Tramadol/Paracetamol Teva 37,5 Mg/325 Mg

4.3 Kontraindikace

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

4.8 Nežádoucí účinky

4.9 Předávkování

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek

6.2 Inkompatibility

6.3 Doba použitelnosti

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

6.5 Druh obalu a obsah balení

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Sp.zn.sukls184380/2016

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Tramadol/Paracetamol Teva 37,5 mg/325 mg, potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje tramadoli hydrochloridum 37,5 mg a paracetamolum 325 mg. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

Potahované tablety, broskvové barvy tvaru tobolky, z jedné strany vyraženo T37,5, z druhé strany vyraženo A325.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Tramadol/Paracetamol Teva je určen k symptomatické léčbě bolestí střední až silné intenzity.

Použití přípravku Tramadol/Paracetamol Teva by mělo být vyhrazeno pro pacienty, u nichž léčba bolesti střední až silné intenzity vyžaduje kombinaci paracetamolu s tramadolem (viz také bod 5.1).

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Dospělí a dospívající (12 let a starší)

Použití přípravku Tramadol/Paracetamol Teva by mělo být vyhrazeno pro pacienty, u nichž léčba bolesti střední až silné intenzity vyžaduje kombinaci paracetamolu s tramadolem.

Dávka musí být individuálně upravena podle intenzity bolesti a podle odpovědi pacienta. Obecně by k léčbě bolesti měla být vybrána nejnižší možná účinná dávka.

Doporučená počáteční dávka je 2 tablety přípravku Tramadol/Paracetamol Teva. Pokud je to nutné, lze podat další dávky až do maxima 8 tablet (odpovídá 300 mg tramadolu a 2600 mg paracetamolu) za den.

Interval mezi jednotlivými dávkami by neměl být kratší než 6 hodin.

Přípravek Tramadol/Paracetamol Teva by neměl být za žádných okolností podáván déle, než je bezpodmínečně nutné (viz bod 4.4).

Je-li vzhledem k charakteru nebo závažnosti choroby nutné opakované podávání nebo dlouhodobá léčba, měl by být pacient pečlivě a pravidelně monitorován (je-li to možné, i s přestávkou v léčbě), aby bylo možné posoudit, zda pokračování v léčbě je nezbytné.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost léčby přípravkem Tramadol/Paracetamol Teva nebyla u dětí mladších 12 let stanovena. U této skupiny populace není proto léčba doporučena.

Starší _ pacienti

Úprava dávkování není obvykle nutná u pacientů do 75 let bez klinických projevů renální nebo jaterní insuficience. U pacientů starších 75 let může být eliminace prodloužena. Proto je v nezbytných případech nutné prodloužit dávkovací interval podle potřeby pacienta

Porucha funkce ledvin/dialýza

U pacientů s poruchou funkce ledvin je eliminace tramadolu prodloužena. U těchto pacientů je třeba dle jejich potřeb pečlivě zvážit prodloužení intervalu mezi dávkami.

Kvůli přítomnosti tramadolu není doporučeno použití přípravku Tramadol/Paracetamol Teva u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu <10 ml/min).

V případech středně těžké renální insuficience (clearance kreatininu mezi 10-30 ml/min), by měl být prodloužen interval mezi dávkami na 12 hodin. Jelikož eliminace tramadolu hemodialýzou nebo hemofiltrací je velmi pomalá, není obvykle nutné k udržení analgetického účinku podávat po dialýze další dávku.

Porucha funkce jater

U pacientů s poruchou funkce jater je eliminace tramadolu prodloužena. U těchto pacientů je třeba dle jejich potřeb pečlivě zvážit prodloužení intervalu mezi dávkami (viz bod 4.4).

Vzhledem k přítomnosti paracetamolu nemá být kombinace tramadol/paracetamol používána u pacientů se závažnou poruchou funkce jater (viz bod 4.3).

Způsob podání:

Perorální podání.

Tablety se musí polykat celé s dostatečným množstvím tekutiny. Tablety se nesmějí kousat ani drtit.

Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1,

akutní intoxikace alkoholem, hypnotiky, centrálně působícími analgetiky, opioidy nebo psychotropními látkami,

přípravek Tramadol/Paracetamol Teva by neměl být podáván pacientům, kteří současně užívají inhibitory MAO nebo během 2 týdnů po jejich vysazení (viz bod 4.5),

závažná porucha funkce jater,

epilepsie, která není zvládnuta léčbou (viz bod 4.4)

Upozornění

- Dospělí a dospívající od 12 let věku. Maximální dávka 8 tablet přípravku

Tramadol/Paracetamol Teva by neměla být překročena. Aby se předešlo neúmyslnému předávkování, měl by být pacient poučen o tom, že nemá překročit doporučené dávky, a rovněž aby současně neužíval jakýkoli jiný paracetamol (včetně volně prodejného) nebo přípravky obsahující tramadol bez konzultace s lékařem.

- Při těžké renální insuficienci (clearance kreatininu <10 ml/min) se přípravek

Tramadol/Paracetamol Teva nedoporučuje.

- U pacientů s těžkou poruchou funkce jater se přípravek Tramadol/Paracetamol Teva nesmí užívat (viz bod 4.3). Rizika předávkování paracetamolem jsou vyšší u pacientů s necirhotickým poškozením jater vyvolaným alkoholem. V případech středně těžkého jaterního postižení je třeba pečlivě zvážit prodloužení dávkovacího intervalu.

- Přípravek Tramadol/Paracetamol Teva se nedoporučuje při těžké respirační insuficienci.

- Tramadol není vhodný k substituční léčbě pacientů závislých na opiodech. Tramadol je sice agonistou opioidů, ale nepotlačuje abstinenční příznaky z vysazení morfinu.

- Byly hlášeny křeče u pacientů, léčených tramadolem, kteří jsou náchylní ke křečím, nebo při užívání jiných léků, snižujících práh ke vzniku křečí, zvláště inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu, tricyklických antidepresiv, antipsychotik, centrálně působících analgetik nebo lokálních anestetik. Léčení epileptici nebo pacienti se sklonem ke křečím by neměli být přípravkem Tramadol/Paracetamol Teva léčeni, pokud to není nezbytně nutné. Křeče byly popsány u pacientů užívajících tramadol v doporučených dávkách. Riziko se může zvýšit, překročí-li dávky tramadolu doporučenou horní hranici dávky.

- Současné podávání agonistů-antagonistů opioidů (nalbufin, buprenorfin, pentazocin) se nedoporučuje (viz bod 4.5).

Opatření pro použití

Může dojít k rozvoji tolerance a fyzické a/nebo psychické závislosti, a to i při podávání terapeutických dávek. Je třeba pravidelně přehodnocovat klinickou potřebu analgetické léčby (viz bod 4.2). Pacientům závislým na opioidech a pacientům s abúzem nebo závislostí na lécích nebo návykových látkách v anamnéze je nutné přípravek podávat pouze krátkodobě a pod lékařským dohledem.

Opatrnost vyžaduje podání přípravku Tramadol/Paracetamol Teva pacientům s kraniálním traumatem, pacientům náchylným ke křečím, s poruchami žlučového traktu, v šokovém stavu, s poruchou stavu vědomí neznámého původu, periferními či centrálními respiračními poruchami nebo se zvýšeným intrakraniálním tlakem.

Předávkování paracetamolem může u některých pacientů vést k toxickému poškození jater.

Tramadol má potenciál vyvolat abstinenční příznaky v terapeutických dávkách. Abstinenčním příznakům lze předejít postupným snižováním dávky při vysazování přípravku, zejména pokud byl podáván dlouhodobě. Vzácně byly hlášeny případy závislosti a zneužívání (viz bod 4.8).

V jedné studii podání tramadolu během celkové anestezie enfluranem a oxidem dusným vedlo ke zvýšenému vybavování si průběhu operace. Dokud nebudou dostupné další informace, je nutné se vystříhat podání tramadolu během povrchní anestézie.

Tramadol může vyvolat křeče a zvýšit potenciál pro vznik křečí u těchto léků: selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI), inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu (SNRI), tricyklická antidepresiva, antipsychotika a další léčivé přípravky snižující práh pro vznik křečí (jako např. bupropion, mirtazapin, tetrahydrokanabinol).

Současné terapeutické užívání tramadolu a serotoninergních léků, jako jsou selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI), inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu (SNRI), inhibitory MAO (viz bod 4.3), tricyklická antidepresiva a mirtazapin, může vyvolat serotoninovou toxicitu.

Serotoninový syndrom je pravděpodobný při výskytu některého z následujících příznaků:

• Spontánní myoklonus

• Indukovaný nebo oční myoklonus s agitovaností a pocením

• Tremor a hyperreflexie

• Hypertonie a zvýšení tělesné teploty > 38 °C a indukovaný nebo oční myoklonus

Vysazení serotoninergního léčivého přípravku obvykle přináší rychlé zlepšení. Léčba závisí na typu a intenzitě symptomů.

Současné podávání je kontraindikováno s:

• Neselektivními inhibitory MAO

Riziko vzniku serotoninového syndromu: průjem, tachykardie, pocení, třes, poruchy vědomí, dokonce až kóma.

• Selektivními inhibitory MAO -A Extrapolováno z neselektivních inhibitorů MAO

Riziko vzniku serotoninového syndromu: průjem, tachykardie, pocení, třes, zmatenost, dokonce až kóma.

• Selektivními inhibitory MAO-B

Centrální excitace vzbuzující dojem serotoninového syndromu: průjem, tachykardie, pocení, třes, zmatenost, dokonce až kóma.

V případě léčby inhibitory MAO je nutné posunout začátek léčby tramadolem o dva týdny.

Nedoporučuje se současné užívání s:

• Alkoholem

Alkohol zvyšuje sedativní efekt opioidních analgetik.

Poruchy pozornosti mohou být nebezpečné při řízení motorových vozidel či obsluze strojů.

Je nutné se vyhnout alkoholickým nápojům a lékům obsahujícím alkohol.

• Karbamazepinem a jinými induktory enzymů

Riziko snížené účinnosti a kratší doby působení způsobené poklesem plazmatických koncentrací tramadolu.

• Agonisty-antagonisty opioidů (buprenorfín, nalbufín, pentazocin)

Redukce analgetického efektu kompetitivní blokádou receptorů s rizikem rozvoje abstinenčních příznaků.

Současné užívání, které je nutné zvážit:

• Ostatní deriváty opiodů (včetně antitusik a léků k substituční terapii) benzodiazepiny a barbituráty.

Zvyšují riziko respirační deprese, která může být v případě předávkování fatální.

• Ostatní látky působící tlumivě na CNS, jako jsou deriváty opioidů (včetně antitusik a léků k substituční terapii), barbituráty, benzodiazepiny, ostatní anxiolytika, hypnotika, sedativní antidepresiva, sedativní antihistaminika, neuroleptika, centrálně působící antihypertenzíva, talidomid a baklofen.

Tyto léky mohou prohloubit centrální útlum. Poruchy bdělosti mohou být nebezpečné při řízení motorových vozidel a při obsluze strojů.

• Při současné léčbě tramadolem/paracetamolem a kumarinovými deriváty (např. warfarin) je třeba opatrnosti vzhledem ke zprávám o zvýšení INR se závažným krvácením a ekchymózou u některých pacientů.

• Jiné účinné látky, známé jako inhibitory CYP3A4, jako je ketokonazol a erythromycin, mohou inhibovat metabolizmus tramadolu (N-demethylaci) a také pravděpodobně metabolizmus aktivních O-demethylovaných metabolitů. Klinický význam této interakce nebyl zkoumán.

• Rychlost absorpce paracetamolu může být zvýšena metoklopramidem nebo domperidonem a absorpci snižuje kolestyramin.

• V omezeném množství studií zvyšovalo pre- a pooperační podání antiemetika 5-HT3 antagonisty ondansteronu potřebu tramadolu u pacientů s pooperační bolestí.

Těhotenství:

Jelikož přípravek Tramadol/Paracetamol Teva je fixní kombinací léčivých látek obsahující tramadol, neměl by být během těhotenství podáván.

Informace vztahující se kparacetamolu:

Velké množství dat u těhotných žen ukazuje, že paracetamol nemá malformační účinky, ani není toxický pro plod/novorozence. Paracetamol může být používán během těhotenství, pokud je klinicky potřebný, ale má být použit v nejnižší účinné dávce, po co nejkratší dobu a při nejnižší možné frekvenci podávání.

Informace vztahující se k tramadolu:

Tramadol by se neměl během těhotenství užívat, protože dostupná data jsou nedostatečná k vyhodnocení bezpečnosti užití u těhotných žen.

Tramadol podaný před nebo během porodu neovlivňuje kontraktilitu dělohy. U novorozenců může vyvolat změny v dechové frekvenci, jež však obvykle nejsou klinicky významné. Dlouhodobé užívání během těhotenství může u novorozenců po porodu v důsledku vzniku návyku vést k příznakům z vysazení.

Kojení:

Jelikož přípravek Tramadol/Paracetamol Teva je fixní kombinací léčivých látek obsahující tramadol, neměl by být užíván během kojení.

Informace vztahující se k paracetamolu:

Paracetamol je vylučován do mateřského mléka, ale v klinicky nevýznamném množství. Dostupná publikovaná data nejsou důvodem ke kontraindikaci užívání léků obsahujících jedinou léčivou látku, paracetamol, v době kojení.

Informace vztahující se k tramadolu

Přibližně 0,1 % dávky tramadolu užité matkou se vylučuje do mateřského mléka. Užije-li matka perorální denní dávku až do 400 mg, požije kojené dítě bezprostředně po porodu střední dávku

tramadolu odpovídající 3 % dávky užité matkou upravené dle hmotnosti matky. Z toho důvodu není vhodné tramadol užívat během kojení nebo je třeba kojení během léčby tramadolem přerušit. Po jedné dávce tramadolu není obvykle nutné kojení přerušit.

Tramadol může způsobit ospalost nebo závratě, které mohou být zhoršeny vlivem alkoholu nebo jinými centrálními depresanty. Pokud tyto účinky vyvolává, pacient nesmí řídit motorová vozidla nebo obsluhovat stroje.

Nejčastější nežádoucí účinky, vyskytující se u více než 10% pacientů v klinických studiích s kombinací paracetamol/tramadol jsou: nauzea, závratě a spavost.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Třídy orgánových systémů	Velmi časté (>1/10)	Časté (>1/100 až <1/10)	Méně časté (>1/1000 až <1/100)	Vzácné (>1/10000 až <1/1000)	Velmi vzácné (<1/10000)	Není známo
Poruchy metabolismu a výživy						hypoglyke mie
Psychiatrické poruchy		zmatenost , změny nálady (úzkost, nervozita, euforie), poruchy spánku	deprese, halucinace, noční děsy, amnézie	vznik závislosti
Poruchy nervového systému	závratě, somnolence	bolest hlavy, třes	mimovolné svalové kontrakce, parestézie	ataxie, křeče, synkopa
Poruchy oka				rozmazané vidění
Poruchy ucha a labyrintu			tinitus
Srdeční poruchy			palpitace, tachykardie, arytmie
Cévní poruchy			hypertenze, návaly horka
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy			dyspnoe
Gastrointestinální poruchy	nauzea	zvracení, zácpa,	dysfagie, melena

Popis vybraných nežádoucích účinků

Ačkoli nebyly popsány v průběhu klinických studií, nelze vyloučit výskyt následujících nežádoucích

účinků, které jsou spojeny s podáním tramadolu nebo paracetamolu izolovaně.

TRAMADOL:

• Ortostatická hypotenze, bradykardie, kolaps.

• V postmarketingových studiích tramadolu bylo ve vzácných případech zaznamenáno ovlivnění účinku warfarinu, včetně prodloužení protrombinového času.

• Vzácně (> 1/10000 - < 1/1000): alergické reakce s respiračními příznaky (např. dušnost, bronchospazmus, sípavé dýchání, angioneurotický edém) a anafylaxe.

• Vzácně (> 1/10000 - < 1/1000) : změny chuti k jídlu, svalová slabost a respirační deprese.

• Po podávání tramadolu se mohou objevit také nežádoucí účinky na psychiku, jejichž intenzita a povaha mohou být u jednotlivých pacientů rozdílné (závisejí na osobnosti a době trvání léčby). Ty zahrnují změny nálady (obvykle euforie, někdy dysforie), změny v aktivitě (obvykle snížení aktivity, občas zvýšení), změny poznávacích a smyslových funkcí (např. rozhodovací schopnost, poruchy vnímání).

• Byla popsána exacerbace astmatu, ačkoli kauzální vztah nebyl stanoven.

• Mohou se objevit abstinenční příznaky podobné těm, které jsou popsány po přerušení užívání opiátů, jako jsou: agitace, úzkost, nervozita, nespavost, hyperkineze, třes a gastrointestinální příznaky. Další příznaky, které byly velmi vzácně pozorovány po náhlém přerušení podávání tramadol hydrochloridu, byly: panické záchvaty, těžké úzkostné stavy, halucinace, parestézie, tinnitus a neobvyklé CNS příznaky.

PARACETAMOL:

• Nežádoucí účinky vyvolané paracetamolem jsou vzácné, ačkoli se může objevit přecitlivělost včetně kožních vyrážek. Velmi vzácně byly také hlášeny případy závažných kožních reakcí.

Byly popsány případy krevní dyskrázie včetně trombocytopenie a agranulocytózy, ale kauzální vztah k paracetamolu nebyl ve všech případech prokázán.

• Existuje několik hlášení, která naznačila možnost vzniku hypotrombobinémie při současném podávání s látkami typu warfarinu. V jiných studiích protrombinový čas nebyl změněn.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10

webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

Přípravek Tramadol/Paracetamol Teva obsahuje fixní kombinaci léčivých látek. V případě předávkování se mohou objevit známky a příznaky toxicity tramadolu nebo paracetamolu nebo obou těchto léčivých látek.

Příznaky spojené s předávkováním tramadolem:

V zásadě lze očekávat v případě intoxikace tramadolem příznaky podobné těm, které způsobují ostatní centrálně působící analgetika (opioidy). Mezi ně patří především mióza, zvracení, kardiovaskulární kolaps, poruchy vědomí až kóma, křeče a respirační deprese, která může vyústit až v zástavu dýchání.

Příznaky spojené s předávkováním paracetamolem:

Riziko intoxikace hrozí hlavně u malých dětí. V průběhu prvních 24 hodin jsou příznaky předávkování paracetamolem: bledost, nauzea, zvracení, (anorexie) nechutenství a bolesti břicha. Poškození jater se může objevit za 12-48 hodin po podání. Mohou se objevit abnormality metabolizmu glukosy a metabolická acidóza. V případě masivního předávkování, selhání jater může vést k rozvoji encefalopatie, komatu a smrti. Akutní selhání ledvin s akutní tubulární nekrózou se může rozvinout dokonce i v případě chybění těžkého jaterního poškození. Byly popsány případy arytmií a pankreatitidy.

Poškození jater je u dospělých možné po požití 7,5 - 10 g nebo většího množství paracetamolu. Předpokládá se irreverzibilní vazba nadměrného množství toxických metabolitů (normálně odbourávaných glutathionem, je-li paracetamol užíván v normálních dávkách), na jaterní tkáň.

Záchranná léčba:

- Okamžitý převoz na specializované oddělení.

- Udržování respiračních a oběhových funkcí.

- Před zahájením léčby je nutné co nejdříve odebrat krev ke stanovení plazmatické koncentrace paracetamolu a tramadolu a vyšetření jaterních testů.

- Jaterní testy je nutné provést okamžitě po předávkování a opakovat po 24 hodinách. Obvykle dochází ke zvýšení hladiny jaterních enzymů (ALT, AST), které se normalizují po jednom až dvou týdnech.

- Je nutné vyprázdnit žaludek vyvoláním zvracení (je-li pacient při vědomí) nebo výplachem žaludku.

Podpůrná opatření, jako je zajištění volně průchodných dýchacích cest a udržování kardiovaskulárních funkcí; v případě útlumu dýchání by se měl použít naloxon; při křečích podat diazepam

- Odstranění tramadolu ze séra hemodialýzou nebo hemofiltrací je minimální. Proto léčba akutní intoxikace tramadol/paracetamolem pomocí hemodialýzy nebo hemofiltrace není k detoxikaci vhodná.

K zvládnutí předávkování paracetamolem je základním předpokladem okamžitá léčba. I v případě, kdy nejsou přítomny klinicky signifikantní časné příznaky, pacient musí být co nejrychleji dopraven do nemocnice k zajištění okamžité lékařské péče a u každého dospělého či dospívajícího, který požil v průběhu posledních 4 hodin 7,5 nebo více gramů paracetamolu nebo u kteréhokoli dítěte, které požilo > 150 mg/kg paracetamolu v posledních 4 hodinách, musí být proveden výplach žaludku. Koncentrace paracetamolu by měla být změřena za více než 4 hodiny od předávkování, aby bylo možné vyhodnotit riziko rozvoje poškození jater (za použití nomogramu pro předávkování paracetamolem). Perorální podání methioninu nebo i.v. podání N-acetyl cysteinu (NAC), pro svůj příznivý efekt při podání do 48 hodin od předávkování se ukázaly být nezbytné. I.V. podání NAC je účinnější, podá-li se do 8 hodin od předávkování, ale N-acetyl cystein se musí podat i v případě, že léčba začne později než za 8 hodin, a podávání musí pokračovat po celou dobu léčby. Léčba N-acetyl cysteinem musí být zahájena okamžitě při podezření na masivní předávkování. Musí být rovněž dostupná podpůrná opatření.

Bez ohledu na množství požitého paracetamolu musí být perorální nebo i.v. léčba antidotem paracetamolu -N-acetyl cysteinem - zahájena co nejdříve, nejlépe v průběhu 8 hodin od předávkování.

Farmakoterapeutická skupina: tramadol, kombinace ATC kód: N02AX52

ANALGETIKA

Tramadol je centrálně působící opioidní analgetikum. Tramadol je čistý neselektivní agonista p, S a k opioidových receptorů, s vyšší afinitou k receptorům p. Jiné mechanizmy, které přispívají k jeho analgetickému účinku, jsou inhibice zpětného vychytávání noradrenalinu v neuronech a posílení uvolňování serotoninu. Tramadol má také antitusický efekt. Na rozdíl od morfinu nemá žádný tlumivý účinek na respiraci v širokém rozpětí terapeutických dávek. Stejně tak nemění gastrointestinální motilitu. Kardiovaskulární účinky jsou obecně slabé. Účinnost tramadolu se uvádí mezi 1/10 a 1/6 účinku morfinu.

Přesný mechanizmus analgetických vlastností paracetamolu není znám a pravděpodobně zahrnuje účinky centrální a periferní.

Přípravek Tramadol/Paracetamol Teva je zařazen podle hodnocení WHO mezi analgetika II. stupně a měl by se užívat podle doporučení lékaře.

Tramadol je aplikován ve formě racemické směsi a obě formy tramadolu [+] a [-] i jeho metabolitu M1 jsou prokazatelné v krvi. Ačkoli se tramadol po aplikaci rychle vstřebává, jeho absorpce je pomalejší (a jeho biologický poločas delší) než u paracetamolu.

Po jednorázovém perorálním podání tablety tramadol/paracetamol (37,5 mg/325 mg) jsou maximální plazmatické koncentrace 64,3/55,5 ng/ml [(+) - tramadol /(-) - tramadol] a 4,2pg/ml (paracetamol) dosaženy za 1,8 hodiny [(+)-tramadol/(-)-tramadol], respektive za 0,9 hodiny (paracetamol). Střední eliminační poločasy ti_/2 jsou 5,1/4,7 hodin [(+) - tramadol /(-) - tramadol] a 2,5 hodiny (paracetamol).

Ve farmakokinetických studiích s jednorázovým i opakovaným perorálním podáním přípravku Tramadol/Paracetamol Teva zdravým dobrovolníkům nebyly pozorovány žádné signifikantní změny kinetických parametrů jednotlivých léčivých látek ve srovnání s použitím léčivých látek samostatně.

Absorpce

Po perorálním podání se racemický tramadol rychle a téměř úplně vstřebá. Střední absolutní biologická dostupnost jednotlivé dávky 100 mg je přibližně 75%. Při opakovaném podání biologická dostupnost stoupá a dosahuje přibližně 90%.

Po podání přípravku Tramadol/Paracetamol Teva je perorální absorpce paracetamolu rychlá a téměř úplná a odehrává se převážně v tenkém střevě. Maximální plazmatické koncentrace paracetamolu je dosaženo během 1 hodiny a není ovlivněna současným podáním tramadolu.

Perorální podání přípravku Tramadol/Paracetamol Teva současně s jídlem neovlivňuje signifikantně maximální plazmatickou koncentraci nebo rozsah absorpce ani tramadolu, ani paracetamolu, tudíž přípravek Tramadol/Paracetamol Teva může být podáván nezávisle na jídle.

Distribuce

Tramadol má vysokou tkáňovou afinitu (Vd,P = 203 ± 40 litrů). Na proteiny plazmy se váže asi 20%.

Zdá se, že paracetamol je široce distribuován do tkání s výjimkou tkáně tukové. Jeho distribuční objem je přibližně 0,9 l/kg. Relativně malá část (přibližně 20%) paracetamolu je vázána na bílkoviny plazmy.

Biotransformace

Tramadol je po perorálním podání extenzivně metabolizován. Přibližně 30% dávky je v nezměněném stavu vyloučeno močí, zatímco 60% se vylučuje ve formě metabolitů.

Tramadol je metabolizován O-demethylací (katalyzátorem je enzym CYP2D6) na M1 metabolity, a N-demethylací (katalyzátor je enzym CYP3A) na M2 metabolity. M1 je poté metabolizován N-demethylací a konjugací s glukuronovou kyselinou. Eliminační poločas metabolitu M1 je 7 hodin. Metabolit M1 má analgetické vlastnosti, které jsou silnější než u původního léku. Plazmatické koncentrace metabolitu M1 jsou několikrát nižší než koncentrace tramadolu a jejich podíl na klinickém účinku se pravděpodobně opakovaným podáním nemění.

Paracetamol je metabolizován hlavně v játrech prostřednictvím dvou základních jaterních metabolických cest: glukuronidací a konjugací se sulfátem. Posledně jmenovaná může být rychle saturována při dávkách překračujících terapeutické. Malá část (méně než 4%) je metabolizována cytochromem P450 na aktivní metabolit (N-acetyl benzochinamid), který je za normálních podmínek rychle detoxikován glutathionem a vyloučen do moči po konjugaci s cysteinem a merkaptopurinovou kyselinou. Avšak v případě masivního předávkování je množství tohoto metabolitu zvýšeno.

Eliminace

Tramadol a jeho metabolity jsou vylučovány převážně ledvinami. Poločas paracetamolu je u dospělých přibližně 2-3 hodiny. Kratší je u dětí a lehce prodloužený u novorozenců a u pacientů s cirhózou. Hlavním mechanismem vylučování paracetamolu je tvorba glukuronidových a sulfátových konjugátů, která závisí na výši dávky. Méně než 9% paracetamolu je vyloučeno v nezměněné formě močí. Při renální insuficienci je poločas obou složek prodloužen.

K vyhodnocení karcinogenních a mutagenních účinků a vlivu na fertilitu nebyly pro fixní kombinaci (tramadol/paracetamol) provedeny žádné specifické preklinické studie.

U mláďat potkanů, kterým byla perorálně podávána fixní kombinace tramadol/paracetamol nebyly zaznamenány žádné teratogenní účinky vztahující se k přípravku.

Kombinace tramadol/paracetamol byla u potkanů při dávce toxické pro samici (50/434mg/kg tramadol/paracetamol), tj. 8,3 násobku maximální dávky u člověka toxická pro embryo a plod. Teratogenní účinek při této dávce nebyl pozorován. Embryonální a fetální toxicita se projevuje nižší hmotností plodu a zvýšeným výskytem nadpočetných žeber. Nižší dávky, méně toxické pro samici (10/87 a 25/217 mg/kg tramadol/paracetamol) nebyly provázeny embryonální a fetální toxicitou.

Výsledky klasických testů mutagenity neprokázaly možné riziko genotoxicity u člověka při užívání tramadolu.

Podle výsledků testů karcinogenity nelze usuzovat na možné riziko podávání tramadolu u lidí.

Studie velmi vysokých dávek na zvířatech ukazují, že tramadol v dávkách toxických pro samici měl vliv na organogenezi, osifikaci a neonatální mortalitu. Fertilita, reprodukční schopnost a vývoj potomků nebyly ovlivněny. Tramadol prostupuje placentou. Při perorálním podání tramadolu až do dávky 50 mg/kg u potkaních samců a do dávky 75 mg/kg u potkaních samic nebyla ovlivněna jejich fertilita.

Doplňující studie neprokázaly v terapeutických dávkách. (tj. netoxických dávkách) žádný signifikantní genotoxický efekt paracetamolu.

Dlouhodobé studie na potkanech a myších neprokázaly žádné signifikantní riziko kancerogenity u paracetamolu podávaného v dávkách, které nejsou hepatotoxické.

Studie na zvířatech a zkušenosti získané u lidí neprokázaly do současné doby jakékoli důkazy o reprodukční toxicitě.

Jádro:

Potahová soustava kollicoat IR [roubovaný kopolymer polyvinylalkoholu a makrogolu]

Předbobtnalý kukuřičný škrob

Mikrokrystalická celulosa

Sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A)

Hyprolosa

Magnesium-stearát

Potahová vrstva:

Potahová soustava OPADRY II 85F97409 béžová:

Polyvinylalkohol Oxid titaničitý (E171)

Makrogol

Mastek

Žlutý oxid železitý (E172) Červený oxid železitý (E172) Černý oxid železitý (E172)

Neuplatňuje se.

Doba použitelnosti přípravku v blistrech: 3 roky Doba použitelnosti přípravku v lahvičkách: 2 roky

Stabilita tablet v lahvičce: 50 dní od prvního otevření.

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

Krabička s blistry (PVC/PVDC/Al) obsahuje 2, 10, 15, 20, 30, 40, 60, 90 nebo 120 tablet. HDPE lahvička s polypropylenovým uzávěrem obsahuje 10 nebo 100 tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

sucho v ústech, průjem, bolest břicha, dyspepsie ,

flatulence

Poruchy kůže a podkožní tkáně

pocení,

pruritus

kožní reakce (např. vyrážka, urtika)

Poruchy ledvin a močových cest

albuminurie, poruchy močení (dysurie, retence moči)

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

třesavka, návaly horka, bolesti na hrudi

zvýšení

jaterních

transamináz

Sociální

okolnosti

Žádné zvláštní požadavky na likvidaci.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

TEVA Pharmaceuticals CR, s.r.o.

Praha, Česká republika

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

65/342/10-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

12. 5.2010/19. 11. 2014

10. DATUM REVIZE TEXTU 17.8.2016