SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

PŘÍLOHA I

Teysuno 15 mg/4,35 mg/11,8 mg tvrdé tobolky

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tvrdá tobolka obsahuje tegafurum 15 mg, gimeracilum 4,35 mg a oteracilum 11,8 mg ( ve formě oteracilum kalicum ).

Pomocné látky se známým účinkem

Jedna tvrdá tobolka obsahuje 70,2 mg monohydrátu laktózy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tvrdá tobolka (tobolka).

Tobolka má bílé neprůhledné tělo a neprůhledné hnědé víčko s potiskem “TC448” šedou barvou.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Přípravek Teysuno je indikován pro dospělé k léčbě pokročilého karcinomu žaludku, podává se v kombinaci s cisplatinou (viz bod 5.1).

4.2    Dávkování a způsob podání

Přípravek Teysuno má předepisovat pouze kvalifikovaný lékař, který má zkušenosti s léčbou pacientů s karcinomem protinádorovými léčivými přípravky.

Dávkování

Doporučená standardní dávka přípravku Teysuno při podání v kombinaci s cisplatinou je 25 mg/m² (vyjádřeno obsahem tegafuru) dvakrát denně, ráno a večer, po dobu 21 po sobě následujících dnů s následnou 7denní přestávkou v podávání (1 léčebný cyklus). Tento léčebný cyklus se opakuje každé 4 týdny.

Standardní a snížené dávky přípravku Teysuno a cisplatiny a výpočty dle tělesného povrchu (BSA) pro dávky přípravku Teysuno podaného v kombinaci s cisplatinou jsou uvedeny v tabulce 1 a tabulce 2. BSA pacienta musí být znovu přepočítáno a dávka přípravku Teysuno upravena odpovídajícím způsobem, pokud se hmotnost pacienta zvýší nebo sníží o >10% z hmotnosti použité pro předchozí výpočet BSA a změna jasně nesouvisí s retencí tekutin.

Doporučená dávka cisplatiny v tomto režimu je 75 mg/m² podaná jako intravenózní infúze každé 4 týdny. Podávání cisplatiny by mělo být ukončeno po 6 cyklech bez přerušení podávání přípravku Teysuno. Pokud je podávání cisplatiny ukončeno dříve než po 6 cyklech, je možné léčbu samotným přípravkem Teysuno obnovit, pokud jsou kritéria pro opětovné zahájení splněna.

Pacienti léčení přípravkem Teysuno v kombinaci s cisplatinou mají být důkladně monitorováni a mají se pravidelně provádět laboratorní testy zahrnující hematologické vyšetření, jaterní testy, renální

funkce a sérové elektrolyty. Léčbu je třeba ukončit, pokud je zjištěna progrese choroby nebo netolerovatelná toxicita.

Přečtěte si souhrn údajů o přípravku (SPC) pro cisplatinu, kde je popsána hyperhydratace před léčbou. Pacientům mají být předepsány antiemetika a antidiarhoika.

Dávky _přípravku Teysuno

Tabulka 1: Standardní dávka a snížení dávky povolené pro přípravek Teysuno anebo pro cisplatinu

Léčivý přípravek	Standardní dávka (mg/m2)		Snížení dávky 1 (mg/m2)		Snížení dávky 2 (mg/m2)
Teysuno	25a	--	20a	--	15a
anebo
Cis-platina	75	--	60	--	45
a vyjádřeno jako obsah tegafuru.

Výpočty dávky _přípravku Teysuno

Tabulka 2: Výpočty standardní a snížené dávky dle tělesného povrchu (m²)

Dávka přípravku Teysuno	Jedna dávka v mg (jedno podání)a	Celková denní dávka v mga	Počet tobolek v jedné dávce (2 dávky/den)
Standardní dávkaa: 25 mg/m2			15 mg tobolkya (hnědé/bílé)	20 mg tobolkya (bílé)
BSA > 2,30 m2	60	120	0	3
BSA = 2,10 - 2,29 m2	55	110	1	2
BSA = 1,90 - 2,09 m2	50	100	2	1
BSA = 1,70 - 1,89 m2	45	90	3	0
BSA = 1,50 - 1,69 m2	40	80	0	2
BSA = 1,30 - 1,49 m2	35	70	1	1
BSA < 1,29 m2	30	60	2	0
První snížení dávkya: do 20 mg/m2
BSA > 2,13 m2	45	90	3	0
BSA = 1,88 - 2,12 m2	40	80	0	2
BSA = 1,63 - 1,87 m2	35	70	1	1
BSA = 1,30 - 1,62 m2	30	60	2	0
BSA < 1,29 m2	20	40	0	1
Druhé snížení dávkya: do 15 mg	/m2
BSA > 2,17 m2	35	70	1	1
BSA = 1,67 - 2,16 m2	30	60	2	0
BSA = 1,30 - 1,66 m2	20	40	0	1
BSA < 1,29 m2	15	30	1	0
Vypočtěte BSA na 2 desetinná místa. a vyjádřeno jako obsah tegafuru.

Úprava během léčby Všeobecné pokyny

Toxicita v důsledku podávání přípravku Teysuno má být léčena symptomaticky a/nebo přerušením léčby nebo snížením dávky. Pacienty užívající přípravek Teysuno je třeba informovat o rizicích a poučit je, aby vyhledali svého lékaře okamžitě, pokud se objeví středně závažná nebo závažná toxicita.

Dávky vynechané pro toxicitu nejsou nahrazeny a pokud pacient po užití dávky zvrací, nemá se tato dávka nahrazovat.

Jakmile byla dávka přípravku Teysuno snížena, neměla by se znovu zvyšovat.

Kritéria modifikace dávky přípravku Teysuno

Úprava dávky z důvodů toxicity by měla být provedena dle tabulky 1, 3, 4 a 5. V případě toxicity je možné použít maximálně dvě následné redukce dávky u každého léčivého přípravku, jak je popsáno v tabulce 1. Jedno snížení dávky vede k asi k 20-25% redukci dávky. Viz tabulka 2, kde jsou uvedeny podrobnosti o počtu tobolek přípravku Teysuno, které se mají podat pro každou úroveň dávky. Minimální kritéria pro obnovení léčby přípravkem Teysuno naleznete v tabulce 6.

Úprava dávky přípravku Teysuno z důvodu toxicity, pokud se používá v kombinaci s cisplatinou, může být provedena dvěma způsoby.

•    V průběhu 4-týdenního léčebného cyklu

Přípravek Teysuno se má podávat pouze ve dnech 1 až 21 každého cyklu, tzn. léčba se nemá podávat od 22. do 28. dne cyklu. Vynechané dny léčby v cyklu, kdy nebyl léčivý přípravek podán v důsledku toxicity, se nemají nahrazovat.

Během léčebného cyklu má být provedena úprava dávky individuálně pro léčivý přípravek, který je považován za příčinu toxicity, pokud je možné takové rozlišení provést. Pokud jsou oba léčivé přípravky považovány za příčinu toxicity nebo není možné provést odlišení, má se u obou dávka snížit dle doporučeného plánu pro snížení dávky.

•    Na začátku následujících cyklů léčby

Pokud je indikováno oddálení léčby buď přípravkem Teysuno nebo cisplatinou, potom by podávání obou léčivých přípravků mělo být odloženo, dokud nebudou splněny všechny požadavky pro opětovné zahájení podávání obou, pokud nebylo podávání jednoho z přípravků permanentně ukončeno.

Tabulka 3: Plán redukce dávky přípravku Teysuno kvůli toxicitě související s léčbou obecně, s výjimkou hematologické a renální toxicity.

Stupně toxicity3	Změny dávky přípravku Teysuno během 21-denního léčebného cyklu	Úprava dávky přípravku Teysuno pro další dávku / další cyklus
Stupeň 1
Jakýkoliv výskyt	Udržujte léčbu na stejné úrovni dávky	Žádná
Stupeň 2bc
Jakýkoliv výskyt	Přerušte léčbu až do stupně 0 nebo 1	Žádná
Stupeň 3 nebo vyšší c
První výskyt	Přerušte léčbu až do stupně 0 nebo 1	Proveďte redukci o 1 úroveň dávky z předchozí úrovně
Druhý výskyt	Přerušte léčbu až do stupně 0 nebo 1	Proveďte redukci o 1 úroveň dávky z předchozí úrovně
Třetí výskyt	Ukončete léčbu	Ukončete léčbu
a V souladu s obecnými terminologickými kritérii pro nežádoucí účinky (Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE)) programu Cancer Therapy Evaluation Program, US National Cancer Institute, verze 3.0. b Pro nevolnost anebo zvracení stupně 2 by měla být před přerušením podávání přípravku Teysuno optimalizována antiemetická terapie. c Dle rozhodnutí ošetřujícího lékaře mohou pacienti pokračovat s léčbou bez snížení nebo přerušení z důvodu nežádoucích účinků (bez ohledu na stupeň), u nichž je považováno za nepravděpodobné, že by se z nich staly závažné nebo život ohrožující (například alopecie, změny pohlavní funkce a suchá kůže).

Modifikace dávky z důvodu renální toxicity

Před zahájením léčby v den 1 každého cyklu je třeba stanovit clearance kreatininu (CrCl).

Tabulka 4: Úprava dávky přípravku Teysuno a cisplatiny dle hodnot clearance kreatininu na začátku léčebného cyklu

Clearance kreatininu	Úprava dávky přípravku Teysuno na začátku léčebného cyklu	Úprava dávky cisplatiny na začátku léčebného cyklu
>50 ml/min	Žádná úprava dávky	Žádná úprava dávky
30 až 49 ml/min	Zahajte léčbu se snížením o jednu úroveň dávky	Zahajte léčbu cisplatinou 50% -ním snížením dávky z předchozího cyklu
<30 ml/mina	Přerušte léčbu do splnění kritéria pro obnovení léčby (>30 ml/min), a pak zahajte léčbu s dávkou o jeden stupeň nižší	Zastavte léčbu cisplatinou do splnění kritéria pro obnovení léčby (>30 ml/min) a pak zahajte léčbu 50% snížením dávky z předchozího cyklu
a Léčba pacientů s CrCl <30 ml/min není doporučena, pokud přínos léčby přípravkem Teysuno jednoznačně nepřevyšuje rizika. Viz „Úprava dávky wo zvláštní populace /Porucha funkce ledvin “, kde jsou uvedena doporučení.

Tabulka 5: Hematologická toxicita, pro kterou má být přerušena léčba přípravkem Teysuno

Jednotky	Neutrofily	Destičky	Hemoglobin	Modifikace dávky přípravku Teysuno
IU	<0,5 x 109/l	<25 x 109/l	4,0 mmol/l	Přerušte léčbu do splnění kritéria pro obnovení léčby (viz tabulka 6) a pak zahajte léčbu s dávkou o jeden stupeň nižší

Kritéria pro obnovení léčby přípravkem Teysuno

Tabulka 6: Minimální kritéria pro obnovení léčby přípravkem Teysuno po jeho přerušení kvůli toxicitě

Nehematologické	Hematologické
Výchozí úroveň nebo stupeň 1	Počet krevních destiček >100 x 109/l
Vypočtená clearance kreatininu > 30 ml/mina	Neutrofily >1,5 x 109/l
	Hemoglobin > 6,2 mmol/l
CrCl musí být vypočtena na začátku každého cyklu před zahájením léčby přípravkem Teysuno v den 1.
a Léčba pacientů s CrCl <30 ml/min není doporučena, pokud přínos léčby přípravkem Teysuno jednoznačně nepřevyšuje rizika. Viz „Úprava dávky pro zvláštní populace /Porucha funkce ledvin “, kde jsou uvedena doporučení.

Úprava dávky pro zvláštní populace Porucha funkce ledvin

•    Mírná porucha ledvin (CrCl 51 až 80 ml/min)

U pacientů se mírnou poruchou ledvin není doporučena žádná úprava standardní dávky (viz bod

5.2).

•    Středně závažná porucha ledvin (CrCl 30 až 50 ml/min)

Doporučená standardní dávka pro pacienty se středně závažnou poruchou ledvin je 20 mg/m² dvakrát denně (vyjádřeno jako obsah tegafuru) (viz body 4.8 a 5.2).

•    Závažná porucha ledvin (CrCl pod 30 ml/min)

Ačkoli lze u pacientů s těžkou poruchou renálních funkcí při dávce 20 mg/m² očekávat přibližně stejnou denní expozici 5-FU ve srovnání s dávkou 30 mg/m² u pacientů s normálními renálními funkcemi (viz bod 5.2), nedoporučuje se podávání přípravku Teysuno z důvodu možné vyšší incidence nežádoucích účinků na krevní a lymfatický systém, pokud prospěch z léčby jednoznačně nepřeváží její rizika (viz body 4.4. a 4.8).

Nejsou k dispozici žádné údaje týkající se podávání přípravku Teysuno pacientům v terminálním stádiu onemocnění ledvin, kteří vyžadují dialýzu (viz bod 4.3).

Starší lidé

U pacientů ve věku >70 let není doporučena žádná úprava standardní dávky (viz bod 4.8).

U pacientů s poruchou jater není doporučena žádná úprava standardní dávky (viz bod 5.2).

Etnická příslušnost

U pacientů s asijským původem není doporučena žádná úprava standardní dávky (viz bod 5.2).

Pediatrická _ populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Teysuno u dětí a dospívajících mladších 18 let nebyla stanovena. Žádné údaje nejsou k dispozici. Proto se přípravek Teysuno nemá podávat dětem nebo dospívajícím ve věku do 18 let.

Způsob podání

Tobolky se podávají ústy minimálně 1 hodinu před nebo 1 hodinu po jídle a zapíjejí vodou (viz bod

5.2).

4.3    Kontraindikace

•    Hypersenzitivita na léčivé látky (tegafur, gimeracil a oteracil) nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

•    Anamnéza těžké a neočekávané reakce na léčbu fluoropyrimidinem.

•    Známý deficit dihydropyrimidindehydrogenázy (DPD).

•    Těhotenství a koj ení.

•    Těžká suprese kostní dřeně (těžká leukopenie, neutropenie nebo trombocytopenie, viz bod 4.2, tabulka 5).

•    Pacienti v terminálním stádiu onemocnění ledvin vyžadující dialýzu.

•    Současné podávání jiných fluoropyrimidinů s přípravkem Teysuno.

•    Léčba inhibitory DPD v průběhu posledních 4 týdnů, zahrnující sorivudin nebo jeho chemicky příbuzná analoga, jako je brivudin.

•    Kontraindikace pro cisplatinu, viz SPC cisplatiny.

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Dávku limitující toxicity zahrnují průjem a dehydrataci. Většina nežádoucích účinků je reverzibilních a je možné je zvládnout symptomatickou terapií, přerušením podávání a snížením dávky.

Suprese kostní dřeně

Suprese kostní dřeně související s léčbou zahrnující neutropenii, leukopenii, trombocytopenii, anemii a pancytopenii byla hlášena u pacientů léčených přípravkem Teysuno v kombinaci s cisplatinou.

Pacienti s nízkým počtem bílých krvinek mají být pozorně monitorováni s ohledem na infekci a riziko dalších komplikací neutropenie a léčeni tak, jak je medicínsky indikováno (např. antibiotiky, granulocytární kolonie stimulujícím faktorem (G-CSF)). Pacienti s nízkým počtem destiček jsou vystaveni zvýšenému riziku krvácení a mají být pozorně monitorováni. Dávku je třeba upravit tak, jak je doporučeno v bodě 4.2.

Průjem

Pacienti s průjmem mají být pozorně monitorováni a mají dostat náhradu tekutin a elektrolytů, pokud u nich dojde ke vzniku dehydratace. Profylaktická léčba průjmu má být zahájena jak je indikováno. Standardní léčbu proti průjmu (např. loperamid) a intravenózní tekutiny/elektrolyty je třeba podat časně, pokud dojde ke vzniku průjmu. Při vzniku průjmu stupně 2 nebo vyššího, pokud příznaky přetrvávají navzdory adekvátní léčbě, je třeba dávku vynechat nebo upravit.

Dehydratace

Je třeba předcházet dehydrataci a jakékoliv související elektrolytové poruše nebo je korigovat při vzniku. Pacienti s anorexií, astenií, nauzeou, zvracením, průjmem, stomatitidou a gastrointestinální obstrukcí mají být monitorováni důkladně s ohledem na výskyt známek dehydratace. Dehydratace by měla být léčena agresivně rehydratací a dalšími odpovídajícími opatřeními. Pokud dojde k dehydrataci stupně 2 (nebo vyšší), léčba musí být okamžitě pozastavena a dehydratace korigována. Léčbu lze obnovit po korekci dehydratace a její příčiny nebo jakmile budou adekvátně korigovány.

V případě překotného nežádoucího účinku je třeba dle potřeby provést modifikaci dávky (viz bod

4.2).

Renální toxicita

Léčba přípravkem Teysuno v kombinaci s cisplatinou může být spojena s přechodným poklesem glomerulární filtrace způsobené primárně prerenálními faktory (např. dehydratací, elektrolytovou nerovnováhou, atd.). Nežádoucí účinky stupně 3 nebo vyšší, jako je zvýšený kreatinin v krvi, snížená clearance kreatininu, toxická nefropatie a akutní renální selhání byly všechny hlášeny u pacientů, kteří dostávali přípravek Teysuno v kombinaci s cisplatinou (viz bod 4.8). Aby byly detekovány časné změny renální funkce během léčby, je třeba renální parametry důkladně monitorovat (např. sérový kreatinin, CrCl). Pokud je pozorována porucha glomerulární filtrace, dávka přípravku Teysuno anebo cisplatiny má být odpovídajícím způsobem upravena dle tabulky 4 a je třeba použít odpovídající podpůrná opatření (viz bod 4.2).

Dehydratace a průjem mohou zvyšovat riziko renální toxicity cisplatiny. Hyperhydratace (forsírovaná diuréza) se má použít v souladu s SPC cisplatiny, aby se snížilo riziko renální toxicity související s léčbou cisplatinou.

Gimeracil zvyšuje expozici 5-fluorouracilu (5-FU) inhibicí DPD, což je primární enzym pro metabolismus 5-FU. Gimeracil je primárně odstraňován ledvinami (viz bod 5.2), takže u pacientů s renální insuficiencí je renální clearance gimeracilu snížena a expozice 5-FU je tím zvýšena.

Toxicity související s léčbou mohou být zvýšené při zvyšování expozice 5-FU (viz bod 5.2).

Těžká porucha ledvin.

Léčba přípravkem Teysuno se nedoporučuje u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin vzhledem k vyšší možné incidenci nežádoucích účinků na krevní a lymfatický systém a možnosti neočekávané vyšší expozice 5-FU v důsledku fluktuací funkce ledvin u těchto pacientů, pokud přínos jednoznačně nepřevyšuje rizika (viz bod 4.2, 4.8 a 5.2.).

Nejčastější oční poruchy související s léčbou pacientů ze studií v Evropě a Spojených státech (EU/USA) léčených přípravkem Teysuno v kombinaci s cisplatinou zahrnovaly poruchy slzení (8,8%), včetně zvýšeného slzení, suchého oka a získané dakryostenózy (viz bod 4.8).

Většina očních reakcí odezní nebo se zlepší při zastavení podávání léčivého přípravku a při správné léčbě (aplikace umělých slz, antibiotických očních kapek, implantace skleněných nebo silikonových trubiček do puncta lacrimalia nebo kanalikulů anebo použitím brýlí namísto kontaktních čoček). Je třeba se snažit zajistit časnou detekci očních reakcí včetně časné konzultace oftalmologa v případě jakýchkoliv trvajících příznaků nebo potíží horšících zrak, jako je slzení nebo příznaky vycházející z rohovky.

Viz SPC pro cisplatinu, kde jsou uvedeny oční poruchy pozorované při léčbě cisplatinou. Antikoagulancia kumarinového typu

Pacienti užívající antikoagulancia kumarinového typu, musí mít antikoagulační odpověď důkladně monitorovanou (International Normalized Ratio pro protrombinový čas (INR) nebo protrombinový čas (PT)) a dávka antikoagulancia má být odpovídajícím způsobem upravena (viz bod 4.5). U pacientů léčených přípravkem Teysuno v klinických studiích bylo použití kumarinových antikoagulancií spojeno se zvýšením INR a gastrointestinálním krvácením, tendencí ke krvácení, hematurií a anémií.

Induktory DPD

Pokud by byl induktor DPD souběžně podán s přípravkem Teysuno, expozice 5-FU by nemusela dosáhnout účinnou hladinu. Nicméně, vzhledem k tomu, že nejsou známé žádné induktory DPD, interakce mezi induktorem DPD a přípravkem Teysuno není možné hodnotit.

Mikrosatelitní nestabilita (MSI)

Přípravek Teysuno nebyl studován u pacientů s karcinomem žaludku s MSI. Souvislost mezi citlivostí na 5-FU a MSI u pacientů s karcinomem žaludku není jasná a souvislost mezi přípravkem Teysuno a MSI u karcinomu žaludku není známá.

Glukózo/galaktózová intolerance/malabsorbce

Tento léčivý přípravek obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými hereditárními problémy, jako

jsou intolerance galaktózy, vrozený deficit laktázy nebo glukózo-galaktózová malabsorbce, by neměli

tento léčivý přípravek užívat.

Jiné perorální fluorpvrimidinv

Žádné klinické studie nejsou k dispozici, které by srovnávaly přípravek Teysuno s jinými perorálními 5-FU sloučeninami. Proto nemůže být přípravek Teysuno používán jako náhrada za jiné perorální přípravky 5-FU.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

U dospělých nebo pediatrických pacientů nebyly provedeny žádné interakční studie.

Jiné fluoropyrimidiny

Současné podání jiných fluoropyrimidinů jako je capecitabin, 5-FU, tegafur nebo flucytosin může vést k aditivní toxicitě a je kontraindikováno. Doporučuje se minimální doba 7 dnů (washout period) mezi podáním přípravku Teysuno a jinými fluoropyrimidiny. Doba popsaná v SPC jiných

fluoropyrimidinových léčivých přípravků se má dodržet, pokud je přípravek Teysuno podáván po jiných fluoropyrimidinových léčivých přípravcích.

Sorivudin a brivudin

Sorivudin a jeho chemicky příbuzná analoga jako je brivudine ireverzibilně inhibují DPD s následným významným zvýšením expozice 5-FU. To může vést ke zvýšení klinický významných fluoropyrimidonových toxicit s potenciálně fatálními následky. Přípravek Teysuno se nesmí používat spolu se sorivudinem nebo brivudinem nebo po dobu 4 týdnů od poslední dávky sorivudinu nebo brivudinu.

Inhibitory CYP2A6

Vzhledem k tomu, že je CYP2A6 hlavní enzym zodpovědný za konverzi tegafuru na 5-FU, mělo by se předcházet současnému podávání známého inhibitoru CYP2A6 a přípravku Teysuno, protože by mohlo dojít k poklesu účinnosti přípravku Teysuno (viz bod 5.2).

Folinát / kyselina listová

Nejsou k dispozici žádné údaje o souběžném použití kyseliny listové s přípravkem Teysuno v kombinaci s cisplatinou. Nicméně metabolity folinátu / kyseliny listové budou vytvářet ternární strukturu s thymidylátsyntázou a fluorodeoxyuridinmonofosfátem (FdUMP) potenciálně zvyšující cytotoxicitu 5-FU. Je třeba opatrnosti, protože kyselina folinová zvyšuje aktivitu 5-FU.

Nitroimidazolv.včetně metronidazolu a misonidazolu

Nejsou k dispozici žádné údaje o souběžném použití nitromidazolů s přípravkem Teysuno v kombinaci s cisplatinou. Nitromidazoly však mohou snižovat clearance 5-FU a tím zvyšovat plazmatické hladiny 5-FU. Je třeba opatrnosti, protože při současném podávání mohou zvyšovat toxicitu přípravku Teysuno.

Methotrexát

Nejsou k dispozici žádné údaje o souběžném použití methotrexátu s přípravkem Teysuno v kombinaci s cisplatinou. Nicméně polyglutamátový methotrexát inhibuje thymidylátsyntázu a dihydrofolátreduktázu potenciálně zvyšující cytotoxicitu 5-FU. Je třeba opatrnosti, protože při současném podávání může zvyšovat toxicitu přípravku Teysuno.

Klozapin

Nejsou k dispozici žádné údaje o souběžném použití klozapinu s přípravkem Teysuno v kombinaci s cisplatinou. V důsledku možných aditivních farmakodynamických účinků (myelotocity) je však třeba opatrnosti, protože současné podávání může zvyšovat riziko a závažnost hematologické toxicity přípravku Teysuno.

Cimetidin

Nejsou k dispozici žádné údaje o souběžném použití cimetidinu s přípravkem Teysuno v kombinaci s cisplatinou. Souběžné podávání však může snížit clearance a tím zvýšit plazmatické hladiny 5-FU. Je třeba opatrnosti, protože při současném podávání může zvyšovat toxicitu přípravku Teysuno.

Účinnost antikoagulancia kumarinového typu byla přípravkem Teysuno zvýšená. Při současném podávání přípravku Teysuno a léčby kumarinovými antikoagulancii je třeba opatrnosti, protože může docházet ke zvýšení rizika krvácení (viz bod 4.4).

Fenytoin

Fluoropyrimidiny mohou zvyšovat plazmatické koncentrace fenytoinu, pokud se podávají současně s fenytoinem, a následně toxicitu fenytoinu. Časté sledování hladiny fenytoinu v krvi nebo plazmě se doporučuje, pokud je přípravek Teysuno a fenytoin podáván současně. Pokud je to indikováno, měla by se dávka fenytoinu upravit dle SPC pro fenytoin. Pokud dojde ke vzniku toxicity fenytoinu, je třeba použít odpovídající opatření.

Jiné

Na základě neklinických údajů může allopurinol snížit protinádorovou účinnost v důsledku suprese fosforylace 5-FU. Proto je třeba se vyhýbat současnému podání s přípravkem Teysuno.

Potraviny

Podávání přípravku Teysuno s potravou snížilo expozici oteracilu a gimeracilu s výraznějším účinkem pro oteracil než pro gimeracil (viz bod 5.2). Měl by se podávat ústy nejméně 1 hodinu před nebo 1 hodinu po jídle a zapíjet vodou (viz bod 4.2).

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy v reprodukčním věku/Antikoncepce u mužů a žen

Ženám v reprodukčním věku se doporučuje vyvarovat se těhotenství v průběhu léčby tímto léčivým přípravkem.

Antikoncepční opatření je třeba využít u mužů a žen během a 6 měsíců po ukončení léčby přípravkem Teysuno.

Těhotenství

Přípravek Teysuno je kontraindikován v těhotenství (viz bod 4.3). Byly hlášeny některé případy abnormalit plodu. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu. Podobně jako u jiných fluoropyrimidinů způsobilo u zvířat podávání přípravku Teysuno letalitu u embryí a teratogenitu (viz bod 5.2). Pokud pacientka při podávání přípravku Teysuno otěhotní, má se léčba přerušit a pacientce vysvětlit potenciální riziko pro plod. Je třeba zvážit genetické poradenství.

Kojení

Přípravek Teysuno je kontraindikován během kojení (viz bod 4.3). Není známo, zda je přípravek Teysuno nebo jeho metabolity vylučován do mateřského mléka. Dostupné farmakodynamické a toxikologické údaje u zvířat ukázaly vylučování přípravku Teysuno nebo jeho metabolitů do mléka (podrobnosti viz bod 5.3).

Riziko pro novorozence a kojence nelze vyloučit. Při léčbě přípravkem Teysuno je třeba ukončit kojení.

Nejsou k dispozici žádné údaje o účinku přípravku Teysuno v kombinaci s cisplatinou na plodnost u člověka. Neklinické studie ukázaly, že přípravek Teysuno neovlivnil pravděpodobně plodnost u samců a samic potkanů (viz bod 5.3).

Viz SPC pro cisplatinu, kde jsou uvedeny účinky cisplatiny na plodnost, těhotenství a kojení.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek má středně závažný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje, protože únava, závratě, rozmazané vidění a nevolnost jsou časté nežádoucí účinky přípravku Teysuno v kombinaci s cisplatinou.

4.8    Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Celkový bezpečnostní profil přípravku Teysuno v kombinaci s cisplatinou je založen primárně na údajích z klinické studie u 593 pacientů s pokročilým karcinomem žaludku léčených tímto režimem. Kromě toho existují postmarketingové zkušenosti u více než 866000 asijských (zejména japonských) pacientů.

U 593 pacientů léčených přípravkem Teysuno v kombinaci s cisplatinou byly nejčastější závažné nežádoucí účinky (stupeň 3 nebo vyšší s frekvencí alespoň 10%) neutropenie, anemie a únava.

Tabulkový seznam nežádoucích reakcí

K hodnocení frekvence nežádoucích účinků se používá následující konvence: velmi časté (> 1/10); časté (> 1/100 až < 1/10); méně časté (> 1/1 000 až < 1/100); vzácné (> 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10000) a neznámé (nelze odhadnout z dostupných údajů). Frekvence velmi časté, časté a méně časté nežádoucí účinky pochází od 593 pacientů léčených přípravkem Teysuno v kombinaci s cisplatinou v klinických studiích. Frekvence medicínsky relevantních vzácných a velmi vzácných nežádoucích účinků je odhadnuta z postmarketingových sledování 866000 pacientů v Asii (většinou Japonců) léčených terapií založené na přípravku Teysuno. Každý termín je uveden pouze v nejčastější kategorii a v každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Tabulka 7: Nežádoucí účinky seřazené podle klesající závažnosti v každé skupině frekvencí

Třída orgánových systémů3	Velmi časté	Časté	Méně časté	Vzácné / velmi vzácné
Infekce a infestace			Neutropenická sepse, septický šok, sepse, infekce, pneumonie, bakteriemie, infekce dýchacích cest, infekce horních cest dýchacích, akutní pyelonefritis, infekce močových cest, faryngitis, nasofaryngitis, rhinitis, zubní infekce, kandidóza, orální herpes, paronychium, furunkl
Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy)			Krvácení z karcinomu, nádorová bolest
Poruchy krve a lymfatického systému	Neutropenie, leukopenie, anemie, trombocytope nie	Febrilní neutropenie, lymfopenie,	Pancytopenie, prodloužený protrombinový čas, zvýšení INR (International normalised ratio), hypoprotrombinemie, zkrácený protrombinový čas, granulocytóza, leukocytóza, eozinofílie, lymfocytóza, snížení počtu monocytů, zvýšení počtu monocytů, trombocytemie	Diseminovaná intravaskulární koagulace
Poruchy imunitního systému			Hypersenzitivita
Endokrinní poruchy			Krvácení do nadledvinek
Poruchy metabolismu a výživy	Anorexie	Dehydratace, hypokalemie, hyponatremie, hypokalcemie, hypomagnezemie, hypoalbuminemie, hyperkalemie	Hyperglykemie, zvýšení krevní alkalické fosfatázy, zvýšení laktát-dehydrogenázy v krvi, hypofosfatemie, hypermagnezemie, dna, hypoproteinemie, hyperglobulinemie, hyperlipidemie, snížený perorální příjem.
Psychiatrické poruchy		Nespavost	Stav zmatenosti, neklid, porucha osobnosti, halucinace, deprese, úzkost, snížení libida, sexuální inhibice
Poruchy nervového systému	Periferní neuropatie	Závrať, bolesti hlavy, poruchy chuti	Cévní mozková příhoda, mozečkový infarkt, cerebrovaskulární porucha, křeče, ischemická mrtvice, synkopa, hemiparéza, afázie, ataxie, metabolická encefalopatie, ztráta vědomí, neuritida akustiku, porucha paměti, porucha rovnováhy, somnolence, třes, ageusie, parosmie, pocit pálení, mravenčení	Leukoencefalopa tie, anosmie
Poruchy oka		Porucha zraku, porucha slzení, konjunktivitis, oční porucha, poruchy rohovky b	Oční alergie, ptóza víčka, erytém očního víčka
Poruchy ucha a labyrintu		Porucha sluchu, hluchota	Závrať, kongesce uší, potíže s ušima
Srdeční poruchy			Srdeční selhání, akutní infarkt myokardu, perikardiální výpotek, fibrilace síní, angina pectoris, fibrilace srdce, tachykardie, palpitace
Cévní poruchy		Hypotenze, hluboká žilní trombóza, hypertenze	Trombóza ilické tepny, hypovolemický šok, trombóza tepen končetin, trombóza, návaly horka, pánevní žilní trombóza, tromboflebitis, flebitis, povrchová flebitis, ortostatická hypotenze, hematom, hyperémie,návaly horka

Třída orgánových systémů3	Velmi časté	Časté	Méně časté	Vzácné / velmi vzácné
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy		Dušnost, epistaxe, škytavka, kašel	Plicní embolie, krvácení do dýchacího traktu, námahová dušnost, faryngolaryngeální bolesti, rhinorea, faryngeální erytém, alergická rinitida, dysfonie, produktivní kašel, nosní kongesce	Intersticiální plicní choroba
Gastrointestinál ní poruchy	Průjem, zvracení, nauzea, zácpa	Gastrointestinální krvácení, stomatitis, gastrointestinální zánět, flatulence, bolesti břicha, dysfagie, břišní potíže, dyspepsie, sucho v ústech	Gastrointestinální perforace, esofagitis, gastrointestinální infekce, ileus, gastrointestinální obstrukce, ascites, otok rtu, esofageální spasmus, žaludeční vřed, gastroesofageální reflux, refluxní gastritis, retroperitoneální fibróza, gastrointestinální porucha, krvácení z anu, hemoroidy, hypersekrece slin, cheilitida, aerofagie, krkání, glosodynie, bolesti v ústech, lámavost skloviny	Akutní pankreatitis
Poruchy jater a žlučových cest		Hyperbilirubinemie, zvýšení alanin-aminotransferázy, zvýšení aspartát-aminotransferázy	Abnormalita jaterních testů, zvýšení gamaglutamyltransferázy,	Akutní jaterní selhání
Poruchy kůže a podkožní tkáně		Syndrom palmárně - plantární erythrodysestezie, vyrážka, kožní hyperpigmentace, suchá kůže, pruritus, alopecie	Exfoliativní vyrážka, olupování kůže, nekrolytický migrující erytém, krvavé blistry, alergická dermatitida, kožní reakce, akneiformní dermatitida, erytém, zvýšená tendence ke vzniku modřin, purpura, hyperhidróza, noční pocení, atrofie nehtu, porucha pigmentace, změna barvy kůže, hypertrichóza	Toxická epidermální nekrolýza, Stevens- Johnsonův syndrom, fotosenzitivní reakce, poruchy nehtů
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně		Muskuloskeletální bolesti	Svalové spasmy, artralgie, bolesti v končetině, bolesti zad, bolesti krku, bolesti kostí, otok kloubů, potíže s končetinami, napětí svalů, svalová slabost	Rhabdomyolýza
Poruchy ledvin a močových cest		Renální selhání, zvýšení krevního kreatininu, snížení glomerulární filtrace, zvýšení krevní močoviny	Toxická nefropatie, oligurie, hematurie, porucha ledvin, polakisurie, zvýšení krevního kreatininu, snížení krevního kreatininu
Poruchy reprodukčního systému a prsu			Erektilní dysfunkce, citlivost prsů, bolest bradavek
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace	Únava, astenie	Zánět sliznice, pyrexie, snížení hmotnosti, periferní otok, třesavka	Multiorgánové selhání, pokles výkonnostního stavu, bolesti, otok, bolesti na hrudi, potíže s hrudníkem, generalizovaný otok, otok tváře, lokální otok, lokalizovaný otok, zvýšení hmotnosti, časný pocit nasycení, pocit chladu, reakce v místě injekce, slabost
Poranění, otravy a procedurální komplikace			Zhmoždění, chyba v medikaci
a Nežádoucí účinky v třídě orgánového systému (SOC) Vyšetření byly přiděleny ke klinicky odpovídajícím SOC souvisejícím s jejich cílovým orgánem. Různé MeDRA preferované termíny, které byly považovány za klinicky podobné, byly uskupeny do jediného termínu. b včetně poškození epitelu rohovky, eroze rohovky, léze rohovky, zákalu rohovky, perforace rohovky, keratitidy, tečkové keratitidy, ulcerativní keratitidy, zhoršení zrakové ostrosti, zhoršení zraku, rozmazaného vidění.

I když studie přípravku Teysuno v kombinaci s cisplatinou, které byly provedeny v Japonsku, využívaly dávky a dávkovači plány, které se lišily od tohoto režimu, bezpečnostní profil z těchto studií byl podobný a nejčastější toxicity byly hematologická, gastrointestinální, únava a anorexie.

Zkušenosti z_postmarketingovéhosledování u _pacientů s karcinomem žaludku

Bezpečnostní profil přípravku Teysuno v bezpečnostních postmarketingových sledovacích studiích v Japonsku u 4177 pacientů léčených přípravkem Teysuno pro karcinom žaludku byl obecně podobný tomu, který byl pozorován u tohoto režimu a v japonských registračních studiích (tzn. hlavní toxicity zahrnovaly leukocytopenii, anorexii a nevolnost nebo zvracení).

Popis vybraných nežádoucích reakcí

Oční toxicita

Termíny pro oční toxicitu související s léčbou byly kombinovány následujícím způsobem. Jediným nežádoucím účinkem stupně 3 nebo vyšším byla snížená zraková ostrost.

•    Poruchy zraku zahrnují nežádoucí účinky jako je rozmazané vidění, diplopie, fotopsie, snížená zraková ostrost a slepota.

•    Poruchy slzení zahrnují nežádoucí účinky jako je zvýšené slzení, suchost oka a získaná dakryostenóza.

•    Oční poruchy zahrnují nežádoucí účinky, jako je svědění očí, oční hyperemie, podráždění očí, oční poruchy a pocit cizího tělesa v oku.

Neuropatie

Centrální a periferní neuropatie byla hlášena u pacientů léčených přípravkem Teysuno v kombinaci s cisplatinou. Termín periferní neuropatie zahrnuje následující hlášené nežádoucí účinky: periferní senzorická neuropatie, parestézie, hypestézie, periferní neuropatie, polyneuropatie, neurotoxicita a dysestézie.

Zvláštní populace

Starší_pacienti (viz bod 4.2)

Porovnání bezpečnosti u 71 pacienta ve věku > 70 let (starší) a u 450 pacientů <70 let léčených přípravkem Teysuno v kombinaci s cisplatinou ve studii FLAGS ukazují, že incidence všech nežádoucích reakcí stupně 3 nebo vyšších (62% vs 52%), všech závažných nežádoucích reakcí (30% vs 19%) a počtu předčasného odstoupení v důsledku nežádoucích reakcí přípravku a počtu předčasného odstoupení v důsledku nežádoucích reakcí u přípravku Teysuno i cisplatina (21% vs 12%) se zdály být vyšší u pacientů ve věku >70 let. Analýza populační farmakokinetiky ukázala, že expozice 5-FU měla tendenci se zvyšovat s věkem, ale rozsah byl v rámci rozmezí individuální variability. Tyto věkově podmíněné změny souvisely se změnami renální funkce měřené pomocí clearance kreatininu (viz bod 5.2).

Pohlaví

Ve studii FLAGS se nevyskytly žádné klinicky relevantní rozdíly v bezpečnosti mezi muži (N=382) a ženami (N=139).

Srovnání 218 pacientů s mírnou poruchou funkce ledvin na začátku (CrCl 51 až 80 ml/min) s 297 pacienty s normální funkcí ledvin na začátku (CrCl >80 ml/min) léčených přípravkem Teysuno v kombinaci s cisplatinou ve studii FLAGS ukázaly, že nebyly žádné klinicky významné rozdíly v bezpečnosti mezi pacienty s mírnou poruchou ledvin a pacientů s normální renální funkcí.

Ve studii provedené u pacientů s poruchou funkce ledvin byly nejčastějšími nežádoucími účinky hlášenými ve všech cyklech u všech kohort průjem (57,6%), nauzea (42,4%), zvracení (36,4%), únava (33,3%) a anémie (24,2%). V této studii bylo 7 pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin léčeno dávkou 20 mg/m² přípravku Teysuno dvakrát denně, zatímco 7 pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin dostávalo přípravek Teysuno v dávce 20 mg/m² jednou denně. V cyklu 1 nebyly u pacientů se střední nebo těžkou poruchou funkce ledvin pozorovány žádné toxicity omezující dávku. Incidence nežádoucích účinků na krevní a lymfatický systém pozorovaná u všech cyklů se střední až těžkou poruchou funkce ledvin byla 28,6%, resp. 44,4%. Dávka pro jednoho pacienta v kohortě těžkého poškození byla snížená na 13,2 mg/m² jednou denně na začátku cyklu 12 v důsledku nežádoucího účinku (průjem stupně 2) v cyklu 11.

Pediatrická _ populace

Se samotným přípravkem Teysuno nebo v kombinaci s cisplatinou nebyly u pediatrických pacientů provedeny žádné studie.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Nejvyšší jednotlivá užitá dávka přípravku Teysuno byla 1400 mg. U tohoto pacienta se vyvinula leukopenie (stupeň 3). Manifestace hlášeného akutního předávkování zahrnují nevolnost, zvracení, průjem, mucositidu, gastrointestinální podráždění, krvácení, útlum kostní dřeně a respirační selhání. Lékařská péče předávkování by měla zahrnovat obvyklou léčebnou a podpůrnou lékařskou intervenci zaměřenou na korekci přítomné klinické manifestace a prevence jejich možných komplikací.

V případě předávkování není k dispozici žádné známé antidotum.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Protinádorové léky, antimetabolity, ATC kód: L01BC53. Mechanismus účinku

Teysuno je perorální fluoropyrimidinový protinádorový léčivý přípravek. Jde o fixní kombinaci tří účinných látek - tegafuru, který je po absorpci konvertován na protinádorovou látku 5-FU; gimeracilu, inhibitoru dihydropyrimidindehydrogenázy (DPD), určeného k prevenci degradace 5-FU v těle a oteracilu, inhibitoru orotátfosforibosyltransferázy (OPRT), který snižuje účinnost 5-FU v normální gastrointestinální sliznici. Kombinace tegafuru, gimeracilu a oteracilu v molárním poměru 1:0,4:1 byla stanovena jako optimální k udržení expozice 5-FU a tím protinádorové aktivity za současného snížení toxicity související se samotným 5-FU.

Tegafur je prodrug 5-FU s dobrou perorální biologickou dostupností. Po perorálním podání je tegafur postupně konvertován na 5-FU in vivo, zejména působením enzymu CYP2A6 v játrech. 5-FU je metabolizován jaterním enzymem DPD. 5-FU je aktivován v buňkách působením fosforylace na jeho účinný metabolit, 5-fluoro-deoxyuridin-monofosfát (FdUMP). FdUMP a redukovaný folát se váží na thymidylát syntázu vedoucí ke vzniku trojitého komplexu, který inhibuje syntézu DNA. Kromě toho je 5-fluorouridin-trifosfát (FUTP) inkorporován do RNA s následným narušením funkcí RNA.

Gimeracil inhibuje metabolismus 5-FU reverzibilní a selektivní inhibicí DPD, primárního metabolického enzymu pro 5-FU tak, aby byly při podání nižší dávky tegafuru dosaženy vyšší plazmatické koncentrace 5-FU.

Po perorálním podání byl oteracil distribuován ve vysokých koncentracích do tkání normálního gastrointestinálního traktu, a přitom ve studiích na zvířatech byly nalezeny jeho významně nižší koncentrace v krvi a nádorové tkáni.

Farmakodynamické účinky

Ve studii zvyšující se dávky srovnávající toleranci 5-FU u přípravku Teysuno a tegafur + gimeracil (žádný oteracil) nemohlo být dosaženo dávky 25 mg/m² při absenci oteracilu kvůli výskytu dávku limitujících toxicit (průjem stupně 3 u 2 pacientů a kardiorespirační zástava u 1 pacienta) v rameni tegafur + gimeracil. Farmakokinetický profil 5-FU byl podobný v případě přítomnosti a absence oteracilu.

Průměrná hodnota maximální plazmatické koncentrace 5-FU (Cmax) a plocha pod křivkou koncentrace-času (AUC) byly asi 3-krát vyšší po podání přípravku Teysuno než po podání samotného tegafuru (800 mg) a jsou přisuzovány inhibici DPD působením gimeracilu. Maximální plazmatická koncentrace uracilu byla pozorována za 4 hodiny s návratem k výchozím hodnotám během asi 48 hodin po podání dávky, což ukazuje na reverzibilitu inhibice DPD gimeracilem.

Studie účinku přípravku Teysuno na srdeční repolarizaci provedené u pacientů s pokročilou rakovinou splňují definici pro negativní studii podle pokynů mezinárodní konference pro harmonizaci (ICH). Žádný konzistentní vztah nebyl pozorován mezi absolutními hodnotami intervalu QTcF nebo změnou od výchozích hodnot a maximální plazmatickou koncentrací komponent Teysuno.

Klinická účinnost a bezpečnost

Studie fáze I stanovila aktuální režim hodnocením kohort přípravku Teysuno a cisplatiny 30 mg/m² a 60 mg/m² (pozorované dávku limitující toxicity [DLT] zahrnovaly únavu, průjem a dehydrataci);

25 mg/m² a 60 mg/m² a 25 mg/m² a 75 mg/m². Navzdory nedostatku DLT v poslední kohortě nebyla hodnocena dávka cisplatiny nad 75 mg/m².

Ve fázi III studie FLAGS nebyl pozorován žádný zjevný vztah mezi AUC 5-FU (rameno Teysuno/cisplatina) a koncentrací 5-FU (rameno 5-FU/cisplatina) během cyklu 1, a výsledky účinnosti na celkové přežití (OS) nebo interval bez progrese (PFS).

Fáze I studie byla provedena za účelem zhodnocení farmakokinetiky komponent přípravku Teysuno a jejich metabolitů u pacientů s rakovinou s poruchou funkce ledvin ve srovnání s pacienty s normální funkcí ledvin. V této studii byla měřena protinádorová aktivita dle nejlepší celkové nádorové odpovědi. Většina (70,4%) pacientů měla stabilizaci onemocnění jako nejlepší odpověď (na základě hodnocení zkoušejícím s použitím kritérií RECIST) a 29,6% pacientů mělo progresi onemocnění jako jejich nejlepší celkovou odpověď. V prvním cyklu léčby nebyla pozorována žádná toxicita omezující dávku.

Pokročilý karcinom žaludku

Údaje z multicentrické multinárodní (mimo Asii) randomizované kontrolované nezaslepené klinické studie fáze III (studie FLAGS) podporují použití přípravku Teysuno v kombinaci s cisplatinou k léčbě pacientů s pokročilým karcinomem žaludku. V této studii bylo 521 pacientů randomizováno k léčbě přípravkem (25 mg/m² perorálně dvakrát denně po dobu 21 dnů následované 7-denním obdobím bez léčby) a cisplatinou (75 mg/m² intravenózní infúze jednou za 4 týdny) a 508 pacientů bylo randomizováno k léčbě 5-FU (1000 mg/m²/24 hodin jako kontinuální intravenózní infúze ve dnech 1 až 5 opakovaných každé 4 týdny) a cisplatina (100 mg/m² jako intravenózní infúze v den 1 opakovaná každé 4 týdny). Charakteristiky pacientů jsou uvedeny v tabulce 8.

V primárním cílovém parametru účinnosti celkového přežití nebyl přípravek Teysuno v kombinaci s cisplatinou inferiorní proti 5-FU v kombinaci s cisplatinou (viz tabulka 9). V době primární analýzy byla střední doba sledování celkového přežití v sestavě plné analýzy 18,3 měsíců.

Tabulka 9: Celkové přežití a přežití bez progrese u studie FLAGS

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Teysuno ve všech podskupinách pediatrické populace v indikaci adenokarcinom žaludku (viz bod 4.2, kde jsou uvedeny informace o použití u dětí).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika po jednorázovém podání a opakovaném podávání přípravku Teysuno v kombinaci s cisplatinou byla hodnocena ve třech studiích. Osmnáct dalších farmakokinetických studií bylo provedeno pomocí relevantního režimu jako monoterapie. Všechny studie byly provedeny u pacientů s rakovinou.

Absorpce

Po jednorázovém podání přípravku Teysuno 50 mg (vyjádřeno obsahem tegafuru) u člověka (asi 30 mg/m² na základě tělesného povrchu 1,56 až 2,10 m² pro typického pacienta; N=14) byl medián Tmax pro komponenty přípravku Teysuno tegafur, gimeracil a oteracil 0,5, 1,0 a 2,0 hodin a průměr ± standardní odchylka (SD) AUCo-mf a Cmax byly 14595 ± 4340 ng.h/ml a 1762 ± 279 ng/ml pro tegafur, 1884 ± 640 ng.h/ml a 452 ± 102 ng/ml pro gimeracil, 556 ± 281 ng.h/ml a 112 ± 52 ng/ml pro oteracil. Medián Tmax pro 5-FU byl 2,0 hodin a průměrná AUC0-mf a Cmax byla 842 ± 252 ng.h/ml a 174 ± 58 ng/ml. Hladiny tegafuru, gimeracilu, oteracilu a 5-FU byly kvantifikovatelné 10 hodin po dávce. Po podání dávek 30 mg/m² byl dosažen ustálený stav pro tegafur, gimeracil a oteracil nejpozději do 8. dne.

Po opakovaném podávání (30 mg/m², vyjádřeno obsahem tegafuru, dvakrát denně po dobu 14 dnů; N=10), byl medián Tmax tegafuru, gimeracilu a oteracilu 0,8, 1,0 a 2,0 hodiny a odpovídající průměr ± SD AUC(0-12h) a Cmax byly 19967 ± 6027 ng.h/ml a 2970 ± 852 ng/ml pro tegafur, 1483 ± 527 ng.h/ml a 305 ± 116 ng/ml pro gimeracil a 692 ± 529 ng.h/ml a 122 ± 82 ng/ml pro oteracil. Medián Tmax pro 5-FU byl 2,0 hodin a průměrná AUC0-mf a Cmax byly 870 ± 405 ng.h/ml a 165 ± 62 ng/ml.

Podávání přípravku Teysuno při podmínkách po jídle vedlo k poklesu AUC0-mf pro oteracil asi 71% a gimeracil asi 25% vzhledem ke stavu nalačno. Současné podání inhibitoru protonové pumpy (IPP) snížilo účinek potravy na farmakokinetický profil oteracilu, ale nikoliv dostatečně, aby se úplně negoval účinek potravy. Došlo k 15% poklesu AUC0-mf pro 5-FU za podmínek po jídle a expozice tegafuru nebyla potravou změněna (tím se prokázala absence účinku potravy).

Průměrná AUC0-mf a Cmax pro 5-FU byla asi 3-krát vyšší po podání přípravku Teysuno (50 mg vyjádřeno jako obsah tegafuru) než po podání samotného tegafuru (800 mg), zatímco AUC0-mf a Cmax hodnoty pro metabolit 5-FU a-fluoro-P-alanin (FBAL) byly asi 15- až 22-krát nižší po podání přípravku Teysuno než po podání tegafuru.

Složka oteracilu v přípravku Teysuno neovlivnila farmakokinetické profily 5-FU, tegafuru, gimeracilu, FBAL nebo uracilu. Gimeracilová komponenta neovlivnila farmakokinetický profil tegafuru.

Distribuce

Oteracil, gimeracil, 5-FU a tegafur byly navázány na proteiny v 8,4%, 32,2%, 18,4%, a 52,3%. Proteinová vazba v lidském séru nezávisela na koncentraci v rozsahu od 0,1 do 1,0 pg/ml pro oteracil, gimeracil a 5-FU a 1,2 až 11,8 pg/ml pro tegafur.

Neexistují žádné klinické údaje o distribuci radiologicky značených komponent přípravku Teysuno. I když nejsou k dispozici žádné údaje o intravenózním podání pro přípravek Teysuno u člověka, distribuční objem by mohl být odhadnut zhruba ze zjevného distribučního objemu a údajů z vylučování močí jako 16 l/m², 17 l/m² a 23 l pro tegafur, gimeracil a oteracil.

Hlavní metabolická cesta pro tegafur je prostřednictvím konverze na 5-FU přes CYP2A6 v játrech, zatímco gimcracil byl stabilní v homogenátu lidských jatcr (S9 frakce) s lithiovou solí adenosin 3’-fosfát 5'-fosfosulfátu (PAPS; kofaktor pro sulfotransferázu) nebo s nikotinamid adenin dinukleotid fosfátem (NADPH). Na základě výsledku studií in vitro je oteracil neenzymaticky degradován na 5-azauracil (5-AZU) žaludeční tekutinou a je pak konvertován na kyanurovou kyselinu (CA) v trávicím traktu. 5-AZU a CA neinhibují enzymovou aktivitu OPRT. Pouze malé množství oteracilu je metabolizováno v játrech kvůli jeho nízké permeabilitě.

In vitro hodnocení pomocí lidských jaterních mikrosomů ukázalo, že tegafur, gimeracil ani oteracil nevykazují žádné relevantní inhibiční účinky na enzymové aktivity testovaných izoforem cytochromu P450 (tzn. CYP1A1/2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 a CYP3A4).

In vitro hodnocení pomocí primárních kultur lidských hepatocytů ukázalo, že tegafur (0,7-70 ^M), gimeracil (0,2-25 ^M) a oteracil (0,04 - 4 ^M) měly malý nebo žádný indukční účinek na metabolické aktivity CYP1A2, CYP2B6 nebo CYP3A4/5.

Za použití plazmatických koncentrací uracilu pro hodnocení aktivity DPD v klinických studiích nebyly pozorovány žádné významné změny v plazmatických koncentracích uracilu po jednorázovém podání dávky 800 mg tegafuru, když se přitom plazmatické koncentrace uracilu zvýšily významně po jednorázovém podání 50 mg dávky přípravku Teysuno (odrážející inhibici DPD gimeracilem). Po jednorázovém podání (50 mg) i po opakovaném podávání (30 mg/m² dvakrát denně) přípravku Teysuno u člověka, byly pozorovány maximální koncentrace uracilu odrážející inhibici DPD i asi 4 hodiny po podání. Podobná inhibice byla pozorována po jednorázovém i opakovaném podávání. Plazmatické koncentrace uracilu se vrátily k normálním hladinám asi 48 hodin po podání dávky, což ukazuje na reverzibilitu inhibice DPD gimeracilem.

Eliminace

U člověka byl zjevný konečný eliminační poločas (T1/2) u 5-FU pozorován po podání přípravku Teysuno (obsahujícího tegafur, prodrug pro 5-FU) delší (asi 1,6 - 1,9 hodin) než bylo dříve hlášeno po nitrožilním podání 5-FU (10 až 20 minut). Po jedné dávce přípravku Teysuno, se hodnota T1/2 pohybovala od 6,7 do 11,3 hodin pro tegafur, od 3,1 až 4,1 hodin pro gimeracil a od 1,8 do 9,5 hodin pro oteracil.

Po jednorázovém podání přípravku Teysuno, bylo asi 3,8% až 4,2% podaného tegafuru, 65% až 72% podaného gimeracilu a 3,5% až 3,9% podaného oteracilu vyloučeno nezměněno močí. Mezi metabolity bylo 9,5% až 9,7% podaného tegafuru vyloučeno v moči jako 5-FU a asi 70% až 77% jako FBAL, které byly zodpovědné za cca 83% až 91% podané dávky přípravku Teysuno (celkový tegafur + 5-FU + FBAL). Nedošlo k žádnému účinku gimeracilu na renální clearance tegafuru, FBAL a 5-FU po podání přípravku Teysuno ve srovnání s jejich clearance po podání samotného tegafuru.

Linearita / nelinearita

V japonské studii fáze I, která využívala 5 dávkových skupin s dávkami od 25 do 200 mg/tělo, došlo k dávkově odpovídajícímu zvýšení expozice pro tegafur, gimeracil a oteracil. Nicméně zvýšení expozice 5-FU mělo tendenci k vyšším hodnotám, než odpovídá zvýšení dávky tegafuru.

Populační FK analýza komponent přípravku Teysuno a metabolitů hodnotila vliv různých faktorů, včetně pohlaví, věku, potravy, etnicity (běloši v.s. asiaté), renální funkce a jaterní funkce u 315 pacientů. Renální funkce vyjádřená clearance kreatininu byla primárním faktorem, který ovlivnil expozici gimeracilu a expozici 5-FU. Jak se renální funkce snížila, došlo ke zvýšení expozice 5-FU v ustáleném stavu. Tato analýza také ukázala, že trend změn farmakokinetiky přípravku Teysuno pozorovaný při zvyšujícím se věku souvisel se změnou renální funkce, měřeno pomocí clearance kreatininu.

Porucha ledvin

Ve fázi I studie monoterapie přípravkem Teysuno, která hodnotila farmakokinetiku komponent a metabolitů u pacientů s normální a porušenou funkcí ledvin, došlo u pacientů s mírnou poruchou ledvin (CrCl 51 až 80 ml/min), kteří dostali stejnou dávku monoterapie 30 mg/m² dvakrát denně (maximální tolerovaná dávka pro monoterapii) jako pacienti s normální funkcí ledvin (CrCl >80 ml/min) ke zvýšení průměrné 5-FU AUCo-mf ve srovnání s hodnotami u pacientů s normální funkcí ledvin. Pacienti se středně závažnou poruchou ledvin (CrCl 30 až 50 ml/min), kteří dostávali sníženou dávku 20 mg/m² dvakrát denně vykázali významné zvýšení průměrné 5-FU AUCo-mf vzhledem k hodnotám normální skupiny. Zvýšení expozice 5-FU u pacientů s mírnou poruchou ledvin v této studii spolu s výsledky simulace v populační farmakokinetické analýze naznačují, že by přípravek Teysuno v dávce 25 mg/m² dvakrát denně u pacientů s mírnou poruchou ledvin mohl dosahovat plazmatické koncentrace 5-FU podobné těm, které byly dosaženy u pacientů s normální renální funkcí po dávce 30 mg/m² dvakrát denně jako monoterapie a také těch se středně závažnou poruchou ledvin po dávce 20 mg/m² dvakrát denně.

Po snížené dávce přípravku Teysuno 20 mg/m² podané jednou denně skupině s těžkou poruchou funkce ledvin (CrCl < 30 ml/min) byla hodnota AUCo-mf jedné dávky a hodnota AUCo-t více dávek pro 5-FU asi 2násobně vyšší u skupiny s těžkou poruchou ledvin ve srovnání se skupinou s normální funkcí ledvin, kde byla podávána dávka 30 mg/m² dvakrát denně. Proto by se dalo očekávat, že denní expozice 5-FU by byla u těchto skupin srovnatelná, protože denní expozice u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin je založena na podávání přípravku Teysuno jednou denně, zatímco denní expozice přípravku 5-FU u pacientů s normální funkcí ledvin je založena na podávání přípravku Teysuno dvakrát denně. Je třeba však poznamenat, že expozice přípravku 5-FU může být variabilní a neočekávaně vyšší u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin v důsledku vlivu fluktuací na funkci ledvin u těchto pacientů.

Porucha _ jater

Nevyskytly se žádné významné rozdíly v AUC pro 5-FU, tegafur, gimeracil nebo oteracil po jednorázovém podání nebo opakovaném podávání přípravku Teysuno 30 mg/m² dvakrát denně u pacientů s mírnou, středně závažnou nebo závažnou jaterní poruchou ve srovnání s normální jaterní funkcí. Po jednorázovém podání došlo ke statisticky významnému poklesu Cmax 5-FU a gimeracilu pro skupinu se závažným jaterním postižením vzhledem k normální skupině, ale tento rozdíl nebyl pozorován po opakovaném podávání.

Etnické rozdíly

Studie fáze I hodnotila farmakokinetiku monoterapie přípravkem Teysuno u pacientů z Asie (Čína/Malajsie) a bělochů (USA). V souladu s nižší aktivitou CYP2A6 u asijských pacientů byla AUC0-12 tegafuru vyšší a T1/2 byl delší u asijské skupiny ve srovnání s bělošskou skupinou. Hodnoty AUC0-12 gimeracilu a uracilu byly srovnatelné u těchto dvou skupin, což naznačuje, že inhibice DPD byla podobná pro asijskou a bělošskou skupinu. Expozice 5-FU nebyla statisticky významně odlišná mezi oběma skupinami. AUC0-12 oteracilu v asijské skupině byla asi poloviční než ve skupině bělochů, nicméně tento rozdíl nebyl statisticky významný vhledem k jeho velké individuální variabilitě.

Studie u japonských pacientů ukázaly vliv polymorfismu CYP2A6*4 na farmakokinetiku přípravku Teysuno. I když jsou varianty CYP2A6 spojeny s farmakokinetickou variabilitou tegafuru, AUC gimeracilu, která je ovlivněna funkcí ledvin, je klíčovou determinantou farmakokinetické variability 5-FU. Ve studii fáze III (FLAGS) byla AUC tegafuru významně vyšší u pacientů s CYP2A6*4 alelou, nicméně nebyl zjištěn žádný významný rozdíl pro AUC 5-FU a pro incidenci nežádoucích účinků. Proto rozdíly polymorfismu CYP2A6 mezi asijskou a západní populací se nezdají být klíčovou determinantou pro rozdíly v MTD mezi populacemi. Nicméně omezené údaje dostupné u genotypu CYP2A6*4/*4 u japonských pacientů léčených přípravkem Teysuno ukazují významně snížené hladiny 5-FU v této subpopulaci. Této subpopulaci nelze poskytnou žádné doporučení pro dávku. Tato alela CYP2A6*4 je méně častou v bělošské populaci.

Pediatrická populace

S přípravkem Teysuno nebyly u pediatrických pacientů provedeny žádné farmakokinetické studie.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Studie toxicity po opakovaném podávání u potkanů, psů a opic vedly ke změnám typicky souvisejícím s podáváním protinádorových léčivých přípravků, způsobujících cytotoxické účinky u populací rychle se dělících buněk, jako je anémie, snížená funkce imunitního a trávicího systému, přerušení spermatogeneze a atrofie mužských a ženských reprodukčních orgánů.

Léčba přípravkem Teysuno vedla k různým kožním účinkům u potkanů (keratóza tlapek a ocasu) a u psů (kožní krusty a eroze). Kromě toho byly po opakovaném podávání pozorovány hyperpigmentace kůže a očí a korneální opacity u psů a katarakta u potkanů. Tyto změny byly reverzibilní.

Nezdá se, že by měl přípravek Teysuno vliv na samčí nebo samičí fertilitu u potkanů, nicméně podávání kdykoliv po koncepci vedlo k různým zevním, viscerálním a skeletálním fetálním abnormalitám u potkanů a králíků. Proto existuje vysoké riziko vzniku vývojové toxicity v klinických dávkách, primárně v důsledku působení tegafuru (5-FU) nebo oteracilu v menší míře.

Teysuno nebyl kancerogenní u potkanů ani u myší. Nebylo zjištěno, že by byl přípravek Teysuno mutagenní při testování in vitro v Amesově testu. Přípravek Teysuno byl klastogenní in vitro při použití plicních buněk čínského křečka a byl slabě klastogenní in vivo v myší kostní dřeni.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Obsah tobolky Monohydrát laktosy Magnesium-stearát

Obal tobolky Želatina

Červený oxid železitý (E172)

Oxid titaničitý (E171)

Natrium- lauryl-sulfát Mastek

Potiskový inkoust Červený oxid železitý (E172)

Žlutý oxid železitý (E172) Indigokarmín (E132)

Karnaubský vosk

Bílý šelak

Glycerol-monooleát

6.2    Inkompatibility Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti

4 roky.

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky pro uchovávání.

6.5    Druh obalu a obsah balení

PCTFE/PVC/Al neprůhledné blistry obsahující každý 14 tobolek. Jedno balení obsahuje buď 42 tobolek, 84 tobolek nebo 126 tobolek.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Po manipulaci s tobolkami je třeba si umýt ruce.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7.    DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Nordic Group BV Siriusdreef 22 2132 WT Hoofddorp Nizozemsko

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/11/669/001

EU/1/11/669/002

EU/1/11/669/005

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 14. března 2011 Datum posledního prodloužení registrace:

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Teysuno 20 mg/5,8 mg/15,8 mg tvrdé tobolky

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tvrdá tobolka obsahuje tegafurum 20 mg, gimeracilum 5,8 mga oteracilum 15,8 mg ( ve formě oteracilum kalicum).

Pomocné látky se známým účinkem

Jedna tvrdá tobolka obsahuje 93,6 mg monohydrátu laktózy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tvrdá tobolka (tobolka).

Tobolka má bílé neprůhledné tělo a neprůhledné bílé víčko s potiskem “TC442” šedou barvou.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Přípravek Teysuno je indikován pro dospělé k léčbě pokročilého karcinomu žaludku, podává se v kombinaci s cisplatinou (viz bod 5.1).

4.2    Dávkování a způsob podání

Přípravek Teysuno má předepisovat pouze kvalifikovaný lékař, který má zkušenosti s léčbou pacientů s karcinomem protinádorovými léčivými přípravky.

Dávkování

Doporučená standardní dávka přípravku Teysuno při podání v kombinaci s cisplatinou je 25 mg/m² (vyjádřeno obsahem tegafuru) dvakrát denně, ráno a večer, po dobu 21 po sobě následujících dnů s následnou 7denní přestávkou podávání (1 léčebný cyklus). Tento léčebný cyklus se opakuje každé 4 týdny.

Standardní a snížené dávky přípravku Teysuno a cisplatiny a výpočty dle tělesného povrchu (BSA) pro dávky přípravku Teysuno podaného v kombinaci s cisplatinou jsou uvedeny v tabulce 1 a tabulce 2. BSA pacienta musí být znovu přepočítáno a dávka přípravku Teysuno upravena odpovídajícím způsobem, pokud se hmotnost pacienta zvýší nebo sníží o >10% z hmotnosti použité pro předchozí výpočet BSA a změna jasně nesouvisí s retencí tekutin.

Doporučená dávka cisplatiny v tomto režimu je 75 mg/m² podaná jako intravenózní infúze každé 4 týdny. Podávání cisplatiny by mělo být ukončeno po 6 cyklech bez přerušení podávání přípravku Teysuno. Pokud je podávání cisplatiny ukončeno dříve než po 6 cyklech, je možné léčbu samotným přípravkem Teysuno obnovit, pokud jsou kritéria pro opětovné zahájení splněna.

Pacienti léčení přípravkem Teysuno v kombinaci s cisplatinou mají být důkladně monitorováni a mají se pravidelně provádět laboratorní testy zahrnující hematologické vyšetření, jaterní testy, renální

funkce a sérové elektrolyty. Léčbu je třeba ukončit, pokud je zjištěna progrese choroby nebo netolerovatelná toxicita.

Přečtěte si souhrn údajů o přípravku (SPC) pro cisplatinu, kde je popsána hyperhydratace před léčbou. Pacientům mají být předepsány antiemetika a antidiarhoika.

Dávky _přípravku Teysuno

Tabulka 1: Standardní dávka a snížení dávky povolené pro přípravek Teysuno anebo pro cisplatinu

Léčivý přípravek	Standardní dávka (mg/m2)		Snížení dávky 1 (mg/m2)		Snížení dávky 2 (mg/m2)
Teysuno	25a	--	20a	--	15a
anebo
Cis-platina	75	--	60	--	45
a vyjádřeno jako obsah tegafuru.

Výpočty dávky _přípravku Teysuno

Tabulka 2: Výpočty standardní a snížené dávky dle tělesného povrchu (m²)

Dávka přípravku Teysuno	Jedna dávka v mg (jedno podání)a	Celková denní dávka v mga	Počet tobolek v jedné dávce (2 dávky/den)
Standardní dávkaa: 25 mg/m2			15 mg tobolkya (hnědé/bílé)	20 mg tobolkya (bílé)
BSA > 2,30 m2	60	120	0	3
BSA = 2,10 - 2,29 m2	55	110	1	2
BSA = 1,90 - 2,09 m2	50	100	2	1
BSA = 1,70 - 1,89 m2	45	90	3	0
BSA = 1,50 - 1,69 m2	40	80	0	2
BSA = 1,30 - 1,49 m2	35	70	1	1
BSA < 1,29 m2	30	60	2	0
První snížení dávkya: do 20 mg/m2
BSA > 2,13 m2	45	90	3	0
BSA = 1,88 - 2,12 m2	40	80	0	2
BSA = 1,63 - 1,87 m2	35	70	1	1
BSA = 1,30 - 1,62 m2	30	60	2	0
BSA < 1,29 m2	20	40	0	1
Druhé snížení dávkya: do 15 mg	/m2
BSA > 2,17 m2	35	70	1	1
BSA = 1,67 - 2,16 m2	30	60	2	0
BSA = 1,30 - 1,66 m2	20	40	0	1
BSA < 1,29 m2	15	30	1	0
Vypočtěte BSA na 2 desetinná místa. a vyjádřeno jako obsah tegafuru.

Úprava během léčby Všeobecné pokyny

Toxicita v důsledku podávání přípravku Teysuno má být léčena symptomaticky a/nebo přerušením léčby nebo snížením dávky. Pacienty užívající přípravek Teysuno je třeba informovat o rizicích a poučit je, aby vyhledali svého lékaře okamžitě, pokud se objeví středně závažná nebo závažná toxicita.

Dávky vynechané pro toxicitu nejsou nahrazeny a pokud pacient po užití dávky zvrací, nemá se tato dávka nahrazovat.

Jakmile byla dávka přípravku Teysuno snížena, neměla by se znovu zvyšovat.

Kritéria modifikace dávky přípravku Teysuno

Úprava dávky z důvodů toxicity by měla být provedena dle tabulky 1, 3, 4 a 5. V případě toxicity je možné použít maximálně dvě následné redukce dávky u každého léčivého přípravku, jak je popsáno v tabulce 1. Jedno snížení dávky vede k asi k 20 - 25% redukci dávky. Viz tabulka 2, kde jsou uvedeny podrobnosti o počtu tobolek přípravku Teysuno, které se mají podat pro každou úroveň dávky. Minimální kritéria pro obnovení léčby přípravkem Teysuno naleznete v tabulce 6.

Úprava dávky přípravku Teysuno z důvodu toxicity, pokud se používá v kombinaci s cisplatinou, může být provedena dvěma způsoby.

•    V průběhu 4-týdenního léčebného cyklu

Přípravek Teysuno se má podávat pouze ve dnech 1 až 21 každého cyklu, tzn. léčba se nemá podávat od 22. do 28. dne cyklu. Vynechané dny léčby v cyklu, kdy nebyl léčivý přípravek podán v důsledku toxicity, se nemají nahrazovat.

Během léčebného cyklu má být provedena úprava dávky individuálně pro léčivý přípravek, který je považován za příčinu toxicity, pokud je možné takové rozlišení provést. Pokud jsou oba léčivé přípravky považovány za příčinu toxicity nebo není možné provést odlišení, má se u obou dávka snížit dle doporučeného plánu pro snížení dávky.

•    Na začátku následujících cyklů léčby

Pokud je indikováno oddálení léčby buď přípravkem Teysuno nebo cisplatinou, potom by podávání obou léčivých přípravků mělo být odloženo, dokud nebudou splněny všechny požadavky pro opětovné zahájení podávání obou, pokud nebylo podávání jednoho z přípravků permanentně ukončeno.

Tabulka 3: Plán redukce dávky přípravku Teysuno kvůli toxicitě související s léčbou obecně, s výjimkou hematologické a renální toxicity.

Stupně toxicity3	Změny dávky přípravku Teysuno během 21-denního léčebného cyklu	Úprava dávky přípravku Teysuno pro další dávku / další cyklus
Stupeň 1
Jakýkoliv výskyt	Udržujte léčbu na stejné úrovni dávky	Žádná
Stupeň 2bc
Jakýkoliv výskyt	Přerušte léčbu až do stupně 0 nebo 1	Žádná
Stupeň 3 nebo vyšší c
První výskyt	Přerušte léčbu až do stupně 0 nebo 1	Proveďte redukci o 1 úroveň dávky z předchozí úrovně
Druhý výskyt	Přerušte léčbu až do stupně 0 nebo 1	Proveďte redukci o 1 úroveň dávky z předchozí úrovně
Třetí výskyt	Ukončete léčbu	Ukončete léčbu
a V souladu s obecnými terminologickými kritérii pro nežádoucí účinky (Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE)) programu Cancer Therapy Evaluation Program, US National Cancer Institute, verze 3.0. b Pro nevolnost anebo zvracení stupně 2 by měla být před přerušením podávání přípravku Teysuno optimalizována antiemetická terapie. c Dle rozhodnutí ošetřujícího lékaře mohou pacienti pokračovat s léčbou bez snížení nebo přerušení z důvodu nežádoucích účinků (bez ohledu na stupeň), u nichž je považováno za nepravděpodobné, že by se z nich staly závažné nebo život ohrožující (například alopecie, změny pohlavní funkce a suchá kůže).

Modifikace dávky z důvodu renální toxicity

Před zahájením léčby v den 1 každého cyklu je třeba stanovit clearance kreatininu (CrCl).

Tabulka 4: Úprava dávky přípravku Teysuno a cisplatiny dle hodnot clearance kreatininu na začátku léčebného cyklu

Clearance kreatininu	Úprava dávky přípravku Teysuno na začátku léčebného cyklu	Úprava dávky cisplatiny na začátku léčebného cyklu
>50 ml/min	Žádná úprava dávky	Žádná úprava dávky
30 až 49 ml/min	Zahajte léčbu se snížením o jednu úroveň dávky	Zahajte léčbu cisplatinou 50% -ním snížením dávky z předchozího cyklu
<30 ml/mina	Přerušte léčbu do splnění kritéria pro obnovení léčby (>30 ml/min) a pak zahajte léčbu s dávkou o jeden stupeň nižší	Zastavte léčbu cisplatinou do splnění kritéria pro obnovení léčby (>30 ml/min) a pak zahajte léčbu 50% snížením dávky z předchozího cyklu
a Léčba pacientů s CrCl <30 ml/min není doporučena, pokud přínos léčby přípravkem Teysuno jednoznačně nepřevyšuje rizika. Viz „Úprava dávky wo zvláštní populace /Porucha funkce ledvin “, kde jsou uvedena doporučení.

Tabulka 5: Hematologická toxicita, pro kterou má být přerušena léčba přípravkem Teysuno

Jednotky	Neutrofily	Destičky	Hemoglobin	Modifikace dávky přípravku Teysuno
IU	<0,5 x 109/l	<25 x 109/l	4,0 mmol/l	Přerušte léčbu do splnění kritéria pro obnovení léčby (viz tabulka 6) a pak zahajte léčbu s dávkou o jeden stupeň nižší

Kritéria pro obnovení léčby přípravkem Teysuno

Tabulka 6: Minimální kritéria pro obnovení léčby přípravkem Teysuno po jeho přerušení kvůli toxicitě

Nehematologické	Hematologické
Výchozí úroveň nebo stupeň 1	Počet krevních destiček >100 x 109/l
Vypočtená clearance kreatininu > 30 ml/mina	Neutrofily >1,5 x 109/l
	Hemoglobin > 6,2 mmol/l
CrCl musí být vypočtena na začátku každého cyklu před zahájením léčby přípravkem Teysuno v den 1.
a Léčba pacientů s CrCl <30 ml/min není doporučena, pokud přínos léčby přípravkem Teysuno jednoznačně nepřevyšuje rizika. Viz ,, Úprava dávky pro zvláštní populace /Porucha funkce ledvi “n, kde jsou uvedena doporučení.

Úprava dávky pro zvláštní populace Porucha funkce ledvin

•    Mírná porucha ledvin (CrCl 51 až 80 ml/min)

U pacientů se mírnou poruchou ledvin není doporučena žádná úprava standardní dávky (viz bod

5.2).

•    Středně závažná porucha ledvin (CrCl 30 až 50 ml/min)

Doporučená standardní dávka pro pacienty se středně závažnou poruchou ledvin je 20 mg/m² dvakrát denně (vyjádřeno jako obsah tegafuru) (viz body 4.8 a 5.2).

•    Závažná porucha ledvin (CrCl pod 30 ml/min)

Ačkoli lze u pacientů s těžkou poruchou renálních funkcí při dávce 20 mg/m² očekávat přibližně stejnou denní expozici 5-FU ve srovnání s dávkou 30 mg/m² u pacientů s normálními renálními funkcemi (viz bod 5.2), nedoporučuje se podávání přípravku Teysuno z důvodu možné vyšší incidence nežádoucích účinků na krevní a lymfatický systém, pokud prospěch z léčby jednoznačně nepřeváží její rizika (viz body 4.4. a 4.8).

Nejsou k dispozici žádné údaje týkající se podávání přípravku Teysuno pacientům v terminálním stádiu onemocnění ledvin, kteří vyžadují dialýzu (viz bod 4.3).

U pacientů ve věku >70 let není doporučena žádná úprava standardní dávky (viz bod 4.8).

Porucha funkce jater

U pacientů s poruchou jater není doporučena žádná úprava standardní dávky (viz bod 5.2).

Etnická příslušnost

U pacientů s asijským původem není doporučena žádná úprava standardní dávky (viz bod 5.2).

Pediatrická _ populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Teysuno u dětí a dospívajících mladších 18 let nebyla stanovena. Žádné údaje nejsou k dispozici. Proto se přípravek Teysuno nemá podávat dětem nebo dospívajícím ve věku do 18 let.

Způsob _ podání

Tobolky se podávají ústy minimálně 1 hodinu před nebo 1 hodinu po jídle a zapíjejí vodou (viz bod

5.2).

4.3 Kontraindikace

•    Hypersenzitivita na léčivé látky (tegafur, gimeracil a oteracil) nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku uvedenou v bodě 6.1.

•    Anamnéza těžké a neočekávané reakce na léčbu fluoropyrimidinem.

•    Známý deficit dihydropyrimidindehydrogenázy (DPD).

•    Těhotenství a koj ení.

•    Těžká suprese kostní dřeně (těžká leukopenie, neutropenie nebo trombocytopenie, viz bod 4.2, tabulka 5).

•    Pacienti v terminálním stádiu onemocnění ledvin vyžadující dialýzu.

•    Současné podávání jiných fluoropyrimidinů s přípravkem Teysuno.

•    Léčba inhibitory DPD v průběhu posledních 4 týdnů, zahrnující sorivudin nebo jeho chemicky příbuzná analoga, jako je brivudin.

•    Kontraindikace pro cisplatinu, viz SPC cisplatiny.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Dávku limitující toxicity zahrnují průjem a dehydrataci. Většina nežádoucích účinků je reverzibilních a je možné je zvládnout symptomatickou terapií, přerušením podávání a snížením dávky.

Suprese kostní dřeně

Suprese kostní dřeně související s léčbou zahrnující neutropenii, leukopenii, trombocytopenii, anemii a pancytopenii byla hlášena u pacientů léčených přípravkem Teysuno v kombinaci s cisplatinou. Pacienti s nízkým počtem bílých krvinek mají být pozorně monitorováni s ohledem na infekci a riziko dalších komplikací neutropenie a léčeni tak, jak je medicínsky indikováno (např. antibiotiky, granulocytární kolonie stimulujícím faktorem (G-CSF)). Pacienti s nízkým počtem destiček jsou vystaveni zvýšenému riziku krvácení a mají být pozorně monitorováni. Dávku je třeba upravit tak, jak je doporučeno v bodě 4.2.

Průjem

Pacienti s průjmem mají být pozorně monitorováni a mají dostat náhradu tekutin a elektrolytů, pokud u nich dojde ke vzniku dehydratace. Profylaktická léčba průjmu má být zahájena jak je indikováno. Standardní léčbu proti průjmu (např. loperamid) a intravenózní tekutiny/elektrolyty je třeba podat časně, pokud dojde ke vzniku průjmu. Při vzniku průjmu stupně 2 nebo vyššího, pokud příznaky přetrvávají navzdory adekvátní léčbě, je třeba dávku vynechat nebo upravit.

Dehydratace

Je třeba předcházet dehydrataci a jakékoliv související elektrolytové poruše nebo je korigovat při vzniku. Pacienti s anorexií, astenií, nauzeou, zvracením, průjmem, stomatitidou a gastrointestinální obstrukcí mají být monitorováni důkladně s ohledem na výskyt známek dehydratace. Dehydratace by měla být léčena agresivně rehydratací a dalšími odpovídajícími opatřeními. Pokud dojde k dehydrataci stupně 2 (nebo vyšší), léčba musí být okamžitě pozastavena a dehydratace korigována. Léčbu lze obnovit po korekci dehydratace a její příčiny nebo jakmile budou adekvátně korigovány.

V případě překotného nežádoucího účinku je třeba dle potřeby provést modifikaci dávky (viz bod

4.2).

Renální toxicita

Léčba přípravkem Teysuno v kombinaci s cisplatinou může být spojena s přechodným poklesem glomerulární filtrace způsobené primárně prerenálními faktory (např. dehydratací, elektrolytovou nerovnováhou, atd.). Nežádoucí účinky stupně 3 nebo vyšší, jako je zvýšený kreatinin v krvi, snížená clearance kreatininu, toxická nefropatie a akutní renální selhání byly všechny hlášeny u pacientů, kteří dostávali přípravek Teysuno v kombinaci s cisplatinou (viz bod 4.8). Aby byly detekovány časné změny renální funkce během léčby, je třeba renální parametry důkladně monitorovat (např. sérový kreatinin, CrCl). Pokud je pozorována porucha glomerulární filtrace, dávka přípravku Teysuno anebo cisplatiny má být odpovídajícím způsobem upravena dle tabulky 4 a je třeba použít odpovídající podpůrná opatření (viz bod 4.2).

Dehydratace a průjem mohou zvyšovat riziko renální toxicity cisplatiny. Hyperhydratace (forsírovaná diuréza) se má použít v souladu s SPC cisplatiny, aby se snížilo riziko renální toxicity související s léčbou cisplatinou.

Gimeracil zvyšuje expozici 5-fluorouracilu (5-FU) inhibicí DPD, což je primární enzym pro metabolismus 5-FU. Gimeracil je primárně odstraňován ledvinami (viz bod 5.2), takže u pacientů s renální insuficiencí je renální clearance gimeracilu snížena a expozice 5-FU je tím zvýšena. Toxicity související s léčbou mohou být zvýšené při zvyšování expozice 5-FU (viz bod 5.2).

Těžká porucha ledvin.

Léčba přípravkem Teysuno se nedoporučuje u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin vzhledem k vyšší možné incidenci nežádoucích účinků na krevní a lymfatický systém a možnosti neočekávané vyšší expozice 5-FU v důsledku fluktuací funkce ledvin u těchto pacientů, pokud přínos jednoznačně nepřevyšuje rizika (viz bod 4.2, 4.8 a 5.2.).

Oční toxicita

Nejčastější oční poruchy související s léčbou pacientů ze studií v Evropě a Spojených státech (EU/USA) léčených přípravkem Teysuno v kombinaci s cisplatinou zahrnovaly poruchy slzení (8,8%), včetně zvýšeného slzení, suchého oka a získané dakryostenózy (viz bod 4.8).

Většina očních reakcí odezní nebo se zlepší při zastavení podávání léčivého přípravku a při správné léčbě (aplikace umělých slz, antibiotických očních kapek, implantace skleněných nebo silikonových trubiček do puncta lacrimalia nebo kanalikulů anebo použitím brýlí namísto kontaktních čoček). Je třeba se snažit zajistit časnou detekci očních reakcí včetně časné konzultace oftalmologa v případě jakýchkoliv trvajících příznaků nebo potíží horšících zrak, jako je slzení nebo příznaky vycházející z rohovky.

Viz SPC pro cisplatinu, kde jsou uvedeny oční poruchy pozorované při léčbě cisplatinou. Antikoagulancia kumarinového typu

Pacienti užívající antikoagulancia kumarinového typu, musí mít antikoagulační odpověď důkladně monitorovanou (International Normalized Ratio pro protrombinový čas (INR) nebo protrombinový čas (PT)) a dávka antikoagulancia má být odpovídajícím způsobem upravena (viz bod 4.5). U pacientů léčených přípravkem Teysuno v klinických studiích bylo použití kumarinových antikoagulancií spojeno se zvýšením INR a gastrointestinálním krvácením, tendencí ke krvácení, hematurií a anémií.

Induktory DPD

Pokud by byl induktor DPD souběžně podán s přípravkem Teysuno, expozice 5-FU by nemusela dosáhnout účinnou hladinu. Nicméně, vzhledem k tomu, že nejsou známé žádné induktory DPD, interakce mezi induktorem DPD a přípravkem Teysuno není možné hodnotit.

Mikrosatelitní nestabilita (MSI)

Přípravek Teysuno nebyl studován u pacientů s karcinomem žaludku s MSI. Souvislost mezi citlivostí na 5-FU a MSI u pacientů s karcinomem žaludku není jasná a souvislost mezi přípravkem Teysuno a MSI u karcinomu žaludku není známá.

Glukózo/galaktózová intolerance/malabsorbce

Tento léčivý přípravek obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými hereditárními problémy, jako

jsou intolerance galaktózy, vrozený deficit laktázy nebo glukózo-galaktózová malabsorbce, by neměli

tento léčivý přípravek užívat.

Jiné perorální fluorpvrimidinv

Nejsou k dispozici žádné klinické studie, které by srovnávaly přípravek Teysuno s jinými perorálními 5-FU sloučeninami. Proto nemůže být přípravek Teysuno používán jako náhrada za jiné perorální přípravky 5-FU.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

U dospělých nebo pediatrických pacientů nebyly provedeny žádné interakční studie.

Jiné _ fluoropyrimidiny

Současné podání jiných fluoropyrimidinů jako je capecitabin, 5-FU, tegafur nebo flucytosin může vést k aditivní toxicitě a je kontraindikováno. Doporučuje se minimální doba 7 dnů (washout period) mezi podáním přípravku Teysuno a jinými fluoropyrimidiny. Doba popsaná v SPC jiných fluoropyrimidinových léčivých přípravků se má dodržet, pokud je přípravek Teysuno podáván po jiných fluoropyrimidinových léčivých přípravcích.

Sorivudin a brivudin

Sorivudin a jeho chemicky příbuzná analoga jako je brivudine ireverzibilně inhibují DPD s následným významným zvýšením expozice 5-FU. To může vést ke zvýšení klinický významných fluoropyrimidonových toxicit s potenciálně fatálními následky. Přípravek Teysuno se nesmí používat spolus se sorivudinem nebo brivudinem nebo po dobu 4 týdnů od poslední dávky sorivudinu nebo brivudinu.

Inhibitory CYP2A6

Vzhledem k tomu, že je CYP2A6 hlavní enzym zodpovědný za konverzi tegafuru na 5-FU, mělo by se předcházet současnému podávání známého inhibitoru CYP2A6 a přípravku Teysuno, protože by mohlo dojít k poklesu účinnosti přípravku Teysuno (viz bod 5.2).

Folinát / kyselina listová

Nejsou k dispozici žádné údaje o souběžném použití kyseliny listové s přípravkem Teysuno v kombinaci s cisplatinou. Nicméně metabolity folinátu / kyseliny listové budou vytvářet ternární strukturu s thymidylátsyntázou a fluorodeoxyuridinmonofosfátem (FdUMP) potenciálně zvyšující cytotoxicitu 5-FU. Je třeba opatrnosti, protože kyselina folinová zvyšuje aktivitu 5-FU.

Nitroimidazoly, včetně metronidazolu a misonidazolu

Nejsou k dispozici žádné údaje o souběžném použití nitromidazolů s přípravkem Teysuno v kombinaci s cisplatinou. Nitromidazoly však mohou snižovat clearance 5-FU a tím zvyšovat plazmatické hladiny 5-FU. Je třeba opatrnosti, protože při současném podávání mohou zvyšovat toxicitu přípravku Teysuno.

Methotrexát

Nejsou k dispozici žádné údaje o souběžném použití methotrexátu s přípravkem Teysuno v kombinaci s cisplatinou. Nicméně polyglutamátový methotrexát inhibuje thymidylátsyntázu a dihydrofolátreduktázu potenciálně zvyšující cytotoxicitu 5-FU. Je třeba opatrnosti, protože při současném podávání může zvyšovat toxicitu přípravku Teysuno.

Klozapin

Nejsou k dispozici žádné údaje o souběžném použití klozapinu s přípravkem Teysuno v kombinaci s cisplatinou. V důsledku možných aditivních farmakodynamických účinků (myelotocity) je však třeba opatrnosti, protože současné podávání může zvyšovat riziko a závažnost hematologické toxicity přípravku Teysuno.

Nejsou k dispozici žádné údaje o souběžném použití cimetidinu s přípravkem Teysuno v kombinaci s cisplatinou. Souběžné podávání však může snížit clearance a tím zvýšit plazmatické hladiny 5-FU. Je třeba opatrnosti, protože při současném podávání může zvyšovat toxicitu přípravku Teysuno.

Antikoagulancia kumarinového typu

Účinnost antikoagulancia kumarinového typu byla přípravkem Teysuno zvýšená. Při současném podávání přípravku Teysuno a léčby kumarinovými antikoagulancii je třeba opatrnosti, protože může docházet ke zvýšení rizika krvácení (viz bod 4.4).

Fenytoin

Fluoropyrimidiny mohou zvyšovat plazmatické koncentrace fenytoinu, pokud se podávají současně s fenytoinem a následně toxicitu fenytoinu. Časté sledování hladiny fenytoinu v krvi nebo plazmě se doporučuje, pokud je přípravek Teysuno a fenytoin podáván současně. Pokud je to indikováno, měla by se dávka fenytoinu upravit dle SPC pro fenytoin. Pokud dojde ke vzniku toxicity fenytoinu, je třeba použít odpovídající opatření.

Jiné

Na základě neklinických údajů může allopurinol snížit protinádorovou účinnost v důsledku suprese fosforylace 5-FU. Proto je třeba se vyhýbat současnému podání s přípravkem Teysuno.

Potraviny

Podávání přípravku Teysuno s potravou snížilo expozici oteracilu a gimeracilu s výraznějším účinkem pro oteracil než pro gimeracil (viz bod 5.2). Měl by se podávat ústy ústy nejméně 1 hodinu před nebo 1 hodinu po jídle a zapíjet vodou (viz bod 4.2).

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy v reprodukčním věku/Antikoncepce u mužů a žen

Ženám v reprodukčním věku se doporučuje vyvarovat se těhotenství v průběhu léčby tímto léčivým přípravkem.

Antikoncepční opatření je třeba využít u mužů a žen během a 6 měsíců po ukončení léčby přípravkem Teysuno.

Těhotenství

Přípravek Teysuno je kontraindikován v těhotenství (viz bod 4.3). Byly hlášeny některé případy abnormalit plodu. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu. Podobně jako u jiných fluoropyrimidinů způsobilo u zvířat podávání přípravku Teysuno letalitu u embryí a teratogenitu (viz bod 5.2). Pokud pacientka při podávání přípravku Teysuno otěhotní, má by se léčba přerušit a pacientce vysvětlit potenciální riziko pro plod. Je třeba zvážit genetické poradenství.

Kojení

Přípravek Teysuno je kontraindikován během kojení (viz bod 4.3). Není známo, zda je přípravek Teysuno nebo jeho metabolity vylučován do mateřského mléka. Dostupné farmakodynamické a toxikologické údaje u zvířat ukázaly vylučování přípravku Teysuno nebo jeho metabolitů do mléka (podrobnosti viz bod 5.3).

Riziko pro novorozence a kojence nelze vyloučit. Při léčbě přípravkem Teysuno je třeba ukončit kojení.

Fertilita

Nejsou k dispozici žádné údaje o účinku přípravku Teysuno v kombinaci s cisplatinou na plodnost u člověka. Neklinické studie ukázaly, že přípravek Teysuno neovlivnil pravděpodobně plodnost u samců a samic potkanů (viz bod 5.3).

Viz SPC pro cisplatinu, kde jsou uvedeny účinky cisplatiny na plodnost, těhotenství a kojení.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek má středně závažný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje, protože únava, závratě, rozmazané vidění a nevolnost jsou časté nežádoucí účinky přípravku Teysuno v kombinaci s cisplatinou.

4.8    Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Celkový bezpečnostní profil přípravku Teysuno v kombinaci s cisplatinou je založen primárně na údajích z klinické studie u 593 pacientů s pokročilým karcinomem žaludku léčených tímto režimem. Kromě toho existují postmarketingové zkušenosti u více než 866000 asijských (zejména japonských) pacientů.

U 593 pacientů léčených přípravkem Teysuno v kombinaci s cisplatinou byly nejčastější závažné nežádoucí účinky (stupeň 3 nebo vyšší s frekvencí alespoň 10%) neutropenie, anémie a únava.

Tabulkový eznam nežádoucích reakcí

K hodnocení frekvence nežádoucích účinků se používá následující konvence: velmi časté (> 1/10); časté (> 1/100 až < 1/10); méně časté (> 1/1 000 až < 1/100); vzácné (> 1/10 000 až < 1/1 000), a velmi vzácné (< 1/10000) a neznámé (nelze odhadnout z dostupných údajů). Frekvence velmi časté, časté a méně časté nežádoucí účinky pochází od 593 pacientů léčených přípravkem Teysuno v kombinaci s cisplatinou v klinických studiích. Frekvence medicínsky relevantních vzácných a velmi vzácných nežádoucích účinků jsou odhadnuty z postmarketingových sledování 866000 pacientů v Asii (většinou Japonců) léčených terapií založené na přípravku Teysuno. Každý termín je uveden pouze v nejčastější kategorii a v každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Tabulka 7: Nežádoucí účinky seřazené podle klesající závažnosti v každé skupině frekvencí

Třída orgánových systémů3	Velmi časté	Časté	Méně časté	Vzácné / velmi vzácné
Infekce a infestace			Neutropenická sepse, septický šok, sepse, infekce, pneumonie, bakteriemie, infekce dýchacích cest, infekce horních cest dýchacích, akutní pyelonefritis, infekce močových cest, faryngitis, nasofaryngitis, rhinitis, zubní infekce, kandidóza, orální herpes, paronychium, furunkl
Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy)			Krvácení z karcinomu, nádorová bolest
Krevní a lymfatické poruchy	Neutropenie, leukopenie, anémie, trombocytope nie	Febrilní neutropenie, lymfopenie,	Pancytopenie, prodloužený protrombinový čas, zvýšení INR (International normalised ratio), hypoprotrombinemie, zkrácený protrombinový čas, granulocytóza, leukocytóza, eozinofílie, lymfocytóza, snížení počtu monocytů, zvýšení počtu monocytů, trombocytemie	Diseminovaná intravaskulární koagulace
Poruchy imunitního systému			Hypersenzitivita
Endokrinní poruchy			Krvácení do nadledvinek
Poruchy metabolismu a výživy	Anorexie	Dehydratace, hypokalemie, hyponatremie, hypokalcemie, hypomagnezemie, hypoalbuminemie, hyperkalemie	Hyperglykemie, zvýšení krevní alkalické fosfatázy, zvýšení laktát-dehydrogenázy v krvi, hypofosfatemie, hypermagnezemie, dna, hypoproteinemie, hyperglobulinemie, hyperlipidemie, snížený perorální příjem.
Psychiatrické poruchy		Nespavost	Stav zmatenosti, neklid, porucha osobnosti, halucinace, deprese, úzkost, snížení libida, sexuální inhibice
Poruchy nervového systému	Periferní neuropatie	Závrať, bolesti hlavy, poruchy chuti	Cévní mozková příhoda, mozečkový infarkt, cerebrovaskulární porucha, křeče, ischemická mrtvice, synkopa, hemiparéza, afázie, ataxie, metabolická encefalopatie, ztráta vědomí, neuritida akustiku, porucha paměti, porucha rovnováhy, somnolence, třes, ageusie, parosmie, pocit pálení, mravenčení	Leukoencefalopa tie, anosmie
Poruchy oka		Porucha zraku, porucha slzení, konjunktivitis, oční porucha, poruchy rohovky b	Oční alergie, ptóza víčka, erytém očního víčka
Poruchy ucha a labyrintu		Porucha sluchu, hluchota	Závrať, kongesce uší, potíže s ušima
Srdeční poruchy			Srdeční selhání, akutní infarkt myokardu, perikardiální výpotek, fibrilace síní, angina pectoris, fibrilace srdce, tachykardie, palpitace
Cévní poruchy		Hypotenze, hluboká žilní trombóza, hypertenze	Trombóza ilické tepny, hypovolemický šok, trombóza tepen končetin, trombóza, návaly horka, pánevní žilní trombóza, tromboflebitis, flebitis, povrchová flebitis, ortostatická hypotenze, hematom, hyperémie,návaly horka

Třída orgánových systémů3	Velmi časté	Časté	Méně časté	Vzácné / velmi vzácné
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy		Dušnost, epistaxe, škytavka, kašel	Plicní embolie, krvácení do dýchacího traktu, námahová dušnost, faryngolaryngeální bolesti, rhinorea, faryngeální erytém, alergická rinitida, dysfonie, produktivní kašel, nosní kongesce	Intersticiální plicní choroba
Gastrointestinál ní poruchy	Průjem, zvracení, nauzea, zácpa	Gastrointestinální krvácení, stomatitis, gastrointestinální zánět, flatulence, bolesti břicha, dysfagie, břišní potíže, dyspepsie, sucho v ústech	Gastrointestinální perforace, esofagitis, gastrointestinální infekce, ileus, gastrointestinální obstrukce, ascites, otok rtu, esofageální spasmus, žaludeční vřed, gastroesofageální reflux, refluxní gastritis, retroperitoneální fibróza, gastrointestinální porucha, krvácení z anu, hemoroidy, hypersekrece slin, cheilitida, aerofagie, krkání, glosodynie, bolesti v ústech, lámavost skloviny	Akutní pankreatitis
Poruchy jater a žlučových cest		Hyperbilirubinemie, zvýšení alanin-aminotransferázy, zvýšení aspartát-aminotransferázy	Abnormalita jaterních testů, zvýšení gamaglutamyltransferázy,	Akutní jaterní selhání
Poruchy kůže a podkožní tkáně		Syndrom palmárně - plantární erythrodysestezie, vyrážka, kožní hyperpigmentace, suchá kůže, pruritus, alopecie	Exfoliativní vyrážka, olupování kůže, nekrolytický migrující erytém, krvavé blistry, alergická dermatitida, kožní reakce, akneiformní dermatitida, erytém, zvýšená tendence ke vzniku modřin, purpura, hyperhidróza, noční pocení, atrofie nehtu, porucha pigmentace, změna barvy kůže, hypertrichóza	Toxická epidermální nekrolýza, Stevens- Johnsonův syndrom, fotosenzitivní reakce, poruchy nehtů
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně		Muskuloskeletální bolesti	Svalové spasmy, artralgie, bolesti v končetině, bolesti zad, bolesti krku, bolesti kostí, otok kloubů, potíže s končetinami, napětí svalů, svalová slabost	Rhabdomyolýza
Poruchy ledvin a močových cest		Renální selhání, zvýšení krevního kreatininu, snížení glomerulární filtrace, zvýšení krevní močoviny	Toxická nefropatie, oligurie, hematurie, porucha ledvin, polakisurie, zvýšení krevního kreatininu, snížení krevního kreatininu
Poruchy reprodukčního systému a prsu			Erektilní dysfunkce, citlivost prsů, bolest bradavek
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace	Únava, astenie	Zánět sliznice, pyrexie, snížení hmotnosti, periferní otok, třesavka	Multiorgánové selhání, pokles výkonnostního stavu, bolesti, otok, bolesti na hrudi, potíže s hrudníkem, generalizovaný otok, otok tváře, lokální otok, lokalizovaný otok, zvýšení hmotnosti, časný pocit nasycení, pocit chladu, reakce v místě injekce, slabost
Poranění, otravy a procedurální komplikace			Zhmoždění, chyba v medikaci
a Nežádoucí účinky v třídě orgánového systému (SOC) Vyšetření byly přiděleny ke klinicky odpovídajícím SOC souvisejícím s jejich cílovým orgánem. Různé MeDRA preferované termíny, které byly považovány za klinicky podobné, byly uskupeny do jediného termínu. b včetně poškození epitelu rohovky, eroze rohovky, léze rohovky, zákalu rohovky, perforace rohovky, keratitidy, tečkové keratitidy, ulcerativní keratitidy, zhoršení zrakové ostrosti, zhoršení zraku, rozmazaného vidění.

I když studie přípravku Teysuno v kombinaci s cisplatinou, které byly provedeny v Japonsku, využívaly dávky a dávkovači plány, které se lišily od tohoto režimu, bezpečnostní profil z těchto studií byl podobný a nejčastější toxicity byly hematologická, gastrointestinální, únava a anorexie.

Zkušenosti z_postmarketingového sledování u _pacientů s karcinomem žaludku

Bezpečnostní profil přípravku Teysuno v bezpečnostních postmarketingových sledovacích studiích v Japonsku u 4177 pacientů léčených přípravkem Teysuno pro karcinom žaludku byl obecně podobný tomu, který byl pozorován u tohoto režimu a v japonských registračních studiích (tzn. hlavní toxicity zahrnovaly leukocytopenii, anorexii a nevolnost nebo zvracení.

Popis vybraných nežádoucích reakcí

Oční toxicita

Termíny pro oční toxicitu související s léčbou byly kombinovány následujícím způsobem. Jediným nežádoucím účinkem stupně 3 nebo vyšším byla snížená zraková ostrost.

•    Poruchy zraku zahrnují nežádoucí účinky jako je rozmazané vidění, diplopie, fotopsie, snížená zraková ostrost a slepota.

•    Poruchy slzení zahrnují nežádoucí účinky jako je zvýšené slzení, suchost oka a získaná dakryostenóza.

•    Oční poruchy zahrnují nežádoucí účinky, jako je svědění očí, oční hyperemie, podráždění očí, oční poruchy a pocit cizího tělesa v oku.

Neuropatie

Centrální a periferní neuropatie byla hlášena u pacientů léčených přípravkem Teysuno v kombinaci s cisplatinou. Termín periferní neuropatie zahrnuje následující hlášené nežádoucí účinky: periferní senzorická neuropatie, parestézie, hypestézie, periferní neuropatie, polyneuropatie, neurotoxicita a dysestézie.

Zvláštní populace

Starší_pacienti (viz bod 4.2)

Porovnání bezpečnosti u 71 pacienta ve věku > 70 let (starší) a u 450 pacientů <70 let léčených přípravkem Teysuno v kombinaci s cisplatinou ve studii FLAGS ukazují, že incidence všech nežádoucích reakcí stupně 3 nebo vyšších (62% vs 52%), všech závažných nežádoucích reakcí (30% vs 19%) a počtu předčasného odstoupení v důsledku nežádoucích reakcí přípravku a počtu předčasného odstoupení v důsledku nežádoucích reakcí u přípravku Teysuno i cisplatina (21% vs 12%) se zdály být vyšší u pacientů ve věku >70 let. Analýza populační farmakokinetiky ukázala, že expozice 5-FU měla tendenci se zvyšovat s věkem, ale rozsah byl v rámci rozmezí individuální variability. Tyto věkově podmíněné změny souvisely se změnami renální funkce měřené pomocí clearance kreatininu (viz bod 5.2).

Pohlaví

Ve studii FLAGS se nevyskytly žádné klinicky relevantní rozdíly v bezpečnosti mezi muži (N=382) a ženami (N=139).

Srovnání 218 pacientů s mírnou poruchou funkce ledvin na začátku (CrCl 51 až 80 ml/min) s 297 pacienty s normální funkcí ledvin na začátku (CrCl >80 ml/min) léčených přípravkem Teysuno v kombinaci s cisplatinou ve studii FLAGS ukázaly, že nebyly žádné klinicky významné rozdíly v bezpečnosti mezi pacienty s mírnou poruchou ledvin a pacientů s normální renální funkcí.

Ve studii provedené u pacientů s poruchou funkce ledvin byly nejčastějšími nežádoucími účinky hlášenými ve všech cyklech u všech kohort průjem (57,6%), nauzea (42,4%), zvracení (36,4%), únava (33,3%) a anémie (24,2%). V této studii bylo 7 pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin léčeno dávkou 20 mg/m² přípravku Teysuno dvakrát denně, zatímco 7 pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin dostávalo přípravek Teysuno v dávce 20 mg/m² jednou denně. V cyklu 1 nebyly u pacientů se střední nebo těžkou poruchou funkce ledvin pozorovány žádné toxicity omezující dávku. Incidence nežádoucích účinků na krevní a lymfatický systém pozorovaná u všech cyklů se střední až těžkou poruchou funkce ledvin byla 28,6%, resp. 44,4%. Dávka pro jednoho pacienta v kohortě těžkého poškození byla snížená na 13,2 mg/m² jednou denně na začátku cyklu 12 v důsledku nežádoucího účinku (průjem stupně 2) v cyklu 11.

Pediatrická _ populace

Se samotným přípravkem Teysuno nebo v kombinaci s cisplatinou nebyly u pediatrických pacientů provedeny žádné studie.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Nejvyšší jednotlivá užitá dávka přípravku Teysuno byla 1400 mg. U tohoto pacienta se vyvinula leukopenie (stupeň 3). Manifestace hlášeného akutního předávkování zahrnují nevolnost, zvracení, průjem, mucositidu, gastrointestinální podráždění, krvácení, útlum kostní dřeně a respirační selhání. Lékařská péče předávkování by měla zahrnovat obvyklou léčebnou a podpůrnou lékařskou intervenci zaměřenou na korekci přítomné klinické manifestace a prevence jejich možných komplikací.

V případě předávkování není k dispozici žádné známé antidotum.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Protinádorové léky, antimetabolity, ATC kód: L01BC53. Mechanismus účinku

Teysuno je perorální fluoropyrimidinový protinádorový léčivý přípravek. Jde o fixní kombinaci tří účinných látek - tegafuru, který je po absorpci konvertován na protinádorovou látku 5-FU; gimeracilu, inhibitoru dihydropyrimidindehydrogenázy (DPD), určeného k prevenci degradace 5-FU v těle a oteracilu, inhibitoru orotátfosforibosyltransferázy (OPRT), který snižuje účinnost 5-FU v normální gastrointestinální sliznici. Kombinace tegafuru, gimeracilu a oteracilu v molárním poměru 1:0,4:1 byla stanovena j ako optimální k udržení expozice 5 -FU a tím protinádorové aktivity za současného snížení toxicity související se samotným 5-FU.

Tegafur je prodrug 5-FU s dobrou perorální biologickou dostupností. Po perorálním podání je tegafur postupně konvertován na 5-FU in vivo, zejména působením enzymu CYP2A6 v játrech. 5-FU je metabolizován jaterním enzymem DPD. 5-FU je aktivován v buňkách působením fosforylace na jeho účinný metabolit, 5-fluoro-deoxyuridin-monofosfát (FdUMP). FdUMP a redukovaný folát se váží na thymidylát syntázu vedoucí ke vzniku trojitého komplexu, který inhibuje syntézu DNA. Kromě toho je 5-fluorouridin-trifosfát (FUTP) inkorporován do RNA s následným narušením funkcí RNA.

Gimeracil inhibuje metabolismus 5-FU reverzibilní a selektivní inhibicí DPD, primárního metabolického enzymu pro 5-FU tak, aby byly při podání nižší dávky tegafuru dosaženy vyšší plazmatické koncentrace 5-FU.

Po perorálním podání byl oteracil distribuován ve vysokých koncentracích do tkání normálního gastrointestinálního traktu, a přitom ve studiích na zvířatech byly nalezeny jeho významně nižší koncentrace v krvi a nádorové tkáni.

Farmakodynamické účinky

Ve studii zvyšující se dávky srovnávající toleranci 5-FU u přípravku Teysuno a tegafur + gimeracil (žádný oteracil) nemohlo být dosaženo dávky 25 mg/m² při absenci oteracilu kvůli výskytu dávku limitujících toxicit (průjem stupně 3 u 2 pacientů a kardiorespirační zástava u 1 pacienta) v rameni tegafur + gimeracil. Farmakokinetický profil 5-FU byl podobný v případě přítomnosti a absence oteracilu.

Průměrná hodnota maximální plazmatické koncentrace 5-FU (Cmax) a plocha pod křivkou koncentrace-času (AUC) byly asi 3-krát vyšší po podání přípravku Teysuno než po podání samotného tegafuru (800 mg) a jsou přisuzovány inhibici DPD působením gimeracilu. Maximální plazmatická koncentrace uracilu byla pozorována za 4 hodiny s návratem k výchozím hodnotám během asi 48 hodin po podání dávky, což ukazuje na reverzibilitu inhibice DPD gimeracilem.

Studie účinku přípravku Teysuno na srdeční repolarizaci provedené u pacientů s pokročilou rakovinou splňují definici pro negativní studii podle pokynů mezinárodní konference pro harmonizaci (ICH). Žádný konzistentní vztah nebyl pozorován mezi absolutními hodnotami intervalu QTcF nebo změnou od výchozích hodnot a maximální plazmatickou koncentrací komponent Teysuno.

Klinická účinnost a bezpečnost

Studie fáze I stanovila aktuální režim hodnocením kohort přípravku Teysuno a cisplatiny 30 mg/m² a 60 mg/m² (pozorované dávku limitující toxicity [DLT] zahrnovaly únavu, průjem a dehydrataci);

25 mg/m² a 60 mg/m² a 25 mg/m² a 75 mg/m². Navzdory nedostatku DLT v poslední kohortě nebyla hodnocena dávka cisplatiny nad 75 mg/m².

Ve fázi III studie FLAGS nebyl pozorován žádný zjevný vztah mezi AUC 5-FU (rameno Teysuno/cisplatina) a koncentrací 5-FU (rameno 5-FU/cisplatina) během cyklu 1, a výsledky účinnosti na celkové přežití (OS) nebo interval bez progrese (PFS).

Fáze I studie byla provedena za účelem zhodnocení farmakokinetiky komponent přípravku Teysuno a jejich metabolitů u pacientů s rakovinou s poruchou funkce ledvin ve srovnání s pacienty s normální funkcí ledvin. V této studii byla měřena protinádorová aktivita dle nejlepší celkové nádorové odpovědi. Většina (70,4%) pacientů měla stabilizaci onemocnění jako nejlepší odpověď (na základě hodnocení zkoušejícím s použitím kritérií RECIST) a 29,6% pacientů mělo progresi onemocnění jako jejich nejlepší celkovou odpověď. V prvním cyklu léčby nebyla pozorována žádná toxicita omezující dávku.

Pokročilý karcinom žaludku:

Údaje z multicentrické multinárodní (mimo Asii) randomizované kontrolované nezaslepené klinické studie fáze III (studie FLAGS) podporují použití přípravku Teysuno v kombinaci s cisplatinou k léčbě pacientů s pokročilým karcinomem žaludku. V této studii bylo 521 pacientů randomizováno k léčbě přípravkem (25 mg/m² perorálně dvakrát denně po dobu 21 dnů následované 7-denním obdobím bez léčby) a cisplatinou (75 mg/m² intravenózní infuze jednou za 4 týdny) a 508 pacientů bylo randomizováno k léčbě 5-FU (1000 mg/m²/24 hodin jako kontinuální intravenózní infúze ve dnech 1 až 5 opakovaných každé 4 týdny) a cisplatina (100 mg/m² jako intravenózní infúze v den 1 opakovaná každé 4 týdny). Charakteristiky pacientů jsou uvedeny v tabulce 8.

V primárním cílovém parametru účinnosti celkového přežití nebyl přípravek Teysuno v kombinaci s cisplatinou inferiorní proti 5-FU v kombinaci s cisplatinou (viz tabulka 9). V době primární analýzy byla střední doba sledování celkového přežití v sestavě plné analýzy 18,3 měsíců.

Tabulka 9: Celkové přežití a přežití bez progrese u studie FLAGS