sp. zn. sukls163938/2014 a k sp. zn. sukls163926/2014

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Tonanda 2 mg/5 mg/0,625 mg Tonanda 4 mg/5 mg/1,25 mg Tonanda 4 mg/10 mg/1,25 mg Tonanda 8 mg/5 mg/2,5 mg Tonanda 8 mg/10 mg/2,5 mg tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Tonanda 2 mg/5 mg/0,625 mg

Jedna tableta obsahuje perindoprilum erbuminum 2 mg, amlodipinum 5 mg (jako besilas) a indapamidum 0,625 mg.

Tonanda 4 mg/5 mg/1,25 mg

Jedna tableta obsahuje perindoprilum erbuminum 4 mg, amlodipinum 5 mg (jako besilas) a indapamidum 1,25 mg.

Tonanda 4 mg/10 mg/1,25 mg

3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta.

Tablety 2 mg/5 mg/0,625 mg: Bílé až téměř bílé, oválné, bikonvexní tablety s půlicí rýhou na jedné straně o délce 9 mm. Půlicí rýha má pouze usnadnit dělení tablety pro snazší polykání, nikoliv její rozdělení na stejné dávky.

Tablety 4 mg/5 mg/1,25 mg: Bílé až téměř bílé, kulaté, mírně bikonvexní tablety se zkosenými hranami o průměru 7 mm.

Tablety 4 mg/10 mg/1,25 mg: Bílé až téměř bílé, oválné, bikonvexní tablety s půlicí rýhou na jedné straně o délce 12 mm. Tabletu lze rozdělit na stejné dávky.

Tablety 8 mg/5 mg/2,5 mg: Bílé až téměř bílé, kulaté, bikonvexní tablety se zkosenými hranami o průměru 9 mm.

Tablety 8 mg/10 mg/2,5 mg: Bílé až téměř bílé, kulaté, bikonvexní tablety s půlicí rýhou na jedné straně se zkosenými hranami o průměru 9 mm. Tabletu lze rozdělit na stejné dávky.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Přípravek Tonanda je indikován jako substituční terapie k léčbě esenciální hypertenze u pacientů, kteří již dobře odpovídají na léčbu kombinací perindopril/indapamid a amlodipinu, podávanými současně v téže dávce.

4.2    Dávkování a způsob podání

Dávkování

Tato fixní kombinace dávek není vhodná k zahajovací léčbě.

Pokud je nutná změna dávkování, má se provést individuální titrace všech tří látek samostatně. Maximální doporučená dávka přípravku Tonanda je 8 mg/10 mg/2,5 mg denně.

Pacienti s poruchou funkce ledvin a starší osoby (viz body 4.4 a 5.2)

U starších osob a u pacientů se selháním ledvin je eliminace perindoprilátu snížená. Proto bude obvyklé lékařské sledování zahrnovat časté monitorování kreatininu a draslíku.

Léčba přípravkem Tonanda je kontraindikována u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu (Cl_cr) pod 30 ml/min). Síly 8 mg/5 mg/2,5 mg a 8 mg/10 mg/2,5 mg jsou kontraindikovány u pacientů s těžkou a středně těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu pod 60 ml/min).

Přípravek Tonanda může být podáván u pacientů s clearance kreatininu Cl_cr > 60 ml/min. U těchto pacientů se doporučuje individuální titrace dávek jednotlivých složek.

Změny koncentrací amlodipinu v krevní plazmě nekorelují se stupněm poruchy funkce ledvin.

Pacienti s poruchou funkce jater (viz body 4.4 a 5.2)

U těžké poruchy funkce jater je léčba kontraindikována.

Dávkovací režim u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater nebyl stanoven. Proto je třeba přípravek Tonanda podávat s opatrností.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Tonanda u dětí a dospívajících nebyla stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje.

Způsob podání

Perorální podání.

Jedna tableta denně jako jednotlivá dávka, užívaná nejlépe ráno a před jídlem.

Tablety přípravku Tonanda 4 mg/10 mg/1,25 mg a přípravku Tonanda 8 mg/10 mg/2,5 mg mohou být podle potřeby rozděleny na stejné dávky. Pacienti mohou rozdělit tabletu přípravku Tonanda 4 mg/10 mg/1,25 mg nebo přípravku Tonanda 8 mg/10 mg/2,5 mg tak, že ji položí na rovný povrch půlicí rýhou směrem nahoru a stisknou dvěma prsty oba konce tablety.

4.3    Kontraindikace

-    Hypersenzitivita na perindopril nebo na kterýkoli jiný inhibitor ACE, na indapamid nebo na kterékoli jiné sulfonamidy, na amlodipin nebo na deriváty dihydropyridinů nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1

-    Anamnéza angioedému souvisejícího    s    předchozí léčbou inhibitory ACE

-    Hereditární nebo idiopatický angioedém

-    Závažná hypotenze

-    Šok (včetně kardiogenního šoku)

-    Obstrukce výtokového traktu levé komory (např. vysoký stupeň stenózy aorty)

Hemodynamicky nestabilní srdeční selhání po akutním infarktu myokardu Těžká porucha funkce ledvin (clearance kreatininu pod 30 ml/min); síly 8 mg/5 mg/2,5 mg a 8 mg/10 mg/2,5 mg jsou kontraindikovány u těžké a středně těžké poruchy funkce ledvin (clearance kreatininu pod 60 ml/min).

Jaterní encefalopatie Těžká porucha funkce jater Hypokalémie

Obecně je tento léčivý přípravek nebezpečný v kombinaci s přípravky bez antiarytmického účinku, které způsobují torsade de pointes (viz bod 4.5)

Druhý a třetí trimestr těhotenství (viz body 4.4 a 4.6)

Kojení (viz bod 4.6).

Současné užívání přípravku Tonanda s přípravky obsahujícími aliskiren je kontraindikováno u pacientů s diabetes mellitus nebo s poruchou funkce ledvin (GFR < 60 ml/min/1,73 m²) (viz body 4.5 a 5.1).

Vzhledem k nedostatečné terapeutické zkušenosti se tablety přípravku Tonanda nesmí používat u:

-    dialyzovaných pacientů,

-    pacientů s neléčeným dekompenzovaným srdečním selháním.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Neutropenie/agranulocytóza

Neutropenie/agranulocytóza, trombocytopenie a anémie byly hlášeny u pacientů užívajících inhibitory ACE. U pacientů s normální renální funkcí a bez dalších komplikujících faktorů se neutropenie vyskytuje vzácně. Perindopril by se měl užívat s mimořádnou opatrností u pacientů s kolagenovou vaskulární chorobou, u osob léčených imunosupresivy, alopurinolem nebo prokainamidem nebo při kombinaci těchto komplikujících faktorů, zvláště při již existující zhoršené funkci ledvin. U některých z těchto pacientů se vyvinuly závažné infekce, které v malém množství případů nereagovaly na intenzivní terapii antibiotiky. Pokud je perindopril podávaný takovýmto pacientům, doporučuje se periodické sledování bílých krvinek a pacienti by měli být poučeni o nutnosti hlásit každou známku infekce (např. bolest v krku, horečka).

Hypersenzitivita/angioedém

Angioedém obličeje, končetin, rtů, jazyka, hlasivkové štěrbiny a/nebo hrtanu byl vzácně hlášen u pacientů léčených inhibitory ACE včetně perindoprilu. Může nastat kdykoli během léčby. V takových případech je třeba podávání perindoprilu ihned přerušit a zahájit příslušné monitorování do úplného odeznění příznaků. V případech, ve kterých se otok omezil na obličej a rty, by tento stav měl obecně ustoupit bez léčby, i když antihistaminika pomohla zmírnit příznaky.

Angioedém související s otokem hrtanu může být fatální. Pokud je pravděpodobnost, že postižení jazyka, hlasivkové štěrbiny nebo hrtanu způsobí obstrukci dýchacích cest, je třeba okamžité zahájení odpovídající léčby, která by měla zahrnovat subkutánní podání roztoku epinefrinu 1:1000 (0,3 ml až 0,5 ml) a/nebo opatření k zachování průchodnosti dýchacích cest.

U pacientů černošské rasy, kteří užívali ACE inhibitory, byla v porovnání s jinou než černošskou rasou hlášena vyšší incidence angioedému.

Pacienti s anamnézou angioedému bez souvislosti s léčbou inhibitory ACE mohou mít při podávání některého inhibitoru ACE zvýšené riziko angioedému (viz bod 4.3).

U pacientů léčených inhibitory ACE byl vzácně hlášen intestinální angioedém. Tito pacienti vykazovali bolest břicha (s nauzeou či zvracením nebo bez nich); v některých případech nedošlo k předchozímu angioedému obličeje a hladiny C-1 esteráz byly normální. Angioedém byl prokázán diagnostickými postupy včetně CT, ultrazvuku břicha nebo při chirurgickém zákroku a symptomy ustoupily po vysazení inhibitoru ACE. Intestinální angioedém by měl být zahrnut do diferenciální diagnostiky u pacientů užívajících inhibitory ACE a vykazujících bolest břicha.

Anafylaktoidní reakce během desenzibilizace

Byly zaznamenány izolované případy pacientů s přetrvávajícími, život ohrožujícími anafylaktoidními reakcemi při užívání inhibitorů ACE během desenzibilizační léčby jedem blanokřídlých (včely, vosy).

Inhibitory ACE by měly být s opatrností používány u alergiků léčených desenzibilizační léčbou a neměly by být podávány u pacientů podstupujících imunoterapii tímto jedem. U pacientů, u nichž je nutná jak léčba inhibitorem ACE, tak desenzibilizace, je však možné těmto reakcím předejít dočasným vysazením inhibitoru ACE alespoň na 24 hodin před léčbou.

Anafylaktoidní reakce během aferézy LDL

Pacienti užívající inhibitory ACE během aferézy lipoproteinů o nízké hustotě (LDL) dextran-sulfátem prodělali vzácně anafylaktoidní reakce ohrožující život. Těmto reakcím se předešlo dočasným vysazením terapie inhibitorem ACE před každou aferézou.

Hemodialyzovaní pacienti

U pacientů dialyzovaných pomocí vysoce propustných membrán (např. AN 69®) a současně léčených inhibitorem ACE byly zaznamenány anafylaktoidní reakce. U těchto pacientů by mělo být zváženo použití jiných dialyzačních membrán nebo jiných skupin antihypertenziv.

Kalium šetřící diuretika, soli obsahující draslík

Kombinace perindoprilu a kalium šetřících diuretik, solí obsahující draslík se obvykle nedoporučuje (viz bod 4.5).

Hepatální encefalopatie

Indapamid: v případě poruchy funkce jater mohou thiazidová diuretika a diuretika thiazidového typu způsobit jaterní encefalopatii. V takovém případě je třeba podávání diuretik okamžitě přerušit.

Fotosenzitivita

U thiazidů a diuretik příbuzných thiazidům byly zaznamenány případy fotosenzitivity (viz bod 4.8). Pokud se reakce fotosenzitivity vyskytnou během léčby, doporučuje se léčbu ukončit. Je-li opětovné zahájení léčby diuretikem považováno za nezbytné, doporučuje se chránit oblasti vystavené slunci nebo umělému UVA záření.

Těhotenství a kojení

Léčba inhibitory ACE by neměla být zahájena během těhotenství. Není-li pokračování léčby inhibitorem ACE považováno za nezbytné, měly by pacientky plánující těhotenství změnit léčbu na alternativní antihypertenzivní léčbu, která má zajištěný bezpečnostní profil pro užívání v těhotenství. Pokud je diagnostikováno těhotenství, léčba inhibitory ACE musí být okamžitě zastavena a musí být zahájena vhodná alternativní léčba (viz body 4.3 a 4.6), je-li to potřeba.

Porucha funkce ledvin

Léčba je kontraindikována v případech těžké poruchy funkce ledvin (clearance kreatininu

< 30 ml/min).	Síly 8 mg/5 mg/2,5 mg a 8 mg/10 mg/2,5 mg jsou kontraindikovány u těžké a středně
těžké poruchy funkce ledvin (clearance kreatininu pod 60 ml/min).

U některých hypertenzních pacientů bez zjevné již existující renální léze a u kterých krevní testy prokázaly funkční renální nedostatečnost, musí být léčba zastavena a je možné ji obnovit v nižší dávce nebo jen s jednou složkou.

U těchto pacientů má lékařské sledování zahrnovat časté monitorování draslíku a kreatininu, a to po dvou týdnech léčby, a dále každé dva měsíce během období stabilní léčby.

Renální selhání bylo zaznamenáno zejména u pacientů se závažným srdečním selháním nebo existujícím renálním selháním včetně stenózy renální artérie.

Lék není obvykle doporučován v případě bilaterální stenózy renální arterie nebo u jedné funkční ledviny.

Thiazidová a příbuzná diuretika j sou plně účinná, pouze pokud j sou renální funkce normální nebo mírně snížené (plazmatické hladiny kreatininu u dospělých nižší než 25 mg/l, tj. 220 pmol/l). U starších nemocných musí být hladina kreatininu upravena vzhledem k věku, tělesné hmotnosti a pohlaví, podle Cockroftova vzorce:

cl_cr = (140 - věk) x tělesná hmotnost / 0,814 x plazmatická hladina kreatininu s tím že:    věk j e vyj ádřen v letech

tělesná hmotnost v kg

plazmatická hladina kreatininu v mikromol/l

Tento vzorec je vhodný pro starší muže a pro ženy musí být upraven vynásobením výsledku 0,85. Hypovolémie, která je důsledkem ztráty vody a sodíku vyvolané diuretikem na počátku léčby, je příčinou snížení glomerulární filtrace. To může vést ke zvýšení hladiny urey v krvi a kreatininu v plazmě. Tato přechodná renální nedostatečnost nemá u pacientů s normálními renálními funkcemi žádné následky, ale může zhoršit stávající poruchu funkce ledvin.

U těchto pacientů zahrnují následné lékařské kontroly časté monitorování draslíku a kreatininu, po dvou týdnech léčby a poté každé dva měsíce během stabilizovaného období.

Hypotenze a pokles objemu tekutin a elektrolytů

Riziko náhlé hypotenze v přítomnosti predispozice poklesu hladin sodíku (zejména u pacientů, u kterých krevní tlak byl na počátku nízký, v případech renální arteriální stenózy, městnavého srdečního selhání nebo cirhózy s edémem a ascitem). Blokování systému renin-angiotenzin-aldosteron může proto způsobit, zejména v době prvního podání a během prvních dvou týdnů léčby, náhlé snížení krevního tlaku a/nebo zvýšení plazmatických hladin kreatininu, ukazující na funkční renální nedostatečnost. Sporadicky může dojít k akutnímu nástupu, ačkoli vzácně a s různou dobou nástupu. Proto je třeba provést systematické testování klinických známek poklesu objemu tekutin a elektrolytů, které se může vyskytnout s přechodnou epizodou průjmu nebo zvracení. U těchto pacientů je třeba pravidelně monitorovat plazmatické elektrolyty.

Výrazná hypotenze může vyžadovat implementaci intravenózní infuze izotonického roztoku chloridu sodného.

Přechodná hypotenze není kontraindikací pro pokračování léčby. Po obnovení uspokojivého krevního objemu a krevního tlaku, může být léčba obnovena se sníženou dávkou anebo jen s jednou složkou.

Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)

Bylo prokázáno, že současné užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu zvyšuje riziko hypotenze, hyperkalemie a snížení funkce ledvin (včetně akutního selhání ledvin). Duální blokáda RAAS pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu se proto nedoporučuje (viz body 4.5 a 5.1).

Pokud je duální blokáda považována za naprosto nezbytnou, má k ní docházet pouze pod dohledem specializovaného lékaře a za častého pečlivého sledování funkce ledvin, elektrolytů a krevního tlaku. Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II nemají být používány současně u pacientů s diabetickou nefropatií.

Renovaskulární hypertenze

Léčba renovaskulární hypertenze je revaskularizace. Nicméně ACE inhibitory mohou být prospěšné u pacientů s přítomnou renovaskulární hypertenzí, kteří čekají na korektivní chirurgický zákrok nebo když takový chirurgický zákrok není možný.

Jestliže je přípravek Tonanda předepsán u pacientů se známou stenózou renální arterie nebo jejím podezření, léčba má být zahájena v nemocnici nízkou dávkou a mají být monitorovány renální funkce a hladiny draslíku, protože u některých pacientů se rozvinula funkční renální nedostatečnost, která byla reverzibilní po ukončení léčby.

Léčba silami 8 mg/5 mg/2,5 mg a 8 mg/10 mg/2,5 mg není vhodná u pacientů se známou nebo suspektní stenózou renální tepny, protože léčba by měla být zahájena v nemocnici nižší dávkou, než 8 mg/5 mg/2,5 mg nebo 8 mg/10 mg/2,5 mg.

Pacienti se známou aterosklerózou

Riziko hypotenze existuje u všech pacientů, ale zvláštní péči je třeba věnovat pacientům s ischemickou chorobou srdeční nebo cerebrovaskulární nedostatečností, a léčbu zahájit v nízkých dávkách.

Srdeční selhání

Pacienti se srdečním selháním by měli být léčeni se zvýšenou opatrností.

Léčba beta-blokátory u hypertenzních pacientů se srdeční nedostatečností nesmí být ukončena: ACE inhibitor má být přidán k beta-blokátoru.

Při dlouhodobé, placebem kontrolované studii u pacientů se závažným srdečním selháním (třídy NYHA III a IV) byla incidence plicního edému vyšší ve skupině léčené amlodipinem než ve skupině léčené placebem (viz bod 5.1). Blokátory kalciových kanálů včetně amlodipinu by měli být užívány s opatrností u pacientů s městnavým srdečním selháním, protože mohou zvyšovat riziko budoucích kardiovaskulárních příhod a mortality.

Stenóza aortální a mitrální chlopně / hypertrofická kardiomyopatie

Inhibitory ACE mají být podávány u pacientů s obstrukcí výtokového traktu levé komory s opatrností.

Diabetici

U pacientů s insulin-dependentním diabetem mellitem (spontánní sklon ke zvýšeným hladinám draslíku), má být léčba zahájena pod lékařským dohledem se sníženou zahajovací dávkou.

U diabetických pacientů léčených předtím perorálními antidiabetiky nebo insulinem musí být hladiny glykemie pečlivě monitorovány, zejména během prvního měsíce léčby inhibitorem ACE.

Kašel

Při užívání inhibitorů ACE byl hlášen suchý kašel. Tento kašel je přetrvávající a ustupuje po přerušení léčby. V případě tohoto symptomu je třeba uvažovat o iatrogenní etiologii. Pokud je přesto upřednostňováno předepsání ACE inhibitoru, je možné zvážit pokračování léčby.

Operace / anestezie

Inhibitory ACE mohou způsobovat hypotenzi v případě anestezie, zejména když má podávaná anestetická látka hypotenzní potenciál.

Proto se, pokud je to možné, doporučuje léčbu inhibitory ACE s dlouhodobým účinkem, jako je perindopril, vysadit jeden den před chirurgickým zákrokem.

Porucha funkce jater

Vzácně byly inhibitory ACE spojovány se syndromem, který začíná cholestatickou žloutenkou a progreduje ve fulminantní jaterní nekrózu a (někdy) v úmrtí. Mechanismus tohoto syndromu nebyl pochopen. Pacienti užívající inhibitory ACE, u kterých se projeví žloutenka nebo zřetelná elevace jaterních enzymů, by měli přestat užívat inhibitor ACE a měli by být přiměřeně léčebně sledováni (viz bod 4.8).

U nemocných s poruchou funkce jater mohou thiazidová diuretika a diuretika thiazidového typu vyvolat jaterní encefalopatii. Při jejím výskytu je nutné podávání diuretika okamžitě přerušit.

Poločas amlodipinu je prodloužen a hodnoty AUC jsou u pacientů s poruchou funkce jater zvýšeny; dávkovací schéma u těchto pacientů nebylo stanoveno. V těchto případech je třeba dávku amlodipinu zahajovat na dolní hranici dávkovacího rozmezí a zahajovat i zvyšovat dávku s opatrností. U pacientů se závažnou poruchou funkce jater je potřebné pomalu titrovat dávku a pacienta pečlivě monitorovat.

Rovnováha vody a elektrolytů

Hladiny sodíku

Musí se testovat před zahájením léčby a potom v pravidelných intervalech. Jakákoli diuretická léčba může způsobit snížení hladin sodíku, což může mít závažné následky. Snížení hladin sodíku může být zpočátku asymptomatické, a proto je nezbytné pravidelné testování. U starších osob a u nemocných s cirhózou jater by mělo být testování ještě častější (viz body 4.8 a 4.9).

Hyperkalémie

U některých pacientů léčených inhibitory ACE včetně perindoprilu byly pozorovány vzestupy sérových koncentrací draslíku. Rizikovými faktory pro rozvoj hyperkalemie jsou renální insuficience, zhoršené renální funkce, věk (> 70 let), diabetes mellitus, přidružené patologické stavy, zejména dehydratace, akutní srdeční nedostatečnost, metabolická acidóza a současné užívání diuretik šetřících draslík (např. spironolaktonu, eplerenonu, triamterenu nebo amiloridu), draslíkových doplňků nebo náhrad soli s obsahem draslíku; nebo užívání jiných léčivých přípravků, které mohou způsobovat vzestup sérových koncentrací draslíku (např. heparin). Užívání draslíkových doplňků, diuretik šetřících draslík nebo náhrad solí s obsahem draslíku, zejména u pacientů s poruchou funkce ledvin, může vést k významnému vzestupu draslíku v krevním séru. Hyperkalémie může způsobit závažné a někdy fatální arytmie. Pokud se současné užívání kterékoli z výše uvedených látek považuje za nutné, měl by být podávány s opatrností a za pravidelné monitorace sérového draslíku (viz bod 4.5).

Hypokalémie

Deplece draslíku s hypokalémií je hlavním rizikem thiazidových diuretik a thiazidu podobných diuretik. Riziku rozvoje nízkých hladin draslíku (< 3,4 mmol/l) je nutno zabránit u vysoce rizikových populací, tj. u starších a/nebo podvyživených osob, bez ohledu na to, zda užívají nebo neužívají současně více léků, cirhotických pacientů s edémem a ascitem, pacientů s ICHS a pacientů se srdečním selháním. V těchto případech hypokalémie zvyšuje kardiotoxicitu srdečních glykosidů a riziko poruch srdečního rytmu.

Pacienti s dlouhým intervalem QT jsou též rizikoví, bez ohledu na to, jestli je jeho původ vrozený nebo iatrogenní. Hypokalémie, stejně jako bradykardie, působí jako faktor, který napomáhá rozvoji závažných poruch rytmu, zvláště torsade de pointes, které mohou být fatální.

U všech uvedených případů je nutné časté sledování plazmatických hladin draslíku. První měření plazmatické hladiny draslíku by mělo být provedeno během prvního týdne po zahájení léčby.

Pokud jsou zjištěny nízké hladiny draslíku, je nutná jejich korekce.

Hladiny vápníku

Thiazidová diuretika a diuretika thiazidového typu mohou snižovat vylučování vápníku močí a způsobit tak mírné a přechodné zvýšení hladin vápníku v plazmě. Významná hyperkalcémie může mít souvislost s nediagnostikovaným hyperparathyroidismem. V takovém případě je nutno léčbu až do vyšetření funkce příštítných tělísek přerušit.

Kyselina močová

Pacienti se zvýšenými hladinami kyseliny močové mohou vykazovat zvýšenou tendenci k záchvatům dny.

Lithium

Současné použití s lithiem se obvykle nedoporučuje (viz bod 4.5).

Sportovci

Sportovci by měli vzít v úvahu, že tento přípravek obsahuje léčivou látku (indapamid), která může způsobit pozitivní reakci na dopingové testy.

Etnické rozdíly

Stejně, jako u jiných inhibitorů ACE, může být i perindopril méně účinný při snižování krevního tlaku u osob černošského původu než u jiných etnik, pravděpodobně vzhledem k vyšší prevalenci stavů s nízkou hladinou reninu u populace hypertoniků černošského původu.

Starší osoby

Před zahájením léčby se mají testovat renální funkce a hladiny draslíku.

Zahajovací dávka je následně upravena podle odpovědi krevního tlaku, zejména v případech poklesu objemu tekutin a elektrolytů, aby se vyhnulo náhlému nástupu hypotenze, a je třeba zvyšovat opatrně dávky (viz body 5.2).

Pediatrická populace

Účinnost a tolerance přípravku Tonanda u dětí a dospívajících nebyla stanovena.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Současné užívání se nedoporučuje Lithium

Při současném podávání lithia s inhibitory ACE bylo zaznamenáno reverzibilní zvýšení sérových koncentrací a toxicity lithia. Současné podání thiazidových diuretik může dále zvýšit hladiny lithia a zvýšit riziko toxicity lithia s ACE inhibitory. Použití perindoprilu v kombinaci s indapamidem a lithia se nedoporučuje, ale pokud je taková kombinace nezbytná, je nutné pečlivé monitorování hladin lithia (viz bod 4.4).

Kalium šetřící diuretika, draslíkové doplňky nebo náhrady soli s obsahem draslíku Ačkoli sérové hladiny draslíku obvykle zůstávají v normálním rozmezí, může se u některých pacientů léčených perindoprilem objevit hyperkalémie. Diuretika šetřící draslík (např. spironolakton, triamteren nebo amilorid), doplňky draslíku nebo náhrady soli s obsahem draslíku mohou vést k významným vzestupům draslíku v krevním séru. Proto se kombinace perindoprilu s výše uvedenými léky nedoporučuje (viz bod 4.4). Pokud je současné užívání indikováno pro projevenou hypokalemii, mělo by se užívat s opatrností a za pravidelné monitorace sérových koncentrací draslíku a EKG.

Data z klinických studií ukázala, že duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu je spojena s vyšší frekvencí nežádoucích účinků, jako je hypotenze, hyperkalemie a snížená funkce ledvin (včetně akutního renálního selhání) ve srovnání s použitím jedné látky ovlivňující RAAS (viz body 4.3, 4.4 a 5.1).

Estramustin

Riziko zvýšených nežádoucích účinků jako je angioneurotický edém (angioedém).

Současné užívání, které vyžaduje zvláštní opatrnost Baklofen

Zvýšený antihypertenzní účinek. Sledovat krevní tlak a funkci ledvin, a pokud je třeba upravit dávku antihypertenziva.

Nesteroidní protizánětlivé přípravky (včetně vysokých dávek kyseliny acetylsalicylové)

Pokud jsou ACE inhibitory podávány současně s nesteroidními antiflogistiky (tj. kyselina acetylsalicylová v protizánětlivých dávkách, inhibitory COX-2 a neselektivní NSAID) může se projevit zeslabení antihypertenzního účinku. Současné podávání ACE inhibitorů a NSAID může způsobovat zvýšené riziko zhoršení renální funkce včetně možného akutního renálního selhání a zvýšení hladiny draslíku v krevním séru, zejména u pacientů, u kterých již byla renální funkce zhoršená. Tato kombinace by se měla podávat s opatrností, zejména u starších osob. Pacienti by měli být adekvátně hydratováni a je třeba pravidelně monitorovat renální funkce při zahajování léčby a pravidelně v průběhu léčby.

Antidiabetika (insulin, hypoglykemizující sulfonamidy)

Užívání inhibitorů ACE může zvyšovat hypoglykemický účinek u diabetiků léčených insulinem nebo hypoglykemizujícími sulfonamidy. Nástup hypoglykemických epizod je velmi vzácný (pravděpodobné je zvýšení glukozové tolerance s výsledným snížením požadavků na insulin).

Léky vyvolávající torsade de pointes

Vzhledem k riziku hypokalemie by měl být indapamid užíván s opatrností ve spojení s léčivými přípravky, které vyvolávají torsade de pointes, jako jsou: antiarytmika třídy IA (chinidin, hydrochinidin, disopyramid); antiarytmika třídy III (amiodaron, dofetilid, ibutilid, bretylium, sotalol); některá neuroleptika (chlorpromazin, cyamemazin, levomepromazin, thioridazin, trifluoperazin); benzamidy (amisulprid, sulpirid, sultoprid, tiaprid); butyrofenony (droperidol, haloperidol); jiná neuroleptika (pimozid); ostatní látky jako je bepridil, cisaprid, difemanilium, erythromycin i.v., halofantrin, mizolastin, moxifloxacin, pentamidin, sparfloxacin, vinkamin i.v., metadon, astemizol, terfenadin. Prevence nízkých hladin draslíku a v případě potřeby korekce: monitorování QT intervalu.

Jiná léčiva vyvolávající hypokalémii (amfotericin B (i.v.), systémové glukokortikoidy a mineralokortikoidy (systémové podání), tetrakosaktid, stimulační laxativa)

Zvýšené riziko nízkých hladin draslíku (aditivní účinek). Sledování hladin draslíku a korekce v případě potřeby; zvláštní opatrnosti je zapotřebí při léčbě srdečními glykosidy. Měla by se používat nestimulační laxativa.

Srdeční glykosidy

Hypokalémie podporuje toxické účinky srdečních glykosidů. Je třeba sledovat hladiny draslíku a EKG a v případě potřeby upravit léčbu.

Metformin

Zvýšené riziko laktátové acidózy po podání metforminu, navozené možnou funkční renální insuficiencí v souvislosti s podáváním diuretik, zvláště kličkových diuretik. Nepoužívat metformin, pokud plazmatické hladiny kreatininu překročí 15 mg/l (135 pmol/l) u mužů a 12 mg/l (110 pmol/l) u žen.

Jodované kontrastní látky

Při dehydrataci způsobené diuretiky existuje zvýšené nebezpečí akutního renálního selhání, zvláště pokud se použijí vysoké dávky jodovaných kontrastních látek. Před podáním jodované látky je nutná rehydratace.

Vápník (soli)

Riziko zvýšených hladin vápníku následkem snížené eliminace vápníku močí.

Cyklosporin

Riziko zvýšených hladin kreatininu beze změny hladin cyklosporinu v oběhu, i v nepřítomnosti deplece solí a vody.

Inhibitory CYP3A4

Současné užívání amlodipinu se silnými nebo středně silnými inhibitory CYP3A4 (inhibitory proteázy, azolová antimykotika, makrolidy jako erythromycin nebo klarithromycin, verapamil nebo diltiazem) mohou vyvolat signifikantní zvýšení expozice amlodipinu. Klinický projev těchto farmakokinetických změn může být výraznější u starších lidí. Proto může být zapotřebí klinické monitorování a úprava dávky.

Induktory CYP3A4

Údaje o vlivu induktorů CYP3A4 na amlodipin nejsou k dispozici. Současné užívání induktorů CYP3A4 (např. rifampicin, Hypericum perforatum) může vést ke snížení plazmatické koncentrace amlodipinu. Amlodipin by měl být užíván s opatrností společně s induktory CYP3A4.

Grapefruitová šťáva

Užívání amlodipinu s grapefruitem či grapefruitovou šťávou není doporučeno, protože u některých pacientů může vést k vyšší biologické dostupnosti amlodipinu působící větší pokles krevního tlaku.

Dantrolen (infuze)

U zvířat byla po podání verapamilu a dandrolenu i.v. pozorována letální ventrikulární fibrilace a kardiovaskulární kolaps v souvislosti s hyperkalémií. Vzhledem k riziku hyperkalémie se nedoporučuje současné podávání blokátorů kalciových kanálů, jako je amlodipin, u pacientů náchylných k maligní hypertermii a při léčbě maligní hypertermie.

Simvastatin

Společné podání mnohonásobných dávek 10 mg amlodipinu s 80 mg simvastatinu vedlo k 77% nárůstu v expozici simvastatinu ve srovnání se simvastatinem podávaným samostatně. Omezte dávku simvastatinu na 20 mg denně u pacientů užívajících amlodipin.

Současné užívání, které vyžaduje opatrnost

Antidepresiva imipraminového typu (tricyklická), neuroleptika

Zvýšení antihypertenzivního účinku a rizika ortostatické hypotenze (aditivní účinek).

Kortikosteroidy, tetrakosaktid

Snížení antihypertenzivního účinku (retence soli a vody vyvolaná kortikosteroidy).

Jiná antihypertenziva

Použití jiných antihypertenziv s přípravkem Tonanda může vést k dalšímu poklesu krevního tlaku.

Alopurinol, cytostatika nebo imunosupresiva, systémové kortikosteroidy nebo prokainamid Současné podávání s inhibitory ACE může vést ke zvýšení rizika leukopenie.

Anestetika

Inhibitory ACE mohou zesílit hypotenzivní působení některých anestetik.

Současné užívání, které _je třeba uvážit Diuretika

Pacienti, kteří užívají diuretika, zejména ti, u kterých je snížený objem tekutin nebo množství soli, mohou po zahájení terapie inhibitorem ACE zaznamenat nadměrné snížení krevního tlaku. Možnost hypotenzivních účinků lze omezit přerušením podávání diuretika, zvýšením objemu tekutin nebo dodávkou soli před zahájením léčby s nízkými a progresivními dávkami perindoprilu.

Sympatomimetika

Sympatomimetika mohou snížit antihypertenzní účinky inhibitorů ACE.

Zlato

Nitritoidní reakce (se symptomy jako zčervenání v obličeji, nauzea, zvracení a hypotenze) byly vzácně zaznamenány u pacientů léčených injekcemi zlata (natrium-aurothiomalát) a současně inhibitorem ACE včetně perindoprilu.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Přípravek Tonanda se nedoporučuje během prvního trimestru těhotenství. Přípravek Tonanda je kontraindikován během druhého a třetího trimestru těhotenství.

V souvislosti s perindoprilem_

Užívání inhibitorů ACE se nedoporučuje v prvním trimestru těhotenství (viz bod 4.4). Užívání inhibitorů ACE je kontraindikováno ve druhém a třetím trimestru těhotenství (viz body 4.3 a 4.4).

Epidemiologické údaje ohledně rizika teratogenity po expozici inhibitorům ACE v prvním trimestru těhotenství nejsou průkazné; avšak malé zvýšení rizika nelze vyloučit. Pokud je pokračující léčba inhibitorem ACE nezbytná, měly by být pacientky plánující těhotenství převedeny na alternativní způsoby antihypertenzní léčby, které mají ověřený bezpečnostní profil pro použití v těhotenství.

Když je diagnostikováno těhotenství, musí být léčba inhibitory ACE ihned ukončena, a je-li to vhodné, měla by se zavést alternativní léčba.

Expozice léčbě inhibitorem ACE během druhého a třetího trimestru vyvolává u lidí fetotoxicitu (snížení renální funkce, oligohydramnion, retardaci osifikace lebky) a neonatální toxicitu (renální selhání, hypotenzi, hyperkalémii). (Viz bod 5.3).

Pokud by expozice inhibitoru ACE nastala od druhého trimestru těhotenství, doporučuje se ultrazvukové vyšetření funkce ledvin a lebky. Děti matek, které užívaly v těhotenství inhibitory ACE, by měly být důkladně sledovány pro možnou hypotenzi (viz body 4.3 a 4.4).

V    souvislosti s indapamidem

Dlouhodobé vystavení působení thiazidů během třetího trimestru těhotenství může snížit objem plasmy a uteroplacentální krevní perfuzi u matky, což může vyvolat fetoplacentální ischémii a retardaci růstu. Dále byly zaznamenány vzácné případy hypoglykémie a trombocytopenie u novorozenců po vystavení působení thiazidů krátce před termínem porodu.

V    souvislosti s amlodipinem

Bezpečnost amlodipinu v těhotenství u člověka nebyla stanovena.

Údaje z limitovaného počtu těhotenství s expozicí nenaznačují, že amlodipin nebo jiní antagonisté receptoru pro vápník mají škodlivý účinek na zdraví plodu. Může zde však být riziko opožděného porodu. Ve studiích na zvířatech byla při vysokých dávkách pozorována reprodukční toxicita (viz bod 5.3).

Kojení

Přípravek Tonanda je během kojení kontraindikován. Je třeba zvážit důležitost této léčby pro matku a učinit rozhodnutí, zda přerušit kojení nebo vysadit přípravek Tonanda.

V    souvislosti s perindoprilem

Nejsou k dispozici žádné informace ohledně užívání perindoprilu během kojení.

V    souvislosti s indapamidem

Indapamid je vylučován do mateřského mléka. Indapamid je úzce příbuzný s thiazidovými diuretiky, která jsou během kojení spojena se snížením nebo dokonce potlačením sekrece mléka. Může se vyskytnout hypersenzitivita na léky odvozené od sulfonamidu, hypokalémie a jádrový ikterus.

V    souvislosti s amlodipinem

Není známo, zda se amlodipin vylučuje do mateřského mléka. Podobné blokátory kalciových kanálů dihydropyridinového typu jsou vylučovány do mateřského mléka.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky přípravku Tonanda na schopnost řídit a obsluhovat stroje nebyly provedeny. Při řízení vozidel nebo obsluhování strojů by se měl vzít v úvahu občasný výskyt závratě nebo únavy.

4.8    Nežádoucí účinky

Podávání perindoprilu inhibuje osu renin-angiotenzin-aldosteron a má tendenci snižovat ztráty draslíku způsobené indapamidem.

Dvě procenta pacientů léčených 2 mg perindoprilu/0,625 mg indapamidu zaznamenala hypokalémii (hladina draslíku < 3,4 mmol/l).

Čtyři procenta pacientů léčených 4 mg perindoprilu/1,25 mg indapamidu zaznamenala hypokalémii (hladina draslíku < 3,4 mmol/l).

Šest procent pacientů léčených 8 mg perindoprilu/2,5 mg indapamidu zaznamenalo hypokalémii (hladina draslíku < 3,4 mmol/l).

Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky v průběhu léčby amlodipinem jsou somnolence, závrať, bolest hlavy, palpitace, návaly horka, bolesti břicha, nauzea, otoky kotníků, otok a únava.

-    Velmi časté (> 1/10)

-    Časté (> 1/100 až < 1/10)

-    Méně časté (> 1/1 000 až < 1/100)

-    Vzácné (> 1/10 000 až < 1/1 000)

-    Velmi vzácné (< 1/10 000)

-    Není známo (z dostupných údajů nelze určit)

Třída orgánového systému MedDRA	Nežádoucí účinky	Frekvence
		Perindopril/ indapamid	Amlodipin
Poruchy krve a lymfatického systému	Leukopenie/neutropenie (viz bod 4.4)	Velmi vzácné	Velmi vzácné
	Agranulocytóza nebo pancytopenie (viz bod 4.4)	Velmi vzácné	-
	Trombocytopenie (viz bod 4.4)	Velmi vzácné	Velmi vzácné
	Aplastická anémie	Velmi vzácné
	Hemolytická anémie	Velmi vzácné	-
	Anémie (viz bod 4.4) byla hlášena s inhibitory ACE ve specifických situacích (u pacientů po transplantaci ledvin, u pacientů na dialýze)	Velmi vzácné
Poruchy imunitního systému	Alergická reakce: kopřivka	Méně časté	Velmi vzácné
Poruchy metabolismu a výživy	Hyperglykemie	-	Velmi vzácné
	Nárůst nebo pokles tělesné hmotnosti	-	Méně časté
Psychiatrické poruchy	Insomnie	-	Méně časté
	Změny nálad	Méně časté	Méně časté
	Deprese	-	Méně časté
	Poruchy spánku	Méně časté	-
	Zmatenost	Velmi vzácné	Vzácné
Poruchy nervového systému	Somnolence	-	Časté
	Závrať	Časté	Časté
	Bolest hlavy	Časté	Časté
	Třes	-	Méně časté
	Hypestezie, Parestezie	-	Méně časté
		Časté	Méně časté
	Hypertonie	-	Velmi vzácné
	Periferní neuropatie	-	Velmi vzácné
	Vertigo	Časté	-
Poruchy oka	Poruchy vidění (včetně diplopie)	Časté	Méně časté
Poruchy ucha a labyrintu	Tinitus	Časté	Méně časté
Srdeční poruchy	Palpitace	-	Méně časté
	Synkopa	-	Méně časté
	Angina pectoris, možná sekundárně k nadměrné hypotenzi u vysoce rizikových pacientů (viz bod 4.4)	Velmi vzácné
	Infarkt myokardu, možná sekundárně k nadměrné hypotenzi u vysoce rizikových pacientů (viz bod 4.4)	Velmi vzácné	Velmi vzácné
	Arytmie (včetně bradykardie, ventrikulární tachykardie a atriální fibrilace)	Velmi vzácné	Velmi vzácné
	Torsade de pointes (potenciálně fatální) (viz body 4.4 a 4.5)	Není známo
Cévní poruchy	Zrudnutí kůže	-	Časté
	Hypotenze (a účinky vztahující se k hypotenzi)	Časté	Méně časté
	Vaskulitida		Velmi vzácné
Respirační, hrudní a mediastinální	Dyspnoe	Časté	Méně časté
	Rinitida	Velmi vzácné	Méně časté

poruchy	Kašel	Časté	Velmi vzácné
	Bronchospasmus	Méně časté	-
	Eosinofilní pneumonie	Velmi vzácné	-
Gastrointestinální poruchy	Hyperplazie dásní	-	Velmi vzácné
	Bolest břicha, nauzea	Časté	Časté
	Epigastrická bolest	Časté	-
	Zvracení	Časté	Méně časté
	Dyspepsie	Časté	Méně časté
	Změny vyprazdňování	-	Méně časté
	Sucho v ústech	Časté	Méně časté
	Dysgeuzie	Časté	-
	Změna chuti	Časté	-
	Průjem, zácpa	Časté	Méně časté
	Pankreatitida	Velmi vzácné	Velmi vzácné
	Gastritida	-	Velmi vzácné
	Anorexie	Časté
Poruchy jater a žlučových cest	Hepatitida, cholestatická žloutenka	-	Velmi vzácné
	Hepatitida buď cytolytická nebo cholestatická (viz bod 4.4)	Velmi vzácné	-
	Možnost vzniku hepatické encefalopatie v případě nedostatečnosti jater (viz body 4.3 a 4.4)	Není známo
Poruchy kůže a podkožní tkáně	Quinckeho edém	-	Velmi vzácné
	Angioedém obličeje, končetin, rtů, sliznic, jazyka, hlasivkové štěrbiny a/nebo hrtanu (viz bod 4.4)	Méně časté	Velmi vzácné
	Erythema multiforme	Velmi vzácné	Velmi vzácné
	Urtikárie	Méně časté	Velmi vzácné
	Exantém		Méně časté
	Alopecie	-	Méně časté
	Purpura	Méně časté	Méně časté
	Změna zbarvení kůže	-	Méně časté
	Pocení	Méně časté	Méně časté
	Pruritus	Časté	Méně časté
	Vyrážka	Časté	Méně časté
	Exfoliativní dermatitida		Velmi vzácné
	Stevens-Johnsonův syndrom	Velmi vzácné	Velmi vzácné
	Fotosenzitivita	Není známo	Velmi vzácné
	Makulopapulární erupce	Časté	-
	Toxická epidermální nekrolýza	Velmi vzácné	-
	Možné zhoršení existujícího akutního diseminovaného lupus erythematodes	Méně časté
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně	Otok kotníku		Časté
	Artralgie, myalgie	-	Méně časté
	Svalové křeče	Časté	Méně časté
	Bolest v zádech	-	Méně časté
Poruchy ledvin a močových cest	Poruchy močení, nykturie, zvýšená frekvence močení	-	Méně časté
	Porucha funkce ledvin	Méně časté	-
	Akutní renální selhání	Velmi vzácné	-
Poruchy reprodukčního systému a prsu	Impotence	Méně časté	Méně časté
	Gynekomastie		Méně časté
Celkové poruchy a	Edém, periferní edém	-	Časté

reakce v místě aplikace	Únava	-	Časté
	Bolest na hrudníku	-	Méně časté
	Astenie	Časté	Méně časté
	Bolest	-	Méně časté
	Malátnost	-	Méně časté
Vyšetření	Zvýšení jaterních enzymů: ALT, AST (většinou konzistentně s cholestázou)	-	Velmi vzácné
	Zvýšení hladin bilirubinu a jaterních enzymů v séru	Vzácné	-
	Nedostatek draslíku se zvláště závažným snížením hladin draslíku u některých v rizikových populacích	Není známo
	Snížené hladiny sodíku s hypovolémií způsobující dehydrataci a ortostatickou hypotenzi	Není známo
	Zvýšení hladin močoviny v krvi a kreatininu v krevním séru, hyperkalémie (viz bod 4.4)	Není známo
	Zvýšení tělesné hmotnosti, snížení tělesné hmotnosti		Méně časté
	Zvýšené hladiny draslíku	Není známo
	Zvýšené plazmatické hladiny vápníku	Vzácné

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10

Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování Kombinace perindopril/indapamid

Symptomy

Nejpravděpodobnější nežádoucí účinek v případě předávkování je hypotenze a popřípadě reflexní tachykardie, někdy spojené s nauzeou, zvracením, křečemi, závratěmi, ospalostí, duševní zmateností, oligurií, která může vést k anurii (vzhledem k hypovolémii). Mohou se vyskytnout poruchy rovnováhy soli a tekutin (nízké hladiny sodíku, nízké hladiny draslíku).

Léčebná opatření

První léčebná opatření jsou rychlá eliminace požitého přípravku/přípravků žaludečním výplachem a/nebo podání aktivního uhlí, poté obnova rovnováhy tekutin a elektrolytů ve specializovaném centru dokud se stav nenavrátí k normálu.

Pokud se vyskytne výrazná hypotenze, je možné ji léčit položením pacienta do vodorovné polohy s hlavou níže. Pokud je to nutné, může být podána intravenózní infuze izotonického roztoku chloridu sodného nebo se použije jiná metoda expanze objemu.

Perindoprilát, aktivní forma perindoprilu, může být dialyzován. Vzhledem k tomu, že amlodipin se ve značné míře váže na bílkoviny v plazmě, dialýza nemá při předávkování větší význam.

Amlodipin

Zkušenosti s úmyslným předávkováním amlodipinu u lidí jsou omezené.

Symptomy

Dostupné údaje ukazují, že silné předávkování může způsobit rozsáhlou periferní vasodilataci a pravděpodobně reflexní tachykardii. Byla hlášena výrazná a pravděpodobně déle trvající systémová hypotenze vedoucí až k šoku s fatálním koncem.

Léčebná opatření

Klinicky významná hypotenze v důsledku předávkování amlodipinem vyžaduje aktivní podporu kardiovaskulárních funkcí včetně častého sledování srdeční a respirační funkce, zvednutí končetin a zvýšené pozornosti cirkulujícímu objemu tekutin a objemu vyloučené moči.

Při obnově vaskulárního tonu a krevního tlaku mohou být užitečné vasokonstrikční látky, pokud není jejich aplikace kontraindikována. K potlačení účinku blokátorů kalciových kanálů může být užitečné podat intravenózně kalcium-glukonát.

V některých případech může být prospěšné provést výplach žaludku. Bylo prokázáno, že podání aktivního uhlí zdravým dobrovolníkům během až 2 hodin po požití 10 mg amlodipinu snižuje absorpci amlodipinu.

Vzhledem k tomu, že amlodipin se ve značné míře váže na bílkoviny v plazmě, dialýza pravděpodobně nemá při předávkování význam.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Léčiva ovlivňující renin-angiotenzinový systém, ACE inhibitory, jiné kombinace, ATC kód: C09BX01

Přípravek Tonanda je kombinace inhibitoru angiotenzin-konvertujícího enzymu perindopril-erbuminu, sulfonamidového diuretika indapamidu a kalciového antagonisty amlodipinu. Jeho farmakologické vlastnosti jsou odvozeny od jednotlivých složek samostatně, navíc k těm, které vyplývají z aditivního synergického účinku tří přípravků v kombinaci.

Mechanismus účinku a farmakodynamické účinky

Perindopril

Perindopril je inhibitor angiotenzin-konvertujícího enzymu (ACE inhibitor), který přeměňuje angiotenzin I na angiotenzin II, vazokonstrikční látku; navíc enzym stimuluje sekreci aldosteronu kůrou nadledvin a stimuluje degradaci vazodilatační látky bradykininu na neaktivní heptapeptid.

To má za následek:

-    snížení sekrece aldosteronu,

-    zvýšení plazmatické aktivity reninu, přičemž aldosteron již neuplatňuje svou negativní zpětnou vazbu,

-    pokles celkové periferní rezistence s preferenčním účinkem na cévní řečiště ve svalech a ledvinách, aniž by tento pokles byl doprovázen při dlouhodobé léčbě retencí soli a vody nebo reflexní tachykardií.

Antihypertenzní účinek perindoprilu se také projevuje u pacientů s nízkou nebo normální koncentrací reninu.

Perindopril účinkuju prostřednictvím svého aktivního metabolitu, perindoprilátu. Ostatní metabolity jsou neaktivní.

Perindopril snižuje práci srdce:

-    vazodilatačním účinkem na žíly, který je pravděpodobně způsobený změnami v metabolismu prostaglandinů: snížení preloadu,

-    snížením celkové periferní rezistence: snížení afterloadu.

Studie provedené u pacientů se srdeční insuficiencí prokázaly:

-    pokles plnícího tlaku v levé i pravé komoře,

-    snížení celkové periferní vaskulární rezistence,

-    zvýšení srdečního výdeje a zlepšení srdečního indexu,

-    zvýšení regionálního průtoku krve svaly.

Bylo prokázáno též významné zlepšení zátěžových testů.

Indapamid

Indapamid je sulfonamidový derivát s indolovým kruhem, farmakologicky příbuzný thiazidové skupině diuretik. Indapamid působí inhibicí zpětné absorpce sodíku v kortikálním dilučním segmentu. Zvyšuje vylučování sodíku a chloridů močí a v menší míře i vylučování draslíku a hořčíku, čímž zvyšuje objem moči a má antihypertenzivní účinek.

Amlodipin

Amlodipin je kalciový antagonista a inhibuje transport kalciových iontů do srdečních buněk a buněk hladkého svalstva cévních stěn. Mechanismus antihypertenzního působení amlodipinu vyplývá z jeho přímého relaxačního účinku na hladké svalstvo cévní stěny. Přesný mechanismus, jímž amlodipin vede k ústupu anginózních bolestí, nebyl dosud zcela poznán, ale je určen těmito dvěma mechanismy:

1.    Amlodipin dilatuje periferní arterioly a tak redukuje celkovou periferní rezistenci (afterload), proti níž musí srdce pracovat. Snížení dotížení vede ke snížení spotřeby energie a kyslíkových nároků v myokardu.

2.    Mechanismus účinku amlodipinu zahrnuje pravděpodobně také dilataci hlavních větví koronárních tepen a koronárních arteriol. Důsledkem této dilatace je zlepšená dodávka kyslíku k myokardu u pacientů s Prinzmetalovou anginou pectoris.

U nemocných s hypertenzí amlodipin při dávkování jedenkrát denně klinicky významně snižuje krevní tlak (vleže i vestoje) po celých 24 hodin.

U nemocných s anginou pectoris zvyšuje jedna denní dávka amlodipinu celkovou dobu tolerance fyzické zátěže, oddaluje nástup anginózních bolestí a dobu do vzniku 1mm depresí úseku ST. Amlodipin snižuje jak frekvenci anginózních atak, tak spotřebu nitroglycerinu.

Při podání amlodipinu nebyly zjištěny žádné nežádoucí metabolické účinky na lipidy ani změny jejich plazmatických koncentrací a podávání je vhodné i u pacientů s astmatem, diabetem či dnou.

Klinická účinnost a bezpečnost

Perindopril

Perindopril je účinný ve všech stádiích hypertenze: mírné, středně těžké i těžké. Vede ke snížení systolického a diastolického arteriálního krevního tlaku v poloze vleže i vstoje.

Maximální antihypertenzní účinek nastupuje za 4 až 6 hodin po požití jednorázové dávky a trvá nejméně po dobu 24 hodin.

Reziduální blokáda angiotenzin konvertuj ícího enzymu po 24 hodinách je vysoká, pohybuje se kolem 80 %.

U pacientů, kteří odpovídají na léčbu, dochází k normalizaci krevního tlaku po jednom měsíci léčby bez následné tachyfylaxe.

Vysazení léčby neprovází rebound fenomén.

Perindopril má vazodilatační vlastnosti a obnovuje elasticitu hlavního arteriálního řečiště, koriguje histomorfologické změny v rezistentních artériích a vyvolává snížení hypertrofie levé komory.

V případě potřeby přidáním thiazidového diuretika dochází k synergistickému aditivnímu účinku. Kombinace inhibitoru angiotenzin-konvertujícího enzymu a thiazidového diuretika snižuje riziko hypokalémie vyvolané samotným diuretikem.

Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans

Affairs Nephropathy in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem receptorů pro angiotenzin II.

Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo cerebrovaskulárního onemocnění nebo u pacientů s diabetes mellitus 2. typu se známkami poškození cílových orgánů. Studie VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a diabetickou nefropatií.

V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární ukazatele a mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie, akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II. Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií užívat současně.

Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu k standardní terapii inhibitorem ACE nebo blokátorem receptorů pro angiotenzin II u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a chronickým onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocnění, nebo obojím. Studie byla předčasně ukončena z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní mozková příhoda byly numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a zároveň nežádoucí účinky a sledované závažné nežádoucí účinky (hyperkalemie, hypotenze a renální dysfunkce) byly častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině.

Indapamid

Indapamid v monoterapii má antihypertenzní účinek, který přetrvává 24 hodin. Tento účinek se projevuje v dávkách, ve kterých jsou diuretické vlastnosti minimální.

Jeho antihypertenzní účinek je proporcionální ke zlepšení arteriální compliance a snížení celkové a arteriální periferní vaskulární rezistence.

Indapamid snižuje hypertrofii levé komory.

Když je dávka thiazidového diuretika a thiazidu příbuzného diuretika překročena, antihypertenzní účinek dosahuje vrcholu, zatímco nežádoucí účinky se dále zvyšují. Jestliže je léčba neefektivní, dávka se nesmí zvyšovat.

Navíc bylo prokázáno, že krátkodobě, střednědobě a dlouhodobě indapamid u hypertenzních pacientů:

-    nemá účinek na lipidový metabolismus: triglyceridy, LDL cholesterol a HDL cholesterol,

-    nemá účinek na metabolismus sacharidů, ani u diabetických pacientů.

Amlodipin

Klinická studie ALLHAT (The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial) byla vedena pro porovnání léčby novějšími léky (amlodipin nebo inhibitor ACE jako první volba) a thiazidovými diuretiky u mírné a středně závažné hypertenze. Nebyl pozorován signifikantní rozdíl v kardiovaskulárních závěrech mezi léčbou založenou na amlodipinu a na thiazidových diureticích.

Perindopril/indapamid

U hypertoniků jakéhokoli věku vykazuje perindopril/indapamid na dávce závislý antihypertenzní účinek na diastolický a systolický arteriální tlak v poloze vleže i vestoje. Tento antihypertenzní účinek přetrvává 24 hodin. Snížení krevního tlaku je dosaženo za necelý měsíc bez tachyfylaxe; ukončení léčby neprovází rebound fenomén. V klinických studiích vedlo současné podávání perindoprilu a indapamidu ve srovnání s jednotlivě podanými látkami k antihypertenznímu účinku synergistické povahy.

Multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, aktivně kontrolovaná studie PICXEL hodnotila echokardiograficky účinnost kombinace perindoprilu/indapamidu na hypertrofii levé komory versus enalapril v monoterapii.

Ve studii PICXEL byli hypertenzní pacienti s hypertrofii levé komory (definovanou jako index masy levé komory (LVMI) >120 g/m² u mužů a > 100 g/m² u žen) randomizováni buď na perindopril erbumin 2 mg/indapamid 0,625 mg nebo na enalapril 10 mg jednou denně po dobu jednoho roku léčby. Dávka byla upravena podle kontroly krevního tlaku až na perindopril erbumin 8 mg a indapamid 2,5 mg nebo enalapril 40 mg jednou denně. Pouze 34 % pacientů zůstalo léčeno perindoprilem 2 mg/indapamidem 0,625 mg (versus 20 % enalaprilem 10 mg).

Na konci léčby se LVMI snížil významněji u skupiny užívající perindopril/indapamid (-10,1 g/m²), než u skupiny užívající enalapril (-1,1 g/m²) u všech randomizovaných pacientů. Rozdíl mezi skupinami ve změně LVMI byl -8,3 (95% Cl (-11,5; - 5,0), p < 0,0001).

Lepší účinek na LVMI byl dosažen u vyšších dávek perindoprilu/indapamidu.

Co se týče krevního tlaku, odhadnutý průměr rozdílů mezi skupinami u randomizované populace byl -5,8 mmHg (95% Cl (-7,9; -3,7), p < 0,0001) pro systolický krevní tlak a -2,3 mmHg (95% Cl (-3,6; -0,9), p = 0,0004) pro diastolický krevní tlak, ve prospěch skupiny užívající perindopril/indapamid.

Pediatrická populace

Amlodipin

Celkem 268 dětí ve věku 6-17 let s predominantní sekundární hypertenzí bylo sledováno ve studii, ve které byla podávána dávka 2,5 mg a 5,0 mg amlodipinu oproti placebu. Výsledky ukázaly, že obě dávky snižují systolický krevní tlak signifikantně více než placebo. Rozdíl mezi oběma dávkami nebyl statisticky významný.

Dlouhodobé účinky amlodipinu na růst, dospívání a celkový vývoj nebyly sledovány. Dlouhodobá účinnost amlodipinu při léčbě v dětství ke snížení kardiovaskulární morbidity a mortality v dospělosti také nebyla stanovena.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Perindopril

Absorpce, biotransformace

Po perorálním podání je perindopril rychle absorbován a maximální koncentrace dosahuje za 1 hodinu. Plazmatický poločas perindoprilu činí 1 hodinu.

Perindopril je proléčivo. Dvacet sedm procent podané dávky perindoprilu se do krevního řečiště dostává ve formě aktivního metabolitu perindoprilátu. Kromě perindoprilátu perindopril vytváří dalších pět metabolitů, všechny jsou neúčinné. Maximální plazmatické koncentrace perindoprilátu je dosaženo za 3 až 4 hodiny po podání.

Konzumace jídla snižuje konverzi na perindoprilát, a tím i biologickou dostupnost; perindopril by měl být podáván perorálně v jedné denní dávce ráno před jídlem.

Byla prokázána lineární souvislost mezi dávkou perindoprilu a jeho hladinou v plazmě.

Distribuce

Distribuční objem volného perindoprilátu činí přibližně 0,2 l/kg. Vazba perindoprilátu na proteiny krevní plazmy je 20%, zejména na angiotenzin-konvertující enzym, je však závislá na koncentraci.

Eliminace

Perindoprilát se vylučuje močí a terminální poločas volné frakce činí přibližně 17 hodin, následkem čehož je dosažení rovnovážného stavu během 4 dnů.

Eliminace perindoprilátu se snižuje u starších lidí a také u pacientů se srdečním nebo renálním selháním. Úprava dávkování u renální insuficience je žádoucí v závislosti na stupni poruchy funkce (podle clearance kreatininu).

Clearance perindoprilátu při dialýze je 70 ml/min.

Indapamid

Absorpce, distribuce

Indapamid je rychle a zcela absorbován z trávicího traktu.

Maximální plazmatické koncentrace je u lidí dosaženo přibližně za 1 hodinu po perorálním podání. Vazba na plazmatické proteiny je 79 %.

Biotransformace/eliminace

Poločas eliminace je 14 až 24 hodin (průměr 18 hodin). Opakované nevede ke kumulaci. Vylučování probíhá zejména močí (70 % podané dávky) a stolicí (22 %) ve formě inaktivních metabolitů.

Amlodipin

Absorpce, distribuce

Po perorálním podání terapeutických dávek se amlodipin dobře absorbuje, maximální plazmatické koncentrace dosahuje za 6 - 12 hodin po podání. Absolutní biologická dostupnost je přibližně mezi 64 a 80 %. Distribuční objem je přibližně 21 l/kg. Biologická dostupnost amlodipinu není ovlivněna jídlem. In vitro studie ukázaly, že vazba amlodipinu na bílkoviny krevní plazmy je přibližně 97,5 %.

Biotransformace/eliminace

Terminální plazmatický poločas eliminace je asi 35 až 50 hodin a je konzistentní s podáváním jednou denně.

Amlodipin je rozsáhle metabolizován v játrech na neúčinné metabolity. Zhruba 60 % podané dávky se vylučuje močí, 10 % ve formě nezměněného amlodipinu.

Starší osoby

Doba dosažení maximální plazmatické koncentrace amlodipinu je u starších i mladších osob podobná. Clearance amlodipinu se u starších pacientů snižuje, proto u těchto osob dochází ke vzestupu AUC a eliminačního poločasu. Doporučený režim dávkování pro starší osoby je stejný, avšak zvyšování dávky by se mělo provádět s opatrností.

Porucha funkce ledvin

U pacientů s renální insuficiencí se farmakokinetika indapamidu nemění.

Porucha funkce jater

U pacientů s cirhózou je kinetika perindoprilu modifikována: hepatální clearance původní molekuly je snížena o polovinu. Nicméně množství vytvořeného perindoprilátu není sníženo a úprava dávkování není tudíž nutná (viz body 4.2 a 4.4).

Podobně jako je tomu u všech antagonistů vápníku, poločas amlodipinu se u pacientů se zhoršenou funkcí jater prodlužuje.

Pediatrická populace

Populační pediatrická klinická studie byla vedena u 74 hypertenzních dětí ve věku 12 měsíců až 17 let (34 pacientů ve věku 6 až 12 let a 28 pacientů ve věku 13 až 17 let), kteří dostávali amlodipin v dávce mezi 1,25 mg až 20 mg jednou nebo dvakrát denně. U dětí ve věku 6 až 12 let a u dospívajících ve věku 13-17 let byla typická perorální clearance (CL/F) 22,5 respektive 27, 4 l/hod u chlapců a 16,4 respektive 21,3 l/hod u dívek. Mezi jednotlivci byla v expozici pozorována velká proměnlivost. Údaje hlášené u dětí do 6 let jsou omezené.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Perindopril

Ve studiích chronické perorální toxicity (potkani a opice) jsou cílovým orgánem ledviny, s reverzibilním poškozením.

Ve studiích in vitro nebo in vivo nebyla pozorována mutagenita.

Studie reprodukční toxicity (potkani, myši, králíci a opice) neprokázaly žádné známky embryotoxicity nebo teratogenity. U inhibitorů angiotenzin-konvertujícího enzymu jako skupiny se však ukázalo, že vyvolávají nežádoucí účinky na pozdní vývoj plodu, což vede k úmrtí plodu a vrozeným vadám u hlodavců a králíků: byly pozorovány renální léze a zvýšení peri- a postnatální mortality.

V dlouhodobých studiích na potkanech a myších nebyla pozorována kancerogenita.

Indapamid

Nejvyšší dávky podávané perorálně různým zvířecím druhům (40- až 8000násobky terapeutické dávky) ukázaly zhoršení diuretických vlastností indapamidu. Hlavní příznaky otravy během studií akutní toxicity s indapamidem podávaným intravenózně nebo intraperitoneálně souvisely s farmakologickým účinkem indapamidu, tj. bradypnoe a periferní vazodilatace.

Indapamid byl kontrolován ohledně mutagenních a karcinogenních vlastností s negativním výsledkem. Amlodipin

Reprodukční studie prokázaly, že antagonisté kalcia vyvolávají embryotoxické a/nebo teratogenní účinky u různých zvířecích druhů, převážně malformace distálního skeletu.

Nedošlo k ovlivnění fertility u potkanů léčených amlodipinem (samci 64 dnů a samice 14 dnů před pářením) v dávkách až 10 mg/kg/den (8násobek* maximální doporučené dávky u člověka 10 mg vztažené na mg/m²). V další studii na potkanech, kde byli samci potkanů léčeni amlodipin-besilátem po dobu 30 dnů v dávce srovnatelné s dávkou u člověka ve vztahu na mg/kg, bylo zjištěno snížení plazmatické hladiny folikuly-stimulujícího hormonu a testosteronu, stejně tak i snížení hustoty spermatu a počtu zralých spermatid a Sertoliho buněk.

Potkani a myši léčené amlodipinem ve stravě po dobu dvou let v koncentracích vypočtených tak, aby poskytly denní hladiny ve výši 0,5, 1,25 a 2,5 mg/kg/den neukázaly známky kancerogenity. Nejvyšší dávka (u myší podobná a u potkanů dvojnásobná* proti doporučené maximální klinické dávce 10 mg vztažené na mg/m²) se blížila maximální tolerované dávce u myší, ale ne u potkanů.

Studie mutagenity neodhalily žádné účinky na geny nebo hladiny chromozomů související s léčbou. *Na základě tělesné hmotnosti pacienta 50 kg

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

Mikrokrystalická celulóza (E460)

Hexahydrát chloridu vápenatého Předbobtnalý škrob (Typ 1500)

Sodná sůl karboxymethylškrobu (Typ A)

Hydrogenuhličitan sodný Koloidní bezvodý oxid křemičitý Magnesium-stearát (E572)

6.2    Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti

2 roky

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30 °C. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem a vlhkostí.

6.5    Druh obalu a obsah balení

Blistr (OPA/Al/PV C/Al): 10, 14, 20, 28, 30, 56, 60, 84 a 90 tablet v krabičce.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

KRKA, d.d., Novo mesto, Smarješka cesta 6, 8000 Novo mesto, Slovinsko

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Tonanda 2 mg/5 mg/0,625 mg: 58/346/14-C Tonanda 4 mg/5 mg/1,25 mg: 58/347/14-C Tonanda 4 mg/10 mg/1,25 mg: 58/348/14-C Tonanda 8 mg/5 mg/2,5 mg: 58/349/14-C Tonanda 8 mg/10 mg/2,5 mg: 58/350/14-C

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

17.9.2014

10.    DATUM REVIZE TEXTU

8.11.2014

21