Tepadina 100 Mg
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
PŘÍLOHA I
TEPADINA 15 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna injekční lahvička s práškem obsahuje thiotepum 15 mg.
Po rozpuštění v 1,5 ml vody na injekci obsahuje 1 ml roztoku thiotepum 10 mg (10 mg/ml). Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Prášek pro koncentrát pro infuzní roztok. Bílý krystalický prášek.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Přípravek TEPADINA je indikován v kombinaci s dalšími chemoterapeutickými léčivými přípravky:
• spolu s celotělovým ozařováním (TBI) nebo bez něho jako příprava před alogenní nebo autologní transplantací hematopoetických progenitorových buněk (HPCT) u hematologických onemocnění u dospělých a dětských pacientů;
• v případě, kdy je vysoká dávka chemoterapie podporovaná HPCT (transplantací hematopoetických progenitorových buněk) vhodná k léčbě solidních nádorů u dospělých a dětských pacientů.
4.2 Dávkování a způsob podání
Podávání přípravku TEPADINA musí být prováděno pod dohledem lékaře, který má zkušenosti
s přípravnou péčí před transplantací hematopoetických progenitorových buněk.
Dávkování
Přípravek TEPADINA je podáván v rozdílných dávkách, v kombinaci s dalšími chemoterapeutickými léčivými přípravky, pacientům s hematologickým onemocněním nebo se solidními nádory před HPCT (transplantací hematopoetických progenitorových buněk).
Dávkování přípravku TEPADINA je u dospělých a dětských pacientů prováděno podle typu HPCT (autologní nebo alogenní) a podle onemocnění.
Dospělí
AUTOLOGNÍ HPCT Hematologická onemocnění
Doporučená dávka u hematologických onemocnění se pohybuje v rozmezí od 125 mg/m2/den (3,38 mg/kg/den) do 300 mg/m2/den (8,10 mg/kg/den) v jedné denní infuzi, podávané v závislosti na kombinaci s dalšími chemoterapeutickými léčivými přípravky 2 až 4 po sobě následující dny před autologní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 900 mg/m2 (24,32 mg/kg) během celé přípravné fáze.
LYMFOM
Doporučená dávka se pohybuje v rozmezí od 125 mg/m2/den (3,38 mg/kg/den) do 300 mg/m2/den (8,10 mg/kg/den) v jedné denní infuzi, podávané v závislosti na kombinaci s dalšími chemoterapeutickými léčivými přípravky 2 až 4 po sobě následující dny před autologní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 900 mg/m2 (24,32 mg/kg) během celé přípravné fáze.
LYMFOM CENTRÁLNÍHO NERVOVÉHO SYSTÉMU (CNS)
Doporučená dávka je 185 mg/m2/den (5 mg/kg/den) v jedné denní infuzi, podávané 2 po sobě následující dny před autologní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 370 mg/m2 (10 mg/kg) během celé přípravné fáze.
MNOHOČETNÝ MYELOM
Doporučená dávka se pohybuje v rozmezí od 150 mg/m2/den (4,05 mg/kg/den) do 250 mg/m2/den (6,76 mg/kg/den) v jedné denní infuzi, podávané v závislosti na kombinaci s dalšími chemoterapeutickými léčivými přípravky 3 po sobě následující dny před autologní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 750 mg/m2 (20,27 mg/kg) během celé přípravné fáze.
Solidní nádory
Doporučená dávka u solidních nádorů se pohybuje v rozmezí od 120 mg/m2/den (3,24 mg/kg/den) do 250 mg/m2/den (6,76 mg/kg/den) podávaná v jedné denní infuzi nebo rozdělená do dvou denních infuzí, podávaných v závislosti na kombinaci s dalšími chemoterapeutickými léčivými přípravky 2 až 5 po sobě následujících dní před autologní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 800 mg/m2 (21,62 mg/kg) během celé přípravné fáze.
KARCINOM PRSU
Doporučená dávka se pohybuje v rozmezí od 120 mg/m2/den (3,24 mg/kg/den) do 250 mg/m2/den (6,76 mg/kg/den) v jedné denní infuzi, podávané v závislosti na kombinaci s dalšími chemoterapeutickými léčivými přípravky 3 až 5 po sobě následujících dní před autologní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 800 mg/m2 (21,62 mg/kg) během celé přípravné fáze.
NÁDORY CNS
Doporučená dávka se pohybuje v rozmezí od 125 mg/m2/den (3,38 mg/kg/den) do 250 mg/m2/den (6,76 mg/kg/den) podávaná v jedné denní infuzi nebo rozdělená do dvou denních infuzí, podávaných v závislosti na kombinaci s dalšími chemoterapeutickými léčivými přípravky 3 až 4 po sobě následující dny před autologní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 750 mg/m2 (20,27 mg/kg) během celé přípravné fáze.
OVARIÁLNÍ KARCINOM
Doporučená dávka je 250 mg/m2/den (6,76 mg/kg/den) v jedné denní infuzi, podávané 2 po sobě následující dny před autologní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 500 mg/m2 (13,51 mg/kg) během celé přípravné fáze.
NÁDORY ZÁRODEČNÝCH BUNĚK
Doporučená dávka se pohybuje v rozmezí od 150 mg/m2/den (4,05 mg/kg/den) do 250 mg/m2/den (6,76 mg/kg/den) v jedné denní infuzi, podávané v závislosti na kombinaci s dalšími chemoterapeutickými léčivými přípravky 3 po sobě následující dny před autologní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 750 mg/m2 (20,27 mg/kg) během celé přípravné fáze.
ALOGENNÍ HPCT Hematologická onemocnění
Doporučená dávka u hematologických onemocnění se pohybuje v rozmezí od 185 mg/m2/den (5 mg/kg/den) do 481 mg/m2/den (13 mg/kg/den) podávaná v jedné denní infuzi nebo rozdělená do dvou denních infuzí, podávaných v závislosti na kombinaci s dalšími chemoterapeutickými léčivými přípravky 1 až 3 po sobě následující dny před alogenní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 555 mg/m2 (15 mg/kg) během celé přípravné fáze.
LYMFOM
Doporučená dávka u lymfomu je 370 mg/m2/den (10 mg/kg/den) rozdělená do dvou denních infuzí před alogenní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 370 mg/m2 (10 mg/kg) během celé přípravné fáze.
MNOHOČETNÝ MYELOM
Doporučená dávka je 185 mg/m2/den (5 mg/kg/den) v jedné denní infuzi před alogenní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 185 mg/m2 (5 mg/kg) během celé přípravné fáze. LEUKÉMIE
Doporučená dávka se pohybuje v rozmezí od 185 mg/m2/den (5 mg/kg/den) do 481 mg/m2/den (13 mg/kg/den) podávaná v jedné denní infuzi nebo rozdělená do dvou denních infuzí, podávaných v závislosti na kombinaci s dalšími chemoterapeutickými léčivými přípravky 1 až 2 po sobě následující dny před alogenní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 555 mg/m2 (15 mg/kg) během celé přípravné fáze.
THALASÉMIE
Doporučená dávka je 370 mg/m2/den (10 mg/kg/den) rozdělená do dvou denních infuzí podávaných před alogenní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 370 mg/m2 (10 mg/kg) během celé přípravné fáze.
Pediatrická populace
AUTOLOGNÍ HPCT Solidní nádory
Doporučená dávka u solidních nádorů se pohybuje v rozmezí od 150 mg/m2/den (6 mg/kg/den) do 350 mg/m2/den (14 mg/kg/den) v jedné denní infuzi, podávané v závislosti na kombinaci s dalšími chemoterapeutickými léčivými přípravky 2 až 3 po sobě následující dny před autologní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 1 050 mg/m2 (42 mg/kg) během celé přípravné fáze. NÁDORY CNS
Doporučená dávka se pohybuje v rozmezí od 250 mg/m2/den (10 mg/kg/den) do 350 mg/m2/den (14 mg/kg/den) v jedné denní infuzi, podávané v závislosti na kombinaci s dalšími chemoterapeutickými léčivými přípravky 3 po sobě následující dny před autologní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 1 050 mg/m2 (42 mg/kg) během celé přípravné fáze.
ALOGENNÍ HPCT
Hematologická onemocnění
Doporučená dávka u hematologických onemocnění se pohybuje v rozmezí od 125 mg/m2/den (5 mg/kg/den) do 250 mg/m2/den (10 mg/kg/den) podávaná v jedné denní infuzi nebo rozdělená do dvou denních infuzí, podávaných v závislosti na kombinaci s dalšími chemoterapeutickými léčivými přípravky 1 až 3 po sobě následující dny před alogenní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 375 mg/m2 (15 mg/kg) během celé přípravné fáze.
LEUKÉMIE
Doporučená dávka je 250 mg/m2/den (10 mg/kg/den) rozdělená do dvou denních infuzí podávaných před alogenní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 250 mg/m2 (10 mg/kg) během celé přípravné fáze.
THALASÉMIE
Doporučená dávka se pohybuje od 200 mg/m2/den (8 mg/kg/den) do 250 mg/m2/den (10 mg/kg/den) rozdělená do dvou denních infuzí podávaných před alogenní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 250 mg/m2 (10 mg/kg) během celé přípravné fáze.
REFRAKTERNÍ CYTOPENIE
Doporučená dávka je 125 mg/m2/den (5 mg/kg/den) v jedné denní infuzi, podávané 3 po sobě následující dny před alogenní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 375 mg/m2 (15 mg/kg) během celé přípravné fáze.
GENETICKÁ ONEMOCNĚNÍ
Doporučená dávka je 125 mg/m2/den (5 mg/kg/den) v jedné denní infuzi, podávané 2 po sobě následující dny před alogenní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 250 mg/m2 (10 mg/kg) během celé přípravné fáze.
SRPKOVITÁ ANÉMIE
Doporučená dávka je 250 mg/m2/den (10 mg/kg/den) rozdělená do dvou denních infuzí podávaných před alogenní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 250 mg/m2 (10 mg/kg) během celé přípravné fáze.
Zvláštní skupiny pacientů
Porucha funkce ledvin
Nebyly provedeny žádné studie u pacientů s onemocněním ledvin. Vzhledem k tomu, že thiotepa a její metabolity jsou slabě vylučovány v moči, úprava dávky u pacientů s mírnou nebo středně závažnou renální insuficiencí se nedoporučuje. Doporučuje se nicméně opatrnost (viz body 4.4 a 5.2).
Porucha funkce jater
Thiotepa nebyla zkoumána u pacientů s poruchou funkce jater. Vzhledem k tomu, že látka thiotepa je metabolizována hlavně játry, je třeba opatrnosti při používání thiotepy u pacientů s preexistující poruchou funkce jater, zejména u pacientů se závažnou poruchou funkce jater. Úprava dávky se nedoporučuje u přechodných změn jaterních parametrů (viz bod 4.4).
Starší pacienti
Podávání látky thiotepa nebylo u starších pacientů konkrétně zkoumáno. Nicméně v klinických studiích byla skupině pacientů starších 65 let podávána stejná kumulativní dávka jako ostatním pacientům. Úprava dávky nebyla považována za nutnou.
Způsob podání
Přípravek TEPADINA musí být podáván kvalifikovaným zdravotnickým personálem ve formě 2-4hodinové intravenózní infuze zavedené centrálním žilním katétrem.
Každá lahvička přípravku TEPADINA musí být rekonstituována pomocí 1,5 ml sterilní vody na injekci. Celkový objem rekonstituovaných lahviček, který má být aplikován, musí být před podáním dále naředěn v 500 ml injekčního roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%) (nebo v 1000 ml, pokud je dávka vyšší než 500 mg). U dětí, pokud je dávka nižší než 250 mg, může být použit takový objem injekčního roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%), aby byla získána konečná koncentrace přípravku TEPADINA mezi 0,5 a 1 mg/ml.
Návod k rekonstituci a dalšímu naředění přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6.
Opatření, která je nutno učinit před zacházením s léčivým přípravkem nebo před jeho podáním V souvislosti s náhodným kontaktem s látkou thiotepa se mohou objevit místní reakce. Proto se doporučuje při přípravě infuzního roztoku používat rukavice. Dojde-li k náhodnému styku roztoku látky thiotepa s pokožkou, musí být zasažené místo okamžitě důkladně omyto vodou a mýdlem. Pokud dojde k náhodnému kontaktu látky thiotepa se sliznicemi, je třeba je důkladně opláchnout vodou (viz bod 6.6).
4.3 Kontraindikace
Hypersenzitivita na léčivou látku.
Těhotenství a kojení (viz bod 4.6).
Současné podávání s vakcínou proti žluté zimnici a s živými virovými nebo bakteriálními vakcínami (viz bod 4.5).
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Důsledkem léčby látkou thiotepa v doporučených dávkách a podle doporučeného rozvrhu je těžká myelosuprese vyskytující se u všech pacientů. Může se rozvinout závažná granulocytopenie, trombocytopenie, anémie nebo jakákoli jejich kombinace. Během léčby a až do úplného uzdravení je nutné provádět časté vyšetření kompletního krevního obrazu, včetně diferenciálního počtu bílých krvinek a počtu krevních destiček. V závislosti na klinickém stavu je třeba přistoupit k podání krevních destiček a červených krvinek a rovněž k nasazení růstových faktorů, jako je faktor stimulující kolonie granulocytů (G-CSF). Během léčby látkou thiotepa a po dobu nejméně 30 dní po transplantaci se doporučuje každodenní vyšetření počtu bílých krvinek a destiček.
K prevenci a zvládnutí infekcí během neutropenického období by mělo být zváženo profylaktické nebo empirické použití antiinfektiv (antibakteriálních, antimykotických, antivirových).
Thiotepa nebyla zkoumána u pacientů s poruchou funkce jater. Vzhledem k tomu, že látka thiotepa je metabolizována hlavně játry, je třeba opatrnosti při používání thiotepy u pacientů s preexistující poruchou funkce jater, zejména u pacientů se závažnou poruchou funkce jater. Při léčbě takovýchto pacientů se doporučuje, aby sérové transaminázy, alkalická fosfatáza a bilirubin byly po transplantaci pravidelně monitorovány kvůli včasnému zachycení hepatotoxicity.
Větší riziko venookluzivní jaterní choroby může být u pacientů, kteří před léčbou byli ozařováni, absolvovali tři nebo více cyklů chemoterapie, nebo před léčbou podstoupili transplantaci progenitorových buněk (viz bod 4.8).
Opatrnosti je třeba u pacientů s anamnézou srdečních onemocnění. U pacientů, kteří dostávají látku thiotepa, musí být srdeční funkce pravidelně sledována.
Opatrnosti je třeba u pacientů s anamnézou onemocnění ledvin. Během léčby látkou thiotepa je třeba zvážit pravidelné sledování funkcí ledvin.
Thiotepa může vyvolat plicní toxicitu, jež může mít aditivní účinky k účinkům způsobeným dalšími cytotoxickými látkami (busulfanem, fludarabinem a cyklofosfamidem) (viz bod 4.8).
Předchozí ozařování mozku a kraniocerebrální ozařování mohou přispět k závažným toxickým reakcím (např. encefalopatii).
Pacientovi musí být vysvětleno vyšší riziko sekundárních malignit při podávání látky thiotepa, známého kancerogenu u lidí.
Současné podávání živých oslabených vakcín (kromě vakcíny proti žluté zimnici), fenytoinu a fosfenytoinu se nedoporučuje (viz bod 4.5).
Thiotepa nesmí být podávána současně s cyklofosfamidem, jsou-li oba léčivé přípravky používány ve stejné přípravné fázi léčby. Přípravek TEPADINA musí být podán po ukončení všech cyklofosfamidových infuzí (viz bod 4.5).
Během současného podávání thiotepy a inhibitorů CYP2B6 nebo CYP3A4 je třeba pacienty pečlivě klinicky sledovat (viz bod 4.5).
Jako většina alkylačních látek může thiotepa narušit mužskou nebo ženskou plodnost. Pacienti mužského pohlaví by měli před zahájením léčby využít kryoprezervaci spermií a v průběhu léčby a rok po jejím ukončení by neměli zplodit potomka (viz bod 4.6).
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Specifické interakce s thiotepou
Živé virové a bakteriální vakcíny nesmějí být podávány pacientům, kterým je podávána imunosupresivní chemoterapeutická látka, přičemž mezi přerušením léčby a očkováním musí být nejméně tři měsíce odstup.
Má se za to, že thiotepa je metabolizována pomocí CYP2B6 a CYP3A4. Současné podávání s inhibitory CYP2B6 (například klopidogrelem a tiklopidinem) nebo CYP3A4 (například azolovými antimykotiky, makrolidy, jako je erytromycin, klaritromycin, telitromycin, a inhibitory proteázy) může zvýšit plazmatické koncentrace thiotepy a potenciálně snížit koncentrace aktivního metabolitu TEPA. Současné podávání induktorů cytochromu P450 (jako je rifampicin, karbamazepin a fenobarbital) může zvýšit metabolismus thiotepy a vést k nárůstu plazmatických koncentrací aktivního metabolitu.
V průběhu současného podávání thiotepy a těchto léčivých přípravků je tudíž třeba pacienty pečlivě klinicky monitorovat.
Thiotepa je pro CYP2B6 slabý inhibitor a může tím potenciálně zvýšit plazmatické koncentrace látek metabolizovaných pomocí CYP2B6, jako je ifosfamid, tamoxifen, bupropion, efavirenz a cyklofosfamid. CYP2B6 katalyzuje metabolickou přeměnu cyklofosfamidu na jeho aktivní formu 4-hydroxycyklofosfamid (4-OHCP), a souběžné podávání thiotepy může tudíž vést ke snížení koncentrací aktivního 4-OHCP. V průběhu souběžného podávání thiotepy a těchto léčivých přípravků je tudíž třeba provádět klinické sledování.
Kontraindikace souběžného užívání
Vakcína proti žluté zimnici: riziko fatálního generalizovného vakcínou vyvolaného onemocnění.
Obecně platí, že živé virové a bakteriální vakcíny nesmějí být podávány pacientům, kterým je podávána imunosupresivní chemoterapeutická látka, přičemž mezi přerušením léčby a očkováním musí být nejméně tři měsíce odstup.
Současné užívání se nedoporučuje
Živé atenuované vakcíny (vyjma žluté zimnice): riziko systémového onemocnění s možným fatálním vyústěním. Toto riziko se zvyšuje u pacientů s imunosupresí v důsledku jejich primárního onemocnění.
Pokud je to možné, je třeba použít místo těchto vakcín inaktivovanou virovou vakcínu (poliomyelitida).
Fenytoin: Riziko exacerbace křečí vznikající v důsledku snížené absorpce fenytoinu v trávicím traktu, jež je způsobena cytotoxickými léčivými přípravky, nebo riziko zvýšené toxicity a ztráty účinnosti cytotoxického léčivého přípravku v důsledku fenytoinem zvýšeného jaterního metabolismu.
Současné podávání je nutno zvážit
Cyklosporin, takrolimus: Excesivní imunosuprese s rizikem lymfoproliferativního onemocnění.
Alkylační chemoterapeutické látky, včetně thiotepy, inhibují plazmatickou pseudocholinesterázu o 35 % až 70 %. Působení sukcinylcholinu může být prodlouženo o 5 až 15 minut.
Thiotepa nesmí být podávána současně s cyklofosfamidem, jsou-li oba léčivé přípravky používány ve stejné přípravné fázi léčby. Přípravek TEPADINA musí být podán po ukončení všech cyklofosfamidových infuzí.
Současné užívání thiotepy a jiných myelosupresivních nebo myelotoxických látek (tj. cyklofosfamidu, melfalanu, busulfanu, fludarabinu a treosulfanu) může znásobit riziko hematologických nežádoucích účinků z důvodu překrývajících se profilů toxicity těchto léčivých přípravků.
Interakce charakteristické pro všechny cytotoxické látky
Vzhledem ke zvýšenému riziku trombózy u pacientů s maligním nádorovým onemocněním se často používá antikoagulační léčba. Vysoká variabilita koagulačního stavu u pacientů s maligním nádorovým onemocněním a možnost interakce mezi perorálními antikoagulancii a protinádorovou chemoterapií vyžaduje vyšší frekvenci monitorování INR (International Normalised Ratio), pokud bylo rozhodnuto léčit pacienta perorálními antikoagulancii.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Ženy ve fertilním věku
Ženy ve fertilním věku musí během léčby používat účinnou antikoncepci a před zahájením léčby je třeba provést těhotenský test.
O použití látky thiotepa v období těhotenství nejsou k dispozici žádné údaje. V preklinických studiích bylo prokázáno, že thiotepa - stejně jako většina alkylačních látek - způsobuje embryofetální letalitu a teratogenitu (viz bod 5.3). Thiotepa je proto během těhotenství kontraindikována.
Kojení
Není známo, zda se thiotepa vylučuje do mateřského mléka. Vzhledem k jejím farmakologickým vlastnostem a možné toxicitě pro kojené novorozence/děti je kojení v průběhu léčby látkou thiotepa kontraindikováno.
Fertilita
Stejně jako většina alkylačních látek může thiotepa narušit mužskou a ženskou plodnost.
Pacienti mužského pohlaví by měli před zahájením léčby využít kryoprezervaci spermií a v průběhu léčby a rok po jejím ukončení by neměli zplodit potomka (viz bod 5.3).
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
TEPADINA může mít výrazný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Je pravděpodobné, že určité nežádoucí účinky látky thiotepa, jako je závrať, bolest hlavy a rozmazané vidění, mohou tyto činnosti ovlivnit.
4.8 Nežádoucí účinky
Shrnutí bezpečnostního profilu
Bezpečnost látky thiotepa byla vyhodnocena pomocí přehledu nežádoucích účinků hlášených ve zveřejněných údajích z klinických studií. V těchto studiích dostával celkový počet 6 588 dospělých pacientů a 902 dětských pacientů látku thiotepa v přípravné fázi před transplantací hematopoetických progenitorových buněk.
Závažné toxicity zahrnující krevní, jaterní a dýchací systém byly považovány za očekávané následky přípravné fáze a transplantace. Zahrnují infekce a reakci štěpu proti hostiteli (GVHD), které i přes svou nepřímou souvislost, byly hlavními příčinami morbidity a mortality, obzvláště u alogenní HPCT. Nejčastějšími nežádoucími účinky hlášenými v rozdílných léčebných režimech s látkou thiotepa jsou: infekce, cytopenie, akutní reakce štěpu proti hostiteli a chronická reakce štěpu proti hostiteli, gastrointestinální poruchy, hemoragická cystitida, zánět sliznice.
Leukoencefalopatie
U dospělých a dětských pacientů po četných předchozích chemoterapiích, včetně léčby methotrexátem a radioterapie, byly po léčbě látkou thiotepa hlášeny případy leukoencefalopatie. Některé případy byly smrtelné.
Seznam nežádoucích účinků v tabulce
Dospělí
Nežádoucí účinky považované za účinky, jež mají přinejmenším možnou souvislost s léčebnými režimy obsahujícími látku thiotepa, hlášené u dospělých pacientů ve více než jen v ojedinělých případech, jsou uvedeny níže podle třídy orgánových systémů a podle frekvence. V každé skupině jsou četnosti nežádoucích účinků seřazeny podle klesající závažnosti. Frekvence jsou definovány jako: velmi časté (> 1/10), časté (> 1/100 až < 1/10), méně časté (>1/1 000 až <1/100), vzácné (>1/10 000 až <1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).
|
Třídy orgánových systémů |
Velmi časté |
Časté |
Méně časté |
Není známo |
|
Infekce a infestace |
Zvýšená náchylnost k infekcím Sepse |
Syndrom toxického šoku | ||
|
Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a p°lypy) |
Sekundární malignity související s léčbou | |||
|
Poruchy krve a lymfatického systému |
Leukopenie T rombocytopenie Febrilní neutropenie Pancytopenie Granulocytopenie | |||
|
Poruchy imunitního systému |
Akutní reakce štěpu proti hostiteli Chronická reakce štěpu proti hostiteli |
Přecitlivělost | ||
|
Endokrinní poruchy |
Hypopituitarismus | |||
|
Poruchy metabolismu a výživy |
Anorexie Snížená chuť kjídlu Hyperglykémie | |||
|
Psychiatrické poruchy |
Stav zmatenosti Změny psychiky |
Úzkost |
Delirium Neklid | |
|
Poruchy nervového systému |
Závrať Rozmazané vidění Encefalopatie Křeče Parestézie |
Intrakraniální aneurysma Extrapyramidové poruchy Kognitivní poruchy Mozkové krvácení |
Leuko- encefalopatie | |
|
Poruchy oka |
Konjunktivitida |
Katarakta |
|
Poruchy ucha a labyrintu |
Zhoršení sluchu Ototoxicita Tinitus | |||
|
Srdeční poruchy |
Tachykardie Srdeční selhání |
Kardiomyopatie Zánět srdečního svalu | ||
|
Cévní poruchy |
Lymfedém Hypertenze |
Hemoragie Embolie | ||
|
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy |
Syndrom idiopatické Epistaxe |
Plicní edém Kašel Pneumonitida |
Hypoxie | |
|
Gastrointestinální poruchy |
Stomatitida Ezofagitida Bolesti břicha Enteritida Kolitida |
Zácpa Gastrointestinální perforace Ileus |
Gastrointestinální vředy | |
|
Poruchy jater a žlučových cest |
Venookluzivní jaterní choroba Hepatomegalie Žloutenka | |||
|
Poruchy kůže a podkožní tkáně |
Alopecie |
Erytém |
Poruchy pigmentace Erytrodermická psoriáza |
Závažné toxické kožní reakce, včetně případů Stevens-Johnsonova syndromu a toxické epidermální nekrolýzy |
|
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně |
Myalgie Artralgie | |||
|
Poruchy ledvin a močových cest |
Hemoragická cystitida |
Dysurie Oligurie Renální selhání Cystitida Hematurie | ||
|
Poruchy reprodukčního systému a prsu |
Azoospermie Amenorea Vaginální krvácení |
Menopauzální příznaky Ženská Mužská |
|
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace |
Asténie Generalizovaný edém Zánět v místě vpichu Bolest v místě vpichu Zánět sliznic |
Multiorgánové selhání Bolest | ||
|
Vyšetření |
Přírůstek váhy Zvýšená hladina bilirubinu v krvi Zvýšená hladina transamináz Zvýšená hladina amylázy v krvi |
Zvýšená hladina kreatininu v krvi Zvýšená hladina močoviny v krvi Zvýšená hladina gama- glutamyltransferáz y Zvýšená hladina alkalické fosfatázy v krvi Zvýšená hladina aspartát aminotransferázy |
Pediatrická _ populace
Nežádoucí účinky považované za účinky, jež mají přinejmenším možnou souvislost s léčebnými režimy obsahujícími látku thiotepa, hlášené u dětských pacientů ve více než jen v ojedinělých případech, jsou uvedeny níže podle třídy orgánových systémů a podle frekvence. V každé skupině jsou četnosti nežádoucích účinků seřazeny dle klesající závažnosti. Frekvence jsou definovány jako: velmi časté (> 1/10), časté (> 1/100 až < 1/10), méně časté (>1/1 000 až <1/100), vzácné (>1/10 000 až <1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).
|
Třídy orgánových systémů |
Velmi časté |
Časté |
Není známo |
|
Infekce a infestace |
Zvýšená náchylnost k infekcím Sepse |
Trobocytopenická purpura | |
|
Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a p°lypy) |
Sekundární malignity související s léčbou | ||
|
Poruchy krve a lymfatického systému |
T rombocytopenie Febrilní neutropenie Pancytopenie Granulocytopenie | ||
|
Poruchy imunitního systému |
Akutní reakce štěpu proti hostiteli Chronická reakce štěpu proti hostiteli | ||
|
Endokrinní poruchy |
Hypopituitarismus Hypogonadismus Hypotyreóza | ||
|
Poruchy metabolismu a výživy |
Hyperglykémie |
|
Psychiatrické poruchy |
Změny psychiky |
Duševní poruchy způsobené celkovým zdravotním stavem | |
|
Poruchy nervového systému |
Encefalopatie Křeče Krvácení do mozku Porucha paměti Paréza |
Ataxie |
Leuko- encefalopatie |
|
Poruchy ucha a labyrintu |
Zhoršení sluchu | ||
|
Srdeční poruchy |
Zástava srdce |
Kardiovaskulární nedostatečnost Srdeční selhání | |
|
Cévní poruchy |
Hemoragie |
Hypertenze | |
|
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy |
Pneumonitida |
Syndrom idiopatické pneumonie Plicní hemoragie Plicní edém Epistaxe Hypoxie Zástava dýchání |
Pulmonální arteriální hypertenze |
|
Gastrointestinální poruchy |
Nevolnost Stomatitida Zvracení Průjem Bolesti břicha |
Enteritida Střevní obstrukce | |
|
Poruchy jater a žlučových cest |
Venookluzivní jaterní choroba |
Jaterní selhání | |
|
Poruchy kůže a podkožní tkáně |
Erytém Olupování kůže Poruchy pigmentace |
Závažné toxické kožní reakce, včetně případů Stevens-Johnsonova syndromu a toxické epidermální nekrolýzy | |
|
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně |
Retardace růstu | ||
|
Poruchy ledvin a močových cest |
Poruchy močového měchýře |
Renální selhání Hemoragická cystitida | |
|
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace |
Horečka Zánět sliznic Bolest Multiorgánové selhání |
|
Vyšetření |
Zvýšená hladina |
Zvýšená hladina | |
|
bilirubinu v krvi |
močoviny v krvi | ||
|
Zvýšená hladina |
Abnormální hodnoty | ||
|
transamináz |
krevních elektrolytů | ||
|
Zvýšená hladina |
Prodloužení | ||
|
kreatininu v krvi |
protrombinového | ||
|
Zvýšená hladina aspartát aminotransferázy Zvýšená hladina alanin- aminotransferázy |
času |
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
4.9 Předávkování
Nejsou známé žádné zkušenosti s předávkováním látkou thiotepa. Nejzávažnějšími nežádoucími účinky, které lze očekávat v případě předávkování, jsou myeloablace a pancytopenie.
Proti látce thiotepa není známo žádné antidotum.
Je třeba pečlivě sledovat hematologický stav a, je-li to z lékařského hlediska indikováno, zavést důkladná podpůrná opatření.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Antineoplastika, alkylační látky, ATC kód: L01AC01 Mechanismus účinku
Thiotepa je polyfunkční cytotoxická látka chemicky a farmakologicky příbuzná s dusíkatým yperitem. Radiomimetické působení thiotepy se odehrává pomocí uvolnění ethylen iminových radikálů, které, jako v případě léčby ozařováním, narušují vazby DNA, např. alkylací guaninu na N-7, rozbitím vazby mezi purinovou bází a cukrem a uvolněním alkylovaného guaninu.
Klinická bezpečnost a účinnost
Přípravná fáze léčby musí zabezpečit cytoredukci a v ideálním případě vymýcení onemocnění. U látky thiotepa představuje odstranění kostní dřeně toxicitu, která omezuje její dávku, což dovoluje významně navýšit dávku s infuzí autologní HPCT. U alogenní transplantace hematopoetických progenitorových buněk (HPCT) musí být přípravná fáze léčby dostatečně imunosupresivní a myeloablativní, aby překonala reakci štěpu proti hostiteli. V důsledku vysoce myeloablativních vlastností zvyšuje thiotepa u příjemce imunosupresi a myeloablaci, a tím zesiluje přihojení štěpu (engraftment). To vyvažuje ztrátu účinků reakce štěpu proti leukémii související s reakcí štěpu proti hostiteli. Jako alkylační činidlo vyvolává thiotepa nejsilnější inhibici růstu nádorových buněk in vitro s nejmenším zvýšením koncentrace léčivého přípravku. V důsledku nepřítomnosti extramedulární toxicity i přes navyšování dávky nad dávky myelotoxické je thiotepa používána po desetiletí v kombinaci s dalšími chemoterapeutickými léčivými přípravky před autologní a alogenní HPCT. Výsledky publikovaných klinických studií podporujících účinnost thiotepy jsou shrnuty:
Autologní HPCT
Hematologická onemocnění
Engraftment: bylo prokázáno, že přípravná fáze léčby, v níž je použita látka thiotepa, je myeloablativní.
Přežití bez známek choroby (DFS): Po pěti letech bylo hlášeno očekávaných 43 %, což potvrzuje, že přípravná fáze s použitím látky thiotepa následovaná autologní HPCT je účinným léčebným postupem v léčbě pacientů s hematologickými nemocněními.
Relaps: ve všech přípravných fázích s použitím látky thiotepa byl hlášený výskyt relapsů (znovuvzplanutí) po více než 1 roce 60% nebo nižší, což bylo lékaři považováno za hranici prokazující účinnost. V některých hodnocených přípravných fázích byl výskyt relapsů nižší než 60% rovněž hlášen po pěti letech.
Celkové přežití (OS): celkové přežití se pohybovalo od 29 % do 87 % s fází následného sledování od 22 až do 63 měsíců.
Mortalita v souvislosti s léčbou (RRM) a peritransplantační mortalita (TRM): byly hlášeny hodnoty RRM v rozmezí od 2,5 % do 29 %. Hodnoty TRM byly v rozmezí od 0 % do 21 % po 1 roce, což potvrzuje bezpečnost přípravné fáze léčby zahrnující látku thiotepa pro autologní HPCT u dospělých pacientů s hematologickými onemocněními.
Solidní nádory
Engraftment: bylo prokázáno, že přípravná fáze léčby, v níž je použita látka thiotepa, je myeloablativní.
Přežití bez známek choroby (DFS): hlášená procenta s následným sledováním delším než 1 rok potvrzují, že přípravná fáze s použitím látky thiotepa následovaná autologní HPCT je účinnou volbou v léčbě pacientů se solidními nádory.
Relaps: ve všech přípravných fázích s použitím látky thiotepa byl hlášený výskyt relapsů (znovuvzplanutí) po více než 1 roce nižší než 60%, což bylo lékaři považováno za hranici prokazující účinnost. V některých případech byl hlášený výskyt relapsů 35% po pěti letech a 45% po šesti letech. Celkové přežití: celkové přežití se pohybovalo od 30 % do 87 % s fází následného sledování od 11,7 do 87 měsíců.
Mortalita v souvislosti s léčbou (RRM) a peritransplantační mortalita (TRM) : byly hlášeny hodnoty RRM v rozmezí od 0 % do 2 %. Hodnoty TRM byly v rozmezí od 0 % do 7,4 %, což potvrzuje bezpečnost přípravné fáze léčby s látkou thiotepa pro autologní HPCT u dospělých pacientů se solidními nádory.
Alogenní HPCT
Hematologická onemocnění
Engraftment: přihojení štěpu (engraftment) bylo dosaženo (92 % - 100 %) ve všech hlášených přípravných fázích a má se za to, že k němu došlo v očekávanou dobu. Lze proto vyvodit, že přípravná fáze s použitím látky thiotepa je myeloablativní.
Reakce štěpu proti hostiteli (GvHD): všechny hodnocené přípravné fáze zajistily nízký výskyt akutní reakce štěpu proti hostiteli stupně III-IV (od 4 % do 24 %).
Přežití bez známek choroby (DFS): hlášená procenta s následným sledováním od 1 do 5 let potvrzují, že přípravná fáze s použitím látky thiotepa následovaná alogenní HPCT je účinnou volbou v léčbě pacientů s hematologickými onemocněními.
Relaps: ve všech přípravných fázích s použitím látky thiotepa byl hlášený výskyt relapsů (znovuvzplanutí) po více než 1 roce nižší než 40 % (což bylo lékaři považováno za hranici prokazující účinnost). V některých případech byl výskyt relapsů nižší než 40 % hlášený rovněž po 5 letech a 10 letech.
Celkové přežití: celkové přežití se pohybovalo od 31 % do 81 % s fází následného sledování od 7,3 až do 120 měsíců.
Mortalita v souvislosti s léčbou (RRM) a peritransplantační mortalita (TRM) : byly hlášeny nízké hodnoty, což potvrzuje bezpečnost přípravné fáze s látkou thiotepa u alogenní HPCT u dospělých pacientů s hematologickými onemocněními.
Pediatrická populace Autologní HPCT Solidní nádory
Engraftment: byl dosažen ve všech hlášených přípravných fázích s látkou thiotepa.
Přežití bez známek choroby (DFS): v následném sledování probíhajícím od 36 do 57 měsíců se DFS ve sledovaných studiích pohybovalo v rozmezí od 46 % do 70 %. Vzhledem k tomu, že všichni pacienti byli léčeni pro vysoce rizikové solidní nádory, výsledky DFS potvrzují, že přípravné fáze s látkou thiotepa následované autologní HPCT jsou účinnými léčebnými postupy v léčbě dětských pacientů se solidními nádory.
Relaps: ve všech hlášených přípravných fázích s látkou thiotepa se výskyt relapsů po 12 až 57 měsících pohyboval v rozmezí od 33 % do 57 %. Vzhledem k tomu, že všichni pacienti mají rekurenci solidního nádoru nebo jeho špatnou prognózu, podporují tyto hodnoty účinnost přípravných fází založených na látce thiotepa.
Celkové přežití (OS): celkové přežití se pohybovalo od 17 % do 84 % s fází následného sledování od 12,3 až do 99,6 měsíců.
Mortalita v souvislosti s léčbou (RRM) a peritransplantační mortalita (TRM): byly hlášeny hodnoty RRM v rozmezí od 0 % do 26,7 %. Hodnoty TRM byly v rozmezí od 0 % do 18 %, což potvrzuje bezpečnost přípravné fáze léčby s látkou thiotepa pro autologní HPCT u dětských pacientů se solidními nádory.
Alogenní HPCT
Hematologická onemocnění
Engraftment: přihojení štěpu (engraftment) bylo dosaženo ve všech hodnocených přípravných režimech léčby s látkou thiotepa s poměrem úspěšnosti 96 % - 100 %. Hematologická obnova nastává v očekávané době.
Přežití bez známek choroby (DFS): bylo hlášeno 40 % - 75 % s následným sledováním delším než 1 rok. Výsledky DFS potvrzují, že přípravné fáze s látkou thiotepa následované alogenní HPCT jsou účinnými léčebnými postupy v léčbě dětských pacientů s hematologickými onemocněními.
Relaps: ve všech hlášených přípravných režimech s látkou thiotepa byl výskyt relapsů v rozmezí 15 % - 44 %. Tyto údaje potvrzují účinnost přípravných režimů založených na látce thiotepa u všech hematologických onemocnění.
Celkové přežití (OS): celkové přežití se pohybovalo od 50 % do 100 % s fází následného sledování od 9,4 až do 121 měsíců.
Mortalita v souvislosti s léčbou (RRM) a peritransplantační mortalita (TRM) : byly hlášeny hodnoty RRM v rozmezí od 0 % do 2,5 %. Hodnoty TRM byly v rozmezí od 0 % do 30 %, což potvrzuje bezpečnost přípravné fáze léčby s látkou thiotepa pro alogenní HPCT u dětských pacientů s hematologickými onemocněními.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Absorpce
Thiotepa je nespolehlivě absorbována z gastrointestinálního traktu: nestálá kyselost znemožňuje podávat thiotepu perorálně.
Distribuce
Thiotepa je vysoce lipofilní látka. Po intravenózním podání se plazmatické koncentrace léčivé látky hodí pro dvoukompartmentový model s rychlou distribuční fází. Distribuční objem látky thiotepa je velký a je udáván v rozmezí od 40,8 l/m2 do 75 l/m2 , což ukazuje na distribuci do celkové tělesné tekutiny. Zdánlivý distribuční objem thiotepy se jeví jako nezávislý na podané dávce. Volná frakce nevázaná na bílkoviny v plazmě činí 70-90 %; byla zaznamenána nevýznamná vazba thiotepy na gamma globulin a minimální vazba na albumin (10-30 %).
Po intravenózním podání je expozice léčivého přípravku v mozkomíšním moku téměř shodná s expozicí v plazmě; průměrná hodnota poměru AUC v mozkomíšním moku a plazmě je pro látku thiotepa 0,93. Koncentrace TEPA, prvního zaznamenaného aktivního metabolitu látky thiotepa, v mozkomíšním moku a plazmě převyšuje koncentrace původní sloučeniny.
Biotransformace
Thiotepa podléhá rychlému a rozsáhlému jatemímu metabolismu a metabolity mohou být zjištěny v moči během 1 hodiny po infuzi. Metabolity jsou aktivní alkylační činidla, ale jejich roli v protinádorovém působení thiotepy je třeba ještě objasnit. Thiotepa podléhá oxidativní desulfuraci izoenzymy CYP2B a CYP3A cytochromu P450 na hlavní a aktivní metabolit TEPA (triethylenefosforamid). Celkové vyloučené množství thiotepy a jejích identifikovaných metabolitů odpovídá za 54-100 % celkové alkylační aktivity, což naznačuje přítomnost dalších alkylujících metabolitů. Během přeměny GSH konjugátů na N-acetylcysteinové konjugáty jsou vytvořeny GSH, cysteinylglycin a cysteinové konjugáty. Tyto metabolity se nenacházejí v moči a, pokud jsou vytvořeny, jsou pravděpodobně vylučovány žlučí nebo jsou jako přechodné metabolity rychle přeměněny na thiotepa-merkapturát.
Eliminace
Celková clearance thiotepy se pohybuje v rozmezí od 11,4 do 23,2 l/hod/m2. Eliminační poločas kolísá od 1,5 do 4,1 hodin. Identifikované metabolity TEPA, monochlorotepa a thiotepa-merkapturát jsou všechny vylučovány močí. Thiotepa je téměř úplně vyloučena v moči po 6 hodinách a TEPA po 8 hodinách. Průměrný podíl thiotepy a jejích metabolitů v moči je 0,5 % pro nezměněný léčivý přípravek a monochlorotepu a 11 % pro TEPA a thiotepa-merkapturát.
Linearita
Neexistuje žádný jasný důkaz saturace mechanismu metabolické clearance ve vysokých dávkách thiotepy.
Zvláštní skupiny pacientů
Pediatrická populace
Farmakokinetika vysoké dávky thiotepy u dětí ve věku od 2 do 12 let se nejeví jako odlišná od hodnot zaznamenaných u dětí, kterým bylo podáváno 75 mg/m2, nebo u dospělých, jimž byly podávány stejné dávky.
Porucha funkce ledvin
Vliv poruchy funkce ledvin na eliminaci thiotepy nebyl stanoven.
Porucha funkce jater
Vliv poruchy funkce jater na metabolismus a eliminaci thiotepy nebyl stanoven.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Konvenční studie akutní toxicity a toxicity po opakovaném podávání nebyly provedeny.
Bylo prokázáno, že thiotepa je in vitro a in vivo genotoxická a kancerogenní u myší a potkanů. Prokázalo se, že thiotepa snižuje fertilitu a ovlivňuje spermatogenezi u samců myší a poškozuje ovariální funkci u samic myší. Byla teratogenní u myší a potkanů a fetoletální u králíků. Tyto účinky byly pozorovány u dávek nižších, než jsou dávky používané u lidí.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Přípravek TEPADINA neobsahuje žádné pomocné látky.
6.2 Inkompatibility
Přípravek TEPADINA je v kyselém prostředí nestálý.
Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6.
6.3 Doba použitelnosti
Neotevřená injekční lahvička 18 měsíců.
Po rekonstituci
Chemická a fyzikální stabilita přípravku před použitím po rekonstituci byla prokázána po dobu 8 hodin při uchovávání při teplotě 2-8 °C.
Po naředění
Chemická a fyzikální stabilita přípravku předi použitím po naředění byla prokázána po dobu 24 hodin při uchovávání při teplotě 2-8 °C a po dobu 4 hodin při uchovávání při teplotě 25 °C.
Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě po naředění. Není-li přípravek použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku před použitím j sou v odpovědnosti uživatele a běžně by doba neměla být delší než výše uvedené hodnoty, pokud ředění proběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Neotevřená injekční lahvička
Uchovávejte a přepravujte chlazené (2-8 °C).
Chraňte před mrazem.
Po rekonstituci a naředění
Podmínky uchovávání rekonstituovaného a naředěného léčivého přípravku viz bod 6.3.
6.5 Druh obalu a velikost balení
Injekční lahvička z čirého skla typu I s bromobutylovým uzávěrem obsahující 15 mg thiotepy.
Balení po 1 injekční lahvičce.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Příprava přípravku TEPADINA
Je třeba dodržovat postupy pro řádné zacházení s cytotoxickými léčivými přípravky a pro jejich likvidaci. Jakékoliv jejich přemístění musí probíhat za přísně aseptických podmínek, pokud možno s využitím boxu (digestoře) s vertikálním laminárním prouděním.
Stejně jako u jiných cytotoxických látek je při zacházení a přípravě roztoků přípravku TEPADINA zapotřebí opatrnosti, aby se zabránilo náhodnému kontaktu s kůží nebo sliznicemi. V souvislosti s náhodným kontaktem s látkou thiotepa se mohou objevit místní reakce. Proto se doporučuje při přípravě infuzního roztoku používat rukavice. Dojde-li k náhodnému styku roztoku látky thiotepa s pokožkou, musí být zasažené místo okamžitě důkladně omyto vodou a mýdlem. Pokud dojde k náhodnému kontaktu látky thiotepa se sliznicemi, je třeba je důkladně opláchnout vodou.
Rekonstituce
Přípravek TEPADINA musí být rozpuštěn v 1,5 ml sterilní vody na injekci.
Při použití injekční stříkačky s jehlou asepticky natáhněte 1,5 ml sterilní vody na injekci.
Vstříkněte obsah stříkačky do lahvičky skrze gumovou zátku.
Odstraňte stříkačku a jehlu a ručně promíchejte převracením lahvičky.
Použijte pouze bezbarvý roztok bez jakýchkoli částic. Rekonstituované roztoky mohou příležitostně vykazovat opalizaci; takové roztoky mohou být přesto podávány.
Další ředění v infuzním vaku
Rekonstituovaný roztok je hypotonický a musí být před podáním dále naředěn v 500 ml injekčního roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%) (nebo v 1000 ml, pokud je dávka vyšší než 500 mg) nebo v takovém objemu injekčního roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%), aby byla získána konečná koncentrace přípravku TEPADINA mezi 0,5 a 1 mg/ml.
Podání
Infuzní roztok TEPADINA je třeba vizuálně zkontrolovat před podáním ohledně částeček. Roztoky obsahující sraženiny je třeba zlikvidovat.
Před každou infuzí a po každé infuzi je třeba zavedený katétr propláchnout přibližně 5 ml injekčního roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%).
Infuzní roztok musí být podáván pacientům používajícím infuzní set s in-line filtrem 0,2 pm. Filtrování nemění účinnost roztoku.
Likvidace
Přípravek TEPADINA je pouze pro jednorázové použití.
Veškerý nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
ADIENNE S.r.l. S.U.
Via Galileo Galilei, 19 20867 Caponago (MB) Itálie Tel: +39-02 40700445 adienne@adienne .com
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO
EU/1/10/622/001
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 15. března 2010
Datum posledního prodloužení registrace: 15. března 2015
10. DATUM REVIZE TEXTU
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou uveřejněny na webových stránkách Evropské lékové agentury http://www.ema.europa.eu/.
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
TEPADINA 100 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna injekční lahvička s práškem obsahuje thiotepum 100 mg.
Po rozpuštění v 10 ml vody na injekci obsahuje 1 ml roztoku thiotepum 10 mg (10 mg/ml). Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Prášek pro koncentrát pro infuzní roztok. Bílý krystalický prášek.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Přípravek TEPADINA je indikován v kombinaci s dalšími chemoterapeutickými léčivými přípravky:
• spolu s celotělovým ozařováním (TBI) nebo bez něho jako příprava před alogenní nebo autologní transplantací hematopoetických progenitorových buněk (HPCT) u hematologických onemocnění
u dospělých a dětských pacientů;
• v případě, kdy je vysoká dávka chemoterapie podporovaná HPCT (transplantací hematopoetických progenitorových buněk) vhodná k léčbě solidních nádorů u dospělých a dětských pacientů.
4.2 Dávkování a způsob podání
Podávání přípravku TEPADINA musí být prováděno pod dohledem lékaře, který má zkušenosti s přípravnou péčí před transplantací hematopoetických progenitorových buněk.
Dávkování
Přípravek TEPADINA je podáván v rozdílných dávkách, v kombinaci s dalšími chemoterapeutickými léčivými přípravky, pacientům s hematologickým onemocněním nebo se solidními nádory před HPCT (transplantací hematopoetických progenitorových buněk).
Dávkování přípravku TEPADINA je u dospělých a dětských pacientů prováděno podle typu HPCT (autologní nebo alogenní) a podle onemocnění.
Dospělí
AUTOLOGNÍ HPCT Hematologická onemocnění
Doporučená dávka u hematologických onemocnění se pohybuje v rozmezí od 125 mg/m2/den (3,38 mg/kg/den) do 300 mg/m2/den (8,10 mg/kg/den) v jedné denní infuzi, podávané v závislosti na kombinaci s dalšími chemoterapeutickými léčivými přípravky 2 až 4 po sobě následující dny před autologní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 900 mg/m2 (24,32 mg/kg) během celé přípravné fáze.
LYMFOM
Doporučená dávka se pohybuje v rozmezí od 125 mg/m2/den (3,38 mg/kg/den) do 300 mg/m2/den (8,10 mg/kg/den) v jedné denní infuzi, podávané v závislosti na kombinaci s dalšími chemoterapeutickými léčivými přípravky 2 až 4 po sobě následující dny před autologní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 900 mg/m2 (24,32 mg/kg) během celé přípravné fáze.
LYMFOM CENTRÁLNÍHO NERVOVÉHO SYSTÉMU CNS
Doporučená dávka je 185 mg/m2/den (5 mg/kg/den) v jedné denní infuzi, podávané 2 po sobě následující dny před autologní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 370 mg/m2 (10 mg/kg) během celé přípravné fáze.
MNOHOČETNÝ MYELOM
Doporučená dávka se pohybuje v rozmezí od 150 mg/m2/den (4,05 mg/kg/den) do 250 mg/m2/den (6,76 mg/kg/den) v jedné denní infuzi, podávané v závislosti na kombinaci s dalšími chemoterapeutickými léčivými přípravky 3 po sobě následující dny před autologní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 750 mg/m2 (20,27 mg/kg) během celé přípravné fáze.
Solidní nádory
Doporučená dávka u solidních nádorů se pohybuje v rozmezí od 120 mg/m2/den (3,24 mg/kg/den) do 250 mg/m2/den (6,76 mg/kg/den) podávaná v jedné denní infuzi nebo rozdělená do dvou denních infuzí, podávaných v závislosti na kombinaci s dalšími chemoterapeutickými léčivými přípravky 2 až 5 po sobě následujících dní před autologní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 800 mg/m2 (21,62 mg/kg) během celé přípravné fáze.
KARCINOM PRSU
Doporučená dávka se pohybuje v rozmezí od 120 mg/m2/den (3,24 mg/kg/den) do 250 mg/m2/den (6,76 mg/kg/den) v jedné denní infuzi, podávané v závislosti na kombinaci s dalšími chemoterapeutickými léčivými přípravky 3 až 5 po sobě následujících dní před autologní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 800 mg/m2 (21,62 mg/kg) během celé přípravné fáze.
NÁDORY CNS
Doporučená dávka se pohybuje v rozmezí od 125 mg/m2/den (3,38 mg/kg/den) do 250 mg/m2/den (6,76 mg/kg/den) podávaná v jedné denní infuzi nebo rozdělená do dvou denních infuzí, podávaných v závislosti na kombinaci s dalšími chemoterapeutickými léčivými přípravky 3 až 4 po sobě následující dny před autologní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 750 mg/m2 (20,27 mg/kg) během celé přípravné fáze.
OVARIÁLNÍ KARCINOM
Doporučená dávka je 250 mg/m2/den (6,76 mg/kg/den) v jedné denní infuzi, podávané 2 po sobě následující dny před autologní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 500 mg/m2 (13,51 mg/kg) během celé přípravné fáze.
NÁDORY ZÁRODEČNÝCH BUNĚK
Doporučená dávka se pohybuje v rozmezí od 150 mg/m2/den (4,05 mg/kg/den) do 250 mg/m2/den (6,76 mg/kg/den) v jedné denní infuzi, podávané v závislosti na kombinaci s dalšími chemoterapeutickými léčivými přípravky 3 po sobě následující dny před autologní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 750 mg/m2 (20,27 mg/kg) během celé přípravné fáze.
ALOGENNÍ HPCT Hematologická onemocnění
Doporučená dávka u hematologických onemocnění se pohybuje v rozmezí od 185 mg/m2/den (5 mg/kg/den) do 481 mg/m2/den (13 mg/kg/den) podávaná v jedné denní infuzi nebo rozdělená do dvou denních infuzí, podávaných v závislosti na kombinaci s dalšími chemoterapeutickými léčivými přípravky 1 až 3 po sobě následující dny před alogenní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 555 mg/m2 (15 mg/kg) během celé přípravné fáze.
LYMFOM
Doporučená dávka u lymfomu je 370 mg/m2/den (10 mg/kg/den) rozdělená do dvou denních infuzí před alogenní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 370 mg/m2 (10 mg/kg) během celé přípravné fáze.
MNOHOČETNÝ MYELOM
Doporučená dávka je 185 mg/m2/den (5 mg/kg/den) v jedné denní infuzi před alogenní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 185 mg/m2 (5 mg/kg) během celé přípravné fáze. LEUKÉMIE
Doporučená dávka se pohybuje v rozmezí od 185 mg/m2/den (5 mg/kg/den) do 481 mg/m2/den (13 mg/kg/den) podávaná v jedné denní infuzi nebo rozdělená do dvou denních infuzí, podávaných v závislosti na kombinaci s dalšími chemoterapeutickými léčivými přípravky 1 až 2 po sobě následující dny před alogenní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 555 mg/m2 (15 mg/kg) během celé přípravné fáze.
THALASÉMIE
Doporučená dávka je 370 mg/m2/den (10 mg/kg/den) rozdělená do dvou denních infuzí podávaných před alogenní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 370 mg/m2 (10 mg/kg) během celé přípravné fáze.
Pediatrická _ populace
AUTOLOGNÍ HPCT
Solidní nádory
Doporučená dávka u solidních nádorů se pohybuje v rozmezí od 150 mg/m2/den (6 mg/kg/den) do 350 mg/m2/den (14 mg/kg/den) v jedné denní infuzi, podávané v závislosti na kombinaci s dalšími chemoterapeutickými léčivými přípravky 2 až 3 po sobě následující dny před autologní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 1 050 mg/m2 (42 mg/kg) během celé přípravné fáze. NÁDORY CNS
Doporučená dávka se pohybuje v rozmezí od 250 mg/m2/den (10 mg/kg/den) do 350 mg/m2/den (14 mg/kg/den) v jedné denní infuzi, podávané v závislosti na kombinaci s dalšími chemoterapeutickými léčivými přípravky 3 po sobě následující dny před autologní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 1 050 mg/m2 (42 mg/kg) během celé přípravné fáze.
ALOGENNÍ HPCT
Hematologická onemocnění
Doporučená dávka u hematologických onemocnění se pohybuje v rozmezí od 125 mg/m2/den (5 mg/kg/den) do 250 mg/m2/den (10 mg/kg/den) podávaná v jedné denní infuzi nebo rozdělená do dvou denních infuzí, podávaných v závislosti na kombinaci s dalšími chemoterapeutickými léčivými přípravky 1 až 3 po sobě následující dny před alogenní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 375 mg/m2 (15 mg/kg) během celé přípravné fáze.
LEUKÉMIE
Doporučená dávka je 250 mg/m2/den (10 mg/kg/den) rozdělená do dvou denních infuzí podávaných před alogenní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 250 mg/m2 (10 mg/kg) během celé přípravné fáze.
THALASÉMIE
Doporučená dávka se pohybuje od 200 mg/m2/den (8 mg/kg/den) do 250 mg/m2/den (10 mg/kg/den) rozdělená do dvou denních infuzí podávaných před alogenní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 250 mg/m2 (10 mg/kg) během celé přípravné fáze.
REFRAKTERNÍ CYTOPENIE
Doporučená dávka je 125 mg/m2/den (5 mg/kg/den) v jedné denní infuzi, podávané 3 po sobě následující dny před alogenní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 375 mg/m2 (15 mg/kg) během celé přípravné fáze.
GENETICKÁ ONEMOCNĚNÍ
Doporučená dávka je 125 mg/m2/den (5 mg/kg/den) v jedné denní infuzi, podávané 2 po sobě následující dny před alogenní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 250 mg/m2 (10 mg/kg) během celé přípravné fáze.
SRPKOVITÁ ANÉMIE
Doporučená dávka je 250 mg/m2/den (10 mg/kg/den) rozdělená do dvou denních infuzí podávaných před alogenní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 250 mg/m2 (10 mg/kg) během celé přípravné fáze.
Zvláštní skupiny pacientů
Porucha funkce ledvin
Nebyly provedeny žádné studie u pacientů s onemocněním ledvin. Vzhledem k tomu, že thiotepa a její metabolity jsou slabě vylučovány v moči, úprava dávky u pacientů s mírnou nebo středně závažnou renální insuficiencí se nedoporučuje. Doporučuje se nicméně opatrnost (viz body 4.4 a 5.2).
Porucha funkce jater
Thiotepa nebyla zkoumána u pacientů s poruchou funkce jater. Vzhledem k tomu, že látka thiotepa je metabolizována hlavně játry, je třeba opatrnosti při používání thiotepy u pacientů s preexistující poruchou funkce jater, zejména u pacientů se závažnou poruchou funkce jater. Úprava dávky se nedoporučuje u přechodných změn jaterních parametrů (viz bod 4.4).
Starší pacienti
Podávání látky thiotepa nebylo u starších pacientů konkrétně zkoumáno. Nicméně v klinických studiích byla skupině pacientů starších 65 let podávána stejná kumulativní dávka jako ostatním pacientům. Úprava dávky nebyla považována za nutnou.
Způsob podání
Přípravek TEPADINA musí být podáván kvalifikovaným zdravotnickým personálem ve formě 2-4hodinové intravenózní infuze zavedené centrálním žilním katétrem.
Každá lahvička přípravku TEPADINA musí být rekonstituována pomocí 10 ml sterilní vody na injekci. Celkový objem rekonstituovaných lahviček, který má být aplikován, musí být před podáním dále naředěn v 500 ml injekčního roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%) (nebo v 1000 ml, pokud je dávka vyšší než 500 mg). U dětí, pokud je dávka nižší než 250 mg, může být použit takový objem injekčního roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%), aby byla získána konečná koncentrace přípravku TEPADINA mezi 0,5 a 1 mg/ml.
Návod k rekonstituci a dalšímu naředění přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6.
Opatření, která je nutno učinit před zacházením s léčivým přípravkem nebo před jeho podáním V souvislosti s náhodným kontaktem s látkou thiotepa se mohou objevit místní reakce. Proto se doporučuje při přípravě injekčního roztoku používat rukavice. Dojde-li k náhodnému styku roztoku látky thiotepa s pokožkou, musí být zasažené místo okamžitě důkladně omyto vodou a mýdlem. Pokud dojde k náhodnému kontaktu látky thiotepa se sliznicemi, je třeba je důkladně opláchnout vodou (viz bod 6.6).
4.3 Kontraindikace
Hypersenzitivita na léčivou látku.
Těhotenství a kojení (viz bod 4.6).
Současné podávání s vakcínou proti žluté zimnici a s živými virovými nebo bakteriálními vakcínami (viz bod 4.5).
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Důsledkem léčby látkou thiotepa v doporučených dávkách a podle doporučeného rozvrhu je těžká myelosuprese vyskytující se u všech pacientů. Může se rozvinout závažná granulocytopenie, trombocytopenie, anémie nebo jakákoli jejich kombinace. Během léčby a až do úplného uzdravení je nutné provádět časté vyšetření kompletního krevního obrazu, včetně diferenciálního počtu bílých krvinek a počtu krevních destiček. V závislosti na klinickém stavu je třeba přistoupit k podání krevních destiček a červených krvinek a rovněž k nasazení růstových faktorů, jako je faktor stimulující kolonie granulocytů (G-CSF). Během léčby látkou thiotepa a po dobu nejméně 30 dní po transplantaci se doporučuje každodenní vyšetření počtu bílých krvinek a destiček.
K prevenci a zvládnutí infekcí během neutropenického období by mělo být zváženo profylaktické nebo empirické použití antiinfektiv (antibakteriálních, antimykotických, antivirových).
Thiotepa nebyla zkoumána u pacientů s poruchou funkce jater. Vzhledem k tomu, že látka thiotepa je metabolizována hlavně játry, je třeba opatrnosti při používání thiotepy u pacientů s preexistující poruchou funkce jater, zejména u pacientů se závažnou poruchou funkce jater. Při léčbě takovýchto pacientů se doporučuje, aby sérové transaminázy, alkalická fosfatáza a bilirubin byly po transplantaci pravidelně monitorovány kvůli včasnému zachycení hepatotoxicity.
Větší riziko venookluzivní jaterní choroby může být u pacientů, kteří před léčbou byli ozařováni, absolvovali tři nebo více cyklů chemoterapie, nebo před léčbou podstoupili transplantaci progenitorových buněk (viz bod 4.8).
Opatrnosti je třeba u pacientů s anamnézou srdečních onemocnění. U pacientů, kteří dostávají látku thiotepa, musí být srdeční funkce pravidelně sledována.
Opatrnosti je třeba u pacientů s anamnézou onemocnění ledvin. Během léčby látkou thiotepa je třeba zvážit pravidelné sledování funkcí ledvin.
Thiotepa může vyvolat plicní toxicitu, jež může mít aditivní účinky k účinkům způsobeným dalšími cytotoxickými látkami (busulfanem, fludarabinem a cyklofosfamidem) (viz bod 4.8).
Předchozí ozařování mozku a kraniocerebrální ozařování mohou přispět k závažným toxickým reakcím (např. encefalopatii).
Pacientovi musí být vysvětleno vyšší riziko sekundárních malignit při podávání látky thiotepa, známého kancerogenu u lidí.
Současné podávání živých oslabených vakcín (kromě vakcíny proti žluté zimnici), fenytoinu a fosfenytoinu se nedoporučuje (viz bod 4.5).
Thiotepa nesmí být podávána současně s cyklofosfamidem, j sou-li oba léčivé přípravky používány ve stejné přípravné fázi léčby. Přípravek TEPADINA musí být podán po ukončení všech cyklofosfamidových infuzí (viz bod 4.5).
Během současného podávání thiotepy a inhibitorů CYP2B6 nebo CYP3A4 je třeba pacienty pečlivě klinicky sledovat (viz bod 4.5).
Jako většina alkylačních látek může thiotepa narušit mužskou nebo ženskou plodnost. Pacienti mužského pohlaví by měli před zahájením léčby využít kryoprezervaci spermií a v průběhu léčby a rok po jejím ukončení by neměli zplodit potomka (viz bod 4.6).
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Specifické interakce s thiotepou
Živé virové a bakteriální vakcíny nesmějí být podávány pacientům, kterým je podávána imunosupresivní chemoterapeutická látka, přičemž mezi přerušením léčby a očkováním musí být nejméně tři měsíce odstup.
Má se za to, že thiotepa je metabolizována pomocí CYP2B6 a CYP3A4. Současné podávání s inhibitory CYP2B6 (například klopidogrelem a tiklopidinem) nebo CYP3A4 (například azolovými antimykotiky, makrolidy, jako je erytromycin, klaritromycin, telitromycin, a inhibitory proteázy) může zvýšit plazmatické koncentrace thiotepy a potenciálně snížit koncentrace aktivního metabolitu TEPA. Současné podávání induktorů cytochromu P450 (jako je rifampicin, karbamazepin a fenobarbital) může zvýšit metabolismus thiotepy a vést k nárůstu plazmatických koncentrací aktivního metabolitu.
V průběhu současného podávání thiotepy a těchto léčivých přípravků je tudíž třeba pacienty pečlivě klinicky monitorovat.
Thiotepa je pro CYP2B6 slabý inhibitor a může tím potenciálně zvýšit plazmatické koncentrace látek metabolizovaných pomocí CYP2B6, jako je ifosfamid, tamoxifen, bupropion, efavirenz a cyklofosfamid. CYP2B6 katalyzuje metabolickou přeměnu cyklofosfamidu na jeho aktivní formu 4-hydroxycyklofosfamid (4-OHCP), a souběžné podávání thiotepy může tudíž vést ke snížení koncentrací aktivního 4-OHCP. V průběhu souběžného podávání thiotepy a těchto léčivých přípravků je tudíž třeba provádět klinické sledování.
Kontraindikace souběžného užívání
Vakcína proti žluté zimnici: riziko fatálního generalizovného vakcínou vyvolaného onemocnění.
Obecně platí, že živé virové a bakteriální vakcíny nesmějí být podávány pacientům, kterým je podávána imunosupresivní chemoterapeutická látka, přičemž mezi přerušením léčby a očkováním musí být nejméně tři měsíce odstup.
Současné užívání se nedoporučuje
Živé atenuované vakcíny (vyjma žluté zimnice): riziko systémového onemocnění s možným fatálním vyústěním. Toto riziko se zvyšuje u pacientů s imunosupresí v důsledku jejich primárního onemocnění.
Pokud je to možné, je třeba použít místo těchto vakcín inaktivovanou virovou vakcínu (poliomyelitida).
Fenytoin: Riziko exacerbace křečí vznikající v důsledku snížené absorpce fenytoinu v trávicím traktu, jež je způsobena cytotoxickými léčivými přípravky, nebo riziko zvýšené toxicity a ztráty účinnosti cytotoxického léčivého přípravku v důsledku fenytoinem zvýšeného jaterního metabolismu.
Současné podávání je nutno zvážit
Cyklosporin, takrolimus: Excesivní imunosuprese s rizikem lymfoproliferativního onemocnění.
Alkylační chemoterapeutické látky, včetně thiotepy, inhibují plazmatickou pseudocholinesterázu o 35 % až 70 %. Působení sukcinylcholinu může být prodlouženo o 5 až 15 minut.
Thiotepa nesmí být podávána současně s cyklofosfamidem, j sou-li oba léčivé přípravky používány ve stejné přípravné fázi léčby. Přípravek TEPADINA musí být podán po ukončení všech cyklofosfamidových infuzí.
Současné užívání thiotepy a jiných myelosupresivních nebo myelotoxických látek (tj. cyklofosfamidu, melfalanu, busulfanu, fludarabinu a treosulfanu) může znásobit riziko hematologických nežádoucích účinků z důvodu překrývajících se profilů toxicity těchto léčivých přípravků.
Interakce charakteristické pro všechny cytotoxické látky
Vzhledem ke zvýšenému riziku trombózy u pacientů s maligním nádorovým onemocněním se často používá antikoagulační léčba. Vysoká variabilita koagulačního stavu u pacientů s maligním nádorovým onemocněním a možnost interakce mezi perorálními antikoagulancii a protinádorovou chemoterapií vyžaduje vyšší frekvenci monitorování INR (International Normalised Ratio), pokud bylo rozhodnuto léčit pacienta perorálními antikoagulancii.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Ženy ve fertilním věku
Ženy ve fertilním věku musí během léčby používat účinnou antikoncepci a před zahájením léčby je třeba provést těhotenský test.
O použití látky thiotepa v období těhotenství nejsou k dispozici žádné údaje. V preklinických studiích bylo prokázáno, že thiotepa - stejně jako většina alkylačních látek - způsobuje embryofetální letalitu a teratogenitu (viz bod 5.3). Thiotepa je proto během těhotenství kontraindikována.
Kojení
Není známo, zda se thiotepa vylučuje do mateřského mléka. Vzhledem k jejím farmakologickým vlastnostem a možné toxicitě pro kojené novorozence/děti je kojení v průběhu léčby látkou thiotepa kontraindikováno.
Fertilita
Stejně jako většina alkylačních látek může thiotepa narušit mužskou a ženskou plodnost.
Pacienti mužského pohlaví by měli před zahájením léčby využít kryoprezervaci spermií a v průběhu léčby a rok po jejím ukončení by neměli zplodit potomka (viz bod 5.3).
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
TEPADINA může mít výrazný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Je pravděpodobné, že určité nežádoucí účinky látky thiotepa, jako je závrať, bolest hlavy a rozmazané vidění, mohou tyto činnosti ovlivnit.
4.8 Nežádoucí účinky
Shrnutí bezpečnostního profilu
Bezpečnost látky thiotepa byla vyhodnocena pomocí přehledu nežádoucích účinků hlášených ve zveřejněných údajích z klinických studií. V těchto studiích dostával celkový počet 6 588 dospělých pacientů a 902 dětských pacientů látku thiotepa v přípravné fázi před transplantací hematopoetických progenitorových buněk.
Závažné toxicity zahrnující krevní, jaterní a dýchací systém byly považovány za očekávané následky přípravné fáze a transplantace. Zahrnují infekce a reakci štěpu proti hostiteli (GVHD), které i přes svou nepřímou souvislost, byly hlavními příčinami morbidity a mortality, obzvláště u alogenní HPCT. Nejčastějšími nežádoucími účinky hlášenými v rozdílných léčebných režimech s látkou thiotepa jsou: infekce, cytopenie, akutní reakce štěpu proti hostiteli a chronická reakce štěpu proti hostiteli, gastrointestinální poruchy, hemoragická cystitida, zánět sliznice.
Leukoencefalopatie
U dospělých a dětských pacientů po četných předchozích chemoterapiích, včetně léčby methotrexátem a radioterapie, byly po léčbě látkou thiotepa hlášeny případy leukoencefalopatie. Některé případy byly smrtelné.
Seznam nežádoucích účinků v tabulce
Dospělí
Nežádoucí účinky považované za účinky, jež mají přinejmenším možnou souvislost s léčebnými režimy obsahujícími látku thiotepa, hlášené u dospělých pacientů ve více než jen v ojedinělých případech, jsou uvedeny níže podle třídy orgánových systémů a podle frekvence. V každé skupině jsou četnosti nežádoucích účinků seřazeny podle klesající závažnosti. Frekvence jsou definovány jako: velmi časté (> 1/10), časté (> 1/100 až < 1/10), méně časté (>1/1 000 až <1/100), vzácné (>1/10 000 až <1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).
|
Třídy orgánových systémů |
Velmi časté |
Časté |
Méně časté |
Není známo |
|
Infekce a infestace |
Zvýšená náchylnost k infekcím Sepse |
Syndrom toxického šoku | ||
|
Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy) |
Sekundární malignity související s léčbou | |||
|
Poruchy krve a lymfatického systému |
Leukopenie Trombocytopenie Febrilní neutropenie Pancytopenie Granulocytopenie | |||
|
Poruchy imunitního systému |
Akutní reakce štěpu proti hostiteli Chronická reakce štěpu proti hostiteli |
Přecitlivělost | ||
|
Endokrinní poruchy |
Hypopituitarismus | |||
|
Poruchy metabolismu a výživy |
Anorexie Snížená chuť k jídlu Hyperglykémie | |||
|
Psychiatrické poruchy |
Stav zmatenosti Změny psychiky |
Úzkost |
Delirium Neklid | |
|
Poruchy nervového systému |
Závrať Rozmazané vidění Encefalopatie Křeče Parestézie |
Intrakraniální aneurysma Extrapyramidové poruchy Kognitivní poruchy Mozkové krvácení |
Leuko- encefalopatie | |
|
Poruchy oka |
Konjunktivitida |
Katarakta |
|
Poruchy ucha a labyrintu |
Zhoršení sluchu Ototoxicita Tinitus | |||
|
Srdeční poruchy |
Tachykardie Srdeční selhání |
Kardiomyopatie Zánět srdečního svalu | ||
|
Cévní poruchy |
Lymfedém Hypertenze |
Hemoragie Embolie | ||
|
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy |
Syndrom idiopatické Epistaxe |
Plicní edém Kašel Pneumonitida |
Hypoxie | |
|
Gastrointestinální poruchy |
Stomatitida Ezofagitida Bolesti břicha Enteritida Kolitida |
Zácpa Gastrointestinální perforace Ileus |
Gastrointestinální vředy | |
|
Poruchy jater a žlučových cest |
Venookluzivní jaterní choroba Hepatomegalie Žloutenka | |||
|
Poruchy kůže a podkožní tkáně |
Alopecie |
Erytém |
Poruchy pigmentace Erytrodermická psoriáza |
Závažné toxické kožní reakce, včetně případů Stevens-Johnsonova syndromu a toxické epidermální nekrolýzy |
|
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně |
Myalgie Artralgie | |||
|
Poruchy ledvin a močových cest |
Hemoragická cystitida |
Dysurie Oligurie Renální selhání Cystitida Hematurie | ||
|
Poruchy reprodukčního systému a prsu |
Azoospermie Amenorea Vaginální krvácení |
Menopauzální příznaky Ženská Mužská |
|
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace |
Asténie Generalizovaný edém Zánět v místě vpichu Bolest v místě vpichu Zánět sliznic |
Multiorgánové selhání Bolest | ||
|
Vyšetření |
Přírůstek váhy Zvýšená hladina bilirubinu v krvi Zvýšená hladina transamináz Zvýšená hladina amylázy v krvi |
Zvýšená hladina kreatininu v krvi Zvýšená hladina močoviny v krvi Zvýšená hladina gama- glutamyltransferá zy Zvýšená hladina alkalické fosfatázy v krvi Zvýšená hladina aspartát aminotransferázy |
Pediatrická _ populace
Nežádoucí účinky považované za účinky, jež mají přinejmenším možnou souvislost s léčebnými režimy obsahujícími látku thiotepa, hlášené u dětských pacientů ve více než jen v ojedinělých případech, jsou uvedeny níže podle třídy orgánových systémů a podle frekvence. V každé skupině jsou četnosti nežádoucích účinků seřazeny dle klesající závažnosti. Frekvence jsou definovány jako: velmi časté (> 1/10), časté (> 1/100 až < 1/10), méně časté (>1/1 000 až <1/100), vzácné (>1/10 000 až <1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).
|
Třídy orgánových systémů |
Velmi časté |
Časté |
Není známo |
|
Infekce a infestace |
Zvýšená náchylnost k infekcím Sepse |
Trobocytopenická purpura | |
|
Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a p°lypy) |
Sekundární malignity související s léčbou | ||
|
Poruchy krve a lymfatického systému |
T rombocytopenie Febrilní neutropenie Pancytopenie Granulocytopenie | ||
|
Poruchy imunitního systému |
Akutní reakce štěpu proti hostiteli Chronická reakce štěpu proti hostiteli | ||
|
Endokrinní poruchy |
Hypopituitarismus Hypogonadismus Hypotyreóza | ||
|
Poruchy metabolismu a výživy |
Hyperglykémie |
|
Psychiatrické poruchy |
Změny psychiky |
Duševní poruchy způsobené celkovým zdravotním stavem | |
|
Poruchy nervového systému |
Encefalopatie Křeče Krvácení do mozku Porucha paměti Paréza |
Ataxie |
Leuko- encefalopatie |
|
Poruchy ucha a labyrintu |
Zhoršení sluchu | ||
|
Srdeční poruchy |
Zástava srdce |
Kardiovaskulární nedostatečnost Srdeční selhání | |
|
Cévní poruchy |
Hemoragie |
Hypertenze | |
|
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy |
Pneumonitida |
Syndrom idiopatické pneumonie Plicní hemoragie Plicní edém Epistaxe Hypoxie Zástava dýchání |
Pulmonální arteriální hypertenze |
|
Gastrointestinální poruchy |
Nevolnost Stomatitida Zvracení Průjem Bolesti břicha |
Enteritida Střevní obstrukce | |
|
Poruchy jater a žlučových cest |
Venookluzivní jaterní choroba |
Jaterní selhání | |
|
Poruchy kůže a podkožní tkáně |
Erytém Olupování kůže Poruchy pigmentace |
Závažné toxické kožní reakce, včetně případů Stevens-Johnsonova syndromu a toxické epidermální nekrolýzy | |
|
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně |
Retardace růstu | ||
|
Poruchy ledvin a močových cest |
Poruchy močového měchýře |
Renální selhání Hemoragická cystitida | |
|
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace |
Horečka Zánět sliznic Bolest Multiorgánové selhání |
|
Vyšetření |
Zvýšená hladina |
Zvýšená hladina | |
|
bilirubinu v krvi |
močoviny v krvi | ||
|
Zvýšená hladina |
Abnormální hodnoty | ||
|
transamináz |
krevních elektrolytů | ||
|
Zvýšená hladina |
Prodloužení | ||
|
kreatininu v krvi |
protrombinového | ||
|
Zvýšená hladina aspartát aminotransferázy Zvýšená hladina alanin- aminotransferázy |
času |
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
4.9 Předávkování
Nejsou známé žádné zkušenosti s předávkováním látkou thiotepa. Nejzávažnějšími nežádoucími účinky, které lze očekávat v případě předávkování, jsou myeloablace a pancytopenie.
Proti látce thiotepa není známo žádné antidotum.
Je třeba pečlivě sledovat hematologický stav a, je-li to z lékařského hlediska indikováno, zavést důkladná podpůrná opatření.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Antineoplastika, alkylační látky, ATC kód: L01AC01 Mechanismus účinku
Thiotepa je polyfunkční cytotoxická látka chemicky a farmakologicky příbuzná s dusíkatým yperitem. Radiomimetické působení thiotepy se odehrává pomocí uvolnění ethylen iminových radikálů, které, jako v případě léčby ozařováním, narušují vazby DNA, např. alkylací guaninu na N-7, rozbitím vazby mezi purinovou bází a cukrem a uvolněním alkylovaného guaninu.
Klinická bezpečnost a účinnost
Přípravná fáze léčby musí zabezpečit cytoredukci a v ideálním případě vymýcení onemocnění. U látky thiotepa představuje odstranění kostní dřeně toxicitu, která omezuje její dávku, což dovoluje významně navýšit dávku s infuzí autologní HPCT. U alogenní transplantace hematopoetických progenitorových buněk (HPCT) musí být přípravná fáze léčby dostatečně imunosupresivní a myeloablativní, aby překonala reakci štěpu proti hostiteli. V důsledku vysoce myeloablativních vlastností zvyšuje thiotepa u příjemce imunosupresi a myeloablaci, a tím zesiluje přihojení štěpu (engraftment). To vyvažuje ztrátu účinků reakce štěpu proti leukémii související s reakcí štěpu proti hostiteli. Jako alkylační činidlo vyvolává thiotepa nejsilnější inhibici růstu nádorových buněk in vitro s nejmenším zvýšením koncentrace léčivého přípravku. V důsledku nepřítomnosti extramedulární toxicity i přes navyšování dávky nad dávky myelotoxické je thiotepa používána po desetiletí v kombinaci s dalšími chemoterapeutickými léčivými přípravky před autologní a alogenní HPCT. Výsledky publikovaných klinických studií podporujících účinnost thiotepy jsou shrnuty:
Autologní HPCT
Hematologická onemocnění
Engraftment: bylo prokázáno, že přípravná fáze léčby, v níž je použita látka thiotepa, je myeloablativní.
Přežití bez známek choroby (DFS): Po pěti letech bylo hlášeno očekávaných 43 %, což potvrzuje, že přípravná fáze s použitím látky thiotepa následovaná autologní HPCT je účinným léčebným postupem v léčbě pacientů s hematologickými nemocněními.
Relaps: ve všech přípravných fázích s použitím látky thiotepa byl hlášený výskyt relapsů (znovuvzplanutí) po více než 1 roce 60% nebo nižší, což bylo lékaři považováno za hranici prokazující účinnost. V některých hodnocených přípravných fázích byl výskyt relapsů nižší než 60% rovněž hlášen po pěti letech.
Celkové přežití (OS): celkové přežití se pohybovalo od 29 % do 87 % s fází následného sledování od 22 až do 63 měsíců.
Mortalita v souvislosti s léčbou (RRM) a peritransplantační mortalita (TRM): byly hlášeny hodnoty RRM v rozmezí od 2,5 % do 29 %. Hodnoty TRM byly v rozmezí od 0 % do 21 % po 1 roce, což potvrzuje bezpečnost přípravné fáze léčby zahrnující látku thiotepa pro autologní HPCT u dospělých pacientů s hematologickými onemocněními.
Solidní nádory
Engraftment: bylo prokázáno, že přípravná fáze léčby, v níž je použita látka thiotepa, je myeloablativní.
Přežití bez známek choroby (DFS): hlášená procenta s následným sledováním delším než 1 rok potvrzují, že přípravná fáze s použitím látky thiotepa následovaná autologní HPCT je účinnou volbou v léčbě pacientů se solidními nádory.
Relaps: ve všech přípravných fázích s použitím látky thiotepa byl hlášený výskyt relapsů (znovuvzplanutí) po více než 1 roce nižší než 60%, což bylo lékaři považováno za hranici prokazující účinnost. V některých případech byl hlášený výskyt relapsů 35% po pěti letech a 45% po šesti letech. Celkové přežití: celkové přežití se pohybovalo od 30 % do 87 % s fází následného sledování od 11,7 do 87 měsíců.
Mortalita v souvislosti s léčbou (RRM) a peritransplantační mortalita (TRM) : byly hlášeny hodnoty RRM v rozmezí od 0 % do 2 %. Hodnoty TRM byly v rozmezí od 0 % do 7,4 %, což potvrzuje bezpečnost přípravné fáze léčby s látkou thiotepa pro autologní HPCT u dospělých pacientů se solidními nádory.
Alogenní HPCT
Hematologická onemocnění
Engraftment: přihojení štěpu (engraftment) bylo dosaženo (92 % - 100 %) ve všech hlášených přípravných fázích a má se za to, že k němu došlo v očekávanou dobu. Lze proto vyvodit, že přípravná fáze s použitím látky thiotepa je myeloablativní.
Reakce štěpu proti hostiteli (GvHD): všechny hodnocené přípravné fáze zajistily nízký výskyt akutní reakce štěpu proti hostiteli stupně III-IV (od 4 % do 24 %).
Přežití bez známek choroby (DFS): hlášená procenta s následným sledováním od 1 do 5 let potvrzují, že přípravná fáze s použitím látky thiotepa následovaná alogenní HPCT je účinnou volbou v léčbě pacientů s hematologickými onemocněními.
Relaps: ve všech přípravných fázích s použitím látky thiotepa byl hlášený výskyt relapsů (znovuvzplanutí) po více než 1 roce nižší než 40 % (což bylo lékaři považováno za hranici prokazující účinnost). V některých případech byl výskyt relapsů nižší než 40 % hlášený rovněž po 5 letech a 10 letech.
Celkové přežití: celkové přežití se pohybovalo od 31 % do 81 % s fází následného sledování od 7,3 až do 120 měsíců.
Mortalita v souvislosti s léčbou (RRM) a peritransplantační mortalita (TRM) : byly hlášeny nízké hodnoty, což potvrzuje bezpečnost přípravné fáze s látkou thiotepa u alogenní HPCT u dospělých pacientů s hematologickými onemocněními.
Autologní HPCT
Solidní nádory
Engraftment: byl dosažen ve všech hlášených přípravných fázích s látkou thiotepa.
Přežití bez známek choroby (DFS): v následném sledování probíhajícím od 36 do 57 měsíců se DFS ve sledovaných studiích pohybovalo v rozmezí od 46 % do 70 %. Vzhledem k tomu, že všichni pacienti byli léčeni pro vysoce rizikové solidní nádory, výsledky DFS potvrzují, že přípravné fáze s látkou thiotepa následované autologní HPCT jsou účinnými léčebnými postupy v léčbě dětských pacientů se solidními nádory.
Relaps: ve všech hlášených přípravných fázích s látkou thiotepa se výskyt relapsů po 12 až 57 měsících pohyboval v rozmezí od 33 % do 57 %. Vzhledem k tomu, že všichni pacienti mají rekurenci solidního nádoru nebo jeho špatnou prognózu, podporují tyto hodnoty účinnost přípravných fází založených na látce thiotepa.
Celkové přežití (OS): celkové přežití se pohybovalo od 17 % do 84 % s fází následného sledování od 12,3 až do 99,6 měsíců.
Mortalita v souvislosti s léčbou (RRM) a peritransplantační mortalita (TRM): byly hlášeny hodnoty RRM v rozmezí od 0 % do 26,7 %. Hodnoty TRM byly v rozmezí od 0 % do 18 %, což potvrzuje bezpečnost přípravné fáze léčby s látkou thiotepa pro autologní HPCT u dětských pacientů se solidními nádory.
Alogenní HPCT
Hematologická onemocnění
Engraftment: přihojení štěpu (engraftment) bylo dosaženo ve všech hodnocených přípravných režimech léčby s látkou thiotepa s poměrem úspěšnosti 96 % - 100 %. Hematologická obnova nastává v očekávané době.
Přežití bez známek choroby (DFS): bylo hlášeno 40 % - 75 % s následným sledováním delším než 1 rok. Výsledky DFS potvrzují, že přípravné fáze s látkou thiotepa následované alogenní HPCT jsou účinnými léčebnými postupy v léčbě dětských pacientů s hematologickými onemocněními.
Relaps: ve všech hlášených přípravných režimech s látkou thiotepa byl výskyt relapsů v rozmezí 15 % - 44 %. Tyto údaje potvrzují účinnost přípravných režimů založených na látce thiotepa u všech hematologických onemocnění.
Celkové přežití (OS): celkové přežití se pohybovalo od 50 % do 100 % s fází následného sledování od 9,4 až do 121 měsíců.
Mortalita v souvislosti s léčbou (RRM) a peritransplantační mortalita (TRM) : byly hlášeny hodnoty RRM v rozmezí od 0 % do 2,5 %. Hodnoty TRM byly v rozmezí od 0 % do 30 %, což potvrzuje bezpečnost přípravné fáze léčby s látkou thiotepa pro alogenní HPCT u dětských pacientů s hematologickými onemocněními.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Absorpce
Thiotepa je nespolehlivě absorbována z gastrointestinálního traktu: nestálá kyselost znemožňuje podávat thiotepu perorálně.
Distribuce
Thiotepa je vysoce lipofilní látka. Po intravenózním podání se plazmatické koncentrace léčivé látky hodí pro dvoukompartmentový model s rychlou distribuční fází. Distribuční objem látky thiotepa je velký a je udáván v rozmezí od 40,8 l/m2 do 75 l/m2 , což ukazuje na distribuci do celkové tělesné tekutiny. Zdánlivý distribuční objem thiotepy se jeví jako nezávislý na podané dávce. Volná frakce nevázaná na bílkoviny v plazmě činí 70-90 %; byla zaznamenána nevýznamná vazba thiotepy na gamma globulin a minimální vazba na albumin (10-30 %).
Po intravenózním podání je expozice léčivého přípravku v mozkomíšním moku téměř shodná s expozicí v plazmě; průměrná hodnota poměru AUC v mozkomíšním moku a plazmě je pro látku thiotepa 0,93. Koncentrace TEPA, prvního zaznamenaného aktivního metabolitu látky thiotepa, v mozkomíšním moku a plazmě převyšuje koncentrace původní sloučeniny.
Biotransformace Thiotepa podléhá rychlému a rozsáhlému jatemímu metabolismu a metabolity mohou být zjištěny v moči během 1 hodiny po infuzi. Metabolity jsou aktivní alkylační činidla, ale jejich roli v protinádorovém působení thiotepy je třeba ještě objasnit. Thiotepa podléhá oxidativní desulfuraci izoenzymy CYP2B a CYP3A cytochromu P450 na hlavní a aktivní metabolit TEPA (triethylenefosforamid). Celkové vyloučené množství thiotepy a jejích identifikovaných metabolitů odpovídá za 54-100 % celkové alkylační aktivity, což naznačuje přítomnost dalších alkylujících metabolitů. Během přeměny GSH konjugátů na N-acetylcysteinové konjugáty jsou vytvořeny GSH, cysteinylglycin a cysteinové konjugáty. Tyto metabolity se nenacházejí v moči a, pokud jsou vytvořeny, jsou pravděpodobně vylučovány žlučí nebo jsou jako přechodné metabolity rychle přeměněny na thiotepa-merkapturát.
Eliminace
Celková clearance thiotepy se pohybuje v rozmezí od 11,4 do 23,2 l/hod/m2. Eliminační poločas kolísá od 1,5 do 4,1 hodin. Identifikované metabolity TEPA, monochlorotepa a thiotepa-merkapturát jsou všechny vylučovány močí. Thiotepa je téměř úplně vyloučena v moči po 6 hodinách a TEPA po 8 hodinách. Průměrný podíl thiotepy a jejích metabolitů v moči je 0,5 % pro nezměněný léčivý přípravek a monochlorotepu a 11 % pro TEPA a thiotepa-merkapturát.
Linearita
Neexistuje žádný jasný důkaz saturace mechanismu metabolické clearance ve vysokých dávkách thiotepy.
Zvláštní skupiny pacientů
Pediatrická populace
Farmakokinetika vysoké dávky thiotepy u dětí ve věku od 2 do 12 let se nejeví jako odlišná od hodnot zaznamenaných u dětí, kterým bylo podáváno 75 mg/m2, nebo u dospělých, jimž byly podávány stejné dávky.
Porucha funkce ledvin
Vliv poruchy funkce ledvin na eliminaci thiotepy nebyl stanoven.
Porucha funkce jater
Vliv poruchy funkce jater na metabolismus a eliminaci thiotepy nebyl stanoven.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Konvenční studie akutní toxicity a toxicity po opakovaném podávání nebyly provedeny.
Bylo prokázáno, že thiotepa je in vitro a in vivo genotoxická a kancerogenní u myší a potkanů. Prokázalo se, že thiotepa snižuje fertilitu a ovlivňuje spermatogenezi u samců myší a poškozuje ovariální funkci u samic myší. Byla teratogenní u myší a potkanů a fetoletální u králíků. Tyto účinky byly pozorovány u dávek nižších, než jsou dávky používané u lidí.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Přípravek TEPADINA neobsahuje žádné pomocné látky.
6.2 Inkompatibility
Přípravek TEPADINA je v kyselém prostředí nestálý.
Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6.
6.3 Doba použitelnosti
Neotevřená injekční lahvička 18 měsíců.
Po rekonstituci
Chemická a fýzikální stabilita přípravku před použitím po rekonstituci byla prokázána po dobu 8 hodin při uchovávání při teplotě 2-8 °C.
Po naředění
Chemická a fyzikální stabilita přípravku před použitím po naředění byla prokázána po dobu 24 hodin při uchovávání při teplotě 2-8 °C a po dobu 4 hodin při uchovávání při teplotě 25 °C.
Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě po naředění. Není-li přípravek použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku před použitím j sou v odpovědnosti uživatele a běžně by doba neměla být delší než výše uvedené hodnoty, pokud ředění proběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Neotevřená injekční lahvička Uchovávejte a přepravujte chlazené (2-8 °C).
Chraňte před mrazem.
Po rekonstituci a naředění
Podmínky uchovávání rekonstituovaného a naředěného léčivého přípravku viz bod 6.3.
6.5 Druh obalu a velikost balení
Injekční lahvička z čirého skla typu I s bromobutylovým uzávěrem obsahující 100 mg thiotepy. Balení po 1 injekční lahvičce.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Příprava přípravku TEPADINA
Je třeba dodržovat postupy pro řádné zacházení s cytotoxickými léčivými přípravky a pro jejich likvidaci. Jakékoliv jejich přemístění musí probíhat za přísně aseptických podmínek, pokud možno s využitím boxu (digestoře) s vertikálním laminárním prouděním.
Stejně jako u jiných cytotoxických látek je při zacházení a přípravě roztoků přípravku TEPADINA zapotřebí opatrnosti, aby se zabránilo náhodnému kontaktu s kůží nebo sliznicemi. V souvislosti s náhodným kontaktem s látkou thiotepa se mohou objevit místní reakce. Proto se doporučuje při přípravě infuzního roztoku používat rukavice. Dojde-li k náhodnému styku roztoku látky thiotepa s pokožkou, musí být zasažené místo okamžitě důkladně omyto vodou a mýdlem. Pokud dojde k náhodnému kontaktu látky thiotepa se sliznicemi, je třeba je důkladně opláchnout vodou.
Rekonstituce
Přípravek TEPADINA musí být rozpuštěn v 10 ml sterilní vody na injekci.
Při použití injekční stříkačky s jehlou asepticky natáhněte 10 ml sterilní vody na injekci.
Vstříkněte obsah stříkačky do lahvičky skrze gumovou zátku.
Odstraňte stříkačku a jehlu a ručně promíchejte převracením lahvičky.
Použijte pouze bezbarvý roztok bez jakýchkoli částic. Rekonstituované roztoky mohou příležitostně vykazovat opalizaci; takové roztoky mohou být přesto podávány.
Další ředění v infuzním vaku
Rekonstituovaný roztok je hypotonický a musí být před podáním dále naředěn v 500 ml injekčního roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%) (nebo v 1000 ml, pokud je dávka vyšší než 500 mg) nebo v takovém objemu injekčního roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%), aby byla získána konečná koncentrace přípravku TEPADINA mezi 0,5 a 1 mg/ml.
Podání
Infuzní roztok TEPADINA je třeba vizuálně zkontrolovat ohledně částeček před podáním. Roztoky obsahující sraženiny je třeba zlikvidovat.
Před každou infuzí a po každé infuzi je třeba zavedený katétr propláchnout přibližně 5 ml injekčního roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%).
Infuzní roztok musí být podáván pacientům používajícím infuzní set s in-line filtrem 0,2 pm. Filtrování nemění účinnost roztoku.
Likvidace
Přípravek TEPADINA je pouze pro jednorázové použití.
Veškerý nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
ADIENNE S.r.l. S.U.
Via Galileo Galilei, 19 20867 Caponago (MB) Itálie Tel: +39-02 40700445 adienne@adienne .com
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO
EU/1/10/622/002
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 15. března 2010
Datum posledního prodloužení registrace: 15. března 2015
10. DATUM REVIZE TEXTU
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou uveřejněny na webových stránkách Evropské lékové agentury http://www.ema.europa.eu/.
PŘÍLOHA II
A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ /VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ
C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE>
D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ /VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
Název a adresa výrobce odpovědného za propouštění šarží
RIEMSER Pharma GmbH 7 An der Wiek
D-17493 Greifswald - Insel Riems Německo
B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ
Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením (Viz příloha I: Souhrn údajů o přípravku, bod 4.2).
C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE
V době udělení rozhodnutí o registraci není pro tento léčivý přípravek požadováno předkládání pravidelně aktualizovaných zpráv o bezpečnosti. Držitel rozhodnutí o registraci však musí pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti pro tento léčivý přípravek předkládat, pokud je léčivý přípravek uveden v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) stanoveném v čl. 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a zveřejněném na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.
D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Plán řízení rizik (RMP)
Držitel rozhodnutí o registraci uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.
Aktualizovaný RMP je třeba předložit:
• na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
• při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení význačného milníku (v rámci farmakovigilance nebo minimalizace rizik).
PŘÍLOHA III
OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE
A. OZNAČENÍ NA OBALU
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
TEPADINA 15 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok Thiotepum
2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK
Jedna injekční lahvička obsahuje thiotepum 15 mg. Po rozpuštění v 1,5 ml vody na injekci obsahuje 1 ml thiotepum 10 mg.
3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
4. LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ
Prášek pro koncentrát pro infuzní roztok 1 injekční lahvička
5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Určeno pro intravenózní podání po rekonstituci a naředění.
6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
Cytotoxická látka.
8. POUŽITELNOST
Použitelné do:
Po rekonstituci použijte do 8 hodin, pokud je uchováván v chladničce. Po naředění použijte do 24 hodin, pokud je uchováván v chladničce.
9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
Uchovávejte a převážejte chlazené (2-8 °C). Chraňte před mrazem.
Veškerý nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
ADIENNE S.r.l. S.U.
Via Galileo Galilei, 19 20867 Caponago (MB) Itálie adienne@adienne .com
12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)
EU/1/10/622/001
13. ČÍSLO ŠARŽE
C.š.
14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.
15. NÁVOD K POUŽITÍ
16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU
TEPADINA 15 mg
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ
TEPADINA 15 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok
Thiotepum
Intravenozní podání
2. ZPŮSOB PODÁNÍ
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
3. POUŽITELNOST
Použitelné do:
4. ČÍSLO ŠARŽE
č.š.
5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET
15 mg
6. JINÉ
ADIENNE S.r.l. S.U.
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
TEPADINA 100 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok Thiotepum
2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK
Jedna injekční lahvička obsahuje thiotepum 100 mg. Po rozpuštění v 10 ml vody na injekci obsahuje 1 ml thiotepum 10 mg.
3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
4. LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ
Prášek pro koncentrát pro infuzní roztok 1 injekční lahvička
5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Určeno pro intravenózní podání po rekonstituci a naředění.
6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
Cytotoxická látka.
8. POUŽITELNOST
Použitelné do:
Po rekonstituci použijte do 8 hodin, pokud je uchováván v chladničce. Po naředění použijte do 24 hodin, pokud je uchováván v chladničce.
9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
Uchovávejte a převážejte chlazené (2-8 °C). Chraňte před mrazem.
Veškerý nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
ADIENNE S.r.l. S.U.
Via Galileo Galilei, 1920867 Caponago (MB) Itálie adienne@adienne .com
12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)
EU/1/10/622/002
13. ČÍSLO ŠARŽE
C.š.
14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.
15. NÁVOD K POUŽITÍ
16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU
TEPADINA 100 mg
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ
TEPADINA 100 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok
Thiotepum
Intravenozní podání
2. ZPŮSOB PODÁNÍ
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
3. POUŽITELNOST
Použitelné do:
4. ČÍSLO ŠARŽE
č.š.
5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET
100 mg
6. JINÉ
ADIENNE S.r.l. S.U.
B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE
Příbalová informace: Informace pro uživatele
TEPADINA 15 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok
Thiotepum
Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, protože obsahuje pro vás důležité údaje.
- Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
- Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře.
- Pokud se u vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, nebo lékárníkovi nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.
Co naleznete v této příbalové informaci
1. Co je přípravek TEPADINA a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek TEPADINA užívat
3. Jak se přípravek TEPADINA používá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek TEPADINA uchovávat
6. Obsah balení a další informace
1. Co je TEPADINA a k čemu se používá
Léčivou látkou přípravku TEPADINA je thiotepa, která patří do skupiny léků nazývaných alkylační činidla.
Přípravek TEPADINA se používá k přípravě pacientů na transplantaci kostní dřeně. Působí tak, že ničí buňky kostní dřeně. Umožní to transplantaci nových buněk kostní dřeně (hematopoetických progenitorových buněk), které pak organismu umožní, aby vytvořil zdravé krevní buňky.
Přípravek TEPADINA je určen k použití u dospělých, dětí a dospívajících.
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek TEPADINA užívat
Neužívejte přípravek TEPADINA
- jestliže j ste alergický/á na thiotepu,
- jestliže jste těhotná nebo si myslíte, že můžete být těhotná,
- jestliže kojíte,
- jestliže je vám podávána vakcína proti žluté zimnici či vakcíny obsahující živé viry nebo baktérie.
Upozornění a opatření Upozorněte svého lékaře, jestliže:
- máte potíže s játry nebo ledvinami,
- máte srdeční nebo plicní potíže,
- máte záchvaty/křeče (epilepsii) nebo jste je měl/a v minulosti (zejména pokud jste léčen/a fenytoinem nebo fosfenytoinem).
Jelikož TEPADINA ničí buňky kostní dřeně, které odpovídají za tvorbu krvinek, budou vám v průběhu léčby pravidelně prováděny krevní testy ke zjištění počtu krvinek.
K prevenci a zvládnutí infekcí budete muset užívat antiinfektiva.
Přípravek TEPADINA může být příčinou jiného druhu nádoru v budoucnosti. Váš lékař vám toto riziko objasní.
Další léčivé přípravky a přípravek
Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval(a) nebo které možná budete užívat.
Těhotenství a, kojení a plodnost
Pokud jste těhotná nebo se domníváte, že byste mohla být těhotná, sdělte to svému lékaři dříve, než vám bude přípravek TEPADINA podán. Přípravek TEPADINA nesmíte užívat během těhotenství.
Ženy i muži užívající přípravek TEPADINA musí v průběhu léčby používat účinné metody antikoncepce.
Není známo, zda je tento léčivý přípravek vylučován do mateřského mléka. Z důvodu bezpečnosti nesmí ženy během léčby přípravkem TEPADINA kojit.
Přípravek TEPADINA může zhoršit mužskou a ženskou plodnost. Pacienti mužského pohlaví by měli před zahájením léčby využít kryoprezervaci spermií a v průběhu léčby a rok po jejím ukončení by neměli zplodit potomka.
Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Je pravděpodobné, že určité nežádoucí účinky látky thiotepa, jako je závrať, bolest hlavy a rozmazané vidění, mohou ovlivnit schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.
3. Jak se přípravek TEPADINA používá
Váš lékař vypočte dávku podle povrchu vašeho těla nebo hmotnosti a podle vašeho onemocnění. Jak se přípravek TEPADINA podává
Přípravek TEPADINA je podáván kvalifikovaným zdravotnickým personálem po rozředění obsahu jedné injekční lahvičky jako nitrožilní infuze (kapání do žíly). Každá infuze bude trvat 2-4 hodiny.
Četnost podání
Infuze budete dostávat každých 12 nebo 24 hodin. Délka léčby může trvat až 5 dní. Četnost podání a délka léčby závisí na vašem onemocnění.
4. Možné nežádoucí účinky
Podobně jako všechny léky, může mít i přípravek TEPADINA nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.
Nejzávažnější nežádoucí účinky léčby přípravkem TEPADINA nebo transplantačního postupu mohou zahrnovat
- snížení počtu krvinek v krvi (zamýšlený účinek léku při přípravě na transplantační infuzi),
- infekce,
- poruchy j ater včetně ucpání j aterní žíly,
- štěp bojuje s vaším tělem (reakce štěpu proti hostiteli),
- dýchací komplikace.
Váš lékař bude pravidelně sledovat počet krvinek a jaterní enzymy, aby tyto nežádoucí účinky odhalil a zvládl.
Nežádoucí účinky přípravku TEPADINA se mohou vyskytnout s určitými frekvencemi, které jsou definovány následovně:
Velmi časté nežádoucí účinky (postihují více než 1 pacienta z 10)
- zvýšená náchylnost k infekcím
- zánětlivý stav celého těla (sepse)
- snížený počet bílých krvinek, destiček a červených krvinek (anémie)
- transplantované buňky bojují s vaším tělem (reakce štěpu proti hostiteli)
- závrať, bolest hlavy, rozmazané vidění
- nekontrolované třesení těla (křeče)
- pocit brnění, píchání nebo znecitlivění (parestézie)
- částečná ztráta pohyblivosti
- zástava srdce
- pocit na zvracení, zvracení, průjem
- zánět ústní sliznice (mukositida)
- podrážděný žaludek, jícen, střeva
- zánět tlustého střeva
- anorexie, snížená chuť k jídlu
- vysoká hladina glukózy v krvi
- kožní vyrážka, svědění, olupování kůže
- porucha kožní pigmentace (neplést se žloutenkou - viz níže)
- zčervenání kůže (erytém)
- vypadávání vlasů
- bolesti zad a břicha
- bolest svalů a kloubů
- abnormální elektrická aktivita v srdci (arytmie)
- zánět plicní tkáně
- zvětšení jater
- změny funkcí orgánů
- ucpání jaterní žíly (venookluzivní choroba, VOD)
- zežloutnutí kůže a očí (žloutenka)
- zhoršení sluchu
- ucpání lymfatických cest
- vysoký krevní tlak
- zvýšené hladiny jaterních, ledvinných a trávicích enzymů
- abnormální hodnoty krevních elektrolytů
- přírůstek váhy
- horečka, celková slabost, třesavka
- krvácení (hemoragie)
- krvácení z nosu
- generalizované otoky způsobené zadržováním tekutin (edém)
- bolest nebo zánět v místě vpichu
- infekce očí (zánět spojivek)
- snížení počtu spermií
- krvácení z pochvy
- absence menstruačního krvácení (amenorhea)
- ztráta paměti
- opožďování v hmotnostním a výškovém růstu
- špatná funkce močového měchýře
- nedostatečná tvorba testosteronu
- nedostatečná tvorba hormonu štítné žlázy
- snížená činnost hypofýzy (podvěsku mozkového)
- stav zmatenosti
Časté nežádoucí účinky (postihují až 1 pacienta z 10)
- úzkost, zmatenost
- abnormální vydutí jedné z mozkových tepen (nitrolebeční aneurysma)
- zvýšená hladina kreatininu
- alergické reakce
- ucpání krevních cév (embolie)
- poruchy srdečního rytmu
- srdeční nedostatečnost
- kardiovaskulární nedostatečnost
- nedostatek kyslíku
- hromadění tekutiny v plicích (plicní edém)
- plicní krvácení
- zástava dýchání
- krev v moči (hematurie) a středně závažná nedostatečnost ledvin
- zánět močového měchýře
- nepříjemné pocity při močení a snížená tvorba moči (disurie a oligurie)
- zvýšené množství dusíkatých sloučenin v krevním řečišti (zvýšení BUN)
- katarakta (šedý zákal oka)
- jaterní nedostatečnost
- krvácení do mozku
- kašel
- zácpa a žaludeční nevolnost
- ucpání střev
- perforace žaludku
- změny svalového tonu
- hrubý nedostatek koordinace svalových pohybů
- modřiny způsobené nízkým počtem krevních destiček
- menopauzální příznaky
- nádory (další primární malignity)
- abnormální funkce mozku
- mužská a ženská neplodnost
Méně časté nežádoucí účinky (postihují až 1 pacienta ze 100)
- zánět a loupání kůže (erytrodermická lupénka)
- delirium, nervozita, halucinace, neklid
- vředy v žaludku a střevech
- zánět srdeční svalové tkáně (myokarditida)
- abnormální stav srdečního svalu (kardiomyopatie)
Není známo: z dostupných údajů nelze určit frekvenci
- zvýšený krevní tlak v plicních tepnách (cévách) (pulmonální arteriální hypertenze)
- závažné poškození kůže (např. vážné léze, puchýře atd.), které může zasahovat celý povrch těla a dokonce ohrožovat život
- poškození části mozku (tzv. bílé hmoty), které může ohrožovat život (leukoencefalopatie). Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.
5. Jak přípravek TEPADINA uchovávat
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
Nepoužívejte přípravek TEPADINA po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce a injekční lahvičce v části „Použitelné do:“ Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.
Uchovávejte a převážejte chlazené (2-8 °C).
Chraňte před mrazem.
Po rekonstituci je přípravek stabilní po dobu 8 hodin, je-li uchováván při teplotě 2-8 °C.
Po naředění je přípravek stabilní po dobu 24 hodin, je-li uchováván při teplotě 2-8 °C, a po 4 hodiny, pokud je uchováván při teplotě 25 °C. Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě.
Veškerý nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
6. Obsah balení a další informace Co přípravek TEPADINA obsahuje
- Léčivou látkou je thiotepum. Jedna injekční lahvička obsahuje thiotepum 15 mg. Po rekonstituci obsahuje 1 ml thiotepum 10 mg (10 mg/ml).
- Přípravek TEPADINA neobsahuje žádné jiné pomocné látky.
Jak přípravek TEPADINA vypadá a co obsahuje toto balení
Přípravek TEPADINA je bílý krystalický prášek dodávaný ve skleněné injekční lahvičce obsahující thiotepum 15 mg.
Jedna krabička obsahuje 1 injekční lahvičku.
Držitel rozhodnutí o registraci
ADIENNE S.r.l. S.U.
Via Galileo Galilei, 19 20867 Caponago (MB) Itálie Tel: +39 02 40700445 adienne@adienne .com
Výrobce
RIEMSER Pharma GmbH 7 An der Wiek 17493 Greifswald Insel Riems Německo
Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:
Belgie/Belgique/Belgien
Eurocept International B.V. Trapgans 5
NL-1244 RL, Ankeveen Tél/Tel: +31-35 5283 957 info@eurocept.nl
Lietuva
UAB Armila Ateities 10 LT 08303 Vilnius Tel: +370- (0) 5 2777596 info@armila.com
Luxembourg/Luxemburg
Eurocept International B.V. Trapgans 5
NL-1244 RL, Ankeveen Tél/Tel: +31-35 5283 957 info@eurocept.nl
Bt^rapnn
S&D Pharma Logistics Ltd (Bulgaria) 36, Dragan Tzankov blvd.
World Trade Center bl.B, o$hc 102 BG-1040 Co$h*
Ten.: +359- (0) 2 971 79 00 info@sndchemicals.bg
|
Česká republika CSC Phamaceuticals Handels GmbH Gewerbegebiet Klein-Engersdorf Gewerbestrasse 18-20 A-2102 Bisamberg Tel: +43- (0) 2 262 606-140 office @csc-pharma.com |
Magyarország Sanatis Europe Kft. Hunor u. 43 H-2030 Érd Tel.: + 36- (0) 23 367 673 office@sanatis.hu |
|
Danmark Medical Need Europe AB Teatergatan 3 SE-111 48 Stockholm, Sweden Tel/Puh: +46 (0)8 533 39 500 info@medicalneed.com |
Malta ADIENNE S.r.l. S.U. Via Galileo Galilei, 19 I-20867 Caponago (MB) Tel: +39-02 40700445 adienne@adienne .com |
|
Deutschland RIEMSER Pharma GmbH An der Wiek 7 D - 17493 Greifswald - Insel Riems Tel: +49- (0) 30 338427-0 info@RIEMSER.com |
Nederland Eurocept International B.V. Trapgans 5 NL-1244 RL, Ankeveen Tel: +31 -(0)35 5283 957 info@eurocept.nl |
|
Eesti RIEMSER Pharma GmbH An der Wiek 7 D - 17493 Greifswald - Insel Riems Tel: +49-(0) 30 338427-0 info@RIEMSER.com |
Norge Medical Need Europe AB Teatergatan 3 SE-111 48 Stockholm, Sweden Tel/Puh: +46 (0)8 533 39 500 info@medicalneed.com |
|
EXXába aVIPHARMA International S.A. Asro^ópog Kn^ioíag 120 & OAmag 10 GR-151 25 Mapoúai-AB^va Tr(k: +30-210 6194 170 info@avipharma.gr |
Osterreich AGEA Pharma GmbH Goldeggasse 7/7 A- 1040 Wien Tel: + 43- (0) 1 336 01 41 |
|
Espaňa ADIENNE SPAIN S.L.U. Passeig del Canal 5, Local 4 E-08980 Sant Feliu de Llobregat - Barcelona Tel: +34 93. 685.6461 |
Polska IMED POLAND Sp. z o.o. 314, Pulawska Str. 02-819 Warsaw Tel: +48 - (0) 22 663 43 10 imed@imed .com.pl |
|
France KEOCYT 106 Avenue Marx Dormoy Immeuble Cap Sud 92120 Montrouge Tel: +33 1 42 31 07 10 contact@keocyt.com |
Portugal ADIENNE S.r.l. S.U. Via Galileo Galilei, 19 I-20867 Caponago (MB) Tel: +39-02 40700445 adienne@adienne .com |
|
Hrvatska Medis Adria d.o.o. Buzinska 58 10000 Zagreb Tel: +385 1 2303 446 info@medisadria.hr |
Románia Sanatis CO Srl Fantanii nr 11 Targu-Mures 540061- RO Tel: + 40- (0) 265 333330 mathe.zsolt@sanatis.ro |
Ireland
ADIENNE S.r.l. S.U.
Via Galileo Galilei, 19 I-20867 Caponago (MB)
Tel: +39-035-02 40700445 adienne@adienne .com
Island
Medical Need Europe AB Teatergatan 3
SE-111 48 Stockholm, Sweden Tel/Puh: +46 (0)8 533 39 500 info@medicalneed.com
Italia
ADIENNE S.r.l. S.U.
Via Galileo Galilei, 19 I-20867 Caponago (MB)
Tel: +39-02 40700445 adienne@adienne .com
Kórcpog
aVIPHARMA International S.A. Asro^ópog Kp^raíag 120 & O^oíag 10 GR-151 25 Mapoúar-A0pva Tr(k: +30-210 6194 170 info@avipharma.gr
Latvija
PEAN Ltd.
Duntes 12/22 Riga LV 1005 Tel: + 371- 67392500 pean@mailbox.riga.lv
Slovenija
Medis, d.o.o.
Bmčičeva 1 SI-1001 - Ljubljana Tel: +386- (0) 589 69 39 info@medis.si
Slovenská republika
CSC Phamaceuticals Handels GmbH
Gewerbegebiet Klein-Engersdorf
Gewerbestrasse 18-20
A-2102 Bisamberg
Tel: +43-(0)2 262 606-140
Suomi/Finland
Medical Need Europe AB Teatergatan 3
SE-111 48 Stockholm, Sweden Tel/Puh: +46 (0)8 533 39 500 info@medicalneed.com
Sverige
Medical Need Europe AB Teatergatan 3
SE-111 48 Stockholm, Sweden Tel/Puh: +46 (0)8 533 39 500 info@medicalneed.com
United Kingdom ADIENNE S.r.l. S.U.
Via Galileo Galilei, 19 I-20867 Caponago (MB)
Tel: +39-02 40700445 adienne@adienne .com
Tato příbalová informace byla naposledy revidována:
Další zdroje informací
Podrobné informace o tomto přípravku jsou uveřejněny na webových stránkách Evropské lékové agentury http://www.ema.europa.eu/.
Následující informace je určena pouze pro zdravotnické pracovníky.
NÁVOD NA PŘÍPRAVU
TEPADINA 15 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok
Thiotepum
Přečtěte si tento návod před přípravou a podáním přípravku TEPADINA.
ÚPRAVA BALENÍ
1.
Přípravek TEPADINA je dodáván jako 15 mg prášku pro koncentrát pro infuzní roztok. Přípravek TEPADINA musí být před podáním rekonstituován a dále naředěn.
2. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI PŘÍPRAVKU A PRO ZACHÁZENÍ S NÍM
Obecně
Zacházení s protinádorovými léčivými přípravky (cytostatiky) a jejich likvidace by měly probíhat podle stanoveného protokolu. Jakékoliv jejich přemístění musí probíhat za přísně aseptických podmínek, pokud možno s využitím boxu (digestoře) s vertikálním laminárním prouděním.
Stejně jako u jiných cytotoxických látek je při zacházení a přípravě roztoků přípravku TEPADINA zapotřebí opatrnosti, aby se zabránilo náhodnému kontaktu s kůží nebo sliznicemi. V souvislosti s náhodným kontaktem s látkou thiotepa se mohou objevit místní reakce. Proto se doporučuje při přípravě infuzního roztoku používat rukavice. Dojde-li k náhodnému styku roztoku látky thiotepa s pokožkou, musí být zasažené místo okamžitě důkladně omyto vodou a mýdlem. Pokud dojde k náhodnému kontaktu látky thiotepa se sliznicemi, je třeba je důkladně opláchnout vodou.
Výpočet dávky přípravku TEPADINA
Přípravek TEPADINA je podáván v rozdílných dávkách, v kombinaci s dalšími chemoterapeutickými léčivými přípravky před transplantací hematopoetických progenitorových buněk (HPCT) u pacientů s hematologickým onemocněním nebo se solidními nádory.
Dávkování přípravku TEPADINA je u dospělých a dětských pacientů prováděno podle typu HPCT (autologní nebo alogenní) a podle onemocnění.
Dávkování u dospělých
AUTOLOGNÍ HPCT
Hematologická onemocnění
Doporučená dávka u hematologických onemocnění se pohybuje v rozmezí od 125 mg/m2/den (3,38 mg/kg/den) do 300 mg/m2/den (8,10 mg/kg/den) v jedné denní infuzi, podávané v závislosti na kombinaci s dalšími chemoterapeutickými léčivými přípravky 2 až 4 po sobě následující dny před autologní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 900 mg/m2 (24,32 mg/kg) během celé přípravné fáze.
LYMFOM
Doporučená dávka se pohybuje v rozmezí od 125 mg/m2/den (3,38 mg/kg/den) do 300 mg/m2/den (8,10 mg/kg/den) v jedné denní infuzi, podávané v závislosti na kombinaci s dalšími chemoterapeutickými léčivými přípravky 2 až 4 po sobě následující dny před autologní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 900 mg/m2 (24,32 mg/kg) během celé přípravné fáze.
LYMFOM CENTRÁLNÍ NERVOVÉ SOUSTAVY (CNS)
Doporučená dávka je 185 mg/m2/den (5 mg/kg/den) v jedné denní infuzi, podávané 2 po sobě následující dny před autologní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 370 mg/m2 (10 mg/kg) během celé přípravné fáze.
MNOHOČETNÝ MYELOM
Doporučená dávka se pohybuje v rozmezí od 150 mg/m2/den (4,05 mg/kg/den) do 250 mg/m2/den (6,76 mg/kg/den) v jedné denní infuzi, podávané v závislosti na kombinaci s dalšími chemoterapeutickými léčivými přípravky 3 po sobě následující dny před autologní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 750 mg/m2 (20,27 mg/kg) během celé přípravné fáze.
Solidní nádory
Doporučená dávka u solidních nádorů se pohybuje v rozmezí od 120 mg/m2/den (3,24 mg/kg/den) do 250 mg/m2/den (6,76 mg/kg/den) a je rozdělená do jedné nebo dvou denních infuzí, podávaných v závislosti na kombinaci s dalšími chemoterapeutickými léčivými přípravky 2 až 5 po sobě následujících dní před autologní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 800 mg/m2 (21,62 mg/kg) během celé přípravné fáze.
KARCINOM PRSU
Doporučená dávka se pohybuje v rozmezí od 120 mg/m2/den (3,24 mg/kg/den) do 250 mg/m2/den (6,76 mg/kg/den) v jedné denní infuzi, podávané v závislosti na kombinaci s dalšími chemoterapeutickými léčivými přípravky 3 až 5 po sobě následujících dní před autologní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 800 mg/m2 (21,62 mg/kg) během celé přípravné fáze.
NÁDORY CNS
Doporučená dávka se pohybuje v rozmezí od 125 mg/m2/den (3,38 mg/kg/den) do 250 mg/m2/den (6,76 mg/kg/den) a je rozdělená do jedné nebo dvou denních infuzí, podávaných v závislosti na kombinaci s dalšími chemoterapeutickými léčivými přípravky 3 až 4 po sobě následující dny před autologní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 750 mg/m2 (20,27 mg/kg) během celé přípravné fáze.
OVARIÁLNÍ KARCINOM
Doporučená dávka je 250 mg/m2/den (6,76 mg/kg/den) v jedné denní infuzi, podávané 2 po sobě následující dny před autologní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 500 mg/m2 (13,51 mg/kg) během celé přípravné fáze.
NÁDORY ZÁRODEČNÝCH BUNĚK
Doporučená dávka se pohybuje v rozmezí od 150 mg/m2/den (4,05 mg/kg/den) do 250 mg/m2/den (6,76 mg/kg/den) v jedné denní infuzi, podávané v závislosti na kombinaci s dalšími chemoterapeutickými léčivými přípravky 3 po sobě následující dny před autologní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 750 mg/m2 (20,27 mg/kg) během celé přípravné fáze.
ALOGENNÍ HPCT Hematologická onemocnění
Doporučená dávka u hematologických onemocnění se pohybuje v rozmezí od 185 mg/m2/den (5 mg/kg/den) do 481 mg/m2/den (13 mg/kg/den) a je rozdělená do jedné nebo dvou denních infuzí, podávaných v závislosti na kombinaci s dalšími chemoterapeutickými léčivými přípravky 1 až 3 po sobě následující dny před alogenní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 555 mg/m2 (15 mg/kg) během celé přípravné fáze.
LYMFOM
Doporučená dávka u lymfomu je 370 mg/m2/den (10 mg/kg/den) rozdělená do dvou denních infuzí před alogenní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 370 mg/m2 (10 mg/kg) během celé přípravné fáze.
MNOHOČETNÝ MYELOM
Doporučená dávka je 185 mg/m2/den (5 mg/kg/den) v jedné denní infuzi před alogenní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 185 mg/m2 (5 mg/kg) během celé přípravné fáze. LEUKÉMIE
Doporučená dávka se pohybuje v rozmezí od 185 mg/m2/den (5 mg/kg/den) do 481 mg/m2/den (13 mg/kg/den) a je rozdělená do jedné nebo dvou denních infuzí, podávaných v závislosti na kombinaci s dalšími chemoterapeutickými léčivými přípravky 1 až 2 po sobě následující dny před alogenní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 555 mg/m2 (15 mg/kg) během celé přípravné fáze.
THALASÉMIE
Doporučená dávka je 370 mg/m2/den (10 mg/kg/den) rozdělená do dvou denních infuzí podávaných před alogenní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 370 mg/m2 (10 mg/kg) během celé přípravné fáze.
Dávkování u dětských pacientů AUTOLOGNÍ HPCT Solidní nádory
Doporučená dávka u solidních nádorů se pohybuje v rozmezí od 150 mg/m2/den (6 mg/kg/den) do 350 mg/m2/den (14 mg/kg/den) v jedné denní infuzi, podávané v závislosti na kombinaci s dalšími chemoterapeutickými léčivými přípravky 2 až 3 po sobě následující dny před autologní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 1 050 mg/m2 (42 mg/kg) během celé přípravné fáze. NÁDORY CNS
Doporučená dávka se pohybuje v rozmezí od 250 mg/m2/den (10 mg/kg/den) do 350 mg/m2/den (14 mg/kg/den) v jedné denní infuzi, podávané v závislosti na kombinaci s dalšími chemoterapeutickými léčivými přípravky 3 po sobě následující dny před autologní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 1 050 mg/m2 (42 mg/kg) během celé přípravné fáze.
ALOGENNÍ HPCT
Hematologická onemocnění
Doporučená dávka u hematologických onemocnění se pohybuje v rozmezí od 125 mg/m2/den (5 mg/kg/den) do 250 mg/m2/den (10 mg/kg/den) a je rozdělená do jedné nebo dvou denních infuzí, podávaných v závislosti na kombinaci s dalšími chemoterapeutickými léčivými přípravky 1 až 3 po sobě následující dny před alogenní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 375 mg/m2 (15 mg/kg) během celé přípravné fáze.
LEUKÉMIE
Doporučená dávka je 250 mg/m2/den (10 mg/kg/den) rozdělená do dvou denních infuzí podávaných před alogenní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 250 mg/m2 (10 mg/kg) během celé přípravné fáze.
THALASÉMIE
Doporučená dávka se pohybuje od 200 mg/m2/den (8 mg/kg/den) do 250 mg/m2/den (10 mg/kg/den) rozdělená do dvou denních infuzí podávaných před alogenní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 250 mg/m2 (10 mg/kg) během celé přípravné fáze.
REFRAKTERNÍ CYTOPENIE
Doporučená dávka je 125 mg/m2/den (5 mg/kg/den) v jedné denní infuzi, podávané 3 po sobě následující dny před alogenní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 375 mg/m2 (15 mg/kg) během celé přípravné fáze.
GENETICKÁ ONEMOCNĚNÍ
Doporučená dávka je 125 mg/m2/den (5 mg/kg/den) v jedné denní infuzi, podávané 2 po sobě následující dny před alogenní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 250 mg/m2 (10 mg/kg) během celé přípravné fáze.
SRPKOVITÁ ANÉMIE
Doporučená dávka je 250 mg/m2/den (10 mg/kg/den) rozdělená do dvou denních infuzí podávaných před alogenní HPCT, bez překročení celkové maximální kumulativní dávky 250 mg/m2 (10 mg/kg) během celé přípravné fáze.
Rekonstituce
Přípravek TEPADINA musí být rozpuštěn v 1,5 ml sterilní vody na injekci.
Při použití injekční stříkačky s jehlou asepticky natáhněte 1,5 ml sterilní vody na injekci.
Vstříkněte obsah stříkačky do lahvičky skrze gumovou zátku.
Odstraňte stříkačku a jehlu a ručně promíchejte převracením lahvičky.
Použijte pouze bezbarvý roztok bez jakýchkoli částic. Rekonstituované roztoky mohou příležitostně vykazovat opalizaci; takové roztoky mohou být přesto podávány.
Další ředění v infuzním vaku
Rekonstituovaný roztok je hypotonický a musí být před podáním dále naředěn v 500 ml injekčního roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%) (nebo v 1000 ml, pokud je dávka vyšší než 500 mg) nebo v takovém objemu injekčního roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%), aby byla získána konečná koncentrace přípravku TEPADINA mezi 0,5 a 1 mg/ml.
Podání
Infuzní roztok přípravku TEPADINA musí být před podáním podroben vizuální kontrole, aby se zjistilo, zda neobsahuje částice či nežádoucí zbarvení. Roztoky obsahující sraženiny je třeba zlikvidovat.
Infuzní roztok musí být podáván pacientům používajícím infuzní set s in-line filtrem 0,