PŘÍLOHA I

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.

1.    NÁZEV PŘÍPRAVKU

Tivicay 50 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje dolutegravirum natricum ekvivalentní dolutegravirum 50 mg. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta (tableta).

Žluté kulaté bikonvexní tablety o průměru přibližně 9 mm s vyraženým „SV 572“ na jedné straně a „50“ na druhé straně.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

Přípravek Tivicay je indikován v kombinaci s dalšími antiretrovirotiky k léčbě dospělých a dospívajících pacientů ve věku nad 12 let nakažených virem lidské imunodeficience (HIV).

4.2    Dávkování a způsob podání

Tivicay má být předepsán lékařem, který má zkušenosti s léčbou HIV infekce.

Dávkování

Dospělí

Pacienti infikovaní HIV-1 bez dokumentované rezistence nebo bez klinického podezření na rezistenci ke třídě integrázových inhibitorů

Doporučená dávka dolutegraviru je 50 mg (jedna tableta) jednou denně perorálně.

Je-li Tivicay u této populace podáván s některými léčivými látkami (např. efavirenzem, nevirapinem, kombinací tipranavir/ritonavir nebo rifampicinem), podává se dvakrát denně (viz bod 4.5).

Pacienti infikovaní HIV-1 s rezistencí ke třídě integrázových inhibitorů (dokumentovanou nebo s klinickým podezřením)

Doporučená dávka dolutegraviru je 50 mg (jedna tableta) dvakrát denně. Rozhodnutí, zda u těchto pacientů užít dolutegravir, má být provedeno na základě typu rezistence na integrázové inhibitory (viz bod 5.1).

V    přítomnosti dokumentované rezistence, která zahrnuje Q148 + > 2 sekundární mutace z G140A/C/S, E138A/K/T, L74I, modelování ukazuje, že u pacientů s omezenými možnostmi léčby (méně než 2 aktivní látky) lze vzhledem k pokročilé rezistenci mezi více třídami zvážit zvýšenou dávku (viz bod 5.2).

V    této populaci je nutno se zdržet podávání s některými léčivými přípravky (např. efavirenzem, nevirapinem, kombinací tipranavir/ritonavir nebo rifampicinem) (viz body 4.4 a 4.5).

Vynechaná dávka

Vynechá-li pacient dávku přípravku Tivicay, musí užít Tivicay, jakmile je to možné, pokud další dávka není plánována během 4 hodin. Je-li další dávka plánována během 4 hodin, pacient vynechanou dávku neužije a pokračuje v obvyklém dávkovacím schématu.

Dospívající ve věku 12 let a starší

U dospívajících (ve věku 12 až 17 let a s tělesnou hmotností alespoň 40 kg) nakažených HIV-1 bez rezistence ke třídě integrázových inhibitorů je doporučená dávka dolutegraviru 50 mg jednou denně.

Starší osoby

Pro pacienty ve věku od 65 let jsou o užívání dolutegraviru k dispozici pouze omezené údaje. Není důkaz, že by starší pacienti vyžadovali jinou dávku než mladší dospělí pacienti (viz bod 5.2).

Porucha funkce ledvin

U pacientů s mírnou, středně závažnou nebo závažnou (CrCl < 30 ml/min, bez dialýzy) poruchou funkce ledvin není nutná úprava dávkování. Pro pacienty na dialýze nejsou údaje dostupné, i když se u této populace neočekávají rozdíly ve farmakokinetice (viz bod 5.2).

Porucha funkce jater

U pacientů s mírnou nebo středně závažnou poruchou funkce jater (Child-Pugh skóre A nebo B) není nutná úprava dávkování. Pro pacienty se závažnou poruchou funkce jater (Child-Pugh skóre C) nejsou dostupné údaje, proto je nutno u těchto pacientů používat dolutegravir s opatrností (viz bod 5.2).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Tivicay u dětí ve věku do 12 let nebo s tělesnou hmotností menší než 40 kg nebyly dosud stanoveny. V případě přítomnosti rezistence na inhibitory integrázy není pro doporučení dávkování přípravku Tivicay u dětí a dospívajících dostatek údajů. V současnosti dostupné údaje jsou popsány v bodech 4.8, 5.1 a 5.2, ale na jejich základě nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování.

Způsob podání

Perorální podání.

Tivicay lze užívat buď s jídlem nebo nalačno (viz bod 5.2). Za přítomnosti rezistence ke třídě integrázových inhibitorů se má přípravek Tivicay přednostně užívat s jídlem, aby se zlepšila expozice (zejména u pacientů s mutací Q148) (viz bod 5.2).

4.3    Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Současné podávání s dofetilidem (viz bod 4.5).

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Přestože se prokázalo, že efektivní virová suprese antiretrovirovou léčbou významně snižuje riziko sexuálního přenosu, nelze vyloučit reziduální riziko. Je nutno dodržet opatření k zabránění přenosu v souladu s národními doporučeními.

Význam rezistence ke třídě integrázových inhibitorů

Při rozhodování o použití dolutegraviru za přítomnosti rezistence ke třídě integrázových inhibitorů je nutno vzít v úvahu, že účinnost dolutegraviru je značně snížena u virových kmenů s mutací Q148 a > dvěma sekundárními mutacemi ze skupiny G140A/C/S, E138A/K/T a L74I (viz bod 5.1). Do jaké míry zvyšuje dolutegravir účinnost v přítomnosti takové rezistence ke třídě integrázových inhibitorů, není jisté (viz bod 5.2).

Hypersenzitivní reakce

U dolutegraviru byly hlášeny hypersenzitivní reakce charakterizované vyrážkou, změnami zdravotního stavu a někdy orgánovou dysfunkcí, včetně závažných reakcí jater. Podávání dolutegraviru a dalších suspektních látek je nutno okamžitě ukončit, jakmile se objeví známky nebo příznaky hypersenzitivní reakce (zahrnující, ale ne omezené pouze na závažnou vyrážku nebo vyrážku doprovázenou zvýšením jaterních enzymů, horečku, celkovou malátnost, únavu, bolest svalů nebo kloubů, puchýře, orální léze, konjunktivitidu, otok obličeje, eosinofilii, angioedém). Je nutno monitorovat klinický stav včetně jaterních aminotransferáz a bilirubinu. Opožděné ukončení léčby dolutegravirem nebo jinými suspektními léčivými látkami po nástupu hypersenzitivity může vést k život ohrožujícím alergickým reakcím.

Syndrom imunitní reaktivace

U pacientů nakažených HIV se závažnou imunodeficiencí v době zahájení kombinované antiretrovirové léčby (CART) se může objevit zánětlivá reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní patogeny a vést k závažnému klinickému stavu nebo zhoršení symptomů. Většinou byly takové reakce pozorovány během prvních několika týdnů nebo měsíců po zahájení CART. Relevantní příklady jsou cytomegalovirová retinitida, generalizované a/nebo lokální mykobakteriální infekce a pneumonie způsobená Pneumocystis jiroveci. Jakékoli příznaky zánětu je nutno vyhodnotit a je-li to nutné, zahájit léčbu. Ve stavu imunitní reaktivace byl hlášen také výskyt autoimunitních onemocnění (jako Gravesova choroba), doba do nástupu je však variabilnější a k těmto příhodám může dojít mnoho měsíců po zahájení léčby.

U některých pacientů současně nakažených hepatitidou B a/nebo C bylo na počátku léčby dolutegravirem pozorováno zvýšení jaterních biochemických hodnot konzistentní se syndromem imunitní reaktivace.

U pacientů současně nakažených hepatitidou B a/nebo C se doporučuje monitorování jaterních biochemických hodnot. Zvláštní pozornost je nutno při zahájení léčby dolutegravirem u pacientů současně nakažených hepatitidou B věnovat zahájení a udržování účinné léčby hepatitidy B (s ohledem na léčebné postupy) (viz bod 4.8).

Oportunní infekce

Pacienty je nutné upozornit, že užívání dolutegraviru ani žádného jiného antiretrovirotika infekci HIV nevyléčí a že se u nich přesto mohou vyvinout oportunní infekce a jiné komplikace infekce HIV. Pacienti proto musí zůstat pod pečlivým klinickým dohledem lékařů majících zkušenosti s léčením těchto nemocí spojených s infekcí HIV.

Lékové interakce

V přítomnosti rezistence ke třídě integrázových inhibitorů je nutno se vyhnout faktorům, které snižují expozici dolutegraviru. To zahrnuje současné podávání s léčivými přípravky, které snižují expozici dolutegraviru [např. s antacidy obsahujícími hořčík/hliník, doplňky železa a vápníku, multivitaminy a indukujícími látkami, etravirinem (bez potencovaných inhibitorů proteázy), tipranavirem/ritonavirem, rifampicinem, třezalkou tečkovanou a některými antiepileptiky] (viz bod 4.5).

Dolutegravir zvýšil koncentrace metforminu. Při zahájení nebo ukončování podávání dolutegraviru spolu s metforminem je třeba zvážit úpravu dávky metforminu, aby se zachovala kontrola glykemie (viz bod 4.5). Metformin se vylučuje ledvinami, proto je při současné léčbě dolutegravirem důležité monitorovat funkci ledvin. Tato kombinace může u pacientů se středně závažnou poruchou funkce ledvin [clearance kreatininu (CrCl) stupně 3, tj. 45-59 ml/min] zvýšit riziko laktátové acidózy, doporučuje se tedy opatrnost. O snížení dávky metforminu je nutno vážně uvažovat.

Osteonekróza

Ačkoli je etiologie považována za multifaktoriální (zahrnující používání kortikosteroidů, bisfosfonátů, konzumaci alkoholu, těžkou imunosupresi a vyšší index tělesné hmotnosti), byly případy osteonekrózy hlášeny především u pacientů s pokročilým onemocněním HIV a/nebo při dlouhodobé expozici CART. Pacienti mají být poučeni, aby vyhledali lékařskou pomoc, pokud zaznamenají bolesti kloubů, ztuhlost kloubů nebo pokud mají pohybové potíže.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Účinek jiných látek na farmakokinetiku dolutegraviru

V přítomnosti rezistence ke třídě integrázových inhibitorů je nutno se vyhnout všem faktorům, které snižují expozici dolutegraviru.

Dolutegravir je vylučován zejména metabolismem zprostředkovaným UGT1A1. Dolutegravir je také substrátem UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, Pgp a BCRP, proto léčivé přípravky, které indukují tyto enzymy, mohou snižovat koncentrace dolutegraviru v plazmě a snižovat jeho terapeutický účinek (viz Tabulka 1). Současné podávání dolutegraviru a dalších léčivých přípravků, které inhibují tyto enzymy, může zvýšit koncentraci dolutegraviru v plazmě (viz Tabulka 1).

Absorpce dolutegraviru je snížena některými antacidy (viz Tabulka 1).

Účinek dolutegraviru na farmakokinetiku jiných látek

Dolutegravir neměl in vivo vliv na midazolam, test CYP3A4. Na základě in vivo a/nebo in vitro údajů se neočekává, že by dolutegravir ovlivňoval farmakokinetiku léčivých přípravků, které jsou substráty důležitých enzymů nebo transportéry, jako CYP3A4, CYP2C9 a P-gp (další informace viz bod 5.2).

Dolutegravir inhiboval in vitro renální transportér organických kationtů 2 (OCT2) a transportér vylučování léčiv a toxinů (MATE) 1. U pacientů bylo in vivo pozorováno 10 - 14% snížení clearance kreatininu (sekreční frakce je závislá na transportu OCT2 a MATE-1). In vivo může dolutegravir zvyšovat plazmatické koncentrace léčivých přípravků, u nichž je exkrece závislá na OCT2 nebo MATE-1 (např. dofetilidu, metforminu) (viz Tabulka 1 a bod 4.3).

In vitro inhiboval dolutegravir renální transportéry vychytávání, transportéry organických aniontů (OAT1 a OAT3). Na základě nedostatku účinku na in vivo farmakokinetiku substrátu OAT tenofoviru je in vivo inhibice OAT1 nepravděpodobná. Inhibice OAT3 in vivo nebyla studována. Dolutegravir může zvyšovat koncentrace v plazmě léčivých přípravků, jejichž exkrece je závislá na OAT3.

Zjištěné a teoretické interakce s vybranými antiretrovirotiky a dalšími neantiretrovirovými léčivými přípravky jsou uvedeny v Tabulce 1.

Tabulka interakcí

Interakce mezi dolutegravirem a současně podávanými léčivými přípravky jsou uvedeny v Tabulce 1 (zvýšení je označeno jako „t“, snížení jako „l“, beze změny jako „o“, plocha pod křivkou koncentrace v čase jako „AUC“, maximální pozorovaná koncentrace jako „C_max“, koncentrace na konci dávkovacího intervalu jako „Ct“.)

Tabulka 1: Lékové interakce

Léčiva podle terapeutické oblasti	Interakce Změna geometrického průměru (%)	Doporučení týkající se současného podávání
Antivirotika proti HIV-
Nenukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy
Etravirin bez potencovaných inhibitorů proteázy	Dolutegravir l AUC l 71 % Cmax l 52 % Ct l 88 % Etravirin -o-(indukce enzymů UGT1A1 a CYP3A)	Etravirin bez potencovaných inhibitorů proteázy snižoval koncentraci dolutegraviru v plazmě. Doporučená dávka dolutegraviru je u pacientů užívajících etravirin bez potencovaných inhibitorů proteázy 50 mg dvakrát denně. Dolutegravir u pacientů rezistentních na INI se nemá užívat spolu s etravirinem bez současného podávání atazanaviru/ritonaviru, darunaviru/ritonaviru nebo lopinaviru/ritonaviru (viz dále v tabulce).
Lopinavir/ritonavir + etravirin	Dolutegravir o AUC t 11 % Cmax t 7 % Ct t 28 % LPV o RTV o	Není nutná úprava dávky.

Darunavir/ritonavir + etravirin	Dolutegravir l AUC l 25 % Cmax l 12 % Ct l 36 % DRV o RTV o	Není nutná úprava dávky.
Efavirenz	Dolutegravir l AUC l 57 % Cmax l 39 % Ct l 75 % Efavirenz o- (historické kontroly) (indukce enzymů UGT1A1 a CYP3A)	Při současném podávání s efavirenzem je doporučená dávka dolutegraviru 50 mg dvakrát denně. V přítomnosti rezistence ke třídě integrázových inhibitorů je nutno zvážit alternativní kombinace, které nezahrnují efavirenz (viz bod 4.4).
Nevirapin	Dolutegravir l (Nebylo studováno; vzhledem k indukci se očekává podobné snížení expozice, jaké bylo pozorováno u efavirenzu.)	Při současném podávání s nevirapinem je doporučená dávka dolutegraviru 50 mg dvakrát denně. V přítomnosti rezistence ke třídě integrázových inhibitorů je nutno zvážit alternativní kombinace, které nezahrnují nevirapin (viz bod 4.4).
Rilpivirin	Dolutegravir o AUC t 12 % Cmax t 13 % Ct t 22 % Rilpivirin o	Není nutná úprava dávky.
Nukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy
Tenofovir	Dolutegravir o AUC t 1 % Cmax l 3 % Ct l 8 % Tenofovir o	Není nutná úprava dávky.
Inhibitory proteázy
Atazanavir	Dolutegravir t AUC t 91 % Cmax t 50 % Ct t 180 % Atazanavir o (historické kontroly) (inhibice enzymů UGT1A1 a CYP3A)	Není nutná úprava dávky. Tivicay se v kombinaci s atazanavirem nemá podávat v dávkách vyšších než 50 mg dvakrát denně (viz bod 5.2) kvůli nedostatku údajů.
Atazanavir/ritonavir	Dolutegravir t AUC t 62 % Cmax t 34 % Ct t 121 % Atazanavir o Ritonavir o (inhibice enzymů UGT1A1 a CYP3A)	Není nutná úprava dávky. Tivicay se v kombinaci s atazanavirem nemá podávat v dávkách vyšších než 50 mg dvakrát denně (viz bod 5.2) kvůli nedostatku údajů.
Tipranavir/ritonavir (TPV + RTV)	Dolutegravir l AUC l 59 % Cmax l 47 %	Při současném podávání s tipranavirem/ritonavirem a nepřítomnosti rezistence ke třídě integrázových inhibitorů je doporučená dávka dolutegraviru 50 mg dvakrát denně. V přítomnosti rezistence ke třídě

	Ct l 76 % (indukce enzymů UGT1A1 a CYP3A)	integrázových inhibitorů je nutno se této kombinaci vyhnout (viz bod 4.4).
Fosamprenavir/ritonavir (FPV+RTV)	Dolutegravir l AUC l 35 % Cmax l 24 % Ct l 49 % (indukce enzymů UGT1A1 a CYP3A)	Za nepřítomnosti rezistence ke třídě integrázových inhibitorů není nutná úprava dávky. V přítomnosti rezistence ke třídě integrázových inhibitorů je nutno zvážit alternativní kombinace, které nezahrnují fosamprenavir/ritonavir.
Nelfinavir	Dolutegravir 0 (Nebylo studováno.)	Není nutná úprava dávky.
Darunavir/ritonavir	Dolutegravir l AUC l 22 % Cmax l 11 % C24 l 38 % (indukce enzymů UGT1A1 a CYP3A)	Není nutná úprava dávky.
Lopinavir/ritonavir	Dolutegravir o AUCl4 % Cmax 0 0 % C24 l 6 %	Není nutná úprava dávky.
Jiná antivirotika
Telaprevir	Dolutegravir t AUC t 25 % Cmax t 19 % Ct t 37 % Telaprevir 0 (historické kontroly) (inhibice enzymů UGT1A1 a CYP3A)	Není nutná úprava dávky.
Boceprevir	Dolutegravir 0 AUC t 7 % c t 5 % '-/max 1 -2 /O Ct t 8 % Boceprevir 0 (historické kontroly)	Není nutná úprava dávky.
Daklatasvir	Dolutegravir 0 AUC t 33 % Cmax t 29 % Ct t 45 % Daklatasvir 0	Daklatasvir nemění koncentraci dolutegraviru v plazmě v klinicky významné míře. Dolutegravir nemění koncentraci daklatasviru v plazmě. Není nutná úprava dávky.
Další látky
Antiarytmika
Dofetilid	Dofetilid t (Nebylo studováno; potenciální zvýšení inhibicí transportéru OCT2.)	Současné podávání dolutegraviru a dofetilidu je kontraindikováno vzhledem k potenciální život ohrožující toxicitě způsobené vysokou koncentrací dofetilidu (viz bod 4.2).
Antiepileptika
Karbamazepin	Dolutegravir l AUC l 49 % Cmax l 33 % Ct l 73 %	Doporučená dávka dolutegraviru při současném podávání s karbamazepinem je 50 mg dvakrát denně. Je-li to možné, je u pacientů rezistentních k INI užít jiný přípravek než karbamazepin.
Oxkarbazepin	Dolutegravir l	Doporučená dávka dolutegraviru při současném

Fenytoin Fenobarbiral	(Nebylo studováno; očekáváno snížení vzhledem k indukci enzymů UGT1A1 a CYP3A, očekává se podobné snížení expozice jako u karbamazepinu.)	podávání s těmito induktory enzymů je 50 mg dvakrát denně. Je-li to možné, má se u pacientů rezistentních k INI užít jiná kombinace nezahrnující induktory enzymů.
Azolová antimykotika
Ketokonazol Flukonazol Itrakonazol Posakonazol Vorikonazol	Dolutegravir -o-(Nebylo studováno.)	Není nutná úprava dávky. Na základě údajů od jiných inhibitorů CYP3A4 se neočekává výrazné zvýšení.
Rostlinné přípravky
Třezalka tečkovaná	Dolutegravir l (Nebylo studováno; očekáváno snížení vzhledem k indukci enzymů UGT1A1 a CYP3A, očekává se podobné snížení expozice jako u karbamazepinu.)	Doporučená dávka dolutegraviru při současném podávání s třezalkou tečkovanou je 50 mg dvakrát denně. Je-li to možné, je u pacientů rezistentních k INI užít jiný přípravek než třezalku tečkovanou.
Antacida a doplňky
Antacida obsahující hořčík/hliník	Dolutegravir l AUC l 74 % Cmax l 72 % (Komplexní vazba na vícemocné ionty)	Antacida obsahující hořčík/hliník by se měla užívat s dostatečným časovým odstupem od podání dolutegraviru (alespoň 2 hodiny po jeho podání nebo 6 hodin před ním).
Suplementace vápníkem	Dolutegravir l AUC l 39 % Cmax l 37 % C24 l 39 % (Komplexní vazba na vícemocné ionty)	Doplňky vápníku, doplňky železa nebo multivitaminy se mají užívat s dostatečným časovým odstupem od podání dolutegraviru (alespoň 2 hodiny po jeho podání nebo 6 hodin před ním).
Suplementace železem	Dolutegravir l AUC l 54 % Cmax l 57 % C24 l 56 % (Komplexní vazba na vícemocné ionty)
Multivitaminy	Dolutegravir l AUC l 33 % Cmax l 35 % C24 l 32 % (Komplexní vazba na vícemocné ionty)
Kortikosteroidy
Prednison	Dolutegravir o AUC t 11 % Cmax t 6 % Ct t 17 %	Není nutná úprava dávky.
Antidiabetika
Metformin	Metformin t Při současném podávání s dolutegravirem 50 mg	Při zahájení nebo ukončování podávání dolutegraviru spolu s metforminem je třeba zvážit úpravu dávky metforminu, aby se zachovala

	jednou denně: metformin AUC t 79 % Cmax t 66 %. Při současném podávání s dolutegravirem 50 mg dvakrát denně: metformin AUC t 145 % Cmax t 111 %	kontrola glykemie. U pacientů se středně závažnou poruchou funkce ledvin je při současném podávání s dolutegravirem nutno zvážit úpravu dávky metforminu vzhledem ke zvýšenému riziku laktátové acidózy kvůli zvýšeným koncentracím metforminu u těchto pacientů (viz bod 4.4).
Antituberkulotika
Rifampicin	Dolutegravir l AUC l 54 % Cmax l 43 % Ct l 72 % (indukce enzymů UGT1A1 a CYP3A)	Za nepřítomnosti rezistence ke třídě integrázových inhibitorů je při současném podávání s rifampicinem doporučená dávka dolutegraviru 50 mg dvakrát denně. V přítomnosti rezistence ke třídě integrázových inhibitorů je nutno se této kombinaci vyhnout (viz bod 4.4).
Rifabutin	Dolutegravir o AUCl5 % Cmax t 16 % Ct l 30 % (indukce enzymů UGT1A1 a CYP3A)	Není nutná úprava dávky.
Perorální antikoncepce
Ethinylestradiol (EE) a norelgestromin (NGMN)	Dolutegravir o EE o AUC t 3 % Cmax l 1 % NGMN o AUC l 2 % Cmax l 11 %	Dolutegravir nemá farmakodynamický účinek na luteinizační hormon (LH), folikuly stimulující hormon (FSH) a progesteron. Při současném podávnání perorální antikoncepce s dolutegravirem není nutná úprava dávky.
Analgetika
Methadon	Dolutegravir o Methadon o AUCl2 % Cmax o Ct l 1 %	Není nutná úprava dávky ani jedné z látek.

Pediatrická populace

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

4.6    Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Údaje o podávání dolutegraviru těhotným ženám jsou omezené. Vliv dolutegraviru na těhotenství u člověka není znám. Ve studiích reprodukční toxicity u zvířat se ukázalo, že dolutegravir prostupuje placentou. Studie na zvířatech neukazují na přímý nebo nepřímý škodlivý vliv s ohledem na reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Dolutegravir lze v těhotenství užívat pouze, pokud předpokládaný přínos převáží potenciální riziko pro plod.

Kojení

Není známo, zda se dolutegravir vylučuje do mateřského mléka. Dostupné toxiologické údaje od zvířat ukázaly na exkreci dolutegraviru do mléka. U laktujících samic potkanů, které dostaly jednorázovou perorální dávku 50 mg/kg 10 dní po vrhu, byl dolutegravir detekován v mléce v koncentracích většinou vyšších než v krvi. Doporučuje se, aby ženy nakažené HIV své děti vůbec nekojily, aby se zabránilo přenosu HIV.

Fertilita

Nejsou dostupné údaje o vlivu dolutegraviru na mužskou nebo ženskou fertilitu. Studie na zvířatech naznačují, že dolutegravir nemá na mužskou nebo ženskou fertilitu žádný vliv (viz bod 5.3).

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Nebyly provedeny žádné studie k posouzení účinků na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Pacienty je však nutno informovat, že během užívání dolutegraviru byly hlášeny závratě. Při zvažování pacientovy schopnosti řídit a obsluhovat stroje je nutno vzít v úvahu klinický stav pacienta a profil nežádoucích účinků dolutegraviru.

4.8    Nežádoucí účinky

Souhrnný bezpečnostní profil

Profil bezpečnosti je založen na souhrnných údajích ze studií fází IIb a III u 1 222 antiretrovirotiky dosud neléčených pacientů, 357 již dříve léčených pacientů, ale neléčených inhibitory integrázy, a 264 pacientů s předchozím selháním léčby, která zahrnovala inhibitor integrázy (včetně rezistence ke třídě integrázových inhibitorů). Nejzávažnějším nežádoucím účinkem pozorovaným u jednotlivých pacientů byla hypersenzitivní reakce, která zahrnovala vyrážku a závažné účinky na játra (viz bod 4.4). Nejčastěji pozorovanými nežádoucími účinky při léčbě byly nauzea (13 %), průjem (18 %) a bolest hlavy (13 %).

Profil bezpečnosti byl podobný u různě léčených populací, jak je uvedeno výše.

Nežádoucí účinky v tabulce

Nežádoucí účinky, které byly pravděpodobně spojeny s léčbou dolutegravirem, jsou uvedeny podle orgánových systémů, orgánových tříd a absolutní frekvence výskytu. Četnost je definována jako velmi časté (> 1/10), časté (> 1/100 až < 1/10), méně časté (> 1/1 000 až < 1/100), vzácné (> 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (<1/10 000).

Tabulka 2 Nežádoucí účinky

Poruchy imunitního systému	Méně časté	Hypersenzitivita (viz bod 4.8)
	Méně časté	Syndrom imunitní reaktivace (viz bod 4.8)**
Psychiatrické poruchy	Časté	Insomnie
	Časté	Abnormální sny
	Časté	Deprese
	Méně časté	Sebevražedné myšlenky nebo pokusy o sebevraždu (zejména u pacientů s depresí nebo psychiatrickou poruchou v ananmnéze)
Poruchy nervového systému	Velmi časté	Bolest hlavy
	Časté	Závrať
Gastrointestinální poruchy	Velmi časté	Nauzea
	Velmi časté	Průjem
	Časté	Zvracení
	Časté	Flatulence
	Časté	Bolest v nadbřišku
	Časté	Bolest břicha
	Časté	Břišní diskomfort
Poruchy jater a žlučových cest	Méně časté	Hepatitida
Poruchy kůže a podkožní tkáně	Časté	Vyrážka
	Časté	Svědění
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace	Časté	Únava

Vyšetření	Časté	Zvýšení alaninaminotransferázy (ALT) a/nebo aspartátaminotransferázy (AST)
	Časté	Zvýšení kreatinfosfokinázy/CPK)

viz níže v popisu vybraných nežádoucích účinků

Popis vybraných nežádoucích účinků

Laboratorní abnormality

Během prvního týdne léčby dolutegravirem se vyskytla zvýšení hladiny kreatininu v séru a přetrvávala stabilní po 48 týdnů. Po 48 týdnech léčby byla pozorována průměrná změna od počátečního stavu o 9,96 pmol/l. Zvýšení kreatininu bylo srovnatelné u různých základních režimů. Tyto změny se nepovažují za klinicky významné, protože nevyvolávají změnu rozsahu glomerulární filtrace.

Současná nákaza hepatitidou B nebo C

Do studií fáze III bylo povoleno zahrnout pacienty se současnou infekcí hepatitidou B a/nebo C za předpokladu, že jejich počáteční jaterní testy nepřesáhly 5násobek horní hranice normálu (ULN). Celkově byl profil bezpečnosti u pacientů současně nakažených hepatitidou B a/nebo C podobný bezpečnostnímu profilu pozorovanému u pacientů bez současné infekce hepatitidou B a/nebo C, ačkoli ve všech skupinách léčby byly podíly AST a ALT abormalit vyšší v podskupinách s hepatitidou B a/nebo C. U některých jedinců při zahájení léčby dolutegravirem současně nakažených hepatitidou B a/nebo C, zejména u takových, kde byla ukončena léčba hepatitidy B, byla pozorována zvýšení hodnot jaterních testů konzistentní se syndromem imunitní reaktivace (viz bod 4.4).

Syndrom imunitní odpovědi

U pacientů nakažených HIV se závažnou imunodeficiencí v době zahájení kombinované antiretrovirové léčby (CART) se mohou objevit zánětlivé reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní infekce.

Byly hlášeny také autoimunitní poruchy (jako Gravesova choroba); doba nástupu je však více proměnná a tyto stavy se mohou vyskytnout mnoho měsíců po zahájení léčby (viz bod 4.4).

Pediatrická populace

Na základě omezených údajů u dospívajících (od 12 do 18 let věku a s tělesnou hmotností alespoň 40 kg) se nevyskytly žádné další nežádoucí účinky kromě nežádoucích účinků hlášených u dospělých.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

S předávkováním dolutegravirem je v současnosti omezená zkušenost.

Omezená zkušenost s jednorázovými vyššími dávkami (do 250 mg u zdravých dobrovolníků) neukázala žádné specifické známky nebo příznaky kromě stavů uvedených jako nežádoucí účinky.

Další opatření mají být zavedena podle klinického stavu nebo doporučení národního toxikologického centra, je-li zřízeno. Neexistuje specifická léčba předávkování dolutegravirem. Dojde-li k předávkování, je pacienta nutno léčit podpůrně a dle potřeby monitorovat. Vzhledem k tomu, že se dolutegravir vysoce váže na bílkoviny v plazmě, není pravděpodobné, že by byl významně odstraněn dialýzou.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antivirotika pro systémovou aplikaci, jiná antivirotika, ATC kód: J05AX12.

Mechanismus účinku

Dolutegravir inhibuje HIV integrázu vazbou na aktivní místo integrázy a blokováním transferových postupů integrace retrovirové deoxyribonukleové kyseliny (DNA), což je důležité pro replikační cyklus HIV.

Farmakodynamické účinky

Antivirová účinnost v buněčných kulturách

IC₅₀ pro dolutegravir v různých laboratorních kmenech byla 0,5 nmol za použití PBMC a za použití MT-4 buněk byla v rozmezí 0,7 - 2 nmol. Podobné IC₅₀ byly pozorovány u klinických izolátů bez velkého rozdílu mezi subtypy; v panelu 24 HIV-1 izolátů subtypů A, B, C, D, E, F a G a skupiny O byla průměrná hodnota IC₅₀ 0,2 nmol (rozpětí 0,02 - 2,14). Průměrná IC₅₀ u 3 HIV-2 izolátů byla 0,18 nmol (rozpětí 0,09 - 0,61).

Antivirová účinnost v kombinaci s jinými antivirotiky

U dolutegraviru a dalších testovaných antiretrovirotik - stavudinu, abakaviru, efavirenzu, nevirapinu, lopinaviru, amprenaviru, enfuvirtidu, maraviroku a raltegraviru, nebyly in vitro pozorovány antagonistické účinky. Nebyly také pozorovány antagonistické vlivy na dolutegravir a adefovir a ribavirin neměly významný vliv na účinnost dolutegraviru.

Účinky lidského séra

Ve 100% lidském séru byla průměrná bílkovinná změna 75násobná, což vedlo k hodnotě IC90 upravené pro bílkoviny 0,064 pg/ml.

Rezistence

Rezistence in vitro

Pro zhodnocení rezistence in vitro se užívalo sériové pasážování. Během 112denního pasážování laboratorních kmenů HIV-1 IIIB se vybrané mutace objevovaly pomalu se substitucí na pozicích S153Y a F, což vedlo k maximálně násobné změně citlivosti 4 (rozpětí 2 - 4). Tyto mutace nebyly selektovány u pacientů léčených dolutegravirem v klinických studiích. Při použití kmene NL432 byly selektovány mutace E92Q (FC 3) a G193E (také FC 3). Mutace E92Q byla selektována u pacientů léčených dolutegravirem s dříve existující rezistencí k raltegraviru (uvedeno jako sekundární mutace u dolutegraviru).

V dalších selekčních pokusech za použití klinických izolátů subtypu B byla u všech 5 izolátů (od 20 týdnů dále) pozorována mutace R263K. U subtypu C (n = 2) a A/G (n = 2) izolátů byla selektována integrázová substituce R263K u 1 izolátu a G118R u 2 izolátů. R263K byla v klinickém programu hlášena od dvou již dříve antiretrovirotiky léčených, INI dosud neléčených jednotlivých pacientů se subtypy B a C, avšak bez vlivu na citlivost dolutegraviru in vitro. G118R snižuje citlivost k dolutegraviru při cílené mutagenezi (FC 10), nebyla však detekována u pacientů dostávajících dolutegravir v programu fáze III.

Primární mutace u raltegraviru/elvitegraviru (Q148H/R/K, N155H, Y143R/H/C, E92Q a T66I) neovlivňují jako jednotlivé mutace in vitro citlivost k dolutegraviru. Jsou-li v experimentu při cílené mutagenezi k těmto primárním mutacím přidány mutace uvedené jako sekundární mutace spojené s inhibitory integrázy (u raltegraviru/elvitegraviru), je citlivost dolutegraviru stále nezměněna (FC < 2 proti divokému typu virů), s výjimkou případu mutací Q148, kde je v kombinacích s určitými sekundárními mutacemi pozorována FC 5 - 10 nebo vyšší. Vliv mutace Q148 (H/R/K) byl ověřen také pokusy s pasážováním kmenů s cílenou mutagenezí. V sériovém pasážování s kmenem NL432 začínajícím s pasážováním kmenů s cílenou mutací N155H nebo E92Q nebyla pozorována další selekce rezistence (FC nezměněna, přibližně 1). Naproti tomu při zahájení s kmeny obsahujícími mutaci Q148H (FC 1) byly pozorovány různé sekundární mutace s následným zvýšením FC na hodnoty > 10.

Klinicky relevantní hodnota fenotypové hranice (cut-off FC vs. divoký typ viru) nebyla stanovena; genotypová rezistence byla lepším parametrem pro predikci výstupu.

Sedmset pět izolátů rezistentních k raltegraviru izolovaných od pacientů léčených raltegravirem bylo analyzováno na citlivost k dolutegraviru. Dolutegravir má FC nižší nebo rovnou 10 u 94 % ze 705 klinických izolátů.

Rezistence in vivo

U dříve neléčených pacientů dostávajících dolutegravir + 2 NRTI ve fázích IIb a III nebyl pozorován vývoj rezistence ke skupině integrázy nebo k NRTI (n = 1 118, sledování 48 - 96 týdnů).

U pacientů, u nichž léčba dříve selhala, ale kteří dosud nebyli léčeni třídou integrázových inhibitorů (studie SAILING), byly pozorovány substituce inhibitoru integrázy u 4/354 pacientů (sledování po 48 týdnů) léčených dolutegravirem, což bylo způsobeno kombinací s investigátorem vybraným základním režimem (BR). Z těchto 4 měli 2 pacienti jedinečnou integrázovou substituci R263K s maximem FC 1,93; 1 pacient měl polymorfní integrázovou substituci V151V/I s maximem FC 0,92 a 1 pacient měl preexistující integrázové mutace a předpokládá se, že byl již dříve léčen inhibitorem integrázy nebo byl při přenosu nakažen virem rezistentním k integrázovým inhibitorům. Mutace R263K byla selektována také in vitro (viz výše).

V přítomnosti rezistence ke třídě integrázových inhibitorů (studie VIKING-3) byly u 32 pacientů s protokolem definovaným virologickým selháním (PDVF) během 24. týdne a s párovanými genotypy (všichni léčeni dolutegravirem 50 mg dvakrát denně + optimalizovaným základním režimem) selektovány následující mutace: L74L/M (n = 1), E92Q (n = 2), T97A (n = 9), E138K/A/T (n = 8), G140S (n = 2),

Y143H (n = 1), S147G (n = 1), Q148H/K/R (n = 4), N155H (n = 1) a E157E/Q (n = 1). Rezistence k třídě integrázových inhibitorů vzniklá během léčby se většinou objevila u pacientů s anamnézou mutace Q148 (na počátku léčby nebo dříve). U pěti dalších pacientů se mezi 24. a 48. týdnem vyskytlo PDVF a 2 z těchto 5 pacientů měli mutace objevivší se při léčbě. Mutace objevivší se při léčbě nebo směsi pozorovaných mutací byly L74I (n = 1), N155H (n = 2).

Studie VIKING-4 zkoumala ve screeningu dolutegravir (plus optimalizovanou základní léčbu) u 30 pacientů s primární genotypovou rezistencí k INI. Pozorované mutace vzniklé během léčby byly konzistentní s mutacemi pozorovanými ve studii VIKING-3.

Účinky na EKG

U dávek překračujících klinickou dávku přibližně trojnásobně nebyly pozorovány relevantní účinky na QTc interval.

Klinická účinnost a bezpečnost

Dříve neléčení _pacienti

Účinnost dolutegraviru u dosud neléčených pacientů nakažených HIV je založena na analýze 96týdenních údajů ze dvou randomizovaných mezinárodních dvojitě zaslepených aktivně kontrolovaných studií, SPRING-2 (ING113086) a SINGLE (ING114467). To je podpořeno 96týdenními údaji z otevřené randomizované a aktivně kontrolované studie FLAMINGO (ING114915) a dodatečnými údaji z otevřené fáze studie SINGLE až do 144 týdnů.

Ve studii SPRING-2 bylo randomizováno 822 dospělých, kteří dostávali alespoň jednu dávku buď dolutegraviru 50 mg jednou denně nebo raltegravir (RAL) 400 mg dvakrát denně, obojí podáváno buď s abakavirem/lamivudinem (ABC/3TC) nebo tenofovirem/emtricitabinem (TDF/FCT). Na počátku byl medián věku pacientů 36 let, 14 % bylo žen, 15 % nebylo bělochů, 11 % mělo současně infekci hepatitidou B a/nebo C a 2 % byla CDC třídy C; tyto charakteristiky byly podobné mezi skupinami léčby.

Ve studii SINGLE bylo randomizováno 833 pacientů, kteří dostávali alespoň jednu dávku buď dolutegraviru 50 mg jednou denně s fixní dávkou abakaviru/lamivudinu (DTG + ABC/3TC) nebo s fixní dávkou efavirenzu/tenofoviru/emtricitabinu (EFV/TDF/FTC). Na počátku byl medián věku pacientů 35 let, 16 % bylo žen, 32 % nebylo bělochů, 7 % mělo současně infekci hepatitidou B a/nebo C a 4 % byla CDC třídy C; tyto charakteristiky byly podobné mezi skupinami léčby.

Primární výstupy a jiné výsledky ze 48. týdne (včetně výsledků podle klíčových počátečních charakteristik) ze studií SPRING-2 a SINGLE jsou shrnuty v Tabulce 3.

Tabulka 3 Odpověď ve studiích SPRING-2 a SINGLE ve 48. týdnu (snapshot algoritmus, < 50 kopií/ml)___

	SPRI	NG-2	SINGLE
	Dolutegravir 50 mg jednou denně + 2 NRTI n = 411	RAL 400 mg dvakrát denně + 2 NRTI n = 411	Dolutegravir 50 mg + ABC/3TC jednou denně n = 414	EFV/TDF/FTC jednou denně n = 419
HIV-1 RNA < 50 kopií/ml	88 %	85 %	88 %	81 %
Rozdíl v léčbě*	2,5 % (95% CI: -2,2 %, 7,1 %)		7,4 % (95% CI: 2,5 %, 12,3 %)
Bez virologické odpovědif	5 %	8 %	5 %	6 %
HIV-]	RNA < 50 kopií/ml podle výchozích kovariant
Výchozí virová nálož (kopií/ml)
< 100 000 > 100 000	267/297 (90 %) 94/114 (82 %)	264/295 (89 %) 87/116 (75 %)	253/280 (90 %) 111/134 (83 %)	238/288 (83 %) 100/131 (76 %)
Výchozí počet CD4+ (buňky/mm3)
< 200 200 až < 350 > 350	43/55 (78 %) 128/144 (89 %) 190/212 (90 %)	34/50 (68 %) 118/139 (85 %) 199/222 (90 %)	45/57 (79 %) 143/163 (88 %) 176/194 (91 %)	48/62 (77 %) 126/159 (79 %) 164/198 (83 %)
Základní NRTI
ABC/3TC	145/169 (86 %) 216/242 (89 %)	142/164 (87 %) 209/247 (85 %)	N/A N/A	N/A N/A
TDF/FTC
Pohlaví
Muži Ženy	308/348 (89 %) 53/63 (84 %)	305/355 (86 %) 46/56 (82 %)	307/347 (88 %) 57/67 (85 %)	291/356 (82 %) 47/63 (75 %)
Rasa
Běloši Afroamerický/africký původ/jiní	306/346 (88 %) 55/65 (85 %)	301/352 (86 %) 50/59 (85 %)	255/284 (90 %) 109/130 (84 %)	238/285 (84 %) 99/133 (74 %)
Věk
< 50 > 50	324/370 (88 %) 37/41 (90 %)	312/365 (85 %) 39/46 (85 %)	319/361 (88 %) 45/53 (85 %)	302/375 (81 %) 36/44 (82 %)
Medián změny CD4 od počátečního stavu	230	230	246J	187 J
* Upraveno podle výchozíc f Zahrnuje jedince, kteří zm kvůli nedostatku účinnosti před 48. týdnem kvůli nedostatku net J Upravený průměrný rozdí	h stratifikačních faktorů. ěnili BR na novou třídu nebo změnili BR na nepovolený protokolem nebo 48. týdnem (pouze v SPRING-2); jedince, kteří nepokračovali před 0    ztrátě účinnosti a jedince, kteří měli v rozmezí 48. týdne > 50 kopií. 1    v léčbě byl statisticky významný (p < 0,001).

Ve 48. týdnu byl ve studii SPRING-2 dolutegravir neinferioritní k raltegraviru a ve studii SINGLE byly dolutegravir + ABC/3TC superiorní k efavirenzu/TDF/FTC (p = 0,003), viz Tabulka 3 výše. Ve studii SINGLE byl medián doby do virové suprese kratší u pacientů léčených dolutegravirem (28 proti 84 dnům, p < 0,0001, prespecifikovaná analýza, upravená pro multiplicitu).

V 96. týdnu byly výsledky konzistentní s výsledky pozorovanými ve 48. týdnu. Ve studii SPRING-2 byl dolutegravir stále neinferioritní k raltegraviru (virová suprese u 81 % proti 76 % pacientů) a s mediánem změny CD4 buněk 276, resp. 264 buněk/mm³. Ve studii SINGLE byly dolutegravir + ABC/3TC stále superiorní k efavirenzu/TDF/FTC [virová suprese u 80 % oproti 72 %, rozdíl v léčbě 8,0 % (2,3; 13,8), p = 0,006] a s upraveným průměrem změny počtu CD4 buněk 325, resp 281 buněk/mm³. V otevřené fázi studie SINGLE byla virová suprese ve 144. týdnu zachována; rameno dolutegravir + ABC/3TC (71 %) bylo superiomí k rameni EFV/TDF/FTC (63 %); rozdíl v léčbě byl 8,3 % (2,0; 14,6).

Ve studii FLAMINGO (ING114915), otevřené randomizované aktivně kontrolované studii, dostávalo 484 dosud antiretrovirotiky neléčených pacientů nakažených HIV-1 jednu dávku buď dolutegraviru 50 mg jednou denně (n = 242) nebo darunavir/ritonavir (DRV/r) 800 mg/100 mg jednou denně (n= 242), obojí podáváno buď s ABC/3TC nebo s TDF/FTC. Na počátku byl medián věku pacientů 34 let, 15 % bylo žen,

28 % nebylo bělochů, 10 % mělo současnou infekci hepatitidou B a/nebo C a 3 % byla CDC třídy C; tyto charakteristiky byly podobné mezi skupinami léčby. Virologická suprese (HIV-1 RNA < 50 kopií/ml) byla ve 48. týdnu superiorní ve skupině s dolutegravirem (90 %) ke skupině s DRV/r (83 %). Upravený rozdíl v podílu a 95% CI byly 7,1 % (0,9; 13,2), p = 0,025. V 96. týdnu byla virologická suprese ve skupině s dolutegravirem (80 %) superiorní ke skupině DRV/r (68 %), upravený rozdíl v léčbě [DTG-(DRV +

RTV)]: 12,4 %; 95% CI: (4,7; 20,2).

Rezistence vzniklá při léčbě u dříve neléčených pacientů, u nichž léčba selhala Během 96 týdnů ve studiích SPRING-2 a FLAMINGO a během 144 týdnů ve studii SINGLE nebyly v rameni s dolutegravirem pozorovány žádné případy primární rezistence ke třídě integrázy nebo třídě NRTI vzniklé při léčbě. Ve srovnávacím rameni bylo totéž neobjevení se rezistencí vzniklých při léčbě pozorováno ve studii FLAMINGO u pacientů léčených darunavirem/r.Ve studii SPRING-2 selhala léčba v rameni s RAL u čtyř pacientů s velkými NRTI mutacemi a u jednoho pacienta s rezistencí k raltegraviru; ve studii SINGLE selhala léčba v rameni s EFV/TDF/FTC u šesti pacientů s mutacemi spojenými s NNRTI rezistencí a u jednoho pacienta se vyvinula velká NRTI mutace.

Pacienti, u nichž selhala předchozí léčba, ale nebyli dosud vystaveni třídě integrázových inhibitorů V mezinárodní multicentrické dvojitě zaslepené studii SAILING (ING111762) bylo randomizováno 719 již dříve antiretrovirotiky léčených pacientů nakažených HIV-1. Ti dostávali buď dolutegravir 50 mg jednou denně nebo raltegravir 400 mg dvakrát denně spolu s investigátorem vybraným základním režimem sestávajícím se až ze 2 látek (včetně alespoň jedné plně účinné látky). Na počátku byl medián věku pacientů 43 let, 32 % bylo žen, 50 % nebylo bělochů, 16 % mělo současně infekci hepatitidou B a/nebo C a 46 % bylo CDC třídy C. Všichni pacienti byli rezistentní k alespoň dvěma třídám antiretrovirotik a 49 % pacientů bylo na počátku rezistentní alespoň ke třem třídám antiretrovirotik.

Výsledky ze 48. týdne (včetně výsledků podle klíčových počátečních charakteristik) ze studie SAILING jsou shrnuty v Tabulce 4.

Tabulka 4 Odpověď ve studii SAILING ve 48. týdnu (snapshot algoritmus, < 50 kopií/ml)

	Dolutegravir 50 mg	RAL 400 mg dvakrát
	jednou denně + BR	denně + BR
	n = 354§	n = 361§
HIV-1 RNA < 50 kopií/ml	71 %	64 %
Upravený rozdíl v léčbě J	7,4 % (95% CI: 0,7 %, 14,2 %)
Bez virologické odpovědi	20 %	28 %
HIV-1 RNA < 50 kopií/ml podle výchozích kovariant
Výchozí virová nálož (kopie/ml)
< 50 000	186/249 (75 %)	180/254 (71 %)
> 50 000	65/105 (62 %)	50/107 (47 %)
Výchozí počet CD4+ (buňky/mm3)
< 50	33/62 (53 %)	30/59 (51 %)
50 až < 200	77/111 (69 %)	76/125 (61 %)
200 až < 350	64/82 (78 %)	53/79 (67 %)
> 350	77/99 (78 %)	71/98 (72 %)
Základní režim
Genotypové skóre citlivosti* < 2	155/216 (72 %)	129/192 (67 %)
Genotypové skóre citlivosti* = 2	96/138 (70 %)	101/169 (60 %)
Užívání DRV v základním režimu
Bez užití DRV	143/214 (67 %)	126/209 (60 %)
DRV užit s primární PI mutací	58/68 (85 %)	50/75 (67 %)

DRV užit bez primárních PI mutací	50/72 (69 %)	54/77 (70 %)
Pohlaví
Muži	172/247 (70 %)	156/238 (66 %)
Ženy	79/107 (74 %)	74/123 (60 %)
Rasa
Běloši	133/178 (75 %)	125/175 (71 %)
Afroamerický/africký původ/jiní	118/175 (67 %)	105/185 (57 %)
Věk (roky)
< 50	196/269 (73 %)	172/277 (62 %)
> 50	55/85 (65 %)	58/84 (69 %)
Subtyp HIV
Subtyp B	173/241 (72 %)	159/246 (65 %)
Subtyp C	34/55 (62 %)	29/48 (60 %)
Jinéf	43/57 (75 %)	42/87 (63 %)
Průměrné zvýšení počtu CD4+ T buněk (buňky/mm3)	162	153
{ Upraveno podle výchozích stratifikačních faktorů. § 4 pacienti byli vyloučeni z analýzy účinnosti vzhledem k integritě údajů v jednom studijním místě. * Genotypové skóre citlivosti (GSS) bylo definováno jako celkový počet antiretrovirotik v základním režimu, k nimž virové izoláty pacientů vykázaly na základě testu genotypové rezistence na počátku citlivost. f Jiné subtypy zahrnovaly: komplex (43), F1 (32), A1 (18), BF (14), všechny ostatní < 10.

Ve studii SAILING byla virologická suprese (HIV-1 RNA < 50 kopií/ml) ve 48. týdnu v rameni s přípravkem Tivicay (71 %) statisticky superiorní k rameni s raltegravirem (64 %) (p = 0,03).

Léčba selhala kvůli rezistenci na integrázu objevivší se při ní u statisticky méně pacientů s přípravkem Tivicay (4/354, 1 %) než s raltegravirem (17/361, 5 %) (p = 0,03) (detaily viz „Rezistence in vivo“ výše).

Pacienti s _předchozím selháním léčby, která zahrnovala inhibitor integrázy (a rezistenci ke třídě integrázových inhibitorů)

V multicentrické otevřené studii VIKING-3 (ING112574) s jedním ramenem dostávali již dříve antiretrovirotiky léčení dospělí pacienti nakažení HIV-1 s virologickým selháním a současnou nebo dříve prokázanou rezistencí k raltegraviru a/nebo elvitegraviru Tivicay 50 mg dvakrát denně spolu se současně selhávajícím základním režimem po 7 dní, avšak s optimalizovaným základním antiretrovirovým režimem od 8. dne. Ve studii bylo zhrnuto 183 pacientů, 133 s INI rezistencí při screeningu a 50 s pouze dřívějším průkazem rezistence (nikoli při screeningu). Raltegravir/elvitegravir byly součástí selhávajícího režimu u 98/183 pacientů (součástí dříve selhavších léčeb u ostatních). Na počátku byl medián věku pacientů 48 let, 23 % bylo žen, 29 % nebylo bělochů a 20 % mělo současně infekci hepatitidou B a/nebo C. Medián výchozího počtu CD4+ byl 140 buněk/mm³, medián předchozího podávání antiretrovirotik byl 14 let a 56 % bylo CDC třídy C. Pacienti na počátku vykazovali rezistenci k více třídám antiretrovirotik: 79 % mělo > 2 NRTI, 75 % > 1 NNRTI a 71 % > 2 PI významné mutace; 62 % mělo virus non-R5.

Průměr změny od počátečního stavu v HIV RNA v 8. dni (primární výstup) byl -1,4 log₁₀ kopií/ml (95% CI: -1,3, -1,5 logi₀, p < 0,001). Odpovědi souvisely s charakteristikou mutací přítomných při vstupu do studie, jak je ukázáno v Tabulce 5.

Tabulka 5 Virologická odpověď (den 8) po 7 dnech funkční monoterapie, u pacientů s RAL/EVG jako součástí současně selhávajího režimu, VIKING 3

Výchozí parametry	DTG 50 mg BID N = 88*
	n	Průměrná (SD) HIV-1 RNA logi0 c/mL v plazmě	Medián
Odvozená skupina mutace IN na počátku s pokračujícím RAL/EVG
Jiná primární mutace než Q148H/K/Ra	48	-1,59 (0,47)	-1,64
Q148 + 1 sekundární mutaceb	26	-1,14 (0,61)	-1,08
Q148 + > 2 sekundární mutaceb	14	-0,75 (0,84)	-0,45
* Z 98 pacientů na RAL/EVG ja INI mutace na počátku studie a a Zahrnovalo primární mutace I b Sekundární mutace G140A/C/Í	ko části těch, kde selhala léčba, mělo 88 d v 8. dni výsledky HIV-1 RNA v plazmě N rezistence N155H, Y143C/H/R, T66A, S, E138A/K/T, L74I.		etekovatelné primární pro vyhodnocení. E92Q.

U pacientů bez detekovaných primárních mutací na počátku (N = 60) (t.j. RAL/EVG nebyly součástí dosavadní selhávající léčby) bylo v 8. dni snížení virové nálože 1,63 log₁₀.

Po fázi funkční monoterapie měli pacienti možnost znovu optimalizovat základní režim. Celkový podíl odpovědi během 24 týdnů léčby, 69 % (126/183), byl většinou udržen po 48 týdnů s 116/183 (63 %) pacienty s HIV-1 RNA < 50 kopií/ml (ITT-E, Snapshot algoritmus). Po vyloučení pacientů, kteří ukončili léčbu z důvodu neúčinnosti a pacientů s velkými ochylkami od protokolu (nesprávné dávkování dolutegraviru, užívání nepovolené současné léčby), jmenovitě „populace s virologickým výstupem (VO)“, byly odpovídající podíly 75 % (120/161, ve 24. týdnu) a 69 % (111/160 ve 48. týdnu).

Odpověď byla nižší, byla-li na počátku přítomna mutace Q148 a zejména v přítomnosti > 2 sekundárních mutací, viz tabulka 6. Skóre celkové citlivosti (OSS) optimalizovaného základního režimu nebylo spojeno s odpovědí ve 24. týdnu ani s odpovědí ve 48. týdnu.

Tabulka 6 Odpovědi podle rezistence, VIKING-3. VO populace (HIV-1 RNA < 50 kopií/ml, Snapshot algoritmus) __

	Týden 24 (n = 161)					Týden 48 (n = 160)
Skupina odvozené IN mutace	OSS = 0	OSS = 1	OSS = 2	OSS > 2	Celkem	Celkem
Bez primární IN mutace1	2/2 (100 %)	15/20 (75 %)	19/21 (90 %)	9/12 (75 %)	45/55 (82 %)	38/55 (69 %)
Primární mutace jiná než Q148H/K/R2	2/2 (100 %)	20/20 (100 %)	21/27 (78 %)	8/10 (80 %)	51/59 (86 %)	50/58 (86 %)
Q148 + 1 sekundární 3 mutace	2/2 (100 %)	8/12 (67 %)	10/17 (59 %)		20/31 (65 %)	19/31 (61 %)
Q148 + > 2 sekundární mutace3	1/2 (50 %)	2/11 (18 %)	1/3 (33 %)		4/16 (25 %)	4/16 (25 %)
1    Historický nebo fenotypový prů 2    N155H, Y143C/H/R, T66A,E92 3    G140A/C/S, E13 8 A/K/T, L74I OSS: kombinovaná genotypová a feno		kaz pouze INI rezistence. Q. typová rezistence (Monogram Biosciences Net Assessment)

Medián změny CD4+ T buněk od počátečního stavu u studie VIKING -3 byl na základě pozorovaných údajů ve 24. týdnu 61 buněk/mm³ a v 48 týdnu 110 buněk/mm³.

Ve dvojitě zaslepené placebem kontrolované studii VIKING-4 (ING116529) bylo randomizováno 30 pacientů nakažených HIV-1, kteří již byli dříve léčeni antiretrovirotiky a s primární genotypovou rezistencí k INI ve screeningu tak, že dostávali buď dolutegravir 50 mg dvakrát denně nebo placebo spolu se současně selhávajícím režimem po dobu 7 dní následovaných otevřenou fází, kdy všichni pacienti dostávali dolutegravir. Na počátku byl medián věku pacientů 49 let, 20 % byly ženy, 58 % nebyli běloši a 23 % bylo současně infikováno hepatitidou B a/nebo C. Medián výchozí hodnoty CD4+ byl 160 buněk/mm³, medián doby předchozí ART byl 13 let a 63 % bylo CDC třídy C. Pacienti na počátku léčby vykazovali rezistenci k více třídám ART: 80 % mělo > 2 NRTI, 73 % > 1 NNRTI a 67 % > 2 PI velké mutace; 83 % mělo virus non-R5. Šestnáct ze 30 pacientů (53 %) mělo na počátku virus Q148. Primární výstup v 8. dni ukázal, že dolutegravir 50 mg dvakrát denně byl superiorní oproti placebu s upraveným průměrným rozdílem v léčbě pro změnu plazmatické HIV-1 RNA oproti výchozímu stavu -1,2 log₁₀ kopií/ml (95% CI -1,5 - -0,8 logi₀ kopií/ml, p < 0,001). Odpovědi v 8. dnu této placebem kontrolované studie byly plně v souladu s odpověďmi pozorovanými ve studii VIKING-3 (která nebyla kontrolovaná placebem), včetně výchozích kategorií integrázové rezistence. Ve 48. týdnu mělo 12/30 (40 %) pacientů HIV-1 RNA < 50 kopií/ml (ITT-E, Snapshot algoritmus).

V kombinované analýze studií VIKING-3 a VIKING-4 (n = 186, VO populace) byl podíl pacientů s HIV RNA < 50 kopií/ml ve 48. týdnu 126/186 (68 %). Podíl pacientů s HIV RNA < 50 kopií/ml byl u pacientů bez mutace Q148 96/126 (76 %), s mutací Q148 + 1 byl 22/41 (54 %) a s mutací Q148 + > 2 sekundární mutace byl 5/19 (26 %).

Pediatrická populace

Farmakokinetické parametry, bezpečnost, snášenlivost a účinnost přípravku Tivicay budou hodnoceny v otevřené 48týdenní multicentrické studii fáze I/II (P1093/ING112578) s kombinovaným režimem u dospívajících nakažených HIV-1.

Ve 24. týdnu dosáhlo 16 z 23 (70 %) dospívajících (ve věku 12 až 18 let) léčených přípravkem Tivicay jednou denně (35 mg n = 4, 50 mg n = 19) a základním režimem virové nálože < 50 kopií/ml.

U 4 pacientů, z nichž žádný neměl v době virologického selhání INI rezistenci, došlo k virologickému selhání.

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Tivicay u pediatrických pacientů ve věku 4 týdny až 12 let s HIV infekcí (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika dolutegraviru je podobná u zdravých osob a jedinců nakažených HIV. Variabilita farmakokinetiky je nízká až střední. Ve studiích fáze I u zdravých dobrovolníků byly CVb% mezi jedinci u AUC a C_max mezi ~ 20 až 40 % a u Ct mezi 30 až 65 % ve všech studiích. Variabilita farmakokinetiky dolutegraviru mezi jedinci byla vyšší u jedinců nakažených HIV oproti zdravým dobrovolníkům. Variabilita u jedné osoby (CVw%) je nižší než variabilita mezi různými jedinci.

Absorpce

Dolutegravir se po perorálním podání rychle absorbuje s mediánem Tmax po podání dávky tablet 2 až 3 hodiny.

Potrava zvyšuje míru a zpomaluje stupeň absorpce dolutegraviru. Biologická dostupnost dolutegraviru závisí na složení potravy: potrava s nízkým obsahem tuku zvyšuje AUC(₀.^) dolutegraviru o 33 %, zvyšuje C_max o 46 % a prodlužuje T_max na 3 hodiny oproti 2 hodinám nalačno; potrava se středním obsahem tuku zvyšuje AUC(₀._OT) dolutegraviru o 41 %, zvyšuje C_max o 52 % a prodlužuje T_max na 4 hodiny a potrava s vysokým obsahem tuku zvyšuje AUC(₀.^) dolutegraviru o 66 %, zvyšuje C_max o 67 % a prodlužuje T_max na 5 hodin.

Tato zvýšení mohou být klinicky významná v přítomnosti určité rezistence ke třídě integrázových inhibitorů. Proto se u pacientů infikovaných HIV s rezistencí ke třídě integrázových inhibitorů doporučuje užívat Tivicay s jídlem (viz bod 4.2).

Absolutní biologická dostupnost dolutegraviru nebyla stanovena.

Distribuce

Dolutegravir se podle in vitro údajů vysoce váže (> 99 %) na bílkoviny v lidské plazmě. Podle analýzy farmakokinetiky v populaci je zdánlivý distribuční objem u pacientů nakažených HIV 17 l až 20 l. Vazba dolutegraviru na bílkoviny v plazmě není závislá na koncentraci dolutegraviru. Podíly koncentrace celkové radioaktivity v plné krvi a plazmě spojené s léčivem byly mezi 0,441 až 0,535, což ukazuje na minimální spojení radioaktivity s krevními buňkami. Volná frakce dolutegraviru v plazmě se zvyšuje při nízkých hladinách sérového albuminu (< 35 g/l), jak bylo pozorováno u pacientů se středně závažnou poruchou funkce jater.

Dolutegravir je přítomen v mozkomíšním moku (CSF). U 13 dosud neléčených jedinců na stabilním režimu dolutegravir a abakavir/lamivudin byly koncentrace dolutegraviru v CSF průměrně 18 ng/ml (srovnatelné s koncentrací volné složky v plazmě a nad IC50).

Dolutegravir je přítomen v mužském i ženském genitálním traktu. AUC v cervikovaginální tekutině, cervikální tkáni a vaginální tkáni byly 6 - 10 % odpovídajících AUC v plazmě v rovnovážném stavu. AUC v semeni byla 7 % a v rektální tkáni 17 % odpovídajících AUC v plazmě v rovnovážném stavu.

Biotransformace

Dolutegravir je primárně metabolizován glukuronidací prostřednictvím UGT1A1 s nízkým podílem CYP3A. Dolutegravir je hlavní cirkulující složkou v plazmě; eliminace nezměněné léčivé látky ledvinami je nízká (< 1 % dávky). 53 % celkové perorální dávky se vyloučí nezměněno stolicí. Není známo, zda je to částečně nebo úplně způsobeno díky neabsorbované léčivé látce nebo díky biliární exkreci glukuronidového konjugátu, který se ve střevním lumen může rozložit na původní látku. 32 % celkové perorální dávky se vyloučí močí, reprezentováno buď glukuronidem dolutegraviru (18,9 % celkové dáky), N-dealkylovaným metabolitem (3,6 % celkové dávky) a metabolitem vytvořeným oxidací na benzylovém uhlíku (3,0 % celkové dávky).

Lékové interakce

In vitro dolutegravir nevykázal přímou inhibici nebo vykázal jen slabou inhibici (IC₅₀ > 50 pmol) enzymů cytochromu P450(CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A, uridindifosfátglukuronosyltransferázy (UGT)1A1 nebo UGT2B7 nebo transportérů Pgp, BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE2-K, MRP2 nebo MRP4. In vitro neindukoval dolutegravir CYP1A2, CYP2B6 nebo CYP3A4. Na základě těchto údajů se neočekává, že by dolutegravir ovlivňoval farmakokinetiku léčivých přípravků, které jsou substráty důležitých enzymů nebo transportérů (viz bod 4.5).

In vitro nebyl dolutegravir substrátem OATP 1B1, OATP 1B3 nebo OCT 1.

Eliminace

Dolutegravir má terminální poločas ~ 14 hodin. Podle analýzy farmakokinetiky v populaci je u pacientů nakažených HIV clearance (CL/F) po perorálním podání 1 l/hod.

Linearita/nelinearita

Linearita farmakokinetiky dolutegraviru je závislá na dávce a lékové formě. Po perorálním podávání lékové formy tablet vykázal dolutegravir obecně nelineární farmakokinetiku s nižšími než na dávce závislými nárůsty plazmatické expozice od 2 do 100 mg; pro lékovou formu tablet se však nárůsty expozic dolutegraviru jeví jako úměrné dávce od 25 mg do 50 mg. Při podání 50 mg dvakrát denně byla expozice během 24 hodin přibližně dvojnásobná ve srovnání s 50 mg jednou denně.

Farmakokinetický(é)/farmakodynamický(é) vztah(y)

V randomizované studii s různými dávkami se u pacientů nakažených HIV-1 léčených dolutegravirem v monoterapii (ING111521) dávkou 50 mg prokázala rychlá na dávce závislá antivirová účinnost s průměrným poklesem HIV-1 RNA 2,5 log_J0 v den 11. Tato antivirová odpověď se ve skupině s 50 mg udržela po 3 až 4 dny po podání poslední dávky.

PK/PD modelování používající souhrnné údaje z klinických studií u pacientů rezistentních k inhibitorům integrázy ukazuje, že zvýšení dávky z 50 mg dvakrát denně na 100 mg dvakrát denně může zvýšit účinnost dolutegraviru u pacientů s integrázovou rezistencí a omezenými možnostmi léčby kvůli pokročilé rezistenci k více třídám. Předpokládá se, že podíl odpovídajících (HIV-1 RNA_< 50 kopií/ml) ve 24. týdnu vzroste o 4-18 % u pacientů s Q148 + > 2 sekundárními mutacemi z G140A/C/S, E138A/K/T, L74I. Ačkoli tyto simulované výsledky nebyly potvrzeny v klinických studiích, lze tuto vysokou dávku zvážit u pacientů s celkově omezenými možnostmi léčby kvůli rezistenci k více třídám a v přítomnosti > 2 sekundárních mutací z G140A/C/S, E138A/K/T, L74I. Pro dávkování 100 mg dvakrát denně nejsou dostupné žádné údaje o bezpečnosti a účinnosti. Současná léčba atazanavirem významně zvyšuje expozici dolutegraviru, proto se kombinace nemá používat spolu s vysokou dávkou, protože bezpečnost pro výslednou expozici dolutegraviru nebyla stanovena.

Zvláštní populace

Děti

Farmakokinetika dolutegraviru u 10 již dříve antivirotiky léčených dospívajících nakažených HIV-1 (ve věku 12 až < 18 let) ukazuje, že dávkování přípravku Tivicay 50 mg jednou denně vede k expozicím dolutegraviru srovnatelným s expozicemi pozorovanými u dospělých, kteří dostávali Tivicay 50 mg jednou denně.

Starší osoby

Analýza farmakokinetiky dolutegraviru v populaci s použitím údajů od dospělých nakažených HIV-1 ukazuje, že věk neměl klinicky významný vliv na expozici dolutegraviru.

Údaje o farmakokinetice dolutegraviru u osob ve věku > 65 let jsou omezené.

Porucha funkce ledvin

Renální clearance nezměněné léčivé látky je minoritní cestou vylučování dolutegraviru. Studie farmakokinetiky dolutegraviru byla provedena u osob se závažnou prouchou funkce ledvin (CLcr < 30 ml/min) a odpovídala zdravým kontrolám. U jedinců se závažnou poruchou funkce ledvin byla expozice dolutegraviru snížena o přibližně 40 %. Mechanismus tohoto snížení není znám. U pacientů s poruchou funkce ledvin se úprava dávkování nepovažuje za nutnou. Tivicay nebyl studován u pacientů na dialýze.

Porucha funkce jater

Dolutegravir je primárně metabolizován a vylučován játry. Osmi jedincům se středně závažnou poruchou funkce jater (Child-Pugh skóre B) a 8 odpovídajícím zdravým dobrovolníkům byla podána jednotlivá dávka 50 mg dolutegraviru. Zatímco celková koncentrace dolutegraviru v plazmě byla podobná, bylo u jedinců se středně závažnou poruchou funkce jater ve srovnání se zdravými kontrolami pozorováno 1,5 až 2násobné zvýšení expozice nevázanému dolutegraviru. U pacientů s mírnou až středně závažnou poruchou funkce jater se úprava dávkování nepovažuje za nutnou. Vliv závažné poruchy funkce jater na farmakokinetiku přípravku Tivicay nebyl studován.

Polymorfismus u enzymů metabolizujících léčivo

Není průkaz toho, že by obecný polymorfismus u enzymů metabolizujících léčivo měnil farmakokinetiku dolutegraviru klinicky významným způsobem. V metaanalýze užívající farmakogenomické vzorky získané v klinických studiích se zdravými dobrovolníky měli jedinci s genotypem UGT1A1 (n = 7) napovídajícím špatnému metabolismu dolutegraviru o 32 % nižší clearance dolutegraviru a o 46 % vyšší AUC ve srovnání s jedinci s genotypem spojeným s normálním metabolismem prostřednictvím UGT1A1 (N = 41).

Pohlaví

Analýza farmakokinetiky v populaci s použitím sdružených farmakokinetických údajů ze studií fáze IIb a fáze III u dospělých neukázala žádný klinicky významný vliv pohlaví na expozici dolutegraviru.

Rasa

Analýza farmakokinetiky v populaci s použitím sdružených farmakokinetických údajů ze studií fáze IIb a fáze III u dospělých neukázala žádný klinicky významný vliv rasy na expozici dolutegraviru. Farmakokinetika dolutegraviru po jednorázovém perorálním podání Japoncům se při pozorování zdá podobná jako u západní populace (USA).

Současná infekce hepatitidou B nebo C

Analýza farmakokinetiky v populaci naznačuje, že infekce virem hepatitidy C nemá klinicky významný vliv na expozici dolutegraviru. Pro osoby se současnou infekcí hepatitidou B jsou omezené údaje.

5.3    Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Dolutegravir nebyl mutagenní nebo klastogenní při použití in vitro testů u bakterií a na kulturách savčích buněk a in vivo v mikronukleovém testu na hlodavcích. Dolutegravir nebyl kancerogenní v dlouhodobých studiích na myších a potkanech.

Dolutegravir neovlivňoval samčí nebo samičí fertilitu u potkanů v dávkách až do 1 000 mg/kg/den, což byla nejvyšší testovaná dávka (24násobek klinické expozice 50 mg dvakrát denně u člověka podle AUC).

Perorální podávání dolutegraviru březím potkanům v dávkách až do 1 000 mg/kg/den od 6. do 17. dne gestace nezpůsobilo maternální toxicitu, vývojovou toxicitu nebo teratogenitu (27násobek klinické expozice 50 mg dvakrát denně u člověka podle AUC).

Perorální podávání dolutegraviru březím králíkům v dávkách až do 1 000 mg/kg/den od 6. do 18. dne gestace nezpůsobilo vývojovou toxicitu nebo teratogenitu (0,40násobek klinické expozice 50 mg dvakrát denně u člověka podle AUC). U králíků byla při podání dávky 1 000 mg/kg/den (0,40násobek klinické expozice 50 mg dvakrát denně u člověka podle AUC) pozorována maternální toxicita (snížení příjmu potravy, omezená/žádná stolice, omezené/žádné močení, snížený přírůstek tělesné hmotnosti).

Vliv prodloužené každodenní léčby vysokými dávkami dolutegraviru byl hodnocen studiemi toxicity opakovaných perorálních dávek u potkanů (až do 26 týdnů) a u opic (až do 38 týdnů). Primárním účinkem dolutegraviru byla gastrointestinální nesnášenlivost nebo podráždění u potkanů a opic v dávkách, které poskytují systémové expozice přibližně 21násobné, resp. 0,82násobné, klinickým expozicím 50 mg dvakrát denně u člověka podle AUC. Vzhledem k tomu, že se předpokládá, že důvodem gastrointestinální (GI) nesnášenlivosti je lokální podání léčivé látky, je stanovení v mg/kg nebo mg/m² správným parametrem pro tuto toxicitu. GI nesnášenlivost u opic se vyskytla při 15násobku ekvivalentu dávky v mg/kg pro člověka (na základě 50kg jedince) a 5násobku ekvivalentu v mg/m² klinické dávky 50 mg dvakrát denně.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

Jádro tablety Mannitol (E421)

Mikrokrystalická celulosa Povidon

Sodná sůl karboxymethylškrobu Natrium-stearyl-fumarát

Potahová vrstva tablety

Částečně hydrolyzovaný polyvinylalkohol

Oxid titaničitý (E171)

Makrogol

Mastek

Žlutý oxid železitý (E172)

6.2    Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

2 roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5    Druh obalu a obsah balení

Lahvičky z HDPE (polyethylen o vysoké hustotě) uzavřené polypropylenovým šroubovacím uzávěrem, zapečetěné polyethylenovou folií. Lahvičky obsahují 30 nebo 90 potahovaných tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky na likvidaci.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

ViiV Healthcare UK Limited

980 Great West Road

Brentford

Middlesex

TW8 9GS

Velká Británie

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/13/892/001

EU/1/13/892/002

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 20. ledna 2014

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema. europa.eu.

A.    VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

B.    PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

C.    DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

D.    PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

Název a adresa výrobce odpovědného/výrobců odpovědných za propouštění šarží

GLAXO WELLCOME, S.A., Avda. Extremadura 3, 09400 Aranda de Duero, Burgos, Španělsko

GlaxoSmithKline Pharmaceuticals S.A., ul. Grunwaldzka 189, 60-322 Poznan, Polsko.

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením (viz příloha I: Souhrn údajů o přípravku, bod 4.2).

C.    DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

•    Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti

Držitel rozhodnutí o registraci předloží první pravidelně aktualizovanou zprávu o bezpečnosti pro tento léčivý přípravek do 6 měsíců od jeho registrace. Držitel rozhodnutí o registraci dále předkládá pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti pro tento léčivý přípravek v souladu s požadavky uvedenými v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) stanoveném v čl. 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a zveřejněném na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.

D.    PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

•    Plán řízení rizik (RMP)

Držitel rozhodnutí o registraci uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:

•    na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,

•    při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení význačného milníku (v rámci farmakovigilance nebo minimalizace rizik).

Pokud se shodují data předložení aktualizované zprávy o bezpečnosti (PSUR) a aktualizovaného RMP, je možné je předložit současně.

OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE

A. OZNAČENÍ NA OBALU

B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE

Příbalová informace: informace pro pacienta

Tivicay 50 mg potahované tablety

dolutegravirum

Tento přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Můžete přispět tím, že nahlásíte jakékoli nežádoucí účinky, které se u Vás vyskytnou. Jak hlásit nežádoucí účinky je popsáno v závěru bodu 4.

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

-    Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

-    Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se    svého lékaře    nebo lékárníka.

-    Tento přípravek byl předepsán výhradně    Vám. Nedávejte jej    žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to

i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.

-    Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

1.    Co je přípravek Tivicay a k čemu se používá

2.    Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Tivicay užívat

3.    Jak se přípravek Tivicay užívá

4.    Možné nežádoucí účinky

5.    Jak přípravek Tivicay uchovávat

6.    Obsah balení a další informace

1.    Co je přípravek Tivicay a k čemu se používá

Tivicay obsahuje léčivou látku dolutegravir. Dolutegravir patří do skupiny antiretrovirových léčivých přípravků nazývaných inhibitory integrázy (INI).

Tivicay se užívá k léčbě infekce HIV (virus lidské imunodeficience) u dospělých a dospívajících ve věku od 12 let.

Tivicay neléčí infekci HIV; snižuje množství viru ve Vašem těle a udržuje jeho hladinu na nízké úrovni. Tím také zvyšuje počet CD4 buněk v krvi. CD4 buňky jsou typem bílých krvinek, který významně pomáhá Vašemu tělu bojovat s infekcí.

Ne každý odpovídá na léčbu přípravkem Tivicay stejným způsobem. Váš lékař bude sledovat účinnost Vaší léčby.

Tivicay se vždy užívá v kombinaci s jinými antiretrovirotiky (kombinovaná léčba). Aby byla infekce HIV pod kontrolou a aby se zabránilo zhoršování Vašeho onemocnění, musíte pokračovat v užívání všech předepsaných léčivých přípravků, pokud Vám lékař neřekne, že máte některý z nich vynechat.

2.    Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Tivicay užívat

Neužívejte Tivicay:

•    jestliže jste alergický(á) na dolutegravir nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou

v bodě 6);

• jestliže užíváte jiný léčivý přípravek nazývaný dofetilid (k léčbě srdečních problémů).

^ Domníváte-li se, že se Vás cokoli z tohoto týká, oznamte to svému lékaři.

Upozornění a opatření

Sledujte důležité příznaky

U některých osob užívajících léčivé přípravky k léčbě infekce HIV se vyvinou stavy, které mohou být závažné. Jde o:

•    příznaky infekce a zánětu;

•    bolest kloubů, ztuhlost a problémy s kostmi.

Musíte si být vědom(a) důležitých známek a příznaků, které musíte během užívání přípravku Tivicay sledovat.

^ Přečtěte si informaci „Další možné nežádoucí účinky“ v bodě 4 této příbalové informace.

Chraňte ostatní osoby

Infekce HIV se šíří sexuálním stykem s nakaženou osobou nebo přenosem nakažené krve (například sdílením injekčních jehel). I když užíváte tento léčivý přípravek, stále můžete šířit HIV, ačkoli riziko je účinnou antiretrovirovou léčbou sníženo. Poraďte se s lékařem o opatřeních potřebných k zabránění přenosu infekce na další osoby.

Děti

Nepodávejte tento léčivý přípravek dětem mladším než 12 let s tělesnou hmotností nižší než 40 kg nebo s infekcí HIV, která je rezistentní (odolná) vůči léčivým přípravkům podobným přípravku Tivicay. Užívání přípravku Tivicay u dětí mladších než 12 let nebylo dosud studováno.

Další léčivé přípravky a Tivicay

Informujte svého lékaře o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval(a) nebo které možná budete užívat. To se vztahuje také na léčivé přípravky koupené bez lékařského předpisu.

Neužívejte Tivicay s následujícími léčivými přípravky:

•    dofetilid užívaný k léčbě srdečních problémů.

Některé léčivé přípravky mohou ovlivnit, jak Tivicay funguje nebo přispět k výskytu nežádoucích účinků. Také Tivicay může ovlivnit, jak fungují jiné léčivé přípravky.

Oznamte svému lékaři, užíváte-li jakýkoli léčivý přípravek z následujícího seznamu:

•    metformin, k léčbě diabetu (cukrovky);

• léčivé přípravky nazývané antacida k léčbě zažívacích problémů a pálení žáhy. Neužívejte

antacidum během 6 hodin před užitím přípravku Tivicay a alespoň 2 hodiny po jeho užití (viz také bod 3).

•    doplňky vápníku, doplňky železa a multivitaminy. Neužívejte doplněk vápníku, doplněk železa

nebo multivitamin během 6 hodin před užitím přípravku Tivicay a alespoň 2 hodiny po jeho užití (viz také bod 3).

•    etravirin, efavirenz, fosamprenavir/ritonavir, nevirapin nebo tipranavir/ritonavir k léčbě infekce HIV;

•    rifampicin k léčbě tuberkulózy (TBC) a jiných bakteriálních infekcí;

•    fenytoin a fenobarbital k léčbě epilepsie;

•    oxkarbazepin a karbamazepin k léčbě epilepsie nebo bipolární poruchy;

•    třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum), rostlinný přípravek k léčbě deprese.

^ Oznamte svému lékaři nebo lékárníkovi, pokud cokoli z výše uvedeného užíváte. Váš lékař může rozhodnout o úpravě dávky nebo o potřebě mimořádných kontrol.

Těhotenství

Pokud jste těhotná, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte se se svým lékařem dříve, než začnete tento přípravek užívat.

^ Poraďte se s lékařem o rizicích a prospěchu užívání přípravku Tivicay.

Kojení

Ženy infikované virem HIVnesmějí kojit, protože infekce HIV může být přenesena mateřským mlékem na dítě.

Není známo, zda složky přípravku Tivicay mohou přecházet do mateřského mléka.

Pokud již kojíte nebo uvažujete o tom, že začnete kojit:

^ Poraďte se neprodleně se svým lékařem.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

Tivicay může způsobit závratě a další nežádoucí účinky, které sníží Vaši pozornost.

^ Neřiďte dopravní prostředky nebo neobsluhujte stroje, pokud si nejste jistý(á), že nejste ovliněn(a).

3. Jak se přípravek Tivicay užívá

Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.

• Obvyklá dávka je jedna 50mg tableta jednou denně; pokud užíváte některé jiné léčivé přípravky (viz bod 2 výše), je dávka jedna 50mg tableta dvakrát denně; nebo

• K léčbě HIV rezistentních k jiným léčivým přípravkům podobným přípravku Tivicay je obvyklá dávka přípravku Tivicay jedna 50mg tableta dvakrát denně.

Váš lékař rozhodne, jaká dávka přípravku Tivicay je pro Vás správná.

Spolkněte tabletu s malým množstvím tekutiny. Tivicay lze užívat s jídlem nebo nalačno. Užívá-li se Tivicay dvakrát denně, může Vám lékař doporučit užívat ho s jídlem.

Užívání u dětí a dospívajících

Děti a dospívající mezi 12 a 17 lety a s tělesnou hmotností alespoň 40 kg mohou užívat dávku pro dospělé jednu tabletu (50 mg) jednou denně. Tivicay nesmějí užívat děti a dospívající s infekcí HIV rezistentní k jiným léčivým přípravkům podobným přípravku Tivicay.

Antacida

Antacida k léčbě zažívacích problémů nebo pálení žáhy mohou zabránit přípravku Tivicay ve vstřebávání a učinit ho méně účinným.

Neužívejte antacidum 6 hodin před užitím přípravku Tivicay a alespoň 2 hodiny po jeho užití. Jiné kyselost snižující léčivé látky, jako ranitidin a omeprazol, lze užít ve stejnou dobu jako Tivicay.

Doplňky vápníku, doplňky železa nebo multivitaminy

Doplňky vápníku, doplňky železa nebo multivitaminy mohou zabránit přípravku Tivicay ve vstřebávání a učinit ho méně účinným.

Neužívejte doplněk vápníku nebo doplněk železa nebo multivitamin 6 hodin před užitím přípravku Tivicay a alespoň 2 hodiny po jeho užití.

^ O užívání doplňků vápníku, doplňků železa nebo multivitaminů spolu s přípravkem Tivicay se poraďte s lékařem.

Jestliže jste užil(a) více přípravku Tivicay, než jste měl(a)

Pokud jste užil(a) příliš mnoho tablet přípravku Tivicay, požádejte o radu lékaře nebo lékárníka. Je-li to možné, ukažte mu balení přípravku Tivicay.

Jestliže jste zapomněl(a) užít Tivicay

Zapomenete-li užít dávku, vemte si ji, jakmile si vzpomenete. Je-li však další dávka plánována během 4 hodin, vynechejte zmeškanou dávku a užijte následující dávku v obvyklé době. Poté pokračujte v léčbě jako obvykle.

^ Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradil(a) vynechanou dávku.

Nepřestávejte užívat Tivicay bez porady s lékařem

Užívejte Tivicay, dokud Vám to lékař doporučuje. Nepřestávejte, pokud Vám to lékař nedoporučí.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

Jste-li léčena(a) kvůli HIV, může být obtížné určit, zda příznak je nežádoucím účinkem přípravku Tivicay nebo jiných léčivých přípravků, které užíváte, nebo se jedná o vliv samotného onemocnění HIV. Proto je velmi důležité hovořit s Vaším lékařem o jakékoli změně Vašeho zdravotního stavu.

Alergické reakce

Ty jsou u osob užívajících Tivicay méně časté. Příznaky zahrnují:

•    kožní vyrážku;

•    vysokou teplotu (horečku);

•    ztrátu energie (únavu);

•    otok, někdy obličeje nebo úst (angioedém), způsobující obtíže s dýcháním;

•    bolest svalů nebo kloubů.

^ Okamžitě vyhledejte lékaře. Lékař může rozhodnout o provedení vyšetření jater, ledvin nebo krve a může Vám říci, abyste přestal(a) Tivicay užívat.

Velmi časté nežádoucí účinky

Mohou postihnout více než 1 z 10 osob:

•    bolest hlavy;

•    průjem;

•    pocit na zvracení (nauzea).

Časté nežádoucí účinky

Mohou postihnout až 1 z 10 osob:

•    vyrážka;

•    svědění (pruritus);

•    zvracení (vomitus);

•    bolest žaludku (bolest břicha);

•    žaludeční (břišní) nevolnost;

•    nespavost;

•    závrať;

•    abnormální sny;

•    deprese (pocit hlubokého smutku a neschopnosti);

•    ztráta energie (únava);

•    plynatost (flatulence);

•    zvýšení hladin jaterních enzymů;

•    zvýšení hladin enzymů tvořených ve svalech (kreatinfosfokináza).

Méně časté nežádoucí účinky

Mohou postihnout až 1 ze 100 osob:

•    zánět jater (hepatitida);

•    sebevražedné myšlenky a sebevražedné chování (zejména u pacientů, kteří měli dříve deprese nebo mentální problémy).

Objeví-li se u Vás jakýkoli nežádoucí účinek

^ Poraďte se s lékařem. Zahrnuje to jakýkoli nežádoucí účinek, který není uveden v této příbalové informaci.

Další možné nežádoucí účinky

U osob užívajících kombinovanou léčbu HIV se mohou objevit další nežádoucí účinky.

Příznaky infekce a zánětu

Osoby s pokročilou infekcí HIV (AIDS) mají slabý imunitní systém a jsou náchylnější k vývoji závažných infekcí (oportunní infekce). Tyto infekce mohou být před zahájením léčby skryté a nerozpoznané slabým imunitním systémem. Po zahájení léčby imunitní systém posílí a může s infekcemi bojovat, což může vyvolat příznaky infekce nebo zánětu. Příznaky obykle zahrnují horečku a něco z dále uvedeného:

•    bolest hlavy;

•    bolest žaludku;

•    obtíže s dýcháním.

Ve vzácných případech, protože imunitní systém posílí, může také napadnout zdravou tělesnou tkáň

(autoimunitní onemocnění).

Příznaky autoimunitních poruch (jako poruchy štítné žlázy) se mohou vyvíjet mnoho měsíců poté, co jste začal(a) užívat léčivý přípravek k léčbě infekce HIV.

Příznaky mohou zahrnovat:

•    palpitace (rychlý nebo nepravidelný tlukot srdce) nebo třes;

•    hyperaktivitu (nadměrný neklid a pohyblivost);

•    slabost začínající v rukách a nohách a postupující směrem k trupu.

Objeví-li se u Vás jakýkoli příznak infekce a zánětu nebo zaznamenáte jakýkoli z výše uvedených příznaků:

^ Poraďte se okamžitě s lékařem. Bez porady s lékařem neužívejte žádné další léčivé přípravky k léčbě infekce.

Bolest kloubů, ztuhlost a problémy s kostmi

U některých osob užívajících kombinovanou léčbu HIV se vyvine stav zvaný osteonekróza. Při tomto stavu odumírají části kostní tkáně kvůli sníženému zásobení kosti krví. Větší pravděpodobnost objevení se tohoto stavu u pacientů je:

•    pokud užívají kombinovanou léčbu delší dobu;

•    užívají-li zároveň protizánětlivé léčivé přípravky zvané kortikosteroidy;

•    pijí-li alkohol;

•    je-li jejich imunitní systém velmi slabý;

•    pokud mají nadváhu.

Příznaky osteonekrózy zahrnují:

•    ztuhlost kloubů;

•    bolesti kloubů (zejména kyčelního, kolenního nebo ramennního);

•    obtíže při pohybu.

Objeví-li se u Vás kterýkoli z těchto příznaků:

^ Oznamte to svému lékaři.

Hlášení nežádoucích účinků

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.

5.    Jak přípravek Tivicay uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce a lahvičce za „Použitelné do:“.

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6. Obsah balení a další informace Co Tivicay obsahuje

-    Léčivou látkou je dolutegravirum. Jedna tableta obsahuje dolutegravirum natricum ekvivalentní dolutegravirum 50 mg.

-    Dalšími složkami jsou mannitol (E421), mikrokrystalická celulosa, povidon, sodná sůl karboxymethylškrobu, natrium-stearyl-fumarát, částečně hydrolyzovaný polyvinylalkohol, oxid titaničitý (E171), makrogol, mastek, žlutý oxid železitý (E172).

Jak Tivicay vypadá a co obsahuje toto balení

Tivicay potahované tablety jsou žluté kulaté bikonvexní tablety s vyraženým „SV 572“ na jedné straně a „50“ na druhé straně. Potahované tablety jsou dostupné v lahvičkách obsahujících 30 nebo 90 tablet. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraci

ViiV Healthcare UK Limited 980 Great West Road Brentford, Middlesex TW8 9GS Velká Británie

Výrobce

Glaxo Wellcome, S.A., Avda. Extremadura 3, 09400 Aranda De Duero, Burgos, Španělsko NEBO

GlaxoSmithKline Pharmaceuticals S.A., ul. Grunwaldzka 189, 60-322 Poznan, Polsko.

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:

Eesti GlaxoSmithKline Eesti OU Tel: + 372 6676 900 estonia@gsk.com	Norge GlaxoSmithKline AS Tlf: + 47 22 70 20 00 firmapost@gsk.no
EXláda GlaxoSmithKline A.E.B.E. Tr(k: + 30 210 68 82 100	Osterreich GlaxoSmithKline Pharma GmbH Tel: + 43 (0)1 97075 0 at.info@gsk.com
Espaňa Laboratorios ViiV Healthcare, S.L. Tel: + 34 902 051 260 es-ci@viivhealthcare.com	Polska GSK Services Sp. z o.o. Tel.: + 48 (0)22 576 9000
France ViiV Healthcare SAS Tél.: + 33 (0)1 39 17 69 69 Infomed@viivhealthcare.com	Portugal VIIVHIV HEALTHCARE, UNIPESSOAL, LDA Tel: + 351 21 094 08 01 viiv.fi.pt@viivhealthcare.com
Hrvatska GlaxoSmithKline d.o.o. Tel: + 385 1 6051 999	Románia GlaxoSmithKline (GSK) S.R.L. Tel: + 4021 3028 208
Ireland GlaxoSmithKline (Ireland) Limited Tel: + 353 (0)1 4955000	Slovenija GlaxoSmithKline d.o.o. Tel: + 386 (0)1 280 25 00 medical.x.si@gsk.com
Island Vistor hf. Sími: + 354 535 7000	Slovenská republika GlaxoSmithKline Slovakia s. r. o. Tel: + 421 (0)2 48 26 11 11 recepcia.sk@gsk.com
Italia ViiV Healthcare S.r.l Tel: + 39 (0)45 9212611	Suomi/Finland GlaxoSmithKline Oy Puh/Tel: + 358 (0)10 30 30 30 Finland.tuoteinfo@gsk.com
Kórcpog GlaxoSmithKline (Cyprus) Ltd Tr(k: + 357 22 39 70 00 gskcyprus@gsk.com	Sverige GlaxoSmithKline AB Tel: + 46 (0)8 638 93 00 info.produkt@gsk.com
Latvija GlaxoSmithKline Latvia SIA Tel: + 371 67312687 lv-epasts@gsk.com	United Kingdom ViiV Healthcare UK Limited Tel: + 44 (0)800 221441 customercontactuk@gsk.com

Tato příbalová informace byla naposledy revidována {MM.RRRR}.

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

39