SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

PŘÍLOHA I

Topotecan Hospira 4 mg/4 ml koncentrát pro infuzní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml koncentrátu pro infuzní roztok obsahuje topotecanum 1 mg (jako topotecani hydrochloridum). Jedna 4 ml lahvička koncentrátu obsahuje topotecanum 4 mg (jako topotecani hydrochloridum).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Koncentrát pro infuzní roztok (sterilní koncentrát). Čirý žlutý až žlutozelený roztok.

4.    KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Topotekan v monoterapii je indikován k léčbě nemocných:

•    s metastazujícím karcinomem ovarií v případě selhání léků první volby nebo následné terapie.

•    s relapsem malobuněčného plicního karcinomu (SCLC), u kterých není opakovaná léčba režimem první volby považována za vhodnou (viz bod 5.1).

Topotekan v kombinaci s cisplatinou je indikován u pacientek s karcinomem děložního hrdla rekurentním po radioterapii a u pacientek s onemocněním ve stádiu IVB. U pacientek, které již byly léčeny cisplatinou, se vyžaduje dostatečně dlouhý interval bez léčby k tomu, aby bylo možno považovat podání této kombinace za odůvodněné (viz bod 5.1).

4.2    Dávkování a způsob podání

Topotekan lze používat pouze na pracovištích specializovaných na podávání cytotoxické chemoterapie a smí být podáván pouze pod dohledem lékaře se zkušenostmi v používání chemoterapie (viz bod 6.6).

Dávkování

Při současném podávání s cisplatinou je třeba prostudovat úplnou informaci o použití cisplatiny.

Před podáním prvního cyklu topotekanu musí mít pacienti výchozí počet neutrofilů > 1,5 x 10⁹/l, počet trombocytů musí být > 100 x 10⁹/l a hodnoty hemoglobinu > 9 g/dl (po transfuzi, pokud je nutná).

Ovariální karcinom a malobuněčný plicní karcinom

Počáteční dávkování

Doporučená dávka topotekanu je 1,5 mg/m² tělesného povrchu/den podávaná denně formou 30 minut trvající nitrožilní infuze, a to pět po sobě následujících dní, s intervalem tří týdnů mezi začátky jednotlivých cyklů. V léčbě je možné pokračovat, pokud je dobře snášena, až do progrese onemocnění (viz bod 4.8 a 5.1).

Následující dávkování

Topotekan nesmí být znovu aplikován, pokud není počet neutrofilů > 1 x 10⁹/l, počet trombocytů > 100 x 10⁹/l a pokud nejsou hodnoty hemoglobinu > 9 g/dl (po transfuzi, pokud je nutná).

V    běžné onkologické praxi se ke zvládnutí neutropenie buď podává topotekan současně s dalšími léčivými přípravky (např. G-CSF), nebo se k udržení počtu neutrofilů snižuje dávka.

Pokud se u pacientů s výskytem těžké neutropenie (počet neutrofilů < 0,5 x 10⁹/l) trvající sedm nebo více dní nebo u těch, kde byla neutropenie spojena s horečkou nebo infekcí, případně u pacientů, u nichž byla terapie pro neutropenii zpožděna, snižuje dávka, měla by být snížena o 0,25 mg/m²/den na 1,25 mg/m²/den (nebo následně až na 1,0 mg/m²/den, pokud je to nezbytné).

Dávky topotekanu je třeba rovněž snížit, pokud počet trombocytů klesne pod hodnotu 25 x 10⁹/l. V klinických studiích byla aplikace topotekanu přerušena, pokud redukce dávky na 1,0 mg/m² nedostačovala a vzhledem k nežádoucím účinkům by bylo nezbytné její další snížení.

Karcinom děložního hrdla

Počáteční dávkování

Doporučená dávka topotekanu je 0,75 mg/m²/den podávaná 1., 2. a 3. den léčby formou intravenózní infuze trvající 30 minut. Cisplatina se podává formou intravenózní infuze 1. den léčby v dávce 50 mg/m²/den následně po podání dávky topotekanu. Toto léčebné schéma se opakuje každých 21 dnů, a to v šesti cyklech nebo do progrese onemocnění.

Následující dávkování

Topotekan nesmí být znovu aplikován, pokud není počet neutrofilů vyšší nebo roven 1,5 x 10⁹/l, počet trombocytů není vyšší nebo roven 100 x 10⁹/l a pokud nejsou hodnoty hemoglobinu vyšší nebo rovny 9 g/dl (po transfúzi, pokud je nutná).

V    běžné onkologické praxi se ke zvládnutí neutropenie buď podává topotekan současně s dalšími léčivými přípravky (např. G-CSF), nebo se k udržení počtu neutrofilů snižuje dávka.

Pokud se u pacientek s výskytem těžké neutropenie (počet neutrofilů méně než 0,5 x 10⁹/l ) trvající sedm nebo více dní nebo u těch, kde byla neutropenie spojena s horečkou nebo infekcí, případně u pacientek, u nichž byla terapie pro neutropenii zpožděna, snižuje dávka, měla by být snížena o 20 % na 0,60 mg/m²/den v následujících cyklech (nebo následně až na 0,45 mg/m²/den, pokud je to nezbytné).

Podobně má být dávka snížena, pokud dojde k poklesu počtu krevních destiček pod 25 x 10⁹/l.

Dávkování _při renální insuficienci

Monoterapie (Ovariální a malobuněčný plicní karcinom)

U pacientů s clearance kreatininu < 20 ml/min nejsou k dispozici dostatečná data pro stanovení doporučené dávky. Omezená data naznačují, že by se u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin měly dávky snížit. Doporučené dávkování topotekanu v monoterapii u pacientů s ovariálním nebo malobuněčným plicním karcinomem a s clearance kreatininu mezi 20 až 39 ml/min je 0,75 mg/m²/den po dobu pěti po sobě následujících dnů.

Kombinovaná léčba (Karcinom děložního hrdla)

V    klinických studiích s topotekanem podávaným v kombinaci s cisplatinou k léčbě karcinomu děložního hrdla byla léčba zahájena pouze u pacientek s hodnotou sérového kreatininu menší nebo rovnou 132 ^mol/l. Pokud při kombinované léčbě topotekanem/cisplatinou přesáhnou hodnoty sérového kreatininu 132 ^mol/l, je třeba se řídit doporučeními pro snížení dávky/pokračování v léčbě cisplatinou uvedenými v úplné informaci o použití cisplatiny. K dispozici jsou pouze nedostatečné údaje týkající se pokračování monoterapie topotekanem u pacientek s karcinomem děložního hrdla, pokud je podávání cisplatiny přerušeno.

Pediatričtí pacienti

Vzhledem k omezeným zkušenostem s podáváním přípravku dětem nemůže být podáno žádné doporučení pro léčbu topotekanem u pediatrických pacientů (viz bod 5.1 a 5.2).

Způsob podání

Topotecan musí být před použitím dále naředěn (viz bod 6.6).

4.3    Kontraindikace

Topotekan je kontraindikován u nemocných,

-    kteří mají v anamnéze výskyt hypersenzitivních reakcí na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku

-    které kojí (viz bod 4.6)

-    kteří mají již před zahájením prvního cyklu těžký útlum kostní dřeně vyjádřený výchozím počtem neutrofilů < 1,5 x 10⁹/l a/nebo počtem trombocytů < 100 x 10⁹/l.

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Hematologická toxicita je závislá na dávce a během léčby je nutné pravidelně kontrolovat krevní obraz včetně počtu krevních destiček (viz bod 4.2).

Podobně jako ostatní cytostatika může topotekan způsobit těžkou myelosupresi. U pacientů léčených topotekanem byla hlášena myelosuprese vedoucí k sepsi a úmrtí v důsledku sepse (viz bod 4.8).

Topotekanem vyvolaná neutropenie může způsobit neutropenickou kolitidu. V klinických studiích s topotekanem byly hlášeny případy neutropenické kolitidy s fatálními následky. U pacientů s horečkou, neutropenií a odpovídajícími příznaky abdominální bolesti by měla být zvážena možnost rozvoje neutropenické kolitidy.

Při léčbě topotekanem byly hlášeny případy intersticiální plicní nemoci (IPN), z nichž některé byly fatální (viz bod 4.8). Rizikové faktory zahrnují intersticiální plicní nemoc (IPN), plicní fibrózu, plicní karcinom, ozařování hrudníku a používání pneumotoxických látek a/nebo používání faktorů stimulujících kolonie. Pacienti musí být sledováni s ohledem na možný výskyt plicních příznaků svědčících pro IPN (např. kašel, horečka, dušnost a/nebo hypoxie) a v případě potvrzení diagnózy intersticiální plicní nemoci (IPN) musí být léčba topotekanem ukončena.

Léčba topotekanem v monoterapii a topotekanem v kombinaci s cisplatinou je často spojena s klinicky relevantní trombocytopenií. Tuto skutečnost je třeba při předepisování přípravku Topotecan vzít v úvahu např. v případech, kdy se zvažuje léčba u pacientek se zvýšeným rizikem nádorového krvácení.

U pacientů v celkově špatném stavu (PS >1) lze očekávat nižší terapeutickou odpověď a vyšší výskyt komplikací, jako jsou například horečka, infekce a sepse (viz bod 4.8). Pečlivé posouzení celkového stavu v době podávání léčby je důležité pro ujištění, že nedošlo ke zhoršení celkového stavu pacienta na úroveň 3.

Dosud jsou jen omezené zkušenosti s podáváním topotekanu nemocným s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 20 ml/min) nebo s těžkou poruchou jaterních funkcí způsobených cirhózou (sérový bilirubin > 10 mg/dl). U těchto skupin nemocných nelze proto podání topotekanu doporučit.

Malé skupině nemocných s poruchou jaterních funkcí (sérový bilirubin v rozmezí 1,5 mg/dl a 10 mg/dl) byla podávána intravenózní dávka topotekanu 1,5 mg/m² po dobu 5 dní každé 3 týdny. Došlo k redukci clearance topotekanu, nicméně pro stanovení doporučeného dávkování pro tuto skupinu nemocných dosud není dostačující množství údajů.

4.5    Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nebyly prováděny žádné in vivo studie týkající se farmakokinetických interakcí.

Topotekan neinhibuje lidské enzymy P450 (viz bod 5.2). V populační studii nebylo při intravenózní formě aplikace prokázáno, že by souběžné podávání granisetronu, ondansetronu, morfinu nebo kortikosteroidů mělo signifikantní vliv na farmakokinetiku celkového topotekanu (účinné i neúčinné formy).

Při kombinované léčbě topotekanem a dalšími protinádorovými chemoterapeutiky může být pro zlepšení snášenlivosti nezbytná redukce dávek jednotlivých léčiv. Při kombinaci topotekanu s platinovými cytostatiky dochází k rozdílným interakcím v závislosti na tom, zda je platinové cytostatikum podáno první nebo pátý den podávání topotekanu. Pokud jsou cisplatina nebo karboplatina aplikovány první den podávání topotekanu, musí být pro zlepšení snášenlivosti podány nižší dávky těchto léčiv než v případě jejich aplikace pátý den podávání topotekanu.

Při podávání topotekanu (0,75 mg/m²/den po dobu pěti po sobě následujících dnů) a cisplatiny (60 mg/m²/den první den) 13 pacientkám s ovariálním karcinomem bylo 5. den léčby zaznamenáno mírné zvýšení AUC (12 %, n=9) a C_max (23 %, n=11). Není pravděpodobné, že by toto zvýšení bylo klinicky relevantní.

4.6    Fertilita, těhotenství a kojení

Antikoncepce u mužů a žen

Podobně jako při léčbě ostatními cytostatiky musí být i při léčbě topotekanem kteréhokoli ze sexuálních partnerů používána účinná antikoncepční metoda.

Ženy ve fertilním věku

V preklinických studiích bylo prokázáno, že topotekan má letální účinky na embryo/plod a způsobuje malformace (viz bod 5.3). Podobně jako ostatní cytostatika může topotekan způsobit poškození plodu, a proto by měly být ženy v reprodukčním věku poučeny o tom, že nemají v období terapie topotekanem otěhotnět.

Těhotenství

Pokud je topotekan používán v průběhu těhotenství nebo pokud dojde k otěhotnění v průběhu léčby topotekanem, musí být pacientka upozorněna na možná rizika pro plod.

Kojení

Během kojení je podávání topotekanu kontraindikováno (viz bod 4.3). I když není prokázáno, zda topotekan prochází do mateřského mléka, musí se kojení na začátku terapie přerušit.

Fertilita

Ve studiích reprodukční toxicity prováděných na potkanech nebylo pozorováno žádné ovlivnění samčí nebo samičí fertility (viz bod 5.3). Nicméně, podobně jako všechna cytotoxická léčiva je topotekan genotoxický a ovlivnění fertility, včetně fertility mužů, nemůže být vyloučeno.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny. Při řízení motorových vozidel a při obsluze strojů by se však měla zachovávat opatrnost, zvláště pokud přetrvává únava a astenie.

4.8    Nežádoucí účinky

Ve studiích zabývajících se hledáním optimálního dávkování, do kterých bylo zahrnuto 523 pacientek s relapsem ovariálního karcinomu a 631 nemocných s relapsem malobuněčného plicního karcinomu, byly limitujícím faktorem monoterapie topotekanem projevy hematologické toxicity. Tato toxicita byla očekávaná a reverzibilní. Nebyly zjištěny žádné známky kumulativní hematologické nebo jiné toxicity.

Profil nežádoucích účinků topotekanu podávaného v kombinaci s cisplatinou v klinických studiích u pacientek s karcinomem děložního hrdla byl v souladu s profilem nežádoucích účinků zaznamenaným při léčbě topotekanem v monoterapii. Celková hematologická toxicita je nižší u pacientů léčených topotekanem v kombinaci s cisplatinou ve srovnání s topotekanem podávaným v monoterapii, ale vyšší než při podávání samotné cisplatiny.

Při podávání topotekanu v kombinaci s cisplatinou byly hlášeny další nežádoucí účinky, tyto nežádoucí účinky však byly hlášeny při monoterapii cisplatinou a nebyly přisuzovány topotekanu. Úplný seznam nežádoucích účinků zaznamenaných při používání cisplatiny je uveden v informaci o použití cisplatiny.

Integrované údaje o bezpečnosti topotekanu podávaného v monoterapii jsou uvedeny níže.

Nežádoucí účinky seřazené dle systémově-orgánové klasifikace a absolutní frekvence (všechny hlášené případy) jsou uvedeny níže. Frekvence nežádoucích účinků je definována jako: velmi častá (>1/10), častá (>1/100 až <1/10), méně častá ( >1/1000 až <1/100), vzácná (>1/10 000 až <1/1000), velmi vzácná (<1/10 000) včetně ojedinělých případů a případů s neznámou četností (na základě dostupných údajů nemůže být určena).

V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Infekce a infestace	Velmi časté	infekce
	Časté	sepse 0
	0Fatální případy způsobené sepsí byly hlášeny u pacientů léčených topotekanem (viz bod 4.4)
Poruchy krve a lymfatického systému	Velmi časté	febrilní neutropenie, neutropenie (viz gastrointestinální poruchy), trombocytopenie, anemie, leukopenie
	Časté	pancytopenie
	Není známo	závažné krvácení (spojeno s trombocytopenií)
Poruchy imunitního systému	Časté	hypersensitivní reakce včetně exantému
	Vzácné	anafylaktická reakce, angioedém, kopřivka
Poruchy metabolismu a výživy	Velmi časté	anorexie (která může být závažná)
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy	Vzácné	intersticiální plicní nemoc (některé případy

		skončily fatálně)
Gastrointestinální poruchy	Velmi časté	nauzea, zvracení a průjem (tyto nežádoucí účinky mohou být závažné), zácpa, bolest břicha* a mukositida.
	*Neutropenická byla hlášena neutropenie (viz	kolitida, včetně fatální neutropenické kolitidy, jako komplikace topotekanem vyvolané rod 4.4).
Poruchy jater a žlučových cest	Časté	hyperbilirubinémie
Poruchy kůže a podkožní tkáně	Velmi časté	alopecie
	Časté:	svědění
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace	Velmi časté	pyrexie, astenie, únava.
	Časté	malátnost
	Velmi vzácné	extravazáty1
	1Extravazáty byly hlášeny velmi vzácně. Reakce byly mírné a obvykle nevyžadovaly specifickou léčbu.

Incidence výše uvedených nežádoucích účinků je obvykle vyšší u pacientů v celkově špatném stavu (viz bod 4.4).

Níže je uvedena frekvence výskytu hlášených hematologických a jiných nežádoucích účinků, které jsou připisovány/pravděpodobně připisovány topotekanové terapii.

Hematologické

Neutropenie: Během 1. cyklu byla pozorována těžká neutropenie (počet neutrofilů < 0,5 x 10⁹/l) u 55 % pacientů, z toho u 20 % přetrvávala déle než sedm dní, a celkově se vyskytovala u 77 % pacientů (ve 39 % cyklů). V souvislosti s výskytem těžké neutropenie se objevila horečka a známky infekce u 16 % pacientů léčených během prvního cyklu a celkově u 23 % pacientů (v 6 % cyklů). Střední doba do nástupu těžké neutropenie byla devět dní a střední délka trvání byla sedm dní. Těžká neutropenie trvající déle než sedm dní se objevila celkově v 11 % cyklů. Ve skupině všech pacientů léčených v rámci klinických studií (zahrnující jak pacienty, u nichž se objevila těžká neutropenie, tak pacienty, u nichž se těžká neutropenie neobjevila) se u 11 % pacientů (ve 4 % cyklů) vyskytly horečky a u 26 % pacientů (v 9 % cyklů) se vyskytly infekce. U 5 % všech léčených pacientů (v 1 % cyklů) došlo navíc k rozvoji sepse (viz bod 4.4).

Trombocytopenie: Těžká trombocytopenie (počet trombocytů méně než 25 x 10⁹/l) se objevila u 25 % pacientů (v 8 % cyklů), středně těžká trombocytopenie (počet trombocytů 25,0 až 50,0 x 10⁹/l) u 25 % pacientů (v 15 % cyklů). Střední doba do nástupu těžké trombocytopenie byla 15. den a střední délka trvání byla pět dní.

Transfuze trombocytů byla podána ve 4 % cyklů. Významné následky vznikající v souvislosti s trombocytopenií, včetně úmrtí v důsledku nádorového krvácení, byly hlášeny vzácně.

Anémie: Středně těžká až těžká anémie (Hb < 8,0 g/dl) byla pozorována u 37 % léčených (ve 14 % cyklů). Transfuze erytrocytární masy byla aplikována u 52 % pacientů (v 21 % cyklů).

Jiné než hematologické

Nejčastěji zaznamenané nežádoucí účinky jiné než hematologické byly gastrointestinální nežádoucí účinky, jako např. nauzea (52 %), zvracení (32 %), průjem (18 %), zácpa (9 %) a dále mukositida (14 %). Těžké projevy (3. nebo 4. stupně) nauzey se objevovaly u 4 %, zvracení u 3 %, průjmu u 2 % a mukositidy u 1 %.

Mírná bolest břicha byla rovněž hlášena u 4 % pacientů.

Únavu uvádělo asi 25 % a astenii 16 % pacientů během léčby topotekanem. Těžká únava a astenie (3. nebo 4. stupně) byly hlášeny u 3 % léčených pacientů.

Úplná nebo významná alopecie byla pozorována u 30 % pacientů a částečná alopecie u 15 % pacientů.

Mezi jiné závažné nežádoucí účinky, které se vyskytovaly u pacientů a které vznikaly v přímé nebo možné souvislosti s léčbou topotekanem, patří anorexie (12 %), malátnost (3 %) a hyperbilirubinémie (1 %).

Reakce z přecitlivělosti, jako jsou exantém, kopřivka, angioedém a anafylaktické reakce, byly hlášeny vzácně. V klinických studiích byl exantém zaznamenán u 4 % nemocných a svědění u 1,5 % nemocných.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Případy předávkování byly hlášeny u pacientů léčených intravenózně podávaným topotekanem (až do 10násobku doporučené dávky) i topotekanem podávaným ve formě tobolek (až do 5násobku doporučené dávky). Pozorované známky a příznaky předávkování byly konzistentní se známými nežádoucími účinky spojenými s topotekanem (viz bod 4.8). Primárními komplikacemi předávkování jsou myelosuprese a mukositida. Kromě toho bylo při předávkování intravenózně podávaným topotekanem hlášeno zvýšení hodnot jaterních enzymů.

8

Antidotum použitelné při předávkování topotekanem není známé. Další léčba má probíhat podle klinické potřeby nebo podle doporučení národního toxikologického centra, pokud je dostupné.

5.    FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1    Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: jiná cytostatika. ATC kód: L01X X17.

Cytostatická aktivita topotekanu spočívá v inhibici enzymu topoizomerázy I, který hraje důležitou roli při procesu replikace DNA tím, že uvolňuje torzní napětí molekuly DNA před místem větvení. Topotekan inhibuje topoizomerázu I stabilizací kovalentního komplexu mezi enzymem a štěpeným vláknem DNA, což je mezistupeň katalytického procesu. Inhibice topoizomerázy I topotekanem vede v buňce k indukci jednovláknových zlomů v DNA.

Ovariální karcinom s relapsem

Ve srovnávací studii topotekanu a paklitaxelu byla u pacientek s ovariálním karcinomem léčených v první fázi platinovými cytostatiky (n=112, resp. N=114) zaznamenána odpověď na léčbu (interval spolehlivosti 95%) u 20,5 % (13 %, 28 %) pacientek léčených topotekanem oproti 14 % (8 %, 20 %) pacientek léčených paklitaxelem. Střední doba do začátku progrese onemocnění byla 19 týdnů při léčbě topotekanem a 15 týdnů při léčbě paklitaxelem (poměr rizik 0,7 [0,6; 1,0]). Střední doba celkového přežití byla u topotekanu 62 týdnů, u paklitaxelu 53 týdnů (poměr rizik 0,9 [0,6; 1,3]).

V celém programu zaměřeném na nemocné s ovariálním karcinomem (n=392, všechny pacientky byly v předchozím období léčeny cisplatinou nebo cisplatinou a paklitaxelem) byla pozitivní terapeutická odpověď 16%. Střední doba do začátku odpovědi na léčbu činila v klinických studiích 7,6 - 11,6 týdnů. U pacientek, u nichž terapie cisplatinou nebyla účinná nebo u nichž došlo během 3 měsíců po léčbě cisplatinou k relapsu (n=186), byla pozitivní terapeutická odpověď 10%.

Tyto údaje by se měly hodnotit v souvislosti s celkovým bezpečnostním profilem léčivého přípravku, zvláště ve vztahu k hematologické toxicitě (viz bod 4.8).

Retrospektivně byly analyzovány údaje 523 pacientek s relapsem ovariálního karcinomu. Úplná nebo částečná odpověď na léčbu byla pozorována v 87 případech, z toho u 13 pacientek během pátého a šestého cyklu a u 3 pacientek ještě později. Z pacientek, které byly léčeny více než šesti cykly, 91 % buď dokončilo léčbu podle plánu, nebo bylo léčeno až do progrese onemocnění a pouze u 3 % byla léčba ukončena pro nežádoucí účinky.

SCLC s relapsem

Ve fázi III klinické studie (č. 478) byl porovnáván perorální topotekan v kombinaci s nejvhodnější podpůrnou léčbou (BSC) (n=71) se samotnou BSC (n=70) u pacientů s relapsem následujícím po léčbě první volby (střední doba do začátku progrese onemocnění [TTP] od ukončení léčby první volby: 84 dní pro perorální topotekan + BSC, 90 dní pro BSC) a u kterých nebyla opakovaná léčba intravenózními cytostatiky považována za vhodnou. Ve skupině užívající perorální topotekan v kombinaci s BSC došlo ke statisticky významnému zlepšení celkového přežití ve srovnání se skupinou užívající samotnou BSC (Log-rank p=0,0104). Neupravený poměr rizik činil pro skupinu užívající perorální topotekan plus BSC v porovnání se skupinou užívající samotnou BSC 0,64 (95% CI: 0,45; 0,90). Střední doba přežití u pacientů léčených topotekanem v kombinaci s BSC byla 25,9 týdnů (95% CI 18,3; 31,6) ve srovnání s 13,9 týdny (95% CI 11,1; 18,6) u pacientů užívajících samotnou BSC (p=0,0104).

Hlášení symptomů pacienty za použití nezaslepeného hodnocení prokázala konzistentní trend zlepšování symptomů pro perorální topotekan v kombinaci s BSC.

K posouzení účinnosti perorálního topotekanu ve srovnání s intravenózním topotekanem u pacientů, u kterých došlo k relapsu za > 90 dnů po skončení jednoho předchozího chemoterapeutického režimu, byly provedeny jedna studie fáze 2 (studie 065) a jedna studie fáze 3 (studie 396) (viz tabulka 1). Hlášení symptomů pacienty při nezaslepeném hodnocení v obou těchto studiích prokázala, že je perorální i intravenózní léčba topotekanem spojena s podobným paliativním účinkem na symptomy u pacientů s relapsem SCLC reagujícím na léčbu.

Tabulka 1. Souhrn údajů týkajících se přežití, výskytu odpovědi a doby do progrese onemocnění u pacientů s SCLC léčených perorálním topotekanem nebo intravenózním topotekanem

	Studie 065		Studie 396
	Perorální topotecan	Intravenózní topotecan	Perorální topotecan	Intravenózní topotecan
	(N = 52)	Z II ih	(N = 153)	(N = 151)
Střední doba přežití (týdny) (95% CI)	32,3 (26,3; 40,9)	25,1 (21,1; 33,0)	33,0 (29,1; 42,4)	35,0 (31,0; 37,1)
Poměr rizik (95% CI)	0,88 (0,59; 1,31)		0,88 (0,7; 1,11)
Výskyt odpovědi (%) (95% CI)	23,1 (11,6; 34,5)	14.8 (5,3; 24,3)	18.3 (12,2; 24,4)	21.9 (15,3; 28,5)
Rozdíl ve výskytu odpovědi (95% CI)	8,3 (-6,6; 23,1)		-3,6 (-12,6; 5,5)
Střední doba do progrese (týdny) (95% CI)	14,9 (8,3; 21,3)	13,1 (11,6; 18,3)	11,9 (9,7; 14,1)	14,6 (13,3; 18,9)
Poměr rizik (95% CI)	0,90 (0,60; 1,35)		1,21 (0,96; 1,53)
N = celkový počet léčenýc	i pacientů.

CI = interval spolehlivosti.

V    další randomizované klinické studii fáze III srovnávající i.v. topotekan s cyklofosfamidem, Adriamycinem (doxorubicinem) a vinkristinem (CAV) u pacientů s relapsem SCLC odpovídajícím na léčbu činila celková odpověď na léčbu 24,3 % u skupiny užívající topotekan ve srovnání s 18,3 % u skupiny dostávající CAV. Střední doba do začátku progrese onemocnění byla u obou skupin podobná (13,3 týdne, respektive 12,3 týdne). Střední doba přežití byla 25,0 týdnů u skupiny dostávající topotekan a 24,7 týdnů u skupiny dostávající CAV. Poměr rizika pro přežití po podání i.v. topotekanu vzhledem k podání CAV byl 1,04 (95% CI 0,78 - 1,40).

Výskyt odpovědi na léčbu topotekanem v kombinovaném programu léčby malobuněčného plicního karcinomu (n=480) u pacientů s relapsem onemocnění odpovídajícím na terapii první linie byl 20,2 %. Střední doba přežití byla 30,3 týdnů (95% CI: 27,6, 33,4).

V    populaci pacientů s refrakterním SCLC (neodpovídajícím na léčbu první linie) činil výskyt odpovědi na léčbu topotekanem 4,0 %.

Karcinom děložního hrdla

V randomizované, srovnávací studii fáze III prováděné skupinou Gynaecological Oncology Group (GOG 0179) byl porovnáván topotekan + cisplatina (n = 147) s cisplatinou v monoterapii (n = 146) v léčbě histologicky potvrzeného perzistentního, rekurentního karcinomu děložního hrdla stadia IVB v případech, kdy kurativní chirurgická léčba a/nebo radioterapie nebyly považovány za vhodné. Topotekan s cisplatinou byly statisticky významně účinnější v ovlivnění celkového přežití oproti monoterapii cisplatinou po úpravě pro průběžné interim analýzy (Log-rank p = 0,033).

ITT populace
	Cisplatina 50 mg/m2 den 1 každých 21 dní	Cisplatina 50 mg/m2 den 1 + Topotekan 0,75 mg/m2 3 dni každých 21 dní
Přežití (měsíce)	(n =146)	(n =147)
Medián (95% CI)	6,5 (5,8; 8,8)	9,4 (7,9; 11,9)
Poměr rizika (95% CI)	0,76 (0,59-0,98)
Log rank p-hodnota	0,033
Patientky bez předchozího podání chemoterapie s cisplatinou
	Cisplatina	T opotekan/Cisplatina
Přežití (měsíce)	(n = 46)	(n = 44)
Medián (95% CI)	8,8 (6,4; 11,5)	15,7 (11,9; 17,7)
Poměr rizika (95% CI)	0,51 (0,31; 0,82)
Patientky po předchozím podání chemoterapie s cis		platinou
	Cisplatina	T opotekan/Cisplatina
Přežití (měsíce)	(n = 72)	(n = 69)
Medián (95% CI)	5,9 (4,7; 8,8)	7,9 (5,5; 10,9)
Poměr rizika (95% CI)	0,85 (0,59; 1,21)

U pacientek (n = 39), u kterých došlo k recidivě onemocnění během 180 dnů po chemoradioterapii s cisplatinou, byl medián přežití v podskupině léčené topotekanem a cisplatinou 4,6 měsíce (95% CI: 2,6; 6,1) oproti 4,5 měsíce (95% CI: 2,9; 9,6) v podskupině léčené pouze cisplatinou s poměrem rizika 1,15 (0,59; 2,23). U pacientek (n = 102), u kterých došlo k recidivě onemocnění po 180 dnech, byl medián přežití v podskupině s topotekanem a cisplatinou 9,9 měsíce (95% CI: 7; 12,6) oproti 6,3 měsíce (95% CI: 4,9; 9,5) v podskupině s cisplatinou s poměrem rizika 0,75 (0,49; 1,16).

Pediatričtí pacienti

Topotekan byl také hodnocen v pediatrické populaci; k dispozici jsou však pouze omezené údaje týkající se účinnosti a bezpečnosti.

V otevřené studii zahrnující děti (n = 108, věkové rozmezí: od kojeneckého věku do 16 let) s rekurentními nebo progresivními solidními nádory byl topotekan podáván v počáteční dávce

2,0 mg/m² ve formě 30minutové infuze po dobu 5 dnů opakovaně každé 3 týdny až po dobu jednoho roku v závislosti na odpovědi na léčbu. Jednalo se o tyto typy nádorů: Ewingův sarkom/primitivní neuroektodermální nádor, neuroblastom, osteoblastom a rabdomyosarkom. Protinádorový účinek byl prokázán zejména u pacientů s neuroblastomem. Toxicita topotekanu u pediatrických pacientů s rekurentními a refrakterními solidními nádory byla podobná toxicitě zaznamenané již dříve u dospělých pacientů. V této studii dostávalo 46 pacientů (43 %) G-CSF ve více než 192 (42,1 %) cyklech; 65 pacientům (60 %) byla podávána transfuze erytrocytů ve více než 139 cyklech (30,5 %) a 50 pacientů (46 %) dostávalo transfuzi trombocytů ve více než 159 cyklech (34,9 %). Na základě toxicity limitující dávku ve smyslu útlumu kostní dřeně byla ve farmakokinetické studii u pediatrických pacientů s refrakterními solidními nádory (viz bod 5.2) stanovena maximální tolerovaná dávka (Maximum Tolerated Dose, MTD) ve výši 2,0 mg/m²/den při podávání G-CSF a 1,4 mg/m²/den bez podávání G-CSF (viz bod 5.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Po intravenózním podávání Topotekanu v denních dávkách 0,5 až 1,5 mg/m² ve formě 30minutové infuze denně po dobu 5 dnů byla jeho plazmatická clearance vysoká 62 l/h (SD = 22), odpovídající přibližně 2/3 jaterního krevního průtoku. Topotekan měl též velký distribuční objem okolo 132 l (SD =

57) a relativně krátký biologický poločas, zhruba 2 až 3 hodiny. Srovnání farmakokinetických parametrů neukazuje na žádné změny farmakokinetiky během opakované aplikace po dobu 5 dnů. Plocha pod křivkou rostla proporcionálně se zvyšující se dávkou. Při opakovaném denním podávání nedochází k žádné nebo pouze k mírné akumulaci topotekanu a neexistuje žádný důkaz o změně farmakokinetiky při opakovaném podávání. V předklinických studiích bylo prokázáno, že vazba na plazmatické bílkoviny je nízká (35 %) a distribuce mezi krvinkami a plazmou je homogenní.

Eliminace topotekanu z lidského organizmu byla hodnocena jen částečně. Topotekan je metabolizován z převážné části hydrolýzou laktonového kruhu za vzniku karboxylátu s otevřeným kruhem.

Metabolizmus představuje méně než 10 % eliminace topotekanu. N-desmetylový metabolit, u kterého byla v testu na buňkách prokázána aktivita podobná jako u mateřské látky nebo menší, byl nalezen v moči, plazmě a stolici. Průměrný poměr AUC metabolitu a mateřské látky byl méně než 10 % pro celkový topotekan i lakton topotekanu. Metabolit vznikající po O-glukuronidaci topotekanu a N-desmethyl topotekan byly nalezeny v moči.

Celkové vyloučení léčivu příbuzných látek po pěti dnech léčby topotekanem činilo 71 až 76 % podané i.v. dávky. Přibližně 51 % bylo vyloučeno ve formě celkového topotekanu a 3 % ve formě N-desmethyl topotekanu močí. Vylučování celkového topotekanu stolicí činilo 18 %, zatímco vylučování N-desmethyl topotekanu stolicí bylo 1,7 %. Celkově N-desmethylový metabolit tvořil v průměru méně než 7 % (rozmezí 4 - 9 %) z celkového množství léčivu příbuzných látek v moči a stolici. Množství topotekan-O-glukuronidu a N-desmethyl topotekan-O-glukuronidu v moči bylo méně než 2,0 %.

Údaje z in vitro studií používajících lidské jaterní mikrozomy ukazují na tvorbu malého množství N-demethylovaného topotekanu. In vitro topotekan neinhiboval lidské P450 enzymy CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A nebo CYP4A ani lidské cytosolové enzymy dihydropyrimidinoxidázu a xanthinoxidázu.

Při kombinované léčbě s cisplatinou (cisplatina podaná 1. den, topotekan podáván 1. až 5. den) došlo ke snížení clearance topotekanu v 5. dnu ve srovnání s 1. dnem (19,1 l/h/m² oproti 21,3 l/h/m²) [n = 9](viz bod 4.5).

Plazmatická clearance u nemocných s poruchou funkce jater (sérový bilirubin v rozmezí od 1,5 mg/dl do 10 mg/dl) byla snížena asi na 67 % ve srovnání s kontrolní skupinou. Biologický poločas topotekanu byl prodloužen asi o 30 %, nebyl však prokázán rozdíl v jeho distribučním objemu. Plazmatická clearance celkového topotekanu (aktivní i neaktivní formy) se u pacientů s poruchou funkce jater snížila ve srovnání s kontrolní skupinou jen o 10 %.

Plazmatická clearance u nemocných s poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 41 až 60 ml/min) byla snížena asi na 67 % ve srovnání s kontrolním souborem. Distribuční objem byl lehce snížen a biologický poločas zvýšen pouze o 14 %. U nemocných se středně závažnou poruchou funkce ledvin byla plazmatická clearance topotekanu snížena na 34 % hodnoty kontrolní skupiny. Průměrný poločas vzrostl z 1,9 hodin na 4,9 hodin.

V populační studii neměly faktory jako věk, tělesná hmotnost a ascites významný vliv na clearance celkového topotekanu (aktivní i neaktivní formy).

Pediatričtí pacienti

Farmakokinetika topotekanu podávaného ve formě 30minutové infuze po dobu 5 dnů byla posuzována ve dvou studiích. V první studii bylo hodnoceno dávkové rozmezí od 1,4 mg/m² do 2,4 mg/m² u dětí (ve věku od 2 do 12 let, n = 18), dospívajících (ve věku od 12 do 16 let, n = 9) a mladých dospělých pacientů (ve věku 16 až 21 let, n = 9) s refrakterními solidními nádory. Ve druhé studii bylo hodnoceno dávkové rozmezí od 2,0 mg/m² do 5,2 mg/m² u dětí (n = 8), dospívajících (n = 3) a mladých dospělých pacientů (n = 3) s leukémií. V těchto studiích nebyly zaznamenány zjevné rozdíly ve farmakokinetice topotekanu mezi dětmi, dospívajícími a mladými dospělými pacienty se solidními

nádory nebo s leukémií, ale vzhledem k omezeným údajům však není možno vyvodit z těchto studií konečné závěry.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

S ohledem na mechanismus účinku působí topotekan genotoxicky in vitro na savčí buňky (buňky myšího lymfomu a lidské lymfocyty a) a in vivo na buňky kostní dřeně myší. Topotekan způsobuje u potkanů a u králíků embryo-fetální letalitu.

Ve studiích reprodukční toxicity topotekanu provedených na potkanech nebylo zaznamenáno žádné ovlivnění samčí ani samičí fertility; u samic však byla pozorována častější ovulace a mírně zvýšené preimplantační ztráty.

Kancerogenní účinek topotekanu nebyl studován.

6.    FARMACEUTICKÉ    ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

Kyselina vinná (E334)

Kyselina chlorovodíková (E507) (k úpravě pH)

Hydroxid sodný (k úpravě pH)

Voda na injekci

6.2    Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6.

6.3    Doba použitelnosti

Před otevřením 3 roky

Po prvním otevření

Chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím byla prokázána po dobu 24 hodin při teplotě 25°C, za normálních světelných podmínek a při teplotě 2°C-8°C, pokud je přípravek chráněn před světlem. Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou zcela v odpovědnosti uživatele a normálně by doba neměla být delší než 24 hodin při teplotě 2°C-8°C, pokud ředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2° - 8°C). Chraňte před mrazem.

Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Podmínky uchovávání naředěného léčivého přípravku, viz bod 6.3.

6.5    Druh obalu a velikost balení

Topotecan Hospira 4 mg/4 ml je dodáván v injekčních lahvičkách z bezbarvého skla třídy I uzavřených chlorobutylovou zátkou s hliníkovým uzávěrem s odtrhovacím víčkem (flip-off).

Jedna injekční lahvička obsahuje 4 ml koncentrátu.

Topotecan Hospira je k dispozici v balení po 1 nebo 5 injekčních lahvičkách. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a další zacházení

Topotecan Hospira je dodáván jako sterilní koncentrát obsahující 4 mg topotekanu ve 4 ml roztoku (1 mg/ml).

Parenterální přípravky je třeba vizuálně zkontrolovat před použitím na přítomnost částic a změnu barvy (vyblednutí). Topotekan Hospira je čirý žlutý až žlutozelený roztok. Pokud jsou pozorovány částice, přípravek se nesmí použít.

Pro dosažení konečné koncentrace 25 až 50 mikrogramů/ml je před použitím nutné další naředění buď roztokem chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%) nebo roztokem glukózy 50 mg/ml (5%).

Při zacházení s protinádorovými léky a odstraňování jejich zbytků musí být dodrženy následující zásady:

-    Personál musí být vyškolen k přípravě a podávání léčivého přípravku.

-    Těhotné ženy nesmí pracovat s tímto léčivým přípravkem.

-    Personál pracující s tímto přípravkem musí používat ochranný oděv včetně masky, brýlí a rukavic.

-    Všechny pomůcky použité při podání léku nebo čištění, včetně rukavic musí být uloženy do odpadních vaků učených pro vysoce rizikový odpad likvidovaný spálením za vysoké teploty. Tekutý odpad lze spláchnout velkým množstvím vody.

-    Pokud dojde ke kontaktu s kůží nebo s okem, musí být zasažené místo propláchnuto dostatečným množstvím vody. Při přetrvávajícím podráždění se poraďte s lékařem.

-    Nepoužitý přípravek nebo odpadový materiál je nutno zlikvidovat v souladu s místními předpisy.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Hospira UK Limited

Horizon

Honey Lane

Hurley

Maidenhead

SL6 6RJ

Velká Británie

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/10/633/001 - balení po jednom EU/1/10/633/002 - balení po pěti

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 10-06-2010

Datum posledního prodloužení registrace: 28-05-2015

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto přípravku jsou uveřejněny na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

PŘÍLOHA II

A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

B.    PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

C.    DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

D.    PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Název a adresa výrobce odpovědného za propouštění šarží

Hospira UK Limited

Horizon

Honey Lane

Hurley

Maidenhead

SL6 6RJ

Velká Británie

nebo

Hospira Enterprises B.V.

Randstad 22-11 1316 BN Almere Nizozemsko

V příbalové informaci k léčivému přípravku musí být uveden název a adresa výrobce odpovědného za propouštění dané šarže

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením (viz Příloha I: Souhrn údajů o přípravku, bod 4.2).

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

Systém farmakovigilance

Držitel rozhodnutí o registraci musí zajistit, aby byl zaveden funkční systém farmakovigilance, tak jak je popsán v modulu 1.8.1. žádosti o registraci, předtím, než bude léčivý přípravek uveden na trh, a dále po celou dobu, kdy bude léčivý přípravek na trhu.

Plán řízení rizik

Neuplatňuje se.

PSUR

Plán předkládání PSUR bude v souladu s plánem předkládání PSUR pro referenční léčivý přípravek.

D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Neuplatňuje se.

PŘÍLOHA III

OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE

A. OZNAČENÍ NA OBALU

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Topotecan Hospira 4 mg/4 ml sterilní koncentrát

Topotecanum

Intravenózní podání

2.    ZPŮSOB PODÁNÍ

Před použitím nařeďte.

3 POUŽITELNOST

EXP.: 4. ČÍSLO ŠARŽE

Č.š.: 5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET 4 mg/4 ml

Hospira UK Limited

B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE

Příbalová informace: informace pro uživatele

Topotecan Hospira 4 mg/4 ml koncentrát pro infuzní roztok

topotecanum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek používat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

•    Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

•    Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře.

•    Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci:

1.    Co je přípravek Topotecan Hospira a k čemu se používá

2.    Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Topotecan Hospira používat

3.    Jak se přípravek Topotecan Hospira používá

4.    Možné nežádoucí účinky

5.    Jak se přípravek Topotecan Hospira uchovává

6.    Obsah balení a další informace

1. Co je přípravek Topotecan Hospira a k čemu se používá

Přípravek Topotecan Hospira je přípravek k léčbě nádorových onemocnění, který Vám bude podáván

do žíly pomocí infúze ("kapačky”).

Přípravek Topotecan Hospira se používá k léčbě:

•    nádoru vaječníků nebo malobuněčného plicního nádoru, který se znovu objevil po chemoterapii

•    pokročilého nádoru děložního hrdla v případech, kdy není možná operační léčba nebo léčba ozařováním. K léčbě nádoru děložního hrdla se Topotecan Hospira podává v kombinaci s dalším lékem nazývaným cisplatina.

Lékař rozhodne spolu s Vámi, zda je pro Vás léčba přípravkem Topotecan Hospira vhodnější než další

léčba původní chemoterapií.

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Topotecan Hospira používat Nepoužívejte přípravek Topotecan Hospira

•    jestliže j ste alergický(á) (přecitlivělý(á)) na topotekan nebo na kteroukoliv další složku přípravku Topotecan Hospira

•    jestliže v současné době kojíte

•    jestliže máte málo krvinek. O tom Vás bude informovat lékař na základě výsledků posledních krevních testů.

Pokud se Vás týká cokoli z výše uvedeného, oznamte to svému lékaři.

Zvláštní opatrnosti při použití přípravku Topotecan Hospira je zapotřebí

Předtím, než začnete používat tento přípravek, musí být lékař informován jestliže:

•    máte potíže s ledvinami

•    máte potíže s játry

Pokud se Vás týká cokoli z toho, musí Váš lékař o tom být informován před zahájením léčby, protože může být nutné upravit dávkování.

•    jste těhotná nebo plánujete otěhotnět

• plánujete počít dítě

Pokud se Vás týká cokoli z výše uvedeného, Váš lékař o tom musí být informován před započetím léčby, protože topotekan může poškodit dítě v případě početí před léčbou, v průběhu léčby nebo brzy po ukončení léčby. Je proto nezbytné používat účinnou antikoncepční metodu. Poraďte se se svým lékařem.

Další léčivé přípravky a přípravek Topotecan Hospira

Informujte svého lékaře o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval(a), a to i o lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu, a rostlinných přípravcích. Je rovněž důležité informovat svého lékaře o jakýchkoli dalších léčivých nebo rostlinných přípravcích, které začnete užívat v průběhu léčby přípravkem Topotecan Hospira.

Přípravek Topotecan Hospira s jídlem a pitím

Alkohol: Interakce mezi topotekanem a alkoholem nejsou známy, přesto byste se měl(a) poradit se svým lékařem, je-li ve Vašem případě vhodné požívání alkoholických nápojů.

Těhotenství a kojení

Topotekan se nedoporučuje pro těhotné ženy. Topotekan může poškodit dítě v případě početí před léčbou, v průběhu léčby nebo brzy po ukončení léčby. Pokud otěhotníte před zahájením léčby, řekněte to svému lékaři.

Měla by být po dobu léčby používána účinná antikoncepce, aby se zabránilo těhotenství. Nesnažte se otěhotnět nebo počít dítě, pokud Vám lékař nepotvrdí, že je to bezpečné. Můžete se poradit o plánovaném rodičovství se svým lékařem. Pokud dojde k početí/otěhotníte v průběhu léčby, okamžitě to oznamte svému lékaři.

V průběhu léčby přípravkem topotekanem se nesmí kojit. Nezačínejte znovu kojit, pokud Vám lékař nepotvrdí, že je to bezpečné.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

Při používání topotekanu se můžete cítit unaveně. Pokud cítíte únavu nebo slabost, neřiďte dopravní prostředek ani neobsluhujte stroje.

3. Jak se přípravek Topotecan Hospira používá

Dávka topotekanu, kterou budete dostávat, bude přesně určena lékařem na základě:

•    celkového povrchu těla (měřeno v metrech čtverečních (m²))

•    výsledků krevních testů (provedených před započetím léčby)

•    onemocnění, které je léčeno

Obvyklá dávka

Lékař spočítá dávku, kterou bude potřeba podávat, na základě Vašeho zdravotního stavu. Obvyklé dávky jsou uvedeny níže.

•    Při léčbě nádoru vaječníků a malobuněčného plicního nádoru: 1,5 miligramu na metr čtvereční povrchu těla za den

•    Při léčbě nádoru děložního hrdla: 0,75 miligramu na metr čtvereční povrchu těla za den. Při léčbě nádoru děložního hrdla Vám bude topotekan podáván s dalším lékem zvaným cisplatina. Lékař Vám určí správnou dávku cisplatiny.

Jak se topotekan podává

Topotecan Hospira je koncentrovaný roztok, který bude před použitím naředěn. Lékař nebo zdravotní sestra Vám podají dávku topotekanu jako infuzi („kapačkou“). Dávka je obvykle podávána do žíly na horní končetině po dobu 30 minut.

Doba trvání léčby

Délka léčby se může lišit a bude záviset na výsledcích pravidelných krevních testů. Typické léčebné cykly jsou uvedeny níže.

•    Nádor vaječníku a malobuněčný nádor plic: přípravek je obvykle podáván jednou denně po dobu 5 dnů.

•    Nádor děložního hrdla: přípravek je obvykle podáván jednou denně po dobu 3 dnů.

Tento léčebný cyklus se obvykle opakuje každé tři týdny pro všechny druhy nádorů. Váš lékař rozhodne, kdy ukončit léčbu.

Pokud si nejste jistý(á) dávkováním nebo trváním léčby, zeptejte se svého lékaře.

4.    Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky, může mít i přípravek Topotecan Hospira nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

Vážné nežádoucí účinky: oznamte Vašemu lékaři

Následující velmi časté nežádoucí účinky se mohou být závažné. Informujte okamžitě svého lékaře, pokud si všimnete některého z těchto symptomů, protože budou pravděpodobně vyžadovat hospitalizaci.

•    Příznaky infekce. Topotekan může snížit počet bílých krvinek v organismu a tím se zvýší pravděpodobnost, že dostanete infekci. To může být život ohrožující. Budou prováděny krevní testy, aby se kontroloval úbytek bílých krvinek. Příznaky infekce mají být sledovány a mohou zahrnovat:

-    horečku

-    závažné zhoršení celkového stavu

-    místní příznaky infekce jako bolest v krku nebo potíže při močení (např. pocit pálení při močení, což může být příznak infekce močových cest)

•    Závažná bolest břicha, horečka a někdy též průjem (vzácně s příměsí krve)

Někdy mohou tyto symptomy být příznakem zánětu střev (kolitida)

Následující vzácné nežádoucí účinky se mohou být závažné. Informujte okamžitě svého lékaře, pokud všimnete některého z těchto příznaků.

•    Zánět plic (intersticiální plicní onemocnění). Větší riziko tohoto onemocnění se objevuje tehdy, jestliže již máte nějaké plicní onemocnění, jestliže jste podstoupil(a) ozařování plic nebo jestliže jste užíval(a) léky, které mohou poškodit plíce. Příznaky zánětu plic zahrnují:

-    potíže s dýcháním

-    kašel

-    horečka

Velmi časté nežádoucí účinky (mohou ovlivnit více než 1 z 10 osob)

Následující nežádoucí účinky jsou velmi časté. Informujte svého lékaře, pokud se některý z následujících nežádoucích účinků stane závažným.

•    Pocit celkové slabosti a únavy (přechodná anémie). V některých případech může být nutná krevní transfuze.

•    Neobvyklá tvorba modřin nebo krvácení, způsobené snížením počtu krevních destiček (trombocytů). Toto může vést k závažnému krvácení z relativně malých poranění, jako jsou malé řezné rány. Zřídka toto může vést k velmi závažnému krvácení (hemoragie). Zeptejte se svého lékaře, jak minimalizovat nebezpečí krvácení.

•    Snížení tělesné hmotnosti a snížení chuti k jídlu (nechutenství), únava

•    Nevolnost (pocit na zvracení), zvracení, průjem, bolest břicha, zácpa

•    Zánět nebo vředy v ústech, hrdle, na jazyku a dásních

•    Vysoká tělesná teplota (horečka)

•    Vypadávání vlasů.

Časté nežádoucí účinky (mohou ovlivnit až 1 z 10 osob)

Následující nežádoucí účinky jsou časté. Informujte svého lékaře, pokud budete mít některý z následujících problémů.

•    Alergické reakce nebo reakce přecitlivělosti (včetně vyrážky)

•    Zežloutnutí kůže (žloutenka)

•    Celkový pocit nemoci

•    Svědění

•    Svalová bolest

Vzácné nežádoucí účinky (mohou    ovlivnit až 1 z 1000 osob)

Následující nežádoucí účinky jsou vzácné. Informujte svého lékaře, pokud se některý z následujících nežádoucích účinků stane závažným.

•    Těžké alergické nebo anafylaktické reakce

•    Otékání způsobené zadržováním vody v těle (angioedém)

•    Mírná bolest a zánět v místě vpichu injekce

•    Svědivá vyrážka (nebo kopřivka)

Poznámka pro pacientky léčené pro nádor děložního hrdla: Pokud jste léčena pro nádor děložního hrdla, budete obvykle užívat i jiný léčivý přípravek zvaný cisplatina spolu s topotekanem. Mohou se u Vás objevit nežádoucí účinky vyvolané cisplatinou. Tyto nežádoucí účinky jsou popsány v příbalové informaci pro přípravek cisplatina.

Hlášení nežádoucích účinků

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.

5. Jak přípravek přípravek Topotecan Hospira uchovávat

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

Přípravek Topotecan Hospira nepoužívejte po uplynutí doby použitelnosti, uvedené na krabičce a injekční lahvičce za EXP.

Uchovávejte v chladničce (2°C-8°C). Chraňte před mrazem.

Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Tento přípravek je určen k jednorázovému použití. Po otevření musí být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, Topotecan Hospira může být použit až do 24 hodin, pokud je přípravek uchováván v lednici (chráněn před světlem) nebo při pokojové teplotě (v normálních světelných podmínkách).

Pokud jsou pozorovány částice, přípravek se nesmí být použít.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

Co přípravek Topotecan Hospira obsahuje

Léčivou látkou přípravku Topotecan Hospira je topotecanum (ve formě topotecani hydrochloridum). Jeden ml koncentrátu obsahuje topotecanum 1 mg (ve formě topotecani hydrochloridum). Jedna 4 ml lahvička koncentrátu obsahuje topotecanum 4 mg (ve formě topotecani hydrochloridum).

Pomocnými látkami jsou: kyselina vinná (E334), voda na injekci a kyselina chlorovodíková (E507) nebo hydroxid sodný (k úpravě pH roztoku).

Jak přípravek Topotecan Hospira vypadá a co obsahuje toto balení

Přípravek Topotecan Hospira je čirý, žlutý až žlutozelený koncentrát pro infuzní roztok, dodávaný v injekčních lahvičkách z bezbarvého skla, z nichž každá obsahuje 4 ml koncentrátu. Topotecan Hospira je dostupný ve dvou velikostech balení, obsahující buď 1, nebo 5 lahviček. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraci

Hospira UK Limited

Horizon

Honey Lane

Hurley

Maidenhead

SL6 6RJ

Velká Británie

Výrobce

Hospira UK Limited

Horizon

Honey Lane

Hurley

Maidenhead

SL6 6RJ

Velká Británie

nebo

Hospira Enterprises B.V. Randstad 22-11 1316 BN Almere Nizozemsko

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:

Tél: + 33 (0) 140 83 82 00 HU

Alvogen CEE Kft.1065 Budapest, Bajcsy-Zsilinszky út 41.3. emelet 10.

Tel.: + 361 476 0784 EL

Aenorasis S.A.

Tel: + 30 210 6136332 PT

Hospira Portugal Lda Tel: + 351 21 423 55 00 PL

Alvogen Poland Sp. z o.o.

Kniaznina 4a Str.

01-607 Warszawa Tel +48224609200 AT

Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H Tel: + 43 (0)1521 15-0

Datum poslední revize textu

Podrobné informace k léčivému přípravku najdete na web stránkách Evropské lékové agentury http://www.ema.europa.eu/.

50 mg/m²/den následně po podání topotekanu. Toto léčebné schéma se opakuje každých 21 dnů, a to v 6 cyklech nebo do progrese onemocnění.

Následující dávky: Topotekan se nesmí znovu podávat, pokud počet neutrofilů není >1,5 x 10⁹/l, počet krevních destiček >100 x 10⁹/l a hladina hemoglobinu > 9g/dl (po transfuzi, je-li to třeba).

Dávkování: Pacienti s poruchou funkce ledvin

Omezené údaje naznačují, že by se u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin měly dávky snížit. Přečtěte si prosím SmPC přípravku.

Pediatričtí pacienti

K dispozici jsou pouze omezené údaje. Není doporučeno používat přípravek u dětí.

Chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím byla prokázána po dobu 24 hodin při teplotě 25°C, za normálních světelných podmínek a při teplotě 2°C-8°C, pokud je přípravek chráněn před světlem. Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně by doba neměla být delší než 24 hodin při teplotě 2°C-8°C, pokud ředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.

Zacházení s přípravkem a jeho likvidace

Při zacházení s protinádorovými léky a odstraňování jejich zbytků musí být dodrženy následující zásady:

•    Personál musí být vyškolen, jak tento přípravek připravit, podat a jak likvidovat cytotoxika.

•    Těhotné ženy s tímto přípravkem nesmějí pracovat.

•    Personál pracující s tímto přípravkem musí používat ochranný oděv včetně masky, brýlí a rukavic.

•    Všechny pomůcky použité při přípravě, aplikaci přípravku nebo čištění, včetně rukavic, musí být uloženy do odpadních vaků určených pro vysoce rizikový odpad likvidovaný spálením při vysoké teplotě. Tekuté zbytky je možno spláchnout velkým množstvím vody.

•    Pokud dojde ke kontaktu s kůží nebo s okem, musí být zasažené místo propláchnuto dostatečným množstvím vody. Při přetrvávajícím podráždění se poraďte s lékařem.

•    Nepoužitý přípravek nebo odpadový materiál je nutno zlikvidovat v souladu s místními předpisy.

29