná.

Okamžitá léčba je při předávkování paracetamolem nezbytná. I v případě kdy nejsou přítomny klinicky signifikantní časné příznaky, je třeba pacienta neprodleně dopravit do nemocnice, k zajištění okamžité lékařské péče. Pokud dospělý nebo dospívající požil zhruba 7,5 g paracetamolu nebo více v průběhu posledních 4 hodin nebo u kteréhokoli dítěte, které požilo během předchozích 4 hodin >150 mg/kg paracetamolu, je třeba provést gastrickou laváž. Za více než 4 hodiny po předávkování je třeba změřit koncentraci paracetamolu v krvi, aby bylo možno vyhodnotit (za použití nomogramu předávkování paracetamolem) riziko rozvoje poškození jater. Může být zapotřebí podat perorálně methionin nebo intravenózně N-acetylcystein (NAC), který může mít do 48 hodin od předávkování příznivý účinek. Intravenózní podání NAC je účinnější, podá-li se do 8 hodin od předávkování. Nicméně se NAC má aplikovat i v případě, že od předávkování již uplynula doba delší než 8 hodin, a v aplikaci je třeba pokračovat po celou dobu léčby. Pokud je podezření, že předávkování bylo značné, je třeba léčbu pomocí NAC zahájit okamžitě. Musejí být dostupná všeobecná podpůrná opatření.

Bez ohledu na to, jaké množství paracetamolu postižený požil, je třeba NAC jako antidotum proti paracetamolu podat - ať již perorálně nebo intravenózně - co nejrychleji, pokud možno do 8 hodin od předávkování.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1    Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Analgetika, jiné opioidy; Tramadol, kombinace; kód ATC: N02AX52 Mechanismus účinku

Tramadol je centrálně působící opioidní analgetikum. Tramadol je čistý neselektivní agonista p, 5 a k opioidových receptorů, s vyšší afinitou k p receptorům. Dále k jeho analgetickému účinku přispívá inhibice zpětného vychytávání noradrenalinu v neuronech a zvýšené uvolňování serotoninu. Tramadol má antitusický účinek. Na rozdíl od morfinu nevykazuje žádný tlumivý účinek na respiraci, a to ani v širokém rozpětí analgetických dávek. Nemá vliv ani na gastrointestinální motilitu. Jeho kardiovaskulární účinky jsou obvykle mírné. Účinnost tramadolu se uvádí mezi 1/10 a 1/6 účinku morfinu.

U paracetamolu není přesný mechanismus analgetických vlastností známý; pravděpodobně zahrnuje centrální i periferní účinky.

V klasifikaci WHO představuje Tramylpa analgetikum 2. stupně a podává se podle doporučení lékaře.

5.2    Farmakokinetické vlastnosti

Tramadol je podáván ve formě racemické směsi, přičemž v krvi je detekována [-] i [+] forma tramadolu i jeho metabolitu M1. Tramadol je po podání absorbován rychle, nicméně je jeho absorpce pomalejší (a poločas delší) než u paracetamolu.

Po jednorázovém perorálním podání potahované tablety obsahující tramadol+paracetamol (37,5 mg + 325 mg) je dosaženo maximální plazmatické koncentrace 64,3/55,5 ng/ml [(+)/- tramadol/(-) -tramadol] a maximální plazmatické koncentrace 4,2 pg/ml (paracetamol) za 1,8 hodiny u [(+)-tramadol/(-)-tramadol] respektive za 0,9 hodiny (paracetamolu). Střední eliminační poločasy t1/2 jsou 5,1/4,7 hodin u [(+) - tramadol /(-) - tramadol] a 2,5 hodiny (paracetamol).

V rámci farmakokinetických studií na zdravých dobrovolnících nebyly po jednorázovém ani opakovaném perorálním podání tramadolu/paracetamolu pozorovány žádné klinicky významné změny kinetických parametrů obou léčivých látek v porovnání s podáním každé z těchto látek samostatně.

Absorpce

Racemický tramadol je po perorálním podání absorbován rychle a téměř úplně. Střední absolutní biologická dostupnost jednotlivé dávky 100 mg činí přibližně 75 %, po opakovaném podání stoupá a dosahuje přibližně 90 %.

Pokud j de o paracetamol, je po podání tramadolu/paracetamolu jeho perorální absorpce rychlá a téměř úplná a probíhá hlavně v tenkém střevě. Maximální koncentrace paracetamolu v plazmě je dosaženo během 1 hodině, přičemž současné podání s tramadolem na ni nemá vliv.

Perorální podání tramadolu/paracetamolu s jídlem nemá na koncentraci tramadolu nebo paracetamolu v plazmě ani na jejich absorpci žádný významný vliv; proto se může přípravek podávat nezávisle na jídle.

Distribuce

Tramadol má vysokou tkáňovou afinitu (Vd,p = 203 ± 40 l). Na proteiny v plazmě se váže zhruba z 20 %.

Paracetamol je v široké míře distribuován do většiny tělních tkání mimo tukové tkáně. Jeho zdánlivý distribuční objem činí přibližně 0,9 l/kg. Relativně malý podíl paracetamolu (~20 %) se váže na proteiny v plazmě.

Biotransformace

Tramadol je po perorálním podání extenzivně metabolizován. Zhruba 30 % dávky je v nezměněné formě vyloučeno v moči, kdežto 60 % dávky je vyloučeno ve formě metabolitů.

Tramadol je metabolizován O-demetylací katalyzovanou enzymem CYP2D6 na metabolit M1 a N-demetylací katalyzovanou enzymem CYP3A na metabolit M2. Metabolit M1 je pak dále metabolizován N-demetylací a konjugací s kyselinou glukuronovou. Eliminační poločas metabolitu M1 z plazmy je 7 hodin. Tento metabolit má analgetické účinky, které jsou silnější než u původního léčiva. Koncentrace metabolitu M1 v plazmě jsou několikrátnižší než koncentrace vlastního tramadolu a je nepravděpodobné, že by se klinický účinek po opakovaném podávání změnil.

Paracetamol je metabolizován zejména v játrech, a to dvěma hlavními cestami: glukuronidací a konjugací se sulfátem. Druhá z obou cest se při dávkách vyšších než terapeutických může rychle saturovat. Malý podíl (menší než 4 %) je metabolizován cytochromem P450 na aktivní meziprodukt

N-acetylbenzochinonimin, který je za normálních podmínek užívání rychle detoxikován redukovaným glutathionem a po konjugaci s cysteinem a merkapturovou kyselinou vyloučen s močí. Při značném předávkování je ovšem množství tohoto metabolitu zvýšené.

Eliminace

Tramadol a jeho metabolity jsou vylučovány hlavně ledvinami. Eliminační poločas paracetamolu činí u dospělých zhruba 2 - 3 hodiny; u dětí je kratší a u novorozenců a pacientů s cirhózou je mírně prodloužený. Paracetamol je vylučován zejména tvorbou glukuronidových a sulfátových konjugovaných derivátů, a to v závislosti na dávce. Z méně než 9 % je vyloučen v nezměněné formě s močí. Při ledvinové nedostatečnosti se poločas obou složek prodlužuje.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

U této fixní kombinace tramadolu a paracetamolu nebyla provedena žádná předklinická studie k vyhodnocení jejích karcinogenních nebo mutagenních účinků či vlivu na plodnost.

U potomstva potkanů, jimž byla kombinace obou látek podávána perorálně, nebyly zjištěny žádné teratogenní účinky, které by bylo možno považovat za důsledek podávání kombinace tramadolu/ paracetamolu.

U potkanů jimž byly podány dávky toxické pro samici (50/434 mg/kg tramadolu/paracetamolu), tedy 8,3násobek maximálních terapeuticýché dávek pro člověka, byly zjištěny embryotoxické a fetotoxické účinky. Teratogenní účinky nebyly ani při této dávce pozorovány. Embryotoxicita a fetotoxicita se projevuje sníženou fetální hmotností a nárůstem přespočetných žeber. Nižší dávky, méně toxické pro samici (10/87 a 25/217 mg/kg tramadolu/paracetamolu), neměly na embryo ani na plod žádný toxický vliv.

Výsledky standardních testů mutagenity neprokázaly u tramadolu žádné potenciální genotoxické riziko pro člověka.

Výsledky studií karcinogenity neprokázaly žádné potenciální riziko pro člověka.

Ve studiích na zvířatech, kterým byly podávány velmi vysoké dávky tramadolu toxické pro matku, byl zjištěn vliv na organogenezi, osifikaci a neonatální mortalitu. Reprodukční schopnost a vývoj potomků ovlivněny nebyly. Tramadol prochází placentou. Fertilita nebyla u samců ani samic ovlivněna.

Rozsáhlé šetření neprokázalo žádný důkaz relevantního genotoxického rizika při podávání paracetamolu v terapeutických (tj. netoxických) dávkách.

U paracetamolu podávaného v nehepatotoxických dávkách neprokázaly dlouhodobé studie na potkanech a myších žádné relevantní tumorigenní účinky.

Studie na zvířatech ani rozsáhlé zkušenosti u lidí neprokázaly do současné doby jakékoli důkazy o reprodukční toxicitě.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety:

Předbobtnalý škrob Kukuřičný škrob

Sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A)

Mikrokrystalická celulosa (Avicel PH 102)

Magnesium-stearát

Potahová vrstva:

Hypromelosa (E464), oxid titaničitý (E171), triacetin, žlutý oxid železitý (E172))

6.2    Inkompatibility Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti

30 měsíců.

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5    Druh obalu a obsah balení

2, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100. PVC-PVdC/Al blistry Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7.    DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Generics (UK) Ltd., Station Close Potters Bar Hertfordshire, EN6 1TL Velká Británie

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO 65/071/12-C

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

25.1.2012

10.    DATUM REVIZE TEXTU

20.5.2016

13