Sp.zn.sukls38026/2013

Souhrn údajů o přípravku

1.    NÁZEV PŘÍPRAVKU

Topiramat Sandoz 25 mg Topiramat Sandoz 50 mg Topiramat Sandoz 100 mg potahované tablety

2.    KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Topiramat Sandoz 25 mg

Jedna potahovaná tableta obsahuje topiramatum 25 mg.

Pomocná látka se známým účinkem: 17,8 mg laktosy v potahované tabletě. Topiramat Sandoz 50 mg

Jedna potahovaná tableta obsahuje topiramatum 50 mg.

Pomocná látka se známým účinkem: 35,6 mg laktosy v potahované tabletě.
Topiramat Sandoz 100 mg
Jedna potahovaná tableta obsahuje topiramatum 100 mg.
Pomocná látka se známým účinkem: 71,1 mg laktosy v potahované tabletě.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.    LÉKOVÁ FORMA

Potahované tablety.

Topiramat Sandoz 25 mg: Bílé hladké kulaté potahované tablety.

Topiramat Sandoz 50 mg: Žluté hladké kulaté potahované tablety.

Topiramat Sandoz 100 mg: Bílé hladké kulaté potahované tablety.

4.    KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Monoterapie dospělých, dospívajících a dětí od 6 let věku s parciálními epileptickými záchvaty se sekundární generalizací nebo bez ní a s primárně generalizovanými tonicko-klonickými záchvaty.

Doplňková terapie dětí od 2 let věku, dospělých a dospívajících s parciálními epileptickými záchvaty se sekundární generalizací nebo bez ní nebo primárně generalizovanými tonicko-klonickými záchvaty a léčba záchvatů spojených s Lennox-Gastautovým syndromem.

Topiramát je po důkladném zvážení jiných možných léčebných postupů určen k profylaxi migrenózních bolestí hlavy u dospělých. Topiramát není určen k akutní léčbě.

4.2    Dávkování a způsob podání

Všeobecně

Doporučuje se zahájit léčbu nízkými dávkami s následnou titrací na účinnou dávku. Dávka a titrace se řídí klinickou odpovědí.

Topiramát je k dispozici ve formě potahovaných tablet a tvrdých tobolek. Potahované tablety se nedoporučuje dělit. Tvrdé tobolky jsou určeny pacientům, kteří nemohou polykat tablety, např. dětem a starším osobám.

K optimalizaci léčby topiramátem není nutné monitorovat plazmatické koncentrace topiramátu. Ve vzácných případech, při doplnění topiramátu k fenytoinu, může být k docílení optimální klinické odezvy zapotřebí upravit dávkování fenytoinu. Přidání nebo vysazení fenytoinu a karbamazepinu při doplňkové léčbě topiramátem může vyžadovat úpravu dávkování topiramátu.

Topiramát lze užívat bez ohledu na příjem potravy.

Aby se minimalizovaly případné záchvaty nebo zvýšení jejich frekvence, je nutné u pacientů s anamnézou záchvatů nebo epilepsie, stejně jako u pacientů bez této anamnézy, vysazovat antiepileptika včetně topiramátu postupně. V klinických studiích u dospělých byly denní dávky snižovány v týdenních intervalech: u epileptických pacientů o 50 -100 mg, v profylaxi migrény, kde byl topiramát podáván až do dávek 100 mg/den, o 25 - 50 mg. V pediatrických klinických studiích byl topiramát vysazován postupně během období 2 - 8 týdnů.

Monoterapie epilepsie

Všeobecně

Při vysazování současně užívaných antiepileptik k docílení monoterapie topiramátem je nutno brát v úvahu možné ovlivnění úrovně kontroly záchvatů. Není-li z hlediska bezpečnosti užívání nutné vysadit současně podávané antiepileptikum neprodleně, doporučuje se postupné vysazování přibližně třetiny dávky současně podávaného antiepileptika každý 2. týden.

Při vysazení enzymových induktorů dochází ke zvýšení plazmatických hladin topiramátu. Jsou-li pro to klinické důvody, může být nutné dávkování přípravku Topiramat Sandoz snížit.

Dospělí

Dávka a titrace se řídí klinickou odpovědí. Titrace by měla být zahájena dávkou 25 mg na noc po dobu 1 týdne. Dávka by poté měla být zvyšována v týdenních nebo dvoutýdenních intervalech o 25 nebo 50 mg/den, a podávána rozděleně ve dvou dávkách. Pokud pacient není schopen titrační režim snášet, mohou být sníženy přírůstky dávky nebo prodlouženy intervaly mezi navyšováním dávky.

Doporučená úvodní dávka topiramátu při monoterapii činí pro dospělé 100 mg/den až 200 mg/den podaných rozděleně ve 2 dílčích dávkách. Maximální doporučená dávka činí 500 mg/den ve 2 dílčích dávkách. Někteří pacienti s refrakterními formami epilepsie tolerovali monoterapii v denní dávce 1000 mg topiramátu. Dávkovací schéma platí pro všechny dospělé osoby včetně starších, které netrpí ledvinovými poruchami.

Pediatrická populace (děti od 6 let věku)

Dávka a titrace se řídí klinickou odpovědí. Léčba dětí ve věku 6 let a starších by měla být zahájena dávkou 0,5 až 1 mg/kg na noc po dobu prvního týdne. Dávkování by mělo být poté zvyšováno v týdenních nebo dvoutýdenních intervalech o 0,5 - 1 mg/kg/den, a dávka má být podávána rozděleně ve dvou dílčích dávkách. Pokud dítě není schopno titrační režim tolerovat, mohou být sníženy přírůstky dávky nebo prodlouženy intervaly mezi navyšováním dávky.

Doporučená úvodní dávka topiramátu při monoterapii u dětí ve věku od 6 let je 100 mg/den v závislosti na klinické odpovědi (tj. u dětí ve věku 6 - 16 let přibližně 2,0 mg/kg/den).

Doplňková léčba epilepsie (parciální epileptické záchvaty se sekundární generalizací nebo bez ní, primární generalizované tonicko-klonické záchvaty nebo záchvaty spojené s Lennox-Gastautovým syndromem).

Dospělí

Léčba by měla být zahájena dávkou 25 - 50 mg na noc po dobu jednoho týdne. Bylo hlášeno použití nižších úvodních dávek, které však nebylo systematicky studováno. Dávka by měla být následně zvyšována v týdenních nebo dvoutýdenních intervalech o 25 - 50 mg/den a podávána rozděleně ve dvou dílčích dávkách. U některých pacientů je dosaženo účinnosti i při dávkování jednou denně.

V klinických studiích doplňkové léčby činila minimální účinná dávka 200 mg. Obvyklou denní dávku představuje 200 - 400 mg, podávaných rozděleně ve dvou dílčích dávkách.

Dávkovací schéma platí pro všechny dospělé osoby včetně starších, které netrpí ledvinovými poruchami (viz bod 4.4).

Pediatrická populace (děti od 2 let věku)

Doporučená celková denní dávka topiramátu při doplňkové léčbě činí přibližně 5 až 9 mg/kg/den, podávaných rozděleně ve dvou dílčích dávkách. Titrace by měla být zahájena první týden dávkou 25 mg na noc (nebo nižší, v rozmezí 1 až 3 mg/kg/den). Poté by měla být dávka zvyšována v týdenních nebo dvoutýdenních intervalech o 1 až 3 mg/kg/den (ve dvou dílčích dávkách) až do dosažení optimální klinické odpovědi.

Ověřené denní dávky do 30 mg/kg/den byly obecně dobře tolerovány.

Migréna

Dospělí

Doporučená celková denní dávka topiramátu v profylaxi migrenózních bolestí hlavy je 100 mg/den, podávaných rozděleně ve dvou dílčích dávkách. Titrace by měla být zahájena dávkou 25 mg na noc po dobu jednoho týdne. Dávka by měla být dále zvyšována v týdenních intervalech o 25 mg/den. Pokud pacient není schopen titrační režim tolerovat, mohou být prodlouženy intervaly mezi navyšováním dávky.

Někteří pacienti byli úspěšně léčeni celkovou denní dávkou 50 mg/den. Pacienti užívali celkovou denní dávku až do 200 mg/den. Tato dávka může být sice u některých pacientů přínosná, kvůli zvýšenému výskytu nežádoucích účinků je však nutná opatrnost.

Pediatrická populace

Kvůli nedostatečným údajům o bezpečnosti a účinnosti není topiramát doporučen k léčbě nebo prevenci migrény u dětí.

Všeobecná dávkovací doporučení pro topiramát u zvláštních skupin pacientů

Porucha funkce ledvin

U pacientů s poruchou funkce ledvin (CIcr < 70 ml/min) dochází ke snížení plazmatické i renální clearance topiramátu a je proto nutno jej podávat opatrně. U pacientů s prokázanou poruchou funkce ledvin může být prodloužena doba do dosažení rovnovážného stavu při každé dávce.

Doporučuje se polovina obvyklé úvodní a udržovací dávky (viz bod 5.2).

Topiramát je z plazmy odstraňován hemodialýzou. U pacientů s konečným stádiem selhání ledvin je proto v den dialýzy nutné podat dodatečnou dávku přípravku Topiramat Sandoz, která se rovná přibližně polovině denní dávky. Dodatečnou dávku je nutno podávat rozděleně, na začátku a po ukončení hemodialýzy. Dodatečná dávka se může lišit v závislosti na vlastnostech použitého dialyzačního přístroje (viz bod 5.2).

Porucha funkce jater

U pacientů se středně závažnou až závažnou poruchou funkce jater je nutno topiramát podávat opatrně, protože jeho clearance je snížena.

Starší pacienti

U starších pacientů s nedotčenou funkcí ledvin není nutná úprava dávkování.

4.3    Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Profylaxe migrény v těhotenství a u žen v reprodukčním věku, pokud neužívají účinnou formu antikoncepce.

4.4    Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití

V    situacích, kdy je z lékařského hlediska požadováno rychlé vysazení topiramátu, se doporučuje příslušné monitorování (viz bod 4.2).

Podobně jako u jiných antiepileptik se při užívání topiramátu může u některých pacientů objevit zvýšená frekvence záchvatů nebo nový typ záchvatů. Tento výskyt může být důsledkem předávkování, snížení plazmatických koncentrací současně užívaných antiepileptik, vývoje onemocnění nebo paradoxního účinku.

V    průběhu léčby topiramátem je velice důležitý adekvátní příjem tekutin. Hydratace může snížit riziko nefrolitiázy (viz níže). Dostatečná hydratace před a v průběhu činností jako je cvičení nebo vystavení se vysokým teplotám, může snížit riziko nežádoucích účinků spojených s horkem (viz bod 4.8).

Oligohidróza

V    souvislosti s podáváním topiramátu byla hlášena oligohidróza (snížené pocení). Snížené pocení a hypertermie (vzestup tělesné teploty) se mohou vyskytnout zvláště u malých dětí vystavených vysoké okolní teplotě.

Poruchy nálady/deprese

V    průběhu léčby topiramátem byla zjištěna zvýšená incidence poruch nálady a deprese. Sebevražda/sebevražedné myšlenky

U pacientů léčených antiepileptiky v různých indikacích byly hlášeny sebevražedné myšlenky a chování. Metaanalýza randomizovaných placebem kontrolovaných klinických studií antiepileptik ukázala malé zvýšení rizika sebevražedných myšlenek a sebevražedného chování. Mechanismus tohoto rizika není znám a dostupné údaje nevylučují možnost zvýšeného rizika u topiramátu.

Ve dvojitě zaslepených klinických studiích se příhody spojené se sebevraždou (sebevražedné myšlenky, sebevražedné pokusy a sebevražda) vyskytovaly u pacientů léčených topiramátem s frekvencí 0,5 % (46 z 8652 pacientů), tj. s téměř 3krát vyšší incidencí než u pacientů, kterým bylo podáváno placebo (0,2 %; 8 ze 4045 pacientů).

Pacienty je proto nutno monitorovat s ohledem na výskyt známek sebevražedných myšlenek a chování a zvážit vhodnou léčbu. Pacienty (a jejich ošetřovatele) je nutno poučit, aby v případě výskytu sebevražedných myšlenek nebo chování vyhledali lékařskou pomoc.

Nefrolitiáza

U některých pacientů, zejména s predispozicí k nefrolitiáze, může být zvýšeno riziko tvorby ledvinových kamenů a rozvoje doprovodných příznaků např. ledvinové koliky, bolesti ledvin nebo slabin. K rizikovým faktorům nefrolitiázy patří nefrolitiáza v anamnéze, rodinná anamnéza nefrolitiázy a hyperkalciurie. Žádný z nich však neznamená jistou predikci tvorby kamenů během léčby topiramátem. Zvýšené riziko se týká zejména pacientů, kteří užívají ještě další léčivé přípravky spojené s nefrolitiázou.

Snížená funkce ledvin

U pacientů s poruchou funkce ledvin (CL_cr < 70 ml/min) je nutno podávat topiramát s opatrností, protože plazmatická i renální clearance topiramátu jsou sníženy. Doporučení pro dávkování u pacientů s poruchou funkce ledvin jsou uvedena v bodě 4.2 Porucha funkce ledvin.

Snížená funkce jater

U pacientů s poruchami jatemích funkcí je zapotřebí topiramát podávat s opatrností vzhledem k možnosti snížení clearance topiramátu.

Akutní myopie a sekundární glaukom s uzavřeným úhlem

U pacientů léčených topiramátem byl hlášen syndrom akutní myopie provázené sekundárním glaukomem s uzavřeným úhlem. K symptomům patří náhlé snížení zrakové ostrosti a/nebo bolest očí. Oftalmologické nálezy mohou zahrnovat myopii, změlčení přední komory oční, hyperemii (zarudnutí oka) a zvýšení nitroočního tlaku. Mydriáza může nebo nemusí být přítomna. Tento syndrom zřejmě souvisí se supraciliární efuzí a výsledným posunutím čočky a duhovky směrem dopředu, čímž dochází ke vzniku sekundárního glaukomu s uzavřeným úhlem. Příznaky se obvykle dostaví do 1 měsíce po zahájení léčby topiramátem. Na rozdíl od primárního glaukomu s uzavřeným úhlem, který je vzácný u lidí mladších 40 let, byl sekundární glaukom s uzavřeným úhlem v souvislosti s léčbou topiramátem hlášen u pediatrických i dospělých pacientů. Léčba spočívá v co nejrychlejším možném ukončení užívání topiramátu dle zvážení ošetřujícího lékaře a v zavedení příslušných opatření ke snížení nitroočního tlaku. Tato opatření většinou vedou ke snížení nitroočního tlaku.

Zvýšený nitrooční tlak jakékoli etiologie, není-li léčen, může mít závažné následky včetně trvalé ztráty zraku.

U pacientů s poruchou zraku v anamnéze je třeba rozhodnout, zda je léčba topiramátem vhodná. Metabolická acidóza

S léčbou topiramátem souvisí hyperchloremická metabolická acidóza s normální aniontovou mezerou (tj. snížení sérového bikarbonátu pod normální referenční rozmezí při absenci respirační alkalózy). Toto snížení sérového bikarbonátu je způsobeno inhibičním účinkem topiramátu na renální karboanhydrázu. Obecně dochází ke snížení bikarbonátu v časném stadiu léčby, může se však objevit kdykoli v jejím průběhu. Tato snížení jsou obvykle mírná až středně závažná (průměrné snížení o 4 mmol/l u dávky 100 mg/den nebo vyšší u dospělých a při podávání přibližně 6 mg/kg/den u pediatrických pacientů). Vzácně může u pacientů dojít ke snížení na hodnoty nižší než 10 mmol/l. Stavy nebo terapie, které predisponují k acidóze (např. ledvinové choroby, závažné respirační poruchy, status epilepticus, průjem, chirurgické výkony, ketogenní dieta nebo některé léčivé přípravky) mohou potencovat účinek topiramátu na snížení bikarbonátu.

Chronická metabolická acidóza zvyšuje riziko tvorby ledvinových kamenů a může potenciálně vést k osteopenii.

Chronická metabolická acidóza může u pediatrických pacientů snižovat rychlost růstu. Účinek topiramátu na další kostní defekty nebyl v pediatrické ani dospělé populaci systematicky studován.

V závislosti na základním onemocnění se při léčbě topiramátem doporučuje příslušné vyšetření včetně hladin bikarbonátu v séru. Pokud jsou přítomny známky nebo symptomy (např. Kussmaulovo hluboké dýchání, dušnost, anorexie, nauzea, zvracení, nadměrná únava, tachykardie nebo arytmie) ukazující na metabolickou acidózu, doporučuje se měření bikarbonátu v séru. Při rozvoji a přetrvávání metabolické acidózy je zapotřebí zvážit snížení dávky nebo vysazení topiramátu (postupným snižováním dávky).

Topiramát je nutno užívat s opatrností u pacientů se sklonem k metabolické acidóze nebo u pacientů léčených přípravky, které mohou metabolickou acidózu vyvolávat.

Zhoršení kognitivních funkcí

Zhoršení kognitivních funkcí při epilepsii je multifaktoriální a může být následkem základní etiologie, epilepsie nebo antiepileptické léčby. V literatuře existují zprávy o zhoršení kognitivních funkcí u dospělých léčených topiramátem, které vyžadovalo snížení dávky nebo ukončení léčby. Studie týkající se vlivu na kognitivní funkce u dětí léčených topiramátem nejsou dostačující a jeho účinky v tomto ohledu stále čekají na objasnění.

Nutriční doplněk

U některých pacientů může během léčby topiramátem dojít ke snižování tělesné hmotnosti. Doporučuje se, aby u pacientů léčených topiramátem byl úbytek tělesné hmotnosti monitorován. Pacientům se snižující se hmotností během užívání topiramátu může být podán doplněk stravy nebo zvýšen příjem potravy.

Intolerance laktosy

Topiramat Sandoz obsahuje laktosu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktosy, vrozeným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy by tento přípravek neměli užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Vliv přípravku Topiramat Sandoz na jiná antiepileptika

Kombinace přípravku Topiramat Sandoz s jinými antiepileptiky (fenytoin, karbamazepin, kyselina valproová, fenobarbital, primidon) nevedla ke změnám plazmatických koncentrací v rovnovážném stavu s výjimkou ojedinělých případů, kdy přídavek přípravku Topiramat Sandoz k fenytoinu může navodit zvýšení plazmatických koncentrací fenytoinu. Příčinou je možná inhibice specifické polymorfní izoformy enzymu cytochromu P450 (CYP2C19). U každého pacienta léčeného fenytoinem by proto při klinických projevech nebo příznacích toxicity měly být monitorovány hladiny fenytoinu.

Hodnocení farmakokinetických interakcí u pacientů trpících epilepsií potvrzuje, že přidání topiramátu v dávkách 100 - 400 mg/den k léčbě lamotriginem neovlivňuje plazmatické koncentrace lamotriginu v rovnovážném stavu. Rovněž během vysazování nebo po ukončení léčby lamotriginem (průměrná dávka 327 mg/den) nedošlo k žádným změnám plazmatických koncentrací topiramátu v rovnovážném stavu.

Topiramát inhibuje enzym CYP2C19 a může interferovat s jinými látkami, které jsou metabolizovány tímto enzymem (např. diazepam, imipramin, moklobemid, proguanil, omeprazol).

Vliv jiných antiepileptik na Topiramat Sandoz

Fenytoin a karbamazepin snižují plazmatické koncentrace topiramátu. Jejich nasazení nebo vysazení při léčbě topiramátem může vyžadovat úpravu dávky topiramátu. Ta se stanoví titrací dávky až k dosažení klinické odpovědi. Nasazení nebo vysazení kyseliny valproové nevede ke klinicky významným změnám plazmatických koncentrací topiramátu, úprava jeho dávkování tedy není nutná.

Další lékové interakce Digoxin

Ve studii s jednorázovým podáním bylo při současném podání topiramátu zjištěno snížení plochy pod křivkou (AUC) sérové koncentrace digoxinu o 12 %. Klinický význam tohoto pozorování není prozatím zřejmý. Je-li topiramát nasazován nebo vysazován u pacientů léčených digoxinem, je nutné věnovat náležitou pozornost rutinnímu monitorování sérových hladin digoxinu.

Centrálně tlumivé látky

Současné užívání topiramátu a alkoholu nebo jiných centrálně tlumivých přípravků nebylo v klinických studiích hodnoceno. Současné užívání topiramátu s alkoholem nebo jinými centrálně tlumícími přípravky se nedoporučuje.

Třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum)

Při podávání topiramátu s třezalkou tečkovanou může dojít ke snížení plazmatických koncentrací vedoucí ke ztrátě účinnosti. Klinické studie posuzující tuto potenciální interakci nebyly provedeny.

Perorální antikoncepce

Ve farmakokinetické studii u zdravých dobrovolníků, která byla zaměřena na interakce antikoncepčního přípravku obsahujícího 1 mg norethisteronu (NET) a 35 pg ethinylestradiolu (EE) se současně užívaným topiramátem v dávkách od 50 do 200 mg/den při absenci další medikace, nedošlo ke statisticky významným změnám plochy pod křivkou (AUC) žádné komponenty perorálního antikoncepčního přípravku. V jiné studii došlo ke statisticky významnému snížení expozice EE při podávání dávek 200, 400 a 800 mg/den (o 18 %, 21 %, resp. 30 %) jako doplňkové léčby epilepsie u pacientek užívajících kyselinu valproovou. Ani v jedné studii topiramát (v dávkách 50 až 200 mg/den u zdravých dobrovolnic a 200 až 800 mg/den u pacientek s epilepsií) významně neovlivnil expozici NET. U pacientek s epilepsií bylo (při dávkách 200 - 800 mg/den) pozorováno na dávce závislé snížení expozice EE, u zdravých dobrovolnic však toto na dávce závislé snížení expozice EE (při dávkách 50 - 200 mg/den) pozorováno nebylo. Klinický význam těchto změn není znám.

U pacientek užívajících kombinovanou hormonální antikoncepci zároveň s přípravkem Topiramat Sandoz je zapotřebí počítat s možností snížení antikoncepční účinnosti a zvýšení možnosti výskytu intermenstruačního krvácení. Pacientky užívající antikoncepci obsahující estrogeny je zapotřebí vyzvat k hlášení jakýchkoli změn menstruačního krvácení. Antikoncepční účinnost může být snížena i při absenci intermenstruačního krvácení.

Lithium

U zdravých dobrovolníků bylo pozorováno snížení (18 % AUC) systémové expozice lithia při současném podání topiramátu v dávce 200 mg/den. U pacientů s bipolární poruchou nebyla při léčbě topiramátem v dávkách 200 mg/den ovlivněna farmakokinetika lithia, bylo však pozorováno zvýšení systémové expozice (26 % AUC) po podání topiramátu v dávkách do 600 mg/den. Hladiny lithia by měly být při současném podávání s topiramátem monitorovány.

Risperidon

Studie lékových interakcí při jednorázovém podání zdravým dobrovolníkům a opakovaném podání pacientům s bipolární poruchou prokázaly podobné výsledky. Při současném podání s topiramátem ve zvyšujících se dávkách 100, 250 a 400 mg/den došlo ke snížení systémové expozice risperidonu (podávaného v dávkách v rozmezí od 1 do 6 mg/den) (16 % a 33 % pro AUC v rovnovážném stavu při podávání dávek 250 a 400 mg/den). Rozdíly v AUC pro celkovou účinnou frakci nebyly u léčby samotným risperidonem a kombinovanou léčbou s topiramátem statisticky významné. Byla pozorována minimální změna farmakokinetiky celkové účinné frakce (risperidonu a 9-hydroxyrisperidonu) a nebyla pozorována žádná změna 9-hydroxyrisperidonu. Nedošlo k významným změnám v systémové expozici celkové účinné frakce risperidonu ani topiramátu. Byl-li topiramát přidán ke stávající léčbě risperidonem (1 - 6 mg/den), byly nežádoucí účinky hlášeny častěji (90 % oproti 54 %) než před přidáním topiramátu (250 - 400 mg/den). Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky při přidání topiramátu k léčbě risperidonem byly somnolence (27 %, resp. 12 %), parestézie (22 %, resp. 0 %) a nauzea (18 %, resp. 9 %).

Hydrochlorothiazid (HCTZ)

V    interakční studii u zdravých dobrovolníků byla sledována farmakokinetika HCTZ (25 mg/24 hod) a topiramátu (96 mg/12 hod) v rovnovážném stavu po samostatném i při současném podání. Při přidání HCTZ k topiramátu došlo ke zvýšení Cmax topiramátu o 27 % a ke zvýšení AUC o 29 %. Klinický význam této změny není znám. Přidání HCTZ k léčbě topiramátem může vyžadovat úpravu dávkování topiramátu. Farmakokinetika HCTZ v rovnovážném stavu nebyla současným podáním topiramátu významně ovlivněna. Klinické laboratorní výsledky ukazují na snížení sérové hladiny draslíku po podání topiramátu nebo HCTZ, které bylo vyšší při současném podání HCTZ a topiramátu.

Metformin

V    interakční studii u zdravých dobrovolníků byla sledována farmakokinetika metforminu a topiramátu v rovnovážném stavu po podání metforminu samostatně i v kombinaci s topiramátem. Z výsledků této studie vyplývá, že při současném podání metforminu a topiramátu byla střední Cmax metforminu zvýšena o 18 % a střední AUC0-12hod o 25 %, zatímco střední CL/F byla snížena o 20 %. Topiramát neovlivňoval tmax metforminu. Klinický význam účinku topiramátu na farmakokinetiku metforminu není zřejmý. Perorální plazmatická clearance topiramátu se při současném podání metforminu zdá být snížena. Rozsah změny clearance není znám. Klinický význam účinku metforminu na farmakokinetiku topiramátu není zřejmý.

Pokud je v průběhu léčby metforminem zahájena nebo ukončena léčba topiramátem, je zapotřebí věnovat zvýšenou pozornost rutinním kontrolám kompenzace diabetu.

Pioglitazon

V    interakční studii u zdravých dobrovolníků byla sledována farmakokinetika pioglitazonu a topiramátu v rovnovážném stavu po podání pioglitazonu samostatně i v kombinaci s topiramátem. Bylo shledáno 15% snížení AUCx.ss pioglitazonu bez ovlivnění Cmax,ss. Tento údaj nebyl statisticky významný. Dále bylo zaznamenáno 13% a 16% snížení Cmax,ss a AUCx,ss aktivního hydroxy-metabolitu a 60% snížení Cmax,ss a AUCx.ss aktivního keto-metabolitu. Klinický význam těchto výsledků není znám.

Je-li Topiramat Sandoz přidáván k léčbě pioglitazonem nebo pioglitazon k léčbě přípravkem Topiramat Sandoz, je zapotřebí věnovat zvýšenou pozornost rutinním kontrolám kompenzace diabetu.

Glibenklamid

V    interakční studii u pacientů s diabetem typu 2 byla hodnocena farmakokinetika glibenklamidu (5 mg/den) v rovnovážném stavu podávaného samostatně a současně s topiramátem (150 mg/den). Při současném podávání s topiramátem došlo k 25% snížení AUC24 glibenklamidu. Systémová expozice aktivnímu metabolitu 4-trans-hydroxy-glibenklamidu (M1) byla snížena o 13 % a 3-cis-hydroxy-glibenklamidu (M2) o 15 %. Farmakokinetika topiramátu v rovnovážném stavu nebyla současným podáním glibenklamidu ovlivněna. Pokud je léčba topiramátem doplněna glibenklamidem nebo naopak, je zapotřebí věnovat zvýšenou pozornost rutinním kontrolám kompenzace diabetu.

Další formy interakcí

Léky predisponující k nefrolitiáze

Topiramat Sandoz může v kombinaci s jinými přípravky s predispozicí k nefrolitiáze toto riziko dále zvýšit. Při užívání přípravku Topiramat Sandoz by proto uvedené přípravky měly být vysazeny, neboť mohou navodit příhodné prostředí pro zvýšenou tvorbu ledvinových kamenů.

Kyselina valproová

Současné podávání topiramátu a kyseliny valproové bylo u pacientů, kteří snášeli oba léčivé přípravky jednotlivě, spojováno s hyperamonemií s projevy nebo bez projevů encefalopatie. Ve většině případů známky a příznaky vymizely s vysazením jednoho z léčivých přípravků. Tento nežádoucí účinek nepatří k farmakokinetickým interakcím. Souvislost mezi hyperamonemií a monoterapií topiramátem nebo současným užíváním jiných antiepileptik nebyla zjištěna.

Hypotermie, definovaná jako mimovolný pokles tělesné teploty na < 35 °C, byla hlášena v souvislosti se současným užíváním topiramátu a kyseliny valproové (VPA) jak s přítomností hyperamonemie tak bez hyperamonemie. K tomuto nežádoucímu účinku může u pacientů užívajících současně topiramát a valproát dojít po zahájení léčby topiramátem nebo po zvýšení denní dávky topiramátu.

Další farmakokinetické studie lékových interakcí

Byly provedeny klinické studie k ověření možných farmakokinetických lékových interakcí mezi topiramátem a jinými léčivy. Změny Cmax a AUC jako výsledek interakcí jsou shrnuty níže. Druhý sloupec (koncentrace současně podaného léčiva) uvádí, jak se změní koncentrace současně podávaného léčiva uvedeného v prvním sloupci po přidání topiramátu. Třetí sloupec (koncentrace topiramátu) uvádí vliv současně podaného léčiva uvedeného v prvním sloupci na koncentraci topiramátu.

Shrnutí výsledků dalších farmakokinetických hodnocení lékových interakcí

Současně podávané léčivo	Koncentrace současně podávaného léčivaa	Koncentrace topiramátua
Amitriptylin	<-> 20 % zvýšení Cmax a AUC metabolitu nortryptylinu	NS
Dihydroergotamin (perorální a subkutánní)	<->	<->
Haloperidol	<-> 31 % zvýšení AUC redukovaného metabolitu	NS
Propranolol	<-» 17 % zvýšení Cmaxu 4-OH propranololu (topiramát 50 mg/12 hod)	9 % a 16 % zvýšení Cmax, 9 % a 17 % zvýšení AUC (40, resp. 80 mg propranololu/12 hod)
Sumatriptan (perorální a subkutánní)	<->	NS
Pizotifen		<-»
Diltiazem	25 % snížení AUC diltiazemu a 18 % snížení DEA a <-»DEM*	20 % zvýšení AUC
Venlafaxin	<-»
Flunarizin	16 % zvýšení AUC (topiramát 50 mg/12 hod)b	<->
a Hodnoty v % jsou průměrné změny Cmax nebo AUC u monoterapie <-»= žádný účinek na Cmax a AUC (< 15 % změna) původního léčiva NS = nebylo studováno *DEA = des acetyl diltiazem, DEM = N-demethyl diltiazem

4.6    Fertilita, těhotenství a kojení

Topiramát byl teratogenní u myší, potkanů a králíků. U potkanů přestupuje topiramát placentární bariéru.

Data z těhotenského registru ve Velké Británii a ze Severoamerického těhotenského registru žen užívajících antiepileptika [the North American Antiepileptic Drug (NAAED) pregnancy registry] naznačují, že děti vystavené působení topiramátu v monoterapii v průběhu prvního trimestru těhotenství mají zvýšené riziko kongenitálních malformací (např. kraniofaciální defekty jako je rozštěp rtu/patra, hypospádie a anomálie různých tělesných systémů). Data z těhotenského registru NAAED prokázala průměrně 3krát vyšší incidenci závažných vrozených vad při monoterapii topiramátem v porovnání s referenční skupinou bez antiepileptik. Dále byla ve skupině léčené topiramátem vyšší prevalence nízké porodní hmotnosti (< 2500 g) než v referenční skupině.

Údaje z těchto registrů a dalších studií navíc ukazují, že kombinovaná antiepileptická léčba představuje vyšší riziko teratogenních účinků než monoterapie.

Doporučuje se, aby ženy v reprodukčním věku užívaly adekvátní antikoncepci a zvážit alternativní léčebné možnosti.

Studie na zvířatech prokázaly vylučování topiramátu do mléka. Vylučování topiramátu do mateřského mléka nebylo v kontrolovaných studiích hodnoceno. Omezené údaje od pacientek svědčí o značném vylučování topiramátu do mateřského mléka. Vzhledem k tomu, že se do mateřského mléka vylučuje řada léčivých látek, je nutno zvážit důležitost léčivého přípravku pro matku a rozhodnout, zda ukončit kojení nebo přerušit/ukončit léčbu topiramátem (viz bod 4.4).

Indikace epilepsie

Topiramát by měl být těhotné ženě předepsán teprve poté, co byla důkladně informována o známých rizicích nekontrolované epilepsie na těhotenství a potenciálních rizicích léčivého přípravku pro plod.

Indikace profylaxe migrény

Topiramát je kontraindikován v těhotenství a u žen v reprodukčním věku, pokud neužívají účinnou metodu antikoncepce (viz body 4.3 a 4.5 Interakce s perorální antikoncepcí).

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Topiramát má malý až mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Topiramát působí na centrální nervový systém a může způsobovat ospalost, závratě nebo další podobné příznaky. Rovněž může způsobovat zrakové poruchy a/nebo rozmazané vidění. Tyto nežádoucí účinky mohou být potenciálně nebezpečné při řízení nebo obsluze strojních zařízení, zejména do doby, dokud nebude zjištěna pacientova individuální vnímavost k léčivému přípravku.

4.8 Nežádoucí účinky

Bezpečnost topiramátu byla vyhodnocena z databáze klinických studií, která zahrnovala 4111 pacientů (3182 užívajících topiramát a 929 užívajících placebo); tito pacienti se účastnili 20 dvojitě zaslepených studií. Dalších 2847 pacientů se účastnilo 34 otevřených klinických studií s topiramátem v doplňkové léčbě primárních generalizovaných tonicko-klonických křečí, parciálních záchvatů, záchvatů spojených s Lennox-Gastautovým syndromem, v monoterapii nově nebo nedávno diagnostikované epilepsie nebo v profylaxi migrény. Většinou byly nežádoucí účinky mírné nebo středně závažné. Nežádoucí účinky identifikované v klinických studiích a během post-marketingového sledování (označeno „*“) jsou uvedeny podle výskytu v klinických studiích v Tabulce 1 s těmito četnostmi: > 1/10

>    1/100 až < 1/10

>    1/1000 až < 1/100

>    1/10 000 až < 1/1000

z dostupných údajů nelze určit

Nejčastější nežádoucí účinky (pozorované ve dvojitě zaslepených kontrolovaných studiích s topiramátem nejméně v 1 indikaci s výskytem > 5 % a vyšším než bylo u placeba) zahrnují: anorexii, snížení chuti k jídlu, bradyfrenii, depresi, potíže s vyjadřováním, insomnii, abnormální koordinaci, poruchu pozornosti, závratě, dysartrii, dysgeuzii, hypestézii, letargii, poruchu paměti, nystagmus, parestézie, somnolenci, tremor, diplopii, rozmazané vidění, průjem, nauzeu, únavu, podrážděnost a snížení tělesné hmotnosti.

Tabulka 1: Nežádoucí účinky topiramátu

Třídy	Velmi časté	Časté	Méně časté	Vzácné	Není známo
orgánových systémů
Infekce a infestace	Nazofaryngitid a *
Poruchy krve a lymfatického systému		Anemie	Leukopenie, trombocytopenie, lymfadenopatie, eozinofilie	Neutropenie*
Poruchy imunitního systému		Hypersenzitivita			Alergický otok *, otok spojivky *
Poruchy metabolismu a výživy		Anorexie, snížení chuti k jídlu	Metabolická acidóza, hypokalemie, zvýšení chuti k jídlu, polydipsie	Hyper- chloremická acidóza
Psychiatrické poruchy	Deprese	Bradyfrenie, insomnie, problém s vyjadřováním, úzkost, stav zmatenosti, dezorientace, agresivita, změna nálady, agitovanost, časté střídání nálad, depresivní nálada, vztek, abnormální chování.	Sebevražedné myšlenky, sebevražedné pokusy, halucinace, psychotická porucha, sluchové halucinace, zrakové halucinace, apatie, nedostatek spontánní řeči, porucha spánku, afektivní labilita, snížení libida, neklid, pláč, dysfemie, euforická nálada, paranoia, perseverace, ataky	Mánie, panická porucha, pocit beznaděje *, hypománie.

			paniky, lítostivost, porucha čtení, časná insomnie, plochá afektivita, abnormální myšlení, ztráta libida, lhostejnost, střední insomnie, nesoustředěnost, brzké ranní probouzení, panická reakce, povznesená nálada.
Poruchy nervového systému	Parestézie, somnolence, závratě	Porucha pozornosti, porucha paměti, amnézie, kognitivní porucha, mentální porucha, porucha psychomotorick ých dovedností, konvulze, abnormální koordinace, tremor, letargie, hypestézie, nystagmus, dysgeuzie, porucha rovnováhy, dysartrie, intenční tremor, sedace.	Snížená úroveň vědomí, konvulze typu grand mal, defekt zorného pole, komplexní parciální záchvat, porucha řeči, psychomotorická hyperaktivita, synkopa, senzorická porucha, slinění, hypersomnie, afázie, opakovaná řeč, hypokineze, dyskineze, posturální závratě, špatná kvalita spánku, pocit pálení, ztráta senzitivity, parosmie, cerebelární syndrom, dysestézie, hypogeuzie, stupor, nemotornost, aura, ageuzie, dysgrafie, dysfázie, periferní neuropatie, presynkopa, dystonie, mravenčení.	Apraxie, cirkadiánní porucha spánkového rytmu, hyperestézie, hyposmie, anosmie, esenciální tremor, akineze, neodpovídání na podněty.
Poruchy oka		Rozmazané vidění, diplopie, porucha zraku.	Snížení zrakové ostrosti, skotom, myopie *, abnormální pocit	Jednostranná slepota, přechodná slepota,	Glaukom s uzavřeným úhlem *, makulopatie *,

			v oku *, suché oko, fotofobie, blefarospasmus, zvýšená tvorba slz, fotopsie, mydriáza, presbyopie.	glaukom, porucha akomodace, změna hloubky vidění, mihotavý skotom, otok očních víček *, noční slepota, amblyopie.	porucha hybnosti oka *
Poruchy ucha a labyrintu		Vertigo, tinitus, bolest ucha.	Hluchota, jednostranná hluchota, neurosenzorická hluchota, nepříjemný pocit v uchu, porucha sluchu.
Srdeční poruchy			Bradykardie, sinová bradykardie, palpitace.
Cévní poruchy			Hypotenze, ortostatická hypotenze, návaly, návaly horka.	Raynaudův fenomén.
Respirační, hrudní a mediastináln í poruchy		Dyspnoe, epistaxe, kongesce nosní sliznice, rinorea, kašel*	Námahová dušnost, hypersekrece v paranazálních dutinách, dysfonie
Gastrointesti nální poruchy	Nevolnost, průjem	Zvracení, zácpa, bolest v horní části břicha, dyspepsie, bolest břicha, sucho v ústech, žaludeční dyskomfort, orální parestézie, gastritida, břišní dyskomfort	Pankreatitida, flatulence, gastroesofageální reflux, bolest v podbřišku, orální hypestézie, krvácení dásní, distenze břicha, dyskomfort v epigastriu, citlivost břicha, hypersekrece slin, bolest úst, zápach dechu, glosodynie
Poruchy jater a žlučových cest				Hepatitida, selhání jater

Poruchy kůže a podkožní tkáně		Alopecie, vyrážka, pruritus	Anhidróza, hypestézie obličeje, kopřivka, erytém, generalizovaný pruritus, makulární vyrážka, změna zbarvení pokožky, alergická dermatitida, otok obličeje	Stevens-Johnsonův syndrom *, erythema multiforme *, abnormální zápach kůže, periorbitální otok *, lokalizovaná kopřivka	Toxická epidermální nekrolýza *.
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně		Artralgie, svalový spasmus, myalgie, svalové záškuby, svalová slabost, muskuloskeletál ní bolest na hrudi	Otok kloubů *, muskuloskeletální ztuhlost, bolest ve slabinách, svalová únava	Bolest končetin *
Poruchy ledvin a močových cest		Nefrolitiáza, polakisurie, dysurie	Močové kameny, inkontinence moči, hematurie, inkontinence, nucení na močení, renální kolika, bolest ledvin	Ureterální kameny, renální tubulární acidóza *.
Poruchy reprodukční ho systému a prsu			Erektilní dysfunkce, sexuální dysfunkce
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace	Únava	Pyrexie, astenie, podrážděnost, porucha chůze, abnormální pocit, malátnost	Hypertermie, žízeň, onemocnění podobné chřipce *, stagnace, chlad končetin, pocit opilosti, pocit roztřesenosti	Otok obličeje, kalcinóza
Vyšetření	Snížení tělesné hmotnosti	Zvýšení tělesné hmotnosti*	Přítomnost krystalů v moči, abnormální výsledky testu tandemové chůze, snížení počtu bílých krvinek, zvýšené hladiny jaterních enzymů	Snížení bikarbonátu v krvi
Sociální okolnosti			Narušená schopnost učení

* Identifikováno jako nežádoucí účinek ze spontánních post-marketingových hlášení. Frekvence byla vypočítána na základě údajů z klinických studií.

Pediatrická populace

Nežádoucí účinky hlášené častěji (> dvojnásobně) u dětí než u dospělých ve dvojitě zaslepených kontrolovaných studiích zahrnují:

•    Snížení chuti k jídlu

•    Zvýšení chuti k jídlu

•    Hyperchloremickou acidózu

•    Hypokalemii

•    Abnormální chování

•    Agresivitu

•    Apatii

•    Iniciální insomnii

•    Sebevražedné myšlenky

•    Poruchu pozornosti

•    Letargii

•    Cirkardiánní poruchu spánkového rytmu

•    Spatnou kvalitu spánku

•    Zvýšenou tvorbu slz

•    Sinovou bradykardii

•    Abnormální pocity

•    Poruchu chůze.

Nežádoucí účinky, které byly hlášeny u dětí ale nikoli u dospělých v dvojitě zaslepených kontrolovaných studiích, zahrnují:

•    Eozinofilii

•    Psychomotorickou hyperaktivitu

•    Vertigo

•    Zvracení

•    Hypertermii

•    Pyrexii

•    Narušenou schopnost učení.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv, Šrobárova 48, 100 41 Praha 10, webové stránky: www .sukl.cz/nahlasit-nezadouci -ucinek.

4.9 Předávkování

Známky a příznaky

Byly hlášeny případy předávkování topiramátem. K známkám a příznakům patřily křeče, ospalost, poruchy řeči, rozmazané vidění, dvojité vidění, narušené myšlenkové pochody, letargie, abnormální koordinace, ztuhlost, hypotenze, bolest břicha, agitovanost, závratě a deprese. Ve většině případů nebyly klinické důsledky závažné, byla však hlášena úmrtí po současném předávkování více přípravky včetně topiramátu.

Předávkování topiramátem může vyústit v závažnou metabolickou acidózu (viz bod 4.4).

Léčba

Při předávkování topiramátem by v krátkém časovém odstupu od pozření léku měl být neprodleně vyprázdněn obsah žaludku laváží nebo vyvoláním zvracení. Aktivní uhlí vykazuje in vitro adsorpci topiramátu. Měla by být zavedena vhodná podpůrná léčba a pacient dostatečně zavodněn. Účinným prostředkem eliminace topiramátu z organismu je hemodialýza.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antiepileptika, jiná antiepileptika, antimigrenika, ATC kód: N03AX11

Topiramát je klasifikován jako monosacharid substituovaný sulfamátem. Přesný mechanismus, jakým topiramát dosahuje antikonvulzivního účinku a účinku v profylaxi migrény, není znám. V elektrofyziologických a biochemických studiích na tkáňových kulturách neuronů byly identifikovány tři vlastnosti, které mohou přispívat k antiepileptickému účinku topiramátu.

Akční potenciály opakovaně získané dlouhodobou depolarizací neuronů byly topiramátem blokovány v závislosti na čase, což by mohlo svědčit o blokádě sodíkového kanálu v závislosti na jeho stavu. Topiramát dále zvyšuje frekvenci, ve které y-aminobutyrát (GABA) aktivuje GABAa receptory, a zvyšuje tak schopnost GABA indukovat vstup chloridových iontů do neuronů. Toto zjištění ukazuje na potenciaci aktivity tohoto inhibičního neurotransmiteru topiramátem.

Tento účinek nebyl blokován flumazenilem, antagonistou benzodiazepinu, po podání topiramátu nedocházelo k prodloužení doby otevření kanálu, což odlišuje topiramát od barbiturátů, které modulují GABAa receptory.

Vzhledem k výrazné odlišnosti antiepileptického profilu topiramátu a benzodiazepinů je topiramát schopen modulovat subtyp GABAa receptoru necitlivého k benzodiazepinům. Topiramát antagonizuje schopnost kainátu aktivovat subtyp kainát/AMPA (kyselina a-amino-3-hydroxy-5-methylisoxazol-4-propionová) excitačního glutamátového receptoru, nemá však žádný zjevný účinek na aktivitu N-methyl-D-aspartátu (NMDA) na NMDA receptorovém subtypu. Tyto účinky topiramátu jsou závislé na koncentraci v rozmezí od 1 do 200 pmol, s minimální účinností pozorovanou v koncentracích 1 až 10 pmol.

Topiramát inhibuje kromě toho i některé izoenzymy karboanhydrázy. Tento farmakologický účinek je mnohem slabší než analogický účinek acetazolamidu, známého inhibitoru karboanhydrázy, a není považován za zásadní složku antiepileptického účinku topiramátu.

Ve studiích na zvířatech byl antikonvulzivní účinek topiramátu prokázán při velkých záchvatech vyvolaných elektrošokem u myší a potkanů a topiramát byl účinný v modelech epilepsie na hlodavcích včetně tonických a pseudoabstinenčních záchvatů u spontánně epileptických potkanů a tonických a klonických záchvatů indukovaných u potkanů drážděním amygdaly nebo globální ischemií. Topiramát vykazuje pouze slabý účinek při blokádě klonických záchvatů indukovaných GABAa receptorovým antagonistou pentylenetrazolem.

Zatímco po současném podávání topiramátu a karbamazepinu nebo fenobarbitalu byl u myší zaznamenán synergický antikonvulzivní účinek, po kombinaci s fenytoinem byl zaznamenán antikonvulzivní účinek aditivní. V přísně kontrolovaných doplňujících (add-on) studiích nebyla prokázána souvislost mezi plazmatickými koncentracemi topiramátu a jeho klinickou účinností. U lidí nebyl prokázán rozvoj tolerance.

Záchvaty typu absence

S dětmi ve věku 4-11 let byly provedeny dvě malé studie s jedním ramenem (CAPSS-326 a TOPAMAT-ABS-001). Jedna zahrnovala 5 dětí a druhá 12 dětí, než byla předčasně ukončena kvůli nedostatečné terapeutické odpovědi. Dávky užité v těchto studiích byly až do přibližně 12 mg/kg ve studii TOPAMAT-ABS-001 a ve studii CAPSS-326 buď 9 mg/kg/den nebo 400 mg/den, podle toho, co poskytlo nižší dávku. Tyto studie neposkytly dostatečné důkazy pro závěr týkající se účinnosti a bezpečnosti u pediatrické populace.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

V porovnání s jinými antiepileptiky vykazuje topiramát dlouhý plazmatický poločas, lineární farmakokinetiku, převážně renální clearance, absenci signifikantních vazeb na bílkoviny a nedostatek klinicky relevantních aktivních metabolitů.

Topiramát není silným enzymovým induktorem, může být užíván bez ohledu na příjem potravy a jeho plazmatické hladiny nemusejí být rutinně monitorovány. V klinických hodnoceních nebyl prokázán konzistentní vztah mezi plazmatickými koncentracemi a účinností nebo nežádoucími účinky.

Absorpce

Topiramát je rychle a dobře vstřebáván. Po perorálním podání dávky 100 mg dosáhne u zdravých subjektů střední plazmatická koncentrace vrcholu (Cmax) 1,5 pg/ml během 2 až 3 hodin (tmax).

Studium zbytkové radioaktivity v moči prokázalo, že průměrný rozsah absorpce 100mg perorální dávky 14C-topiramátu představoval nejméně 81 %. Příjem potravy neměl na biologickou dostupnost topiramátu klinicky významný účinek.

Distribuce

Vazba na plazmatické bílkoviny představuje zpravidla 13 až 17 %. Na povrchu erytrocytů nebo v erytrocytech bylo pozorováno vazebné místo s nízkou kapacitou pro topiramát, které je saturovatelné při plazmatických koncentracích vyšších než 4 pg/ml. Distribuční objem se měnil v opačném poměru k dávce. Průměrný zdánlivý distribuční objem se podařilo stanovit na 0,80 až 0,55 l/kg hmotnosti po jednotlivé dávce v rozpětí 100 až 1 200 mg. Byl zaznamenán vliv pohlaví na distribuční objem. Hodnoty získané u žen představují přibližně 50 % hodnot mužů. To pravděpodobně souvisí s vyšším podílem tělesného tuku u pacientek a nemá klinický význam.

Biotransformace

Topiramát není u zdravých dobrovolníků extenzivně metabolizován (přibližně z 20 %). U pacientů léčených současně dalšími antiepileptiky patřícími ke známým enzymovým induktorům se může metabolismus zvýšit až na 50 %. Celkem se podařilo izolovat šest metabolitů vzniklých hydroxylací, hydrolýzou a glukuronidací, které byly izolovány, charakterizovány a identifikovány v lidské plazmě, moči a stolici. Každý z nich představuje méně než 3 % celkové radioaktivity po podání ¹⁴C-topiramátu. Dva metabolity, které měly zachovanou podstatnou část struktury topiramátu, při testování prokázaly nízkou nebo nulovou antiepileptickou účinnost.

Eliminace

U lidí představují hlavní eliminační cestu nezměněného topiramátu a jeho metabolitů ledviny (nejméně 81 % dávky). Během čtyř dnů bylo do moče vyloučeno přibližně 66 % nezměněného ¹⁴C-topiramátu. Při užívání 50 mg a 100 mg topiramátu dvakrát denně byla průměrná renální clearance 18 ml/min u dávky 50 mg a 17 ml/min u dávky 100 mg. Byla zjištěna renální tubulární reabsorpce topiramátu. Toto zjištění se opírá o výsledky předklinických studií s potkany, kterým byl zároveň s topiramátem podáván probenecid, což významně zvýšilo renální clearance topiramátu.

Všeobecně se plazmatická clearance u lidí pohybovala po perorálním podání mezi 20 až 30 ml/min.

Topiramát vykazuje u různých osob malé rozdíly v plazmatických koncentracích, jeho farmakokinetika je proto snadno předvídatelná. Farmakokinetika topiramátu je lineární s plazmatickou clearance, která zůstává konstantní. Plocha pod křivkou plazmatické koncentrace se u zdravých osob po jednorázovém podání 100 až 400 mg topiramátu perorálně zvyšuje proporcionálně s dávkou. Pacienti s normálními ledvinovými funkcemi potřebují k navození rovnovážného stavu plazmatických koncentrací 4 až 8 dní. Průměrná Cmax po opakovaném podání dvakrát denně perorálně v dávce 100 mg zdravým subjektům činí 6,76 pg/ml. Po opakovaném podání 50 a 100 mg topiramátu dvakrát denně činí průměrný eliminační poločas přibližně 21 hodin.

Opakované podávání 100 až 400 mg topiramátu 2x denně současně s fenytoinem nebo karbamazepinem zvyšuje plazmatické koncentrace topiramátu v závislosti na dávce.

Plazmatická a renální clearance topiramátu se snižují u pacientů se středně závažnou a závažnou poruchou funkce ledvin (CIcr < 70 ml/min). U pacientů s poruchami funkce ledvin se proto předpokládá vyšší rovnovážná plazmatická koncentrace než u jedinců s fyziologickou funkcí ledvin. Pacienti s poruchou funkce ledvin budou navíc potřebovat delší dobu k dosažení rovnovážného stavu po každé dávce. U pacientů se středně závažnou a závažnou poruchou funkce ledvin se doporučuje polovina obvyklé úvodní a udržovací dávky.

Topiramát se z plazmy efektivně odstraňuje hemodialýzou. Prodloužená doba hemodialýzy může způsobit pokles koncentrace topiramátu pod hladiny, které jsou nutné k udržení antiepileptického účinku. Aby se zabránilo rychlému poklesu koncentrací topiramátu v plazmě během hemodialýzy, může být nutná dodatečná dávka topiramátu. Při skutečné úpravě dávky je nutno vzít v úvahu 1) dobu dialyzační periody, 2) míru clearance užitého dialyzačního systému a 3) efektivní renální clearance topiramátu u dialyzovaného pacienta.

Plazmatická clearance topiramátu se průměrně snižuje o 26 % u pacientů se středně závažnou až závažnou poruchou fUnkce jater. Proto je u pacientů s poruchou funkce jater nutno podávat topiramát s opatrností.

U starších osob se plazmatická clearance topiramátu nemění, pokud však pacienti současně netrpí ledvinovým onemocněním.

Pediatrická populace (farmakokinetika u dětí do 12 let)

Farmakokinetika topiramátu je u dětí, podobně jako u doplňkové léčby dospělých, lineární, clearance nezávislá na dávce a rovnovážné plazmatické koncentrace rostou proporcionálně s dávkou. Děti však vykazují vyšší clearance a kratší eliminační poločas. Proto může být plazmatická koncentrace topiramátu téže dávky v mg/kg u dětí nižší než u dospělých. Stejně jako u dospělých antiepileptika působící jako induktory jaterních enzymů snižují rovnovážnou plazmatickou koncentraci topiramátu.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

V    neklinických studiích fertility nebyly u samců ani samic potkanů v dávkách až do 100 mg/kg/den pozorovány žádné vlivy na fertilitu, přestože maternální i paternální toxicita byla pozorována již při dávkách 8 mg/kg/den.

V    předklinických studiích se ukázalo, že topiramát měl u studovaných druhů (myši, potkani a králíci) teratogenní účinek. U myší byly u dávky 500 mg/kg/den sníženy hmotnost plodů a skeletální osifikace ve shodě s maternální toxicitou. Celkové počty malformací plodu u myší byly zvýšeny pro všechny testované skupiny (20, 100 a 500 mg/kg/den).

U potkanů byla už od dávky 20 mg/kg/den pozorována na dávce závislá maternální a embryo/fetální toxicita (snížení hmotnosti plodů a/nebo skeletální osifikace), dávky 400 mg/kg/den a vyšší měly teratogenní účinky (defekty končetin a prstů). U králíků byla na dávce závislá maternální toxicita pozorována již od dávky 10 mg/kg/den, embryo/fetální toxicita (zvýšená úmrtnost) již od dávky 35 mg/kg/den a dávka 120 mg/kg/den měla teratogenní účinky (malformace žeber a obratlů).

Teratogenní účinky pozorované u potkanů a králíků byly podobné účinkům pozorovaným u inhibitorů karboanhydrázy, které nebyly spojeny s malformacemi u člověka. Účinky na růst byly naznačeny také nižší porodní hmotností a hmotností během laktace u mláďat samic potkanů léčených 20 nebo 100 mg/kg/den během březosti a laktace. U potkanů přestupoval topiramát placentární bariéru.

U nedospělých potkanů vyústilo podávání topiramátu v dávce do 300 mg/kg/den během období vývoje odpovídajícího dětství a dospívání v toxicitu podobnou toxicitě u dospělých jedinců (snížení příjmu potravy se snížením přírůstku tělesné hmotnosti, centrolobulární hepatocelulární hypertrofie). Nebyl pozorován relevantní účinek na růst dlouhých kostí (tibie) nebo minerální kostní denzitu (femur), vývoj před odstavením, reprodukční vývoj, neurologický vývoj (včetně hodnocení paměti a učení), páření a plodnost nebo hysterotomní parametry.

V souboru in vitro a in vivo testů na mutagenitu nevykázal topiramát genotoxický potenciál.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

Jádro tablety

Monohydrát laktosy Mikrokrystalická celulosa Předbobtnalý škrob (kukuřičný)

Sodná sůl karboxymethylškrobu Magnesium-stearát

Potahová vrstva

Hypromelosa Oxid titaničitý (E171)

Makrogol 400 Polysorbát 80,

Topiramat Sandoz 50 mg potahované tablety:

Žlutý oxid železitý (E172).

6.2    Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti

Al/Al blistr:

3 roky

HDPE nádobka s PP uzávěrem:

2 roky.

Doba použitelnosti po prvním otevření: 1 měsíc.

6.4    Zvláštní opatření pro    uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25°C.

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

6.5    Druh obalu a obsah    balení

Al/Al blistr: 5, 6, 10, 20, 60 a 100 potahovaných tablet.

HDPE nádobka s PP uzávěrem a vysoušedlem (silikagel): 20, 28, 50, 60, 100 a 200 potahovaných tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Návod k použití přípravku, zacházení s ním (a k jeho likvidaci)

Žádné zvláštní požadavky.

7.    DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Sandoz s.r.o., Praha, Česká republika

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Topiramat Sandoz 25 mg: 21/401/06-C Topiramat Sandoz 50 mg: 21/402/06-C Topiramat Sandoz 100 mg: 21/403/06-C

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

11.10.2006/28.11.2010

10.    DATUM REVIZE TEXTU

10.1.2014

20/20