SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

PŘÍLOHA I

Topotecan Teva 1 mg/1 ml koncentrát pro přípravu infuzního roztoku

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

1 ml koncentrátu pro přípravu infUzního roztoku obsahuje 1 mg topotecanum (jako hydrochlorid) Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.    LÉKOVÁ FORMA

Koncentrát pro přípravu infuzního roztoku.

Čirá světle žlutá kapalina. pH = 2,0-2,6

4.    KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Topotekan v monoterapii je indikován k léčbě:

■    pacientů s metastazujícím karcinomem ovarií v případě selhání léků první linie nebo následné terapie.

■    nemocných s relapsem malobuněčného plicního karcinomu (SCLC), u kterých není opakovaná léčba terapií první linie považována za vhodnou (viz bod 5.1).

Topotekan v kombinaci s cisplatinou je indikován u pacientek s karcinomem děložního hrdla rekurentním po radioterapii a u pacientek s onemocněním ve stádiu IVB. U pacientek, které již byly léčeny cisplatinou, se vyžaduje dostatečně dlouhý interval bez léčby k tomu, aby bylo možno považovat podání této kombinace za odůvodněné (viz bod 5.1).

4.2    Dávkování a způsob podání

Způsob podání

Topotekan lze používat pouze na pracovištích specializovaných na podávání cytotoxické chemoterapie a smí být podáván pouze pod dohledem lékaře se zkušenostmi v používání chemoterapie (viz bod 6.6).

Topotekan musí být před aplikací dále naředěn (viz bod 6.6).

Dávkování

Při současném podávání s cisplatinou je třeba prostudovat úplnou informaci o použití cisplatiny.

Před podáním prvního cyklu topotekanu musí mít pacienti výchozí počet neutrofilů > 1,5 x 10⁹/l, počet trombocytů musí být > 100 x 10⁹/l a hodnoty hemoglobinu > 9 g/dl (po transfuzi, pokud je nutná)

Ovariální karcinom a malobuněčný plicní karcinom

Počáteční dávkování

Doporučená dávka topotekanu je 1,5 mg/m² tělesného povrchu/den. Podává se denně formou 30 minut trvající nitrožilní infuze, a to pět po sobě následujících dní, s intervalem tří týdnů mezi začátky jednotlivých cyklů.

V léčbě je možné pokračovat, pokud je dobře snášena, až do progrese onemocnění (viz bod 4.8 a 5.1).

Následující dávkování

Topotekan nesmí být znovu aplikován, pokud není počet neutrofilů >1 x 10⁹/l, počet

trombocytů >100 x 10⁹/l a pokud nejsou hodnoty hemoglobinu > 9g/dl (po transfuzi, pokud je nutná).

V    běžné onkologické praxi se ke zvládnutí neutropenie buď podává topotekan současně s dalšími léčivými přípravky (např. G-CSF), nebo se k udržení počtu neutrofilů snižuje dávka.

Pokud se u pacientů s výskytem těžké neutropenie (počet neutrofilů < 0,5 x 10⁹/l) trvající sedm nebo více dní nebo u těch, kde je těžká neutropenie spojena s horečkou nebo infekcí, případně u pacientů, u nichž byla terapie pro neutropenii oddálena, snižuje dávka, měla by být snížena o 0,25 mg/m²/den na 1,25 mg/m²/den (nebo následně až na 1,0 mg/m²/den, pokud je to nezbytné).

Obdobně je třeba snížit dávky topotekanu, pokud počet trombocytů klesne pod hodnotu 25 x 10⁹/l. V klinických studiích byla aplikace topotekanu přerušena, pokud redukce dávky na 1,0 mg/m² nedostačovala a vzhledem k nežádoucím účinkům by bylo nezbytné její další snížení.

Karcinom děložního hrdla

Počáteční dávkování

Doporučená dávka topotekanu je 0,75 mg/m²/den podávaná 1., 2. a 3. den léčby formou intravenózní infúze trvající 30 minut. Cisplatina se podává formou intravenózní infúze 1. den léčby v dávce 50 mg/m²/den následně po podání dávky topotekanu. Toto léčebné schéma se opakuje každých 21 dnů, a to v šesti cyklech nebo do progrese onemocnění.

Následující dávkování

Topotekan nesmí být znovu aplikován, pokud není počet neutrofilů vyšší nebo roven 1,5 x 10⁹/l, počet trombocytů není vyšší nebo roven 100 x 10⁹/l a pokud nejsou hodnoty hemoglobinu vyšší nebo rovny 9 g/dl (po transfúzi, pokud je nutná).

V    běžné onkologické praxi se ke zvládnutí neutropenie buď podává topotekan současně s dalšími léčivými přípravky (např. G-CSF), nebo se k udržení počtu neutrofilů snižuje dávka.

Pokud se u pacientek s výskytem těžké neutropenie (počet neutrofilů méně než 0,5 x 10⁹/l) trvající sedm nebo více dní nebo u těch, kde je těžká neutropenie spojena s horečkou nebo infekcí, případně u pacientek, u nichž byla terapie pro neutropenii oddálena, snižuje dávka, měla by být snížena o 20 % na 0,60 mg/m²/den v následujících cyklech (nebo následně až na 0,45 mg/m²/den, pokud je to nezbytné).

Podobně má být dávka snížena, pokud dojde k poklesu počtu trombocytů pod 25 x 10⁹/l.

Zvláštní populace

Pacienti s poruchou funkce ledvin

Monoterapie (Ovariální karcinom a malobuněčný plicní karcinom)

U pacientů s clearance kreatininu <20 ml/min nej sou k dispozici dostatečná data pro stanovení doporučené dávky. Omezená data naznačují, že by se u pacientů se středně závažným renálním poškozením měly dávky snížit. Doporučené dávkování topotekanu v monoterapii u pacientů ovariálním nebo malobuněčným plicním karcinomem a s clearance kreatininu mezi 20-39 ml/min je 0,75 mg/m²/den po dobu pěti po sobě následujících dnů.

Kombinovaná léčba (karcinom děložního hrdla)

V    klinických studiích s topotekanem podávaným v kombinaci s cisplatinou k léčbě karcinomu děložního hrdla byla léčba zahájena pouze u pacientek s hodnotou sérového kreatininu menší nebo rovnou 1,5 mg/dl (132,6pmol/l). Pokud při kombinované léčbě topotekanem/cisplatinou přesáhnou hodnoty sérového kreatininu 1,5 mg/dl (132,6pmol/l), je třeba se řídit doporučeními pro snížení dávky/pokračování v léčbě cisplatinou uvedenými v úplné informaci o použití cisplatiny. K dispozici jsou pouze nedostatečné údaje týkající se pokračování monoterapie topotekanem u pacientek s karcinomem děložního hrdla, pokud je podávání cisplatiny přerušeno.

Pediatrická populace

Vzhledem k omezeným zkušenostem s podáváním přípravku Topotecan Teva dětem nemůže být dáno žádné doporučení pro léčbu u dětských pacientů (viz bod 5.1 a 5.2).

4.3    Kontraindikace

Topotekan Teva je kontraindikován u nemocných, kteří:

-    mají v anamnéze výskyt hypersenzitivních reakcí na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

-    kojí (viz bod 4.6).

-    mají těžký útlum kostní dřeně již před zahájením prvního cyklu vyjádřený výchozím počtem neutrofilů < 1,5 x 10⁹/l a/nebo počtem trombocytů < 100 x 10⁹/l.

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Hematologická toxicita je závislá na dávce. Během léčby je nutné pravidelně kontrolovat kompletní krevní obraz včetně počtu trombocytů (viz bod 4.2).

Podobně jako ostatní cytostatika může topotekan způsobit těžkou myelosupresi. U pacientů léčených topotekanem byla hlášena myelosuprese vedoucí k sepsi a úmrtí v důsledku sepse (viz bod 4.8).

Topotekanem vyvolaná neutropenie může způsobit neutropenickou kolitidu. V klinických studiích s topotekanem byly hlášeny případy neutropenické kolitidy s fatálními následky. U pacientů s horečkou, neutropenií a odpovídajícími příznaky abdominální bolesti je třeba uvažovat o možnosti rozvoje neutropenické kolitidy.

Při léčbě topotekanem byly hlášeny případy intersticiální plicní nemoci (IPN), z nichž některé byly fatální (viz bod 4.8). Rizikové faktory zahrnují intersticiální plicní nemoc v anamnéze, plicní fibrózu, plicní karcinom, ozařování hrudníku a užívání pneumotoxických látek a/nebo užívání faktorů stimulujících kolonie. Pacienti musí být sledováni s ohledem na možný výskyt plicní ch příznaků svědčících pro intersticiální plicní chorobu (např. kašel, horečka, dušnost a/nebo hypoxie) a v případě potvrzení diagnózy intersticiální plicní nemoci musí být léčba topotekanem ukončena.

Léčba topotekanem v monoterapii a topotekanem v kombinaci s cisplatinou je často spojena s klinicky relevantní trombocytopenií. Tuto skutečnost je třeba při předepisování Topotecanu Teva vzít v úvahu např. v případech, kdy se zvažuje léčba u pacientek se zvýšeným rizikem nádorového krvácení.

U pacientů v celkově špatném stavu (PS performance status>1) lze očekávat nižší terapeutickou odpověď a vyšší výskyt komplikací, jako jsou například horečka, infekce a sepse (viz bod 4.8). Pečlivé posouzení celkového stavu v době podávání léčby je důležité pro ujištění, že nedošlo ke zhoršení celkového stavu pacienta na úroveň 3.

Dosud jsou jen nedostatečné zkušenosti s podáváním topotekanu nemocným se závažným poškozením funkce ledvin (clearance kreatininu < 20 ml/min) nebo se závažným poškozením jaterních funkcí způsobených cirhózou (sérový bilirubin > 10 mg/dl, tj. 171pmoll/l). U těchto skupin nemocných nelze proto podání topotekanu doporučit.

Malé skupině nemocných s poruchou jaterních funkcí (sérový bilirubin v rozmezí 1,5 mg/dl a 10 mg/dl, tj. 25,7pmol/l až 171pmol/l) byla podávána intravenózní dávka topotekanu 1,5 mg/m² po dobu pěti dní každé tři týdny. Bylo zjištěno snížení clearance topotekanu, nicméně pro stanovení doporučeného dávkování pro tuto skupinu nemocných dosud není dostačující množství údajů.

4.5    Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nebyly prováděny žádné in vivo studie u lidí týkající se farmakokinetických interakcí.

Topotekan neinhibuje humánní enzymy P450 (viz bod 5.2 ).

V    populační studii nebylo při intravenózní formě aplikace prokázáno, že by souběžné podávání granisetronu, ondansetronu, morfinu nebo kortikosteroidů mělo signifikantní vliv na farmakokinetiku celkového topotekanu (aktivní i neaktivní formy).

Při kombinované léčbě topotekanem a dalšími protinádorovými chemoterapeutiky je pro zlepšení snášenlivosti nezbytná redukce dávek jednotlivých léčiv. Při kombinaci topotekanu s cytostatiky obsahujícími platinu dochází k rozdílným interakcím v závislosti na tom, zda je platinové cytostatikum podáno první nebo pátý den podávání topotekanu. Pokud jsou cisplatina nebo karboplatina aplikovány první den podávání topotekanu, musí být pro zlepšení snášenlivosti podány nižší dávky těchto léčiv než v případě jejich aplikace pátý den podávání topotekanu.

Při podávání topotekanu (0,75 mg/m²/den po dobu pěti po sobě následujících dnů) a cisplatiny (60 mg/m²/den první den) 13 pacientkám s ovariálním karcinomem bylo 5. den léčby zaznamenáno mírné zvýšení AUC (12 %, n = 9) a Cmax (23 %, n = 11). Není pravděpodobné, že by toto zvýšení bylo klinicky relevantní.

4.6    Fertilita, těhotenství a kojení

Antikoncepce u mužů a žen

Podobně jako při léčbě ostatními cytostatiky musí být i při léčbě topotekanem kteréhokoli ze sexuálních partnerů používána účinná antikoncepční metoda.

Léčba u fertilních žen

V    preklinických studiích bylo prokázáno, že topotekan má letální účinky na embryo/plod a způsobuje malformace (viz bod 5.3). Podobně jako ostatní cytostatika může topotekan způsobit poškození plodu, a proto by měly být ženy v reprodukčním věku poučeny o tom, že nemají v období terapie topotekanem otěhotnět.

Těhotenství

Pokud je topotekan užíván v průběhu těhotenství nebo pokud dojde k otěhotnění v průběhu léčby topotekanem, musí být pacientka upozorněna na možná rizika pro plod.

Kojení

Během kojení je podávání topotekanu kontraindikováno (viz bod 4.3). I když není prokázáno, zda topotekan prochází do mateřského mléka, musí se kojení na začátku terapie přerušit.

Fertilita

Ve studiích reprodukční toxicity prováděných na potkanech nebylo pozorováno žádné ovlivnění samčí nebo samičí fertility (viz bod 5.3). Nicméně, podobně jako všechna cytotoxická léčiva je topotekan genotoxický a ovlivnění fertility, včetně fertility mužů, nemůže být vyloučeno.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny. Při řízení motorových vozidel a při obsluze strojů by se však měla zachovávat opatrnost, zvláště pokud přetrvává únava a astenie.

4.8    Nežádoucí účinky

Ve studiích zabývajících se hledáním optimálního dávkování, do kterých bylo zahrnuto 523 pacientek s relapsem ovariálního karcinomu a 631 nemocných s relapsem malobuněčného plicního karcinomu, byly limitujícím faktorem monoterapie topotekanem projevy hematologické toxicity. Tato toxicita byla předpokládaná a reverzibilní. Nebyly zjištěny žádné známky kumulativní hematologické nebo jiné toxicity.

Profil nežádoucích účinků topotekanu podávaného v kombinaci s cisplatinou v klinických studiích u pacientek s karcinomem děložního hrdla byl v souladu s profilem nežádoucích účinků zaznamenaným při léčbě topotekanem v monoterapii. Celková hematologická toxicita je nižší u pacientů léčených topotekanem v kombinaci s cisplatinou ve srovnání s topotekanem podávaným v monoterapii, ale vyšší než při podávání samotné cisplatiny.

Při podávání topotekanu v kombinaci s cisplatinou byly hlášeny další nežádoucí účinky, tyto nežádoucí účinky však byly hlášeny při monoterapii cisplatinou a nebyly přisuzovány topotekanu. Úplný seznam nežádoucích účinků zaznamenaných při užívání cisplatiny je uveden v informaci o použití cisplatiny.

Integrované údaje o bezpečnosti topotekanu podávaného v monoterapii jsou uvedeny níže.

Nežádoucí účinky seřazené dle systémově-orgánové klasifikace a absolutní frekvence (všechny hlášené případy) jsou uvedeny níže. Frekvence nežádoucích účinků je definována jako: velmi častá (> 1/10), častá (> 1/100 až < 1/10), méně častá ( > 1/1000 až < 1/100), vzácná (> 1/10 000 až < 1/1000), velmi vzácná (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nemůže být určena četnost).

V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Poruchy krve a lymfatického systému

Velmi časté: febrilní neutropenie, neutropenie (viz Gastrointestinální poruchy), trombocytopenie, anémie, leukopenie.

Časté: pancytopenie

Není známo: závažné krvácení (spojeno s trombocytopenií)

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Vzácné:intersticiální plicní nemoc (některé případy skončily fatálně)

Gastrointestinální poruchy

Velmi časté: nauzea, zvracení a průjem (tyto nežádoucí účinky mohou být závažné), zácpa, bolest břicha¹ a mukositida.

¹Neutropenická kolitida, včetně fatální neutropenické kolitidy, byla hlášena jako komplikace topotekanem vyvolané neutropenie (viz bod 4.4).

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Velmi časté: alopecie Časté: svědění

Poruchy metabolismu a výživy

Velmi časté:anorexie (může být závažná).

Infekce a infestace

Velmi časté: infekce Časté: sepse²

² Fatální případy způsobené sepsí byly hlášeny u pacientů léčených topotekanem (viz bod 4.4).

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Velmi časté: pyrexie, astenie, únava.

Časté: malátnost.

Velmi vzácné:extravazáty³.

³Extravazáty byly hlášeny velmi vzácně. Reakce byly mírné a obvykle nevyžadovaly specifickou léčbu.

Poruchy imunitního systému

Časté.hypersenzitivní reakce včetně exantému Vzácné: anafylaktická reakce, angioedém, kopřivka.

Poruchy jater a žlučových cest

Časté: hyperbilirubinémie.

Incidence výše uvedených nežádoucích účinků je obvykle vyšší u pacientů v celkově špatném stavu (viz bod 4.4).

Četnost hematologických a jiných než hematologických nežádoucích účinků uváděných níže vychází z hlášení nežádoucích účinků považovaných za nežádoucí účinky vznikající v souvislosti/možné souvislosti s léčbou topotekanem.

Hematologické

Neutropenie: Během 1. cyklu byla pozorována těžká neutropenie (počet neutrofilů < 0,5 x 10⁹/l) u 55 % pacientů (z toho u 20 % přetrvávaly déle než sedm dní) a celkově se vyskytovaly u 77 % nemocných (ve 39 % cyklů). V souvislosti s výskytem těžké neutropenie se objevila horečka a známky infekce u 16 % léčených během prvního cyklu a celkově u 23 % pacientů (v 6 % cyklů). Střední doba nástupu těžké neutropenie byla devět dní a střední délka trvání byla sedm dní. Těžká neutropenie trvající déle než sedm dní se objevila celkově v 11 % cyklů. Ve skupině všech pacientů léčených v rámci klinických studií (zahrnující jak pacienty, u nichž se objevila těžká neutropenie, tak pacienty, u nichž se těžká neutropenie neobjevila) se u 11 % nemocných (ve 4 % cyklů) vyskytly horečky a u 26 % nemocných (v 9 % cyklů) se vyskytly infekce. U 5 % všech léčených pacientů (v 1 % cyklů) došlo navíc k rozvoji sepse (viz bod 4.4).

Trombocytopenie: Těžká trombocytopenie (počet trombocytů méně než 25 x 10⁹/l) se objevila u 25 % pacientů (v 8 % cyklů), středně těžká trombocytopenie (počet trombocytů 25,0-50,0 x 10⁹/l) u 25 % pacientů (v 15 % cyklů). Střední doba nástupu těžké trombocytopenie byla 15. den a střední délka trvání byla pět dní. Transfuze trombocytární masy byla podána ve 4 % cyklů. Signifikantní následky vznikající v souvislosti s trombocytopenií, včetně úmrtí v důsledku nádorového krvácení, byly hlášeny vzácně.

Anémie: Středně těžká až těžká anémie (Hb < 8,0 g/dl) byla pozorována u 37 % léčených (ve 14 % cyklů). Transfuze erytrocytární masy byla aplikována u 52 % pacientů (v 21 % cyklů).

Jiné než hematologické

Nejčastěji zaznamenané nežádoucí účinky jiné než hematologické byly gastrointestinální nežádoucí účinky, jako např. nauzea (52 %), zvracení (32 %), průjem (18 %), obstipace (9 %) a dále mukositida (14 %). Těžké projevy (3. nebo 4. stupně) nauzey se objevovaly u 4%, zvracení u 3%, průjmu u 2% a mukositidy u 1 %.

Mírná bolest břicha byla popsána u 4 % nemocných.

Únavu uvádělo asi 25 % a astenii 16 % nemocných léčených topotekanem. Výskyt těžké únavy a astenie (3. nebo 4. stupně) byly hlášeny u 3% léčených pacientů .

Kompletní nebo významná alopecie byla pozorována u 30 % nemocných a částečná alopecie u 15 % nemocných.

Mezi jiné vážné nežádoucí účinky, které se vyskytovaly u pacientů a které vznikaly v přímé nebo možné souvislosti s léčbou topotekanem, patří anorexie (12 %), celková nevolnost (3 %) a hyperbilirubinémie (1 %).

Alergické reakce zahrnující exantém, kopřivku, angioedém a anafylaktickou reakci byly hlášeny vzácně. V klinických studiích byl exantém zaznamenán u 4 % nemocných a svědění u 1,5 % nemocných.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Případy předávkování byly hlášeny u pacientů léčených intravenózně podávaným topotekanem (až do 10násobku doporučené dávky) i topotekanem podávaným ve formě tobolek (až do 5násobku doporučené dávky). Pozorované známky a příznaky předávkování byly konzistentní se známými nežádoucími účinky spojenými s topotekanem (viz bod 4.8). Primárními komplikacemi předávkování jsou myelosuprese a mukositida. Kromě toho bylo při předávkování intravenózně podávaným topotekanem hlášeno zvýšení hodnot jaterních enzymů.

Antidotum použitelné při předávkování topotekanem není známé. Další léčba má probíhat podle klinické potřeby nebo podle doporučení národního toxikologického centra, pokud je dostupné.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: jiná cytostatika, ATC kód: L01X X17.

Cytostatická aktivita topotekanu spočívá v inhibici enzymu topoizomerázy I, který hraje důležitou roli při procesu replikace tím, že uvolňuje torzní napětí molekuly DNA před pohybující se replikační vidličkou. Topotekan inhibuje topoizomerázu I stabilizací kovalentního komplexu mezi enzymem a štěpeným vláknem DNA, což je mezistupeň katalytického procesu. Inhibice topoizomerázy I topotekanem vede v buňce k indukci jednovláknových zlomů v DNA asociovaných s proteiny.

Ovariální karcinom s relapsem

Ve srovnávací studii topotekanu a paclitaxelu byla u pacientek s ovariálním karcinomem léčených v první fázi cytostatiky s platinou (n = 112, resp. N = 114) byla zaznamenána odpověď na léčbu (interval spolehlivosti 95 %) u 20,5 % (13 %, 28 %) pacientek léčených topotekanem oproti 14 %

(8 %, 20 %) pacientek léčených paclitaxelem. Střední doba k začátku progrese onemocnění byla 19 týdnů při léčbě topotekanem a 15 týdnů při léčbě paclitaxelem (poměr rizik 0,7 [0,6; 1,0]). Střední doba přežívání byla u topotekanu 62 týdnů, u paclitaxelu 53 týdnů (poměr rizik 0,9 [0,6; 1,3]).

V celém programu zaměřeném na nemocné s ovariálním karcinomem (n = 392, všechny pacientky byly v předchozím období léčeny cisplatinou nebo cisplatinou a paclitaxelem) byla pozitivní terapeutická odpověď 16 %. Střední doba k začátku odpovědi na léčbu činila v klinických studiích 7,6-11,6 týdnů. U pacientek, u nichž terapie cisplatinou nebyla účinná nebo u nichž došlo během 3 měsíců po léčbě cisplatinou k relapsu (n = 186), byla pozitivní terapeutická odpověď 10 %.

Tyto údaje by se měly hodnotit v souvislosti s celkovým bezpečnostním profilem léčivého přípravku, zvláště ve vztahu k hematologické toxicitě (viz bod 4.8 ).

Retrospektivně byly analyzovány údaje 523 pacientek s relapsem ovariálního karcinomu. Úplná nebo částečná odpověď na léčbu byla pozorována v 87 případech, z toho u 13 pacientek během pátého a šestého cyklu a u 3 pacientek ještě později. Z pacientek, které byly léčeny více než šesti cykly, 91 % buď dokončilo léčbu podle plánu nebo bylo léčeno až do progrese onemocnění a pouze u 3 % byla léčba ukončena pro nežádoucí účinky.

SCLC s relapsem

Ve fázi III klinické studie (č. 478) byl porovnáván perorální topotekan plus nejvhodnější symptomatická léčba (BSC) (n = 71) se samotnou BSC (n = 70) u pacientů s relapsem následujícím po léčbě první linie (střední doba k začátku progrese onemocnění [TTP] od ukončení léčby první linie: 84 dní pro perorální topotekan + BSC, 90 dní pro BSC), u kterých nebyla opakovaná léčba intravenózními cytostatiky považována za vhodnou. Ve skupině užívající perorální topotekan v kombinaci s BSC došlo ke statisticky významnému zlepšení celkového přežití ve srovnání se skupinou užívající samotnou BSC (Log-rank p = 0,0104). Neupravený poměr rizik činil pro skupinu užívající perorální topotekan plus BSC v porovnání se skupinou užívající samotnou BSC 0,64 (95 % I.S.: 0,45; 0,90). Střední doba přežití u pacientů léčených topotekanem + BSC byla 25,9 týdnů (95 % IS 18,3; 31,6) ve srovnání s 13,9 týdny (95 % IS 11,1; 18,6) u pacientů užívajících samotnou BSC (p = 0,0104).

Hlášení symptomů pacienty za použití nezaslepeného hodnocení prokázala konzistentní trend zlepšování symptomů pro perorální topotekan v kombinaci s BSC.

K posouzení účinnosti perorálního topotekanu ve srovnání s intravenózním topotekanem u pacientů, u kterých došlo k relapsu za > 90 dnů po skončení jednoho předchozího chemoterapeutického režimu byly provedeny jedna studie fáze 2 (studie 065) a jedna studie fáze 3 (studie 396) (viz tabulka 1). Hlášení symptomů pacienty při nezaslepeném hodnocení v obou těchto studiích prokázala, že je perorální i intravenózní léčba topotekanem spojena s podobným paliativním účinkem na symptomy u pacientů s relapsem SCLC reagujícím na léčbu.

Tabulka 1. Souhrn údajů týkajících se přežití, četnosti odpovědi a doby do začátku progrese onemocnění u pacientů s SCLC léčených perorálně nebo intravenózně topotekanem

	Studie 065		Stm	ie 396
	Perorální topotekan	Intravenózní topotekan	Perorální topotekan	Intravenózní topotekan
	(N = 52)	(N = 54)	(N = 153)	(N = 151)
Střední doba přežití (týdny) (95 % IS)	32,3 (26,3; 40,9)	25,1 (21,1; 33,0)	33,0 (29,1; 42,4)	35,0 (31,0; 37,1)
Poměr rizik (95% IS)	0,88 (0,59; 1,31)		0,88 (0,7; 1,11)
v Četnost odpovědi (%) (95 % IS)	23,1 (11,6; 34,5)	14,8 (5,3; 24,3)	18,3 (12,2; 24,4)	21,9 (15.3, 28.5)
Rozdíl v četnosti odpovědi (95 % IS)	8,3 (-6,6; 23,1)		-3,6 (-]	2,6; 5,5)
Střední doba do začátku progrese (týdny) (95 % IS)	14,9 (8,3; 21,3)	13,1 (11,6; 18,3)	11,9 (9,7; 14,1)	14,6 (13,3; 18,9)
Poměr rizik (95% IS)	0,90 (0,60; 1,35)		1,21 (0,96; 1,53)

N = celkový počet léčených pacientů. IS = interval spolehlivosti.

Ve fázi III další randomizované klinické studie srovnávající i.v. topotekan s cyklofosfamidem, adriamycinem (doxorubicinem) a vinkristinem (CAV) u pacientů s relapsem SCLC odpovídajícím na léčbu činila celková odpověď na léčbu 24,3 % u skupiny užívající topotekan ve srovnání s 18,3 % u skupiny dostávající CAV. Střední doba do začátku progrese onemocnění byla u obou skupin podobná (13,3 týdne, respektive 12,3 týdne). Střední doba přežití byla 25,0 týdnů u skupiny dostávající topotekan a 24,7 týdnů u skupiny dostávající CAV. Poměr rizika pro přežití po podání i.v. topotekanu vzhledem k podání CAV byl 1,04 (95 % CI 0,78-1,40).

Míra odpovědi na léčbu topotekanem v kombinovaném programu léčby malobuněčného plicního karcinomu (n=480) u pacientů s relapsem onemocnění odpovídajícím na terapii první linie byla

20,2 %. Střední doba přežití byla 30,3 týdnů (95 % CI: 27,6; 33,4).

V populaci pacientů s refrakterním SCLC (neodpovídajícím na léčbu první linie) činila míra odpovědi na léčbu topotekanem 4,0 %.

Karcinom děložního hrdla

Ve fázi III randomizované, srovnávací studie prováděné skupinou pro gynekologickou onkologii (GOG 0179) byl porovnáván topotekan plus cisplatina (n = 147) se samotnou cisplatinou (n = 146) v léčbě histologicky potvrzeného perzistentního, rekurentního karcinomu děložního hrdla nebo karcinomu děložního hrdla stádia IVB v případech, kdy kurativní chirurgická léčba a/nebo radioterapie nebyly považovány za vhodné. Topotekan s cisplatinou byly statisticky signifikantně účinněj ší v ovlivnění celkového přežití oproti monoterapii cisplatinou po úpravě v interim analýze (Log-rank p = 0,033).

Tabulka2: Výsledky studie GOG-0179

ITT populace
	Cisplatina 50 mg/m2 d. 1 q2l d.	Cisplatina 50 mg/m2 d. 1 + Topotekan 0,75 mg/m2 dx3 q21
Přežití (měsíce)	(n =146)	(n = 147)
Medián (95 % I.S.)	6,5 (5,8; 8,8)	9,4 (7,9; 11,9)
Poměr rizik (95 % I.S.)	0,76 (0,59-0,98)
Log rank p-hodnota	0,033
Patientky bez předchozího podání chemoradioterapie s cisplatinou
	Cisplatin	Topotecan/Cisplatin
Přežití (měsíce)	(n = 46)	(n = 44)
Medián (95 % I.S.)	8,8 (6,4; 11,5)	15,7 (11,9; 17,7)
Poměr rizik (95 % I.S.)	0,51 (0,31; 0,82)
Pacientky s předchozím podáním chemoradioterapie s cisplatinou
	Cisplatina	Topotekan/Cisplatina
Přežití (měsíce)	(n = 72)	(n = 69)
Medián (95 % I.S.)	5,9 (4,7; 8,8)	7,9 (5,5; 10,9)
Poměr rizik (95 % I.S.)	0,85 (0,59; 1,21)

U pacientek (n = 39), u kterých došlo k recidivě onemocnění během 180 dnů po chemoradioterapii s cisplatinou, byl medián přežití ve větvi užívající topotekan a cisplatinu 4,6 měsíce (95 % I.S.: 2,6; 6,1) oproti 4,5 měsíce (95 % I.S.: 2,9; 9,6) ve větvi užívající samotnou cisplatinu s poměrem rizik 1,15 (0,59; 2,23). U pacientek (n = 102), u kterých došlo k recidivě onemocnění po 180 dnech, byl medián přežití ve větvi s topotekanem a cisplatinou 9,9 měsíce (95 % I.S.: 7; 12,6) oproti 6,3 měsíce (95 % I.S.: 4,9; 9,5) ve větvi s cisplatinou s poměrem rizik 0,75 (0,49; 1,16).

Dětští pacienti

Topotekan byl také hodnocen v dětské populaci; k dispozici jsou však pouze omezené údaje týkající se účinnosti a bezpečnosti.

V otevřené studii zahrnující děti (n = 108, věkové rozmezí: od kojeneckého věku do 16 let) s rekurentními nebo progresivními solidními nádory byl topotekan podáván v počáteční dávce

2.0    mg/m² ve formě 30-minutové infuze po dobu 5 dnů opakovaně každé 3 týdny až po dobu jednoho roku v závislosti na odpovědi na léčbu. Typy nádorů zahrnovaly Ewingův sarkom/primitivní neuroektodermální nádor, neuroblastom, osteoblastom a rabdomyosarkom. Protinádorová aktivita byla prokázána zejména u pacientů s neuroblastomem. Toxicita topotekanu u dětských pacientů s rekurentními a refrakterními solidními nádory byla podobná toxicitě zaznamenané již dříve u dospělých pacientů. V této studii dostalo 46 pacientů (43 %) G-CSF ve více než 192 (42,1 %) cyklech; 65 pacientům (60 %) byla podána transfúze erytrocytů a ve více než 139 cyklech (30,5%) a 50 pacientů (46 %) dostalo transfuzi trombocytů ve více než 159 cyklech (34,9 %). Na základě faktoru limitujícího dávku, kterým byla myelosuprese, byla ve farmakokinetické studii u dětských pacientů s refrakterními solidními nádory (viz bod 5.2) stanovena maximální tolerovaná dávka (MTD) ve výši

2.0    mg/m²/den při podávání G-CSF a 1,4 mg/m²/den bez podávání G-CSF (viz bod 5.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Po intravenózním podávání topotekanu v denních dávkách 0,5 až 1,5 mg/m² ve formě 30minutové infuze po dobu 5 dnů byla jeho plazmatická clearance vysoká (62 l/hodinu; SD 22), odpovídající přibližně 2/3 jaterního krevního průtoku. Topotekan měl též velký distribuční objem (okolo 132 l; SD 57) a relativně krátký biologický poločas, asi 2 až 3 hodiny. Srovnání farmakokinetických parametrů nenaznačuje žádné změny farmakokinetiky během opakované aplikace po dobu 5 dnů. Plocha pod křivkou rostla proporcionálně se zvyšující se dávkou léku. Při opakovaném denním podávání nedochází k žádnému nebo pouze mírnému hromadění topotekanu a neexistuje žádný důkaz o změně farmakokinetiky po podání opakovaných dávek. V preklinických studiích bylo prokázáno, že vazba na plazmatické bílkoviny je nízká (35 %) a distribuce mezi krevními elementy a plazmou je homogenní.

Eliminace topotekanu z lidského organismu byla hodnocena jen částečně. Topotekan je metabolizován z převážné části hydrolýzou laktonového kruhu za vzniku karboxylátu s otevřeným kruhem.

Metabolismus představuje < 10 % eliminace topotekanu. N-desmetylovaný metabolit, u kterého byla v testu na buňkách prokázána aktivita podobná jako u mateřské látky nebo menší, byl nalezen v moči, plazmě a stolici. Průměrný poměr AUC metabolitu a mateřské látky byl méně než 10 % pro celkový topotekan i lakton topotekanu. Metabolit vznikající po O-glukuronidaci topotekanu a N-desmethylovaný topotekan byly nalezeny v moči.

Celkové vyloučení léčivu příbuzných látek po pěti dnech léčby topotekanem činilo 71-76 % podané

i.v. dávky. Přibližně 51 % bylo vyloučeno ve formě celkového topotekanu a 3 % ve formě N-desmethyl topotekanu močí. Vylučování celkového topotekanu stolicí činilo 18 % , zatímco vylučování N- desmethylovaného metabolitu stolicí bylo 1,7 %. Celkově N-desmethylovaný metabolit tvořil v průměru méně než 7 % (rozmezí 4-9 %) z celkového množství léčivu příbuzných látek v moči a stolici. Množství topotekan-O-glukuronidu a N-desmethylovaného topotekan-O-glukuronidu v moči bylo méně než 2,0 %.

Údaje z in vitro studií používajících lidské jaterní mikrozomy naznačují tvorbu malého množství N-desmethylovaného topotekanu. In vitro topotekan neinhiboval humánní P450 enzymy CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A nebo CYP4A ani humánní cytosolové enzymy dihydropyrimidinoxidázu a xanthinoxidázu.

Při kombinované léčbě s cisplatinou (cisplatina podaná 1.den, topotekan podán 1. až 5. den) došlo ke snížení clearance topotekanu v 5. dnu ve srovnání s 1. dnem (19,1 l/h/m² oproti 21,3 l/h/m² ) [n = 9] (viz bod 4.5).

Plazmatická clearance u nemocných s jaterním poškozením (sérový bilirubin v rozmezí od 1,5 mg/dl do 10 mg/dl, tj. 25,7^mol/l až 171^mol/l ) byla snížena asi na 67 % ve srovnání s kontrolní skupinou. Biologický poločas topotekanu byl prodloužen asi o 30 %, nebyl však prokázán rozdíl v jeho distribučním objemu. Plazmatická clearance celkového topotekanu (aktivní i inaktivní formy) se u pacientů s jaterním poškozením snížila jen o 10 % ve srovnání s kontrolní skupinou.

Plazmatická clearance u nemocných s poškozením ledvin (clearance kreatininu 41-60 ml/min) byla snížena asi na 67 % ve srovnání s kontrolním souborem. Distribuční objem byl lehce snížen a biologický poločas zvýšen pouze o 14 %. U nemocných se středně závažnou poruchou renálních funkcí byla plazmatická clearance topotekanu snížena na 34 % hodnoty kontrolní skupiny. Průměrný biologický poločas vzrostl z 1,9 hodin na 4,9 hodin.

V populační studii neměly faktory jako věk, tělesná hmotnost a ascites žádný významný vliv na clearance celkového topotekanu (účinné i neúčinné formy).

Dětští pacienti

Farmakokinetika topotekanu podávaného ve formě 30-minutové infúze po dobu 5 dnů byla posuzována ve dvou studiích. V první studii bylo hodnoceno dávkové rozmezí od 1,4 mg/m² do 2,4 mg/m² u dětí (ve věku od 2 do 12 let, n = 18), dospívajících (ve věku od 12 do 16 let, n = 9) a mladých pacientů (ve věku 16 až 21 let, n = 9) s refrakterními solidními nádory. Ve druhé studii bylo hodnoceno dávkové rozmezí od 2,0 mg/m² do 5,2 mg/m² u dětí (n = 8), dospívajících (n = 3) a mladých pacientů (n = 3) s leukémií. V těchto studiích nebyly zaznamenány zjevné rozdíly ve farmakokinetice topotekanu mezi dětmi, dospívajícími a mladými dospělými pacienty se solidními nádory nebo s leukémií, vzhledem k omezeným údajům však není možno vyvodit z těchto studií konečné závěry.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

S ohledem na mechanismus účinku působí topotekan genotoxicky in vitro na savčí buňky (buňky myšího lymfomu a lidské lymfocyty a) a in vivo na buňky kostní dřeně myší. Topotekan způsobuje u potkanů a u králíků embryo-fetální letalitu.

Ve studiích reprodukční toxicity topotekanu provedených na potkanech nebylo zaznamenáno žádné ovlivnění samčí ani samičí fertility; u samic však byla pozorována častější ovulace a mírně zvýšené preimplantační ztráty.

Kancerogenní účinek topotekanu nebyl studován.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

Kyselina vinná (E334)

Kyselina chlorovodíková (E507) (pro úpravu pH)

Hydroxid sodný (E524) (pro úpravu pH)

Voda na injekci

6.2    Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6.

6.3    Doba použitelnosti

Lahvičky před prvním otevřením 30 měsíců.

Naředěný roztok

Z mikrobiologického hlediska by se měl přípravek použít okamžitě. Pokud není použit okamžitě, je odpovědnost za dobu uchovávání po naředění a podmínky takového uchovávání na uživateli.Doba uchovávávní by neměla za normálních okolností přesáhnout 12 hodin, je li přípravek uchováván při teplotě do 25°C nebo 24 hodin, je-li uchován při teplotě 2-8 °C, pokud naředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (při teplotě 2°C-8°C). Chraňte před mrazem.

Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Podmínky uchovávání naředěného přípravku, viz bod 6.3.

6.5    Druh obalu a velikost balení

Lahvička z bezbarvého skla typu I s brombutylovou pryžovou zátkou, hliníkovým uzávěrem a polypropylénovým snap-cap víčkem obsahující 1 ml koncentrátu.

Přípravek Topotecan Teva je dostupný v krabičce obsahující 1 lahvičku a 5 lahviček.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a další zacházení

Obecné pokyny

Při zacházení s cytostatickými léky a odstraňování jejich zbytků musí být dodrženy následující zásady:

-    Rekonstituci léčivého přípravku smí provádět pouze školený personál.

-    Těhotné ženy nesmí s tímto léčivým přípravkem pracovat.

-    Při rekonstituci tohoto léčivého přípravku je nutné používat ochranný oděv, včetně masky, brýlí a rukavic.

-    Všechny pomůcky použité při aplikaci nebo čištění, včetně rukavic, musí být uloženy do odpadních vaků určených pro vysoce rizikový odpad likvidovaný spálením při vysoké teplotě. Tekuté zbytky je možno vylít po naředění větším množstvím vody.

-    Pokud se topotekan dostane na kůži nebo do oka, je nutné okamžité a důkladné opláchnutí postiženého místa velkým množstvím vody.

Návod k naředění

Koncentrát je světle žluté barvy a obsahuje 1 mg/ml topotekanu. Další ředění na požadovaný objem koncentrátu se provádí buď injekčním roztokem chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) nebo glukózy 50 mg/ml (5 %) tak, aby se dosáhlo konečné koncentrace topotekanu mezi 25 a 50 ^g/ml v roztoku pro infuzi.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Teva B.V.

Swensweg 5 2031 GA Haarlem Nizozemsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/09/552/001- 1 lahvička EU/1/09/552/002- 5 lahviček

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

21. září 2009

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Topotecan Teva 4 mg/4 ml koncentrát pro přípravu infuzního roztoku

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

1 ml koncentrátu pro přípravu infUzního roztoku obsahuje 1 mg topotecanum (jako hydrochlorid). 4 ml koncentrátu pro přípravu infuzního roztoku obsahuje 4 mg topotecanum (jako hydrochlorid).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.    LÉKOVÁ FORMA

Koncentrát pro přípravu infuzního roztoku.

Čirá světle žlutá kapalina. pH = 2,0-2,6

4.    KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Topotekan v monoterapii je indikován k léčbě:

■    pacientů s metastazujícím karcinomem ovarií v případě selhání léků první linie nebo následné terapie.

■    nemocných s relapsem malobuněčného plicního karcinomu (SCLC), u kterých není opakovaná léčba terapií první linie považována za vhodnou (viz bod 5.1).

Topotekan v kombinaci s cisplatinou je indikován u pacientek s karcinomem děložního hrdla rekurentním po radioterapii a u pacientek s onemocněním ve stádiu IVB. U pacientek, které již byly léčeny cisplatinou, se vyžaduje dostatečně dlouhý interval bez léčby k tomu, aby bylo možno považovat podání této kombinace za odůvodněné (viz bod 5.1).

4.2    Dávkování a způsob podání

Způsob podání

Topotekan lze používat pouze na pracovištích specializovaných na podávání cytotoxické chemoterapie a smí být podáván pouze pod dohledem lékaře se zkušenostmi v používání chemoterapie (viz bod 6.6).

Topotekan musí být před aplikací dále naředěn (viz bod 6.6).

Dávkování

Při současném podávání s cisplatinou je třeba prostudovat úplnou informaci o použití cisplatiny.

Před podáním prvního cyklu topotekanu musí mít pacienti výchozí počet neutrofilů >1,5 x 10⁹/l, počet trombocytů musí být > 100 x 10⁹/l a hodnoty hemoglobinu > 9 g/dl (po transfuzi, pokud je nutná).

Ovariální karcinom a malobuněčný plicní karcinom

Počáteční dávkování

Doporučená dávka topotekanu je 1,5 mg/m² tělesného povrchu/den. Podává se denně formou 30 minut trvající nitrožilní infuze, a to pět po sobě následujících dní, s intervalem tří týdnů mezi začátky jednotlivých cyklů.

V    léčbě je možné pokračovat, pokud je dobře snášena, až do progrese onemocnění (viz bod 4.8 a 5.1).

Následující dávkování

Topotekan nesmí být znovu aplikován, pokud není počet neutrofilů >1 x 10⁹/l, počet

trombocytů > 100 x 10⁹/l a pokud nejsou hodnoty hemoglobinu > 9 g/dl (po transfuzi, pokud je nutná).

V    běžné onkologické praxi se ke zvládnutí neutropenie buď podává topotekan současně dalšími léčivými přípravky (např. G-CSF), nebo se k udržení počtu neutrofilů snižuje dávka.

Pokud se u pacientů s výskytem těžké neutropenie (počet neutrofilů < 0,5 x 10⁹/l) trvající sedm nebo více dní nebo u těch, kde je neutropenie spojena s horečkou nebo infekcí, případně u pacientů, u nichž byla terapie pro neutropenii oddálena, snižuje dávka, měla by být snížena o 0,25 mg/m²/den na 1,25 mg/m²/den (nebo následně až na 1,0 mg/m²/den, pokud je to nezbytné).

Obdobně je třeba snížit dávky topotekanu, pokud počet trombocytů klesne pod hodnotu 25 x 10⁹/l. V klinických studiích byla aplikace topotekanu přerušena, pokud redukce dávky na 1,0 mg/m² nedostačovala a vzhledem k nežádoucím účinkům by bylo nezbytné její další snížení.

Karcinom děložního hrdla

Počáteční dávkování

Doporučená dávka topotekanu je 0,75 mg/m²/den podávaná 1., 2. a 3. den léčby formou intravenózní infúze trvající 30 minut. Cisplatina se podává formou intravenózní infúze 1. den léčby v dávce 50 mg/m²/den následně po podání dávky topotekanu. Toto léčebné schéma se opakuje každých 21 dnů, a to v šesti cyklech nebo do progrese onemocnění.

Následující dávkování

Topotekan nesmí být znovu aplikován, pokud není počet neutrofilů vyšší nebo roven 1,5 x 10⁹/l, počet trombocytů není vyšší nebo roven 100 x 10⁹/l a pokud nejsou hodnoty hemoglobinu vyšší nebo rovny 9 g/dl (po transfúzi, pokud je nutná).

V    běžné onkologické praxi se ke zvládnutí neutropenie buď podává topotekan současně s dalšími léčivými přípravky (např. G-CSF), nebo se k udržení počtu neutrofilů snižuje dávka.

Pokud se u pacientek s výskytem těžké neutropenie (počet neutrofilů méně než 0,5 x 10⁹/l) trvající sedm nebo více dní nebo u těch, kde je těžká neutropenie spojena s horečkou nebo infekcí, případně u pacientek, u nichž byla terapie pro neutropenii oddálena, snižuje dávka, měla by být snížena o 20 % na 0,60 mg/m²/den v následujících cyklech (nebo následně až na 0,45 mg/m²/den, pokud je to nezbytné).

Podobně má být dávka snížena, pokud dojde k poklesu počtu trombocytů pod 25 x 10⁹/l.

Zvláštní populace

Pacienti s poruchou funkce ledvin

Monoterapie (Ovariální karcinom a malobuněčný plicní karcinom)

U pacientů s clearance kreatininu < 20 ml/min nejsou k dispozici dostatečná data pro stanovení doporučené dávky. Omezená data naznačují, že by se u pacientů se středně závažným renálním poškozením měly dávky snížit. Doporučené dávkování topotekanu v monoterapii u pacientů s ovariálním nebo malobuněčným plicním karcinomem a s clearance kreatininu mezi 20-39 ml/min je 0,75 mg/m²/den po dobu pěti po sobě následujících dnů.

Kombinovaná léčba (karcinom děložního hrdla)

V    klinických studiích s topotekanem podávaným v kombinaci s cisplatinou k léčbě karcinomu děložního hrdla byla léčba zahájena pouze u pacientek s hodnotou sérového kreatininu menší nebo rovnou 1,5 mg/dl (132.6pmol/l). Pokud při kombinované léčbě topotekanem/cisplatinou přesáhnou hodnoty sérového kreatininu 1,5 mg/dl (132.6pmol/l), je třeba se řídit doporučeními pro snížení dávky/pokračování v léčbě cisplatinou uvedenými v úplné informaci o použití cisplatiny. K dispozici jsou pouze nedostatečné údaje týkající se pokračování monoterapie topotekanem u pacientek s karcinomem děložního hrdla, pokud je podávání cisplatiny přerušeno.

Pediatrická populace

Vzhledem k omezeným zkušenostem s podáváním přípravku Topotecan Teva dětem nemůže být dáno žádné doporučení pro léčbu u dětských pacientů (viz bod 5.1 a 5.2).

4.3    Kontraindikace

Topotekan Teva je kontraindikován u nemocných, kteří:

-    mají v anamnéze výskyt hypersenzitivních reakcí na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1

-    kojí (viz bod 4.6).

-    mají těžký útlum kostní dřeně již před zahájením prvního cyklu vyjádřený výchozím počtem neutrofilů < 1,5 x 10⁹/l a/nebo počtem trombocytů < 100 x 10⁹/l.

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Hematologická toxicita je závislá na dávce. Během léčby je nutné pravidelně kontrolovat kompletní krevní obraz včetně počtu trombocytů (viz bod 4.2).

Podobně jako ostatní cytostatika může topotekan způsobit těžkou myelosupresi. U pacientů léčených topotekanem byla hlášena myelosuprese vedoucí k sepsi a úmrtí v důsledku sepse (viz bod 4.8).

Topotekanem vyvolaná neutropenie může způsobit neutropenickou kolitidu. V klinických studiích s topotekanem byly hlášeny případy neutropenické kolitidy s fatálními následky. U pacientů s horečkou, neutropenií a odpovídajícími příznaky abdominální bolesti je třeba uvažovat o možnosti rozvoje neutropenické kolitidy.

Při léčbě topotekanem byly hlášeny případy intersticiální plicní nemoci (IPN), z nichž některé byly fatální (viz bod 4.8). Rizikové faktory zahrnují intersticiální plicní nemoc v anamnéze, plicní fibrózu, plicní karcinom, ozařování hrudníku a užívání pneumotoxických látek a/nebo užívání faktorů stimulujících kolonie. Pacienti musí být sledováni s ohledem na možný výskyt plicní ch příznaků svědčících pro intersticiální plicní chorobu (např. kašel, horečka, dušnost a/nebo hypoxie) a v případě potvrzení diagnózy intersticiální plicní nemoci musí být léčba topotekanem ukončena.

Léčba topotekanem v monoterapii a topotekanem v kombinaci s cisplatinou je často spojena s klinicky relevantní trombocytopenií. Tuto skutečnost je třeba při předepisování Topotecanu Teva vzít v úvahu např. v případech, kdy se zvažuje léčba u pacientek se zvýšeným rizikem nádorového krvácení.

U pacientů v celkově špatném stavu (PS performance status> 1) lze očekávat nižší terapeutickou odpověď a vyšší výskyt komplikací, jako jsou například horečka, infekce a sepse (viz bod 4.8). Pečlivé posouzení celkového stavu v době podávání léčby je důležité pro ujištění, že nedošlo ke zhoršení celkového stavu pacienta na úroveň 3.

Dosud jsou jen nedostatečné zkušenosti s podáváním topotekanu nemocným se závažným poškozením funkce ledvin (clearance kreatininu < 20 ml/min) nebo se závažným poškozením jaterních funkcí způsobených cirhózou (sérový bilirubin > 10 mg/dl, tj. 171pmol/l). U těchto skupin nemocných nelze proto podání topotekanu doporučit.

Malé skupině nemocných s poruchou jaterních funkcí (sérový bilirubin v rozmezí 1,5 mg/dl a 10 mg/dl, tj. 25,7pmol/l až 171pmol/l) byla podávána intravenózní dávka topotekanu 1,5 mg/m² po dobu pěti dní každé tři týdny. Bylo zjištěno snížení redukci clearance topotekanu, nicméně pro stanovení doporučeného dávkování pro tuto skupinu nemocných dosud není dostačující množství údajů.

4.5    Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nebyly prováděny žádné in vivo studie u lidí týkající se farmakokinetických interakcí.

Topotekan neinhibuje humánní enzymy P450 (viz bod 5.2 ).

V    populační studii nebylo při intravenózní formě aplikace prokázáno, že by souběžné podávání granisetronu, ondansetronu, morfinu nebo kortikosteroidů mělo signifikantní vliv na farmakokinetiku celkového topotekanu (aktivní i neaktivní formy).

Při kombinované léčbě topotekanem a dalšími protinádorovými chemoterapeutiky je pro zlepšení snášenlivosti nezbytná redukce dávek jednotlivých léčiv. Při kombinaci topotekanu s platinovými cytostatiky obsahujícími platinu dochází k rozdílným interakcím v závislosti na tom, zda je platinové cytostatikum podáno první nebo pátý den podávání topotekanu. Pokud jsou cisplatina nebo karboplatina aplikovány první den podávání topotekanu, musí být pro zlepšení snášenlivosti podány nižší dávky těchto léčiv než v případě jejich aplikace pátý den podávání topotekanu.

Při podávání topotekanu (0,75 mg/m²/den po dobu pěti po sobě následujících dnů) a cisplatiny (60 mg/m²/den první den) 13 pacientkám s ovariálním karcinomem bylo 5. den léčby zaznamenáno mírné zvýšení AUC (12 %, n = 9) a Cmax (23 %, n = 11). Není pravděpodobné, že by toto zvýšení bylo klinicky relevantní.

4.6    Fertilita, těhotenství a kojení

Antikoncepce u mužů a žen

Podobně jako při léčbě ostatními cytostatiky musí být i při léčbě topotekanem kteréhokoli ze sexuálních partnerů používána účinná antikoncepční metoda.

Léčba u fertilních žen

V    preklinických studiích bylo prokázáno, že topotekan má letální účinky na embryo/plod a způsobuje malformace (viz bod 5.3). Podobně jako ostatní cytostatika může topotekan způsobit poškození plodu, a proto by měly být ženy v reprodukčním věku poučeny o tom, že nemají v období terapie topotekanem otěhotnět.

Těhotenství

Pokud je topotekan užíván v průběhu těhotenství nebo pokud dojde k otěhotnění v průběhu léčby topotekanem, musí být pacientka upozorněna na možná rizika pro plod.

Kojení

Během kojení je podávání topotekanu kontraindikováno (viz bod 4.3). I když není prokázáno, zda topotekan prochází do mateřského mléka, musí se kojení na začátku terapie přerušit.

Fertilita

Ve studiích reprodukční toxicity prováděných na potkanech nebylo pozorováno žádné ovlivnění samčí nebo samičí fertility (viz bod 5.3). Nicméně, podobně jako všechna cytotoxická léčiva je topotekan genotoxický a ovlivnění fertility, včetně fertility mužů, nemůže být vyloučeno.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny. Při řízení motorových vozidel a při obsluze strojů by se však měla zachovávat opatrnost, zvláště pokud přetrvává únava a astenie.

4.8    Nežádoucí účinky

Ve studiích zabývajících se hledáním optimálního dávkování, do kterých bylo zahrnuto 523 pacientek s relapsem ovariálního karcinomu a 631 nemocných s relapsem malobuněčného plicního karcinomu,

byly limitujícím faktorem monoterapie topotekanem projevy hematologické toxicity. Tato toxicita byla předpokládaná a reverzibilní.

Nebyly zjištěny žádné známky kumulativní hematologické nebo jiné toxicity.

Profil nežádoucích účinků topotekanu podávaného v kombinaci s cisplatinou v klinických studiích u pacientek s karcinomem děložního hrdla byl v souladu s profilem nežádoucích účinků zaznamenaným při léčbě topotekanem v monoterapii. Celková hematologická toxicita je nižší u pacientů léčených topotekanem v kombinaci s cisplatinou ve srovnání s topotekanem podávaným v monoterapii, ale vyšší než při podávání samotné cisplatiny.

Při podávání topotekanu v kombinaci s cisplatinou byly hlášeny další nežádoucí účinky, tyto nežádoucí účinky však byly hlášeny při monoterapii cisplatinou a nebyly přisuzovány topotekanu. Úplný seznam nežádoucích účinků zaznamenaných při užívání cisplatiny je uveden v informaci o použití cisplatiny.

Integrované údaje o bezpečnosti topotekanu podávaného v monoterapii jsou uvedeny níže.

Nežádoucí účinky seřazené dle systémově-orgánové klasifikace a absolutní frekvence (všechny hlášené případy) jsou uvedeny níže. Frekvence nežádoucích účinků je definována jako: velmi častá (> 1/10), častá (> 1/100 až < 1/10), méně častá ( > 1/1000 až < 1/100), vzácná (> 1/10 000 až < 1/1000), velmi vzácná (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nemůže být určena četnost).

V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Poruchy krve a lymfatického systému

Velmi časté:febrilní neutropenie, neutropenie (viz Gastrointestinální poruchy), trombocytopenie, anémie, leukopenie.

Časté: pancytopenie

Není známo: závažné krvácení (spojeno s trombocytopenií)

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Vzácné:intersticiální plicní nemoc (některé případy skončily fatálně)

Gastrointestinální poruchy

Velmi časté: nauzea, zvracení a průjem (tyto nežádoucí účinky mohou být závažné), zácpa, bolest břicha¹ a mukositida.

¹Neutropenická kolitida, včetně fatální neutropenické kolitidy, byla hlášena jako komplikace topotekanem vyvolané neutropenie (viz bod 4.4).

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Velmi časté: alopecie Časté: svědění

Poruchy metabolismu a výživy Velmi časté:anorexie (může být závažná).

Infekce a infestace

Velmi časté: infekce Časté: sepse²

² Fatální případy způsobené sepsí byly hlášeny u pacientů léčených topotekanem (viz bod 4.4).

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Velmi časté: pyrexie, astenie, únava.

Časté: malátnost.

Velmi vzácné:extravazáty³.

³Extravazáty byly hlášeny velmi vzácně. Reakce byly mírné a obvykle nevyžadovaly specifickou léčbu.

Poruchy imunitního systému

Časté.hypersenzitivní reakce včetně exantému Vzácné: anafylaktická reakce, angioedém, kopřivka.

Poruchy jater a žlučových cest

Časté: hyperbilirubinémie.

Incidence výše uvedených nežádoucích účinků je obvykle vyšší u pacientů v celkově špatném stavu (viz bod 4.4).

Četnost hematologických a jiných než hematologických nežádoucích účinků uváděných níže vychází z hlášení nežádoucích účinků považovaných za nežádoucí účinky vznikající v souvislosti/možné souvislosti s léčbou topotekanem.

Hematologické

Neutropenie: Během 1. cyklu byla pozorována těžká neutropenie (počet neutrofilů < 0,5 x 10⁹/l) u 55 % pacientů (z toho u 20 % přetrvávaly déle než sedm dní) a celkově se vyskytovaly u 77 % nemocných (ve 39 % cyklů). V souvislosti s výskytem těžké neutropenie se objevila horečka a známky infekce u 16 % léčených během prvního cyklu a celkově u 23 % pacientů (v 6 % cyklů). Střední doba nástupu těžké neutropenie byla devět dní a střední délka trvání byla sedm dní. Těžká neutropenie trvající déle než sedm dní se objevila celkově v 11 % cyklů. Ve skupině všech pacientů léčených v rámci klinických studií (zahrnující jak pacienty, u nichž se objevila těžká neutropenie, tak pacienty, u nichž se těžká neutropenie neobjevila) se u 11 % nemocných (ve 4 % cyklů) vyskytly horečky a u 26 % nemocných (v 9 % cyklů) se vyskytly infekce. U 5 % všech léčených pacientů (v 1 % cyklů) došlo navíc k rozvoji sepse (viz bod 4.4).

Trombocytopenie: Těžká trombocytopenie (počet trombocytů méně než 25 x 10⁹/l) se objevila u 25 % pacientů (v 8 % cyklů), středně těžká trombocytopenie (počet trombocytů 25,0-50,0 x 10⁹/l) u 25 % pacientů (v 15 % cyklů). Střední doba nástupu těžké trombocytopenie byla 15. den a střední délka trvání byla pět dní. Transfuze trombocytární masy byla podána ve 4 % cyklů. Signifikantní následky vznikající v souvislosti s trombocytopenií, včetně úmrtí v důsledku nádorového krvácení, byly hlášeny vzácně.

Anémie: Středně těžká až těžká anémie (Hb< 8,0 g/dl) byla pozorována u 37 % léčených (ve 14 % cyklů). Transfuze erytrocytární masy byla aplikována u 52 % pacientů (v 21 % cyklů).

Jiné než hematologické

Nejčastěji zaznamenané nežádoucí účinky jiné než hematologické byly gastrointestinální nežádoucí účinky, jako např. nauzea (52 %), zvracení (32 %), průjem (18 %), obstipace (9 %) a dále mukositida (14 %). Těžké projevy (3. nebo 4.stupně) nauzey se pbkevpva;u i 4 5, zvracení u 3 , průjmu u 2 % a mukositidy u 1 %.

Mírná bolest břicha byla popsána u 4 % nemocných.

Únavu uvádělo asi 25 % a astenii 16 % nemocných léčených topotekanem. Výskyt těžké únavy a astenie (3. nebo 4. stupně) byly hlášeny u 3 % léčených pacientů.

Kompletní nebo významná alopecie byla pozorována u 30 % nemocných a částečná alopecie u 15 % nemocných.

Mezi jiné vážné nežádoucí účinky, které se vyskytovaly u pacientů a které vznikaly v přímé nebo možné souvislosti s léčbou topotekanem, patří anorexie (12 %), celková nevolnost (3 %) a hyperbilirubinémie (1 %).

Alergické reakce zahrnující exantém, kopřivku, angioedém a anafylaktickou reakci byly hlášeny vzácně. V klinických studiích byl exantém zaznamenán u 4 % nemocných a svědění u 1,5 % nemocných.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Případy předávkování byly hlášeny u pacientů léčených intravenózně podávaným topotekanem (až do 10násobku doporučené dávky) i topotekanem podávaným ve formě tobolek (až do 5násobku doporučené dávky). Pozorované známky a příznaky předávkování byly konzistentní se známými nežádoucími účinky spojenými s topotekanem (viz bod 4.8). Primárními komplikacemi předávkování jsou myelosuprese a mukositida. Kromě toho bylo při předávkování intravenózně podávaným topotekanem hlášeno zvýšení hodnot jaterních enzymů.

Antidotum použitelné při předávkování topotekanem není známé. Další léčba má probíhat podle klinické potřeby nebo podle doporučení národního toxikologického centra, pokud je dostupné.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: jiná cytostatika ATC, kód: L01X X17.

Cytostatická aktivita topotekanu spočívá v inhibici enzymu topoizomerázy I, který hraje důležitou roli při procesu replikace tím, že uvolňuje torzní napětí molekuly DNA před pohybující se replikační vidličkou. Topotekan inhibuje topoizomerázu I stabilizací kovalentního komplexu mezi enzymem a štěpeným vláknem DNA, což je mezistupeň katalytického procesu. Inhibice topoizomerázy I topotekanem vede v buňce k indukci jednovláknových zlomů v DNA asociovaných s proteiny.

Ovariální karcinom s relapsem

Ve srovnávací studii topotekanu a paclitaxelu byla u pacientek s ovariálním karcinomem léčených v první fázi platinovými cytostatiky s platinou (n = 112, resp. N = 114) byla zaznamenána odpověď na léčbu (interval spolehlivosti 95 %) u 20,5 % (13 %, 28 %) pacientek léčených topotekanem oproti 14 % (8 %, 20 %) pacientek léčených paclitaxelem. Střední doba k začátku progrese onemocnění byla 19 týdnů při léčbě topotekanem a 15 týdnů při léčbě paclitaxelem (poměr rizik 0,7 [0,6; 1,0]). Střední doba přežívání byla u topotekanu 62 týdnů, u paclitaxelu 53 týdnů (poměr rizik 0,9 [0,6; 1,3]).

V celém programu zaměřeném na nemocné s ovariálním karcinomem (n = 392, všechny pacientky byly v předchozím období léčeny cisplatinou nebo cisplatinou a paclitaxelem) byla pozitivní terapeutická odpověď 16 %. Střední doba k začátku odpovědi na léčbu činila v klinických studiích 7,6-11,6 týdnů. U pacientek, u nichž terapie cisplatinou nebyla účinná nebo u nichž došlo během 3 měsíců po léčbě cisplatinou k relapsu (n = 186), byla pozitivní terapeutická odpověď 10 %.

Tyto údaje by se měly hodnotit v souvislosti s celkovým bezpečnostním profilem léčivého přípravku, zvláště ve vztahu k hematologické toxicitě (viz bod 4.8 ).

Retrospektivně byly analyzovány údaje 523 pacientek s relapsem ovariálního karcinomu. Úplná nebo částečná odpověď na léčbu byla pozorována v 87 případech, z toho u 13 pacientek během pátého a šestého cyklu a u 3 pacientek ještě později. Z pacientek, které byly léčeny více než šesti cykly, 91 % buď dokončilo léčbu podle plánu nebo bylo léčeno až do progrese onemocnění a pouze u 3 % byla léčba ukončena pro nežádoucí účinky.

SCLC s relapsem

Ve fázi III klinické studie (č. 478) byl porovnáván perorální topotekan plus nejvhodnější symptomatická léčba (BSC) (n = 71) se samotnou BSC (n = 70) u pacientů s relapsem následujícím po léčbě první linie (střední doba k začátku progrese onemocnění [TTP] od ukončení léčby první linie: 84 dní pro perorální topotekan + BSC, 90 dní pro BSC), u kterých nebyla opakovaná léčba intravenózními cytostatiky považována za vhodnou. Ve skupině užívající perorální topotekan v kombinaci s BSC došlo ke statisticky významnému zlepšení celkového přežití ve srovnání se skupinou užívající samotnou BSC (Log-rank p = 0,0104). Neupravený poměr rizik činil pro skupinu užívající perorální topotekan plus BSC v porovnání se skupinou užívající samotnou BSC 0,64 (95 % I.S.: 0,45; 0,90). Střední doba přežití u pacientů léčených topotekanem + BSC

byla 25,9 týdnů (95 % IS 18,3; 31,6) ve srovnání s 13,9 týdny (95 % IS 11,1; 18,6) u pacientů užívajících samotnou BSC (p = 0,0104).

Hlášení symptomů pacienty za použití nezaslepeného hodnocení prokázala konzistentní trend zlepšování symptomů pro perorální topotekan v kombinaci s BSC.

K posouzení účinnosti perorálního topotekanu ve srovnání s intravenózním topotekanem u pacientů, u kterých došlo k relapsu za > 90 dnů po skončení jednoho předchozího chemoterapeutického režimu byly provedeny jedna studie fáze 2 (studie 065) a jedna studie fáze 3 (studie 396) (viz tabulka 1). Hlášení symptomů pacienty při nezaslepeném hodnocení v obou těchto studiích prokázala, že je perorální i intravenózní léčba topotekanem spojena s podobným paliativním účinkem na symptomy u pacientů s relapsem SCLC reagujícím na léčbu.

Tabulka 1. Souhrn údajů týkajících se přežití, četnosti odpovědi a doby do začátku progrese onemocnění u pacientů s SCLC léčených perorálně nebo intravenózně topotekanem

	Studie 065		Stm	ie 396
	Perorální topotekan	Intravenózní topotekan	Perorální topotekan	Intravenózní topotekan
	(N = 52)	(N = 54)	(N = 153)	(N = 151)
Střední doba přežití (týdny) (95 % IS)	32,3 (26,3; 40,9)	25,1 (21,1; 33,0)	33,0 (29,1; 42,4)	35,0 (31,0; 37,1)
Poměr rizik (95% IS)	0,88 (0,59; 1,31)		0,88 (0,7; 1,11)
v Četnost odpovědi (%) (95 % IS)	23,1 (11,6; 34,5)	14,8 (5,3; 24,3)	18,3 (12,2; 24,4)	21,9 (15.3, 28.5)
Rozdíl v četnosti odpovědi (95 % IS)	8,3 (-6,6; 23,1)		-3,6 (-]	2,6; 5,5)
Střední doba do začátku progrese (týdny) (95 % IS)	14,9 (8,3; 21,3)	13,1 (11,6; 18,3)	11,9 (9,7; 14,1)	14,6 (13,3; 18,9)
Poměr rizik (95% IS)	0,90 (0,60; 1,35)		1,21 (0,96; 1,53)

N = celkový počet léčených pacientů. IS = interval spolehlivosti.

Ve fázi III další randomizované klinické studie srovnávající i.v. topotekan s cyklofosfamidem, adriamycinem (doxorubicinem) a vinkristinem (CAV) u pacientů s relapsem SCLC odpovídajícím na léčbu činila celková odpověď na léčbu 24,3 % u skupiny užívající topotekan ve srovnání s 18,3 % u skupiny dostávající CAV. Střední doba do začátku progrese onemocnění byla u obou skupin podobná (13,3 týdne, respektive 12,3 týdne). Střední doba přežití byla 25,0 týdnů u skupiny dostávající topotekan. 24,7 týdnů u skupiny dostávající CAV. Poměr rizika pro přežití po podání i.v. topotekanu vzhledem k podání CAV byl 1,04 (95 % CI 0,78-1,40).

Míra odpovědi na léčbu topotekanem v kombinovaném programu léčby malobuněčného plicního karcinomu (n = 480) u pacientů s relapsem onemocnění odpovídajícím na terapii první linie byla 20,2 %. Střední doba přežití byla 30,3 týdnů (95 % CI: 27,6; 33,4).

V populaci pacientů s refrakterním SCLC (neodpovídajícím na léčbu první linie) činila míra odpovědi na léčbu topotekanem 4,0 %.

Karcinom děložního hrdla

Ve fázi III randomizované, srovnávací studie prováděné skupinou pro gynekologickou onkologii (GOG 0179) byl porovnáván topotekan plus cisplatina (n = 147) se samotnou cisplatinou (n = 146) v léčbě histologicky potvrzeného perzistentního, rekurentního karcinomu děložního hrdla nebo karcinomu děložního hrdla stádia IVB v případech, kdy kurativní chirurgická léčba a/nebo radioterapie nebyly považovány za vhodné. Topotekan s cisplatinou byly statisticky signifikantně účinněj ší v ovlivnění celkového přežití oproti monoterapii cisplatinou po úpravě v interim analýze (Log-rank p = 0,033).

Tabulka 2: Výsledky studie GOG-0179

ITT populace
	Cisplatina 50 mg/m2 d. 1 q2l d.	Cisplatina 50 mg/m2 d. 1 + Topotekan 0,75 mg/m2 dx3 q21
Přežití (měsíce)	(n =146)	(n = 147)
Medián (95 % I.S.)	6,5 (5,8; 8,8)	9,4 (7,9; 11,9)
Poměr rizik (95 % I.S.)	0,76 (0,59-0,98)
Log rank p-hodnota	0,033
Patientky bez předchozího podání chemoradioterapie s cisplatinou
	Cisplatin	T opotecan/ Cisplatin
Přežití (měsíce)	(n = 46)	(n = 44)
Medián (95 % I.S.)	8,8 (6,4; 11,5)	15,7 (11,9; 17,7)
Poměr rizik (95 % I.S.)	0,51 (0,31; 0,82)
Pacientky s předchozím podáním chemoradioterapie s cisplatinou
	Cisplatina	Topotekan/Cisplatina
Přežití (měsíce)	(n = 72)	(n = 69)
Medián (95 % I.S.)	5,9 (4,7; 8,8)	7,9 (5,5; 10,9)
Poměr rizik (95 % I.S.)	0,85 (0,59; 1,21)

U pacientek (n = 39), u kterých došlo k recidivě onemocnění během 180 dnů po chemoradioterapii s cisplatinou, byl medián přežití ve větvi užívající topotekan a cisplatinu 4,6 měsíce (95 % I.S.: 2,6; 6,1) oproti 4,5 měsíce (95 % I.S.: 2,9; 9,6) ve větvi užívající samotnou cisplatinu s poměrem rizik 1,15 (0,59; 2,23). U pacientek (n = 102), u kterých došlo k recidivě onemocnění po 180 dnech, byl medián přežití ve větvi s topotekanem a cisplatinou 9,9 měsíce (95 % I.S.: 7; 12,6) oproti 6,3 měsíce (95 % I.S.: 4,9; 9,5) ve větvi s cisplatinou s poměrem rizik 0,75 (0,49; 1,16).

Dětští pacienti

Topotekan byl také hodnocen v dětské populaci; k dispozici jsou však pouze omezené údaje týkající se účinnosti a bezpečnosti.

V otevřené studii zahrnující děti (n = 108, věkové rozmezí: od kojeneckého věku do 16 let) s rekurentními nebo progresivními solidními nádory byl topotekan podáván v počáteční dávce

2.0    mg/m² ve formě 30-minutové infuze po dobu 5 dnů opakovaně každé 3 týdny až po dobu jednoho roku v závislosti na odpovědi na léčbu. Typy nádorů zahrnovaly Ewingův sarkom/primitivní neuroektodermální nádor, neuroblastom, osteoblastom a rabdomyosarkom. Protinádorová aktivita byla prokázána zejména u pacientů s neuroblastomem. Toxicita topotekanu u dětských pacientů s rekurentními a refrakterními solidními nádory byla podobná toxicitě zaznamenané již dříve u dospělých pacientů. V této studii dostalo 46 pacientů (43 %) G-CSF ve více než 192 (42,1 %) cyklech; 65 pacientům (60 %) byla podána transfuze erytrocytů a ve více než 139 cyklech (30,5%) a 50 pacientů (46 %) dostalo transfúzi trombocytů ve více než 159, cyklech (34,9 %). Na základě faktoru limitujícího dávku, kterým byla myelosuprese, byla ve farmakokinetické studii u dětských pacientů s refrakterními solidními nádory (viz bod 5.2) stanovena maximální tolerovaná dávka (MTD) ve výši

2.0    mg/m²/den při podávání G-CSF a 1,4 mg/m²/den bez podávání G-CSF (viz bod 5.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Po intravenózním podávání topotekanu v denních dávkách 0,5 až 1,5 mg/m² ve formě 30minutové infuze po dobu 5 dnů byla jeho plazmatická clearance vysoká (62 l/hodinu; SD 22), odpovídající přibližně 2/3 jaterního krevního průtoku. Topotekan měl též velký distribuční objem (okolo 132 l; SD 57) a relativně krátký biologický poločas, asi 2 až 3 hodiny. Srovnání farmakokinetických parametrů nenaznačuje žádné změny farmakokinetiky během opakované aplikace po dobu 5 dnů. Plocha pod křivkou rostla proporcionálně se zvyšující se dávkou léku. Při opakovaném denním podávání nedochází k žádnému nebo pouze mírnému hromadění topotekanu a neexistuje žádný důkaz o změně farmakokinetiky po podání opakovaných dávek. V preklinických studiích bylo prokázáno, že vazba na plazmatické bílkoviny je nízká (35 %) a distribuce mezi krevními elementy a plazmou je homogenní.

Eliminace topotekanu z lidského organismu byla hodnocena jen částečně. Topotekan je metabolizován z převážné části hydrolýzou laktonového kruhu za vzniku karboxylátu s otevřeným kruhem.

Metabolismus představuje < 10 % eliminace topotekanu. N-desmetylovaný metabolit, u kterého byla v testu na buňkách prokázána aktivita podobná jako u mateřské látky nebo menší, byl nalezen v moči, plazmě a stolici. Průměrný poměr AUC metabolitu a mateřské látky byl méně než 10 % pro celkový topotekan i lakton topotekanu. Metabolit vznikající po O-glukuronidaci topotekanu a N-desmethylovaný topotekan byly nalezeny v moči.

Celkové vyloučení léčivu příbuzných látek po pěti dnech léčby topotekanem činilo 71-76 % podané i.v. dávky. Přibližně 51 % bylo vyloučeno ve formě celkového topotekanu a 3 % ve formě N-desmethyl topotekanu močí. Vylučování celkového topotekanu stolicí činilo 18 % , zatímco vylučování N- desmethylovaného metabolitu stolicí bylo 1,7 %. Celkově N-desmethylovaný metabolit tvořil v průměru méně než 7 % (rozmezí 4-9 %) z celkového množství léčivu příbuzných látek v moči a stolici. Množství topotekan-O-glukuronidu a N-desmethylovaného topotekan-O-glukuronidu v moči bylo méně než 2,0 %.

Údaje z in vitro studií používajících lidské jaterní mikrozomy naznačují tvorbu malého množství N-desmethylovaného topotekanu. In vitro topotekan neinhiboval humánní P450 enzymy CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A nebo CYP4A ani humánní cytosolové enzymy dihydropyrimidinoxidázu a xanthinoxidázu.

Při kombinované léčbě s cisplatinou (cisplatina podaná 1.den, topotekan podán 1. až 5. den) došlo ke snížení clearance topotekanu v 5. dnu ve srovnání s 1. dnem (19,1 l/h/m² oproti 21,3 l/h/m² ) [n = 9] (viz bod 4.5).

Plazmatická clearance u nemocných s jaterním poškozením (sérový bilirubin v rozmezí od 1,5 mg/dl do 10 mg/dl, tj. 25,7^mol/l až 171^mol/l) byla snížena asi na 67 % ve srovnání s kontrolní skupinou. Biologický poločas topotekanu byl prodloužen asi o 30 %, nebyl však prokázán rozdíl v jeho distribučním objemu. Plazmatická clearance celkového topotekanu (aktivní i inaktivní formy) se u pacientů s jaterním poškozením snížila jen o 10 % ve srovnání s kontrolní skupinou.

Plazmatická clearance u nemocných s poškozením ledvin (clearance kreatininu 41-60 ml/min) byla snížena asi na 67 % ve srovnání s kontrolním souborem. Distribuční objem byl lehce snížen a biologický poločas zvýšen pouze o 14 %. U nemocných se středně závažnou poruchou renálních funkcí byla plazmatická clearance topotekanu snížena na 34 % hodnoty kontrolní skupiny. Průměrný biologický poločas vzrostl z 1,9 hodin na 4,9 hodin.

V populační studii neměly faktory jako věk, tělesná hmotnost a ascites žádný významný vliv na clearance celkového topotekanu (účinné i neúčinné formy).

Dětští pacienti

Farmakokinetika topotekanu podávaného ve formě 30-minutové infúze po dobu 5 dnů byla posuzována ve dvou studiích. V první studii bylo hodnoceno dávkové rozmezí od 1,4 mg/m² do 2,4 mg/m² u dětí (ve věku od 2 do 12 let, n = 18), dospívajících (ve věku od 12 do 16 let, n = 9) a mladých pacientů (ve věku 16 až 21 let, n = 9) s refrakterními solidními nádory. Ve druhé studii bylo hodnoceno dávkové rozmezí od 2,0 mg/m² do 5,2 mg/m² u dětí (n = 8), dospívajících (n = 3) a mladých pacientů (n = 3) s leukémií. V těchto studiích nebyly zaznamenány zjevné rozdíly ve farmakokinetice topotekanu mezi dětmi, dospívajícími a mladými dospělými pacienty se solidními nádory nebo s leukémií, vzhledem k omezeným údajům však není možno vyvodit z těchto studií konečné závěry.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

S ohledem na mechanismus účinku působí topotekan genotoxicky in vitro na savčí buňky (buňky myšího lymfomu a lidské lymfocyty a) a in vivo na buňky kostní dřeně myší. Topotekan způsobuje u potkanů a u králíků embryo-fetální letalitu.

Ve studiích reprodukční toxicity topotekanu provedených na potkanech nebylo zaznamenáno žádné ovlivnění samčí ani samičí fertility; u samic však byla pozorována častější ovulace a mírně zvýšené preimplantační ztráty.

Kancerogenní účinek topotekanu nebyl studován.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

Kyselina vinná (E334)

Kyselina chlorovodíková (E507) (pro úpravu pH)

Hydroxid sodný (E524) (pro úpravu pH)

Voda na injekci

6.2    Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6.

6.3    Doba použitelnosti

Lahvičky před prvním otevřením 30 měsíců.

Naředěný roztok

Z mikrobiologického hlediska by se měl přípravek použít okamžitě. Pokud není použit okamžitě je odpovědnost za dobu uchovávání po naředění a podmínky takového uchovávání na uživateli. Doba uchovávání by neměla by za normálních okolností přesáhnout 12 hodin, je-li přípravek uchováván při teplotě do 25°C nebo 24 hodin je-li uchováván při teplotě 2-8 °C, pokud naředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (při teplotě 2°C-8°C). Chraňte před mrazem.

Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Podmínky uchovávání naředěného přípravku, viz bod 6.3.

6.5    Druh obalu a velikost balení

Lahvička z bezbarvého skla typu I s brombutylovou pryžovou zátkou, hliníkovým uzávěrem a polypropylénovým snap-cap víčkem obsahující 4 ml koncentrátu.

Přípravek Topotecan Teva je dostupný v krabičce obsahující 1 lahvičku a 5 lahviček.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a další zacházení

Obecné pokyny

Při zacházení s cytostatickými léky a odstraňování jejich zbytků musí být dodrženy následující zásady:

-    Rekonstituci léčivého přípravku smí provádět pouze školený personál.

-    Těhotné ženy nesmí s tímto léčivým přípravkem pracovat.

-    Při rekonstituci tohoto léčivého přípravku je nutné používat ochranný oděv, včetně masky, brýlí a rukavic.

-    Všechny pomůcky použité při aplikaci nebo čištění, včetně rukavic, musí být uloženy do odpadních vaků určených pro vysoce rizikový odpad likvidovaný spálením při vysoké teplotě. Tekuté zbytky je možno vylít po naředění větším množstvím vody.

-    Pokud se topotekan dostane na kůži nebo do oka, je nutné okamžité a důkladné opláchnutí postiženého místa velkým množstvím vody.

Návod k naředění

Koncentrát je světle žluté barvy a obsahuje 1 mg/ml topotekanu. Další ředění na požadovaný objem koncentrátu se provádí buď injekčním roztokem chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) nebo glukózy 50 mg/ml (5 %) tak, aby se dosáhlo konečné koncentrace topotekanu mezi 25 a 50 ^g/ml v roztoku pro infuzi.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Teva B.V.

Swensweg 5 2031 GA Haarlem Nizozemsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/09/552/003- 1 lahvička EU/1/09/552/004- 5 lahviček

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 21. září 2009

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

PŘÍLOHA II

A.    VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

B.    PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

C.    DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

D.    PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Název a adresa výrobců odpovědných za propouštění šarží

Pharmachemie B.V.

Swensweg 5 NL-2031 GA Haarlem Nizozemsko

TEVA Pharmaceutical Works Private Limited Company Táncsics Mihály út 82 H-2100 Godollo Maďarsko

Teva Operations Poland Sp. Z.o.o.

Mogilska 80 31-546 Kraków Polsko

Ve vytištěné příbalové informaci léčivého přípravku musí být uveden název a adresa výrobce odpovědného za propouštění příslušné šarže.

B.    PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením (viz Příloha I: Souhrn údajů o přípravku, bod 4.2).

C.    DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE • Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti

Držitel rozhodnutí o registraci předkládá pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti pro tento léčivý přípravek v souladu s požadavky uvedenými v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) stanoveném v čl. 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a zveřejněném na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.

D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• Plán řízení rizik (RMP)

Neuplatňuje se.

PŘÍLOHA III

OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE

A. OZNAČENÍ NA OBALU

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA(Y) PODÁNI

Topotecan Teva 1 mg/1 ml koncentrát pro přípravu infUzního roztoku

topotecanum

i.v. podání 2 ZPŮSOB PODÁNÍ

3. POUŽITELNOST

EXP 4 ČÍSLO ŠARŽE

Č. šarže:

1 ml

Cytotoxické

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA(Y) PODÁNI

Topotecan Teva 4 mg/4 ml, koncentrát pro přípravu infUzního roztoku

topotecanum

i.v. podání 2 ZPŮSOB PODÁNÍ 3. POUŽITELNOST

EXP 4 ČÍSLO ŠARŽE

Č. šarže:

4 ml

Cytotoxické

Topotecan Teva 1 mg/1 ml koncentrát pro přípravu infuzního roztoku

topotecanum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek používat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

-    Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

-    Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo zdravotní sestry.

-    Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

1.    Co je přípravek Topotecan Teva a k čemu se používá

2.    Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Topotecan Teva používat

3.    Jak se přípravek Topotecan Teva používá

4.    Možné nežádoucí účinky

5.    Jak přípravek Topotecan Teva uchovávat

6.    Obsah balení a další informace

1.    Co je přípravek Topotecan Teva a k čemu se používá

Přípravek Topotecan Teva pomáhá zabít nádorové buňky.

Přípravek Topotecan Teva se používá k léčbě:

-    nádorů vaječníků a malobuněčného plicního nádoru, který se znovu objevil po cytostatické léčbě

-    pokročilého nádoru děložního hrdla v případech, kdy není možná operační léčba nebo léčba ozařováním. K léčbě nádoru děložního hrdla se Topotecan Teva podává v kombinaci s dalším léčivem nazývaným cisplatina.

2.    Čemu musíte věnovat pozornost, než Vám začnete přípravek Topotecan Teva používat

Nepoužívejte přípravek Topotecan Teva

-    jestliže j ste alergický(á) na topotekan nebo na kteroukoliv další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6).

-    jestliže v současné době kojíte. Před zahájením léčby přípravkem Topotecan Teva byste měla přestat kojit;

-    jestliže máte málo krvinek.

^Pokud se Vás týká cokoli z výše uvedeného, oznamte to svému lékaři.

Upozornění a opatření

Před použitím přípravku Topotecan Teva se poraďte se svým lékařem nebo zdravotní sestrou:

-    jestliže máte potíže s ledvinami. Tyto případy mohou vyžadovat úpravu dávkování přípravku Topotecan Teva. Použití přípravku Topotecan Teva se nedoporučuje pacientům se závažným poškozením ledvin.

-    jestliže máte potíže s játry. Je možné, že bude potřeba Vaši dávku přípravku Topotecan Teva upravit. Přípravek Topotecan Teva se nedoporučuje pacientům, kteří mají závažné postižení jater.

-    jestliže máte současně problémy s plícemi nebo jste byl již dříve ozařován nebo jste dostával/a přípravky s účinkem na plíce (viz také kapitola 4 „ Možné nežádoucí účinky“)

-    jestliže trpíte neobvyklými podlitinami nebo krvácením (viz také kapitola 4 „ Možné nežádoucí účinky“)

- jestliže se cítíte velmi nemocně

Další léčivé přípravky a přípravek Topotecan Teva

Informujte svého lékaře o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval(a) nebo které možná budete užívat.

Těhotenství a kojení

Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte se se svým lékařem dříve, než Vám začnete tento přípravek užívat.

Přípravek Topotecan Teva nesmí užívat těhotné ženy, pokud to není zcela nezbytné. Pokud si myslíte, že jste těhotná nebo byste mohla být, řekněte to okamžitě svému lékaři.

Ženy, které mohou otěhotnět, by měly po dobu léčby užívat účinnou antikoncepci, aby zabránily těhotenství.

Pacienti, kteří si přejí stát se otcem dítěte, by se měli poradit o plánovaném rodičovství a léčbě se svým lékařem.

Pokud dojde k početí v průběhu léčby, okamžitě to oznamte svému lékaři.

V průběhu léčby přípravkem Topotecan Teva se nesmí kojit.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

Při užívání přípravku Topotecan Teva se může u Vás objevit únava nebo slabost.

Pokud máte takovou zkušenost, neřiďte dopravní prostředek nebo neobsluhujte stroje.

3. Jak se přípravek Topotecan Teva používá

Vaše dávka přípravku Topotecan Teva závisí na:

-    onemocnění, které má být léčeno

-    tělesném povrchu Vašeho těla (m )

-    výsledcích krevních testů provedených před započetím léčby a v jejím průběhu

-    na tom, jak budete léčbu snášet

Nádor vaječníků a malobuněčný nádor plic

Obvyklá dávka je1,5 mg/ m povrchu těla jednou denně po dobu 5 dnů. Tento léčebný cyklus se bude opakovat každé 3 týdny.

Nádor děložního hrdla

Obvyklá dávka je 0,75 mg/ m povrchu těla jednou denně po dobu 3 dnů. Tento léčebný cyklus se bude opakovat každé 3 týdny.

U nádoru děložního hrdla se přípravek Topotecan Teva podává v kombinaci s dalším léčivem obsahujícím cisplatinu. Další odpovídající informace o cisplatině naleznete v příbalové informaci.

Zkušenost s podáváním dětem je omezená, proto není léčba doporučována.

Jak se přípravek Topotecan Teva připravuje

Přípravek Topotecan Teva se dodává jako koncentrát pro přípravu infúzního roztoku. Tento koncentrát musí být před podáním nařeďen.

Jak se přípravek Topotecan Teva podává

Lékař nebo zdravotní sestra Vám podají naředěný roztok přípravku Topotecan Teva pomocí infuze ("kapačka”) do žíly na horní končetině po dobu více než 30 min.

4. MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY

Podobně jako všechny léky, může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

Vážné nežádoucí účinky

Informujte okamžitě svého lékaře, jestliže shledáte u sebe následující vážné nežádoucí účinky, které budou pravděpodobně vyžadovat hospitalizaci a mohou být dokonce život ohrožující.

•    Infekce (velmi časté (mohou se vyskytnout u více než 1 z 10 pacientů)) s příznaky jako jsou:

-    horečku

-    závažné zhoršení Vašeho celkového stavu

-    místní příznaky infekce jako bolest v krku nebo pálení při močení

-    výrazná bolest břicha, horečka a někdy též průjem (vzácně s

-    příměsí krve) mohou být příznaky zánětu tlustého střeva (neutropenická kolitida).

Přípravek Topotecan Teva může snížit Vaši obranyschopnost proti infekcím.

•    Plicní zánět (vzácné (mohou se vyskytnout až u 1 z 1 000 pacientů)) s příznaky jako jsou:

-    dušnost

-    kašel

-    horečka

Riziko rozvoje těžkého stavu (intersticiální plicní nemoc) je vyšší než Vaše současné plicní problémy nebo pokud jste již byl/a ozářena nebo užívala léčivé přípravky s účinkem na plíce (viz také bod 2 „Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Topotecan Teva používat“.

Mezi další nežádoucí účinky přípravku Topotecan Teva se zahrnují:

Velmi časté (mohou se vyskytnout u více než 1 z 10 pacientů)

-    Pocit celkové slabosti a únavy s možným příznakem snížení počtu červených krvinek (chudokrevnost). V některých případech může být nezbytné podání krevní transfúze.

-    Neobvyklá tvorba modřin nebo krvácení, někdy závažné, způsobené snížením počtu krevních destiček (trombocytů).

-    nenormální pokles počtu bílých krvinek (neutropenie), která může být doprovázena horečkou a příznaky infekce (febrilní neutropenie)

-    Snížení tělesné hmotnosti a snížení chuti k jídlu (nechutenství); únava; slabost

-    Nevolnost (pocit na zvracení), zvracení, průjem, žaludeční bolesti, zácpa.

-    Zánět nebo vředy v ústech, hrdle, na jazyku a dásních (mukositida).

-    Horečka

-    Infekce

-    Vypadávání vlasů.

Časté (mohou se vyskytnout až u 1 z 10 pacientů)

-    Alergické reakce nebo reakce přecitlivělosti (včetně vyrážky)

-    Zežloutnutí kůže (žloutenka) způsobená nenormální funkcí jater.

-    Svědění (pruritus)

-    Těžká infekce (sepse)

-    Pocit nemoci (malátnost)

Vzácné (mohou se vyskytnout až u 1 z 1000 pacientů)

-    Těžké alergické (anafylaktické) reakce způsobující otok rtů, tváře nebo krku ztěžující dýchání, kožní vyrážku nebo kopřivku, anafylaktický šok (prudké snížení krevního tlaku, bledost, neklid, slabý puls, snížené vědomí)

-    Náhlý otok kůže a sliznic (např. hrdla nebo jazyku) způsobené zadržováním vody v těle (angioedém)

-    Svědivá vyrážka (nebo kopřivka)

Velmi vzácné (mohou se vyskytnout až u 1 z 10 000 pacientů)

- Výtok krve do tkání (extravazace)

V případě, že Vás tyto příznaky obtěžují, oznamte to svému lékaři.

Pokud jste léčena pro nádor děložního hrdla, mohou se u Vás objevit nežádoucí účinky vyvolané dalším léčivem (cisplatina), které budete dostávat zároveň s přípravkem Topotecan Teva.

Hlášení nežádoucích účinků

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.

5.    Jak přípravek Topotecan Teva uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti, uvedené na krabičce a lahvičce za „EXP“ Den použitelnosti odpovídá poslednímu dni v příslušném měsíci.

Uchovávejte v chladničce (2-8°C). Chraňte před mrazem.

Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Naředěný roztok

Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po naředění před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně by tato doba neměla být delší než 12 hodin, je-li přípravek uchováván při teplotě do 25°C nebo 24 hodin, pokud je přípravek uchováván při teplotě 2-8 ^oC, pokud ředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.

Nepoužívejte přípravek Topotecan Teva, jestliže si všimnete viditelných částic nebo roztok není čirý.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6. Obsah balení a další informace Co přípravek Topotecan Teva obsahuje

-    Léčivou látkou je topotecani hydrochloridum. Jedna lahvička 1 ml koncentrátu obsahuje 1 mg topotecanum (jako hydrochlorid)

-    Pomocnými látkami jsou kyselina vinná (E334), kyselina chlorovodíková (E507), hydroxid sodný (E524), voda na injekci

Jak přípravek Topotecan Teva vypadá a co obsahuje toto balení

Přípravek Topotecan Teva je čirá světle žlutá kapalina v lahvičce z bezbarvého skla s pryžovou zátkou, hliníkovým uzávěrem a plastikovým krytem.

Jedna lahvička obsahuje 1 ml koncentrátu pro přípravu infuzního roztoku.

Přípravek Topotecan - Teva je dostupný v krabičce obsahující 1 lahvičku a 5 lahviček.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraci a výrobce

Držitel rozhodnutí o registraci

Teva B.V.

Swensweg 5 2031GA Haarlem Nizozemsko

Výrobce

Pharmachemie B.V.

Swensweg 5 2031 GA Haarlem Nizozemsko

TEVA Pharmaceutical Works Private Limited Company Táncsics Mihály út 82 H-2100 Godollo Maďarsko

Teva Operations Poland Sp. Z.o.o.

Mogilska 80 31-546 Kraków Polsko

Pro další informace k léčivému přípravku prosím kontaktujte lokálního zástupce držitele registračního rozhodnutí

Malta

Teva Pharmaceuticals Ireland L-Irlanda

Tel: +353 51 321740

Nederland

Teva Nederland B.V.

Tel: +31 800 0228 400

Norge

Teva Norway AS Tlf: +47 6677 55 90

Polska

Teva Pharmaceuticals Polska Sp. z o.o. Tel.: +48 22 345 93 00

Portugal

Teva Pharma - Produtos Farmaceuticos Lda Tel: +351 21 476 75 50

Tato příbalová informace byla naposledy revidována MM.RRRR

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

Následující informace jsou určeny pouze pro zdravotnické pracovníky Návod jak naředit, uchovávat a likvidovat přípravek Topotcan Teva Obecné pokyny

Při zacházení s protinádorovými léky a odstraňování jejich zbytků musí být dodrženy následující zásady:

-    Personál musí být zaškolen, jak tento přípravek naředit.

-    Těhotné ženy s tímto přípravkem nesmějí pracovat.

-    Při manipulaci s tímto přípravkem má personál používat ochranný oděv, včetně masky,

-    ochranných brýlí a rukavic.

-    Všechny pomůcky použité při aplikaci přípravku nebo čištění, včetně rukavic, musí být uloženy do odpadních vaků určených pro vysoce rizikový odpad likvidovaný spálením při vysoké teplotě.

-    Tekuté zbytky je možno vylít po naředění větším množstvím vody.

-    Dostane-li se látka náhodně na kůži nebo do oka, je nutné postižené místo okamžitě opláchnout velkým množstvím vody.

Návod k naředění

Koncentrát je světle žluté barvy a obsahuje 1 mg/ml topotekanu. Další ředění na požadovaný objem koncentrátu se provádí, buď injekčním roztokem chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) nebo glukózy 50 mg/ml (5 %) tak, aby se dosáhlo konečné koncentrace topotekanu mezi 25 a 50 pg/ml v roztoku pro infuzi.

Uchovávání připraveného roztoku

Z mikrobiologického hlediska by se měl přípravek použít okamžitě. Pokud není použit okamžitě, je odpovědnost za dobu uchovávání po naředění a podmínky takového uchovávání na uživateli.Doba uchovávávní by neměla za normálních okolností přesáhnout 12 hodin, je li přípravek uchováván při teplotě do 25°C nebo 24 hodin, je-li uchován při teplotě 2-8 °C, pokud naředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.

Likvidace

Nepoužitelný léčivý přípravek nebo zbytky materiálu musí být likvidovány v souladu s místními požadavky.

Topotecan Teva 4 mg/4 ml koncentrát pro přípravu infuzního roztoku

topotecanum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek používat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

-    Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

-    Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo zdravotní sestry.

-    Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4

Co naleznete v této příbalové informaci

1.    Co je přípravek Topotecan Teva a k čemu se používá

2.    Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Topotecan Teva používat

3.    Jak se přípravek Topotecan Teva používá

4.    Možné nežádoucí účinky

5.    Jak přípravek Topotecan Teva uchovávat

6.    Obsah balení a další informace

1.    Co je přípravek Topotecan Teva a k čemu se používá

Přípravek Topotecan Teva pomáhá zabít nádorové buňky.

Přípravek Topotecan Teva se používá k léčbě:

-    nádorů vaječníků a malobuněčného plicního nádoru, který se znovu objevil po cytostatické léčbě

-    pokročilého nádoru děložního hrdla v případech, kdy není možná operační léčba nebo léčba ozařováním. K léčbě nádoru děložního hrdla se Topotecan Teva podává v kombinaci s dalším léčivem nazývaným cisplatina.

2.    Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Topotecan Teva používat

Nepoužívejte přípravek Topotecan Teva

-    jestliže j ste alergický(á) na topotekan nebo na kteroukoliv další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6)

-    jestliže v současné době kojíte. Před zahájením léčby přípravkem Topotecan Teva byste měla přestat kojit;

-    jestliže máte málo krvinek.

^Pokud se Vás týká cokoli z výše uvedeného, oznamte to svému lékaři.

Upozornění a opatření

Před použitím přípravku Topotecan Teva se poraďte se svým lékařem nebo zdravotní sestrou:

-    jestliže máte potíže s ledvinami. Tyto případy mohou vyžadovat úpravu dávkování přípravku Topotecan Teva. Použití přípravku Topotecan Teva se nedoporučuje pacientům se závažným poškozením ledvin.

-    jestliže máte potíže s játry. Je možné, že bude potřeba Vaši dávku přípravku Topotecan Teva upravit. Přípravek Topotecan Teva se nedoporučuje pacientům, kteří mají závažné postižení jater.

-    jestliže máte současně problémy s plícemi nebo jste byl již dříve ozařován nebo jste dostával/a přípravky s účinkem na plíce (viz také kapitola 4 „ Možné nežádoucí účinky“)

-    jestliže trpíte neobvyklými podlitinami nebo krvácením (viz také kapitola 4 „ Možné nežádoucí účinky“)

- jestliže se cítíte velmi nemocně

Další léčivé přípravky a přípravek Topotecan Teva

Informujte svého lékaře o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval(a) nebo které možná budete užívat.

Těhotenství a kojení

Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte se se svým lékařem dříve, než začnete tento přípravek užívat.

Přípravek Topotecan Teva nesmí užívat těhotné ženy, pokud to není zcela nezbytné. Pokud si myslíte, že jste těhotná nebo byste mohla být, řekněte to okamžitě svému lékaři.

Ženy, které mohou otěhotnět, by měly po dobu léčby užívat účinnou antikoncepci, aby zabránily těhotenství.

Pacienti, kteří si přejí stát se otcem dítěte, by se měli poradit o plánovaném rodičovství a léčbě se svým lékařem.

Pokud dojde k početí v průběhu léčby, okamžitě to oznamte svému lékaři.

V průběhu léčby přípravkem Topotecan Teva se nesmí kojit.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

Při užívání přípravku Topotecan Teva se může u Vás objevit únava nebo slabost.

Pokud máte takovou zkušenost, neřiďte dopravní prostředek nebo neobsluhujte stroje.

3. Jak se přípravek Topotecan Teva používá

Vaše dávka přípravku Topotecan Teva závisí na:

-    onemocnění, které má být léčeno

-    tělesném povrchu Vašeho těla (m )

-    výsledcích krevních testů provedených před započetím léčby a v jejím průběhu

-    na tom, jak budete léčbu snášet

Nádor vaječníků a malobuněčný nádor plic:

Obvyklá dávka je 1,5 mg/ m povrchu těla jednou denně po dobu 5 dnů. Tento léčebný cyklus se bude opakovat každé 3 týdny.

Nádor děložního hrdla:

Obvyklá dávka je 0,75 mg/ m povrchu těla jednou denně po dobu 3 dnů. Tento léčebný cyklus se bude opakovat každé 3 týdny.

U nádoru děložního hrdla se přípravek Topotecan Teva podává v kombinaci s dalším léčivem obsahujícím cisplatinu. Další odpovídající informace o cisplatině naleznete v příbalové informaci.

Zkušenost s podáváním dětem je omezená, proto není léčba doporučována.

Jak se přípravek Topotecan Teva připravuje

přípravek Topotecan Teva se dodává jako koncentrát pro přípravu infúzního roztoku. Tento koncentrát musí být před podáním nařeďen.

Jak se přípravek Topotecan Teva podává

Lékař nebo zdravotní sestra Vám podají naředěný roztok přípravku Topotecan Teva pomocí infuze ("kapačka”) do žíly na horní končetině po dobu více než 30 min.

4. MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY

Podobně jako všechny léky, může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

Vážné nežádoucí účinky

Informujte okamžitě svého lékaře, jestliže shledáte u sebe následující vážné nežádoucí účinky, které budou pravděpodobně vyžadovat hospitalizaci a mohou být dokonce život ohrožující.

•    Infekce (velmi časté (mohou se vyskytnout u více než 1 z 10 pacientů)) s příznaky jako jsou:

-    horečka

-    závažné zhoršení Vašeho celkového stavu

-    místní příznaky infekce jako bolest v krkunebo pálení při močení

-    výrazná bolest břicha, horečka a někdy též průjem (vzácně s

-    příměsí krve) mohou být příznaky zánětu tlustého střeva (neutropenická kolitida). Přípravek Topotecan Teva může snížit Vaši obranyschopnost proti infekcím.

•    Plicní zánět (vzácné (mohou se vyskytnout až u 1 z 1 000 pacientů)) s příznaky jako jsou:

-    dušnost

-    kašel

-    horečka

Riziko rozvoje těžkého stavu (intersticiální plicní nemoc) je vyšší než Vaše současné plicní problémy nebo pokud jste již byl/a ozářena nebo užívala léčivé přípravky s účinkem na plíce (viz také bod 2 „Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Topotecan Teva používat“).

Mezi další nežádoucí účinky přípravku Topotecan Teva se zahrnují:

Velmi časté (mohou se vyskytnout u více než 1 z 10 pacientů)

-    Pocit celkové slabosti a únavy s možným příznakem snížení počtu červených krvinek (chudokrevnost). V některých případech může být nezbytné podání krevní transfúze.

-    Neobvyklá tvorba modřin nebo krvácení, někdy závažné, způsobené snížením počtu krevních destiček (trombocytů).

-    nenormální pokles počtu bílých krvinek (neutropenie), která může být doprovázena horečkou a příznaky infekce (febrilní neutropenie)

-    Snížení tělesné hmotnosti a snížení chuti k jídlu (nechutenství); únava; slabost

-    Nevolnost (pocit na zvracení), zvracení, průjem, žaludeční bolesti, zácpa.

-    Nevolnost (pocit na zvracení), zvracení, průjem, žaludeční bolesti, zácpa.

-    Zánět nebo vředy v ústech, hrdle, na jazyku a dásních (mukositida).

-    Horečka.

-    Infekce

-    Vypadávání vlasů.

Časté (mohou se vyskytnout až u 1 z 10 pacientů)

-    Alergické reakce nebo reakce přecitlivělosti (včetně vyrážky)

-    Zežloutnutí kůže (žloutenka) způsobená nenormální funkcí jater.

-    Svědění (pruritus)

-    Těžká infekce (sepse)

-    Pocit nemoci (malátnost)

Vzácné (mohou se vyskytnout až u 1 z 1000 pacientů)

-    Těžké alergické (anafylaktické) reakce způsobující otok rtů, tváře nebo krku ztěžující dýchání, kožní vyrážku nebo kopřivku, anafylaktický šok (prudké snížení krevního tlaku, bledost, neklid, slabý puls, snížené vědomí)

-    Náhlý otok kůže a sliznic (např. hrdla nebo jazyku) způsobené zadržováním vody v těle (angioedém)

-    Svědivá vyrážka (nebo kopřivka)

Velmi vzácné (mohou se vyskytnout až u 1 z 10 000 pacientů)

- Výtok krve do tkání (extravazace)

V případě, že Vás tyto příznaky obtěžují, oznamte to svému lékaři.

Pokud jste léčena pro nádor děložního hrdla, mohou se u Vás objevit nežádoucí účinky vyvolané dalším léčivem (cisplatina), které budete dostávat zároveň s přípravkem Topotecan Teva.

Hlášení nežádoucích účinků

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.

5. Jak přípravek Topotecan Teva uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti, uvedené na krabičce a lahvičce za „EXP“

Den použitelnosti odpovídá poslednímu dni v příslušném měsíci.

Uchovávejte v chladničce (2-8°C). Chraňte před mrazem.

Uchovávej te injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Naředěný roztok

Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po naředění před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně by tato doba neměla být delší než 12 hodin, je-li přípravek uchováván při teplotě do 25°C nebo 24 hodin, pokud je přípravek uchováván při teplotě 2-8 ^oC, pokud ředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.

Nepoužívejte přípravek Topotecan Teva, jestliže si všimnete viditelných částic nebo roztok není čirý.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6. Obsah balení a další informace Co přípravek Topotecan Teva obsahuje

-    Léčivou látkou je topotecani hydrochloridum. Jedna lahvička 4 ml koncentrátu pro přípravu infuzního roztoku obsahuje 4 mg topotecanum (jako hydrochlorid)

-    Pomocnými látkami jsou kyselina vinná (E334), kyselina chlorovodíková (E507), hydroxid sodný (E524), voda na injekci

Jak přípravek Topotecan Teva vypadá a co obsahuje toto balení

Přípravek Topotecan Teva je čirá světle slabě žlutá kapalina v lahvičce z bezbarvého skla s pryžovou zátkou, hliníkovým uzávěrem a plastikovým krytem.

Jedna lahvička obsahuje 4 ml koncentrátu pro přípravu infuzního roztoku.

Přípravek Topotecan - Teva je dostupný v krabičce obsahující 1 lahvičku a 5 lahviček.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraci a výrobce

Držitel rozhodnutí o registraci

Teva B.V.

Swensweg 5 2031GA Haarlem Nizozemsko

Výrobce

Pharmachemie B.V.

Swensweg 5 2031 GA Haarlem Nizozemsko

TEVA Pharmaceutical Works Private Limited Company Táncsics Mihály út 82 H-2100 Gódóllo Maďarsko

Teva Operations Poland Sp. Z.o.o.

Mogilska 80 31-546 Kraków Polsko

Pro další informace k léčivému přípravku prosím kontaktujte lokálního zástupce držitele registračního

Belgie/Belgique/Belgien

Teva Pharma Belgium N.V./S.A./A.G. Tel/Tél: +32 3 820 73 73

Eesti

Teva Eesti esindus UAB Sicor Biotech

Eesti filiaal

Tel: +372 661 0801

Polska

Teva Pharmaceuticals Polska Sp. z o.o. Tel.: +48 22 345 93 00

Portugal

Teva Pharma - Produtos Farmaceuticos Lda Tel: +351 21 476 75 50

Tato příbalová informace byla naposledy revidována MM.RRRR

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu/.

Následující informace jsou určeny pouze pro zdravotnické pracovníky:

Návod jak naředit, uchovávat a likvidovat přípravek Topotecan Teva Obecné pokyny

Při zacházení s protinádorovými léky a odstraňování jejich zbytků musí být dodrženy následující zásady:

-    Personál musí být zaškolen, jak tento přípravek naředit.

-    Těhotné ženy s tímto přípravkem nesmějí pracovat.

-    Při manipulaci s tímto přípravkem má personál používat ochranný oděv, včetně masky, ochranných brýlí a rukavic.

-    Všechny pomůcky použité při aplikaci přípravku nebo čištění, včetně rukavic, musí být uloženy do odpadních vaků určených pro vysoce rizikový odpad likvidovaný spálením při vysoké teplotě.

-    Tekuté zbytky je možno vylít po naředění větším množstvím vody.

-    Dostane-li se látka náhodně na kůži nebo do oka, je nutné postižené místo okamžitě opláchnout velkým množstvím vody.

Návod k naředění

Koncentrát je světle žluté barvy a obsahuje 1 mg/ml topotekanu. Další ředění na požadovaný objem koncentrátu se provádí buď injekčním roztokem chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) nebo glukózy 50 mg/ml (5 %) tak, aby se dosáhlo konečné koncentrace topotekanu mezi 25 a 50 gg/ml v roztoku pro infuzi.

Uchovávání připraveného roztoku

Z mikrobiologického hlediska by se měl přípravek použít okamžitě. Pokud není použit okamžitě, je odpovědnost za dobu uchovávání po naředění a podmínky takového uchovávání na uživateli.Doba uchovávávní by neměla za normálních okolností přesáhnout 12 hodin, je li přípravek uchováván při teplotě do 25°C nebo 24 hodin, je-li uchován při teplotě 2-8 °C, pokud naředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.

Likvidace

Nepoužitelný léčivý přípravek nebo zbytky materiálu musí být likvidovány v souladu s místními požadavky.

52