Tenofovir Zentiva 245 Mg

sp. zn. sukls147793/2015

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Tenofovir Zentiva 245 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje tenofoviri disoproxilum 245 mg (ve formě tenofoviri disoproxili fumaras 300 mg).

Pomocná látka se známým účinkem: monohydrát laktosy. Jedna tableta obsahuje 214 mg monohydrátu laktosy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

Světle modré, podlouhlé, bikonvexní, potahované tablety.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

HIV-1 infekce

Tenofovir Zentiva je indikován, v kombinaci s dalšími antiretrovirovými léčivými přípravky, k léčbě dospělých infikovaných HIV-1.

U dospělých je důkaz přínosu přípravku Tenofovir Zentiva u HIV-1 infekce založen na výsledcích jedné studie s dosud neléčenými pacienty, včetně pacientů s velkou virovou zátěží (> 100 000 kopií/ml) a studiích, kdy byl přípravek Tenofovir Zentiva přidáván k stabilní původní terapii (hlavně triterapii) u pacientů již antiretrovirově léčených, u kterých došlo k časnému virologickému selhání (< 10 000 kopií/ml, s většinou pacientů, kteří měli < 5000 kopií/ml).

Tenofovir Zentiva je také indikován k léčbě dospívajících infikovaných HIV-1 ve věku 12 až < 18let s rezistencí k NRTI nebo toxicitami, které zabraňují použití látek první volby.

Rozhodnutí o použití přípravku Tenofovir Zentiva k léčbě pacientů s HIV-1 infekcí již léčených antiretrovirotiky je třeba založit na testování individuální virové rezistence a/nebo anamnéze léčby jednotlivých pacientů.

Hepatitida B

Tenofovir Zentiva je indikován k léčbě chronické hepatitidy B u dospělých:

- s kompenzovaným onemocněním jater, s prokázanou aktivní virovou replikací, trvale zvýšenými hladinami sérové alaninaminotransferázy (ALT) a s histologicky prokázaným aktivním zánětem a/nebo fibrózou (viz bod 5.1).

- s prokázanou přítomností viru hepatitidy B rezistentního na lamivudin (viz body 4.8 a 5.1)

- s dekompenzovaným onemocněním jater (viz body 4.4, 4.8 a 5.1).

Tenofovir Zentiva je indikován k léčbě chronické hepatitidy B u dospívajících ve věku 12 až < 18let:

- s kompenzovaným onemocněním jater a prokázaným aktivním onemocněním imunitního systému, tj. aktivní virovou replikací, trvale zvýšenými sérovými hladinami ALT a histologickým průkazem aktivního zánětu a/nebo fibrózy (viz body 4.4, 4.8 a 5.1).

4.2 Dávkování a způsob podání

Terapii má zahájit lékař, který má zkušenosti s léčbou HIV infekce a/nebo s léčbou chronické hepatitidy B.

Dávkování

Dospělí

Doporučená dávka přípravku Tenofovir Zentiva k léčbě HIV nebo k léčbě chronické hepatitidy B je 245 mg (jedna tableta) jednou denně, užívaných perorálně spolu s jídlem.

Chronická hepatitida B

Optimální trvání léčby není známé. O přerušení léčby se může uvažovat v následujících případech:

- U HBeAg pozitivních pacientů bez cirhózy se má v léčbě pokračovat po dobu nejméně 6-12 měsíců po potvrzení HBe sérokonverze (ztráta HBeAg a HBV DNA s detekcí protilátek proti HBe), nebo do HBs sérokonverze, nebo do ztráty účinnosti (viz bod 4.4). Po přerušení léčby se mají sledovat sérové hladiny ALT a HBV DNA, aby se zjistila jakákoliv pozdější virologická recidiva.

- U HBeAg negativních pacientů bez cirhózy se má v léčbě pokračovat alespoň do

HBs sérokonverze, nebo do ztráty účinnosti. V případě prodloužené léčby po dobu více než 2 let se doporučuje pravidelné přehodnocování, aby se potvrdilo, že pokračování ve zvolené léčbě je pro pacienta ještě vhodné.

Pediatrická populace HIV-1

U dospívajících ve věku 12 až < 18 let s tělesnou hmotností > 35kg je doporučená dávka přípravku Tenofovir Zentiva 245 mg (jedna tableta) jednou denně, užívaných perorálně spolu s jídlem (viz body

4.8 a 5.1).

Snížená dávka tenofoviru se také používá k léčbě pediatrických pacientů infikovaných HIV-1 ve věku 2 až < 12 let. Vzhledem k tomu, že Tenofovir Zentiva je dostupný pouze ve 245 mg potahovaných tabletách, není vhodný pro použití u pediatrických pacientů ve věku 2 až < 12 let. Jsou k dispozici další vhodné přípravky.

Bezpečnost a účinnost tenofovir-disoproxyl-fumarátu u dětí infikovaných HIV-1 ve věku méně než 2 roky nebyla dosud stanovena. Nejsou k dispozici žádné údaje.

Chronická hepatitida B

4.8 a 5.1). Optimální trvání léčby není v současnosti známé.

Bezpečnost a účinnost tenofovir-disoproxyl-fumarátu u dětí s chronickou hepatitidou B ve věku 2 až < 12 let nebo s tělesnou hmotností < 35kg nebyla dosud stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje.

Vynechaná dávka

Jestliže pacient vynechá dávku přípravku Tenofovir Zentiva a uplynulo méně než 12 hodin od doby, kdy je přípravek obvykle užíván, měl by co nejdříve užít přípravek Tenofovir Zentiva s jídlem a vrátit se k normálnímu režimu dávkování. Jestliže pacient vynechá dávku přípravku Tenofovir Zentiva a uplynulo více než 12 hodin od doby, kdy je přípravek obvykle užíván a je téměř čas pro užití další dávky, pacient nemá užít vynechanou dávku, ale jednoduše se vrátit k obvyklému režimu dávkování.

Jestliže pacient zvrací do 1 hodiny po užití přípravku Tenofovir Zentiva, má užít další tabletu. Jestliže pacient zvrací po více než 1 hodině po užití přípravku Tenofovir Zentiva, nemusí užít další dávku.

Zvláštní populace pacientů Starší pacienti

Nejsou dostupné žádné údaje, na základě kterých by bylo možné doporučit dávkování u pacientů starších 65 let (viz bod 4.4).

Porucha funkce ledvin

Tenofovir je eliminován renální exkrecí a expozice tenofoviru je vyšší u pacientů s renální dysfunkcí. Dospělí

O bezpečnosti a účinnosti tenofovir-disoproxyl-fumarátu u dospělých pacientů se středně těžkou a těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 50 ml/min) jsou k dispozici jen omezené údaje a údaje o dlouhodobé bezpečnosti nebyly dosud vyhodnoceny u pacientů s mírnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 50-80 ml/min). Tenofovir-disoproxyl-fumarát se proto má používat u dospělých pacientů s poruchou funkce ledvin pouze v případě, že potenciální přínos léčby převáží její možné riziko. U dospělých pacientů s clearance kreatininu < 50 ml/min se doporučuje upravit interval mezi dávkami.

Mírná porucha funkce ledvin (clearance kreatininu 50-80 ml/min)

Omezené množství údajů z klinických studií podporuje podávání dávky tenofovir-disoproxylu 245 mg (ve formě fumarátu) jednou denně u pacientů s mírnou poruchou funkce ledvin.

Středně těžká porucha funkce ledvin (clearance kreatininu 30-49 ml/min)

Na základě modelů farmakokinetických údajů s jednorázovou dávkou u HIV negativních jedinců neinfikovaných HBV s různým stupněm poruch funkce ledvin, včetně terminálního stádia onemocnění ledvin vyžadujícího hemodialýzu, se doporučuje podávání 245 mg tenofovir-disoproxylu (ve formě fumarátu) každých 48 hodin, které však nebylo v klinických studiích potvrzeno. Proto je třeba u takových pacientů pozorně sledovat klinickou odpověď na léčbu a funkci ledvin (viz body 4.4 a 5.2).

Těžká porucha funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) a hemodialyzovaní pacienti Adekvátní úprava dávkování se nedá aplikovat vzhledem k nedostatku alternativních sil tablet, proto se používání u těchto pacientů nedoporučuje. Pokud není k dispozici alternativní léčba, je možné použít následující prodloužené intervaly mezi dávkami:

Těžká porucha funkce ledvin: 245 mg tenofovir-disoproxylu (ve formě fumarátu) se může podávat každých 72-96 hodin (dávkování dvakrát týdně).

Hemodialyzovaní pacienti: 245 mg tenofovir-disoproxylu (ve formě fumarátu) se může podávat každých 7 dní po ukončení cyklu hemodialýzy*.

Tyto úpravy dávkovacího intervalu nebyly potvrzeny v klinických studiích. Simulace naznačují, že prodloužený interval mezi dávkami není optimální a může mít za následek zvýšenou toxicitu a možnou nedostatečnou odpověď. Proto je třeba pozorně sledovat klinickou odpověď na léčbu a funkci ledvin (viz body 4.4 a 5.2).

* Obecně se předpokládá týdenní dávkování při třech hemodialýzách týdně, každá v trvání přibližně 4 hodiny, nebo kumulativní hemodialýze po 12 hodinách.

Není možné doporučit dávkování pro nehemodialyzované pacienty s clearance kreatininu < 10 ml/min.

Pediatrická populace

Používání tenofovir-disoproxyl-fumarátu u pediatrických pacientů s poruchou funkce ledvin se nedoporučuje (viz bod 4.4).

Porucha funkce jater

U pacientů s poruchou funkce j ater není nutná úprava dávkování (viz body 4.4 a 5.2).

Jestliže se přeruší léčba přípravkem Tenofovir Zentiva u pacientů s chronickou hepatitidou B současně infikovaných nebo neinfikovaných HIV, je třeba u těchto pacientů pozorně sledovat příznaky exacerbace hepatitidy (viz bod 4.4).

Způsob podání

Tablety přípravku Tenofovir Zentiva se mají užívat jednou denně, perorálně, s jídlem.

U pacientů se značnými obtížemi při polykání může být přípravek Tenofovir Zentiva ve výjimečných případech podáván po rozpuštění tablety v nejméně 100 ml vody, pomerančového džusu nebo hroznové šťávy.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 tohoto přípravku.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Všeobecně

Před zahájením léčby tenofovir-disoproxyl-fumarátem je třeba všem pacientům infikovaným HBV nabídnout testování HIV protilátek (viz níže Současná infekce HIV-1 a virem hepatitidy B).

HIV-1

Přestože se prokázalo, že efektivní virová suprese antiretrovirovou léčbou významně snižuje riziko sexuálního přenosu, nelze vyloučit reziduální riziko. Je nutno dodržet opatření k zabránění přenosu v souladu s národními doporučeními.

Chronická hepatitida B

Pacienti musí být informováni o skutečnosti, že nebylo prokázáno, že by tenofovir-disoproxyl-fumarát zabraňoval riziku přenosu HBV na jiné osoby pohlavním stykem nebo krví. I nadále musí být dodržována příslušná opatření.

Současné podávání s jinými léčivými přípravky

- Tenofovir Zentiva se nemá podávat současně s jinými léčivými přípravky obsahujícími tenofovir-disoproxyl-fumarát.

- Tenofovir Zentiva se nemá podávat současně s adefovir-dipivoxylem.

- Současné podávání tenofovir-disoproxyl-fumarátu a didanosinu se nedoporučuje. Současné podávání tenofovir-disoproxyl-fumarátu a didanosinu má za následek 40-60 % zvýšení systémové expozice didanosinu, které může zvýšit riziko nežádoucích účinků spojených s užíváním didanosinu (viz bod 4.5). Vzácně byly zaznamenány případy pankreatitidy a laktátové acidózy, někdy fatální. Současné podávání tenofovir-disoproxyl-fumarátu a didanosinu v denní dávce 400 mg bylo spojováno s výrazným snížením počtu buněk CD4, pravděpodobně z důvodu intraceMámí interakce zvyšující hladinu fosforylovaného (tj. aktivního) didanosinu. Snížení dávky didanosinu na 250 mg současně podávané s tenofovir-disoproxyl-fumarátem mělo za následek vysoký výskyt virologického selhání v rámci několika testovaných kombinací léčby HIV-1 infekce.

Terapie trojicí nukleosidů/nukleotidů

Existují údaje o vysoké míře virologického selhání a o vzniku rezistence, obojí v časném stádiu u HIV pacientů, když byl tenofovir-disoproxyl-fumarát podáván současně s lamivudinem a abakavirem, stejně jako s lamivudinem a didanosinem v dávkovacím režimu jednou denně.

Účinky na ledviny a kosti u dospělé populace Účinky na ledviny

Tenofovir je eliminován především ledvinami. V klinické praxi bylo v souvislosti s používáním tenofovir-disoproxyl-fumarátu hlášeno selhání ledvin, poruchy funkce ledvin, zvýšení hladiny kreatininu, hypofosfatemie a proximální tubulopatie (včetně Fanconiho syndromu) (viz bod 4.8).

Sledování funkce ledvin

Před začátkem léčby tenofovir-disoproxyl-fumarátem se doporučuje provést výpočet clearance kreatininu u všech pacientů a rovněž sledovat funkci ledvin (clearance kreatininu a sérových fosfátů) po dvou až čtyřech týdnech léčby, po třech měsících léčby a každé tři až šest měsíců poté u pacientů bez renálních rizikových faktorů. U pacientů s rizikem poruchy funkce ledvin je nutné častější sledování funkce ledvin.

Postup při renálních abnormalitách

Jsou-li u dospělých pacientů užívajících tenofovir-disoproxyl-fumarát sérové fosfáty < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) nebo je-li clerance kreatininu snížena na < 50 ml/min, měla by se do jednoho týdne znovu vyhodnotit funkce ledvin, včetně stanovení koncentrace glukosy a draslíku v krvi a koncentrace glukosy v moči (viz bod 4.8, proximální tubulopatie). U dospělých pacientů, u kterých clearance kreatininu klesla pod 50 ml/min nebo sérové fosfáty klesly pod 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l), by se mělo také zvážit přerušení léčby tenofovir-disoproxyl-fumarátem. Přerušení léčby tenofovir-disoproxyl-fumarátem se má také zvážit v případě progresivního poklesu funkce ledvin, když nebyla identifikována žádná jiná příčina.

Současné podávání s jinými léčivy a riziko renální toxicity

Tenofovir-disoproxyl-fumarát by se neměl užívat současně nebo bezprostředně po užívání nefrotoxických léčivých přípravků (např. aminoglykosidů, amfotericinu B, foskarnetu, gancikloviru, pentamidinu, vankomycinu, cidofoviru nebo interleukinu-2). Je-li současné užívání tenofovir-disoproxyl-fumarátu a nefrotoxických látek nezbytné, je třeba sledovat funkci ledvin každý týden.

U pacientů s rizikovými faktory rozvoje renální dysfunkce užívajících tenofovir-disoproxyl-fumarát byly po zahájení léčby vysokými dávkami nesteroidních protizánětlivých léčiv (NSAIDs) nebo kombinací více NSAIDs pozorovány případy akutního renálního selhání. Pokud je tenofovir-disoproxyl-fumarát podáván současně s NSAIDs, je potřeba přiměřeně sledovat renální funkce.

U pacientů léčených tenofovir-disoproxyl-fumarátem v kombinaci s ritonavirem nebo kobicistatem podporovaným („boosteďj inhibitorem proteázy bylo hlášeno vyšší riziko poruchy funkce ledvin. U těchto pacientů je nutné pečlivé sledování funkce ledvin (viz bod 4.5). U pacientů s renálními rizikovými faktory má být souběžné podávání tenofovir-disoproxyl-fumarátu s podporovaným inhibitorem proteázy pečlivě vyhodnoceno.

Tenofovir-disoproxyl-fumarát nebyl klinicky hodnocen u pacientů léčených přípravky, které jsou eliminovány stejnou renální cestou, včetně transportních proteinů - lidských organických aniontových transportérů (hOAT) 1 a 3 nebo MRP 4 (např. cidofovir, známý nefrotoxický léčivý přípravek). Tyto renální transportní proteiny mohou být odpovědné za tubulární sekreci a částečně za renální eliminaci tenofoviru a cidofoviru. V důsledku toho se může změnit farmakokinetika těchto léčivých přípravků, které jsou eliminovány stejnou renální cestou, včetně transportních proteinů hOAT 1 a 3 nebo MRP 4, jsou-li podávány současně. Pokud to není zcela nezbytné, současné užívání těchto léčivých přípravků eliminovaných stejnou renální cestou se nedoporučuje, ale pokud se současnému užití nelze vyhnout, je třeba kontrolovat funkci ledvin každý týden (viz bod 4.5).

Porucha funkce ledvin

Bezpečnost použití tenofovir-disoproxyl-fumarátu z hlediska funkce ledvin byla u dospělých pacientů s poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 80 ml/min) studována jenom ve velmi omezené míře.

Dospělí pacienti s clearance kreatininu < 50 ml/min, včetně hemodialyzovaných pacientů O bezpečnosti a účinnosti tenofovir-disoproxyl-fumarátu u pacientů s poruchou funkce ledvin jsou k dispozici jen omezené údaje. Tenofovir-disoproxyl-fumarát se má proto používat pouze v případě, že potenciální přínos léčby převažuje její možné riziko. U pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) a u pacientů, kteří vyžadují hemodialýzu, se použití tenofovir-disoproxyl-fumarátu nedoporučuje. Pokud není k dispozici alternativní léčba, musí se upravit interval mezi dávkami a je třeba pozorně sledovat funkci ledvin (viz body 4.2 a 5.2).

Účinky na kosti

U pacientů infikovaných HIV v kontrolované klinické studii trvající 144 týdnů, která srovnávala tenofovir-disoproxyl-fumarát se stavudinem v kombinaci s lamivudinem a efavirenzem u dospělých pacientů dosud neléčených antiretrovirotiky, byl pozorován malý pokles hustoty kostních minerálů (BMD) v kyčli a v páteři u obou léčených skupin. Pokles BMD v páteři a změny kostních biomarkerů ve srovnání s výchozími hodnotami byly významně vyšší ve skupině léčené tenofovir-disoproxyl-fumarátem ve 144. týdnu. Pokles BMD v kyčli byl významně vyšší v této skupině do 96. týdnu. Nicméně zvýšené riziko vzniku zlomenin nebo příznaky vzniku klinicky významných kostních abnormalit se v průběhu 144 týdnů neprojevily.

Kostní abnormality (občas přispívající ke zlomeninám) mohou být spojeny s proximální renální tubulopatií (viz bod 4.8).

Existuje-li podezření na kostní abnormality nebo byly-li zjištěny kostní abnormality, má být zajištěna příslušná konzultace.

Účinky na ledviny a kosti u pediatrické populace

V souvislosti s dlouhodobými účinky kostní a renální toxicity existují nejistoty. Kromě toho není možné plně zjistit reverzibilitu renální toxicity. Proto je doporučený multidisciplinární přístup pro adekvátní zvážení rovnováhy přínosu/rizika léčby v každém individuálním případě, rozhodnutí se pro vhodné sledování během léčby (včetně rozhodnutí ukončit léčbu) a zvážení potřeby suplementace.

Účinky na ledviny

V klinické studii GS-US-104-0352 byly hlášeny nežádoucí účinky na ledviny odpovídající proximální renální tubulopatii u pediatrických pacientů infikovaných HIV-1 ve věku 2 až < 12 let (viz body 4.8 a 5.1).

Sledování funkce ledvin

Funkce ledvin (clearance kreatininu a sérové fosfáty) by měly být vyhodnoceny před léčbou a sledovány během léčby stejně jako u dospělých (viz výše).

Postup při renálních abnormalitách

Jsou-li u pediatrických pacientů užívajících tenofovir-disoproxyl-fumarát potvrzeny hladiny sérových fosfátů < 3,0 mg/dl (0,96 mmol/l), měla by se do jednoho týdne znovu vyhodnotit funkce ledvin, včetně stanovení koncentrace glukosy a draslíku v krvi a koncentrace glukosy v moči (viz bod 4.8, proximální tubulopatie). Existuje-li podezření na renální abnormality nebo byly-li zjištěny renální

Přerušení léčby tenofovir-disoproxyl-fumarátem se má také zvážit v případě progresivního poklesu funkce ledvin, když nebyla identifikována žádná jiná příčina.

Současné podávání s jinými přípravky a riziko renální toxicity Platí stejná doporučení jako u dospělých (viz výše).

Porucha funkce ledvin

Používání tenofovir-disoproxyl-fumarátu u pediatrických pacientů s poruchou funkce ledvin se nedoporučuje (viz bod 4.2). Léčba tenofovir-disoproxyl-fumarátem by se neměla zahajovat u pediatrických pacientů s poruchou funkce ledvin a měla by být přerušena u pediatrických pacientů, u kterých se během léčby tenofovir-disoproxyl-fumarátem objeví porucha funkce ledvin.

Účinky na kosti

Přípravek Tenofovir Zentiva může způsobit snížení BMD. Účinky změn BMD související s podáváním tenofovir-disoproxyl-fumarátu na dlouhodobý stav kostí a riziko vzniku zlomenin v budoucnosti nejsou v současné době známy (viz bod 5.1).

Pokud byly u pediatrických pacientů zjištěny kostní abnormality nebo existuje-li podezření na kostní abnormality, má být zajištěna konzultace s endokrinologem a/nebo nefrologem.

Onemocnění jater

Údaje o bezpečnosti a účinnosti u pacientů po transplantaci jater jsou velmi omezené.

Údaje o bezpečnosti a účinnosti tenofovir-disoproxyl-fumarátu u pacientů infikovaných HBV s dekompenzovaným onemocněním jater a skóre > 9 podle Child-Pugh-Turcottovy (CPT) klasifikace jsou omezené. U těchto pacientů může být riziko vzniku závažných nežádoucích účinků na játra a ledviny vyšší. Proto je u této populace pacientů třeba pozorně sledovat hepatobiliární a ledvinové parametry.

Exacerbace hepatitidy

Vzplanutí během léčby: Spontánní exacerbace chronické hepatitidy B jsou relativně časté a vyznačují se přechodným zvýšením sérové ALT. Po zahájení antivirové terapie může u některých pacientů vzrůst sérová ALT (viz bod 4.8). U pacientů s kompenzovaným onemocněním jater zpravidla nejsou tyto nárůsty sérové ALT spojeny se zvýšením koncentrací sérového bilirubinu nebo dekompenzací jater. Pacienti s cirhózou mohou být ohroženi vyšším rizikem dekompenzace jater po exacerbaci hepatitidy, a proto by měli být během léčby pečlivě sledováni.

Vzplanutí po přerušení léčby: Akutní exacerbace hepatitidy byla také hlášena u pacientů, kteří přerušili léčbu hepatitidy B. Exacerbace po léčbě jsou obvykle spojovány s rostoucím HBV DNA a zdá se, že většina z nich spontánně zmizí. Nicméně byly hlášeny závažné exacerbace, včetně fatálních případů. Jaterní funkce je třeba opakovaně klinicky i laboratorně sledovat po dobu nejméně 6 měsíců od přerušení léčby hepatitidy B. V případě potřeby je možné obnovit léčbu hepatitidy B. U pacientů s pokročilým onemocněním jater nebo cirhózou se přerušení léčby nedoporučuje, protože exacerbace hepatitidy po léčbě může vést k dekompenzaci jater.

Vzplanutí jaterních onemocnění jsou mimořádně závažná a někdy fatální u pacientů s dekompenzovaným onemocněním jater.

Současná infekce virem hepatitidy C nebo D: O účinnosti tenofoviru u pacientů současně infikovaných virem hepatitidy C nebo D nejsou k dispozici žádné údaje.

Současná infekce HIV-1 a virem hepatitidy B: Kvůli riziku vzniku rezistence vůči HIV se má u pacientů současně infikovaných HIV/HBV používat tenofovir-disoproxyl-fumarát pouze jakou součást vhodného kombinovaného antiretrovirového režimu. U pacientů s preexistující dysfunkcí jater, včetně chronické aktivní hepatitidy, se při kombinované antiretrovirové terapii (combination antiretroviral therapy, CART) projevuje zvýšená četnost abnormální funkce jater a tyto pacienty je třeba sledovat obvyklým způsobem. Prokáže-li se u těchto pacientů zhoršení jaterního onemocnění, musí být zváženo přerušení nebo vysazení léčby. Nicméně je třeba poznamenat, že zvýšení ALT může být součástí clearance HBV během terapie tenofovirem, viz výše Exacerbace hepatitidy.

Lipodystrofie

CART je u HIV pacientů spojena s redistribucí tělesného tuku (lipodystrofie). Dlouhodobé důsledky tohoto jevu nejsou v současně době známy. Znalosti mechanismu jsou neúplné. Existuje hypotéza o souvislosti mezi viscerální lipomatózou a inhibitory proteázy a mezi lipoatrofií a nukleosidovými inhibitory reverzní transkriptázy. Vyšší riziko lipodystrofie je spojeno s individuálními faktory jako je vyšší věk a s faktory souvisejícími s léky, např. dlouhodobější antiretrovirovou léčbou a sdruženými metabolickými poruchami. Klinické vyšetření by mělo obsahovat hodnocení tělesných znaků redistribuce tuků. Pozornost by měla být věnována měření množství sérových lipidů a glukosy v krvi nalačno. Poruchy lipidů by měly být adekvátně klinicky řešeny (viz bod 4.8).

Tenofovir je strukturálně příbuzný nukleosidovým analogům, tudíž nemůžeme vyloučit riziko vzniku lipodystrofie. Nicméně klinické údaje získané během 144 týdnů u dospělých pacientů infikovaných HIV dosud neléčených antiretrovirotiky naznačují, že riziko vzniku lipodystrofie bylo nižší, pokud byl podáván tenofovir-disoproxyl-fumarát, než pokud byl podáván stavudin s lamivudinem a efavirenzem.

Mitochondriální dysfunkce

Bylo prokázáno jak in vitro, tak in vivo, že nukleosidové a nukleotidové analogy způsobují poškození mitochondrií různého stupně. Existují údaje o mitochondriální dysfunkci u HIV negativních dětí, které byly vystaveny in utero a/nebo postnatálně působení analogů nukleosidů. Nejdůležitějšími udávanými nežádoucími příhodami jsou hematologické poruchy (anémie, neutropenie) a metabolické poruchy (hyperlaktátemie, hyperlipázemie). Tyto příhody jsou často pouze přechodné. Byly hlášeny i některé neurologické poruchy s pozdním nástupem (hypertonie, křeče, neobvyklé chování). V současné době není známo, zda jsou neurologické poruchy přechodné nebo stálé. Každé dítě, které bylo in utero vystaveno působení analogů nukleosidů a nukleotidů, a to i HIV negativní děti, musí být klinicky i laboratorně sledováno a v případě relevantních známek nebo příznaků musí projít úplným vyšetřením na možnou mitochondriální dysfunkci. Tyto nálezy nemají vliv na současná národní doporučení užívat antiretrovirovou léčbu u těhotných žen, aby se zamezilo vertikálnímu přenosu HIV.

Syndrom imunitní reaktivace

Při zahájení CART se u pacientů infikovaných HIV s těžkou imunodeficiencí může vyskytnout zánětlivá reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní patogeny, která může způsobit klinicky závažné stavy nebo zhoršení příznaků onemocnění. Takové reakce byly nejčastěji pozorovány během několika prvních týdnů či měsíců po zahájení CART. Jedná se například o cytomegalovirovou retinitidu, generalizované a/nebo fokální mykobakteriální infekce a pneumonii způsobenou Pneumocystis jirovecii. Jakékoli příznaky zánětu by měly být vyhodnoceny a v případě potřeby by měla být zahájena příslušná léčba.

Při imunitní reaktivaci byl také hlášen výskyt autoimunitních onemocnění (jako je Gravesova choroba), avšak hlášená doba do jejich nástupu byla velmi různá. Tyto stavy se mohou objevit mnoho měsíců po zahájení léčby.

Osteonekróza

Ačkoli je etiologie považována za multifaktoriální (zahrnující používání kortikosteroidů, konzumaci alkoholu, těžkou imunosupresi a vyšší index tělesné hmotnosti), byly případy osteonekrózy hlášeny především u pacientů s pokročilým onemocněním HIV a/nebo při dlouhodobé expozici CART.

Pacienti mají být poučeni, aby vyhledali lékařskou pomoc, pokud zaznamenají bolesti kloubů, ztuhlost kloubů nebo pokud mají pohybové potíže.

Starší pacienti

Tenofovir-disoproxyl-fumarát nebyl zkoumán u pacientů starších 65 let. Snížená funkce ledvin je u starších pacientů pravděpodobnější, proto je při léčbě starších pacientů tenofovir-disoproxyl-fumarátem nutná zvýšená opatrnost.

Tenofovir Zentiva 245 mg obsahuje monohydrát laktosy. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktosy, vrozeným deficitem laktázy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy by tento léčivý přípravek neměli užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

Na základě výsledků pokusů in vitro a známé cesty eliminace tenofoviru jsou interakce tenofoviru s jinými léčivými přípravky zprostředkované CYP450 málo pravděpodobné.

Současné používání se nedoporučuje

Přípravek Tenofovir Zentiva se nemá podávat současně s jinými léčivými přípravky obsahujícími tenofovir-disoproxyl-fumarát.

Přípravek Tenofovir Zentiva se nemá podávat současně s adefovir- dipivoxylem.

Didanosin

Současné podávání tenofovir-disoproxyl-fumarátu a didanosinu se nedoporučuje (viz bod 4.4 a tabulka 1).

Léčivé přípravky eliminované ledvinami

Tenofovir je primárně eliminován ledvinami. Současné podávání tenofovir-disoproxyl-fumarátu s léčivými přípravky, které snižují funkci ledvin nebo u kterých dochází ke kompetici o aktivní tubulární sekreci prostřednictvím transportních proteinů hOAT 1, hOAT 3 nebo MRP 4 (např. cidofovir), může proto zvyšovat sérové koncentrace tenofoviru a/nebo současně podávaných léčivých přípravků.

Tenofovir-disoproxyl-fumarát se nemá užívat současně nebo bezprostředně po užívání nefrotoxických léčivých přípravků. Některé příklady zahrnují aminoglykosidy, amfotericin B, foskarnet, ganciklovir, pentamidin, vankomycin, cidofovir nebo interleukin-2, nejsou však omezeny jen na tyto léčivé přípravky (viz bod 4.4).

Vzhledem k tomu, že takrolismus může ovlivňovat funkci ledvin, doporučuje se pečlivé sledování při jeho současném podávání s tenofovir-disoproxyl-fumarátem.

Další interakce

Interakce mezi tenofovir-disoproxyl-fumarátem, inhibitory proteáz a jinými antiretrovirovými látkami než jsou inhibitory proteáz jsou uvedeny v Tabulce 1 níže (nárůst je označen “|”, snížení “j”, beze změny “^”, dvakrát denně “b.i.d.” a jednou denně “q.d.”).

Léčivý přípravek podle terapeutické oblasti (dávka v mg)	Účinky na lékové hladiny Průměrná procentuální změna AUC C C • ^max^ '-'mm	Doporučení zahrnující současné podávání s 245 mg tenofovir-disoproxylu (ve formě fumarátu)
ANTIINFEKTIVA
Antiretrovirotika
Inhibitory proteáz
Atazanavir/ritonavir (300 q.d./100 q.d./300 q.d.)	Atazanavir: AUC: \| 25% C_max: 4 28% C_mm: 4 26% Tenofovir: AUC: T 37% Cmax: T 34% Cmin: T 29%	Není doporučena žádná úprava dávkování. Zvýšená expozice tenofoviru by mohla potencovat nežádoucí účinky spojené s tenofovirem, včetně poruch funkce ledvin. Je třeba pozorně sledovat funkci ledvin (viz bod 4.4).
Lopinavir/ritonavir (400 b.i.d./100 b.i.d./300 q.d.)	Lopinavir/ritonavir: Žádné významné účinky na farmakokinetické parametry lopinaviru/ ritonaviru. Tenofovir: AUC: T 32% ^Cmax: ⁽ * Cmin: T 51%	Není doporučena žádná úprava dávkování. Zvýšená expozice tenofoviru by mohla potencovat nežádoucí účinky spojené s tenofovirem, včetně poruch funkce ledvin. Je třeba pozorně sledovat funkci ledvin (viz bod 4.4).
Darunavir/ritonavir (300/100 b.i.d./300 q.d.)	Darunavir: Žádné významné účinky na farmakokinetické parametry darunaviru/ritonaviru. Tenofovir: AUC: T 22% Cmin: T 37%	Není doporučena žádná úprava dávkování. Zvýšená expozice tenofoviru by mohla potencovat nežádoucí účinky spojené s tenofovirem, včetně poruch funkce ledvin. Je třeba pozorně sledovat funkci ledvin (viz bod 4.4).

NRTT
Didanosin	Současné podávání tenofovir-	Současné podávání tenofovir-
	disoproxyl-fumarátu a	disoproxyl-fumarátu a didanosinu se
	didanosinu má za následek 40-60% zvýšení systémové expozice didanosinu, která může zvýšit riziko nežádoucích účinků spojených s užíváním didanosinu. Vzácně byly zaznamenány případy pankreatitidy a laktázové acidózy, někdy fatální. Současné podávání tenofovir-disoproxyl-fumarátu a didanosinu v denní dávce 400 mg bylo spojováno s významným snížením počtu buněk CD4, pravděpodobně z důvodu intracelulární interakce zvyšující hladinu fosforylovaného (tj. aktivního) didanosinu. Snížení dávky didanosinu na 250 mg současně	nedoporučuje (viz bod 4.4).
Adefovir- dipivoxyl	AUC: —	Tenofovir-disoproxyl-fumarát se
	C _: át '-^/max*	nemá podávat současně s adefovir dipivoxylem (viz bod 4.4).
Entekavir	AUC: t	Při současném podávání tenofovir-
	H * —> ^v-^/max*	disoproxyl-fumarátu s entekavirem nedošlo k žádným klinicky významným farmakokinetickým interakcím.

Studie provedené s jinými léčivými přípravky

Při současném podávání tenofovir-disoproxyl-fumarátu s emtricitabinem, lamivudinem, indinavirem, efavirenzem, nelfinavirem, sachinavirem (potencovaný ritonavirem, „boosted“), metadonem, ribavirinem, rifampicinem, takrolimem nebo hormonální antikoncepcí

norgestimátem/ethinylestradiolem nedošlo k žádným klinicky významným farmakokinetickým interakcím.

Tenofovir-disoproxyl-fumarát se musí užívat spolu s jídlem, protože jídlo zvyšuje biologickou dostupnost tenofoviru (viz bod 5.2).

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Údaje získané ze středně velkého souboru těhotných žen (mezi 300 - 1000 ukončených těhotenství) nenaznačují žádné malformační účinky nebo fetální/neonatální toxicitu spojené s tenofovir-disoproxyl-fumarátem. Studie na zvířatech neprokazují reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Podávání tenofovir-disoproxyl-fumarátu v těhotenství lze zvážit, pokud je to nezbytně nutné.

Kojení

Bylo prokázáno, že se tenofovir vylučuje do mateřského mléka. Informace o účincích tenofoviru na novorozence/kojence jsou nedostatečné. Proto se přípravek Tenofovir Zentiva během kojení nemá podávat.

Jako obecné pravidlo se doporučuje, aby ženy infikované HIV a HBV nekojily své děti, aby nedošlo k přenosu HIV a HBV na kojence.

Fertilita

Klinické údaje ohledně účinku tenofovir-disoproxyl-fumarátu na fertilitu jsou omezené. Studie na zvířatech nenaznačují škodlivé účinky tenofovir-disoproxyl-fumarátu na fertilitu.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny. Pacienti by však měli být informováni o tom, že při léčbě tenofovir-disoproxyl-fumarátem byly hlášeny stavy závratí.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

HIV-1 a hepatitida B: U pacientů užívajících tenofovir-disoproxyl-fumarát byly hlášeny vzácné případy poruch funkce ledvin, selhání ledvin a proximální renální tubulopatie (včetně Fanconiho syndromu), které někdy vedly ke kostním abnormalitám (občas přispívajícím ke zlomeninám). U pacientů užívajících přípravek Tenofovir Zentiva se doporučuje sledování funkce ledvin (viz bod 4.4).

HIV-1: U přibližně jedné třetiny pacientů lze očekávat po léčení tenofovir-disoproxyl-fumarátem v kombinaci s jinými antiretrovirovými látkami nežádoucí účinky. Tyto účinky jsou obvykle mírné nebo středně těžké gastrointestinální potíže. Přibližně 1% dospělých pacientů léčených tenofovir-disoproxyl-fumarátem přerušilo léčbu z důvodu gastrointestinálních potíží.

S podáváním tenofovir-disoproxyl-fumarátu bývá spojována lipodystrofie (viz body 4.4 a 4.8 Popis vybraných nežádoucích účinků).

Současné podávání přípravku Tenofovir Zentiva a didanosinu se nedoporučuje, protože může mít za následek zvýšené riziko nežádoucích účinků (viz bod 4.5). Vzácně byly hlášeny případy pankreatitidy a laktátové acidózy, někdy fatální (viz bod 4.4).

Hepatitida B: U přibližně jedné čtvrtiny pacientů lze očekávat po léčení tenofovir-disoproxyl-fumarátem nežádoucí účinky, z nichž většina bývá mírná. V klinických studiích prováděných u pacientů infikovaných HBV byla nejčastěji se vyskytujícím nežádoucím účinkem na podávání tenofovir-disoproxyl-fumarátu nauzea (5,4%).

Akutní exacerbace hepatitidy byla hlášena jak u léčených pacientů, tak i u pacientů, kteří přerušili léčbu hepatitidy B (viz bod 4.4).

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Hodnocení nežádoucích účinků tenofovir-disoproxyl fumarátu je založeno na údajích o bezpečnosti z klinických studií a postmarketingových zkušeností. Všechny nežádoucí účinky jsou uvedeny v tabulce 2.

Klinické studie zaměřené na HIV-1: Hodnocení nežádoucích účinků podle údajů z klinických studií zaměřených na virus HIV-1 je založeno na zkušenostech ze dvou studií s 653 již léčenými pacienty, kteří dostávali tenofovir-disoproxyl-fumarát (n = 443) nebo placebo (n = 210) v kombinaci s dalšími antiretrovirovými léčivými přípravky po 24 týdnů, a také na zkušenostech z dvojitě zaslepené komparativní kontrolované studie, ve které 600 dosud neléčených pacientů dostávalo tenofovir disoproxyl 245 mg (ve formě fumarátu) (n = 299) nebo stavudin (n = 301) v kombinaci s lamivudinem a efavirenzem po 144 týdnů.

Klinické studie zaměřené na hepatitidu B: Hodnocení nežádoucích účinků podle údajů z klinických studií zaměřených na HBV je primárně založeno na zkušenostech ze dvou dvojitě zaslepených komparativních kontrolovaných studií, ve kterých bylo po dobu 48 týdnů léčeno 641 dospělých pacientů s chronickou hepatitidou B a kompenzovaným onemocněním jater tenofovir-disoproxylem 245 mg (ve formě fumarátu) denně (n = 426) nebo adefovir-dipivoxylem 10 mg denně (n = 215). Nežádoucí účinky pozorované při pokračování léčby po dobu 384 týdnů byly v souladu s bezpečnostním profilem tenofovir-disoproxyl-fumarátu. Po úvodním poklesu přibližně o -4,9 ml/min (podle Cockcroftovy-Gaultovy rovnice) nebo -3,9 ml/min/1,73 m² (podle rovnice stanovené na základě vlivu diety u onemocnění ledvin [modification of diet in renal disease, MDRD]) po prvních 4 týdnech léčby byl každoroční pokles funkcí ledvin oproti výchozí hodnotě, uváděný pro pacienty léčené tenofovir-disoproxyl-fumarátem, -1,41 ml/min za rok (podle Cockcroftovy-Gaultovy rovnice) a -0,74 ml/min/1,73 m² za rok (podle rovnice MDRD).

Pacienti s dekompenzovaným onemocněním jater: Bezpečnostní profil tenofovir-disoproxyl-fumarátu u pacientů s dekompenzovaným onemocněním jater byl hodnocen v dvojitě zaslepené, aktivně kontrolované studii (GS-US-174-0108), ve které dostávali dospělí pacienti léčbu tenofovir-disoproxyl-fumarátem (n = 45) nebo emtricitabinem s tenofovir-disoproxyl-fumarátem (n = 45) nebo entekavirem (n = 22) po dobu 48 týdnů.

Ve skupině léčené tenofovir-disoproxyl-fumarátem přerušilo 7 % pacientů léčbu z důvodu nežádoucího účinku; u 9 % pacientů se v období do 48. týdne vyskytlo potvrzené zvýšení sérového kreatininu > 0,5 mg/dl nebo potvrzená hladina sérového fosfátu < 2 mg/dl; mezi kombinovanými skupinami zahrnujícími tenofovir a skupinou s entekavirem nebyly zaznamenány žádné statisticky významné rozdíly. Po 168 týdnech se vyskytlo u 16 % (7/45) pacientů ze skupiny s tenofovir-disoproxyl-fumarátem, 4 % (2/45) pacientů ze skupiny s emtricitabinem podávaným spolu s tenofovir-disoproxyl-fumarátem a 14 % (3/22) ze skupiny s entekavirem selhání snášenlivosti. 13 % (6/45) pacientů ze skupiny s tenofovir-disoproxyl-fumarátem, 13 % (6/45) pacientů ze skupiny s emtricitabinem podávaným spolu s tenofovir-disoproxyl-fumarátem a 9 % (2/22) pacientů ze skupiny s entekavirem mělo potvrzené zvýšení sérového kreatininu > 0,5 mg/dl nebo potvrzenou hladinu sérového fosfátu < 2 mg/dl.

Ve 168. týdnu byla v této populaci pacientů s jaterní dekompenzací míra úmrtí 13 % (6/45) ve skupině s tenofovir-disoproxyl-fumarátem, 11 % (5/45) ve skupině s emtricitabinem podávaným spolu s tenofovir-disoproxyl-fumarátem a 14 % (3/22) ve skupině s entekavirem. Míra výskytu hepatocelulárního karcinomu byla 18 % (8/45) ve skupině s tenofovir-disoproxyl-fumarátem, 7 % (3/45) ve skupině s emtricitabinem podávaným spolu s tenofovir-disoproxyl-fumarátem a 9 % (2/22) ve skupině s entekavirem.

Jedinci s vysokou výchozí hodnotou skóre CPT měly vyšší riziko vzniku závažných nežádoucích účinků (viz bod 4.4).

Pacienti s chronickou hepatitidou B rezistentní vůči lamivudinu: V randomizované, dvojitě zaslepené studii (GS-US-174-0121), ve které dostávalo 280 pacientů rezistentních vůči lamivudinu léčbu tenofovir-disoproxyl-fumarátem (n=141) nebo emtricitabinem/tenofovir-disoproxyl-fumarátem (n=139) po dobu 96 týdnů, nebyly identifikovány žádné nové nežádoucí účinky tenofovir-disoproxyl-fumarátu.

Nežádoucí účinky, u kterých vzniklo podezření (i pouhá možnost), že souvisí s danou léčbou, jsou uvedeny dále v rozdělení podle orgánových systémů a četnosti. V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Četnosti jsou definovány jako velmi časté (> 1/10), časté (> 1/100 až < 1/10), méně časté (> 1/1 000 až < 1/100) nebo vzácné (> 1/10 000 až <

1/1 000).

Tabulka 2: Tabulkový přehled nežádoucích účinků spojovaných s tenofovir-disoproxyl-fumarátem na základě zkušeností z klinických studií a postmarketingových zkušeností

Četnost	Tenofovir-disoproxyl-fumarát
Poruchy metabolismu a výživy:
Velmi časté:	hypofosfátemie¹
Méně časté:	hypokalemie¹
Vzácné:	laktátová acidóza
Poruchy nervového systému:
Velmi časté:	závratě
Časté:	bolest hlavy
Gastrointestinální poruchy:
Velmi časté:	průjem, zvracení, nauzea
Časté:	bolest břicha, břišní distenze, flatulence
Méně časté:	pankreatitida
Poruchy jater a žlučových cest:
Časté:	zvýšení transamináz
Vzácné:	jaterní steatóza, hepatitida
Poruchy kůže a podkožní tkáně:
Velmi časté:	vyrážka
Vzácné:	angioedém
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně:
Méně časté:	rhabdomyolýza¹, svalová slabost¹
Vzácné:	osteomalácie (projevující se jako bolest kostí a občas přispívající ke zlomeninám)^1,2, myopatie¹
Poruchy ledvin a močových cest:
Méně časté:	zvýšená hladina kreatininu
Vzácné:	akutní selhání ledvin, selhání ledvin, akutní tubulární nekróza, proximální renální tubulopatie (včetně Fanconiho syndromu), nefritida (včetně akutní intersticiální nefritidy)², nefrogenní diabetes insipidus
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace:
Velmi časté:	astenie
Časté:	únava

¹ Tento nežádoucí účinek může vzniknout jako následek proximální renální tubulopatie. Pokud toto onemocnění není přítomno, není považován za kauzálně související s podáváním tenofovir-disoproxyl-fumarátu.

² Tento nežádoucí účinek byl identifikován během postmarketingového sledování, avšak

v randomizovaných kontrolovaných klinických studiích nebo rozšířeném programu s přístupem k tenofovir-disoproxyl-fumarátu pozorován nebyl. Kategorie četnosti byla určena podle statistického výpočtu založeného na celkovém počtu pacientů, kteří užívali tenofovir-disoproxyl-fumarát v randomizovaných kontrolovaných klinických studiích a rozšířeném programu tenofovir-disoproxyl-fumarátu (n = 7 319).

Popis vybraných nežádoucích účinků HIV-1 a hepatitida B:

Poruchy funkce ledvin

Protože přípravek Tenofovir Zentiva může způsobit poškození ledvin, doporučuje se sledování funkce ledvin (viz body 4.4 a 4.8 Souhrn bezpečnostního profilu). Proximální renální tubulopatie se obecně vyřešila nebo zlepšila po ukončení léčby tenofovir-disoproxyl-fumarátem. U některých pacientů se však clearance kreatininu úplně nevyřešila i přes přerušení léčby tenofovir-disoproxyl-fumarátem. Pacienti s rizikem poruchy funkce ledvin (jako jsou pacienti s výchozími renálními rizikovými faktory, pokročilým onemocněním HIV nebo pacienti léčení současně nefrotoxickými léky) mají

zvýšené riziko neúplného obnovení funkce ledvin i přes ukončení léčby tenofovir-disoproxyl-fumarátem (viz bod 4.4).

HIV-1:

Interakce s didanosinem

Současné podávání tenofovir-disoproxyl-fumarátu a didanosinu se nedoporučuje, protože má za následek 40-60% zvýšení systémové expozice didanosinu, která může zvýšit riziko nežádoucích účinků spojených s užíváním didanosinu (viz bod 4.5). Vzácně byly hlášeny případy pankreatitidy a laktátové acidózy, někdy fatální.

Lipidy, lipodystrofie a metabolické abnormality

CART je spojena s metabolickými abnormalitami, jako např. hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie, inzulínová rezistence, hyperglykemie a hyperlaktátemie (viz bod 4.4). CART je spojena s redistribucí tělesného tuku (lipodystrofie) u HIV pacientů, včetně úbytku periferního a obličejového podkožního tuku, zvýšeným množstvím nitrobřišního a viscerálního tuku, hypertrofie prsů a kumulace tuku v zadní části krku (býčí šíje) (viz bod 4.4).

V kontrolované klinické studii trvající 144 týdnů u dospělých pacientů dosud neléčených antiretrovirotiky, která srovnávala tenofovir-disoproxyl-fumarát se stavudinem v kombinaci s lamivudinem a efavirenzem, měli pacienti, kteří dostávali tenofovir-disoproxyl, významně nižší výskyt lipodystrofie ve srovnání s pacienty, kteří dostávali stavudin. Skupina s tenofovir-disoproxyl-fumarátem měla rovněž významně nižší průměrné zvýšení hladiny triglyceridů a hladiny celkového cholesterolu nalačno než skupina srovnávací.

Syndrom imunitní reaktivace

Při zahájení CART se u pacientů infikovaných HIV s těžkou imunodeficiencí může vyskytnout zánětlivá reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní infekce. Byl také hlášen výskyt autoimunitních onemocnění (jako je Gravesova choroba), avšak hlášená doba do jejich nástupu byla velmi různá. Tyto stavy se mohou objevit mnoho měsíců po zahájení léčby (viz bod 4.4).

Osteonekróza

Byly hlášeny případy osteonekrózy, a to především u pacientů s obecně známými rizikovými faktory, s pokročilým onemocněním HIV nebo při dlouhodobé expozici CART. Jejich frekvence není známa (viz bod 4.4).

Hepatitida B:

Exacerbace hepatitidy během léčby

Ve studiích s pacienty dosud neléčenými nukleosidy se vyskytlo během léčby zvýšení ALT o > 10násobek ULN (horní hranice normy, Upper Limit of Normal) a o > 2násobek výchozí hodnoty u 2,6% pacientů léčených tenofovir-disoproxyl-fumarátem. Střední doba do začátku zvyšování ALT byla 8 týdnů, což se ale normalizovalo během léčby. Ve většině případů to bylo spojeno se snížením virové zátěže o > 2 log10 kopií/ml, které předcházelo nebo které provázelo zvýšení ALT. Během léčby se doporučuje pravidelné sledování funkce jater (viz bod 4.4).

Exacerbace hepatitidy po přerušení léčby

U pacientů infikovaných HBV se objevily klinické a laboratorní důkazy exacerbace hepatitidy po přerušení HBV terapie (viz bod 4.4).

Pediatrická populace HIV-1

Hodnocení nežádoucích účinků je založeno na dvou randomizovaných studiích (studie GS-US-104-0321 a GS-US-104-0352) se 184 pediatrickými pacienty infikovanými HIV-1 (ve věku 2 až < 18 let), kteří byli po dobu 48 týdnů léčeni tenofovir-disoproxyl-fumarátem (n = 93) nebo placebem/srovnávacím účinným přípravkem (n = 91) v kombinaci s jinými antiretrovirovými látkami (viz bod 5.1). Nežádoucí účinky pozorované u pediatrických pacientů léčených tenofovir-disoproxyl-fumarátem byly shodné s nežádoucími účinky pozorovanými v klinických studiích s tenofovir-disoproxyl-fumarátem u dospělých (viz body 4.8 Tabulkový přehled nežádoucích účinků a 5.1). U pediatrických pacientů bylo hlášeno snížení BMD. U dospívajících infikovaných HIV-1 bylo BMD Z-skóre pozorované u pacientů léčených tenofovir-disoproxyl-fumarátem nižší než u pacientů dostávajících placebo. U dětí infikovaných HIV-1 bylo BMD Z-skóre pozorované u pacientů, kteří byli převedeni na tenofovir-disoproxyl-fumarát nižší než u pacientů, kteří zůstali na režimu obsahujícím stavudin nebo zidovudin (viz body 4.4 a 5.1).

Z 89 pacientů (2 až < 12 let) léčených tenofovir-disoproxyl-fumarátem ve studii GS-US-104-0352 (střední expozice 104 týdnů) ukončili 4 pacienti studii kvůli nežádoucím účinkům konzistentním s proximální renální tubulopatií.

Chronická hepatitida B

Hodnocení nežádoucích účinků je založeno na jedné randomizované studii (studie GS-US-174-0115) u 106 dospívajících pacientů (ve věku 12 až < 18 let) s chronickou hepatitidou B, kteří po dobu 72 týdnů dostávali léčbu tenofovir-disoproxylem 245 mg (ve formě fumarátu) (n = 52) nebo placebo (n = 54). Nežádoucí účinky pozorované u dospívajících pacientů, kteří byli léčeni tenofovir-disoproxyl-fumarátem byly shodné s účinky pozorovanými v klinických studiích s tenofovir-disoproxyl-fumarátem u dospělých (viz body 4.8 Tabulkový přehled nežádoucích účinků a 5.1).

U dospívajících infikovaných HBV bylo pozorováno snížení BMD. BMD Z-skóre pozorované u pacientů léčených tenofovir-disoproxyl-fumarátem bylo nižší než u pacientů dostávajících placebo (viz body 4.4 a 5.1).

Další zvláštní populace pacientů

Starší pacienti

Tenofovir-disoproxyl-fumarát nebyl zkoumán u pacientů starších 65 let. Snížená funkce ledvin je u starších pacientů pravděpodobnější, proto je třeba zvýšené opatrnosti při léčbě starších pacientů tenofovir-disoproxyl-fumarátem (viz bod 4.4).

Pacienti s poruchou funkce ledvin

Protože tenofovir-disoproxyl-fumarát může být nefrotoxický, u dospělých pacientů s poruchou funkce ledvin léčených přípravkem Tenofovir Zentiva se doporučuje pečlivé sledování funkce ledvin (viz body 4.2, 4.4 a 5.2). Používání tenofovir-disoproxyl-fumarátu u pediatrických pacientů s poruchou funkce ledvin se nedoporučuje (viz body 4.2 a 4.4).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10

webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Příznaky

Pokud dojde k předávkování, musí být u pacienta sledovány příznaky toxicity (viz body 4.8 a 5.3) a v případě potřeby zahájena standardní podpůrná léčba.

Léčba

Tenofovir může být odstraněn hemodialýzou; střední clearance tenofoviru hemodialýzou je 134 ml/min. Není známo, zda může být tenofovir odstraněn peritoneální dialýzou.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antivirotika pro systémovou aplikaci; nukleosidové a nukleotidové inhibitory reverzní transkriptázy, ATC kód: J05AF07

Mechanismus účinku a farmakodynamické účinky

Tenofovir-disoproxyl-fumarát je fumarátová sůl proléčiva tenofovir-disoproxylu. Tenofovir disoproxyl je absorbován a konvertován na léčivou látku tenofovir, která je nukleosidovým monofosfátovým (nukleotidovým) analogem. Tenofovir je následně konvertován na aktivní metabolit, tenofovir-difosfát, obligátní terminátor řetězce, působením konstitutivně exprimovaných buněčných enzymů. Tenofovir-difosfát má nitrobuněčný poločas 10 hodin v aktivovaných a 50 hodin v klidových periferních krevních mononukleárech (peripheral blood mononuclear cells, PBMCs). Tenofovir-difosfát inhibuje reverzní transkriptázu HIV-1 a polymerázu HBV přímou vazebnou kompeticí s přirozeným deoxyribonukleotidovým substrátem a po začlenění do DNA ukončením DNA řetězce. Tenofovir-difosfát je slabý inhibitor buněčné polymerázy a, P a y. Při pokusech in vitro neprokázal tenofovir při koncentracích do 300 pmol/l účinek na syntézu mitochondriální DNA nebo na produkci kyseliny mléčné.

Údaje vztahující se k HIV

HIV antivirová aktivita in vitro: Koncentrace tenofoviru potřebná pro 50% inhibici (EC50) divokého typu laboratorního kmene HIV-HIIB je 1-6 pmol/l v liniích lymfoidních buněk a 1,1 pmol/l proti izolátům primárního subtypu B HIV-1 v PBMCs. Tenofovir je také aktivní proti HIV-1 subtypům A, C, D, E, F, G a O a proti HIVBaL v primárních monocytech/makrofázích. Tenofovir vykazuje aktivitu in vitro proti HIV-2, s EC50 4,9 pmol/l v buňkách MT-4.

Rezistence: In vitro a u některých pacientů byly selektovány kmeny HIV-1 se sníženou citlivostí na tenofovir a s mutací K65R v reverzní transkriptáze (viz Klinická účinnost a bezpečnost). Tenofovir-disoproxyl-fumarát by neměli užívat pacienti již léčení antiretrovirotiky s kmeny obsahujícími mutaci K65R (viz bod 4.4). Navíc byla tenofovirem u reverzní transkriptázy HIV-1 selektována substituce K70E, která vede ke snížené citlivosti na tenofovir.

Klinické studie u pacientů již léčených hodnotily anti-HIV aktivitu tenofovir-disoproxylu 245 mg (ve formě fumarátu) proti kmenům HIV-1 s rezistencí vůči nukleosidovým inhibitorům. Výsledky ukazují, že pacienti, jejichž HIV vykazoval 3 a více mutací spojených s thymidinovými analogy (thymidine-analogue associated mutations, TAMs), které zahrnovaly buď mutaci reverzní transkriptázy M41L nebo L210W, vykazovali sníženou citlivost na terapii tenofovir-disoproxylem 245 mg (ve formě fumarátu).

Klinická účinnost a bezpečnost

Účinky tenofovir-disoproxyl-fumarátu na již léčené a dosud neléčené pacienty infikované HIV-1 byly prokázány ve studiích trvajících 48 resp. 144 týdnů.

Ve studii GS-99-907 bylo 550 již léčených dospělých pacientů léčeno placebem nebo tenofovir-disoproxylem 245 mg (ve formě fumarátu) po 24 týdnů. Průměrný výchozí počet buněk CD4 byl 427 buněk/mm3, průměrná výchozí plazmatická HIV-1 RNA byla 3,4 log10 kopií/ml (78% pacientů mělo virovou zátěž < 5 000 kopií/ml) a průměrné trvání předchozí HIV léčby bylo 5,4 roku. Výchozí genotypová analýza izolátů HIV od 253 pacientů odhalila, že 94% pacientů má HIV-1 rezistentní mutace spojené s nukleosidovými inhibitory reverzní transkriptázy, 58% má mutace spojené s inhibitory proteázy a 48% má mutace spojené s nenukleosidovými inhibitory reverzní transkriptázy.

Ve 24. týdnu byla průměrná časově normovaná změna z výchozí úrovně log10 plasmatické HIV-1 RNA (DAVG24) -0,03 log10 kopií/ml pro příjemce placeba a -0,61 log10 kopií/ml pro příjemce tenofovir-disoproxylu 245 mg (ve formě fumarátu) (p < 0,0001). Statisticky významný rozdíl ve prospěch tenofovir-disoproxylu 245 mg (ve formě fumarátu) byl vidět u průměrné časově normované změny ve 24. týdnu z výchozího (DAVG24) počtu CD4 (+13 buněk/mm3 u tenofovir-disoproxylu 245 mg (ve formě fumarátu) oproti -11 buněk/mm3 u placeba, p-hodnota = 0,0008). Antivirová odpověď na tenofovir-disoproxyl-fumarát byla stálá během 48 týdnů (DAVG48 byl -0,57 log10 kopií/ml, poměr pacientů s HIV-1 RNA pod 400 nebo 50 kopií/ml byl 41%, resp. 18%). Během prvních 48 týdnů vyvinulo mutaci K65R 8 pacientů (2%), léčených tenofovir-disoproxylem 245 mg (ve formě fumarátu).

Dvojitě zaslepená, aktivně kontrolovaná fáze studie GS-99-903, trvající 144 týdnů, vyhodnocovala účinnost a bezpečnost tenofovir-disoproxylu 245 mg (ve formě fumarátu) oproti stavudinu, kombinovaného s lamivudinem a efavirenzem, u dospělých pacientů infikovaných HIV-1, dosud neléčených antiretrovirovou terapií. Průměrný výchozí počet buněk CD4 byl 279 buněk/mm³, průměrná výchozí plasmatická HIV-1 RNA byla 4,91 log10 kopií/ml, 19 % pacientů mělo symptomatickou HIV-1 infekci a 18 % mělo AIDS. Pacienti byli rozděleni podle výchozí HIV-1 RNA a počtu CD4. 43 % pacientů mělo výchozí virovou zátěž > 100 000 kopií/ml a 39 % mělo počet buněk CD4 < 200 buněk/ml.

U intent- to- treat analýzy (chybějící údaje a změna antiretrovirové terapie (ART) jsou považovány za selhání) byl poměr pacientů s HIV-1 RNA pod 400 kopií/ml a 50 kopií/ml ve 48. týdnu léčby 80 %, resp. 76 % ve skupině tenofovir-disoproxylu 245 mg (ve formě fumarátu) ve srovnání s 84%, resp. 80 % ve skupině stavudinu. Ve 144. týdnu byl poměr pacientů s HIV-1 RNA pod 400 kopií/ml a 50 kopií/ml 71 %, resp. 68 % ve skupině tenofovir-disoproxylu 245 mg (ve formě fumarátu) ve srovnání s 64 %, resp. 63 % ve skupině stavudinu.

Průměrná změna od výchozího stavu u HIV-1 RNA a počtu CD4 ve 48. týdnu léčby byla podobná u obou léčených skupin (-3,09 a -3,09 log10 kopií/ml; +169 a 167 buněk/mm³ ve skupině tenofovir-disoproxylu 245 mg (ve formě fumarátu), resp. skupině stavudinu). Ve 144. týdnu léčby zůstala průměrná změna od výchozího stavu podobná u obou léčených skupin (-3,07 a -3,03 log10 kopií/ml; +263 a +283 buněk/mm³ ve skupině tenofovir-disoproxylu 245 mg (ve formě fumarátu), resp. skupině stavudinu). Byla pozorována konzistentní odpověď na léčbu tenofovir-disoproxylem 245 mg (ve formě fumarátu) bez ohledu na výchozí HIV-1 RNA a počet CD4.

Mutace K65R se objevila v trochu vyšším procentu pacientů ve skupině tenofovir-disoproxyl-fumarátu než v aktivní kontrolní skupině (2,7 % oproti 0,7 %). Ve všech případech rezistence k efavirenzu nebo lamivudinu buď předcházela, nebo nastala současně s rozvojem K65R. Ve skupině tenofovir-disoproxylu 245 mg (ve formě fumarátu) mělo osm pacientů HIV, který vykazoval K65R, u 7 z nich se objevil v průběhu prvních 48 týdnů léčby a poslední v 96. týdnu. Až do 144. týdne nebyl pozorován žádný další rozvoj K65R. U jednoho pacienta v rameni tenofovir-disoproxylu (ve formě fumarátu) se v jeho viru vyvinula substituce K70E. Podle genotypové ani fenotypové analýzy nebyl žádný projev jiných cest k rezistenci k tenofoviru.

Údaje vztahující se k HBV

HBVantivirová aktivita in vitro: Antivirová aktivita tenofoviru proti HBV byla hodnocena in vitro na buněčné linii HepG2 2.2.15. Hodnoty EC50 pro tenofovir se pohybovaly v rozsahu 0,14 až 1,5 ^mol/l s hodnotami CC50 (50% cytotoxické koncentrace) > 100 ^mol/l.

Rezistence: Nebyly identifikovány žádné mutace HBV spojené s rezistencí vůči tenofovir-disoproxyl-fumarátu (viz Klinická účinnost a bezpečnost). Při pokusech na buněčných liniích kmeny HBV obsahující mutace rtV173L, rtL180M a rtM204I/V spojené s rezistencí vůči lamivudinu a telbivudinu, vykazovaly citlivost na tenofovir v rozsahu 0,7 až 3,4násobku citlivosti divokého typu viru. Kmeny HBV obsahující mutace rtL180M, rtT184G, rtS202G/I, rtM204V a rtM250V spojené s rezistencí na entekavir vykazovaly citlivost na tenofovir v rozsahu 0,6 až 6,9násobku citlivosti divokého typu viru. Kmeny HBV obsahující mutace rtA181V a rtN236T spojené s rezistencí vůči adefoviru vykazovaly citlivost vůči tenofoviru v rozsahu 2,9 až 10násobku citlivosti divokého typu viru. Viry obsahující mutaci rtA181T zůstaly citlivé vůči tenofoviru s hodnotami EC50 rovnými 1,5násobku citlivosti divokého typu viru.

Klinická účinnost a bezpečnost

Důkaz přínosu tenofovir-disoproxyl-fumarátu u kompenzovaného a dekompenzovaného onemocnění je založen na virologických, biochemických a sérologických odpovědích u dospělých pacientů s HBeAg pozitivní a HBeAg negativní chronickou hepatitidou B. Léčení pacienti zahrnovali dosud neléčené pacienty, pacienty již léčené lamivudinem, pacienty již léčené adefovir-dipivoxylem a pacienty s výchozí mutací spojenou s rezistencí vůči lamivudinu a/nebo adefovir-dipivoxylu. Přínos byl také prokázán na základě histologických odpovědí u pacientů s kompenzovaným onemocněním.

Zkušenosti u pacientů s kompenzovaným onemocněním jater ve 48. týdnu (studie GS-US-174-0102 a GS-US-174-0103)

Výsledky ze 48 týdnů ze dvou randomizovaných dvojitě zaslepených studií 3. fáze, srovnávajících tenofovir-disoproxyl-fumarát s adefovir-dipivoxylem u dospělých pacientů s kompenzovaným onemocněním jater jsou uvedeny v tabulce 3 níže. Studie G-US-174-0103 byla provedena u 266 (randomizovaných a léčených) HBeAg pozitivních pacientů, zatímco studie GS-US-174-0102 byla provedena u 375 (randomizovaných a léčených) HBeAg negativních a HBeAb pozitivních pacientů.

V obou těchto studiích byl tenofovir-disoproxyl-fumarát významně účinněj ší než adefovir-dipivoxyl v případě primárního cílového parametru účinnosti kompletní odpovědi (definované jako hladiny HBV DNA < 400 kopií/ml a zlepšení Knodellova nekrozánětového skóre nejméně o 2 body bez zhoršení Knodellova skóre fibrózy). Léčba tenofovir-disoproxylem 245 mg (ve formě fumarátu) byla také spojena s významně většími podíly pacientů s HBV DNA < 400 kopií/ml při porovnání s léčbou adefovir-dipivoxylem 10 mg. Obě léčby přinesly ve 48. týdnu podobné výsledky týkající se histologické odpovědi (definované jako zlepšení Knodellova nekrozánětového skóre o nejméně 2 body bez zhoršení Knodellova skóre fibrózy) (viz Tabulka 3 níže).

Ve 48. týdnu studie GS-US-174-0103 byl ve skupině s tenofovir-disoproxyl-fumarátem významně větší podíl pacientů s normalizovanou ALT a pacientů, kteří dosáhli ztrátu HBsAg než ve skupině s adefovir-dipivoxylem (viz Tabulka 3 níže).

Tabulka 3: Parametry účinnosti u kompenzovaných HBeAg negativních a HBeAg pozitivních pacientů ve 48. týdnu

	Studie 174-0102 (HBeAg negativní pacienti)		Studie 174-0103 (HBeAg pozitivní pacienti)
Parametr	Tenofovir-disoproxyl 245 mg (ve formě fumarátu) n = 250	Adefovir-dipivoxyl 10 mg n = 125	Tenofovir-disoproxyl 245 mg (ve formě fumarátu) n = 176	Adefovir-dipivoxyl 10 mg n = 90
Kompletní odpověď (%)^a	71*	49	67*	12
Histologie Histologická odpověď (%)^b	72	69	74	68

Střední snížení HBV DNA oproti výchozí hodnotě^c	-4,7*	-4,0	-6,4*	-3,7
(log10 kopií/ml)
HBV DNA (%)
< 400 kopií/ml (< 69 IU/ml)	93*	63	76*	13
ALT (%)
Normalizované ALT^d	76	77	68*	54
Sérologie (%)
HBeAg Ztráta/ sérokonverze	n/a	n/a	22/21	18/18
HBsAg Ztráta/ sérokonverze	0/0	0/0	3*/1	0/0

* p-hodnota oproti adefovir-dipivoxylu < 0,05.

^a Kompletní odpověď definována jako hladiny HBV DNA < 400 kopií/ml a zlepšení Knodellova nekrozánětového skóre nejméně 2 body bez zhoršení Knodellova skóre fibrózy. ^b Zlepšení Knodellova nekrozánětového skóre nejméně 2 body bez zhoršení Knodellova skóre fibrózy. ^c Střední změna HBV DNA oproti výchozí hodnotě odráží jenom rozdíl mezi výchozí hodnotou HBV DNA a mezí detekce (limit of detection, LOD) zkoušky.

^d Populace použitá pro analýzu normalizace ALT zahrnovala pouze pacienty s ALT nad ULN ve výchozím stavu. n/a = neuplatňuje se.

Tenofovir-disoproxyl-fumarát byl spojován s významně většími podíly pacientů s nedetekovatelnou HBV DNA (< 169 kopií/ml [< 29 IU/ml]; mez kvantifikace zkoušky HBV Roche Cobas Taqman) ve srovnání s adefovir-dipivoxylem (studie GS-US-174-0102; 91% pro tenofovir-disoproxyl-fumarát, 56% pro adefovir-dipivoxyl a studie GS-US-174-01103; 69% pro tenofovir-disoproxyl-fumarát, 9% pro adefovir-dipivoxyl).

Odpověď na léčbu tenofovir-disoproxyl-fumarátem byla srovnatelná u pacientů již léčených nukleosidy (n = 51) a pacientů dosud neléčených nukleosidy (n = 375) a u pacientů s normální ALT (n = 21) a abnormální ALT (n = 405) ve výchozím stavu při kombinaci studií GS-US-174-0102 a GS-US-174-0103. 49 z 51 pacientů již léčených nukleosidy bylo dříve léčeno lamivudinem. 73% pacientů již léčených nukleosidy a 69% pacientů dosud neléčených nukleosidy dosáhlo kompletní odpovědi na léčbu; 90% pacientů již léčených nukleosidy a 88% pacientů dosud neléčených nukleosidy dosáhlo suprese HBV DNA < 400 kopií/ml. Všichni pacienti s normální ALT ve výchozím stavu a 88% pacientů s abnormální ALT ve výchozím stavu dosáhli suprese HBV DNA < 400 kopií/ml.

Zkušenosti s léčbou trvající déle než 48 týdnů ve studiích GS-US-174-0102 a GS-US-174-0103 Ve studiích GS-US-174-0102 a GS-US-174-0103 po dvojitě zaslepené léčbě trvající 48 týdnů (buď tenofovir-disoproxylem 245 mg (ve formě fumarátu) nebo adefovir-dipivoxylem 10 mg) přešli pacienti bez přerušení léčby na otevřenou léčbu tenofovir-disoproxyl-fumarátem. Ve studiích GS-US-174-0102 a GS-US-174-0103 pokračovalo do 384. týdne 77 %, resp. 61 % pacientů. V 96., 144., 192.,

240., 288. a 384 týdnu virová suprese, biochemické a sérologické odpovědi při pokračující léčbě tenofovir-disoproxyl-fumarátem (viz tabulky 4 a 5 níže) přetrvávaly.

Tabulka 4: Parametry účinnosti u kompenzovaných HBeAg negativních pacientů v 96., 144.,

192., 240., 288. a 384 týdnu otevřené léčby

Studie 174-0102 (HBeAg negativní pacienti)

Parametr

Tenofovir-disoproxyl 245 mg

Přechod z adefovir-dipivoxylu 10 mg na

(ve formě fumarátu)

tenofovir disoproxyl 245 mg

n =

250

(ve formě fumarátu)

n =

125

Týden

96^b

144^e

192^g

240ⁱ

288'

384^o

96^c

144^f

192^h

240¹

288^m

384^p

HBV DNA (%)

< 400 kopií/ml (< 69 IU/ml)

ALT (%)

Normalizované

ALT

Sérologie (%)

HBeAg

Ztráta/séro-

n/a

konverze

HBsAg

Ztráta/séro-

konverze

0/0

1/1ⁿ

0/0

1/1ⁿ

^a Založeno na algoritmu dlouhodobého hodnocení (analýza LTE - Long Term Evaluation) - Pacienti, kteří přerušili studii před 384. týdnem z důvodu cílového parametru definovaného protokolem, jakož i pacienti, kteří dokončili 384 týdnů léčby, jsou zahrnuti do jmenovatele.

^b 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxyl-fumarátem, po které následovalo 48 týdnů otevřené léčby.

^c 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxylem, po které následovalo 48 týdnů otevřené léčby tenofovir-disoproxyl-fumarátem.

^d Populace použitá pro analýzu normalizace ALT zahrnovala pouze pacienty s ALT nad ULN ve výchozím stavu.

^e 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxyl-fumarátem, po které následovalo 96 týdnů otevřené léčby.

^f 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxylem, po které následovalo 96 týdnů otevřené léčby tenofovir-disoproxyl-fumarátem.

^g 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxyl-fumarátem, po které následovalo 144 týdnů otevřené léčby.

^h 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxylem, po které následovalo 144 týdnů otevřené léčby tenofovir-disoproxyl-fumarátem.

ⁱ 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxyl-fumarátem, po které následovalo 192 týdnů otevřené léčby.

^J 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxylem, po které následovalo 192 týdnů otevřené léčby tenofovir-disoproxyl-fumarátem.

^k Jeden pacient v této skupině se stal HBsAg negativní poprvé při návštěvě ve 240. týdnu a pokračoval ve studii v čase jejího uzavření. Nicméně ztráta HBsAg byla u něho potvrzena při následující návštěvě.

¹ 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxyl-fumarátem, po které následovalo 240 týdnů otevřené léčby.

^m 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxylem, po které následovalo 240 týdnů otevřené léčby tenofovir-disoproxyl -fumarátem.

ⁿ Uvedená čísla jsou kumulativní procenta stanovená pomocí Kaplan-Meierovy analýzy s vyloučením údajů shromážděných po přidání emtricitabinu do otevřené léčby tenofovir-disoproxyl-fumarátem (KM-TDF).

^o 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxyl-fumarátem, po které následovalo 336 týdnů otevřené léčby.

^p 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxylem, po které následovalo 336 týdnů otevřené léčby tenofovirdisoproxyl-fumarátem. n/a = neuplatňuje se.

Tabulka 5: Parametry účinnosti u kompenzovaných HBeAg pozitivních pacientů v 96., 144.,

192., 240., 288. a 384 týdnu otevřené léčby

Studie 174-0103 (HBeA

g pozitivní pacienti)

Parametr ^a

Tenofovir-disoproxyl 245 mg (ve formě fumarátu) n = 176

Přechod z adefovir-dipivoxylu 10 mg na tenofovir disoproxyl 245 mg (ve formě fumarátu) n = 90

Týden

96^b

144^e

192^h

240-¹

288^m

384^o

96^c

144^f

192ⁱ

240^k

288ⁿ

384^p

HBV DNA

(%)

< 400 kopií/ml (< 69 IU/ml)

ALT (%)

Normalizo vané ALTd

Sérologie

(%)

HBeAg

Ztráta/séro

-konverze

26/

29/

34/

38/

37/

30/

24/

33/

36/

38/

40/

35/

HBsAg

Ztráta/séro

-konverze

6^g

11/

8^g

11/

8^l

12/

8^l

15/

12^l

7^g

10/

10^l

11/

10^l

13/

u¹

^b 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxyl-fumarátem, po které následovalo 48 týdnů otevřené léčby.

^c 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxylem, po které následovalo 48 týdnů otevřené léčby tenofovir-disoproxyl -fumarátem.

^d Populace použitá pro analýzu normalizace ALT zahrnovala pouze pacienty s ALT nad ULN ve výchozím stavu.

^e 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxyl-fumarátem, po které následovalo 96 týdnů otevřené léčby.

^f 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxylem, po které následovalo 96 týdnů otevřené léčby tenofovir-disoproxyl -fumarátem.

^g Uvedená čísla jsou kumulativní procenta stanovená pomocí Kaplan-Meierovy analýzy včetně údajů shromážděných po přidání emtricitabinu do otevřené léčby tenofovir-disoproxyl-fumarátem (KM-ITT).

^h 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxyl-fumarátem, po které následovalo 144 týdnů otevřené léčby.

ⁱ 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxylem, po které následovalo 144 týdnů otevřené léčby tenofovir-disoproxyl-fumarátem.

^J 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxyl-fumarátem, po které následovalo 192 týdnů otevřené léčby.

^k 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxylem, po které následovalo 192 týdnů otevřené léčby tenofovir-disoproxyl-fumarátem.

^l Uvedená čísla jsou kumulativní procenta stanovená pomocí Kaplan-Meierovy analýzy s vyloučením údajů shromážděných po přidání emtricitabinu do otevřené léčby tenofovir-disoproxyl-fumarátem (KM-TDF).

^m 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxyl-fumarátem, po které následovalo 240 týdnů otevřené léčby.

ⁿ 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxylem, po které následovalo 240 týdnů otevřené léčby tenofovir-disoproxyl-fumarátem.

^o 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxyl-fumarátem, po které následovalo 336 týdnů otevřené léčby.

^p 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxylem, po které následovalo 336 týdnů otevřené léčby tenofovirdisoproxyl-fumarátem.

Pro 331/489 pacientů, kteří pokračovali ve studiích GS-US-174-0102 a GS-US-174-0103, byly k dispozici párované údaje z biopsie jater ve výchozím stavu a ve 240. týdnu (viz tabulka 6 níže). 95 % (225/237) pacientů bez cirhózy ve výchozím stavu a 99 % (93/94) pacientů s cirhózou ve výchozím stavu nezaznamenalo změnu nebo se u nich prokázalo zlepšení fibrózy (Ishakovo skóre fibrózy). Z 94 pacientů s cirhózou ve výchozím stavu (Ishakovo skóre fibrózy 5-6) nezaznamenalo 26 % (24) žádnou změnu Ishakova skóre fibrózy a 72 % (68) zaznamenalo regresi cirhózy do 240. týdne se snížením Ishakova skóre fibrózy nejméně o 2 body.

Tabulka 6: Histologická odpověď (%) u kompenzovaných HBeAg negativních a HBeAg pozitivních pacientů ve 240. týdnu v porovnání s výchozím stavem

	Studie 174-0102 (HBeAg		Studie 174-0103 (HBeAg
	negativní pacienti)		pozitivní pacienti)
	Tenofovir-	Přechod	Tenofovir-	Přechod
	disoproxyl	z adefovir-	disoproxyl	z adefovir-
	245 mg	dipivoxylu 10 mg	245 mg	dipivoxylu 10 mg
	(ve formě	na tenofovir-	(ve formě	na tenofovir-
	fumarátu)	disoproxyl	fumarátu)	disoproxyl
		245 mg		245 mg
		(ve formě		(ve formě
		fumarátu)		fumarátu)
	n = 250^c	n = 125^d	n = 176^c	n = 90^d
Histologická	88	85	90	92
odpověď ^a,b(%)	[130/148]	[63/74]	[63/70]	[36/39]

^a Populace použitá pro analýzu histologie zahrnovala pouze pacienty, u kterých byly k dispozici údaje z biopsie jater (chybějící údaje = pacienti vyloučeni z analýzy) do 240. týdne. Odpověď po přidání emtricitabinu byla vyloučena (celkem 17 jedinců v obou studiích).

^b Zlepšení Knodellova nekrozánětového skóre nejméně 2 body bez zhoršení Knodellova skóre fibrózy. ^c 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxyl-fumarátem, po které následovalo až 192 týdnů otevřené léčby.

^d 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxylem, po které následovalo až 192 týdnů otevřené léčby tenofovir-disoproxyl-fumarátem.

Zkušenosti u pacientů současně infikovaných HIV, kteří dříve užívali lamivudin V randomizované, 48 týdenní, dvojitě zaslepené, kontrolované studii tenofovir-disoproxylu 245 mg (ve formě fumarátu) u dospělých pacientů současně infikovaných HIV-1 a s chronickou hepatitidou B, kteří již byli léčeni lamivudinem (studie ACTG 5127), byly průměrné hladiny sérové HBV DNA ve výchozím stavu u pacientů randomizovaných do skupiny s tenofovirem 9,45 log10 kopií/ml (n = 27). Léčba tenofovir-disoproxylem 245 mg (ve formě fumarátu) byla spojena s průměrnou změnou sérové HBV DNA -5,74 log10 kopií/ml (n = 18) vůči výchozímu stavu u pacientů, pro něž byly dostupné 48 týdenní údaje. Navíc mělo 61% pacientů normální ALT ve 48. týdnu.

Zkušenosti upacientů s trvalou virovou replikací (studie GS-US-174-0106)

Účinnost a bezpečnost tenofovir-disoproxylu 245 mg (ve formě fumarátu) nebo tenofovir-disoproxylu 245 mg (ve formě fumarátu) s 200 mg emtricitabinu byla hodnocena v randomizované, dvojitě zaslepené studii (studie GS-US-174-0106) u HBeAg pozitivních a HBeAg negativních dospělých pacientů s trvalou virémií (HBV DNA > 1 000 kopií/ml), když užívali adefovir-dipivoxyl 10 mg po déle než 24 týdnů. Ve výchozím stavu bylo 57 % pacientů randomizovaných do léčebné skupiny tenofovir-disoproxyl-fumarátu oproti 60 % pacientů randomizovaných do léčebné skupiny emtricitabinu s tenofovir-disoproxyl-fumarátem dříve léčeno lamivudinem. Celkově vedla léčba tenofovir-disoproxyl-fumarátem ve 24. týdnu u 66 % (35/53) pacientů k poklesu HBV DNA na < 400 kopií/ml (< 69 IU/ml) oproti 69 % (36/52) pacientů léčených emtricitabinem a tenofovir-disoproxyl-fumarátem (p = 0,672). Navíc mělo 55 % (29/53) pacientů léčených tenofovir-disoproxyl-fumarátem nedetekovatelnou HBV DNA (< 169 kopií/ml [< 29 IU/ml]; mez kvantifikace zkoušky HBV Roche Cobas Taqman) oproti 60 % (31/52) pacientů léčených emtricitabinem a tenofovir-disoproxyl-fumarátem (p = 0,504). Porovnání mezi léčebnými skupinami s léčbou trvající déle než 24 týdnů je obtížné interpretovat, protože zkoušející měli možnost zintenzívnit léčbu na otevřenou léčbu emtricitabinem a tenofovir-disoproxylem. Dlouhodobé studie hodnotící přínos/riziko dvojité terapie emtricitabinem a tenofovir-disoproxyl-fumarátem u pacientů infikovaných jenom HBV právě probíhají.

Zkušenosti u pacientů s dekompenzací jaterního onemocnění po 48 týdnech (studie GS-US-174-0108) Studie GS-US-174-0108 je randomizovaná, dvojitě zaslepená, aktivně kontrolovaná studie hodnotící bezpečnost a účinnost tenofovir-disoproxyl-fumarátu (n = 45), emtricitabinu s tenofovir-disoproxyl-fumarátem (n = 45) a entekaviru (n = 22) u pacientů s jaterní dekompenzací. Ve skupině pacientů léčených tenofovir-disoproxyl-fumarátem měli pacienti ve výchozím stavu průměrnou hodnotu skóre CPT 7,2, průměrný počet HBV DNA 5,8 log10 kopií/ml a průměrné sérové hladiny ALT 61 U/l. 42 % (19/45) pacientů bylo již dříve léčeno lamivudinem po dobu nejméně 6 měsíců, 20 % (9/45) pacientů bylo již dříve léčeno adefovir-dipivoxylem a 9 ze 45 pacientů (20%) mělo ve výchozím stavu mutace spojené s rezistencí vůči lamivudinu a/nebo adefovir-dipivoxylu. Společné primární cílové parametry bezpečnosti bylo přerušení léčby z důvodu nežádoucího účinku a potvrzené zvýšení sérového kreatininu > 0,5 mg/dl nebo potvrzená hladina sérového fosfátu < 2 mg/dl.

U pacientů se skóre CPT < 9 dosáhlo 74 % (29/39) pacientů z léčené skupiny s tenofovir-disoproxyl-fumarátem a 94 % (33/35) s emtricitabinem podávaným spolu s tenofovir-disoproxyl-fumarátem hodnotu HBV DNA < 400 kopií/ml po 48 týdnech léčby.

Obecně však jsou údaje odvozené z této studie velmi omezené, než aby bylo možné vyvodit definitivní závěry ohledně srovnání emtricitabinu podávaného spolu s tenofovir-disoproxyl-fumarátem se samotným tenofovir-disoproxyl-fumarátem, (viz tabulka 7 níže).

Tabulka 7: Parametry bezpečnosti a účinnosti u pacientů s jaterní dekompenzací ve 48. týdnu

	Studie 174-0108
Parametr	Tenofovir-disoproxyl 245 mg (ve formě fumarátu) (n = 45)	Emtricitabin 200 mg/tenofovir-disoproxyl 245 mg (ve formě fumarátu) (n = 45)	Entekavir (0,5 mg nebo 1 mg) n = 22
Selhání snášenlivosti (trvalé přerušení léčby z důvodu nežádoucího účinku, který se objevil během léčby) n (%)^a	3 (7%)	2 (4%)	2 (9%)
Potvrzené zvýšení sérového kreatininu > 0.5 mg/dl oproti výchozímu stavu nebo potvrzená hladina sérového fosfátu < 2 mg/dl n (%)^b	4 (9%)	3 (7%)	1 (5%)
HBV DNA n (%) < 400 kopií/ml n (%)	31/44 (70%)	36/41 (88%)	16/22 (73%)
ALT n (%) Normální hladina ALT	25/44 (57%)	31/41 (76%)	12/22 (55%)
> 2bodové snížení v skóre CPT oproti výchozímu stavu n (%)	7/27 (26%)	12/25 (48%)	5/12 (42%)
Průměrná změna v skóre CPT oproti výchozímu stavu	-0,8	-0,9	-1,3
Průměrná změna ve skóre MELD (Model for End-Stage Liver Disease, Model pro terminální stadium onemocnění jater) oproti výchozímu stavu	-1,8	-2,3	-2,6

^a p-hodnota porovnávající skupiny kombinované léčby zahrnující tenofovir se skupinou s entekavirem = 0,622.

^b p-hodnota porovnávající skupiny kombinované léčby zahrnující tenofovir se skupinou s entekavirem = 1,000.

Zkušenosti s léčbou trvající déle než 48 týdnů ve studii GS-US-174-0108

Na základě analýzy, při které nedokončení/změna léčby = selhání, dosáhlo 50 % (21/42) pacientů léčených tenofovir-disoproxyl-fumarátem, 76 % (28/37) pacientů léčených emtricitabinem podávaným spolu s tenofovir-disoproxyl-fumarátem a 52 % (11/21) pacientů léčených entekavirem hladiny HBV DNA < 400 kopií/ml ve 168. týdnu.

Zkušenosti u pacientů s HBV rezistentní vůči lamivudinu v 96. týdnu (studie GS-US-174-0121) Účinnost a bezpečnost tenofovir-disoproxylu 245 mg (ve formě fumarátu) byla hodnocena v randomizované, dvojitě zaslepené studii (GS-US-174-0121) u HBeAg pozitivních a HBeAg negativních pacientů (n = 280) s kompenzovaným onemocněním jater, viremií (HBV DNA > 1 000 IU/ml) a genotypovými důkazy rezistence vůči lamivudinu (rtM204I/V +/- rtL180M). Pouze pět pacientů mělo ve výchozím stavu mutace spojené s rezistencí vůči adefoviru. 141 dospělých pacientů bylo randomizováno do léčebné skupiny s tenofovir-disoproxyl-fumarátem a 139 pacientů do léčebné skupiny s emtricitabinem a tenofovir-disoproxyl-fumarátem. Výchozí demografické parametry byly podobné mezi oběma léčebnými skupinami: ve výchozím stavu bylo 52,5 % pacientů HBeAg negativních, 47,5 % bylo HBeAg pozitivních, průměrná hladina HBV DNA byla 6,5 log10 kopií/ml a průměrná hodnota ALT byla 79 U/l.

Po 96 týdnech léčby mělo 126 ze 141 pacientů (89 %) randomizovaných do skupiny s tenofovir-disoproxyl-fumarátem hladiny HBV DNA < 400 kopií/ml a 49 ze 79 pacientů (62 %) mělo normalizované hodnoty ALT. Po 96 týdnech léčby emtricitabinem s tenofovir-disoproxyl-fumarátem mělo 120 ze 139 pacientů (86 %) hladiny HBV DNA < 400 kopií/ml a 52 z 83 pacientů (63 %) mělo normalizované hodnoty ALT. Mezi HBeAg pozitivními pacienty randomizovanými do skupiny s tenofovir-disoproxyl-fumarátem došlo u 10 z 65 pacientů (15%) ke ztrátě HBeAg a u 7 ze 65 pacientů (11 %) došlo k anti-HBe sérokonverzi do 96. týdne. Z HBeAg pozitivních pacientů randomizovaných do skupiny s emtricitabinem a tenofovir-disoproxyl-fumarátem došlo u 9 z 68 pacientů (13 %) ke ztrátě HbeAg a u 7 z 68 pacientů (10%) došlo k anti-HBe sérokonverzi do 96. týdne. U žádného pacienta randomizovaného do skupiny s tenofovir-disoproxyl-fumarátem nedošlo ke ztrátě HBsAg nebo k anti-HBs sérokonverzi. U jednoho pacienta randomizovaného do skupiny s emtricitabinem a tenofovir-disoproxyl-fumarátem došlo ke ztrátě HBsAg.

Klinická rezistence

426 HBeAg negativních (GS-US-174-0102, n = 250) a HBeAg pozitivních (GS-US-174-0103, n =

176) pacientů, zpočátku randomizovaných do skupiny s dvojitě zaslepenou léčbou tenofovir-disoproxyl-fumarátem, kteří byli poté převedeni na otevřenou léčbu tenofovir-disoproxyl-fumarátem, bylo testováno na genotypové změny v polymeráze HBV vůči výchozímu stavu. Genotypové testování, provedené u všech pacientů s HBV DNA > 400 kopií/ml ve 48. (n = 39), 96. (n = 24), 144. (n = 6), 192. (n = 5), 240. (n = 4), 288. (n = 6) a 384. (n = 2) týdnu monoterapie tenofovir-disoproxyl-fumarátem, neprokázalo vývoj žádných mutací spojených s rezistencí na tenofovir-disoproxyl-fumarát.

215 HBeAg negativních (GS-US-174-0102, n = 125) a HBeAg pozitivních (GS-US-1740103, n = 90) pacientů, zpočátku randomizovaných do skupiny s dvojitě zaslepenou léčbou adefovir-dipivoxilem, kteří byli poté převedeni na otevřenou léčbu tenofovir-disoproxyl-fumarátem, bylo testováno na genotypové změny v polymeráze HBV vůči výchozímu stavu. Genotypové testování, provedené u všech pacientů s HBV DNA > 400 kopií/ml ve 48. (n = 16), 96. (n = 5), 144. (n = 1), 192. (n = 2),

240. (n = 1), 288. (n = 1) a 384. (n = 2) týdnu monoterapie tenofovir-disoproxyl-fumarátem, neprokázalo vývoj žádných mutací spojených s rezistencí na tenofovir-disoproxyl-fumarát.

Ve studii GS-US-174-0108 dostávalo 45 pacientů (zahrnujících 9 pacientů s mutacemi spojenými s rezistencí vůči lamivudinu a/nebo adefovir-dipivoxylu ve výchozím stavu) tenofovir-disoproxyl-fumarát po dobu až 168 týdnů.

Genotypové údaje izolátů HBV ve výchozím stavu a během léčby byly k dispozici pro 6/8 pacientů s hodnotou HBV DNA > 400 kopií/ml ve 48. týdnu. U těchto izolátů nebyla zjištěna žádná substituce aminokyselin související s rezistencí vůči tenofovir-disoproxyl-fumarátu. Po 48. týdnu byla pro 5 pacientů ve skupině s tenofovir-disoproxyl-fumarátem provedena genotypová analýza. U žádného pacienta nebyla zjištěna substituce aminokyselin související s rezistencí vůči tenofovir-disoproxyl-fumarátu.

Ve studii GS-US-174-0121 dostávalo 141 pacientů se substitucí spojenou s rezistencí vůči lamivudinu ve výchozím stavu tenofovir-disoproxyl-fumarát po dobu až 96 týdnů. Genotypovové údaje izolátů HBV ve výchozím stavu a během léčby byly k dispozici pro 6 z 9 pacientů s hodnotou HBV DNA > 400 kopií/ml v jejich posledním časovém bodě léčby tenofovir-disoproxyl-fumarátem. U těchto izolátů nebyla zjištěna žádná substituce aminokyselin související s rezistencí vůči tenofovir-disoproxyl-fumarátu. V pediatrické studii (GS-US-174-0115) dostávalo 52 pacientů (zahrnujících 6 pacientů s mutacemi spojenými s rezistencí vůči lamivudinu ve výchozím stavu) tenofovir-disoproxyl-fumarát po dobu až 72 týdnů. Genotypové hodnocení bylo provedeno u všech pacientů s HBV DNA > 400 kopií/ml ve 48. týdnu (n = 6) a v 72. týdnu (n = 5). U těchto izolátů nebyla zjištěna žádná substituce aminokyselin související s rezistencí vůči tenofovir-disoproxyl-fumarátu.

Pediatrická populace

HIV-1: V rámci studie GS-US-104-0321 dostávalo 87 již léčených pacientů infikovaných HIV-1 ve věku 12 až < 18 let tenofovir-disoproxyl-fumarát (n = 45) nebo placebo (n = 42) v kombinaci s optimalizovaným základním režimem (optimised background regimen, OBR) po dobu 48 týdnů. V důsledku omezení studie nebyl na základě plasmatických hladin HIV-1 RNA ve 24. týdnu prokázán přínos tenofovir-disoproxyl-fumarátu oproti placebu. Přínos se však očekává u dospívající populace na základě extrapolace údajů u dospělých a srovnávacích farmakokinetických údajů (viz bod 5.2).

U pacientů, kteří byli léčeni tenofovir-disoproxyl-fumarátem nebo placebem, bylo průměrné výchozí BMD Z-skóre bederní páteře -1,004 a -0,809 a průměrné výchozí BMD Z-skóre celého těla -0,866 a -0,584. Průměrné změny ve 48. týdnu (konec dvojitě zaslepené fáze) byly -0,215 a -0,165 pro BMD Z-skóre bederní páteře a -0,254 a -0,179 pro BMD Z-skóre celého těla ve skupině užívající tenofovir-disoproxyl-fumarát a ve skupině užívající placebo. Průměrná rychlost nárůstu BMD byla nižší ve skupině užívající tenofovir-disoproxyl-fumarát v porovnání se skupinou užívající placebo. Ve 48. týdnu vykazovalo šest dospívajících ve skupině užívající tenofovir-disoproxyl-fumarát a jeden dospívající pacient ve skupině užívající placebo významný úbytek BMD bederní páteře (definovaný jako > 4% úbytek). Z 28 pacientů, kteří dostávali po dobu 96 týdnů léčbu tenofovir-disoproxyl-fumarátem pokleslo BMD Z-skóre bederní páteře o -0,341 a BMD Z-skóre celého těla o -0,458.

Ve studii GS-US-104-0352 bylo 97 již léčených pacientů ve věku 2 až < 12 let se stabilní virologickou supresí při léčbě režimem obsahujícím stavudin nebo zidovudin randomizováno buď na náhradu stavudinu nebo zidovudinu tenofovir-disoproxyl-fumarátem (n = 48) nebo na pokračování původního režimu (n = 49) po dobu 48 týdnů. Ve 48. týdnu byla u 83 % pacientů ve skupině užívající tenofovir-disoproxyl-fumarát a u 92 % pacientů ve skupině užívající stavudin nebo zidovudin koncentrace HIV-1 RNA < 400 kopií/ml. Rozdíl mezi podílem pacientů, kteří si udrželi koncentraci < 400 kopií/ml ve 48. týdnu, byl ovlivněn hlavně vyšším počtem ukončení léčby ve skupině užívající tenofovir-disoproxyl-fumarát. Po vyloučení chybějících údajů byla ve 48. týdnu u 91 % pacientů ve skupině užívající tenofovir-disoproxyl-fumarát a u 94 % pacientů ve skupině užívající stavudin nebo zidovudin koncentrace HIV-1 RNA < 400 kopií/ml.

U pediatrických pacientů bylo hlášeno snížení BMD. U pacientů, kteří byli léčeni tenofovir-disoproxyl-fumarátem nebo stavudinem nebo zidovudinem, bylo průměrné výchozí BMD Z-skóre bederní páteře -1,034 a -0,498 a průměrné výchozí BMD Z-skóre celého těla -0,471 a -0,386.

Průměrné změny ve 48. týdnu (na konci randomizované fáze) byly 0,032 a 0,087 pro BMD Z-skóre bederní páteře a -0,184 a -0,027 pro BMD Z-skóre celého těla ve skupině užívající tenofovir-disoproxyl-fumarát a ve skupině užívající stavudin nebo zidovudin. Průměrná rychlost nárůstu kostní hmoty bederní páteře ve 48. týdnu byla podobná ve skupině užívající tenofovir-disoproxyl-fumarát i ve skupině užívající stavudin nebo zidovudin. Nárůst kostní hmoty celého těla byl ve skupině užívající tenofovir-disoproxyl-fumarát oproti skupině užívající stavudin nebo zidovudin nižší. Významný úbytek (> 4 %) BMD bederní páteře byl ve 48. týdnu pozorován u jednoho pacienta léčeného tenofovir-disoproxyl-fumarátem a nebyl pozorován u žádného z pacientů léčených stavudinem nebo zidovudinem. BMD Z-skóre pokleslo o -0,012 pro bederní páteř a o -0,338 pro celé tělo u 64 pacientů léčených tenofovir-disoproxyl-fumarátem po dobu 96 týdnů. Hodnoty BMD Z-skóre nebyly upraveny podle výšky a tělesné hmotnosti.

Z 89 pediatrických pacientů léčených tenofovir-disoproxyl-fumarátem ve studii GS-US-104-0352 (střední expozice 104 týdnů) ukončili 4 pacienti studii kvůli nežádoucím účinkům konzistentním s proximální renální tubulopatií.

Chronická hepatitida B: Ve studii GS-US-174-0115 dostávalo 106 HBeAg negativních a HBeAg pozitivních pacientů ve věku 12 až < 18 let s chronickou infekcí HBV [HBV DNA >105 kopií/ml, zvýšenými sérovými hladinami ALT (> 2 x ULN) nebo anamnézou zvýšených sérových hladin ALT v období uplynulých 24 měsíců] léčbu tenofovir-disoproxylem 245 mg (ve formě fumarátu) (n = 52) nebo placebo (n = 54) po dobu 72 týdnů. Pacienti nesměli být dosud léčeni tenofovir-disoproxyl-fumarátem, ale mohli být již léčeni režimy na základě interferonu (> 6 měsíců před skríninkem) nebo jakoukoli jinou perorální anti-HBV nukleosidovou/nukleotidovou léčbou neobsahující tenofovir-disoproxyl-fumarát (> 16 týdnů před skríninkem). V 72. týdnu mělo v léčebné skupině pacientů léčených tenofovir-disoproxyl-fumarátem celkem 88 % (46/52) pacientů a 0% (0/54) pacientů ve skupině užívající placebo HBV DNA < 400 kopií/ml. 74% pacientů (26/35) ve skupině léčené tenofovir-disoproxyl-fumarátem mělo v 72. týdnu normalizovanou hladinu ALT v porovnání s 31 % (13/42) ve skupině užívající placebo. Odpověď na léčbu tenofovir-disoproxyl-fumarátem byla srovnatelná u pacientů dosud neléčených nukleosidy/nukleotidy (n = 20) a u pacientů již léčených nukleosidy/nukleotidy (n = 32), včetně pacientů rezistentních na lamivudin (n = 6). 95 % pacientů dosud neléčených nukleosidy/nukleotidy, 84 % pacientů již léčených nukleosidy/nukleotidy a 83 % pacientů rezistentních na lamivudin dosáhlo v 72. týdnu HBV DNA < 400 kopií/ml. 31 z 32 pacientů již léčených nukleosidy/nukleotidy bylo již dříve léčeno lamivudinem. V 72. týdnu mělo 96 % (27/28) imunologicky aktivních pacientů (HBV DNA >105 kopií/ml, sérová hladina ALT > 1,5 x ULN) ve skupině léčené tenofovir-disoproxyl-fumarátem a 0% (0/32) pacientů ve skupině užívající placebo HBV DNA < 400 kopií/ml. 75 % (21/28) z imunologicky aktivních pacientů ve skupině léčené tenofovir-disoproxyl-fumarátem mělo v 72. týdnu normální hladinu ALT v porovnání s 34 % (11/32) pacientů ve skupině užívající placebo.

Žádný z pacientů nedosáhl primárního cílového parametru bezpečnosti, kterým byl 6% pokles BMD Z-skóre bederní páteře. U pacientů, kteří dostávali tenofovir-disoproxyl-fumarát nebo placebo, bylo průměrné (SD) výchozí BMD Z-skóre bederní páteře -0,43 (0,764) a -0,28 (0,813) a průměrné výchozí BMD Z-skóre celého těla bylo -0,20 (1,126) a -0,26 (0,878). Průměrné (SD) změny BMD Z-skóre bederní páteře v 72. týdnu oproti výchozímu stavu byly u pacientů užívajících tenofovir-disoproxyl-fumarát -0,05 (0,310) a u pacientů užívajících placebo 0,07 (0,377). Průměrná změna pro BMD Z-skóre celého těla u pacientů užívajících tenofovir-disoproxyl-fumarát byla -0,15 (0,379) a u pacientů užívajících placebo 0,06 (0,361). Hodnoty BMD Z-skóre nebyly upraveny podle výšky a tělesné hmotnosti. Průměrný procentuální nárůst BMD Z-skóre celého těla a BMD Z-skóre bederní páteře v 72. týdnu oproti výchozímu stavu byl u pacientů užívajících tenofovir-disoproxyl-fumarát 2,84 % a 4,95 %. Tyto průměrné procentuální hodnoty zvýšení BMD Z-skóre celého těla a BMD Z-skóre bederní páteře byly při porovnání se skupinou užívající placebo o 2,53 % a 3,19 % menší. 3 pacienti ve skupině léčené tenofovir-disoproxyl-fumarátem a 2 pacienti ve skupině užívající placebo měli pokles BMD Z-skóre bederní páteře > 4 %.

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s tenofovir-disoproxyl-fumarátem u jedné nebo více podskupin pediatrické populace s HIV a chronickou hepatitidou B (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Tenofovir-disoproxyl-fumarát je vodou rozpustný ester proléčiva, který se in vivo rychle konvertuje na tenofovir a formaldehyd.

Tenofovir se nitrobuněčně konvertuje na tenofovir-monofosfát a na aktivní látku tenofovir-difosfát. Absorpce

Po perorálním podání tenofovir-disoproxyl-fumarátu pacientům infikovaným HIV se tenofovir-disoproxyl-fumarát rychle absorbuje a konvertuje na tenofovir. Po podání vícenásobných dávek tenofovir-disoproxyl-fumarátu s jídlem pacientům infikovaným HIV byly průměrné (koeficient odchylky v %) výsledné hodnoty C_max, AUC a C_min tenofoviru 326 (36,6 %) ng/ml, 3 324 (41,2 %) ngh/ml, resp. 64,4 (39,4 %) ng/ml. Maximální koncentrace tenofoviru jsou pozorovány v séru během jedné hodiny po podání nalačno a během dvou hodin, je-li užit spolu s jídlem. Perorální biologická dostupnost tenofoviru z tenofovir-disoproxyl-fumarátu u pacientů nalačno byla přibližně 25 %. Podávání tenofovir-disoproxyl-fumarátu spolu s velmi tučným jídlem zvýšilo perorální biologickou dostupnost, kdy AUC tenofoviru vzrostlo o přibližně 40 % a C_max přibližně o 14 %. Po první dávce tenofovir-disoproxyl-fumarátu pacientům po jídle se střední C_max v séru pohybovala v rozmezí od 213 do 375 ng/ml. Nicméně podávání tenofovir-disoproxyl-fumarátu spolu s lehkým jídlem nemělo významný účinek na farmakokinetiku tenofoviru.

Distribuce

Distribuční objem tenofoviru v ustáleném stavu po intravenózním podání se odhaduje na přibližně 800 ml/kg. Po perorálním podání tenofovir-disoproxyl-fumarátu je tenofovir distribuován do většiny tkání; nejvyšší koncentrace se vyskytují v ledvinách, játrech a obsahu střev (preklinické studie). Vazba tenofoviru na proteiny plazmy nebo séra bylo in vitro menší než 0,7, resp. 7,2 % v celém rozmezí koncentrace tenofoviru od 0,01 do 25 pg/ml.

Biotransformace

Studie in vitro prokázaly, že ani tenofovir-disoproxyl-fumarát, ani tenofovir nejsou substráty pro enzymy CYP450. Navíc při znatelně vyšších koncentracích (přibližně 300násobných) než byly ty, které byly pozorovány in vivo, tenofovir in vitro neinhiboval metabolismus léku zprostředkovaný jakýmikoliv hlavními lidskými CYP450 izoformami, účastnícími se biotransformace léku (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 nebo CYP1A1/2). Tenofovir-disoproxyl-fumarát v koncentraci 100 pmol/l neměl žádný účinek na jakékoli izoformy CYP450, s výjimkou CYP1A1/2, kde byla pozorovaná malá (6 %), ale statisticky významná redukce metabolismu substrátu CYP1A1/2. Podle těchto údajů není pravděpodobné, že by se objevily klinicky významné interakce tenofovir-disoproxyl-fumarátu a léčivých přípravků metabolizovaných CYP450.

Eliminace

Tenofovir je primárně eliminován ledvinami jak filtrací, tak také aktivním tubulárním transportním systémem. Po intravenózním podání se močí eliminuje přibližně 70-80 % dávky v nezměněném stavu. Celková clearance byla odhadnuta přibližně na 230 ml/h/kg (přibližně 300 ml/min). Renální clearance byla odhadnuta přibližně na 160 ml/h/kg (přibližně 210 ml/min), což je více než míra glomerulární filtrace. To naznačuje, že aktivní tubulární sekrece je důležitou součástí eliminace tenofoviru. Po perorálním podání je terminální poločas tenofoviru přibližně 12 až 18 hodin.

Studie odhalily dráhu aktivní tubulární sekrece tenofoviru, kdy přítok do buňky proximálního tubulu zajišťují lidské organické aniontové transportéry (hOAT) 1 a 3 a odtok do moče zajišťuje multirezistentní protein 4 (Multidrug Resistant Protein 4, MRP 4).

Linearita/nelinearita

V rozmezí dávky od 75 do 600 mg byla farmakokinetika tenofoviru nezávislá na dávce tenofovir-disoproxyl-fumarátu a nebyla ovlivněna ani opakovaným podáním při jakékoliv velikosti dávky.

Věk

Farmakokinetické studie nebyly prováděny u starších lidí (ve věku nad 65 let).

Pohlaví

Omezené údaje o farmakokinetice tenofoviru u žen neindikují žádný větší vliv pohlaví.

Etnikum

Farmakokinetika nebyla specificky studována u různých etnických skupin.

Pediatrická populace

HIV-1: Farmakokinetika tenofoviru v ustáleném stavu byla vyhodnocena u 8 dospívajících pacientů (ve věku 12 až < 18 let) infikovaných HIV-1 s tělesnou hmotností > 35 kg. Průměrné hodnoty (± SD) Cmax a AUC_tau jsou 0,38 ± 0,13 pg/ml a 3,39 ± 1,22 pgh/ml. Expozice tenofoviru u dospívajících pacientů užívajících denně perorální dávku tenofovir-disoproxylu 245 mg (ve formě fumarátu) byla podobná expozicím u dospělých užívajících dávky tenofovir-disoproxylu 245 mg (ve formě fumarátu) jednou denně.

Chronická hepatitida B: Expozice tenofoviru v ustáleném stavu u dospívajících pacientů (ve věku 12 až < 18 let) infikovaných HBV užívajících denně perorální dávku tenofovir-disoproxylu 245 mg (ve formě fumarátu) byla podobná expozicím u dospělých užívajících dávky tenofovir-disoproxylu 245 mg (ve formě fumarátu) jednou denně.

Farmakokinetické studie s tabletami tenofovir-disoproxylu 245 mg (ve formě fumarátu) nebyly prováděny u dětí do 12 let věku nebo u dětí s poruchami funkce ledvin.

Poruchy funkce ledvin

Farmakokinetické parametry tenofoviru byly stanoveny po podání jednorázové dávky tenofovir-disoproxylu 245 mg 40 dospělým pacientům neinfikovaným HIV ani HBV s různým stupněm poruch funkce ledvin definovaných podle výchozí clearance kreatininu (CrCl) (normální funkce ledvin je při CrCl > 80 ml/min; mírná porucha funkce je při CrCl = 50-79 ml/min; středně těžká při CrCl = 30-49 ml/min a těžká při CrCl = 10-29 ml/min). V porovnání s pacienty s normální funkcí ledvin je střední hodnota (koeficient odchylky v %) expozice tenofoviru zvýšená z 2 185 (12 %) ngh/ml u jedinců s CrCl > 80 ml/min na 3,064 (30 %) ngh/ml, 6,009 (42 %) ngh/ml, resp. 15,985 (45 %) ngh/ml u pacientů s mírnou, středně těžkou a těžkou poruchou funkce ledvin. Doporučená dávkování u pacientů s poruchou funkce ledvin, se zvětšeným intervalem mezi dávkami, by měla vést k vyšší vrcholové koncentraci plazmy a nižší hodnoty Cmin u pacientů s poruchou funkce ledvin ve srovnání s pacienty s normální funkcí ledvin. Klinické důsledky tohoto jevu nejsou známy.

U pacientů v terminálním stádiu onemocnění ledvin (end-stage renal disease, ESRD) (CrCl < 10 ml/min), kteří potřebují hemodialýzu, podstatně stoupla koncentrace tenofoviru mezi dialýzou, kdy po 48 hodinách dosáhla střední hodnoty C_max 1,032 ng/ml a střední hodnoty AUC₀__48h 42,857 ngh/ml.

Doporučuje se, aby se interval mezi dávkami tenofovir-disoproxylu 245 mg (ve formě fumarátu) modifikoval u dospělých pacientů s clearance kreatininu < 50 ml/min nebo u pacientů, kteří již mají ESRD a potřebují dialýzu (viz bod 4.2).

Farmakokinetika tenofoviru nebyla studována u pacientů s clearance kreatininu < 10 ml/min bez hemodialýzy a u pacientů s ESRD s peritoneální nebo s jinými formami dialýzy.

Farmakokinetika tenofoviru u pediatrických pacientů s poruchou funkce ledvin nebyla studována. Nejsou dostupné žádné údaje, na jejichž základě by bylo možné doporučit dávkování (viz body 4.2 a 4.4).

Poruchy funkce jater

Dospělým pacientům neinfikovaným HIV ani HBV s různým stupněm poruchy funkce jater hodnocené podle Child-Pugh-Turcottovy (CPT) klasifikace byla podána jednorázová dávka 245 mg tenofovir-disoproxylu. Farmakokinetika tenofoviru nebyla u j edinců s poruchou funkce j ater podstatněji změněna, což nasvědčuje tomu, že u těchto jedinců není nutná úprava dávkování. Průměrné (koeficient odchylky v %) hodnoty C_max a ÁUC_0-OT tenofoviru u zdravých jedinců byly 223 (34,8 %) ng/ml, resp. 2,050 (50,8 %) ngh/ml v porovnání s 289 (46,0 %) ng/ml a 2,310 (43,5 %) ngh/ml u jedinců se středně těžkou poruchou funkce jater a 305 (24,8 %) ng/ml a 2,740 (44,0 %) ngh/ml u jedinců s těžkou poruchou funkce jater.

Nitrobuněčná farmakokinetika.

Bylo zjištěno, že poločas tenofovir-difosfátu v lidských neproliferujících periferních krevních mononukleárech (PBMC) je přibližně 50 hodin, zatímco poločas v buňkách PBMC stimulovaných fytohemaglutininem je přibližně 10 hodin.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické farmakologické studie bezpečnosti neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Poznatky ze studií toxicity po opakovaném podávání u potkanů, psů a opic po expozici vyšší nebo rovné klinické expozici a pravděpodobně důležité pro klinické použití zahrnují renální a kostní toxicitu a pokles koncentrace fosfátů v séru. Kostní toxicita byla diagnostikována jako osteomalácie (opice) a snížená hustota kostních minerálů (BMD) (potkani a psi). Kostní toxicita u mladých dospělých potkanů a psů se vyskytovala při > 5násobných expozicích u pediatrických nebo dospělých pacientů. Kostní toxicita se vyskytovala u mladých infikovaných opic při velmi vysokých expozicích po subkutánním podání (> 40násobná expozice u pacientů). Poznatky ze studií s potkany a opicemi naznačily, že v závislosti na podávané látce dochází k poklesu intestinální absorpce fosfátu s možnou sekundární redukcí BMD.

Studie genotoxicity ukázaly pozitivní výsledky v in vitro testu u myšího lymfomu, neprůkazné výsledky v jednom z kmenů použitých v Amesově testu a slabě pozitivní výsledky v testu neplánované syntézy DNA (unscheduled DNA synthesis, UDS) s primárními potkaními hepatocyty. Výsledky však byly negativní v in vivo mikronukleárním testu v kostní dřeni myši.

Studie kancerogenity po perorálním podání u potkanů a myší ukázaly jen nízký výskyt duodenálních tumorů v případě velmi vysoké dávky u myší. Není pravděpodobné, že by tyto tumory byly významné pro člověka.

Studie reprodukční toxicity s potkany a králíky neprokázaly vliv na páření, fertilitu, graviditu nebo na parametry plodu. Ve studiích perinatální a postnatální toxicity však tenofovir-disoproxyl-fumarát snížil index životaschopnosti a tělesnou hmotnost mláďat při dávkách toxických pro matku.

Léčivá látka tenofovir-disoproxyl-fumarát a hlavní produkty její přeměny přetrvávají dlouhodobě v životním prostředí.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety: monohydrát laktosy povidon 25

sodná sůl kroskarmelosy mikrokrystalická celulosa (E-460) magnesium-stearát

Potahová vrstva tablety:

monohydrát laktosy

hypromelosa (E464)

oxid titaničitý (E171)

triacetin (E1518)

hlinitý lak indigokarmínu (E132)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

2 roky

Po prvním otevření: 30 dnů

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

HDPE lahvička s dětským bezpečnostním uzávěrem, zapečetěná tepelně přivařenou folií (s hliníkovou vrstvou), krabička.

Lahvička obsahuje 30 potahovaných tablet a vysoušedlo silikagel (v balení).

Tři OPA/Al/PVC/Al blistry, každý obsahuje 10 potahovaných tablet v krabičce.

Na trhu nemusí být k dispozici všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Zentiva, k. s., U Kabelovny 130, 102 37 Praha, Česká republika

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

42/368/13-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 4.12.2013

10. DATUM REVIZE TEXTU

16.10.2015