SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

PŘÍLOHA I

Temomedac 5 mg tvrdé tobolky

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tvrdá tobolka obsahuje temozolomidum 5 mg.

Pomocná látka se známým účinkem:

Jedna tvrdá tobolka obsahuje 87 mg bezvodé laktózy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tvrdá tobolka (tobolka).

Tvrdé tobolky (délka asi 16 mm) mají neprůsvitné bílé tělo. Na víčku jsou dva zelené proužky a na těle tobolky je zeleně vytištěn nápis „T 5 mg“.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Přípravek Temomedac je určen k léčbě:

•    dospělých pacientů s nově diagnostikovaným multiformním glioblastomem souběžně s radioterapií (RT) a následně jako monoterapeutická léčba.

•    dětí ve věku od tří let, dospívajících a dospělých pacientů s maligním gliomem, jako je multiformní glioblastom nebo anaplastický astrocytom, u nichž se po standardní léčbě projevují recidivy nebo progrese.

4.2    Dávkování a způsob podání

Temomedac smí být předepisován výhradně lékařem se zkušenostmi s onkologickou léčbou

mozkových nádorů.

Může se podávat antiemetická léčba (viz bod 4.4).

Dávkování

Dospělí _pacienti s nově diagnostikovaným multiformním glioblastomem

Temomedac je podáván v kombinaci s fokální radioterapií (fáze souběžné léčby) s následnými až 6 cykly monoterapie temozolomidem (TMZ) (monoterapeutická fáze).

Fáze souběžné léčby

TMZ se podává perorálně v dávce 75 mg/m² denně po dobu 42 dnů souběžně s fokální radioterapií (60 Gy podáno ve 30 frakcích). Snižování dávek se nedoporučuje, ale každý týden by se mělo rozhodnout o pozdržení nebo přerušení podávání TMZ podle kritérií hematologické a nehematologické toxicity. Podávání TMZ může pokračovat po celou dobu 42 dnů souběžné fáze (až do 49 dnů), jestliže jsou splněny všechny následující podmínky:

•    absolutní počet neutrofilů (ANC) > 1,5 x 10⁹/l

•    počet trombocytů > 100 x 10⁹/l

• všeobecná kritéria toxicity (CTC - common toxicity criteria) nehematologické toxicity < stupeň 1 (s výjimkou alopecie, nevolnosti a zvracení).

Během léčby by se měl každý týden vyšetřit celkový krevní obraz. Podávání TMZ by mělo být během fáze souběžné léčby dočasně přerušeno nebo trvale ukončeno podle kritérií hematologické a nehematologické toxicity, jak je uvedeno v Tabulce 1.

Tabulka 1. Přerušení nebo ukončení podávání TMZ během souběžné léčby radioterapií a TMZ
Toxicita	Přerušení TMZa	Ukončení TMZ
Absolutní počet neutrofilů	> 0,5 a < 1,5 x 109/l	< 0,5 x 109/l
Počet trombocytů	> 10 a < 100 x 109/l	< 10 x 109/l
CTC nehematologická toxicita (s výjimkou alopecie, nausey, zvracení)	CTC stupeň 2	CTC stupeň 3 nebo 4

a:    Léčba se souběžně podávaným TMZ může pokračovat, jestliže jsou splněny všechny následující podmínky: absolutní

počet neutrofilů > 1,5 x 10⁹/l; počet trombocytů > 100 x 10⁹/l; CTC nehematologická toxicita < stupeň 1 (s výjimkou alopecie, nausey, zvracení).

Monoterapeutická fáze

Čtyři týdny po ukončení souběžné fáze TMZ + RT se TMZ podává až v 6 cyklech monoterapeutické léčby. Dávka Cyklu 1 (monoterapie) je 150 mg/m² jednou denně po dobu 5 dnů, následovaná 23 dny bez léčby. Na začátku Cyklu 2 je dávka zvýšena na 200 mg/m2, jestliže CTC nehematologická toxicita pro Cyklus 1 je menší nebo rovna stupni 2 (s výjimkou alopecie, nausey a zvracení), absolutní počet neutrofilů (ANC) je > 1,5 x 10⁹/l a počet trombocytů je > 100 x 10⁹/l. Jestliže není dávka zvýšena v Cyklu 2, nemělo by být zvýšení prováděno v následných cyklech. Je-li jednou zvýšena, zůstává dávka 200 mg/m2 na den pro prvních 5 dnů každého následujícího cyklu s výjimkou vzniku toxicity. Snížení dávky a ukončení podávání v průběhu monoterapeutické fáze by se mělo provádět podle Tabulek 2 a 3.

V průběhu léčby by měl být ve dni 22 (21 dnů po první dávce TMZ) vyšetřen celkový krevní obraz. Dávka by měla být redukována nebo podávání přípravku ukončeno podle Tabulky 3.

Tabulka 2. Úrovně dávky TMZ pro monoterapeutickou léčbu
Úroveň dávky	Dávka TMZ (mg/m2/den)	Poznámky
-1	100	Redukce kvůli předchozí toxicitě
0	150	Dávka během Cyklu 1
1	200	Dávka během Cyklů 2 - 6 při absenci toxicity

Tabulka 3. Snížení dávky nebo ukončení podávání TMZ během monoterapeutické léčby
Toxicita	Redukce TMZ o 1 úroveň dávkya	Ukončení TMZ
Absolutní počet neutrofilů	< 1,0 x 109/l	Viz poznámka pod čarou b
Počet trombocytů	< 50 x 109/l	Viz poznámka pod čarou b
CTC nehematologická toxicita (s výjimkou alopecie, nausey, zvracení)	CTC stupeň 3	CTC stupeň 4b

a:    Úrovně dávky TMZ j sou uvedeny v Tabulce 2.

b:    Podávání TMZ se ukončí jestliže:

•    výsledkem úrovně dávky -1 (100 mg/m²) je stále neakceptovatelná toxicita

•    jestliže se po redukci dávky znovu objeví stejný stupeň 3 nehematologické toxicity (s výjimkou alopecie, nausey, zvracení).

Dospělí_pacienti a děti ve věku 3 let nebo starší s recidivujícím nebo _progresivním maligním gliomem

Léčebný cyklus zahrnuje 28 dnů. U pacientů, kteří dosud nebyli léčeni chemoterapií, se TMZ podává perorálně v dávce 200 mg/m2 jedenkrát denně po dobu prvních 5 dnů s následným přerušením léčby po dobu 23 dnů (celkem 28 dnů). U nemocných, kteří již dříve prodělali chemoterapii, činí zahajovací dávka 150 mg/m2 jedenkrát denně, která se pak ve druhém cyklu zvyšuje na 200 mg/m2 jedenkrát denně po dobu 5 dnů, pokud nejsou přítomny známky hematotoxicity (viz bod 4.4).

Zvláštní populace

Pediatrická populace

U dětí ve věku 3 let nebo starších by se měl TMZ používat pouze pro léčbu recidivujícího nebo progresivního maligního gliomu. Zkušenosti u těchto dětí jsou velmi omezené (viz body 4.4 a 5.1). Bezpečnost a účinnost TMZ u dětí ve věku do 3 let nebyla stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje.

Pacienti s poruchou funkce jater či ledvin

Farmakokinetika TMZ je u pacientů s normální jaterní funkcí a s mírnou nebo středně těžkou jaterní dysfunkcí srovnatelná. Údaje o podání TMZ u pacientů s těžkou jaterní dysfunkcí (Třída C podle Childovy klasifikace) ani s dysfunkcí ledvin nejsou k dispozici. Vzhledem k uvedeným farmakokinetickým vlastnostem TMZ je však pravděpodobné, že ani u nemocných s těžkou jaterní dysfunkcí nebo dysfunkcí ledvin kteréhokoli stupně není snižování jeho dávek nutné. Při podávání TMZ těmto nemocným je však nutná zvýšená opatrnost.

Starší pacienti

Z populační analýzy farmakokinetiky u pacientů ve věku 19 - 78 let vyplývá, že clearance TMZ není ovlivňována věkem. Nicméně se zdá, že starší pacienti (ve věku > 70 let) mají vyšší riziko vzniku neutropenie a trombocytopenie (viz bod 4.4).

Způsob podání

Temomedac tvrdé tobolky by měl být podáván nalačno.

Tobolky se musejí polykat vcelku a zapíjet sklenicí vody a nesmějí se otevírat nebo kousat.

Pokud se po podání dávky dostaví zvracení, neměla by být další dávka podána tentýž den.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Hypersenzitivita na dakarbazin (DTIC).

Těžká myelosuprese (viz bod 4.4).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Oportunní infekce a reaktivace infekcí

Během léčby pomocí TMZ byly pozorovány oportunní infekce (jako je pneumonie způsobená Pneumocystis jirovecii) a reaktivace infekcí (jako jsou HBV, CMV) (viz bod 4.8).

Pneumonie způsobená Pneumocystis _ jirovecii

U pacientů, kteří dostávali souběžně TMZ a RT v pilotní studii s prodlouženým harmonogramem 42 dnů, bylo zjištěno zvýšené riziko vzniku pneumonie způsobené Pneumocystis jirovecii (PCP). Proto je nutná profylaxe PCP u všech pacientů, kteří dostávají souběžně TMZ a RT po dobu 42-denního režimu (maximálně 49 dnů) bez ohledu na počet lymfocytů. Jestliže se objeví lymfopenie, je třeba pokračovat v profylaxi, dokud se neobnoví stupeň lymfopenie < 1.

Výskyt PCP může být vyšší, když je TMZ podáván během delšího dávkovacího režimu. Nicméně všichni pacienti, kteří dostávají TMZ, zvláště pacienti dostávající steroidy, by měli být pečlivě sledováni pro vznik PCP, bez ohledu na režim. U pacientů užívajících TMZ, zvláště v kombinaci s dexamethasonem nebo jinými steroidy, byly hlášeny případy fatálního respiračního selhání.

HBV

Byla hlášena hepatitida způsobená reaktivací viru hepatitidy B (HBV), v některých případech vedoucí ke smrti. Před zahájením léčby pacientů s pozitivní sérologií na hepatitidu B (včetně těch s aktivním onemocněním) je nezbytná konzultace s odborníky na onemocnění jater. Během léčby musí být pacienti náležitě monitorováni a vedeni.

Hepatotoxicita

U pacientů léčených TMZ bylo hlášeno poškození jater, včetně smrtelného selhání jater (viz bod 4.8). Před zahájením léčby je nutno provést testy jaterních funkcí. Pokud jsou výsledky abnormální, musí lékař před zahájením léčby temozolomidem vyhodnotit poměr přínosů a rizik, včetně potenciálu ke smrtelnému selhání jater. U pacientů se 42denním léčebným cyklem se musí testy jaterních funkcí opakovat uprostřed tohoto cyklu. Pro všechny pacienty platí, že jaterní funkce je nutno zkontrolovat po každém léčebném cyklu. U pacientů s výraznými abnormalitami jaterních funkcí musí lékař vyhodnotit poměr přínosů a rizik vyplývajících z pokračování v léčbě. Jaterní toxicita se může objevit několik nebo i více týdnů po poslední léčbě temozolomidem.

Malignity

Byly též velmi vzácně hlášeny případy myelodysplastického syndromu a sekundárních malignit, včetně myeloidní leukémie (viz bod 4.8).

Antiemetická léčba

Nausea a zvracení jsou velmi často spojené s TMZ.

Před nebo po podání TMZ se může podávat antiemetická léčba.

Dospělí _pacienti s nově diagnostikovaným multiformním glioblastomem

Antiemetická profylaxe se doporučuje před počáteční dávkou souběžné fáze a velmi se doporučuje

během monoterapeutické fáze.

Pacienti s recidivujícím nebo progresivním maligním gliomem

Antiemetika může být třeba podat pacientům, u nichž v předchozích léčebných cyklech došlo k těžšímu zvracení (stupeň 3 nebo 4).

Laboratorní parametry

U pacientů léčených TMZ může dojít k myelosupresi, včetně dlouhotrvající pancytopenie, která může vést k aplastické anémii, jež v některých případech skončila fatálně. V některých případech souběžná expozice léčivým přípravkům spojeným s výskytem aplastické anémie, zahrnujícím karbamazepin, fenytoin a sulfamethoxazol/trimethoprim, hodnocení komplikuje. Před zahájením podávání léku by měly být splněny následující laboratorní parametry:

ANC > 1,5 x 10⁹/l a počet trombocytů > 100 x 10⁹/l. Kompletní krevní obraz je třeba vyšetřit ve 22. dni (21 dnů po podání 1. dávky) nebo v průběhu 48 hodin po tomto dni, a pak v týdenních intervalech do té doby, dokud není ANC > 1,5 x 10⁹/l a počet trombocytů > 100 x 10⁹/l. Jestliže v průběhu kteréhokoli cyklu poklesne ANC na < 1,0 x 10⁹/l nebo počet trombocytů na < 50 x 10⁹/l, měla by být v následném cyklu dávka o jeden stupeň snížena (viz bod 4.2). Jednotlivé stupně dávky činí 100 mg/m², 150 mg/m² a 200 mg/m² Nejnižší doporučená dávka je 100 mg/m².

Pediatrická populace

S podáváním TMZ dětem ve věku nižším než 3 roky nejsou dosud žádné klinické zkušenosti. U starších dětí a dospívajících jsou zkušenosti velmi omezené (viz body 4.2 a 5.1).

Starší pacienti (ve věku > 70 let)

U starších pacientů je ve srovnání s mladšími osobami pravděpodobně vyšší riziko neutropenie a trombocytopenie. Vzhledem k tomu je při podávání TMZ ve vyšším věku nutná zvýšená opatrnost.

Pacienti mužského pohlaví

Muži léčení TMZ by měli být upozorněni, aby do 6 měsíců od užití poslední dávky nepočali dítě a aby se před zahájením léčby informovali o možnosti kryokonzervace spermatu (viz bod 4.6).

Laktóza

Tento léčivý přípravek obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, vrozeným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy by tento přípravek neměli užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Podávání TMZ spolu s ranitidinem nemělo v oddělené studii fáze I za následek žádné změny rozsahu absorpce temozolomidu nebo expozice jeho aktivnímu metabolitu monomethyl-triazenoimidazol-karboxamidu (MTIC).

Podávání TMZ spolu s jídlem vedlo k poklesu C_max o 33 % a zmenšení plochy pod křivkou plazmatické koncentrace (AUC) o 9 %.

Protože nelze vyloučit, že změna C_max může být klinicky významná, neměl by se Temomedac podávat současně s jídlem.

Výsledky analýzy populační farmakokinetiky ve II. fázi klinických studií prokazují, že clearance TMZ nebyla ovlivněna současným podáním dexamethazonu, prochlorperazinu, fenytoinu, karbamazepinu, ondansetronu, antagonistů H₂ receptorů nebo fenobarbitalu. Současné podávání kyseliny valproové bylo spojeno s malým, nicméně statisticky významným poklesem clearance TMZ.

Dosud nebyly provedeny žádné studie, které by hodnotily účinek TMZ na metabolismus nebo eliminaci jiných léků. Nicméně vzhledem k tomu, že TMZ neprochází přeměnou v játrech a na plazmatické bílkoviny se váže jen v malé míře, je málo pravděpodobné, že by ovlivňoval farmakokinetiku jiných léčivých přípravků (viz bod 5.2).

V kombinaci s jinými myelosupresivními látkami může TMZ zvýšit pravděpodobnost myelosuprese. Pediatrická populace

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Adekvátní údaje o podávání léku těhotným ženám nejsou k dispozici. V preklinických studiích u potkanů a králíků, kteří TMZ dostávali v dávce 150 mg/m², byly prokázány teratogenní a/nebo toxické účinky na plod (viz bod 5.3). Temomedac by neměl být podáván těhotným ženám. Pokud je přece jen nutno zvážit použití během těhotenství, je třeba pacientku seznámit s potenciálním rizikem pro plod.

Kojení

Není známo, zda se TMZ vylučuje do mateřského mléka; kojení by se proto mělo po dobu léčby TMZ přerušit.

Ženy ve fertilním věku.

Ženám ve fertilním věku je třeba doporučit používání účinné antikoncepce k zabránění otěhotnění v průběhu užívání TMZ.

Mužská plodnost

TMZ může mít genotoxické účinky. Proto se mužům léčeným TMZ nedoporučuje, aby do 6 měsíců od užití poslední dávky zplodili dítě. Vzhledem k možnosti ireverzibilní neplodnosti po léčbě TMZ se ještě před jejím zahájením léčby doporučuje konzultovat s lékařem možnost kryokonzervace spermií.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

TMZ má malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje v důsledku únavy a ospalosti (viz bod 4.8.).

4.8    Nežádoucí účinky

Zkušenosti z klinických studií

U pacientů léčených TMZ, ať už užívaným v kombinaci s RT nebo ve formě monoterapie následující po RT v případě nově diagnostikovaného multiformního glioblastomu, nebo ve formě monoterapie pacientů s recidivujícím nebo progresivním gliomem, byly velmi často hlášeny podobné nežádoucí účinky: nausea, zvracení, zácpa, anorexie, bolest hlavy a únava. Křeče byly hlášeny velmi často u nově diagnostikovaných pacientů s multiformním glioblastomem léčených monoterapií, vyrážka byla hlášena velmi často u nově diagnostikovaných pacientů s multiformním glioblastomem léčených TMZ v kombinaci s RT nebo také ve formě monoterapie a často u pacientů s recidivujícím gliomem.

Většina hematologických nežádoucích účinků byla hlášena u obou indikací často nebo velmi často (Tabulky 4 a 5); četnost laboratorních nálezů stupně 3 a 4 je uvedena za každou tabulkou.

V tabulkách jsou nežádoucí účinky klasifikovány podle orgánových systémů a četnosti. Zařazení do

skupin četností se provádí podle následujícího pravidla: velmi časté (> 1/10); časté (> 1/100 až < 1/10); méně časté (> 1/1 000 až < 1/100); vzácné (> 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Nově diagnostikovaný multiformní glioblastom

Tabulka 4 ukazuje nežádoucí účinky, které se objevily při léčbě u pacientů s nově diagnostikovaným multiformním glioblastomem během souběžné a monoterapeutické fáze léčby.

Tabulka 4: Nežádoucí účinky, které se objevily během souběžné a monoterapeutické léčby u pacientů s nově diagnostikovaným multiformním glioblastomem
Třída orgánového systému	TMZ + souběžná RT n = 288*	TMZ monoterapie n = 224
Infekce a infestace
Časté:	Infekce, Herpes simplex, infekce rány, faryngitida, orální kandidóza	Infekce, orální kandidóza
Méně časté:		Herpes simplex, herpes zoster, symptomy podobné chřipce
Poruchy krve a lymfatického systému
Časté:	Neutropenie, trombocytopenie, lymfopenie, leukopenie	Febrilní neutropenie, trombocytopenie, anémie, leukopenie
Méně časté:	Febrilní neutropenie, anémie	Lymfopenie, petechie
Endokrinní poruchy
Méně časté:	Cushingoidní nežádoucí účinky	Cushingoidní nežádoucí účinky
Poruchy metabolismu a výživy
Velmi časté:	Anorexie	Anorexie
Časté:	Hyperglykémie, pokles hmotnosti	Pokles hmotnosti
Méně časté:	Hypokalémie, zvýšení alkalické fosfatázy, zvýšení hmotnosti	Hyperglykémie, zvýšení hmotnosti
Psychiatrické poruchy
Časté:	Úzkost, emoční labilita, nespavost	Úzkost, deprese, emoční labilita, nespavost
Méně časté:	Neklid, apatie, poruchy chování, deprese, halucinace	Halucinace, amnézie
Poruchy nervového systému
Velmi časté:	Bolest hlavy	Konvulze, bolest hlavy
Časté:	Konvulze, porucha vědomí, somnolence, afázie, porucha rovnováhy, závratě, zmatenost, porucha paměti, porucha koncentrace, neuropatie, parestézie, porucha řeči, třes	Hemiparéza, afázie, porucha rovnováhy, somnolence, zmatenost, závratě, porucha paměti, porucha koncentrace, dysfázie, neurologická porucha (NOS), neuropatie, periferní neuropatie, parestézie, porucha řeči, třes

Tabulka 4: Nežádoucí účinky, které se objevily během souběžné a monoterapeutické léčby u pacientů s nově diagnostikovaným multiformním glioblastomem
Třída orgánového systému	TMZ + souběžná RT n = 288*	TMZ monoterapie n = 224
Méně časté:	Status epilepticus, extrapyramidální porucha, hemiparéza, ataxie, poruchy kognice, dysfázie, abnormální chůze, hyperestézie, hypestézie, neurologická porucha (NOS), periferní neuropatie	Hemiplegie, ataxie, abnormální koordinace, abnormální chůze, hyperestézie, smyslová porucha
Poruchy oka
Časté:	Rozmazané vidění	Defekt zorného pole, rozmazané vidění, diplopie
Méně časté:	Hemianopie, zmenšená ostrost vidění, poruchy zraku, defekt zorného pole, bolest očí	Zmenšená ostrost vidění, bolest očí, suché oči
Poruchy ucha a labyrintu
Časté:	Porucha sluchu	Porucha sluchu, tinitus
Méně časté:	Otitis media, tinitus, hyperakuze, bolest ucha	Hluchota, vertigo, bolest ucha
Srdeční poruchy
Méně časté:	Palpitace
Cévní poruchy
Časté:	Hemoragie, edém, edém nohy	Hemoragie, hluboká žilní trombóza, edém nohy
Méně časté:	Cerebrální hemoragie, hypertenze	Plicní embolie, edém, periferní edém
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Časté:	Dyspnoe, kašel	Dyspnoe, kašel
Méně časté:	Pneumonie, infekce horních cest dýchacích, nosní kongesce	Pneumonie, sinusitida, infekce horních cest dýchacích, bronchitida
Gastrointestinální poruchy
Velmi časté:	Zácpa, nausea, zvracení	Zácpa, nausea, zvracení
Časté:	Stomatitida, průjem, bolest břicha, dyspepsie, dysfagie	Stomatitida, průjem, dyspepsie, dysfagie, sucho v ústech
Méně časté:		Abdominální distenze, inkontinence stolice, gastrointestinální porucha (NOS), gastroenteritida, hemeroidy
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Velmi časté:	Vyrážka, alopecie	Vyrážka, alopecie
Časté:	Dermatitida, suchá kůže, erytém, svědění	Suchá kůže, svědění
Méně časté:	Exfoliace kůže, fotosenzitivní reakce, abnormální pigmentace	Erytém, abnormální pigmentace, zvýšené pocení
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Laboratorní výsledky

Byla zjištěna myelosuprese (neutropenie a trombocytopenie), která je známou toxicitou limitující dávku většiny cytotoxických látek včetně TMZ. Když byly zkombinovány abnormality laboratorních testů a nežádoucí účinky v souběžných a monoterapeutických fázích léčby, byly pozorovány u 8 % pacientů abnormality neutrofilů stupně 3 nebo stupně 4, včetně neutropenických případů. Stupeň 3 nebo stupeň 4 abnormalit trombocytů, včetně trombocytopenických případů, byl pozorován u 14 % pacientů, kteří dostávali TMZ.

Recidivující nebo _progresivní maliní gliom

Nejčastěji se vyskytujícími nežádoucími účinky ve vztahu k léčbě byly v provedených klinických studiích gastrointestinální poruchy, především nausea (43 %) a zvracení (36 %). Tyto reakce dosahovaly obvykle pouze stupně 1 nebo 2 (0 - 5 epizod zvracení během 24 hodin) a buď spontánně odezněly, nebo byly snadno léčitelné standardní antiemetickou léčbou. Incidence těžké nausey a zvracení činila 4 %.

Tabulka 5 zahrnuje nežádoucí účinky, které byly hlášeny v průběhu klinických studií pro recidivující nebo progresivní maligní gliom a po uvedení přípravku TMZ na trh.

Tabulka 5. Nežádoucí účinky u pacientů s recidivujícím nebo progresivním maligním gliomem
Infekce a infestace
Vzácné:	Oportunní infekce včetně pneumonie způsobené PCP
Poruchy krve a lymfatického systému
Velmi časté:	Neutropenie nebo lymfopenie (stupeň 3 - 4) trombocytopenie (stupeň 3 - 4)
Méně časté:	Pancytopenie, anémie (stupeň 3 - 4), leukopenie
Poruchy metabolismu a výživy
Velmi časté:	Anorexie
Časté:	Pokles hmotnosti
Poruchy nervového systému
Velmi časté:	Bolest hlavy
Časté:	Somnolence, závratě, parestézie
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Časté:	Dyspnoe
Gastrointestinální poruchy
Velmi časté:	Zvracení, nausea, zácpa
Časté:	Průjem, bolest břicha, dyspepsie
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Časté:	Vyrážka, pruritus, alopecie
Velmi vzácné:	Multiformní erytém, erytrodermie, urtikarie, exantém
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Velmi časté:	Únava
Časté:	Horečka, astenie, rigory, malátnost, bolest, změna chuti
Velmi vzácné:	Alergické reakce, včetně anafylaxe, angioedém

Laboratorní výsledky

Trombocytopenie a neutropenie stupně 3 nebo 4 byly zaznamenány u 19 %, resp. 17 % pacientů léčených pro maligní gliom. K hospitalizaci a/nebo přerušení léčby TMZ vedly v 8 %, resp. 4 % případů. Myelosuprese byla předvídatelná (obvykle k ní došlo během několika prvních cyklů, s nadirem mezi 21. dnem a 28. dnem) a úprava k normě byla rychlá, obvykle v průběhu 1 - 2 týdnů. Kumulace myelosupresivních účinků prokázána nebyla. Přítomnost trombocytopenie může zvýšit riziko krvácení a přítomnost neutropenie nebo leukopenie může zvýšit riziko infekce.

Pohlaví

Do analýzy populační farmakokinetiky založené na zkušenostech z klinických studií bylo zahrnuto 101 žen a 169 mužů, u kterých byla dostupná měření nadiru neutrofilů, a 110 žen a 174 mužů, u kterých byla dostupná měření nadiru krevních destiček. U žen bylo ve srovnání s muži v prvním cyklu terapie zaznamenáno více neutropenií stupně 4 (ANC < 0,5 x 10⁹/l ), 12 % vs 5 %, a trombocytopenií (< 20 x 10⁹/l), 9 % vs 3 %. V souboru dat od 400 jedinců s rekurentním gliomem se v prvním cyklu terapie objevila neutropenie stupně 4 u 8 % žen ra 4 % mužů a trombocytopenie stupně 4 u 8 % žen vs 3 % mužů. Ve studii s 288 jedinci s nově diagnostikovaným multiformním glioblastomem se v prvním cyklu terapie vyskytla neutropenie stupně 4 u 3 % žen vs 0 % mužů a trombocytopenie stupně 4 u 1 % žen vs 0 % mužů.

Pediatrická populace

Perorální TMZ byl hodnocen u dětských pacientů (ve věku 3 - 18 let) s rekurentním gliomem mozkového kmene nebo rekurentním astrocytomem vysokého stupně v režimu denního podávání po dobu 5 dnů každých 28 dnů. Ačkoliv jsou údaje omezené, tolerance u dětí se očekává být podobná jako u dospělých. Bezpečnost TMZ u dětí ve věku do 3 let nebyla stanovena.

Zkušenosti po uvedení na trh

Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny další následující závažné nežádoucí účinky:

Tabulka 6. Souhrn příhod hlášených u temozolomidu po jeho uvedení na trh
Infekce a infestace*
Méně časté:	Infekce způsobená cytomegaloviry, reaktivace infekce způsobené virem, jako je cytomegalovirus, virus hepatitidy B1
Poruchy krve a lymfatického systému
Velmi vzácné:	Dlouhotrvající pancytopenie, aplastická anémie1
Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené
Velmi vzácné:	Myelodysplastický syndrom (MDS), sekundární malignity, včetně myeloidní leukémie
Endokrinní poruchy*
Méně časté:	Diabetes insipidus
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Velmi vzácné:	Intersticiální pneumonitida/pneumonitida, plicní fibróza, respirační selhání1
Poruchy jater a žlučových cest*
Časté:	Zvýšení jaterních enzymů
Méně časté:	Hyperbilirubinemie, cholestáza, hepatitida, poškození jater, selhání jater1
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Velmi vzácné:	Toxická epidermální nekrolýza, Stevens-Johnsonův syndrom

¹ Včetně smrtelných případů

Frekvence odhadované na základě relevantních klinických studií.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Klinicky byly u pacientů ověřeny dávky 500, 750, 1 000, a 1 250 mg/m² (celková dávka za 5denní cyklus). Toxicita limitující dávku byla toxicita hematologická a byla pozorována u všech dávek, ale lze očekávat, že při vyšších dávkách bude závažnější. U jednoho pacienta došlo k předávkování, když užil dávku 10 000 mg (celková dávka během jednoho 5denního cyklu), nežádoucí účinky hlášené v tomto případě byly pancytopenie, pyrexie, multiorgánové selhání a smrt. Byly popsány případy, kdy pacienti doporučenou dávku užívali po dobu delší než 5 dnů (až 64 dnů) s hlášenými nežádoucími příhodami včetně suprese kostní dřeně s nebo bez rozvoje infekce, v některých případech závažné, dlouhotrvající a vedoucí ke smrti. V případě předávkování je nezbytné hematologické zhodnocení. Podle potřeby měla by být zajištěna podpůrná léčba.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika - jiné alkylační látky, ATC kód: L01A X 03 Mechanismus účinku

Temozolomid je triazen, který za fyziologické hodnoty pH prochází rychlou chemickou konverzí na aktivní monometyl-triazenoimidazol-karboxamid (MTIC). Předpokládá se, že cytotoxické účinky MTIC jsou primárně důsledkem alkylace na O⁶ pozici guaninu, s následnou alkylací rovněž na pozici N⁷. Následně vznikající cytotoxické léze jsou vysvětlovány nejspíše aberantní reparací methylovaného zbytku.

Klinická účinnost a bezpečnost

Nově diagnostikovaný multiformní glioblastom

Celkem 573 pacientů bylo randomizováno do skupin dostávajících buď TMZ + RT (n = 287) nebo RT samotnou (n = 286). Pacienti ve větvi TMZ + RT dostávali souběžně TMZ (75 mg/m²) jednou denně od prvního až do posledního dne RT po dobu 42 dnů (maximálně 49 dnů). Pak následovala monoterapie TMZ (150-200 mg/m2) ve dnech 1-5 každého 28denního cyklu, až v 6 cyklech, začínající 4 týdny po ukončení RT. Pacienti v kontrolní větvi dostávali pouze RT. Během RT a souběžné terapie TMZ byla nutná profylaxe pneumonie Pneumocystis jirovecii (PCP).

TMZ byl podáván jako záchranná terapie v následné fázi 161 pacientům z 282 (57 %) ve větvi dostávající pouze RT a 62 pacientům z 277 (22 %) ve větvi dostávající TMZ + RT.

Poměr rizika (HR) pro celkové přežívání byl 1,59 (95 % CI pro HR= 1,33 - 1 ,91) s log-rank p < 0,0001 ve prospěch větve TMZ. Odhadnutá pravděpodobnost přežívání 2 roky nebo více (26 % vs. 10 %) je vyšší ve větvi RT + TMZ. Přidání souběžně podávaného TMZ k RT následované monoterapií TMZ v léčbě pacientů s nově diagnostikovaným multiformním glioblastomem prokázalo statisticky významné zlepšení v celkovém přežívání (overall survival=OS) ve srovnání s RT samotnou (Graf 1).

population)

Výsledky studie nebyly konzistentní v podskupině pacientů se slabým výkonnostním statusem (WHO PS = 2, n = 70), kde celkové přežívání a čas do progrese byly podobné v obou větvích. Zdá se však, že u této skupiny pacientů nejsou přítomna žádná nepřijatelná rizika.

Recidivující nebo progresivní maligní gliom

Data o klinické účinnosti u pacientů s multiformním glioblastomem (Karnofského výkonnostní status [KPS] > 70), u něhož dochází k progresi nebo recidivě po chirurgickém výkonu a RT, vycházela ze dvou klinických studií s perorálním TMZ. V prvním případě šlo o nekomparativní studii u 138 pacientů (29 % bylo předtím léčeno chemoterapií), ve druhém o randomizovanou studii kontrolovanou léčivou látkou s TMZ vs. prokarbazinem u celkem 225 pacientů (67 % z nich bylo předtím léčeno chemoterapií na bázi nitrosourey). V obou studiích bylo primárním hodnotícím kritériem přežívání bez známek progrese (PFS - progression-free survival), hodnocených na základě zobrazení magnetickou rezonancí (MRI) nebo na základě zhoršení neurologických funkcí. V nekomparativní studii bylo u 19 % pacientů dosaženo 6měsíční PFS, medián přežívání bez známek progrese byl 2,1 měsíce a medián celkové doby přežívání byl 5,4 měsíce. Objektivní počet terapeutických odpovědí na základě hodnocení MRI dosahoval 8 %.

V    randomizované studii kontrolované léčivou látkou bylo šestiměsíční PFS u pacientů léčených TMZ významně vyšší než u těch, kteří dostávali prokarbazin (21 % vs. 8 %; chí-kvadrát p = 0,008) s mediánem 2,89, respektive 1,88 měsíce (log rank p = 0,0063). Medián přežití byl 7,34 měsíce pro TMZ a 5,66 měsíce pro prokarbazin (log rank p = 0,33). Po 6 měsících byl podíl přežívajících pacientů ve skupině TMZ významně vyšší (60 %) než ve skupině prokarbazinové (44 %; chí-kvadrát

p = 0,019). U pacientů, kteří byli předtím léčeni chemoterapií, bylo dosaženo kladného efektu u těch, kteří měli KpS > 80.

Údaje o době do zhoršení neurologického statusu, jakož i o době do zhoršení výkonnostního statusu (pokles na KPS < 70 nebo pokles nejméně o 30 bodů), hovoří ve prospěch TMZ oproti prokarbazinu. Medián doby do progrese v těchto hodnotících kritériích byl u TMZ o 0,7 - 2,1 měsíce delší než u prokarbazinu (log rank p < 0,01 - 0,03).

Recidivující anaplastický astrocytom

V    multicentrické prospektivní studii fáze II, v níž byly hodnoceny bezpečnost a účinnost perorálně podávaného TMZ v léčbě pacientů s anaplastickým astrocytomem při prvním relapsu, bylo zjištěno šestiměsíční PSF u 46 % léčených. Medián PSF činil 5,4 měsíce. Medián celkového přežití činil 14,6 měsíce. Procento odpovědí na léčbu, hodnocené centrálně činilo 35 % (13 % kompletních, 43 % částečných odpovědí) pro populaci intent-to-treat (ITT), n = 162. U 43 pacientů došlo ke stabilizaci onemocnění. Šestiměsíční přežití bez klinické příhody bylo pro populaci intent-to-treat 44 %, přičemž medián přežití bez klinické příhody činil 4,6 měsíce, což je podobné výsledkům hodnocení přežívání bez známek progrese. Z histologického hlediska byla účinnost obdobná. Objektivní radiologicky prokázaná odpověď na léčbu nebo zachování stavu beze známek progrese velmi dobře korelovaly se zachovanou nebo zlepšenou kvalitou života.

Pediatrická populace

Perorální TMZ byl hodnocen u dětských pacientů (ve věku 3 - 18 let) s recidivujícím gliomem mozkového kmene nebo recidivujícím astrocytomem vysokého stupně v režimu denního podávání po dobu 5 dnů každých 28 dnů. Tolerance TMZ byla podobná jako u dospělých.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

TMZ se spontánně hydrolyzuje při fyziologickém pH primárně na aktivní látku, 3-metyl-(triazen-1-yl)imidazol-4-karboxamid (MTIC). MTIC se spontánně hydrolyzuje na 5-amino-imidazol-4- karboxamid (AIC), známý meziprodukt biosyntézy purinů a nukleových kyselin a na metylhydrazin, o kterém se předpokládá, že je aktivní alkylační látkou. Předpokládá se, že cytotoxicita MTIC je primárně způsobena alkylací DNA zejména na pozicích guaninu O⁶ a N⁷ Expozice MTIC a AIC je ~ 2,4 %, respektive 23 % v poměru k AUC TMZ. In vivo byl t₁/₂ MTIC podobný jako pro TMZ, 1,8 hodin.

Absorpce

Po perorálním podání dospělým pacientům se TMZ rychle absorbuje a vrcholné koncentrace dosahuje již za 20 minut po podání (střední doba je mezi 0,5 a 1,5 hodiny). Po perorálním podání ¹⁴C-značeného TMZ byla průměrná fekální exkrece ¹⁴C v průběhu 7 dnů po podání dávky 0,8 %, což svědčilo o úplné absorpci.

Distribuce v organismu

TMZ vykazuje nízkou vazebnou afinitu k proteinům (10 % až 20 %) a proto se neočekává, že by interagoval s látkami s vysokou vazebnou afinitou k proteinům.

PET studie u lidí a preklinické údaje ukazují, že TMZ rychle prostupuje hematoencefalickou bariérou a je přítomný v mozkomíšním moku. Průnik do mozkomíšního moku (CSF) byl potvrzen u jednoho pacienta; expozice CSF na základě AUC TMZ byla přibližně 30 % plazmatické expozice, což odpovídá údajům u zvířat.

Eliminace z organismu

Plazmatický poločas (t_1/2) je přibližně 1,8 hodin. Hlavní způsob eliminace ¹⁴C je ledvinami. Po perorálním podání se objevuje přibližně 5 až 10 % dávky v nezměněné podobě v moči v průběhu 24 hodin a zbytek se vylučuje ve formě temozolomidové kyseliny, 5-aminoimidazol-4-karboxamidu (AIC) nebo neidentifikovaných polárních metabolitů. Plazmatické koncentrace vzrůstají v závislosti na velikosti dávky.

Plazmatická clearance, distribuční objem a poločas jsou na velikosti dávky nezávislé.

Zvláštní populace

V analýze populační farmakokinetiky TMZ bylo zjištěno, že plazmatická clearance TMZ nezávisí na věku, renální funkci nebo kouření. V oddělené farmakokinetické studii byly plazmatické farmakokinetické profily u pacientů s mírnou až střední jaterní dysfunkcí stejné jako profily u pacientů

s normální funkcí jater.

U dětských pacientů byla AUC větší než u dospělých; nicméně maximální tolerovaná dávka (MTD) činila 1 000 mg/m² na jeden cyklus jak u dětí, tak u dospělých.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

U potkanů a psů byly prováděny studie toxicity s jednotlivým cyklem (5 dnů podávání léku, 23 dnů bez léčby) a během 3 a 6 cyklů léčby. Primární cíle toxických účinků tvořila kostní dřeň, lymforetikulární systém, testes, gastrointestinální ústrojí a při vyšších dávkách, které byly pro 60 % -100 % testovaných potkanů a psů letální, docházelo k degeneraci retiny. Většina toxických účinků byla reverzibilní, s výjimkou nežádoucích účinků na mužský reprodukční systém a degeneraci retiny. Nicméně vzhledem k tomu, že dávky podmiňující retinální degeneraci se pohybovaly v rozmezí dávek letálních, a v klinických studiích nebyl žádný srovnatelný účinek pozorován, nepřikládá se tomuto nálezu klinická významnost.

TMZ je embryotoxická, teratogenní a genotoxická alkylační látka. TMZ má toxické účinky větší u potkanů a psů než u člověka, a klinická dávka se blíží minimální letální dávce u potkanů a psů. Za citlivé ukazatele toxicity se považují poklesy počtu leukocytů a trombocytů v závislosti na velikosti dávky. Ve studii u potkanů, v níž bylo aplikováno šest cyklů terapie, bylo zjištěno několik druhů novotvarů, včetně karcinomu mléčné žlázy, kožního keratoakanthomu a adenomu bazálních buněk, zatímco ve studiích u psů žádné nádorové ani prenádorové změny pozorovány nebyly. Zdá se, že potkani jsou vůči onkogenním účinkům TMZ mimořádně citliví, neboť první tumory se u nich objevují již po třech měsících od zahájení podávání léku. Jde o dobu krátkou dokonce i pro alkylační látky.

Výsledky aberačních testů s chromosomy Ames/salmonella a lymfocytů z lidské periferní krve prokázaly pozitivní mutagenní reakci.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

Obsah tobolky bezvodá laktóza

sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A) koloidní bezvodý oxid křemičitý kyselina vinná kyselina stearová

Obal tobolky želatina

oxid titaničitý (E 171)

Potisk

šelak

propylenglykol oxid titaničitý (E 171) žlutý oxid železitý (E 172) hlinitý lak indigokarmínu (E 132)

6.2    Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti 3 roky.

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Neuchovávejte při teplotě nad 30 °C.

Uchovávejte v původním obalu aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

Uchovávejte v dobře uzavřených lahvičkách.

6.5    Druh obalu a obsah balení

Lahvička z tmavého skla s bílým polypropylenovým uzávěrem jištěným před dětmi a s ochranným polyetylénovým víčkem obsahující 5 nebo 20 tobolek.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Tobolky by neměly být otevřeny. Pokud dojde k poškození celistvosti tobolky, zabraňte kontaktu jejího práškového obsahu s kůží a sliznicemi. Pokud přijde Temomedac do styku s kůží nebo sliznicí, je třeba neprodleně a řádně ho smýt mýdlem a vodou.

Pacientům by mělo být doporučeno uchovávat tobolky mimo dohled a dosah dětí, nejlépe v uzamčené skříni. Náhodné požití může být pro děti smrtelné.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

medac

Gesellschaft fur klinische Spezialpráparate mbH Theaterstr. 6 22880 Wedel Německo

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/09/605/001

EU/1/09/605/002

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 25. ledna 2010.

Datum posledního prodloužení registrace: 18. červenec 2014.

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Temomedac 20 mg tvrdé tobolky.

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tvrdá tobolka obsahuje temozolomidum 20 mg.

Pomocná látka se známým účinkem:

Jedna tvrdá tobolka obsahuje 72 mg bezvodé laktózy a oranžovou žluť FCF (E 110). Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tvrdá tobolka (tobolka).

Tvrdé tobolky (délka asi 18 mm) mají neprůsvitné bílé tělo. Na víčku jsou dva oranžové proužky a na těle tobolky je oranžově vytištěn nápis „T 20 mg“.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Přípravek Temomedac je určen k léčbě:

•    dospělých pacientů s nově diagnostikovaným multiformním glioblastomem souběžně s radioterapií (RT) a následně jako monoterapeutická léčba.

•    dětí ve věku od tří let, dospívajících a dospělých pacientů s maligním gliomem, jako je multiformní glioblastom nebo anaplastický astrocytom, u nichž se po standardní léčbě projevují recidivy nebo progrese.

4.2    Dávkování a způsob podání

Temomedac smí být předepisován výhradně lékařem se zkušenostmi s onkologickou léčbou

mozkových nádorů.

Může se podávat antiemetická léčba (viz bod 4.4).

Dávkování

Dospělí _pacienti s nově diagnostikovaným multiformním glioblastomem

Temomedac je podáván v kombinaci s fokální radioterapií (fáze souběžné léčby) s následnými až 6 cykly monoterapie temozolomidem (TMZ) (monoterapeutická fáze).

Fáze souběžné léčby

TMZ se podává perorálně v dávce 75 mg/m² denně po dobu 42 dnů souběžně s fokální radioterapií (60 Gy podáno ve 30 frakcích). Snižování dávek se nedoporučuje, ale každý týden by se mělo rozhodnout o pozdržení nebo přerušení podávání TMZ podle kritérií hematologické a nehematologické toxicity. Podávání TMZ může pokračovat po celou dobu 42 dnů souběžné fáze (až do 49 dnů), jestliže jsou splněny všechny následující podmínky:

•    absolutní počet neutrofilů (ANC) > 1,5 x 10⁹/l

•    počet trombocytů > 100 x 10⁹/l

• všeobecná kritéria toxicity (CTC - common toxicity criteria) nehematologické toxicity < stupeň 1 (s výjimkou alopecie, nevolnosti a zvracení).

Během léčby by se měl každý týden vyšetřit celkový krevní obraz. Podávání TMZ by mělo být během fáze souběžné léčby dočasně přerušeno nebo trvale ukončeno podle kritérií hematologické a nehematologické toxicity, jak je uvedeno v Tabulce 1.

Tabulka 1. Přerušení nebo ukončení podávání TMZ během souběžné léčby radioterapií a TMZ
Toxicita	Přerušení TMZa	Ukončení TMZ
Absolutní počet neutrofilů	> 0,5 a < 1,5 x 109/l	< 0,5 x 109/l
Počet trombocytů	> 10 a < 100 x 109/l	< 10 x 109/l
CTC nehematologická toxicita (s výjimkou alopecie, nausey, zvracení)	CTC stupeň 2	CTC stupeň 3 nebo 4

a:    Léčba se souběžně podávaným TMZ může pokračovat, jestliže jsou splněny všechny následující podmínky: absolutní

počet neutrofilů > 1,5 x 10⁹/l; počet trombocytů > 100 x 10⁹/l; CTC nehematologická toxicita < stupeň 1 (s výjimkou alopecie, nausey, zvracení).

Monoterapeutická fáze

Čtyři týdny po ukončení souběžné fáze TMZ + RT se TMZ podává až v 6 cyklech monoterapeutické léčby. Dávka Cyklu 1 (monoterapie) je 150 mg/m² jednou denně po dobu 5 dnů, následovaná 23 dny bez léčby. Na začátku Cyklu 2 je dávka zvýšena na 200 mg/m2, jestliže CTC nehematologická toxicita pro Cyklus 1 je menší nebo rovna stupni 2 (s výjimkou alopecie, nausey a zvracení), absolutní počet neutrofilů (ANC) je > 1,5 x 10⁹/l a počet trombocytů je > 100 x 10⁹/l. Jestliže není dávka zvýšena v Cyklu 2, nemělo by být zvýšení prováděno v následných cyklech. Je-li jednou zvýšena, zůstává dávka 200 mg/m2 na den pro prvních 5 dnů každého následujícího cyklu s výjimkou vzniku toxicity. Snížení dávky a ukončení podávání v průběhu monoterapeutické fáze by se mělo provádět podle Tabulek 2 a 3.

V průběhu léčby by měl být ve dni 22 (21 dnů po první dávce TMZ) vyšetřen celkový krevní obraz. Dávka by měla být redukována nebo podávání přípravku ukončeno podle Tabulky 3.

Tabulka 2. Úrovně dávky TMZ pro monoterapeutickou léčbu
Úroveň dávky	Dávka TMZ (mg/m2/den)	Poznámky
-1	100	Redukce kvůli předchozí toxicitě
0	150	Dávka během Cyklu 1
1	200	Dávka během Cyklů 2 - 6 při absenci toxicity

Tabulka 3. Snížení dávky nebo ukončení podávání TMZ během monoterapeutické léčby
Toxicita	Redukce TMZ o 1 úroveň dávkya	Ukončení TMZ
Absolutní počet neutrofilů	< 1,0 x 109/l	Viz poznámka pod čarou b
Počet trombocytů	< 50 x 109/l	Viz poznámka pod čarou b
CTC nehematologická toxicita (s výjimkou alopecie, nausey, zvracení)	CTC stupeň 3	CTC stupeň 4b

a:    Úrovně dávky TMZ j sou uvedeny v Tabulce 2.

b:    Podávání TMZ se ukončí jestliže:

•    výsledkem úrovně dávky -1 (100 mg/m²) je stále neakceptovatelná toxicita

•    jestliže se po redukci dávky znovu objeví stejný stupeň 3 nehematologické toxicity (s výjimkou alopecie, nausey, zvracení).

Dospělí_pacienti a děti ve věku 3 let nebo starší s recidivujícím nebo _progresivním maligním gliomem

Léčebný cyklus zahrnuje 28 dnů. U pacientů, kteří dosud nebyli léčeni chemoterapií, se TMZ podává perorálně v dávce 200 mg/m2 jedenkrát denně po dobu prvních 5 dnů s následným přerušením léčby po dobu 23 dnů (celkem 28 dnů). U nemocných, kteří již dříve prodělali chemoterapii, činí zahajovací dávka 150 mg/m2 jedenkrát denně, která se pak ve druhém cyklu zvyšuje na 200 mg/m2 jedenkrát denně po dobu 5 dnů, pokud nejsou přítomny známky hematotoxicity (viz bod 4.4).

Zvláštní populace

Pediatrická populace

U dětí ve věku 3 let nebo starších by se měl TMZ používat pouze pro léčbu recidivujícího nebo progresivního maligního gliomu. Zkušenosti u těchto dětí jsou velmi omezené (viz body 4.4 a 5.1). Bezpečnost a účinnost TMZ u dětí ve věku do 3 let nebyla stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje.

Pacienti s poruchou funkce jater či ledvin

Farmakokinetika TMZ je u pacientů s normální jaterní funkcí a s mírnou nebo středně těžkou jaterní dysfunkcí srovnatelná. Údaje o podání TMZ u pacientů s těžkou jaterní dysfunkcí (Třída C podle Childovy klasifikace) ani s dysfunkcí ledvin nejsou k dispozici. Vzhledem k uvedeným farmakokinetickým vlastnostem TMZ je však pravděpodobné, že ani u nemocných s těžkou jaterní dysfunkcí nebo dysfunkcí ledvin kteréhokoli stupně není snižování jeho dávek nutné. Při podávání TMZ těmto nemocným je však nutná zvýšená opatrnost.

Starší pacienti

Z populační analýzy farmakokinetiky u pacientů ve věku 19 - 78 let vyplývá, že clearance TMZ není ovlivňována věkem. Nicméně se zdá, že starší pacienti (ve věku > 70 let) mají vyšší riziko vzniku neutropenie a trombocytopenie (viz bod 4.4).

Způsob podání

Temomedac tvrdé tobolky by měl být podáván nalačno.

Tobolky se musejí polykat vcelku a zapíjet sklenicí vody a nesmějí se otevírat nebo kousat.

Pokud se po podání dávky dostaví zvracení, neměla by být další dávka podána tentýž den.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Hypersenzitivita na dakarbazin (DTIC).

Těžká myelosuprese (viz bod 4.4).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Oportunní infekce a reaktivace infekcí

Během léčby pomocí TMZ byly pozorovány oportunní infekce (jako je pneumonie způsobená Pneumocystis jirovecii) a reaktivace infekcí (jako jsou HBV, CMV) (viz bod 4.8).

Pneumonie způsobená Pneumocystis _ jirovecii

U pacientů, kteří dostávali souběžně TMZ a RT v pilotní studii s prodlouženým harmonogramem 42 dnů, bylo zjištěno zvýšené riziko vzniku pneumonie způsobené Pneumocystis jirovecii (PCP). Proto je nutná profylaxe PCP u všech pacientů, kteří dostávají souběžně TMZ a RT po dobu 42-denního režimu (maximálně 49 dnů) bez ohledu na počet lymfocytů. Jestliže se objeví lymfopenie, je třeba pokračovat v profylaxi, dokud se neobnoví stupeň lymfopenie < 1.

Výskyt PCP může být vyšší, když je TMZ podáván během delšího dávkovacího režimu. Nicméně všichni pacienti, kteří dostávají TMZ, zvláště pacienti dostávající steroidy, by měli být pečlivě sledováni pro vznik PCP, bez ohledu na režim. U pacientů užívajících TMZ, zvláště v kombinaci s dexamethasonem nebo jinými steroidy, byly hlášeny případy fatálního respiračního selhání.

HBV

Byla hlášena hepatitida způsobená reaktivací viru hepatitidy B (HBV), v některých případech vedoucí ke smrti. Před zahájením léčby pacientů s pozitivní sérologií na hepatitidu B (včetně těch s aktivním onemocněním) je nezbytná konzultace s odborníky na onemocnění jater. Během léčby musí být pacienti náležitě monitorováni a vedeni.

Hepatotoxicita

U pacientů léčených TMZ bylo hlášeno poškození jater, včetně smrtelného selhání jater (viz bod 4.8). Před zahájením léčby je nutno provést testy jaterních funkcí. Pokud jsou výsledky abnormální, musí lékař před zahájením léčby temozolomidem vyhodnotit poměr přínosů a rizik, včetně potenciálu ke smrtelnému selhání jater. U pacientů se 42denním léčebným cyklem se musí testy jaterních funkcí opakovat uprostřed tohoto cyklu. Pro všechny pacienty platí, že jaterní funkce je nutno zkontrolovat po každém léčebném cyklu. U pacientů s výraznými abnormalitami jaterních funkcí musí lékař vyhodnotit poměr přínosů a rizik vyplývajících z pokračování v léčbě. Jaterní toxicita se může objevit několik nebo i více týdnů po poslední léčbě temozolomidem.

Malignity

Byly též velmi vzácně hlášeny případy myelodysplastického syndromu a sekundárních malignit, včetně myeloidní leukémie (viz bod 4.8).

Antiemetická léčba

Nausea a zvracení jsou velmi často spojené s TMZ.

Před nebo po podání TMZ se může podávat antiemetická léčba.

Dospělí _pacienti s nově diagnostikovaným multiformním glioblastomem

Antiemetická profylaxe se doporučuje před počáteční dávkou souběžné fáze a velmi se doporučuje

během monoterapeutické fáze.

Pacienti s recidivujícím nebo progresivním maligním gliomem

Antiemetika může být třeba podat pacientům, u nichž v předchozích léčebných cyklech došlo k těžšímu zvracení (stupeň 3 nebo 4).

Laboratorní parametry

U pacientů léčených TMZ může dojít k myelosupresi, včetně dlouhotrvající pancytopenie, která může vést k aplastické anémii, jež v některých případech skončila fatálně. V některých případech souběžná expozice léčivým přípravkům spojeným s výskytem aplastické anémie, zahrnujícím karbamazepin, fenytoin a sulfamethoxazol/trimethoprim, hodnocení komplikuje. Před zahájením podávání léku by měly být splněny následující laboratorní parametry:

ANC > 1,5 x 10⁹/l a počet trombocytů > 100 x 10⁹/l. Kompletní krevní obraz je třeba vyšetřit ve 22. dni (21 dnů po podání 1. dávky) nebo v průběhu 48 hodin po tomto dni, a pak v týdenních intervalech do té doby, dokud není ANC > 1,5 x 10⁹/l a počet trombocytů > 100 x 10⁹/l. Jestliže v průběhu kteréhokoli cyklu poklesne ANC na < 1,0 x 10⁹/l nebo počet trombocytů na < 50 x 10⁹/l, měla by být v následném cyklu dávka o jeden stupeň snížena (viz bod 4.2). Jednotlivé stupně dávky činí 100 mg/m², 150 mg/m² a 200 mg/m² Nejnižší doporučená dávka je 100 mg/m².

Pediatrická populace

S podáváním TMZ dětem ve věku nižším než 3 roky nejsou dosud žádné klinické zkušenosti. U starších dětí a dospívajících jsou zkušenosti velmi omezené (viz body 4.2 a 5.1).

Starší pacienti (ve věku > 70 let)

U starších pacientů je ve srovnání s mladšími osobami pravděpodobně vyšší riziko neutropenie a trombocytopenie. Vzhledem k tomu je při podávání TMZ ve vyšším věku nutná zvýšená opatrnost.

Pacienti mužského pohlaví

Muži léčení TMZ by měli být upozorněni, aby do 6 měsíců od užití poslední dávky nepočali dítě a aby se před zahájením léčby informovali o možnosti kryokonzervace spermatu (viz bod 4.6).

Laktóza

Tento léčivý přípravek obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, vrozeným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy by tento přípravek neměli užívat.

Pomocná látka oranžová žluť FCF (E 110), která je součástí obalu tobolky, může vyvolat alergickou reakci.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Podávání TMZ spolu s ranitidinem nemělo v oddělené studii fáze I za následek žádné změny rozsahu absorpce temozolomidu nebo expozice jeho aktivnímu metabolitu monomethyl-triazenoimidazol-karboxamidu (MTIC).

Podávání TMZ spolu s jídlem vedlo k poklesu C_max o 33 % a zmenšení plochy pod křivkou plazmatické koncentrace (AUC) o 9 %.

Protože nelze vyloučit, že změna C_max může být klinicky významná, neměl by se Temomedac podávat současně s jídlem.

Výsledky analýzy populační farmakokinetiky ve II. fázi klinických studií prokazují, že clearance TMZ

nebyla ovlivněna současným podáním dexamethazonu, prochlorperazinu, fenytoinu, karbamazepinu, ondansetronu, antagonistů H₂ receptorů nebo fenobarbitalu. Současné podávání kyseliny valproové bylo spojeno s malým, nicméně statisticky významným poklesem clearance TMZ.

Dosud nebyly provedeny žádné studie, které by hodnotily účinek TMZ na metabolismus nebo eliminaci jiných léků. Nicméně vzhledem k tomu, že TMZ neprochází přeměnou v játrech a na plazmatické bílkoviny se váže jen v malé míře, je málo pravděpodobné, že by ovlivňoval farmakokinetiku jiných léčivých přípravků (viz bod 5.2).

V kombinaci s jinými myelosupresivními látkami může TMZ zvýšit pravděpodobnost myelosuprese. Pediatrická populace

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Adekvátní údaje o podávání léku těhotným ženám nejsou k dispozici. V preklinických studiích u potkanů a králíků, kteří TMZ dostávali v dávce 150 mg/m², byly prokázány teratogenní a/nebo toxické účinky na plod (viz bod 5.3). Temomedac by neměl být podáván těhotným ženám. Pokud je přece jen nutno zvážit použití během těhotenství, je třeba pacientku seznámit s potenciálním rizikem pro plod..

Kojení

Není známo, zda se TMZ vylučuje do mateřského mléka; kojení by se proto mělo po dobu léčby TMZ přerušit.

Ženy ve fertilním věku

Ženám ve fertilním věku je třeba doporučit používání účinné antikoncepce k zabránění otěhotnění v průběhu užívání TMZ.

Mužská plodnost

TMZ může mít genotoxické účinky. Proto se mužům léčeným TMZ nedoporučuje, aby do 6 měsíců od užití poslední dávky zplodili dítě. Vzhledem k možnosti ireverzibilní neplodnosti po léčbě TMZ se ještě před jejím zahájením léčby doporučuje konzultovat s lékařem možnost kryokonzervace spermií.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

TMZ má malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje v důsledku únavy a ospalosti (viz bod 4.8.).

4.8    Nežádoucí účinky

Zkušenosti z klinických studií

U pacientů léčených TMZ, ať už užívaným v kombinaci s RT nebo ve formě monoterapie následující po RT v případě nově diagnostikovaného multiformního glioblastomu, nebo ve formě monoterapie pacientů s recidivujícím nebo progresivním gliomem, byly velmi často hlášeny podobné nežádoucí účinky: nausea, zvracení, zácpa, anorexie, bolest hlavy a únava. Křeče byly hlášeny velmi často u nově diagnostikovaných pacientů s multiformním glioblastomem léčených monoterapií, vyrážka byla hlášena velmi často u nově diagnostikovaných pacientů s multiformním glioblastomem léčených TMZ v kombinaci s RT nebo také ve formě monoterapie a často u pacientů s recidivujícím gliomem.

Většina hematologických nežádoucích účinků byla hlášena u obou indikací často nebo velmi často

(Tabulky 4 a 5); četnost laboratorních nálezů stupně 3 a 4 je uvedena za každou tabulkou.

V tabulkách jsou nežádoucí účinky klasifikovány podle orgánových systémů a četnosti. Zařazení do skupin četností se provádí podle následujícího pravidla: velmi časté (> 1/10); časté (> 1/100 až < 1/10); méně časté (> 1/1 000 až < 1/100); vzácné (> 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Nově diagnostikovaný multiformní glioblastom

Tabulka 4 ukazuje nežádoucí účinky, které se objevily při léčbě u pacientů s nově diagnostikovaným multiformním glioblastomem během souběžné a monoterapeutické fáze léčby.

Tabulka 4: Nežádoucí účinky, které se objevily během souběžné a monoterapeutické léčby u pacientů s nově diagnostikovaným multiformním glioblastomem
Třída orgánového systému	TMZ + souběžná RT n = 288*	TMZ monoterapie n = 224
Infekce a infestace
Časté:	Infekce, Herpes simplex, infekce rány, faryngitida, orální kandidóza	Infekce, orální kandidóza
Méně časté:		Herpes simplex, herpes zoster, symptomy podobné chřipce
Poruchy krve a lymfatického systému
Časté:	Neutropenie, trombocytopenie, lymfopenie, leukopenie	Febrilní neutropenie, trombocytopenie, anémie, leukopenie
Méně časté:	Febrilní neutropenie, anémie	Lymfopenie, petechie
Endokrinní poruchy
Méně časté:	Cushingoidní nežádoucí účinky	Cushingoidní nežádoucí účinky
Poruchy metabolismu a výživy
Velmi časté:	Anorexie	Anorexie
Časté:	Hyperglykémie, pokles hmotnosti	Pokles hmotnosti
Méně časté:	Hypokalémie, zvýšení alkalické fosfatázy, zvýšení hmotnosti	Hyperglykémie, zvýšení hmotnosti
Psychiatrické poruchy
Časté:	Úzkost, emoční labilita, nespavost	Úzkost, deprese, emoční labilita, nespavost
Méně časté:	Neklid, apatie, poruchy chování, deprese, halucinace	Halucinace, amnézie
Poruchy nervového systému
Velmi časté:	Bolest hlavy	Konvulze, bolest hlavy
Časté:	Konvulze, porucha vědomí, somnolence, afázie, porucha rovnováhy, závratě, zmatenost, porucha paměti, porucha koncentrace, neuropatie, parestézie, porucha řeči, třes	Hemiparéza, afázie, porucha rovnováhy, somnolence, zmatenost, závratě, porucha paměti, porucha koncentrace, dysfázie, neurologická porucha (NOS), neuropatie, periferní neuropatie, parestézie, porucha řeči, třes

Tabulka 4: Nežádoucí účinky, které se objevily během souběžné a monoterapeutické léčby u pacientů s nově diagnostikovaným multiformním glioblastomem
Třída orgánového systému	TMZ + souběžná RT n = 288*	TMZ monoterapie n = 224
Méně časté:	Status epilepticus, extrapyramidální porucha, hemiparéza, ataxie, poruchy kognice, dysfázie, abnormální chůze, hyperestézie, hypestézie, neurologická porucha (NOS), periferní neuropatie	Hemiplegie, ataxie, abnormální koordinace, abnormální chůze, hyperestézie, smyslová porucha
Poruchy oka
Časté:	Rozmazané vidění	Defekt zorného pole, rozmazané vidění, diplopie
Méně časté:	Hemianopie, zmenšená ostrost vidění, poruchy zraku, defekt zorného pole, bolest očí	Zmenšená ostrost vidění, bolest očí, suché oči
Poruchy ucha a labyrintu
Časté:	Porucha sluchu	Porucha sluchu, tinitus
Méně časté:	Otitis media, tinitus, hyperakuze, bolest ucha	Hluchota, vertigo, bolest ucha
Srdeční poruchy
Méně časté:	Palpitace
Cévní poruchy
Časté:	Hemoragie, edém, edém nohy	Hemoragie, hluboká žilní trombóza, edém nohy
Méně časté:	Cerebrální hemoragie, hypertenze	Plicní embolie, edém, periferní edém
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Časté:	Dyspnoe, kašel	Dyspnoe, kašel
Méně časté:	Pneumonie, infekce horních cest dýchacích, nosní kongesce	Pneumonie, sinusitida, infekce horních cest dýchacích, bronchitida
Gastrointestinální poruchy
Velmi časté:	Zácpa, nausea, zvracení	Zácpa, nausea, zvracení
Časté:	Stomatitida, průjem, bolest břicha, dyspepsie, dysfagie	Stomatitida, průjem, dyspepsie, dysfagie, sucho v ústech
Méně časté:		Abdominální distenze, inkontinence stolice, gastrointestinální porucha (NOS), gastroenteritida, hemeroidy
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Velmi časté:	Vyrážka, alopecie	Vyrážka, alopecie
Časté:	Dermatitida, suchá kůže, erytém, svědění	Suchá kůže, svědění
Méně časté:	Exfoliace kůže, fotosenzitivní reakce, abnormální pigmentace	Erytém, abnormální pigmentace, zvýšené pocení
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Laboratorní výsledky

Byla zjištěna myelosuprese (neutropenie a trombocytopenie), která je známou toxicitou limitující dávku většiny cytotoxických látek včetně TMZ. Když byly zkombinovány abnormality laboratorních testů a nežádoucí účinky v souběžných a monoterapeutických fázích léčby, byly pozorovány u 8 % pacientů abnormality neutrofilů stupně 3 nebo stupně 4, včetně neutropenických případů. Stupeň 3 nebo stupeň 4 abnormalit trombocytů, včetně trombocytopenických případů, byl pozorován u 14 % pacientů, kteří dostávali TMZ.

Recidivující nebo _progresivní maliní gliom

Nejčastěji se vyskytujícími nežádoucími účinky ve vztahu k léčbě byly v provedených klinických studiích gastrointestinální poruchy, především nausea (43 %) a zvracení (36 %). Tyto reakce dosahovaly obvykle pouze stupně 1 nebo 2 (0 - 5 epizod zvracení během 24 hodin) a buď spontánně odezněly, nebo byly snadno léčitelné standardní antiemetickou léčbou. Incidence těžké nausey a zvracení činila 4 %.

Tabulka 5 zahrnuje nežádoucí účinky, které byly hlášeny v průběhu klinických studií pro recidivující nebo progresivní maligní gliom a po uvedení přípravku TMZ na trh.

Tabulka 5. Nežádoucí účinky u pacientů s recidivujícím nebo progresivním maligním gliomem
Infekce a infestace
Vzácné:	Oportunní infekce včetně pneumonie způsobené PCP
Poruchy krve a lymfatického systému
Velmi časté:	Neutropenie nebo lymfopenie (stupeň 3 - 4) trombocytopenie (stupeň 3 - 4)
Méně časté:	Pancytopenie, anémie (stupeň 3 - 4), leukopenie
Poruchy metabolismu a výživy
Velmi časté:	Anorexie
Časté:	Pokles hmotnosti
Poruchy nervového systému
Velmi časté:	Bolest hlavy
Časté:	Somnolence, závratě, parestézie
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Časté:	Dyspnoe
Gastrointestinální poruchy
Velmi časté:	Zvracení, nausea, zácpa
Časté:	Průjem, bolest břicha, dyspepsie
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Časté:	Vyrážka, pruritus, alopecie
Velmi vzácné:	Multiformní erytém, erytrodermie, urtikarie, exantém
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Velmi časté:	Únava
Časté:	Horečka, astenie, rigory, malátnost, bolest, změna chuti
Velmi vzácné:	Alergické reakce, včetně anafylaxe, angioedém

Laboratorní výsledky

Trombocytopenie a neutropenie stupně 3 nebo 4 byly zaznamenány u 19 %, resp. 17 % pacientů léčených pro maligní gliom. K hospitalizaci a/nebo přerušení léčby TMZ vedly v 8 %, resp. 4 % případů. Myelosuprese byla předvídatelná (obvykle k ní došlo během několika prvních cyklů, s nadirem mezi 21. dnem a 28. dnem) a úprava k normě byla rychlá, obvykle v průběhu 1 - 2 týdnů. Kumulace myelosupresivních účinků prokázána nebyla. Přítomnost trombocytopenie může zvýšit riziko krvácení a přítomnost neutropenie nebo leukopenie může zvýšit riziko infekce.

Pohlaví

Do analýzy populační farmakokinetiky založené na zkušenostech z klinických studií bylo zahrnuto 101 žen a 169 mužů, u kterých byla dostupná měření nadiru neutrofilů, a 110 žen a 174 mužů, u kterých byla dostupná měření nadiru krevních destiček. U žen bylo ve srovnání s muži v prvním cyklu terapie zaznamenáno více neutropenií stupně 4 (ANC < 0,5 x 10⁹/l ), 12 % vs 5 %, a trombocytopenií (< 20 x 10⁹/l), 9 % vs 3 %. V souboru dat od 400 jedinců s rekurentním gliomem se v prvním cyklu terapie objevila neutropenie stupně 4 u 8 % žen ra 4 % mužů a trombocytopenie stupně 4 u 8 % žen vs 3 % mužů. Ve studii s 288 jedinci s nově diagnostikovaným multiformním glioblastomem se v prvním cyklu terapie vyskytla neutropenie stupně 4 u 3 % žen vs 0 % mužů a trombocytopenie stupně 4 u 1 % žen vs 0 % mužů.

Pediatrická populace

Perorální TMZ byl hodnocen u dětských pacientů (ve věku 3 - 18 let) s rekurentním gliomem mozkového kmene nebo rekurentním astrocytomem vysokého stupně v režimu denního podávání po dobu 5 dnů každých 28 dnů. Ačkoliv jsou údaje omezené, tolerance u dětí se očekává být podobná jako u dospělých. Bezpečnost TMZ u dětí ve věku do 3 let nebyla stanovena.

Zkušenosti po uvedení na trh

Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny další následující závažné nežádoucí účinky:

Tabulka 6. Souhrn příhod hlášených u temozolomidu po jeho uvedení na trh
Infekce a infestace*
Méně časté:	Infekce způsobená cytomegaloviry, reaktivace infekce způsobené virem, jako je cytomegalovirus, virus hepatitidy B1
Poruchy krve a lymfatického systému
Velmi vzácné:	Dlouhotrvající pancytopenie, aplastická anémie1
Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené
Velmi vzácné:	Myelodysplastický syndrom (MDS), sekundární malignity, včetně myeloidní leukémie
Endokrinní poruchy*
Méně časté:	Diabetes insipidus
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Velmi vzácné:	Intersticiální pneumonitida/pneumonitida, plicní fibróza, respirační selhání1
Poruchy jater a žlučových cest*
Časté:	Zvýšení jaterních enzymů
Méně časté:	Hyperbilirubinemie, cholestáza, hepatitida, poškození jater, selhání jater1
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Velmi vzácné:	Toxická epidermální nekrolýza, Stevens-Johnsonův syndrom

¹ Včetně smrtelných případů

Frekvence odhadované na základě relevantních klinických studií.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Klinicky byly u pacientů ověřeny dávky 500, 750, 1 000, a 1 250 mg/m² (celková dávka za 5denní cyklus). Toxicita limitující dávku byla toxicita hematologická a byla pozorována u všech dávek, ale lze očekávat, že při vyšších dávkách bude závažnější. U jednoho pacienta došlo k předávkování, když užil dávku 10 000 mg (celková dávka během jednoho 5denního cyklu), nežádoucí účinky hlášené v tomto případě byly pancytopenie, pyrexie, multiorgánové selhání a smrt. Byly popsány případy, kdy pacienti doporučenou dávku užívali po dobu delší než 5 dnů (až 64 dnů) s hlášenými nežádoucími příhodami včetně suprese kostní dřeně s nebo bez rozvoje infekce, v některých případech závažné, dlouhotrvající a vedoucí ke smrti. V případě předávkování je nezbytné hematologické zhodnocení. Podle potřeby měla by být zajištěna podpůrná léčba.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika - jiné alkylační látky, ATC kód: L01A X 03 Mechanismus účinku

Temozolomid je triazen, který za fyziologické hodnoty pH prochází rychlou chemickou konverzí na aktivní monometyl-triazenoimidazol-karboxamid (MTIC). Předpokládá se, že cytotoxické účinky MTIC jsou primárně důsledkem alkylace na O⁶ pozici guaninu, s následnou alkylací rovněž na pozici N⁷. Následně vznikající cytotoxické léze jsou vysvětlovány nejspíše aberantní reparací methylovaného zbytku.

Klinická účinnost a bezpečnost

Nově diagnostikovaný multiformní glioblastom

Celkem 573 pacientů bylo randomizováno do skupin dostávajících buď TMZ + RT (n = 287) nebo RT samotnou (n = 286). Pacienti ve větvi TMZ + RT dostávali souběžně TMZ (75 mg/m²) jednou denně od prvního až do posledního dne RT po dobu 42 dnů (maximálně 49 dnů). Pak následovala monoterapie TMZ (150-200 mg/m2) ve dnech 1-5 každého 28denního cyklu, až v 6 cyklech, začínající 4 týdny po ukončení RT. Pacienti v kontrolní větvi dostávali pouze RT. Během RT a souběžné terapie TMZ byla nutná profylaxe pneumonie Pneumocystis jirovecii (PCP).

TMZ byl podáván jako záchranná terapie v následné fázi 161 pacientům z 282 (57 %) ve větvi dostávající pouze RT a 62 pacientům z 277 (22 %) ve větvi dostávající TMZ + RT.

Poměr rizika (HR) pro celkové přežívání byl 1,59 (95 % CI pro HR= 1,33 - 1 ,91) s log-rank p < 0,0001 ve prospěch větve TMZ. Odhadnutá pravděpodobnost přežívání 2 roky nebo více (26 % vs. 10 %) je vyšší ve větvi RT + TMZ. Přidání souběžně podávaného TMZ k RT následované monoterapií TMZ v léčbě pacientů s nově diagnostikovaným multiformním glioblastomem prokázalo statisticky významné zlepšení v celkovém přežívání (overall survival=OS) ve srovnání s RT samotnou (Graf 1).

population)

Výsledky studie nebyly konzistentní v podskupině pacientů se slabým výkonnostním statusem (WHO PS = 2, n = 70), kde celkové přežívání a čas do progrese byly podobné v obou větvích. Zdá se však, že u této skupiny pacientů nejsou přítomna žádná nepřijatelná rizika.

Recidivující nebo progresivní maligní gliom

Data o klinické účinnosti u pacientů s multiformním glioblastomem (Karnofského výkonnostní status [KPS] > 70), u něhož dochází k progresi nebo recidivě po chirurgickém výkonu a RT, vycházela ze dvou klinických studií s perorálním TMZ. V prvním případě šlo o nekomparativní studii u 138 pacientů (29 % bylo předtím léčeno chemoterapií), ve druhém o randomizovanou studii kontrolovanou léčivou látkou s TMZ vs. prokarbazinem u celkem 225 pacientů (67 % z nich bylo předtím léčeno chemoterapií na bázi nitrosourey). V obou studiích bylo primárním hodnotícím kritériem přežívání bez známek progrese (PFS - progression-free survival), hodnocených na základě zobrazení magnetickou rezonancí (MRI) nebo na základě zhoršení neurologických funkcí. V nekomparativní studii bylo u 19 % pacientů dosaženo 6měsíčníměsíční PFS, medián přežívání bez známek progrese byl 2,1 měsíce a medián celkové doby přežívání byl 5,4 měsíce. Objektivní počet terapeutických odpovědí na základě hodnocení MRI dosahoval 8 %.

V    randomizované studii kontrolované léčivou látkou bylo šestiměsíční PFS u pacientů léčených TMZ významně vyšší než u těch, kteří dostávali prokarbazin (21 % vs. 8 %; chí-kvadrát p = 0,008) s mediánem 2,89, respektive 1,88 měsíce (log rank p = 0,0063). Medián přežití byl 7,34 měsíce pro TMZ a 5,66 měsíce pro prokarbazin (log rank p = 0,33). Po 6 měsících byl podíl přežívajících pacientů ve skupině TMZ významně vyšší (60 %) než ve skupině prokarbazinové (44 %; chí-kvadrát

p = 0,019). U pacientů, kteří byli předtím léčeni chemoterapií, bylo dosaženo kladného efektu u těch, kteří měli KpS > 80.

Údaje o době do zhoršení neurologického statusu, jakož i o době do zhoršení výkonnostního statusu (pokles na KPS < 70 nebo pokles nejméně o 30 bodů), hovoří ve prospěch TMZ oproti prokarbazinu. Medián doby do progrese v těchto hodnotících kritériích byl u TMZ o 0,7 - 2,1 měsíce delší než u prokarbazinu (log rank p < 0,01 - 0,03).

Recidivující anaplastický astrocytom

V    multicentrické prospektivní studii fáze II, v níž byly hodnoceny bezpečnost a účinnost perorálně podávaného TMZ v léčbě pacientů s anaplastickým astrocytomem při prvním relapsu, bylo zjištěno šestiměsíční PSF u 46 % léčených. Medián PSF činil 5,4 měsíce. Medián celkového přežití činil 14,6 měsíce. Procento odpovědí na léčbu, hodnocené centrálně činilo 35 % (13 % kompletních, 43 % částečných odpovědí) pro populaci intent-to-treat (ITT), n = 162. U 43 pacientů došlo ke stabilizaci onemocnění. Šestiměsíční přežití bez klinické příhody bylo pro populaci intent-to-treat 44 %, přičemž medián přežití bez klinické příhody činil 4,6 měsíce, což je podobné výsledkům hodnocení přežívání bez známek progrese. Z histologického hlediska byla účinnost obdobná. Objektivní radiologicky prokázaná odpověď na léčbu nebo zachování stavu beze známek progrese velmi dobře korelovaly se zachovanou nebo zlepšenou kvalitou života.

Pediatrická populace

Perorální TMZ byl hodnocen u dětských pacientů (ve věku 3 - 18 let) s recidivujícím gliomem mozkového kmene nebo recidivujícím astrocytomem vysokého stupně v režimu denního podávání po dobu 5 dnů každých 28 dnů. Tolerance TMZ byla podobná jako u dospělých.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

TMZ se spontánně hydrolyzuje při fyziologickém pH primárně na aktivní látku, 3-metyl-(triazen-1-yl)imidazol-4-karboxamid (MTIC). MTIC se spontánně hydrolyzuje na 5-amino-imidazol-4- karboxamid (AIC), známý meziprodukt biosyntézy purinů a nukleových kyselin a na metylhydrazin, o kterém se předpokládá, že je aktivní alkylační látkou. Předpokládá se, že cytotoxicita MTIC je primárně způsobena alkylací DNA zejména na pozicích guaninu O⁶ a N⁷ Expozice MTIC a AIC je ~ 2,4 %, respektive 23 % v poměru k AUC TMZ. In vivo byl t₁/₂ MTIC podobný jako pro TMZ, 1,8 hodin.

Absorpce

Po perorálním podání dospělým pacientům se TMZ rychle absorbuje a vrcholné koncentrace dosahuje již za 20 minut po podání (střední doba je mezi 0,5 a 1,5 hodiny). Po perorálním podání ¹⁴C-značeného TMZ byla průměrná fekální exkrece ¹⁴C v průběhu 7 dnů po podání dávky 0,8 %, což svědčilo o úplné absorpci.

Distribuce v organismu

TMZ vykazuje nízkou vazebnou afinitu k proteinům (10 % až 20 %) a proto se neočekává, že by interagoval s látkami s vysokou vazebnou afinitou k proteinům.

PET studie u lidí a preklinické údaje ukazují, že TMZ rychle prostupuje hematoencefalickou bariérou a je přítomný v mozkomíšním moku. Průnik do mozkomíšního moku (CSF) byl potvrzen u jednoho pacienta; expozice CSF na základě AUC TMZ byla přibližně 30 % plazmatické expozice, což odpovídá údajům u zvířat.

Eliminace z organismu

Plazmatický poločas (t_1/2) je přibližně 1,8 hodin. Hlavní způsob eliminace ¹⁴C je ledvinami. Po perorálním podání se objevuje přibližně 5 až 10 % dávky v nezměněné podobě v moči v průběhu 24 hodin a zbytek se vylučuje ve formě temozolomidové kyseliny, 5-aminoimidazol-4-karboxamidu (AIC) nebo neidentifikovaných polárních metabolitů. Plazmatické koncentrace vzrůstají v závislosti na velikosti dávky.

Plazmatická clearance, distribuční objem a poločas jsou na velikosti dávky nezávislé.

Zvláštní populace

V analýze populační farmakokinetiky TMZ bylo zjištěno, že plazmatická clearance TMZ nezávisí na věku, renální funkci nebo kouření. V oddělené farmakokinetické studii byly plazmatické farmakokinetické profily u pacientů s mírnou až střední jaterní dysfunkcí stejné jako profily u pacientů

s normální funkcí jater.

U dětských pacientů byla AUC větší než u dospělých; nicméně maximální tolerovaná dávka (MTD) činila 1 000 mg/m² na jeden cyklus jak u dětí, tak u dospělých.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

U potkanů a psů byly prováděny studie toxicity s jednotlivým cyklem (5 dnů podávání léku, 23 dnů bez léčby) a během 3 a 6 cyklů léčby. Primární cíle toxických účinků tvořila kostní dřeň, lymforetikulární systém, testes, gastrointestinální ústrojí a při vyšších dávkách, které byly pro 60 % -100 % testovaných potkanů a psů letální, docházelo k degeneraci retiny. Většina toxických účinků byla reverzibilní, s výjimkou nežádoucích účinků na mužský reprodukční systém a degeneraci retiny. Nicméně vzhledem k tomu, že dávky podmiňující retinální degeneraci se pohybovaly v rozmezí dávek letálních, a v klinických studiích nebyl žádný srovnatelný účinek pozorován, nepřikládá se tomuto nálezu klinická významnost.

TMZ je embryotoxická, teratogenní a genotoxická alkylační látka. TMZ má toxické účinky větší u potkanů a psů než u člověka, a klinická dávka se blíží minimální letální dávce u potkanů a psů. Za citlivé ukazatele toxicity se považují poklesy počtu leukocytů a trombocytů v závislosti na velikosti dávky. Ve studii u potkanů, v níž bylo aplikováno šest cyklů terapie, bylo zjištěno několik druhů novotvarů, včetně karcinomu mléčné žlázy, kožního keratoakanthomu a adenomu bazálních buněk, zatímco ve studiích u psů žádné nádorové ani prenádorové změny pozorovány nebyly. Zdá se, že potkani jsou vůči onkogenním účinkům TMZ mimořádně citliví, neboť první tumory se u nich objevují již po třech měsících od zahájení podávání léku. Jde o dobu krátkou dokonce i pro alkylační látky.

Výsledky aberačních testů s chromosomy Ames/salmonella a lymfocytů z lidské periferní krve prokázaly pozitivní mutagenní reakci.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

Obsah tobolky bezvodá laktóza

sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A) koloidní bezvodý oxid křemičitý kyselina vinná kyselina stearová

Obal tobolky želatina

oxid titaničitý (E 171)

Potisk

šelak

propylenglykol

oxid titaničitý (E 171)

hlinitý lak oranžové žluti FCF (E 110)

6.2    Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti

3 roky.

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Neuchovávejte při teplotě nad 30 °C.

Uchovávejte v původním obalu aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

Uchovávejte v dobře uzavřených lahvičkách.

6.5    Druh obalu a obsah balení

Lahvička z tmavého skla s bílým polypropylenovým uzávěrem jištěným před dětmi a s ochranným polyetylénovým víčkem obsahující 5 nebo 20 tobolek.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Tobolky by neměly být otevřeny. Pokud dojde k poškození celistvosti tobolky, zabraňte kontaktu jejího práškového obsahu s kůží a sliznicemi. Pokud přijde Temomedac do styku s kůží nebo sliznicí, je třeba neprodleně a řádně ho smýt mýdlem a vodou.

Pacientům by mělo být doporučeno uchovávat tobolky mimo dohled a dosah dětí, nejlépe v uzamčené skříni. Náhodné požití může být pro děti smrtelné.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

medac

Gesellschaft fur klinische Spezialpraparate mbH Theaterstr. 6 22880 Wedel Německo

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/09/605/003

EU/1/09/605/004

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 25. ledna 2010.

Datum posledního prodloužení registrace: 18. červenec 2014.

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Temomedac 100 mg tvrdé tobolky.

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tvrdá tobolka obsahuje temozolomidum 100 mg.

Pomocná látka se známým účinkem:

Jedna tvrdá tobolka obsahuje 84 mg bezvodé laktózy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tvrdá tobolka (tobolka).

Tvrdé tobolky (délka asi 20 mm) mají neprůsvitné bílé tělo. Na víčku jsou dva růžové proužky a na těle tobolky je růžově vytištěn nápis „T 100 mg“.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Přípravek Temomedac je určen k léčbě:

•    dospělých pacientů s nově diagnostikovaným multiformním glioblastomem souběžně s radioterapií (RT) a následně jako monoterapeutická léčba.

•    dětí ve věku od tří let, dospívajících a dospělých pacientů s maligním gliomem, jako je multiformní glioblastom nebo anaplastický astrocytom, u nichž se po standardní léčbě projevují recidivy nebo progrese.

4.2    Dávkování a způsob podání

Temomedac smí být předepisován výhradně lékařem se zkušenostmi s onkologickou léčbou

mozkových nádorů.

Může se podávat antiemetická léčba (viz bod 4.4).

Dávkování

Dospělí _pacienti s nově diagnostikovaným multiformním glioblastomem

Temomedac je podáván v kombinaci s fokální radioterapií (fáze souběžné léčby) s následnými až 6 cykly monoterapie temozolomidem (TMZ) (monoterapeutická fáze).

Fáze souběžné léčby

TMZ se podává perorálně v dávce 75 mg/m² denně po dobu 42 dnů souběžně s fokální radioterapií (60 Gy podáno ve 30 frakcích). Snižování dávek se nedoporučuje, ale každý týden by se mělo rozhodnout o pozdržení nebo přerušení podávání TMZ podle kritérií hematologické a nehematologické toxicity. Podávání TMZ může pokračovat po celou dobu 42 dnů souběžné fáze (až do 49 dnů), jestliže jsou splněny všechny následující podmínky:

•    absolutní počet neutrofilů (ANC) > 1,5 x 10⁹/l

•    počet trombocytů > 100 x 10⁹/l

• všeobecná kritéria toxicity (CTC - common toxicity criteria) nehematologické toxicity < stupeň 1 (s výjimkou alopecie, nevolnosti a zvracení).

Během léčby by se měl každý týden vyšetřit celkový krevní obraz. Podávání TMZ by mělo být během fáze souběžné léčby dočasně přerušeno nebo trvale ukončeno podle kritérií hematologické a nehematologické toxicity, jak je uvedeno v Tabulce 1.

Tabulka 1. Přerušení nebo ukončení podávání TMZ během souběžné léčby radioterapií a TMZ
Toxicita	Přerušení TMZa	Ukončení TMZ
Absolutní počet neutrofilů	> 0,5 a < 1,5 x 109/l	< 0,5 x 109/l
Počet trombocytů	> 10 a < 100 x 109/l	< 10 x 109/l
CTC nehematologická toxicita (s výjimkou alopecie, nausey, zvracení)	CTC stupeň 2	CTC stupeň 3 nebo 4

a:    Léčba se souběžně podávaným TMZ může pokračovat, jestliže jsou splněny všechny následující podmínky: absolutní

počet neutrofilů > 1,5 x 10⁹/l; počet trombocytů > 100 x 10⁹/l; CTC nehematologická toxicita < stupeň 1 (s výjimkou alopecie, nausey, zvracení).

Monoterapeutická fáze

Čtyři týdny po ukončení souběžné fáze TMZ + RT se TMZ podává až v 6 cyklech monoterapeutické léčby. Dávka Cyklu 1 (monoterapie) je 150 mg/m² jednou denně po dobu 5 dnů, následovaná 23 dny bez léčby. Na začátku Cyklu 2 je dávka zvýšena na 200 mg/m2, jestliže CTC nehematologická toxicita pro Cyklus 1 je menší nebo rovna stupni 2 (s výjimkou alopecie, nausey a zvracení), absolutní počet neutrofilů (ANC) je > 1,5 x 10⁹/l a počet trombocytů je > 100 x 10⁹/l. Jestliže není dávka zvýšena v Cyklu 2, nemělo by být zvýšení prováděno v následných cyklech. Je-li jednou zvýšena, zůstává dávka 200 mg/m2 na den pro prvních 5 dnů každého následujícího cyklu s výjimkou vzniku toxicity. Snížení dávky a ukončení podávání v průběhu monoterapeutické fáze by se mělo provádět podle Tabulek 2 a 3.

V průběhu léčby by měl být ve dni 22 (21 dnů po první dávce TMZ) vyšetřen celkový krevní obraz. Dávka by měla být redukována nebo podávání přípravku ukončeno podle Tabulky 3.

Tabulka 2. Úrovně dávky TMZ pro monoterapeutickou léčbu
Úroveň dávky	Dávka TMZ (mg/m2/den)	Poznámky
-1	100	Redukce kvůli předchozí toxicitě
0	150	Dávka během Cyklu 1
1	200	Dávka během Cyklů 2 - 6 při absenci toxicity

Tabulka 3. Snížení dávky nebo ukončení podávání TMZ během monoterapeutické léčby
Toxicita	Redukce TMZ o 1 úroveň dávkya	Ukončení TMZ
Absolutní počet neutrofilů	< 1,0 x 109/l	Viz poznámka pod čarou b
Počet trombocytů	< 50 x 109/l	Viz poznámka pod čarou b
CTC nehematologická toxicita (s výjimkou alopecie, nausey, zvracení)	CTC stupeň 3	CTC stupeň 4b

a:    Úrovně dávky TMZ j sou uvedeny v Tabulce 2.

b:    Podávání TMZ se ukončí jestliže:

•    výsledkem úrovně dávky -1 (100 mg/m²) je stále neakceptovatelná toxicita

•    jestliže se po redukci dávky znovu objeví stejný stupeň 3 nehematologické toxicity (s výjimkou alopecie, nausey, zvracení).

Dospělí_pacienti a děti ve věku 3 let nebo starší s recidivujícím nebo _progresivním maligním gliomem

Léčebný cyklus zahrnuje 28 dnů. U pacientů, kteří dosud nebyli léčeni chemoterapií, se TMZ podává perorálně v dávce 200 mg/m2 jedenkrát denně po dobu prvních 5 dnů s následným přerušením léčby po dobu 23 dnů (celkem 28 dnů). U nemocných, kteří již dříve prodělali chemoterapii, činí zahajovací dávka 150 mg/m2 jedenkrát denně, která se pak ve druhém cyklu zvyšuje na 200 mg/m2 jedenkrát denně po dobu 5 dnů, pokud nejsou přítomny známky hematotoxicity (viz bod 4.4).

Zvláštní populace

Pediatrická populace

U dětí ve věku 3 let nebo starších by se měl TMZ používat pouze pro léčbu recidivujícího nebo progresivního maligního gliomu. Zkušenosti u těchto dětí jsou velmi omezené (viz body 4.4 a 5.1). Bezpečnost a účinnost TMZ u dětí ve věku do 3 let nebyla stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje.

Pacienti s poruchou funkce jater či ledvin

Farmakokinetika TMZ je u pacientů s normální jaterní funkcí a s mírnou nebo středně těžkou jaterní dysfunkcí srovnatelná. Údaje o podání TMZ u pacientů s těžkou jaterní dysfunkcí (Třída C podle Childovy klasifikace) ani s dysfunkcí ledvin nejsou k dispozici. Vzhledem k uvedeným farmakokinetickým vlastnostem TMZ je však pravděpodobné, že ani u nemocných s těžkou jaterní dysfunkcí nebo dysfunkcí ledvin kteréhokoli stupně není snižování jeho dávek nutné. Při podávání TMZ těmto nemocným je však nutná zvýšená opatrnost.

Starší pacienti

Z populační analýzy farmakokinetiky u pacientů ve věku 19 - 78 let vyplývá, že clearance TMZ není ovlivňována věkem. Nicméně se zdá, že starší pacienti (ve věku > 70 let) mají vyšší riziko vzniku neutropenie a trombocytopenie (viz bod 4.4).

Způsob podání

Temomedac tvrdé tobolky by měl být podáván nalačno.

Tobolky se musejí polykat vcelku a zapíjet sklenicí vody a nesmějí se otevírat nebo kousat.

Pokud se po podání dávky dostaví zvracení, neměla by být další dávka podána tentýž den.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Hypersenzitivita na dakarbazin (DTIC).

Těžká myelosuprese (viz bod 4.4).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Oportunní infekce a reaktivace infekcí

Během léčby pomocí TMZ byly pozorovány oportunní infekce (jako je pneumonie způsobená Pneumocystis jirovecii) a reaktivace infekcí (jako jsou HBV, CMV) (viz bod 4.8).

Pneumonie způsobená Pneumocystis _ jirovecii

U pacientů, kteří dostávali souběžně TMZ a RT v pilotní studii s prodlouženým harmonogramem 42 dnů, bylo zjištěno zvýšené riziko vzniku pneumonie způsobené Pneumocystis jirovecii (PCP). Proto je nutná profylaxe PCP u všech pacientů, kteří dostávají souběžně TMZ a RT po dobu 42-denního režimu (maximálně 49 dnů) bez ohledu na počet lymfocytů. Jestliže se objeví lymfopenie, je třeba pokračovat v profylaxi, dokud se neobnoví stupeň lymfopenie < 1.

Výskyt PCP může být vyšší, když je TMZ podáván během delšího dávkovacího režimu. Nicméně všichni pacienti, kteří dostávají TMZ, zvláště pacienti dostávající steroidy, by měli být pečlivě sledováni pro vznik PCP, bez ohledu na režim. U pacientů užívajících TMZ, zvláště v kombinaci s dexamethasonem nebo jinými steroidy, byly hlášeny případy fatálního respiračního selhání.

HBV

Byla hlášena hepatitida způsobená reaktivací viru hepatitidy B (HBV), v některých případech vedoucí ke smrti. Před zahájením léčby pacientů s pozitivní sérologií na hepatitidu B (včetně těch s aktivním onemocněním) je nezbytná konzultace s odborníky na onemocnění jater. Během léčby musí být pacienti náležitě monitorováni a vedeni.

Hepatotoxicita

U pacientů léčených TMZ bylo hlášeno poškození jater, včetně smrtelného selhání jater (viz bod 4.8). Před zahájením léčby je nutno provést testy jaterních funkcí. Pokud jsou výsledky abnormální, musí lékař před zahájením léčby temozolomidem vyhodnotit poměr přínosů a rizik, včetně potenciálu ke smrtelnému selhání jater. U pacientů se 42denním léčebným cyklem se musí testy jaterních funkcí opakovat uprostřed tohoto cyklu. Pro všechny pacienty platí, že jaterní funkce je nutno zkontrolovat po každém léčebném cyklu. U pacientů s výraznými abnormalitami jaterních funkcí musí lékař vyhodnotit poměr přínosů a rizik vyplývajících z pokračování v léčbě. Jaterní toxicita se může objevit několik nebo i více týdnů po poslední léčbě temozolomidem.

Malignity

Byly též velmi vzácně hlášeny případy myelodysplastického syndromu a sekundárních malignit, včetně myeloidní leukémie (viz bod 4.8).

Antiemetická léčba

Nausea a zvracení jsou velmi často spojené s TMZ.

Před nebo po podání TMZ se může podávat antiemetická léčba.

Dospělí _pacienti s nově diagnostikovaným multiformním glioblastomem

Antiemetická profylaxe se doporučuje před počáteční dávkou souběžné fáze a velmi se doporučuje

během monoterapeutické fáze.

Pacienti s recidivujícím nebo progresivním maligním gliomem

Antiemetika může být třeba podat pacientům, u nichž v předchozích léčebných cyklech došlo k těžšímu zvracení (stupeň 3 nebo 4).

Laboratorní parametry

U pacientů léčených TMZ může dojít k myelosupresi, včetně dlouhotrvající pancytopenie, která může vést k aplastické anémii, jež v některých případech skončila fatálně. V některých případech souběžná expozice léčivým přípravkům spojeným s výskytem aplastické anémie, zahrnujícím karbamazepin, fenytoin a sulfamethoxazol/trimethoprim, hodnocení komplikuje. Před zahájením podávání léku by měly být splněny následující laboratorní parametry:

ANC > 1,5 x 10⁹/l a počet trombocytů > 100 x 10⁹/l. Kompletní krevní obraz je třeba vyšetřit ve 22. dni (21 dnů po podání 1. dávky) nebo v průběhu 48 hodin po tomto dni, a pak v týdenních intervalech do té doby, dokud není ANC > 1,5 x 10⁹/l a počet trombocytů > 100 x 10⁹/l. Jestliže v průběhu kteréhokoli cyklu poklesne ANC na < 1,0 x 10⁹/l nebo počet trombocytů na < 50 x 10⁹/l, měla by být v následném cyklu dávka o jeden stupeň snížena (viz bod 4.2). Jednotlivé stupně dávky činí 100 mg/m², 150 mg/m² a 200 mg/m² Nejnižší doporučená dávka je 100 mg/m².

Pediatrická populace

S podáváním TMZ dětem ve věku nižším než 3 roky nejsou dosud žádné klinické zkušenosti. U starších dětí a dospívajících jsou zkušenosti velmi omezené (viz body 4.2 a 5.1).

Starší pacienti (ve věku > 70 let)

U starších pacientů je ve srovnání s mladšími osobami pravděpodobně vyšší riziko neutropenie a trombocytopenie. Vzhledem k tomu je při podávání TMZ ve vyšším věku nutná zvýšená opatrnost.

Pacienti mužského pohlaví

Muži léčení TMZ by měli být upozorněni, aby do 6 měsíců od užití poslední dávky nepočali dítě a aby se před zahájením léčby informovali o možnosti kryokonzervace spermatu (viz bod 4.6).

Laktóza

Tento léčivý přípravek obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, vrozeným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy by tento přípravek neměli užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Podávání TMZ spolu s ranitidinem nemělo v oddělené studii fáze I za následek žádné změny rozsahu absorpce temozolomidu nebo expozice jeho aktivnímu metabolitu monomethyl- triazenoimidazol-karboxamidu (MTIC).

Podávání TMZ spolu s jídlem vedlo k poklesu C_max o 33 % a zmenšení plochy pod křivkou plazmatické koncentrace (AUC) o 9 %.

Protože nelze vyloučit, že změna C_max může být klinicky významná, neměl by se Temomedac podávat současně s jídlem.

Výsledky analýzy populační farmakokinetiky ve II. fázi klinických studií prokazují, že clearance TMZ nebyla ovlivněna současným podáním dexamethazonu, prochlorperazinu, fenytoinu, karbamazepinu, ondansetronu, antagonistů H₂ receptorů nebo fenobarbitalu. Současné podávání kyseliny valproové bylo spojeno s malým, nicméně statisticky významným poklesem clearance TMZ.

Dosud nebyly provedeny žádné studie, které by hodnotily účinek TMZ na metabolismus nebo eliminaci jiných léků. Nicméně vzhledem k tomu, že TMZ neprochází přeměnou v játrech a na plazmatické bílkoviny se váže jen v malé míře, je málo pravděpodobné, že by ovlivňoval farmakokinetiku jiných léčivých přípravků (viz bod 5.2).

V kombinaci s jinými myelosupresivními látkami může TMZ zvýšit pravděpodobnost myelosuprese. Pediatrická populace

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Adekvátní údaje o podávání léku těhotným ženám nejsou k dispozici. V preklinických studiích u potkanů a králíků, kteří TMZ dostávali v dávce 150 mg/m², byly prokázány teratogenní a/nebo toxické účinky na plod (viz bod 5.3). Temomedac by neměl být podáván těhotným ženám. Pokud je přece jen nutno zvážit použití během těhotenství, je třeba pacientku seznámit s potenciálním rizikem pro plod.

Kojení

Není známo, zda se TMZ vylučuje do mateřského mléka; kojení by se proto mělo po dobu léčby TMZ přerušit.

Ženy ve fertilním věku.

Ženám ve fertilním věku je třeba doporučit používání účinné antikoncepce k zabránění otěhotnění v průběhu užívání TMZ.

Mužská plodnost

TMZ může mít genotoxické účinky. Proto se mužům léčeným TMZ nedoporučuje, aby do 6 měsíců od užití poslední dávky zplodili dítě. Vzhledem k možnosti ireverzibilní neplodnosti po léčbě TMZ se ještě před jejím zahájením léčby doporučuje konzultovat s lékařem možnost kryokonzervace spermií.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

TMZ má malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje v důsledku únavy a ospalosti (viz bod 4.8.).

4.8    Nežádoucí účinky

Zkušenosti z klinických studií

U pacientů léčených TMZ, ať už užívaným v kombinaci s RT nebo ve formě monoterapie následující po RT v případě nově diagnostikovaného multiformního glioblastomu, nebo ve formě monoterapie pacientů s recidivujícím nebo progresivním gliomem, byly velmi často hlášeny podobné nežádoucí účinky: nausea, zvracení, zácpa, anorexie, bolest hlavy a únava. Křeče byly hlášeny velmi často u nově diagnostikovaných pacientů s multiformním glioblastomem léčených monoterapií, vyrážka byla hlášena velmi často u nově diagnostikovaných pacientů s multiformním glioblastomem léčených TMZ v kombinaci s RT nebo také ve formě monoterapie a často u pacientů s recidivujícím gliomem.

Většina hematologických nežádoucích účinků byla hlášena u obou indikací často nebo velmi často (Tabulky 4 a 5); četnost laboratorních nálezů stupně 3 a 4 je uvedena za každou tabulkou.

V tabulkách jsou nežádoucí účinky klasifikovány podle orgánových systémů a četnosti. Zařazení do

skupin četností se provádí podle následujícího pravidla: velmi časté (> 1/10); časté (> 1/100 až < 1/10); méně časté (> 1/1 000 až < 1/100); vzácné (> 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Nově diagnostikovaný multiformní glioblastom

Tabulka 4 ukazuje nežádoucí účinky, které se objevily při léčbě u pacientů s nově diagnostikovaným multiformním glioblastomem během souběžné a monoterapeutické fáze léčby.

Tabulka 4: Nežádoucí účinky, které se objevily během souběžné a monoterapeutické léčby u pacientů s nově diagnostikovaným multiformním glioblastomem
Třída orgánového systému	TMZ + souběžná RT n = 288*	TMZ monoterapie n = 224
Infekce a infestace
Časté:	Infekce, Herpes simplex, infekce rány, faryngitida, orální kandidóza	Infekce, orální kandidóza
Méně časté:		Herpes simplex, herpes zoster, symptomy podobné chřipce
Poruchy krve a lymfatického systému
Časté:	Neutropenie, trombocytopenie, lymfopenie, leukopenie	Febrilní neutropenie, trombocytopenie, anémie, leukopenie
Méně časté:	Febrilní neutropenie, anémie	Lymfopenie, petechie
Endokrinní poruchy
Méně časté:	Cushingoidní nežádoucí účinky	Cushingoidní nežádoucí účinky
Poruchy metabolismu a výživy
Velmi časté:	Anorexie	Anorexie
Časté:	Hyperglykémie, pokles hmotnosti	Pokles hmotnosti
Méně časté:	Hypokalémie, zvýšení alkalické fosfatázy, zvýšení hmotnosti	Hyperglykémie, zvýšení hmotnosti
Psychiatrické poruchy
Časté:	Úzkost, emoční labilita, nespavost	Úzkost, deprese, emoční labilita, nespavost
Méně časté:	Neklid, apatie, poruchy chování, deprese, halucinace	Halucinace, amnézie
Poruchy nervového systému
Velmi časté:	Bolest hlavy	Konvulze, bolest hlavy
Časté:	Konvulze, porucha vědomí, somnolence, afázie, porucha rovnováhy, závratě, zmatenost, porucha paměti, porucha koncentrace, neuropatie, parestézie, porucha řeči, třes	Hemiparéza, afázie, porucha rovnováhy, somnolence, zmatenost, závratě, porucha paměti, porucha koncentrace, dysfázie, neurologická porucha (NOS), neuropatie, periferní neuropatie, parestézie, porucha řeči, třes

Tabulka 4: Nežádoucí účinky, které se objevily během souběžné a monoterapeutické léčby u pacientů s nově diagnostikovaným multiformním glioblastomem
Třída orgánového systému	TMZ + souběžná RT n = 288*	TMZ monoterapie n = 224
Méně časté:	Status epilepticus, extrapyramidální porucha, hemiparéza, ataxie, poruchy kognice, dysfázie, abnormální chůze, hyperestézie, hypestézie, neurologická porucha (NOS), periferní neuropatie	Hemiplegie, ataxie, abnormální koordinace, abnormální chůze, hyperestézie, smyslová porucha
Poruchy oka
Časté:	Rozmazané vidění	Defekt zorného pole, rozmazané vidění, diplopie
Méně časté:	Hemianopie, zmenšená ostrost vidění, poruchy zraku, defekt zorného pole, bolest očí	Zmenšená ostrost vidění, bolest očí, suché oči
Poruchy ucha a labyrintu
Časté:	Porucha sluchu	Porucha sluchu, tinitus
Méně časté:	Otitis media, tinitus, hyperakuze, bolest ucha	Hluchota, vertigo, bolest ucha
Srdeční poruchy
Méně časté:	Palpitace
Cévní poruchy
Časté:	Hemoragie, edém, edém nohy	Hemoragie, hluboká žilní trombóza, edém nohy
Méně časté:	Cerebrální hemoragie, hypertenze	Plicní embolie, edém, periferní edém
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Časté:	Dyspnoe, kašel	Dyspnoe, kašel
Méně časté:	Pneumonie, infekce horních cest dýchacích, nosní kongesce	Pneumonie, sinusitida, infekce horních cest dýchacích, bronchitida
Gastrointestinální poruchy
Velmi časté:	Zácpa, nausea, zvracení	Zácpa, nausea, zvracení
Časté:	Stomatitida, průjem, bolest břicha, dyspepsie, dysfagie	Stomatitida, průjem, dyspepsie, dysfagie, sucho v ústech
Méně časté:		Abdominální distenze, inkontinence stolice, gastrointestinální porucha (NOS), gastroenteritida, hemeroidy
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Velmi časté:	Vyrážka, alopecie	Vyrážka, alopecie
Časté:	Dermatitida, suchá kůže, erytém, svědění	Suchá kůže, svědění
Méně časté:	Exfoliace kůže, fotosenzitivní reakce, abnormální pigmentace	Erytém, abnormální pigmentace, zvýšené pocení
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Laboratorní výsledky

Byla zjištěna myelosuprese (neutropenie a trombocytopenie), která je známou toxicitou limitující dávku většiny cytotoxických látek včetně TMZ. Když byly zkombinovány abnormality laboratorních testů a nežádoucí účinky v souběžných a monoterapeutických fázích léčby, byly pozorovány u 8 % pacientů abnormality neutrofilů stupně 3 nebo stupně 4, včetně neutropenických případů. Stupeň 3 nebo stupeň 4 abnormalit trombocytů, včetně trombocytopenických případů, byl pozorován u 14 % pacientů, kteří dostávali TMZ.

Recidivující nebo _progresivní maliní gliom

Nejčastěji se vyskytujícími nežádoucími účinky ve vztahu k léčbě byly v provedených klinických studiích gastrointestinální poruchy, především nausea (43 %) a zvracení (36 %). Tyto reakce dosahovaly obvykle pouze stupně 1 nebo 2 (0 - 5 epizod zvracení během 24 hodin) a buď spontánně odezněly, nebo byly snadno léčitelné standardní antiemetickou léčbou. Incidence těžké nausey a zvracení činila 4 %.

Tabulka 5 zahrnuje nežádoucí účinky, které byly hlášeny v průběhu klinických studií pro recidivující nebo progresivní maligní gliom a po uvedení přípravku TMZ na trh.

Tabulka 5. Nežádoucí účinky u pacientů s recidivujícím nebo progresivním maligním gliomem
Infekce a infestace
Vzácné:	Oportunní infekce včetně pneumonie způsobené PCP
Poruchy krve a lymfatického systému
Velmi časté:	Neutropenie nebo lymfopenie (stupeň 3 - 4) trombocytopenie (stupeň 3 - 4)
Méně časté:	Pancytopenie, anémie (stupeň 3 - 4), leukopenie
Poruchy metabolismu a výživy
Velmi časté:	Anorexie
Časté:	Pokles hmotnosti
Poruchy nervového systému
Velmi časté:	Bolest hlavy
Časté:	Somnolence, závratě, parestézie
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Časté:	Dyspnoe
Gastrointestinální poruchy
Velmi časté:	Zvracení, nausea, zácpa
Časté:	Průjem, bolest břicha, dyspepsie
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Časté:	Vyrážka, pruritus, alopecie
Velmi vzácné:	Multiformní erytém, erytrodermie, urtikarie, exantém
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Velmi časté:	Únava
Časté:	Horečka, astenie, rigory, malátnost, bolest, změna chuti
Velmi vzácné:	Alergické reakce, včetně anafylaxe, angioedém

Laboratorní výsledky

Trombocytopenie a neutropenie stupně 3 nebo 4 byly zaznamenány u 19 %, resp. 17 % pacientů léčených pro maligní gliom. K hospitalizaci a/nebo přerušení léčby TMZ vedly v 8 %, resp. 4 % případů. Myelosuprese byla předvídatelná (obvykle k ní došlo během několika prvních cyklů, s nadirem mezi 21. dnem a 28. dnem) a úprava k normě byla rychlá, obvykle v průběhu 1 - 2 týdnů. Kumulace myelosupresivních účinků prokázána nebyla. Přítomnost trombocytopenie může zvýšit riziko krvácení a přítomnost neutropenie nebo leukopenie může zvýšit riziko infekce.

Pohlaví

Do analýzy populační farmakokinetiky založené na zkušenostech z klinických studií bylo zahrnuto 101 žen a 169 mužů, u kterých byla dostupná měření nadiru neutrofilů, a 110 žen a 174 mužů, u kterých byla dostupná měření nadiru krevních destiček. U žen bylo ve srovnání s muži v prvním cyklu terapie zaznamenáno více neutropenií stupně 4 (ANC < 0,5 x 10⁹/l ), 12 % vs 5 %, a trombocytopenií (< 20 x 10⁹/l), 9 % vs 3 %. V souboru dat od 400 jedinců s rekurentním gliomem se v prvním cyklu terapie objevila neutropenie stupně 4 u 8 % žen ra 4 % mužů a trombocytopenie stupně 4 u 8 % žen vs 3 % mužů. Ve studii s 288 jedinci s nově diagnostikovaným multiformním glioblastomem se v prvním cyklu terapie vyskytla neutropenie stupně 4 u 3 % žen vs 0 % mužů a trombocytopenie stupně 4 u 1 % žen vs 0 % mužů.

Pediatrická populace

Perorální TMZ byl hodnocen u dětských pacientů (ve věku 3 - 18 let) s rekurentním gliomem mozkového kmene nebo rekurentním astrocytomem vysokého stupně v režimu denního podávání po dobu 5 dnů každých 28 dnů. Ačkoliv jsou údaje omezené, tolerance u dětí se očekává být podobná jako u dospělých. Bezpečnost TMZ u dětí ve věku do 3 let nebyla stanovena.

Zkušenosti po uvedení na trh

Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny další následující závažné nežádoucí účinky:

Tabulka 6. Souhrn příhod hlášených u temozolomidu po jeho uvedení na trh
Infekce a infestace*
Méně časté:	Infekce způsobená cytomegaloviry, reaktivace infekce způsobené virem, jako je cytomegalovirus, virus hepatitidy B1
Poruchy krve a lymfatického systému
Velmi vzácné:	Dlouhotrvající pancytopenie, aplastická anémie1
Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené
Velmi vzácné:	Myelodysplastický syndrom (MDS), sekundární malignity, včetně myeloidní leukémie
Endokrinní poruchy*
Méně časté:	Diabetes insipidus
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Velmi vzácné:	Intersticiální pneumonitida/pneumonitida, plicní fibróza, respirační selhání1
Poruchy jater a žlučových cest*
Časté:	Zvýšení jaterních enzymů
Méně časté:	Hyperbilirubinemie, cholestáza, hepatitida, poškození jater, selhání jater1
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Velmi vzácné:	Toxická epidermální nekrolýza, Stevens-Johnsonův syndrom

¹ Včetně smrtelných případů

Frekvence odhadované na základě relevantních klinických studií

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Klinicky byly u pacientů ověřeny dávky 500, 750, 1 000, a 1 250 mg/m² (celková dávka za 5denní cyklus). Toxicita limitující dávku byla toxicita hematologická a byla pozorována u všech dávek, ale lze očekávat, že při vyšších dávkách bude závažnější. U jednoho pacienta došlo k předávkování, když užil dávku 10 000 mg (celková dávka během jednoho 5denního cyklu), nežádoucí účinky hlášené v tomto případě byly pancytopenie, pyrexie, multiorgánové selhání a smrt. Byly popsány případy, kdy pacienti doporučenou dávku užívali po dobu delší než 5 dnů (až 64 dnů) s hlášenými nežádoucími příhodami včetně suprese kostní dřeně s nebo bez rozvoje infekce, v některých případech závažné, dlouhotrvající a vedoucí ke smrti. V případě předávkování je nezbytné hematologické zhodnocení. Podle potřeby měla by být zajištěna podpůrná léčba.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika - jiné alkylační látky, ATC kód: L01A X 03 Mechanismus účinku

Temozolomid je triazen, který za fyziologické hodnoty pH prochází rychlou chemickou konverzí na aktivní monometyl-triazenoimidazol-karboxamid (MTIC). Předpokládá se, že cytotoxické účinky MTIC jsou primárně důsledkem alkylace na O⁶ pozici guaninu, s následnou alkylací rovněž na pozici N⁷. Následně vznikající cytotoxické léze jsou vysvětlovány nejspíše aberantní reparací methylovaného zbytku.

Klinická účinnost a bezpečnost

Nově diagnostikovaný multiformní glioblastom

Celkem 573 pacientů bylo randomizováno do skupin dostávajících buď TMZ + RT (n = 287) nebo RT samotnou (n = 286). Pacienti ve větvi TMZ + RT dostávali souběžně TMZ (75 mg/m²) jednou denně od prvního až do posledního dne RT po dobu 42 dnů (maximálně 49 dnů). Pak následovala monoterapie TMZ (150-200 mg/m2) ve dnech 1-5 každého 28denního cyklu, až v 6 cyklech, začínající 4 týdny po ukončení RT. Pacienti v kontrolní větvi dostávali pouze RT. Během RT a souběžné terapie TMZ byla nutná profylaxe pneumonie Pneumocystis jirovecii (PCP).

TMZ byl podáván jako záchranná terapie v následné fázi 161 pacientům z 282 (57 %) ve větvi dostávající pouze RT a 62 pacientům z 277 (22 %) ve větvi dostávající TMZ + RT.

Poměr rizika (HR) pro celkové přežívání byl 1,59 (95 % CI pro HR= 1,33 - 1 ,91) s log-rank p < 0,0001 ve prospěch větve TMZ. Odhadnutá pravděpodobnost přežívání 2 roky nebo více (26 % vs. 10 %) je vyšší ve větvi RT + TMZ. Přidání souběžně podávaného TMZ k RT následované monoterapií TMZ v léčbě pacientů s nově diagnostikovaným multiformním glioblastomem prokázalo statisticky významné zlepšení v celkovém přežívání (overall survival=OS) ve srovnání s RT samotnou (Graf 1).

population)

Výsledky studie nebyly konzistentní v podskupině pacientů se slabým výkonnostním statusem (WHO PS = 2, n = 70), kde celkové přežívání a čas do progrese byly podobné v obou větvích. Zdá se však, že u této skupiny pacientů nejsou přítomna žádná nepřijatelná rizika.

Recidivující nebo progresivní maligní gliom

Data o klinické účinnosti u pacientů s multiformním glioblastomem (Karnofského výkonnostní status [KPS] > 70), u něhož dochází k progresi nebo recidivě po chirurgickém výkonu a RT, vycházela ze dvou klinických studií s perorálním TMZ. V prvním případě šlo o nekomparativní studii u 138 pacientů (29 % bylo předtím léčeno chemoterapií), ve druhém o randomizovanou studii kontrolovanou léčivou látkou s TMZ vs. prokarbazinem u celkem 225 pacientů (67 % z nich bylo předtím léčeno chemoterapií na bázi nitrosourey). V obou studiích bylo primárním hodnotícím kritériem přežívání bez známek progrese (PFS - progression-free survival), hodnocených na základě zobrazení magnetickou rezonancí (MRI) nebo na základě zhoršení neurologických funkcí. V nekomparativní studii bylo u 19 % pacientů dosaženo 6měsíčníměsíční PFS, medián přežívání bez známek progrese byl 2,1 měsíce a medián celkové doby přežívání byl 5,4 měsíce. Objektivní počet terapeutických odpovědí na základě hodnocení MRI dosahoval 8 %.

V    randomizované studii kontrolované léčivou látkou bylo šestiměsíční PFS u pacientů léčených TMZ významně vyšší než u těch, kteří dostávali prokarbazin (21 % vs. 8 %; chí-kvadrát p = 0,008) s mediánem 2,89, respektive 1,88 měsíce (log rank p = 0,0063). Medián přežití byl 7,34 měsíce pro TMZ a 5,66 měsíce pro prokarbazin (log rank p = 0,33). Po 6 měsících byl podíl přežívajících pacientů ve skupině TMZ významně vyšší (60 %) než ve skupině prokarbazinové (44 %; chí-kvadrát

p = 0,019). U pacientů, kteří byli předtím léčeni chemoterapií, bylo dosaženo kladného efektu u těch, kteří měli KpS > 80.

Údaje o době do zhoršení neurologického statusu, jakož i o době do zhoršení výkonnostního statusu (pokles na KPS < 70 nebo pokles nejméně o 30 bodů), hovoří ve prospěch TMZ oproti prokarbazinu. Medián doby do progrese v těchto hodnotících kritériích byl u TMZ o 0,7 - 2,1 měsíce delší než u prokarbazinu (log rank p < 0,01 - 0,03).

Recidivující anaplastický astrocytom

V    multicentrické prospektivní studii fáze II, v níž byly hodnoceny bezpečnost a účinnost perorálně podávaného TMZ v léčbě pacientů s anaplastickým astrocytomem při prvním relapsu, bylo zjištěno šestiměsíční PSF u 46 % léčených. Medián PSF činil 5,4 měsíce. Medián celkového přežití činil 14,6 měsíce. Procento odpovědí na léčbu, hodnocené centrálně činilo 35 % (13 % kompletních, 43 % částečných odpovědí) pro populaci intent-to-treat (ITT), n = 162. U 43 pacientů došlo ke stabilizaci onemocnění. Šestiměsíční přežití bez klinické příhody bylo pro populaci intent-to-treat 44 %, přičemž medián přežití bez klinické příhody činil 4,6 měsíce, což je podobné výsledkům hodnocení přežívání bez známek progrese. Z histologického hlediska byla účinnost obdobná. Objektivní radiologicky prokázaná odpověď na léčbu nebo zachování stavu beze známek progrese velmi dobře korelovaly se zachovanou nebo zlepšenou kvalitou života.

Pediatrická populace

Perorální TMZ byl hodnocen u dětských pacientů (ve věku 3 - 18 let) s recidivujícím gliomem mozkového kmene nebo recidivujícím astrocytomem vysokého stupně v režimu denního podávání po dobu 5 dnů každých 28 dnů. Tolerance TMZ byla podobná jako u dospělých.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

TMZ se spontánně hydrolyzuje při fyziologickém pH primárně na aktivní látku, 3-metyl-(triazen-1-yl)imidazol-4-karboxamid (MTIC). MTIC se spontánně hydrolyzuje na 5-amino-imidazol-4- karboxamid (AIC), známý meziprodukt biosyntézy purinů a nukleových kyselin a na metylhydrazin, o kterém se předpokládá, že je aktivní alkylační látkou. Předpokládá se, že cytotoxicita MTIC je primárně způsobena alkylací DNA zejména na pozicích guaninu O⁶ a N⁷ Expozice MTIC a AIC je ~ 2,4 %, respektive 23 % v poměru k AUC TMZ. In vivo byl t₁/₂ MTIC podobný jako pro TMZ, 1,8 hodin.

Absorpce

Po perorálním podání dospělým pacientům se TMZ rychle absorbuje a vrcholné koncentrace dosahuje již za 20 minut po podání (střední doba je mezi 0,5 a 1,5 hodiny). Po perorálním podání ¹⁴C-značeného TMZ byla průměrná fekální exkrece ¹⁴C v průběhu 7 dnů po podání dávky 0,8 %, což svědčilo o úplné absorpci.

Distribuce v organismu

TMZ vykazuje nízkou vazebnou afinitu k proteinům (10 % až 20 %) a proto se neočekává, že by interagoval s látkami s vysokou vazebnou afinitou k proteinům.

PET studie u lidí a preklinické údaje ukazují, že TMZ rychle prostupuje hematoencefalickou bariérou a je přítomný v mozkomíšním moku. Průnik do mozkomíšního moku (CSF) byl potvrzen u jednoho pacienta; expozice CSF na základě AUC TMZ byla přibližně 30 % plazmatické expozice, což odpovídá údajům u zvířat.

Eliminace z organismu

Plazmatický poločas (t_J/2) je přibližně 1,8 hodin. Hlavní způsob eliminace ¹⁴C je ledvinami. Po perorálním podání se objevuje přibližně 5 až 10 % dávky v nezměněné podobě v moči v průběhu 24 hodin a zbytek se vylučuje ve formě temozolomidové kyseliny, 5-aminoimidazol-4-karboxamidu (AIC) nebo neidentifikovaných polárních metabolitů. Plazmatické koncentrace vzrůstají v závislosti na velikosti dávky.

Plazmatická clearance, distribuční objem a poločas jsou na velikosti dávky nezávislé.

Zvláštní populace

V analýze populační farmakokinetiky TMZ bylo zjištěno, že plazmatická clearance TMZ nezávisí na věku, renální funkci nebo kouření. V oddělené farmakokinetické studii byly plazmatické farmakokinetické profily u pacientů s mírnou až střední jaterní dysfunkcí stejné jako profily u pacientů

s normální funkcí jater.

U dětských pacientů byla AUC větší než u dospělých; nicméně maximální tolerovaná dávka (MTD) činila 1 000 mg/m² na jeden cyklus jak u dětí, tak u dospělých.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

U potkanů a psů byly prováděny studie toxicity s jednotlivým cyklem (5 dnů podávání léku, 23 dnů bez léčby) a během 3 a 6 cyklů léčby. Primární cíle toxických účinků tvořila kostní dřeň, lymforetikulární systém, testes, gastrointestinální ústrojí a při vyšších dávkách, které byly pro 60 % -100 % testovaných potkanů a psů letální, docházelo k degeneraci retiny. Většina toxických účinků byla reverzibilní, s výjimkou nežádoucích účinků na mužský reprodukční systém a degeneraci retiny. Nicméně vzhledem k tomu, že dávky podmiňující retinální degeneraci se pohybovaly v rozmezí dávek letálních, a v klinických studiích nebyl žádný srovnatelný účinek pozorován, nepřikládá se tomuto nálezu klinická významnost.

TMZ je embryotoxická, teratogenní a genotoxická alkylační látka. TMZ má toxické účinky větší u potkanů a psů než u člověka, a klinická dávka se blíží minimální letální dávce u potkanů a psů. Za citlivé ukazatele toxicity se považují poklesy počtu leukocytů a trombocytů v závislosti na velikosti dávky. Ve studii u potkanů, v níž bylo aplikováno šest cyklů terapie, bylo zjištěno několik druhů novotvarů, včetně karcinomu mléčné žlázy, kožního keratoakanthomu a adenomu bazálních buněk, zatímco ve studiích u psů žádné nádorové ani prenádorové změny pozorovány nebyly. Zdá se, že potkani jsou vůči onkogenním účinkům TMZ mimořádně citliví, neboť první tumory se u nich objevují již po třech měsících od zahájení podávání léku. Jde o dobu krátkou dokonce i pro alkylační látky.

Výsledky aberačních testů s chromosomy Ames/salmonella a lymfocytů z lidské periferní krve prokázaly pozitivní mutagenní reakci.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

Obsah tobolky bezvodá laktóza

sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A) koloidní bezvodý oxid křemičitý kyselina vinná kyselina stearová

Obal tobolky želatina

oxid titaničitý (E 171)

Potisk

šelak

propylenglykol červený oxid železitý (E 172) žlutý oxid železitý (E 172) oxid titaničitý (E 171)

6.2    Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti 3 roky.

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Neuchovávejte při teplotě nad 30 °C.

Uchovávejte v původním obalu aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

Uchovávejte v dobře uzavřených lahvičkách.

6.5    Druh obalu a obsah balení

Lahvička z tmavého skla s bílým polypropylenovým uzávěrem jištěným před dětmi a s ochranným polyetylénovým víčkem obsahující 5 nebo 20 tobolek.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Tobolky by neměly být otevřeny. Pokud dojde k poškození celistvosti tobolky, zabraňte kontaktu jejího práškového obsahu s kůží a sliznicemi. Pokud přijde Temomedac do styku s kůží nebo sliznicí, je třeba neprodleně a řádně ho smýt mýdlem a vodou.

Pacientům by mělo být doporučeno uchovávat tobolky mimo dohled a dosah dětí, nejlépe v uzamčené skříni. Náhodné požití může být pro děti smrtelné.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

medac

Gesellschaft fur klinische Spezialpráparate mbH Theaterstr. 6 22880 Wedel Německo

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/09/605/005

EU/1/09/605/006 ^{1 2}

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Temomedac 140 mg tvrdé tobolky.

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tvrdá tobolka obsahuje temozolomidum 140 mg.

Pomocná látka se známým účinkem:

Jedna tvrdá tobolka obsahuje 117 mg bezvodé laktózy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tvrdá tobolka (tobolka).

Tvrdé tobolky (délka asi 22 mm) mají neprůsvitné bílé tělo. Na víčku jsou dva modré proužky a na těle tobolky je modře vytištěn nápis „T 140 mg“.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Přípravek Temomedac je určen k léčbě:

•    dospělých pacientů s nově diagnostikovaným multiformním glioblastomem souběžně s radioterapií (RT) a následně jako monoterapeutická léčba.

•    dětí ve věku od tří let, dospívajících a dospělých pacientů s maligním gliomem, jako je multiformní glioblastom nebo anaplastický astrocytom, u nichž se po standardní léčbě projevují recidivy nebo progrese.

4.2    Dávkování a způsob podání

Temomedac smí být předepisován výhradně lékařem se zkušenostmi s onkologickou léčbou

mozkových nádorů.

Může se podávat antiemetická léčba (viz bod 4.4).

Dávkování

Dospělí _pacienti s nově diagnostikovaným multiformním glioblastomem

Temomedac je podáván v kombinaci s fokální radioterapií (fáze souběžné léčby) s následnými až 6 cykly monoterapie temozolomidem (TMZ) (monoterapeutická fáze).

Fáze souběžné léčby

TMZ se podává perorálně v dávce 75 mg/m² denně po dobu 42 dnů souběžně s fokální radioterapií (60 Gy podáno ve 30 frakcích). Snižování dávek se nedoporučuje, ale každý týden by se mělo rozhodnout o pozdržení nebo přerušení podávání TMZ podle kritérií hematologické a nehematologické toxicity. Podávání TMZ může pokračovat po celou dobu 42 dnů souběžné fáze (až do 49 dnů), jestliže jsou splněny všechny následující podmínky:

•    absolutní počet neutrofilů (ANC) > 1,5 x 10¹/l

•    počet trombocytů > 100 x 10¹/l

• všeobecná kritéria toxicity (CTC - common toxicity criteria) nehematologické toxicity < stupeň 1 (s výjimkou alopecie, nevolnosti a zvracení).

Během léčby by se měl každý týden vyšetřit celkový krevní obraz. Podávání TMZ by mělo být během fáze souběžné léčby dočasně přerušeno nebo trvale ukončeno podle kritérií hematologické a nehematologické toxicity, jak je uvedeno v Tabulce 1.

Tabulka 1. Přerušení nebo ukončení podávání TMZ během souběžné léčby radioterapií a TMZ
Toxicita	Přerušení TMZa	Ukončení TMZ
Absolutní počet neutrofilů	> 0,5 a < 1,5 x 109/l	< 0,5 x 109/l
Počet trombocytů	> 10 a < 100 x 109/l	< 10 x 109/l
CTC nehematologická toxicita (s výjimkou alopecie, nausey, zvracení)	CTC stupeň 2	CTC stupeň 3 nebo 4

a:    Léčba se souběžně podávaným TMZ může pokračovat, jestliže jsou splněny všechny následující podmínky: absolutní

počet neutrofilů > 1,5 x 10⁹/l; počet trombocytů > 100 x 10⁹/l; CTC nehematologická toxicita < stupeň 1 (s výjimkou alopecie, nausey, zvracení).

Monoterapeutická fáze

Čtyři týdny po ukončení souběžné fáze TMZ + RT se TMZ podává až v 6 cyklech monoterapeutické léčby. Dávka Cyklu 1 (monoterapie) je 150 mg/m² jednou denně po dobu 5 dnů, následovaná 23 dny bez léčby. Na začátku Cyklu 2 je dávka zvýšena na 200 mg/m2, jestliže CTC nehematologická toxicita pro Cyklus 1 je menší nebo rovna stupni 2 (s výjimkou alopecie, nausey a zvracení), absolutní počet neutrofilů (ANC) je > 1,5 x 10⁹/l a počet trombocytů je > 100 x 10⁹/l. Jestliže není dávka zvýšena v Cyklu 2, nemělo by být zvýšení prováděno v následných cyklech. Je-li jednou zvýšena, zůstává dávka 200 mg/m2 na den pro prvních 5 dnů každého následujícího cyklu s výjimkou vzniku toxicity. Snížení dávky a ukončení podávání v průběhu monoterapeutické fáze by se mělo provádět podle Tabulek 2 a 3.

V průběhu léčby by měl být ve dni 22 (21 dnů po první dávce TMZ) vyšetřen celkový krevní obraz. Dávka by měla být redukována nebo podávání přípravku ukončeno podle Tabulky 3.

Tabulka 2. Úrovně dávky TMZ pro monoterapeutickou léčbu
Úroveň dávky	Dávka TMZ (mg/m2/den)	Poznámky
-1	100	Redukce kvůli předchozí toxicitě
0	150	Dávka během Cyklu 1
1	200	Dávka během Cyklů 2 - 6 při absenci toxicity

Tabulka 3. Snížení dávky nebo ukončení podávání TMZ během monoterapeutické léčby
Toxicita	Redukce TMZ o 1 úroveň dávkya	Ukončení TMZ
Absolutní počet neutrofilů	< 1,0 x 109/l	Viz poznámka pod čarou b
Počet trombocytů	< 50 x 109/l	Viz poznámka pod čarou b
CTC nehematologická toxicita (s výjimkou alopecie, nausey, zvracení)	CTC stupeň 3	CTC stupeň 4b

a:    Úrovně dávky TMZ j sou uvedeny v Tabulce 2.

b:    Podávání TMZ se ukončí jestliže:

•    výsledkem úrovně dávky -1 (100 mg/m²) je stále neakceptovatelná toxicita

•    jestliže se po redukci dávky znovu objeví stejný stupeň 3 nehematologické toxicity (s výjimkou alopecie, nausey, zvracení).

Dospělí_pacienti a děti ve věku 3 let nebo starší s recidivujícím nebo _progresivním maligním gliomem

Léčebný cyklus zahrnuje 28 dnů. U pacientů, kteří dosud nebyli léčeni chemoterapií, se TMZ podává perorálně v dávce 200 mg/m2 jedenkrát denně po dobu prvních 5 dnů s následným přerušením léčby po dobu 23 dnů (celkem 28 dnů). U nemocných, kteří již dříve prodělali chemoterapii, činí zahajovací dávka 150 mg/m2 jedenkrát denně, která se pak ve druhém cyklu zvyšuje na 200 mg/m2 jedenkrát denně po dobu 5 dnů, pokud nejsou přítomny známky hematotoxicity (viz bod 4.4).

Zvláštní populace

Pediatrická populace

U dětí ve věku 3 let nebo starších by se měl TMZ používat pouze pro léčbu recidivujícího nebo progresivního maligního gliomu. Zkušenosti u těchto dětí jsou velmi omezené (viz body 4.4 a 5.1). Bezpečnost a účinnost TMZ u dětí ve věku do 3 let nebyla stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje.

Pacienti s poruchou funkce jater či ledvin

Farmakokinetika TMZ je u pacientů s normální jaterní funkcí a s mírnou nebo středně těžkou jaterní dysfunkcí srovnatelná. Údaje o podání TMZ u pacientů s těžkou jaterní dysfunkcí (Třída C podle Childovy klasifikace) ani s dysfunkcí ledvin nejsou k dispozici. Vzhledem k uvedeným farmakokinetickým vlastnostem TMZ je však pravděpodobné, že ani u nemocných s těžkou jaterní dysfunkcí nebo dysfunkcí ledvin kteréhokoli stupně není snižování jeho dávek nutné. Při podávání TMZ těmto nemocným je však nutná zvýšená opatrnost.

Starší pacienti

Z populační analýzy farmakokinetiky u pacientů ve věku 19 - 78 let vyplývá, že clearance TMZ není ovlivňována věkem. Nicméně se zdá, že starší pacienti (ve věku > 70 let) mají vyšší riziko vzniku neutropenie a trombocytopenie (viz bod 4.4).

Způsob podání

Temomedac tvrdé tobolky by měl být podáván nalačno.

Tobolky se musejí polykat vcelku a zapíjet sklenicí vody a nesmějí se otevírat nebo kousat.

Pokud se po podání dávky dostaví zvracení, neměla by být další dávka podána tentýž den.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Hypersenzitivita na dakarbazin (DTIC).

Těžká myelosuprese (viz bod 4.4).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Oportunní infekce a reaktivace infekcí

Během léčby pomocí TMZ byly pozorovány oportunní infekce (jako je pneumonie způsobená Pneumocystis jirovecii) a reaktivace infekcí (jako jsou HBV, CMV) (viz bod 4.8).

Pneumonie způsobená Pneumocystis _ jirovecii

U pacientů, kteří dostávali souběžně TMZ a RT v pilotní studii s prodlouženým harmonogramem 42 dnů, bylo zjištěno zvýšené riziko vzniku pneumonie způsobené Pneumocystis jirovecii (PCP). Proto je nutná profylaxe PCP u všech pacientů, kteří dostávají souběžně TMZ a RT po dobu 42-denního režimu (maximálně 49 dnů) bez ohledu na počet lymfocytů. Jestliže se objeví lymfopenie, je třeba pokračovat v profylaxi, dokud se neobnoví stupeň lymfopenie < 1.

Výskyt PCP může být vyšší, když je TMZ podáván během delšího dávkovacího režimu. Nicméně všichni pacienti, kteří dostávají TMZ, zvláště pacienti dostávající steroidy, by měli být pečlivě sledováni pro vznik PCP, bez ohledu na režim. U pacientů užívajících TMZ, zvláště v kombinaci s dexamethasonem nebo jinými steroidy, byly hlášeny případy fatálního respiračního selhání.

HBV

Byla hlášena hepatitida způsobená reaktivací viru hepatitidy B (HBV), v některých případech vedoucí ke smrti. Před zahájením léčby pacientů s pozitivní sérologií na hepatitidu B (včetně těch s aktivním onemocněním) je nezbytná konzultace s odborníky na onemocnění jater. Během léčby musí být pacienti náležitě monitorováni a vedeni.

Hepatotoxicita

U pacientů léčených TMZ bylo hlášeno poškození jater, včetně smrtelného selhání jater (viz bod 4.8). Před zahájením léčby je nutno provést testy jaterních funkcí. Pokud jsou výsledky abnormální, musí lékař před zahájením léčby temozolomidem vyhodnotit poměr přínosů a rizik, včetně potenciálu ke smrtelnému selhání jater. U pacientů se 42denním léčebným cyklem se musí testy jaterních funkcí opakovat uprostřed tohoto cyklu. Pro všechny pacienty platí, že jaterní funkce je nutno zkontrolovat po každém léčebném cyklu. U pacientů s výraznými abnormalitami jaterních funkcí musí lékař vyhodnotit poměr přínosů a rizik vyplývajících z pokračování v léčbě. Jaterní toxicita se může objevit několik nebo i více týdnů po poslední léčbě temozolomidem.

Malignity

Byly též velmi vzácně hlášeny případy myelodysplastického syndromu a sekundárních malignit, včetně myeloidní leukémie (viz bod 4.8).

Antiemetická léčba

Nausea a zvracení jsou velmi často spojené s TMZ.

Před nebo po podání TMZ se může podávat antiemetická léčba.

Dospělí _pacienti s nově diagnostikovaným multiformním glioblastomem

Antiemetická profylaxe se doporučuje před počáteční dávkou souběžné fáze a velmi se doporučuje

během monoterapeutické fáze.

Pacienti s recidivujícím nebo progresivním maligním gliomem

Antiemetika může být třeba podat pacientům, u nichž v předchozích léčebných cyklech došlo k těžšímu zvracení (stupeň 3 nebo 4).

Laboratorní parametry

U pacientů léčených TMZ může dojít k myelosupresi, včetně dlouhotrvající pancytopenie, která může vést k aplastické anémii, jež v některých případech skončila fatálně. V některých případech souběžná expozice léčivým přípravkům spojeným s výskytem aplastické anémie, zahrnujícím karbamazepin, fenytoin a sulfamethoxazol/trimethoprim, hodnocení komplikuje. Před zahájením podávání léku by měly být splněny následující laboratorní parametry:

ANC > 1,5 x 10⁹/l a počet trombocytů > 100 x 10⁹/l. Kompletní krevní obraz je třeba vyšetřit ve 22. dni (21 dnů po podání 1. dávky) nebo v průběhu 48 hodin po tomto dni, a pak v týdenních intervalech do té doby, dokud není ANC > 1,5 x 10⁹/l a počet trombocytů > 100 x 10⁹/l. Jestliže v průběhu kteréhokoli cyklu poklesne ANC na < 1,0 x 10⁹/l nebo počet trombocytů na < 50 x 10⁹/l, měla by být v následném cyklu dávka o jeden stupeň snížena (viz bod 4.2). Jednotlivé stupně dávky činí 100 mg/m², 150 mg/m² a 200 mg/m² Nejnižší doporučená dávka je 100 mg/m².

Pediatrická populace

S podáváním TMZ dětem ve věku nižším než 3 roky nejsou dosud žádné klinické zkušenosti. U starších dětí a dospívajících jsou zkušenosti velmi omezené (viz body 4.2 a 5.1).

Starší pacienti (ve věku > 70 let)

U starších pacientů je ve srovnání s mladšími osobami pravděpodobně vyšší riziko neutropenie a trombocytopenie. Vzhledem k tomu je při podávání TMZ ve vyšším věku nutná zvýšená opatrnost.

Pacienti mužského pohlaví

Muži léčení TMZ by měli být upozorněni, aby do 6 měsíců od užití poslední dávky nepočali dítě a aby se před zahájením léčby informovali o možnosti kryokonzervace spermatu (viz bod 4.6).

Laktóza

Tento léčivý přípravek obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, vrozeným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy by tento přípravek neměli užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Podávání TMZ spolu s ranitidinem nemělo v oddělené studii fáze I za následek žádné změny rozsahu absorpce temozolomidu nebo expozice jeho aktivnímu metabolitu monomethyl-triazenoimidazol-karboxamidu (MTIC).

Podávání TMZ spolu s jídlem vedlo k poklesu C_max o 33 % a zmenšení plochy pod křivkou plazmatické koncentrace (AUC) o 9 %.

Protože nelze vyloučit, že změna C_max může být klinicky významná, neměl by se Temomedac podávat současně s jídlem.

Výsledky analýzy populační farmakokinetiky ve II. fázi klinických studií prokazují, že clearance TMZ nebyla ovlivněna současným podáním dexamethazonu, prochlorperazinu, fenytoinu, karbamazepinu, ondansetronu, antagonistů H₂ receptorů nebo fenobarbitalu. Současné podávání kyseliny valproové bylo spojeno s malým, nicméně statisticky významným poklesem clearance TMZ.

Dosud nebyly provedeny žádné studie, které by hodnotily účinek TMZ na metabolismus nebo eliminaci jiných léků. Nicméně vzhledem k tomu, že TMZ neprochází přeměnou v játrech a na plazmatické bílkoviny se váže jen v malé míře, je málo pravděpodobné, že by ovlivňoval farmakokinetiku jiných léčivých přípravků (viz bod 5.2).

V kombinaci s jinými myelosupresivními látkami může TMZ zvýšit pravděpodobnost myelosuprese. Pediatrická populace

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Adekvátní údaje o podávání léku těhotným ženám nejsou k dispozici. V preklinických studiích u potkanů a králíků, kteří TMZ dostávali v dávce 150 mg/m², byly prokázány teratogenní a/nebo toxické účinky na plod (viz bod 5.3). Temomedac by neměl být podáván těhotným ženám. Pokud je přece jen nutno zvážit použití během těhotenství, je třeba pacientku seznámit s potenciálním rizikem pro plod.

Kojení

Není známo, zda se TMZ vylučuje do mateřského mléka; kojení by se proto mělo po dobu léčby TMZ přerušit.

Ženy ve fertilním věku.

Ženám ve fertilním věku je třeba doporučit používání účinné antikoncepce k zabránění otěhotnění v průběhu užívání TMZ.

Mužská plodnost

TMZ může mít genotoxické účinky. Proto se mužům léčeným TMZ nedoporučuje, aby do 6 měsíců od užití poslední dávky zplodili dítě. Vzhledem k možnosti ireverzibilní neplodnosti po léčbě TMZ se ještě před jejím zahájením léčby doporučuje konzultovat s lékařem možnost kryokonzervace spermií.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

TMZ má malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje v důsledku únavy a ospalosti (viz bod 4.8.).

4.8    Nežádoucí účinky

Zkušenosti z klinických studií

U pacientů léčených TMZ, ať už užívaným v kombinaci s RT nebo ve formě monoterapie následující po RT v případě nově diagnostikovaného multiformního glioblastomu, nebo ve formě monoterapie pacientů s recidivujícím nebo progresivním gliomem, byly velmi často hlášeny podobné nežádoucí účinky: nausea, zvracení, zácpa, anorexie, bolest hlavy a únava. Křeče byly hlášeny velmi často u nově diagnostikovaných pacientů s multiformním glioblastomem léčených monoterapií, vyrážka byla hlášena velmi často u nově diagnostikovaných pacientů s multiformním glioblastomem léčených TMZ v kombinaci s RT nebo také ve formě monoterapie a často u pacientů s recidivujícím gliomem.

Většina hematologických nežádoucích účinků byla hlášena u obou indikací často nebo velmi často (Tabulky 4 a 5); četnost laboratorních nálezů stupně 3 a 4 je uvedena za každou tabulkou.

V tabulkách jsou nežádoucí účinky klasifikovány podle orgánových systémů a četnosti. Zařazení do

skupin četností se provádí podle následujícího pravidla: velmi časté (> 1/10); časté (> 1/100 až < 1/10); méně časté (> 1/1 000 až < 1/100); vzácné (> 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Nově diagnostikovaný multiformní glioblastom

Tabulka 4 ukazuje nežádoucí účinky, které se objevily při léčbě u pacientů s nově diagnostikovaným multiformním glioblastomem během souběžné a monoterapeutické fáze léčby.

Tabulka 4: Nežádoucí účinky, které se objevily během souběžné a monoterapeutické léčby u pacientů s nově diagnostikovaným multiformním glioblastomem
Třída orgánového systému	TMZ + souběžná RT n = 288*	TMZ monoterapie n = 224
Infekce a infestace
Časté:	Infekce, Herpes simplex, infekce rány, faryngitida, orální kandidóza	Infekce, orální kandidóza
Méně časté:		Herpes simplex, herpes zoster, symptomy podobné chřipce
Poruchy krve a lymfatického systému
Časté:	Neutropenie, trombocytopenie, lymfopenie, leukopenie	Febrilní neutropenie, trombocytopenie, anémie, leukopenie
Méně časté:	Febrilní neutropenie, anémie	Lymfopenie, petechie
Endokrinní poruchy
Méně časté:	Cushingoidní nežádoucí účinky	Cushingoidní nežádoucí účinky
Poruchy metabolismu a výživy
Velmi časté:	Anorexie	Anorexie
Časté:	Hyperglykémie, pokles hmotnosti	Pokles hmotnosti
Méně časté:	Hypokalémie, zvýšení alkalické fosfatázy, zvýšení hmotnosti	Hyperglykémie, zvýšení hmotnosti
Psychiatrické poruchy
Časté:	Úzkost, emoční labilita, nespavost	Úzkost, deprese, emoční labilita, nespavost
Méně časté:	Neklid, apatie, poruchy chování, deprese, halucinace	Halucinace, amnézie
Poruchy nervového systému
Velmi časté:	Bolest hlavy	Konvulze, bolest hlavy
Časté:	Konvulze, porucha vědomí, somnolence, afázie, porucha rovnováhy, závratě, zmatenost, porucha paměti, porucha koncentrace, neuropatie, parestézie, porucha řeči, třes	Hemiparéza, afázie, porucha rovnováhy, somnolence, zmatenost, závratě, porucha paměti, porucha koncentrace, dysfázie, neurologická porucha (NOS), neuropatie, periferní neuropatie, parestézie, porucha řeči, třes

Tabulka 4: Nežádoucí účinky, které se objevily během souběžné a monoterapeutické léčby u pacientů s nově diagnostikovaným multiformním glioblastomem
Třída orgánového systému	TMZ + souběžná RT n = 288*	TMZ monoterapie n = 224
Méně časté:	Status epilepticus, extrapyramidální porucha, hemiparéza, ataxie, poruchy kognice, dysfázie, abnormální chůze, hyperestézie, hypestézie, neurologická porucha (NOS), periferní neuropatie	Hemiplegie, ataxie, abnormální koordinace, abnormální chůze, hyperestézie, smyslová porucha
Poruchy oka
Časté:	Rozmazané vidění	Defekt zorného pole, rozmazané vidění, diplopie
Méně časté:	Hemianopie, zmenšená ostrost vidění, poruchy zraku, defekt zorného pole, bolest očí	Zmenšená ostrost vidění, bolest očí, suché oči
Poruchy ucha a labyrintu
Časté:	Porucha sluchu	Porucha sluchu, tinitus
Méně časté:	Otitis media, tinitus, hyperakuze, bolest ucha	Hluchota, vertigo, bolest ucha
Srdeční poruchy
Méně časté:	Palpitace
Cévní poruchy
Časté:	Hemoragie, edém, edém nohy	Hemoragie, hluboká žilní trombóza, edém nohy
Méně časté:	Cerebrální hemoragie, hypertenze	Plicní embolie, edém, periferní edém
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Časté:	Dyspnoe, kašel	Dyspnoe, kašel
Méně časté:	Pneumonie, infekce horních cest dýchacích, nosní kongesce	Pneumonie, sinusitida, infekce horních cest dýchacích, bronchitida
Gastrointestinální poruchy
Velmi časté:	Zácpa, nausea, zvracení	Zácpa, nausea, zvracení
Časté:	Stomatitida, průjem, bolest břicha, dyspepsie, dysfagie	Stomatitida, průjem, dyspepsie, dysfagie, sucho v ústech
Méně časté:		Abdominální distenze, inkontinence stolice, gastrointestinální porucha (NOS), gastroenteritida, hemeroidy
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Velmi časté:	Vyrážka, alopecie	Vyrážka, alopecie
Časté:	Dermatitida, suchá kůže, erytém, svědění	Suchá kůže, svědění
Méně časté:	Exfoliace kůže, fotosenzitivní reakce, abnormální pigmentace	Erytém, abnormální pigmentace, zvýšené pocení
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Laboratorní výsledky

Byla zjištěna myelosuprese (neutropenie a trombocytopenie), která je známou toxicitou limitující dávku většiny cytotoxických látek včetně TMZ. Když byly zkombinovány abnormality laboratorních testů a nežádoucí účinky v souběžných a monoterapeutických fázích léčby, byly pozorovány u 8 % pacientů abnormality neutrofilů stupně 3 nebo stupně 4, včetně neutropenických případů. Stupeň 3 nebo stupeň 4 abnormalit trombocytů, včetně trombocytopenických případů, byl pozorován u 14 % pacientů, kteří dostávali TMZ.

Recidivující nebo _progresivní maliní gliom

Nejčastěji se vyskytujícími nežádoucími účinky ve vztahu k léčbě byly v provedených klinických studiích gastrointestinální poruchy, především nausea (43 %) a zvracení (36 %). Tyto reakce dosahovaly obvykle pouze stupně 1 nebo 2 (0 - 5 epizod zvracení během 24 hodin) a buď spontánně odezněly, nebo byly snadno léčitelné standardní antiemetickou léčbou. Incidence těžké nausey a zvracení činila 4 %.

Tabulka 5 zahrnuje nežádoucí účinky, které byly hlášeny v průběhu klinických studií pro recidivující nebo progresivní maligní gliom a po uvedení přípravku TMZ na trh.

Tabulka 5. Nežádoucí účinky u pacientů s recidivujícím nebo progresivním maligním gliomem
Infekce a infestace
Vzácné:	Oportunní infekce včetně pneumonie způsobené PCP
Poruchy krve a lymfatického systému
Velmi časté:	Neutropenie nebo lymfopenie (stupeň 3 - 4) trombocytopenie (stupeň 3 - 4)
Méně časté:	Pancytopenie, anémie (stupeň 3 - 4), leukopenie
Poruchy metabolismu a výživy
Velmi časté:	Anorexie
Časté:	Pokles hmotnosti
Poruchy nervového systému
Velmi časté:	Bolest hlavy
Časté:	Somnolence, závratě, parestézie
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Časté:	Dyspnoe
Gastrointestinální poruchy
Velmi časté:	Zvracení, nausea, zácpa
Časté:	Průjem, bolest břicha, dyspepsie
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Časté:	Vyrážka, pruritus, alopecie
Velmi vzácné:	Multiformní erytém, erytrodermie, urtikarie, exantém
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Velmi časté:	Únava
Časté:	Horečka, astenie, rigory, malátnost, bolest, změna chuti
Velmi vzácné:	Alergické reakce, včetně anafylaxe, angioedém

Laboratorní výsledky

Trombocytopenie a neutropenie stupně 3 nebo 4 byly zaznamenány u 19 %, resp. 17 % pacientů léčených pro maligní gliom. K hospitalizaci a/nebo přerušení léčby TMZ vedly v 8 %, resp. 4 % případů. Myelosuprese byla předvídatelná (obvykle k ní došlo během několika prvních cyklů, s nadirem mezi 21. dnem a 28. dnem) a úprava k normě byla rychlá, obvykle v průběhu 1 - 2 týdnů. Kumulace myelosupresivních účinků prokázána nebyla. Přítomnost trombocytopenie může zvýšit riziko krvácení a přítomnost neutropenie nebo leukopenie může zvýšit riziko infekce.

Pohlaví

Do analýzy populační farmakokinetiky založené na zkušenostech z klinických studií bylo zahrnuto 101 žen a 169 mužů, u kterých byla dostupná měření nadiru neutrofilů, a 110 žen a 174 mužů, u kterých byla dostupná měření nadiru krevních destiček. U žen bylo ve srovnání s muži v prvním cyklu terapie zaznamenáno více neutropenií stupně 4 (ANC < 0,5 x 10⁹/l ), 12 % vs 5 %, a trombocytopenií (< 20 x 10⁹/l), 9 % vs 3 %. V souboru dat od 400 jedinců s rekurentním gliomem se v prvním cyklu terapie objevila neutropenie stupně 4 u 8 % žen ra 4 % mužů a trombocytopenie stupně 4 u 8 % žen vs 3 % mužů. Ve studii s 288 jedinci s nově diagnostikovaným multiformním glioblastomem se v prvním cyklu terapie vyskytla neutropenie stupně 4 u 3 % žen vs 0 % mužů a trombocytopenie stupně 4 u 1 % žen vs 0 % mužů.

Pediatrická populace

Perorální TMZ byl hodnocen u dětských pacientů (ve věku 3 - 18 let) s rekurentním gliomem mozkového kmene nebo rekurentním astrocytomem vysokého stupně v režimu denního podávání po dobu 5 dnů každých 28 dnů. Ačkoliv jsou údaje omezené, tolerance u dětí se očekává být podobná jako u dospělých. Bezpečnost TMZ u dětí ve věku do 3 let nebyla stanovena.

Zkušenosti po uvedení na trh

Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny další následující závažné nežádoucí účinky:

Tabulka 6. Souhrn příhod hlášených u temozolomidu po jeho uvedení na trh
Infekce a infestace*
Méně časté:	Infekce způsobená cytomegaloviry, reaktivace infekce způsobené virem, jako je cytomegalovirus, virus hepatitidy B1
Poruchy krve a lymfatického systému
Velmi vzácné:	Dlouhotrvající pancytopenie, aplastická anémie1
Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené
Velmi vzácné:	Myelodysplastický syndrom (MDS), sekundární malignity, včetně myeloidní leukémie
Endokrinní poruchy*
Méně časté:	Diabetes insipidus
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Velmi vzácné:	Intersticiální pneumonitida/pneumonitida, plicní fibróza, respirační selhání1
Poruchy jater a žlučových cest*
Časté:	Zvýšení jaterních enzymů
Méně časté:	Hyperbilirubinemie, cholestáza, hepatitida, poškození jater, selhání jater1
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Velmi vzácné:	Toxická epidermální nekrolýza, Stevens-Johnsonův syndrom

¹ Včetně smrtelných případů

Frekvence odhadované na základě relevantních klinických studií

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Klinicky byly u pacientů ověřeny dávky 500, 750, 1 000, a 1 250 mg/m² (celková dávka za 5denní cyklus). Toxicita limitující dávku byla toxicita hematologická a byla pozorována u všech dávek, ale lze očekávat, že při vyšších dávkách bude závažnější. U jednoho pacienta došlo k předávkování, když užil dávku 10 000 mg (celková dávka během jednoho 5denního cyklu), nežádoucí účinky hlášené v tomto případě byly pancytopenie, pyrexie, multiorgánové selhání a smrt. Byly popsány případy, kdy pacienti doporučenou dávku užívali po dobu delší než 5 dnů (až 64 dnů) s hlášenými nežádoucími příhodami včetně suprese kostní dřeně s nebo bez rozvoje infekce, v některých případech závažné, dlouhotrvající a vedoucí ke smrti. V případě předávkování je nezbytné hematologické zhodnocení. Podle potřeby měla by být zajištěna podpůrná léčba.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika - jiné alkylační látky, ATC kód: L01A X 03 Mechanismus účinku

Temozolomid je triazen, který za fyziologické hodnoty pH prochází rychlou chemickou konverzí na aktivní monometyl-triazenoimidazol-karboxamid (MTIC). Předpokládá se, že cytotoxické účinky MTIC jsou primárně důsledkem alkylace na O⁶ pozici guaninu, s následnou alkylací rovněž na pozici N⁷. Následně vznikající cytotoxické léze jsou vysvětlovány nejspíše aberantní reparací methylovaného zbytku.

Klinická účinnost a bezpečnost

Nově diagnostikovaný multiformní glioblastom

Celkem 573 pacientů bylo randomizováno do skupin dostávajících buď TMZ + RT (n = 287) nebo RT samotnou (n = 286). Pacienti ve větvi TMZ + RT dostávali souběžně TMZ (75 mg/m²) jednou denně od prvního až do posledního dne RT po dobu 42 dnů (maximálně 49 dnů). Pak následovala monoterapie TMZ (150-200 mg/m2) ve dnech 1-5 každého 28denního cyklu, až v 6 cyklech, začínající 4 týdny po ukončení RT. Pacienti v kontrolní větvi dostávali pouze RT. Během RT a souběžné terapie TMZ byla nutná profylaxe pneumonie Pneumocystis jirovecii (PCP).

TMZ byl podáván jako záchranná terapie v následné fázi 161 pacientům z 282 (57 %) ve větvi dostávající pouze RT a 62 pacientům z 277 (22 %) ve větvi dostávající TMZ + RT.

Poměr rizika (HR) pro celkové přežívání byl 1,59 (95 % CI pro HR= 1,33 - 1 ,91) s log-rank p < 0,0001 ve prospěch větve TMZ. Odhadnutá pravděpodobnost přežívání 2 roky nebo více (26 % vs. 10 %) je vyšší ve větvi RT + TMZ. Přidání souběžně podávaného TMZ k RT následované monoterapií TMZ v léčbě pacientů s nově diagnostikovaným multiformním glioblastomem prokázalo statisticky významné zlepšení v celkovém přežívání (overall survival=OS) ve srovnání s RT samotnou (Graf 1).

population)

Výsledky studie nebyly konzistentní v podskupině pacientů se slabým výkonnostním statusem (WHO PS = 2, n = 70), kde celkové přežívání a čas do progrese byly podobné v obou větvích. Zdá se však, že u této skupiny pacientů nejsou přítomna žádná nepřijatelná rizika.

Recidivující nebo progresivní maligní gliom

Data o klinické účinnosti u pacientů s multiformním glioblastomem (Karnofského výkonnostní status [KPS] > 70), u něhož dochází k progresi nebo recidivě po chirurgickém výkonu a RT, vycházela ze dvou klinických studií s perorálním TMZ. V prvním případě šlo o nekomparativní studii u 138 pacientů (29 % bylo předtím léčeno chemoterapií), ve druhém o randomizovanou studii kontrolovanou léčivou látkou s TMZ vs. prokarbazinem u celkem 225 pacientů (67 % z nich bylo předtím léčeno chemoterapií na bázi nitrosourey). V obou studiích bylo primárním hodnotícím kritériem přežívání bez známek progrese (PFS - progression-free survival), hodnocených na základě zobrazení magnetickou rezonancí (MRI) nebo na základě zhoršení neurologických funkcí. V nekomparativní studii bylo u 19 % pacientů dosaženo 6měsíčníměsíční PFS, medián přežívání bez známek progrese byl 2,1 měsíce a medián celkové doby přežívání byl 5,4 měsíce. Objektivní počet terapeutických odpovědí na základě hodnocení MRI dosahoval 8 %.

V    randomizované studii kontrolované léčivou látkou bylo šestiměsíční PFS u pacientů léčených TMZ významně vyšší než u těch, kteří dostávali prokarbazin (21 % vs. 8 %; chí-kvadrát p = 0,008) s mediánem 2,89, respektive 1,88 měsíce (log rank p = 0,0063). Medián přežití byl 7,34 měsíce pro TMZ a 5,66 měsíce pro prokarbazin (log rank p = 0,33). Po 6 měsících byl podíl přežívajících pacientů ve skupině TMZ významně vyšší (60 %) než ve skupině prokarbazinové (44 %; chí-kvadrát

p = 0,019). U pacientů, kteří byli předtím léčeni chemoterapií, bylo dosaženo kladného efektu u těch, kteří měli KpS > 80.

Údaje o době do zhoršení neurologického statusu, jakož i o době do zhoršení výkonnostního statusu (pokles na KPS < 70 nebo pokles nejméně o 30 bodů), hovoří ve prospěch TMZ oproti prokarbazinu. Medián doby do progrese v těchto hodnotících kritériích byl u TMZ o 0,7 - 2,1 měsíce delší než u prokarbazinu (log rank p < 0,01 - 0,03).

Recidivující anaplastický astrocytom

V    multicentrické prospektivní studii fáze II, v níž byly hodnoceny bezpečnost a účinnost perorálně podávaného TMZ v léčbě pacientů s anaplastickým astrocytomem při prvním relapsu, bylo zjištěno šestiměsíční PSF u 46 % léčených. Medián PSF činil 5,4 měsíce. Medián celkového přežití činil

14,6 měsíce. Procento odpovědí na léčbu, hodnocené centrálně činilo 35 % (13 % kompletních, 43 % částečných odpovědí) pro populaci intent-to-treat (ITT), n = 162. U 43 pacientů došlo ke stabilizaci onemocnění. Šestiměsíční přežití bez klinické příhody bylo pro populaci intent-to-treat 44 %, přičemž medián přežití bez klinické příhody činil 4,6 měsíce, což je podobné výsledkům hodnocení přežívání bez známek progrese. Z histologického hlediska byla účinnost obdobná. Objektivní radiologicky prokázaná odpověď na léčbu nebo zachování stavu beze známek progrese velmi dobře korelovaly se zachovanou nebo zlepšenou kvalitou života.

Pediatrická populace

Perorální TMZ byl hodnocen u dětských pacientů (ve věku 3 - 18 let) s recidivujícím gliomem mozkového kmene nebo recidivujícím astrocytomem vysokého stupně v režimu denního podávání po dobu 5 dnů každých 28 dnů. Tolerance TMZ byla podobná jako u dospělých.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

TMZ se spontánně hydrolyzuje při fyziologickém pH primárně na aktivní látku, 3-metyl-(triazen-1-yl)imidazol-4-karboxamid (MTIC). MTIC se spontánně hydrolyzuje na 5-amino-imidazol-4- karboxamid (AIC), známý meziprodukt biosyntézy purinů a nukleových kyselin a na metylhydrazin, o kterém se předpokládá, že je aktivní alkylační látkou. Předpokládá se, že cytotoxicita MTIC je primárně způsobena alkylací DNA zejména na pozicích guaninu O⁶ a N⁷ Expozice MTIC a AIC je ~ 2,4 %, respektive 23 % v poměru k AUC TMZ. In vivo byl t₁/₂ MTIC podobný jako pro TMZ, 1,8 hodin.

Absorpce

Po perorálním podání dospělým pacientům se TMZ rychle absorbuje a vrcholné koncentrace dosahuje již za 20 minut po podání (střední doba je mezi 0,5 a 1,5 hodiny). Po perorálním podání ¹⁴C-značeného TMZ byla průměrná fekální exkrece ¹⁴C v průběhu 7 dnů po podání dávky 0,8 %, což svědčilo o úplné absorpci.

Distribuce v organismu

TMZ vykazuje nízkou vazebnou afinitu k proteinům (10 % až 20 %) a proto se neočekává, že by interagoval s látkami s vysokou vazebnou afinitou k proteinům.

PET studie u lidí a preklinické údaje ukazují, že TMZ rychle prostupuje hematoencefalickou bariérou a je přítomný v mozkomíšním moku. Průnik do mozkomíšního moku (CSF) byl potvrzen u jednoho pacienta; expozice CSF na základě AUC TMZ byla přibližně 30 % plazmatické expozice, což odpovídá údajům u zvířat.

Eliminace z organismu

Plazmatický poločas (t_1/2) je přibližně 1,8 hodin. Hlavní způsob eliminace ¹⁴C je ledvinami. Po perorálním podání se objevuje přibližně 5 až 10 % dávky v nezměněné podobě v moči v průběhu 24 hodin a zbytek se vylučuje ve formě temozolomidové kyseliny, 5-aminoimidazol-4-karboxamidu (AIC) nebo neidentifikovaných polárních metabolitů. Plazmatické koncentrace vzrůstají v závislosti na velikosti dávky.

Plazmatická clearance, distribuční objem a poločas jsou na velikosti dávky nezávislé.

Zvláštní populace

V analýze populační farmakokinetiky TMZ bylo zjištěno, že plazmatická clearance TMZ nezávisí na věku, renální funkci nebo kouření. V oddělené farmakokinetické studii byly plazmatické farmakokinetické profily u pacientů s mírnou až střední jaterní dysfunkcí stejné jako profily u pacientů

s normální funkcí jater.

U dětských pacientů byla AUC větší než u dospělých; nicméně maximální tolerovaná dávka (MTD) činila 1 000 mg/m² na jeden cyklus jak u dětí, tak u dospělých.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

U potkanů a psů byly prováděny studie toxicity s jednotlivým cyklem (5 dnů podávání léku, 23 dnů bez léčby) a během 3 a 6 cyklů léčby. Primární cíle toxických účinků tvořila kostní dřeň, lymforetikulární systém, testes, gastrointestinální ústrojí a při vyšších dávkách, které byly pro 60 % -100 % testovaných potkanů a psů letální, docházelo k degeneraci retiny. Většina toxických účinků byla reverzibilní, s výjimkou nežádoucích účinků na mužský reprodukční systém a degeneraci retiny. Nicméně vzhledem k tomu, že dávky podmiňující retinální degeneraci se pohybovaly v rozmezí dávek letálních, a v klinických studiích nebyl žádný srovnatelný účinek pozorován, nepřikládá se tomuto nálezu klinická významnost.

TMZ je embryotoxická, teratogenní a genotoxická alkylační látka. TMZ má toxické účinky větší u potkanů a psů než u člověka, a klinická dávka se blíží minimální letální dávce u potkanů a psů. Za citlivé ukazatele toxicity se považují poklesy počtu leukocytů a trombocytů v závislosti na velikosti dávky. Ve studii u potkanů, v níž bylo aplikováno šest cyklů terapie, bylo zjištěno několik druhů novotvarů, včetně karcinomu mléčné žlázy, kožního keratoakanthomu a adenomu bazálních buněk, zatímco ve studiích u psů žádné nádorové ani prenádorové změny pozorovány nebyly. Zdá se, že potkani jsou vůči onkogenním účinkům TMZ mimořádně citliví, neboť první tumory se u nich objevují již po třech měsících od zahájení podávání léku. Jde o dobu krátkou dokonce i pro alkylační látky.

Výsledky aberačních testů s chromosomy Ames/salmonella a lymfocytů z lidské periferní krve prokázaly pozitivní mutagenní reakci.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

Obsah tobolky bezvodá laktóza

sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A) koloidní bezvodý oxid křemičitý kyselina vinná kyselina stearová

Obal tobolky želatina

oxid titaničitý (E 171)

Potisk

šelak

propylenglykol

hlinitý lak indigokarmínu (E 132)

6.2    Inkompatibility Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti

3 roky.

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Neuchovávejte při teplotě nad 30 °C.

Uchovávejte v původním obalu aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

Uchovávejte v dobře uzavřených lahvičkách.

6.5    Druh obalu a obsah balení

Lahvička z tmavého skla s bílým polypropylenovým uzávěrem jištěným před dětmi a s ochranným polyetylénovým víčkem obsahující 5 nebo 20 tobolek.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Tobolky by neměly být otevřeny. Pokud dojde k poškození celistvosti tobolky, zabraňte kontaktu jejího práškového obsahu s kůží a sliznicemi. Pokud přijde Temomedac do styku s kůží nebo sliznicí, je třeba neprodleně a řádně ho smýt mýdlem a vodou.

Pacientům by mělo být doporučeno uchovávat tobolky mimo dohled a dosah dětí, nejlépe v uzamčené skříni. Náhodné požití může být pro děti smrtelné.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

medac

Gesellschaft fur klinische Spezialpráparate mbH Theaterstr. 6 22880 Wedel Německo

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/09/605/007

EU/1/09/605/008

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 25. ledna 2010.

Datum posledního prodloužení registrace: 18. červenec 2014.

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Temomedac 180 mg tvrdé tobolky.

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tvrdá tobolka obsahuje temozolomidum 180 mg.

Pomocná látka se známým účinkem:

Jedna tvrdá tobolka obsahuje 150 mg bezvodé laktózy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tvrdá tobolka (tobolka).

Tvrdé tobolky (délka asi 22 mm) mají neprůsvitné bílé tělo. Na víčku jsou dva červené proužky a na těle tobolky je červeně vytištěn nápis „T 180 mg“.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Přípravek Temomedac je určen k léčbě:

•    dospělých pacientů s nově diagnostikovaným multiformním glioblastomem souběžně s radioterapií (RT) a následně jako monoterapeutická léčba.

•    dětí ve věku od tří let, dospívajících a dospělých pacientů s maligním gliomem, jako je multiformní glioblastom nebo anaplastický astrocytom, u nichž se po standardní léčbě projevují recidivy nebo progrese.

4.2    Dávkování a způsob podání

Temomedac smí být předepisován výhradně lékařem se zkušenostmi s onkologickou léčbou

mozkových nádorů.

Může se podávat antiemetická léčba (viz bod 4.4).

Dávkování

Dospělí _pacienti s nově diagnostikovaným multiformním glioblastomem

Temomedac je podáván v kombinaci s fokální radioterapií (fáze souběžné léčby) s následnými až 6 cykly monoterapie temozolomidem (TMZ) (monoterapeutická fáze).

Fáze souběžné léčby

TMZ se podává perorálně v dávce 75 mg/m² denně po dobu 42 dnů souběžně s fokální radioterapií (60 Gy podáno ve 30 frakcích). Snižování dávek se nedoporučuje, ale každý týden by se mělo rozhodnout o pozdržení nebo přerušení podávání TMZ podle kritérií hematologické a nehematologické toxicity. Podávání TMZ může pokračovat po celou dobu 42 dnů souběžné fáze (až do 49 dnů), jestliže jsou splněny všechny následující podmínky:

•    absolutní počet neutrofilů (ANC) > 1,5 x 10⁹/l

•    počet trombocytů > 100 x 10⁹/l

• všeobecná kritéria toxicity (CTC - common toxicity criteria) nehematologické toxicity < stupeň 1 (s výjimkou alopecie, nevolnosti a zvracení).

Během léčby by se měl každý týden vyšetřit celkový krevní obraz. Podávání TMZ by mělo být během fáze souběžné léčby dočasně přerušeno nebo trvale ukončeno podle kritérií hematologické a nehematologické toxicity, jak je uvedeno v Tabulce 1.

Tabulka 1. Přerušení nebo ukončení podávání TMZ během souběžné léčby radioterapií a TMZ
Toxicita	Přerušení TMZa	Ukončení TMZ
Absolutní počet neutrofilů	> 0,5 a < 1,5 x 109/l	< 0,5 x 109/l
Počet trombocytů	> 10 a < 100 x 109/l	< 10 x 109/l
CTC nehematologická toxicita (s výjimkou alopecie, nausey, zvracení)	CTC stupeň 2	CTC stupeň 3 nebo 4

a:    Léčba se souběžně podávaným TMZ může pokračovat, jestliže jsou splněny všechny následující podmínky: absolutní

počet neutrofilů > 1,5 x 10⁹/l; počet trombocytů > 100 x 10⁹/l; CTC nehematologická toxicita < stupeň 1 (s výjimkou alopecie, nausey, zvracení).

Monoterapeutická fáze

Čtyři týdny po ukončení souběžné fáze TMZ + RT se TMZ podává až v 6 cyklech monoterapeutické léčby. Dávka Cyklu 1 (monoterapie) je 150 mg/m² jednou denně po dobu 5 dnů, následovaná 23 dny bez léčby. Na začátku Cyklu 2 je dávka zvýšena na 200 mg/m2, jestliže CTC nehematologická toxicita pro Cyklus 1 je menší nebo rovna stupni 2 (s výjimkou alopecie, nausey a zvracení), absolutní počet neutrofilů (ANC) je > 1,5 x 10⁹/l a počet trombocytů je > 100 x 10⁹/l. Jestliže není dávka zvýšena v Cyklu 2, nemělo by být zvýšení prováděno v následných cyklech. Je-li jednou zvýšena, zůstává dávka 200 mg/m2 na den pro prvních 5 dnů každého následujícího cyklu s výjimkou vzniku toxicity. Snížení dávky a ukončení podávání v průběhu monoterapeutické fáze by se mělo provádět podle Tabulek 2 a 3.

V průběhu léčby by měl být ve dni 22 (21 dnů po první dávce TMZ) vyšetřen celkový krevní obraz. Dávka by měla být redukována nebo podávání přípravku ukončeno podle Tabulky 3.

Tabulka 2. Úrovně dávky TMZ pro monoterapeutickou léčbu
Úroveň dávky	Dávka TMZ (mg/m2/den)	Poznámky
-1	100	Redukce kvůli předchozí toxicitě
0	150	Dávka během Cyklu 1
1	200	Dávka během Cyklů 2 - 6 při absenci toxicity

Tabulka 3. Snížení dávky nebo ukončení podávání TMZ během monoterapeutické léčby
Toxicita	Redukce TMZ o 1 úroveň dávkya	Ukončení TMZ
Absolutní počet neutrofilů	< 1,0 x 109/l	Viz poznámka pod čarou b
Počet trombocytů	< 50 x 109/l	Viz poznámka pod čarou b
CTC nehematologická toxicita (s výjimkou alopecie, nausey, zvracení)	CTC stupeň 3	CTC stupeň 4b

a:    Úrovně dávky TMZ j sou uvedeny v Tabulce 2.

b:    Podávání TMZ se ukončí jestliže:

•    výsledkem úrovně dávky -1 (100 mg/m²) je stále neakceptovatelná toxicita

•    jestliže se po redukci dávky znovu objeví stejný stupeň 3 nehematologické toxicity (s výjimkou alopecie, nausey, zvracení).

Dospělí_pacienti a děti ve věku 3 let nebo starší s recidivujícím nebo _progresivním maligním gliomem

Léčebný cyklus zahrnuje 28 dnů. U pacientů, kteří dosud nebyli léčeni chemoterapií, se TMZ podává perorálně v dávce 200 mg/m2 jedenkrát denně po dobu prvních 5 dnů s následným přerušením léčby po dobu 23 dnů (celkem 28 dnů). U nemocných, kteří již dříve prodělali chemoterapii, činí zahajovací dávka 150 mg/m2 jedenkrát denně, která se pak ve druhém cyklu zvyšuje na 200 mg/m2 jedenkrát denně po dobu 5 dnů, pokud nejsou přítomny známky hematotoxicity (viz bod 4.4).

Zvláštní populace

Pediatrická populace

U dětí ve věku 3 let nebo starších by se měl TMZ používat pouze pro léčbu recidivujícího nebo progresivního maligního gliomu. Zkušenosti u těchto dětí jsou velmi omezené (viz body 4.4 a 5.1). Bezpečnost a účinnost TMZ u dětí ve věku do 3 let nebyla stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje.

Pacienti s poruchou funkce jater či ledvin

Farmakokinetika TMZ je u pacientů s normální jaterní funkcí a s mírnou nebo středně těžkou jaterní dysfunkcí srovnatelná. Údaje o podání TMZ u pacientů s těžkou jaterní dysfunkcí (Třída C podle Childovy klasifikace) ani s dysfunkcí ledvin nejsou k dispozici. Vzhledem k uvedeným farmakokinetickým vlastnostem TMZ je však pravděpodobné, že ani u nemocných s těžkou jaterní dysfunkcí nebo dysfunkcí ledvin kteréhokoli stupně není snižování jeho dávek nutné. Při podávání TMZ těmto nemocným je však nutná zvýšená opatrnost.

Starší pacienti

Z populační analýzy farmakokinetiky u pacientů ve věku 19 - 78 let vyplývá, že clearance TMZ není ovlivňována věkem. Nicméně se zdá, že starší pacienti (ve věku > 70 let) mají vyšší riziko vzniku neutropenie a trombocytopenie (viz bod 4.4).

Způsob podání

Temomedac tvrdé tobolky by měl být podáván nalačno.

Tobolky se musejí polykat vcelku a zapíjet sklenicí vody a nesmějí se otevírat nebo kousat.

Pokud se po podání dávky dostaví zvracení, neměla by být další dávka podána tentýž den.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Hypersenzitivita na dakarbazin (DTIC).

Těžká myelosuprese (viz bod 4.4).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Oportunní infekce a reaktivace infekcí

Během léčby pomocí TMZ byly pozorovány oportunní infekce (jako je pneumonie způsobená Pneumocystis jirovecii) a reaktivace infekcí (jako jsou HBV, CMV) (viz bod 4.8).

Pneumonie způsobená Pneumocystis _ jirovecii

U pacientů, kteří dostávali souběžně TMZ a RT v pilotní studii s prodlouženým harmonogramem 42 dnů, bylo zjištěno zvýšené riziko vzniku pneumonie způsobené Pneumocystis jirovecii (PCP). Proto je nutná profylaxe PCP u všech pacientů, kteří dostávají souběžně TMZ a RT po dobu 42-denního režimu (maximálně 49 dnů) bez ohledu na počet lymfocytů. Jestliže se objeví lymfopenie, je třeba pokračovat v profylaxi, dokud se neobnoví stupeň lymfopenie < 1.

Výskyt PCP může být vyšší, když je TMZ podáván během delšího dávkovacího režimu. Nicméně všichni pacienti, kteří dostávají TMZ, zvláště pacienti dostávající steroidy, by měli být pečlivě sledováni pro vznik PCP, bez ohledu na režim. U pacientů užívajících TMZ, zvláště v kombinaci s dexamethasonem nebo jinými steroidy, byly hlášeny případy fatálního respiračního selhání.

HBV

Byla hlášena hepatitida způsobená reaktivací viru hepatitidy B (HBV), v některých případech vedoucí ke smrti. Před zahájením léčby pacientů s pozitivní sérologií na hepatitidu B (včetně těch s aktivním onemocněním) je nezbytná konzultace s odborníky na onemocnění jater. Během léčby musí být pacienti náležitě monitorováni a vedeni.

Hepatotoxicita

U pacientů léčených TMZ bylo hlášeno poškození jater, včetně smrtelného selhání jater (viz bod 4.8). Před zahájením léčby je nutno provést testy jaterních funkcí. Pokud jsou výsledky abnormální, musí lékař před zahájením léčby temozolomidem vyhodnotit poměr přínosů a rizik, včetně potenciálu ke smrtelnému selhání jater. U pacientů se 42denním léčebným cyklem se musí testy jaterních funkcí opakovat uprostřed tohoto cyklu. Pro všechny pacienty platí, že jaterní funkce je nutno zkontrolovat po každém léčebném cyklu. U pacientů s výraznými abnormalitami jaterních funkcí musí lékař vyhodnotit poměr přínosů a rizik vyplývajících z pokračování v léčbě. Jaterní toxicita se může objevit několik nebo i více týdnů po poslední léčbě temozolomidem.

Malignity

Byly též velmi vzácně hlášeny případy myelodysplastického syndromu a sekundárních malignit, včetně myeloidní leukémie (viz bod 4.8).

Antiemetická léčba

Nausea a zvracení jsou velmi často spojené s TMZ.

Před nebo po podání TMZ se může podávat antiemetická léčba.

Dospělí _pacienti s nově diagnostikovaným multiformním glioblastomem

Antiemetická profylaxe se doporučuje před počáteční dávkou souběžné fáze a velmi se doporučuje

během monoterapeutické fáze.

Pacienti s recidivujícím nebo progresivním maligním gliomem

Antiemetika může být třeba podat pacientům, u nichž v předchozích léčebných cyklech došlo k těžšímu zvracení (stupeň 3 nebo 4).

Laboratorní parametry

U pacientů léčených TMZ může dojít k myelosupresi, včetně dlouhotrvající pancytopenie, která může vést k aplastické anémii, jež v některých případech skončila fatálně. V některých případech souběžná expozice léčivým přípravkům spojeným s výskytem aplastické anémie, zahrnujícím karbamazepin, fenytoin a sulfamethoxazol/trimethoprim, hodnocení komplikuje. Před zahájením podávání léku by měly být splněny následující laboratorní parametry:

ANC > 1,5 x 10⁹/l a počet trombocytů > 100 x 10⁹/l. Kompletní krevní obraz je třeba vyšetřit ve 22. dni (21 dnů po podání 1. dávky) nebo v průběhu 48 hodin po tomto dni, a pak v týdenních intervalech do té doby, dokud není ANC > 1,5 x 10⁹/l a počet trombocytů > 100 x 10⁹/l. Jestliže v průběhu kteréhokoli cyklu poklesne ANC na < 1,0 x 10⁹/l nebo počet trombocytů na < 50 x 10⁹/l, měla by být v následném cyklu dávka o jeden stupeň snížena (viz bod 4.2). Jednotlivé stupně dávky činí 100 mg/m², 150 mg/m² a 200 mg/m² Nejnižší doporučená dávka je 100 mg/m².

Pediatrická populace

S podáváním TMZ dětem ve věku nižším než 3 roky nejsou dosud žádné klinické zkušenosti. U starších dětí a dospívajících jsou zkušenosti velmi omezené (viz body 4.2 a 5.1).

Starší pacienti (ve věku > 70 let)

U starších pacientů je ve srovnání s mladšími osobami pravděpodobně vyšší riziko neutropenie a trombocytopenie. Vzhledem k tomu je při podávání TMZ ve vyšším věku nutná zvýšená opatrnost.

Pacienti mužského pohlaví

Muži léčení TMZ by měli být upozorněni, aby do 6 měsíců od užití poslední dávky nepočali dítěa aby se před zahájením léčby informovali o možnosti kryokonzervace spermatu (viz bod 4.6).

Laktóza

Tento léčivý přípravek obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, vrozeným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy by tento přípravek neměli užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Podávání TMZ spolu s ranitidinem nemělo v oddělené studii fáze I za následek žádné změny rozsahu absorpce temozolomidu nebo expozice jeho aktivnímu metabolitu monomethyl-triazenoimidazol-karboxamidu (MTIC).

Podávání TMZ spolu s jídlem vedlo k poklesu C_max o 33 % a zmenšení plochy pod křivkou plazmatické koncentrace (AUC) o 9 %.

Protože nelze vyloučit, že změna C_max může být klinicky významná, neměl by se Temomedac podávat současně s jídlem.

Výsledky analýzy populační farmakokinetiky ve II. fázi klinických studií prokazují, že clearance TMZ nebyla ovlivněna současným podáním dexamethazonu, prochlorperazinu, fenytoinu, karbamazepinu, ondansetronu, antagonistů H₂ receptorů nebo fenobarbitalu. Současné podávání kyseliny valproové bylo spojeno s malým, nicméně statisticky významným poklesem clearance TMZ.

Dosud nebyly provedeny žádné studie, které by hodnotily účinek TMZ na metabolismus nebo eliminaci jiných léků. Nicméně vzhledem k tomu, že TMZ neprochází přeměnou v játrech a na plazmatické bílkoviny se váže jen v malé míře, je málo pravděpodobné, že by ovlivňoval farmakokinetiku jiných léčivých přípravků (viz bod 5.2).

V kombinaci s jinými myelosupresivními látkami může TMZ zvýšit pravděpodobnost myelosuprese. Pediatrická populace

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Adekvátní údaje o podávání léku těhotným ženám nejsou k dispozici. V preklinických studiích u potkanů a králíků, kteří TMZ dostávali v dávce 150 mg/m², byly prokázány teratogenní a/nebo toxické účinky na plod (viz bod 5.3). Temomedac by neměl být podáván těhotným ženám. Pokud je přece jen nutno zvážit použití během těhotenství, je třeba pacientku seznámit s potenciálním rizikem pro plod. Kojení

Není známo, zda se TMZ vylučuje do mateřského mléka; kojení by se proto mělo po dobu léčby TMZ přerušit.

Ženy ve fertilním věku.

Ženám ve fertilním věku je třeba doporučit používání účinné antikoncepce k zabránění otěhotnění v průběhu užívání TMZ.

Mužská plodnost

TMZ může mít genotoxické účinky. Proto se mužům léčeným TMZ nedoporučuje, aby do 6 měsíců od užití poslední dávky zplodili dítě. Vzhledem k možnosti ireverzibilní neplodnosti po léčbě TMZ se ještě před jejím zahájením léčby doporučuje konzultovat s lékařem možnost kryokonzervace spermií.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

TMZ má malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje v důsledku únavy a ospalosti (viz bod 4.8.).

4.8    Nežádoucí účinky

Zkušenosti z klinických studií

U pacientů léčených TMZ, ať už užívaným v kombinaci s RT nebo ve formě monoterapie následující po RT v případě nově diagnostikovaného multiformního glioblastomu, nebo ve formě monoterapie pacientů s recidivujícím nebo progresivním gliomem, byly velmi často hlášeny podobné nežádoucí účinky: nausea, zvracení, zácpa, anorexie, bolest hlavy a únava. Křeče byly hlášeny velmi často u nově diagnostikovaných pacientů s multiformním glioblastomem léčených monoterapií, vyrážka byla hlášena velmi často u nově diagnostikovaných pacientů s multiformním glioblastomem léčených TMZ v kombinaci s RT nebo také ve formě monoterapie a často u pacientů s recidivujícím gliomem.

Většina hematologických nežádoucích účinků byla hlášena u obou indikací často nebo velmi často (Tabulky 4 a 5); četnost laboratorních nálezů stupně 3 a 4 je uvedena za každou tabulkou.

V tabulkách jsou nežádoucí účinky klasifikovány podle orgánových systémů a četnosti. Zařazení do skupin četností se provádí podle následujícího pravidla: velmi časté (> 1/10); časté (> 1/100 až < 1/10); méně časté (> 1/1 000 až < 1/100); vzácné (> 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Nově diagnostikovaný multiformní glioblastom

Tabulka 4 ukazuje nežádoucí účinky, které se objevily při léčbě u pacientů s nově diagnostikovaným multiformním glioblastomem během souběžné a monoterapeutické fáze léčby.

Tabulka 4: Nežádoucí účinky, které se objevily během souběžné a monoterapeutické léčby u pacientů s nově diagnostikovaným multiformním glioblastomem
Třída orgánového systému	TMZ + souběžná RT n = 288*	TMZ monoterapie n = 224
Infekce a infestace
Časté:	Infekce, Herpes simplex, infekce rány, faryngitida, orální kandidóza	Infekce, orální kandidóza
Méně časté:		Herpes simplex, herpes zoster, symptomy podobné chřipce
Poruchy krve a lymfatického systému
Časté:	Neutropenie, trombocytopenie, lymfopenie, leukopenie	Febrilní neutropenie, trombocytopenie, anémie, leukopenie
Méně časté:	Febrilní neutropenie, anémie	Lymfopenie, petechie
Endokrinní poruchy
Méně časté:	Cushingoidní nežádoucí účinky	Cushingoidní nežádoucí účinky
Poruchy metabolismu a výživy
Velmi časté:	Anorexie	Anorexie
Časté:	Hyperglykémie, pokles hmotnosti	Pokles hmotnosti
Méně časté:	Hypokalémie, zvýšení alkalické fosfatázy, zvýšení hmotnosti	Hyperglykémie, zvýšení hmotnosti
Psychiatrické poruchy
Časté:	Úzkost, emoční labilita, nespavost	Úzkost, deprese, emoční labilita, nespavost
Méně časté:	Neklid, apatie, poruchy chování, deprese, halucinace	Halucinace, amnézie
Poruchy nervového systému
Velmi časté:	Bolest hlavy	Konvulze, bolest hlavy
Časté:	Konvulze, porucha vědomí, somnolence, afázie, porucha rovnováhy, závratě, zmatenost, porucha paměti, porucha koncentrace, neuropatie, parestézie, porucha řeči, třes	Hemiparéza, afázie, porucha rovnováhy, somnolence, zmatenost, závratě, porucha paměti, porucha koncentrace, dysfázie, neurologická porucha (NOS), neuropatie, periferní neuropatie, parestézie, porucha řeči, třes
Méně časté:	Status epilepticus, extrapyramidální porucha, hemiparéza, ataxie, poruchy kognice, dysfázie, abnormální chůze, hyperestézie, hypestézie, neurologická porucha (NOS), periferní neuropatie	Hemiplegie, ataxie, abnormální koordinace, abnormální chůze, hyperestézie, smyslová porucha

Tabulka 4: Nežádoucí účinky, které se objevily během souběžné a monoterapeutické léčby u pacientů s nově diagnostikovaným multiformním glioblastomem
Třída orgánového systému	TMZ + souběžná RT n = 288*	TMZ monoterapie n = 224
Poruchy oka
Časté:	Rozmazané vidění	Defekt zorného pole, rozmazané vidění, diplopie
Méně časté:	Hemianopie, zmenšená ostrost vidění, poruchy zraku, defekt zorného pole, bolest očí	Zmenšená ostrost vidění, bolest očí, suché oči
Poruchy ucha a labyrintu
Časté:	Porucha sluchu	Porucha sluchu, tinitus
Méně časté:	Otitis media, tinitus, hyperakuze, bolest ucha	Hluchota, vertigo, bolest ucha
Srdeční poruchy
Méně časté:	Palpitace
Cévní poruchy
Časté:	Hemoragie, edém, edém nohy	Hemoragie, hluboká žilní trombóza, edém nohy
Méně časté:	Cerebrální hemoragie, hypertenze	Plicní embolie, edém, periferní edém
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Časté:	Dyspnoe, kašel	Dyspnoe, kašel
Méně časté:	Pneumonie, infekce horních cest dýchacích, nosní kongesce	Pneumonie, sinusitida, infekce horních cest dýchacích, bronchitida
Gastrointestinální poruchy
Velmi časté:	Zácpa, nausea, zvracení	Zácpa, nausea, zvracení
Časté:	Stomatitida, průjem, bolest břicha, dyspepsie, dysfagie	Stomatitida, průjem, dyspepsie, dysfagie, sucho v ústech
Méně časté:		Abdominální distenze, inkontinence stolice, gastrointestinální porucha (NOS), gastroenteritida, hemeroidy
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Velmi časté:	Vyrážka, alopecie	Vyrážka, alopecie
Časté:	Dermatitida, suchá kůže, erytém, svědění	Suchá kůže, svědění
Méně časté:	Exfoliace kůže, fotosenzitivní reakce, abnormální pigmentace	Erytém, abnormální pigmentace, zvýšené pocení
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Časté:	Svalová slabost, artralgie	Svalová slabost, artralgie, muskuloskeletální bolest, myalgie
Méně časté:	Myopatie, bolest v zádech, muskuloskeletální bolest, myalgie	Myopatie, bolest v zádech
Poruchy ledvin a močových cest

Tabulka 4: Nežádoucí účinky, které se objevily během souběžné a monoterapeutické léčby u pacientů s nově diagnostikovaným multiformním glioblastomem
Třída orgánového systému	TMZ + souběžná RT n = 288*	TMZ monoterapie n = 224
Časté:	Časté močení, močová inkontinence	Močová inkontinence
Méně časté:		Dysurie
Poruchy reprodukčního systému a prsu
Méně časté:	Impotence	Vaginální hemoragie, menoragie, amenorea, vaginitida, bolest prsou
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Velmi časté:	Únava	Únava
Časté:	Alergická reakce, horečka, radiační poškození, edém obličeje, bolest, změna chuti	Alergická reakce, horečka, radiační poškození, bolest, změna chuti
Méně časté:	Astenie, zrudnutí, návaly horka, zhoršení stavu, rigory, změna barvy jazyka, parosmie, žízeň	Astenie, edém obličeje, bolest, zhoršení stavu, rigory, zubní potíže
Vyšetření
Časté:	Zvýšené ALT	Zvýšené ALT
Méně časté:	Zvýšené jaterní enzymy, zvýšené gama GT, zvýšené AST

*Pacient který byl randomizován pouze do větve RT, obdržel Temomedac + RT.

Laboratorní výsledky

Byla zjištěna myelosuprese (neutropenie a trombocytopenie), která je známou toxicitou limitující dávku většiny cytotoxických látek včetně TMZ. Když byly zkombinovány abnormality laboratorních testů a nežádoucí účinky v souběžných a monoterapeutických fázích léčby, byly pozorovány u 8 % pacientů abnormality neutrofilů stupně 3 nebo stupně 4, včetně neutropenických případů. Stupeň 3 nebo stupeň 4 abnormalit trombocytů, včetně trombocytopenických případů, byl pozorován u 14 % pacientů, kteří dostávali TMZ.

Recidivující nebo _progresivní maliní gliom

Nejčastěji se vyskytujícími nežádoucími účinky ve vztahu k léčbě byly v provedených klinických studiích gastrointestinální poruchy, především nausea (43 %) a zvracení (36 %). Tyto reakce dosahovaly obvykle pouze stupně 1 nebo 2 (0 - 5 epizod zvracení během 24 hodin) a buď spontánně odezněly, nebo byly snadno léčitelné standardní antiemetickou léčbou. Incidence těžké nausey a zvracení činila 4 %.

Tabulka 5 zahrnuje nežádoucí účinky, které byly hlášeny v průběhu klinických studií pro recidivující nebo progresivní maligní gliom a po uvedení přípravku TMZ na trh.

Tabulka 5. Nežádoucí účinky u pacientů s recidivujícím nebo progresivním maligním gliomem
Infekce a infestace
Vzácné:	Oportunní infekce včetně pneumonie způsobené PCP
Poruchy krve a lymfatického systému

Tabulka 5. Nežádoucí účinky u pacientů s recidivujícím nebo progresivním maligním gliomem
Velmi časté:	Neutropenie nebo lymfopenie (stupeň 3 - 4) trombocytopenie (stupeň 3 - 4)
Méně časté:	Pancytopenie, anémie (stupeň 3 - 4), leukopenie
Poruchy metabolismu a výživy
Velmi časté:	Anorexie
Časté:	Pokles hmotnosti
Poruchy nervového systému
Velmi časté:	Bolest hlavy
Časté:	Somnolence, závratě, parestézie
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Časté:	Dyspnoe
Gastrointestinální poruchy
Velmi časté:	Zvracení, nausea, zácpa
Časté:	Průjem, bolest břicha, dyspepsie
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Časté:	Vyrážka, pruritus, alopecie
Velmi vzácné:	Multiformní erytém, erytrodermie, urtikarie, exantém
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Velmi časté:	Únava
Časté:	Horečka, astenie, rigory, malátnost, bolest, změna chuti
Velmi vzácné:	Alergické reakce, včetně anafylaxe, angioedém

Laboratorní výsledky

Trombocytopenie a neutropenie stupně 3 nebo 4 byly zaznamenány u 19 %, resp. 17 % pacientů léčených pro maligní gliom. K hospitalizaci a/nebo přerušení léčby TMZ vedly v 8 %, resp. 4 % případů. Myelosuprese byla předvídatelná (obvykle k ní došlo během několika prvních cyklů, s nadirem mezi 21. dnem a 28. dnem) a úprava k normě byla rychlá, obvykle v průběhu 1 - 2 týdnů. Kumulace myelosupresivních účinků prokázána nebyla. Přítomnost trombocytopenie může zvýšit riziko krvácení a přítomnost neutropenie nebo leukopenie může zvýšit riziko infekce.

Pohlaví

Do analýzy populační farmakokinetiky založené na zkušenostech z klinických studií bylo zahrnuto 101 žen a 169 mužů, u kterých byla dostupná měření nadiru neutrofilů, a 110 žen a 174 mužů, u kterých byla dostupná měření nadiru krevních destiček. U žen bylo ve srovnání s muži v prvním cyklu terapie zaznamenáno více neutropenií stupně 4 (ANC < 0,5 x 10⁹/l ), 12 % vs 5 %, a trombocytopenií (< 20 x 10⁹/l), 9 % vs 3 %. V souboru dat od 400 jedinců s rekurentním gliomem se v prvním cyklu terapie objevila neutropenie stupně 4 u 8 % žen vs 4 % mužů a trombocytopenie stupně 4 u 8 % žen vs 3 % mužů. Ve studii s 288 jedinci s nově diagnostikovaným multiformním glioblastomem se v prvním cyklu terapie vyskytla neutropenie stupně 4 u 3 % žen vs 0 % mužů a trombocytopenie stupně 4 u 1 % žen vs 0 % mužů.

Pediatrická populace

Perorální TMZ byl hodnocen u dětských pacientů (ve věku 3 - 18 let) s rekurentním gliomem mozkového kmene nebo rekurentním astrocytomem vysokého stupně v režimu denního podávání po dobu 5 dnů každých 28 dnů. Ačkoliv jsou údaje omezené, tolerance u dětí se očekává být podobná jako u dospělých. Bezpečnost TMZ u dětí ve věku do 3 let nebyla stanovena.

Zkušenosti po uvedení na trh

Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny další následující závažné nežádoucí účinky:

Tabulka 6. Souhrn příhod hlášených u temozolomidu po jeho uvedení na trh
Infekce a infestace*
Méně časté:	Infekce způsobená cytomegaloviry, reaktivace infekce způsobené virem, jako je cytomegalovirus, virus hepatitidy B1
Poruchy krve a lymfatického systému
Velmi vzácné:	Dlouhotrvající pancytopenie, aplastická anémie1
Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené
Velmi vzácné:	Myelodysplastický syndrom (MDS), sekundární malignity, včetně myeloidní leukémie
Endokrinní poruchy*
Méně časté:	Diabetes insipidus
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Velmi vzácné:	Intersticiální pneumonitida/pneumonitida, plicní fibróza, respirační selhání1
Poruchy jater a žlučových cest*
Časté:	Zvýšení jaterních enzymů
Méně časté:	Hyperbilirubinemie, cholestáza, hepatitida, poškození jater, selhání jater1
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Velmi vzácné:	Toxická epidermální nekrolýza, Stevens-Johnsonův syndrom

¹ Včetně smrtelných případů

Frekvence odhadované na základě relevantních klinických studií

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Klinicky byly u pacientů ověřeny dávky 500, 750, 1 000, a 1 250 mg/m² (celková dávka za 5denní cyklus). Toxicita limitující dávku byla toxicita hematologická a byla pozorována u všech dávek, ale lze očekávat, že při vyšších dávkách bude závažnější. U jednoho pacienta došlo k předávkování, když užil dávku 10 000 mg (celková dávka během jednoho 5denního cyklu), nežádoucí účinky hlášené v tomto případě byly pancytopenie, pyrexie, multiorgánové selhání a smrt. Byly popsány případy, kdy pacienti doporučenou dávku užívali po dobu delší než 5 dnů (až 64 dnů) s hlášenými nežádoucími příhodami včetně suprese kostní dřeně s nebo bez rozvoje infekce, v některých případech závažné, dlouhotrvající a vedoucí ke smrti. V případě předávkování je nezbytné hematologické zhodnocení. Podle potřeby měla by být zajištěna podpůrná léčba.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika - jiné alkylační látky, ATC kód: L01A X 03 Mechanismus účinku

Temozolomid je triazen, který za fyziologické hodnoty pH prochází rychlou chemickou konverzí na aktivní monometyl-triazenoimidazol-karboxamid (MTIC). Předpokládá se, že cytotoxické účinky MTIC jsou primárně důsledkem alkylace na O⁶ pozici guaninu, s následnou alkylací rovněž na pozici N⁷. Následně vznikající cytotoxické léze jsou vysvětlovány nejspíše aberantní reparací methylovaného zbytku.

Klinická účinnost a bezpečnost

Nově diagnostikovaný multiformní glioblastom

Celkem 573 pacientů bylo randomizováno do skupin dostávajících buď TMZ + RT (n = 287) nebo RT samotnou (n = 286). Pacienti ve větvi TMZ + RT dostávali souběžně TMZ (75 mg/m²) jednou denně od prvního až do posledního dne RT po dobu 42 dnů (maximálně 49 dnů). Pak následovala monoterapie TMZ (150-200 mg/m2) ve dnech 1-5 každého 28denního cyklu, až v 6 cyklech, začínající 4 týdny po ukončení RT. Pacienti v kontrolní větvi dostávali pouze RT. Během RT a souběžné terapie TMZ byla nutná profylaxe pneumonie Pneumocystis jirovecii (PCP).

TMZ byl podáván jako záchranná terapie v následné fázi 161 pacientům z 282 (57 %) ve větvi dostávající pouze RT a 62 pacientům z 277 (22 %) ve větvi dostávající TMZ + RT.

Poměr rizika (HR) pro celkové přežívání byl 1,59 (95 % CI pro HR= 1,33 - 1 ,91) s log-rank p < 0,0001 ve prospěch větve TMZ. Odhadnutá pravděpodobnost přežívání 2 roky nebo více (26 % vs. 10 %) je vyšší ve větvi RT + TMZ. Přidání souběžně podávaného TMZ k RT následované monoterapií TMZ v léčbě pacientů s nově diagnostikovaným multiformním glioblastomem prokázalo statisticky významné zlepšení v celkovém přežívání (overall survival=OS) ve srovnání s RT samotnou (Graf 1).

Výsledky studie nebyly konzistentní v podskupině pacientů se slabým výkonnostním statusem (WHO PS = 2, n = 70), kde celkové přežívání a čas do progrese byly podobné v obou větvích. Zdá se však, že u této skupiny pacientů nejsou přítomna žádná nepřijatelná rizika.

Recidivující nebo progresivní maligní gliom

Data o klinické účinnosti u pacientů s multiformním glioblastomem (Karnofského výkonnostní status [KPS] > 70), u něhož dochází k progresi nebo recidivě po chirurgickém výkonu a RT, vycházela ze dvou klinických studií s perorálním TMZ. V prvním případě šlo o nekomparativní studii u 138 pacientů (29 % bylo předtím léčeno chemoterapií), ve druhém o randomizovanou studii kontrolovanou léčivou látkou s TMZ vs. prokarbazinem u celkem 225 pacientů (67 % z nich bylo předtím léčeno chemoterapií na bázi nitrosourey). V obou studiích bylo primárním hodnotícím kritériem přežívání bez známek progrese (PFS - progression-free survival), hodnocených na základě zobrazení magnetickou rezonancí (MRI) nebo na základě zhoršení neurologických funkcí. V nekomparativní studii bylo u 19 % pacientů dosaženo 6měsíčníměsíční PFS, medián přežívání bez známek progrese byl 2,1 měsíce a medián celkové doby přežívání byl 5,4 měsíce. Objektivní počet terapeutických odpovědí na základě hodnocení MRI dosahoval 8 %.

V    randomizované studii kontrolované léčivou látkou bylo šestiměsíční PFS u pacientů léčených TMZ významně vyšší než u těch, kteří dostávali prokarbazin (21 % vs. 8 %; chí-kvadrát p = 0,008) s mediánem 2,89, respektive 1,88 měsíce (log rank p = 0,0063). Medián přežití byl 7,34 měsíce pro TMZ a 5,66 měsíce pro prokarbazin (log rank p = 0,33). Po 6 měsících byl podíl přežívajících pacientů ve skupině TMZ významně vyšší (60 %) než ve skupině prokarbazinové (44 %; chí-kvadrát

p = 0,019). U pacientů, kteří byli předtím léčeni chemoterapií, bylo dosaženo kladného efektu u těch, kteří měli KpS > 80.

Údaje o době do zhoršení neurologického statusu, jakož i o době do zhoršení výkonnostního statusu (pokles na KPS < 70 nebo pokles nejméně o 30 bodů), hovoří ve prospěch TMZ oproti prokarbazinu. Medián doby do progrese v těchto hodnotících kritériích byl u TMZ o 0,7 - 2,1 měsíce delší než u prokarbazinu (log rank p < 0,01 - 0,03).

Recidivující anaplastický astrocytom

V    multicentrické prospektivní studii fáze II, v níž byly hodnoceny bezpečnost a účinnost perorálně podávaného TMZ v léčbě pacientů s anaplastickým astrocytomem při prvním relapsu, bylo zjištěno šestiměsíční PSF u 46 % léčených. Medián PSF činil 5,4 měsíce. Medián celkového přežití činil

14,6 měsíce. Procento odpovědí na léčbu, hodnocené centrálně činilo 35 % (13 % kompletních, 43 % částečných odpovědí) pro populaci intent-to-treat (ITT), n = 162. U 43 pacientů došlo ke stabilizaci onemocnění. Šestiměsíční přežití bez klinické příhody bylo pro populaci intent-to-treat 44 %, přičemž medián přežití bez klinické příhody činil 4,6 měsíce, což je podobné výsledkům hodnocení přežívání bez známek progrese. Z histologického hlediska byla účinnost obdobná. Objektivní radiologicky prokázaná odpověď na léčbu nebo zachování stavu beze známek progrese velmi dobře korelovaly se zachovanou nebo zlepšenou kvalitou života.

Pediatrická populace

Perorální TMZ byl hodnocen u dětských pacientů (ve věku 3 - 18 let) s recidivujícím gliomem mozkového kmene nebo recidivujícím astrocytomem vysokého stupně v režimu denního podávání po dobu 5 dnů každých 28 dnů. Tolerance TMZ byla podobná jako u dospělých.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

TMZ se spontánně hydrolyzuje při fyziologickém pH primárně na aktivní látku, 3-metyl-(triazen-1-yl)imidazol-4-karboxamid (MTIC). MTIC se spontánně hydrolyzuje na 5-amino-imidazol-4- karboxamid (AIC), známý meziprodukt biosyntézy purinů a nukleových kyselin a na metylhydrazin, o kterém se předpokládá, že je aktivní alkylační látkou. Předpokládá se, že cytotoxicita MTIC je primárně způsobena alkylací DNA zejména na pozicích guaninu O⁶ a N⁷ Expozice MTIC a AiC je ~ 2,4 %, respektive 23 % v poměru k AUC TMZ. In vivo byl t_1/2 MTIC podobný jako pro TMZ, 1,8 hodin.

Absorpce

Po perorálním podání dospělým pacientům se TMZ rychle absorbuje a vrcholné koncentrace dosahuje již za 20 minut po podání (střední doba je mezi 0,5 a 1,5 hodiny). Po perorálním podání ¹⁴C-značeného TMZ byla průměrná fekální exkrece ¹⁴C v průběhu 7 dnů po podání dávky 0,8 %, což svědčilo o úplné absorpci.

Distribuce v organismu

TMZ vykazuje nízkou vazebnou afinitu k proteinům (10 % až 20 %) a proto se neočekává, že by interagoval s látkami s vysokou vazebnou afinitou k proteinům.

PET studie u lidí a preklinické údaje ukazují, že TMZ rychle prostupuje hematoencefalickou bariérou a je přítomný v mozkomíšním moku. Průnik do mozkomíšního moku (CSF) byl potvrzen u jednoho pacienta; expozice CSF na základě AUC TMZ byla přibližně 30 % plazmatické expozice, což odpovídá údajům u zvířat.

Eliminace z organismu

Plazmatický poločas (t_1/2) je přibližně 1,8 hodin. Hlavní způsob eliminace ¹⁴C je ledvinami. Po perorálním podání se objevuje přibližně 5 až 10 % dávky v nezměněné podobě v moči v průběhu 24 hodin a zbytek se vylučuje ve formě temozolomidové kyseliny, 5-aminoimidazol-4-karboxamidu (AIC) nebo neidentifikovaných polárních metabolitů. Plazmatické koncentrace vzrůstají v závislosti na velikosti dávky.

Plazmatická clearance, distribuční objem a poločas jsou na velikosti dávky nezávislé.

Zvláštní populace

V analýze populační farmakokinetiky TMZ bylo zjištěno, že plazmatická clearance TMZ nezávisí na věku, renální funkci nebo kouření. V oddělené farmakokinetické studii byly plazmatické farmakokinetické profily u pacientů s mírnou až střední jaterní dysfunkcí stejné jako profily u pacientů s normální funkcí jater.

U dětských pacientů byla AUC větší než u dospělých; nicméně maximální tolerovaná dávka (MTD) činila 1 000 mg/m² na jeden cyklus jak u dětí, tak u dospělých.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

U potkanů a psů byly prováděny studie toxicity s jednotlivým cyklem (5 dnů podávání léku, 23 dnů bez léčby) a během 3 a 6 cyklů léčby. Primární cíle toxických účinků tvořila kostní dřeň, lymforetikulární systém, testes, gastrointestinální ústrojí a při vyšších dávkách, které byly pro 60 % -100 % testovaných potkanů a psů letální, docházelo k degeneraci retiny. Většina toxických účinků byla reverzibilní, s výjimkou nežádoucích účinků na mužský reprodukční systém a degeneraci retiny. Nicméně vzhledem k tomu, že dávky podmiňující retinální degeneraci se pohybovaly v rozmezí dávek letálních, a v klinických studiích nebyl žádný srovnatelný účinek pozorován, nepřikládá se tomuto nálezu klinická významnost.

TMZ je embryotoxická, teratogenní a genotoxická alkylační látka. TMZ má toxické účinky větší u potkanů a psů než u člověka, a klinická dávka se blíží minimální letální dávce u potkanů a psů. Za citlivé ukazatele toxicity se považují poklesy počtu leukocytů a trombocytů v závislosti na velikosti dávky. Ve studii u potkanů, v níž bylo aplikováno šest cyklů terapie, bylo zjištěno několik druhů novotvarů, včetně karcinomu mléčné žlázy, kožního keratoakanthomu a adenomu bazálních buněk, zatímco ve studiích u psů žádné nádorové ani prenádorové změny pozorovány nebyly. Zdá se, že potkani jsou vůči onkogenním účinkům TMZ mimořádně citliví, neboť první tumory se u nich objevují již po třech měsících od zahájení podávání léku. Jde o dobu krátkou dokonce i pro alkylační látky.

Výsledky aberačních testů s chromosomy Ames/salmonella a lymfocytů z lidské periferní krve prokázaly pozitivní mutagenní reakci.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

Obsah tobolky bezvodá laktóza

sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A) koloidní bezvodý oxid křemičitý kyselina vinná kyselina stearová

Obal tobolky želatina

oxid titaničitý (E 171)

Potisk

šelak

propylenglykol

červený oxid železitý (E 172)

6.2    Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti

3 roky.

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Neuchovávejte při teplotě nad 30 °C.

Uchovávejte v původním obalu aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

Uchovávejte v dobře uzavřených lahvičkách.

6.5    Druh obalu a obsah balení

Lahvička z tmavého skla s bílým polypropylenovým uzávěrem jištěným před dětmi a s ochranným polyetylénovým víčkem obsahující 5 nebo 20 tobolek.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Tobolky by neměly být otevřeny. Pokud dojde k poškození celistvosti tobolky, zabraňte kontaktu jejího práškového obsahu s kůží a sliznicemi. Pokud přijde Temomedac do styku s kůží nebo sliznicí, je třeba neprodleně a řádně ho smýt mýdlem a vodou.

Pacientům by mělo být doporučeno uchovávat tobolky mimo dohled a dosah dětí, nejlépe v uzamčené skříni. Náhodné požití může být pro děti smrtelné.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

medac

Gesellschaft fur klinische Spezialpráparate mbH Theaterstr. 6 22880 Wedel Německo

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/09/605/009

EU/1/09/605/010

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 25. ledna 2010.

Datum posledního prodloužení registrace: 18. červenec 2014.

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Temomedac 250 mg tvrdé tobolky.

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tvrdá tobolka obsahuje temozolomidum 250 mg.

Pomocná látka se známým účinkem:

Jedna tvrdá tobolka obsahuje 209 mg bezvodé laktózy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tvrdá tobolka (tobolka).

Tvrdé tobolky (délka asi 22 mm) mají neprůsvitné bílé tělo. Na víčku jsou dva černé proužky a na těle tobolky je černě vytištěn nápis „T 250 mg“.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Přípravek Temomedac je určen k léčbě:

•    dospělých pacientů s nově diagnostikovaným multiformním glioblastomem souběžně s radioterapií (RT) a následně jako monoterapeutická léčba.

•    dětí ve věku od tří let, dospívajících a dospělých pacientů s maligním gliomem, jako je multiformní glioblastom nebo anaplastický astrocytom, u nichž se po standardní léčbě projevují recidivy nebo progrese.

4.2    Dávkování a způsob podání

Temomedac smí být předepisován výhradně lékařem se zkušenostmi s onkologickou léčbou

mozkových nádorů.

Může se podávat antiemetická léčba (viz bod 4.4).

Dávkování

Dospělí _pacienti s nově diagnostikovaným multiformním glioblastomem

Temomedac je podáván v kombinaci s fokální radioterapií (fáze souběžné léčby) s následnými až 6 cykly monoterapie temozolomidem (TMZ) (monoterapeutická fáze).

Fáze souběžné léčby

TMZ se podává perorálně v dávce 75 mg/m² denně po dobu 42 dnů souběžně s fokální radioterapií (60 Gy podáno ve 30 frakcích). Snižování dávek se nedoporučuje, ale každý týden by se mělo rozhodnout o pozdržení nebo přerušení podávání TMZ podle kritérií hematologické a nehematologické toxicity. Podávání TMZ může pokračovat po celou dobu 42 dnů souběžné fáze (až do 49 dnů), jestliže jsou splněny všechny následující podmínky:

•    absolutní počet neutrofilů (ANC) > 1,5 x 10⁹/l

•    počet trombocytů > 100 x 10⁹/l

• všeobecná kritéria toxicity (CTC - common toxicity criteria) nehematologické toxicity < stupeň 1 (s výjimkou alopecie, nevolnosti a zvracení).

Během léčby by se měl každý týden vyšetřit celkový krevní obraz. Podávání TMZ by mělo být během fáze souběžné léčby dočasně přerušeno nebo trvale ukončeno podle kritérií hematologické a nehematologické toxicity, jak je uvedeno v Tabulce 1.

Tabulka 1. Přerušení nebo ukončení podávání TMZ během souběžné léčby radioterapií a TMZ
Toxicita	Přerušení TMZa	Ukončení TMZ
Absolutní počet neutrofilů	> 0,5 a < 1,5 x 109/l	< 0,5 x 109/l
Počet trombocytů	> 10 a < 100 x 109/l	< 10 x 109/l
CTC nehematologická toxicita (s výjimkou alopecie, nausey, zvracení)	CTC stupeň 2	CTC stupeň 3 nebo 4

a:    Léčba se souběžně podávaným TMZ může pokračovat, jestliže jsou splněny všechny následující podmínky: absolutní

počet neutrofilů > 1,5 x 10⁹/l; počet trombocytů > 100 x 10⁹/l; CTC nehematologická toxicita < stupeň 1 (s výjimkou alopecie, nausey, zvracení).

Monoterapeutická fáze

Čtyři týdny po ukončení souběžné fáze TMZ + RT se TMZ podává až v 6 cyklech monoterapeutické léčby. Dávka Cyklu 1 (monoterapie) je 150 mg/m² jednou denně po dobu 5 dnů, následovaná 23 dny bez léčby. Na začátku Cyklu 2 je dávka zvýšena na 200 mg/m2, jestliže CTC nehematologická toxicita pro Cyklus 1 je menší nebo rovna stupni 2 (s výjimkou alopecie, nausey a zvracení), absolutní počet neutrofilů (ANC) je > 1,5 x 10⁹/l a počet trombocytů je > 100 x 10⁹/l. Jestliže není dávka zvýšena v Cyklu 2, nemělo by být zvýšení prováděno v následných cyklech. Je-li jednou zvýšena, zůstává dávka 200 mg/m2 na den pro prvních 5 dnů každého následujícího cyklu s výjimkou vzniku toxicity. Snížení dávky a ukončení podávání v průběhu monoterapeutické fáze by se mělo provádět podle Tabulek 2 a 3.

V průběhu léčby by měl být ve dni 22 (21 dnů po první dávce TMZ) vyšetřen celkový krevní obraz. Dávka by měla být redukována nebo podávání přípravku ukončeno podle Tabulky 3.

Tabulka 2. Úrovně dávky TMZ pro monoterapeutickou léčbu
Úroveň dávky	Dávka TMZ (mg/m2/den)	Poznámky
-1	100	Redukce kvůli předchozí toxicitě
0	150	Dávka během Cyklu 1
1	200	Dávka během Cyklů 2 - 6 při absenci toxicity

Tabulka 3. Snížení dávky nebo ukončení podávání TMZ během monoterapeutické léčby
Toxicita	Redukce TMZ o 1 úroveň dávkya	Ukončení TMZ
Absolutní počet neutrofilů	< 1,0 x 109/l	Viz poznámka pod čarou b
Počet trombocytů	< 50 x 109/l	Viz poznámka pod čarou b
CTC nehematologická toxicita (s výjimkou alopecie, nausey, zvracení)	CTC stupeň 3	CTC stupeň 4b

a:    Úrovně dávky TMZ j sou uvedeny v Tabulce 2.

b:    Podávání TMZ se ukončí jestliže:

•    výsledkem úrovně dávky -1 (100 mg/m²) je stále neakceptovatelná toxicita

•    jestliže se po redukci dávky znovu objeví stejný stupeň 3 nehematologické toxicity (s výjimkou alopecie, nausey, zvracení).

Dospělí_pacienti a děti ve věku 3 let nebo starší s recidivujícím nebo _progresivním maligním gliomem

Léčebný cyklus zahrnuje 28 dnů. U pacientů, kteří dosud nebyli léčeni chemoterapií, se TMZ podává perorálně v dávce 200 mg/m2 jedenkrát denně po dobu prvních 5 dnů s následným přerušením léčby po dobu 23 dnů (celkem 28 dnů). U nemocných, kteří již dříve prodělali chemoterapii, činí zahajovací dávka 150 mg/m2 jedenkrát denně, která se pak ve druhém cyklu zvyšuje na 200 mg/m2 jedenkrát denně po dobu 5 dnů, pokud nejsou přítomny známky hematotoxicity (viz bod 4.4).

Zvláštní populace

Pediatrická populace

U dětí ve věku 3 let nebo starších by se měl TMZ používat pouze pro léčbu recidivujícího nebo progresivního maligního gliomu. Zkušenosti u těchto dětí jsou velmi omezené (viz body 4.4 a 5.1). Bezpečnost a účinnost TMZ u dětí ve věku do 3 let nebyla stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje.

Pacienti s poruchou funkce jater či ledvin

Farmakokinetika TMZ je u pacientů s normální jaterní funkcí a s mírnou nebo středně těžkou jaterní dysfunkcí srovnatelná. Údaje o podání TMZ u pacientů s těžkou jaterní dysfunkcí (Třída C podle Childovy klasifikace) ani s dysfunkcí ledvin nejsou k dispozici. Vzhledem k uvedeným farmakokinetickým vlastnostem TMZ je však pravděpodobné, že ani u nemocných s těžkou jaterní dysfunkcí nebo dysfunkcí ledvin kteréhokoli stupně není snižování jeho dávek nutné. Při podávání TMZ těmto nemocným je však nutná zvýšená opatrnost.

Starší pacienti

Z populační analýzy farmakokinetiky u pacientů ve věku 19 - 78 let vyplývá, že clearance TMZ není ovlivňována věkem. Nicméně se zdá, že starší pacienti (ve věku > 70 let) mají vyšší riziko vzniku neutropenie a trombocytopenie (viz bod 4.4).

Způsob podání

Temomedac tvrdé tobolky by měl být podáván nalačno.

Tobolky se musejí polykat vcelku a zapíjet sklenicí vody a nesmějí se otevírat nebo kousat.

Pokud se po podání dávky dostaví zvracení, neměla by být další dávka podána tentýž den.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Hypersenzitivita na dakarbazin (DTIC).

Těžká myelosuprese (viz bod 4.4).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Oportunní infekce a reaktivace infekcí

Během léčby pomocí TMZ byly pozorovány oportunní infekce (jako je pneumonie způsobená Pneumocystis jirovecii) a reaktivace infekcí (jako jsou HBV, CMV) (viz bod 4.8).

Pneumonie způsobená Pneumocystis _ jirovecii

U pacientů, kteří dostávali souběžně TMZ a RT v pilotní studii s prodlouženým harmonogramem 42 dnů, bylo zjištěno zvýšené riziko vzniku pneumonie způsobené Pneumocystis jirovecii (PCP). Proto je nutná profylaxe PCP u všech pacientů, kteří dostávají souběžně TMZ a RT po dobu 42-denního režimu (maximálně 49 dnů) bez ohledu na počet lymfocytů. Jestliže se objeví lymfopenie, je třeba pokračovat v profylaxi, dokud se neobnoví stupeň lymfopenie < 1.

Výskyt PCP může být vyšší, když je TMZ podáván během delšího dávkovacího režimu. Nicméně všichni pacienti, kteří dostávají TMZ, zvláště pacienti dostávající steroidy, by měli být pečlivě sledováni pro vznik PCP, bez ohledu na režim. U pacientů užívajících TMZ, zvláště v kombinaci s dexamethasonem nebo jinými steroidy, byly hlášeny případy fatálního respiračního selhání.

HBV

Byla hlášena hepatitida způsobená reaktivací viru hepatitidy B (HBV), v některých případech vedoucí ke smrti. Před zahájením léčby pacientů s pozitivní sérologií na hepatitidu B (včetně těch s aktivním onemocněním) je nezbytná konzultace s odborníky na onemocnění jater. Během léčby musí být pacienti náležitě monitorováni a vedeni.

Hepatotoxicita

U pacientů léčených TMZ bylo hlášeno poškození jater, včetně smrtelného selhání jater (viz bod 4.8). Před zahájením léčby je nutno provést testy jaterních funkcí. Pokud jsou výsledky abnormální, musí lékař před zahájením léčby temozolomidem vyhodnotit poměr přínosů a rizik, včetně potenciálu ke smrtelnému selhání jater. U pacientů se 42denním léčebným cyklem se musí testy jaterních funkcí opakovat uprostřed tohoto cyklu. Pro všechny pacienty platí, že jaterní funkce je nutno zkontrolovat po každém léčebném cyklu. U pacientů s výraznými abnormalitami jaterních funkcí musí lékař vyhodnotit poměr přínosů a rizik vyplývajících z pokračování v léčbě. Jaterní toxicita se může objevit několik nebo i více týdnů po poslední léčbě temozolomidem.

Malignity

Byly též velmi vzácně hlášeny případy myelodysplastického syndromu a sekundárních malignit, včetně myeloidní leukémie (viz bod 4.8).

Antiemetická léčba

Nausea a zvracení jsou velmi často spojené s TMZ.

Před nebo po podání TMZ se může podávat antiemetická léčba.

Dospělí _pacienti s nově diagnostikovaným multiformním glioblastomem

Antiemetická profylaxe se doporučuje před počáteční dávkou souběžné fáze a velmi se doporučuje

během monoterapeutické fáze.

Pacienti s recidivujícím nebo progresivním maligním gliomem

Antiemetika může být třeba podat pacientům, u nichž v předchozích léčebných cyklech došlo k těžšímu zvracení (stupeň 3 nebo 4).

Laboratorní parametry

U pacientů léčených TMZ může dojít k myelosupresi, včetně dlouhotrvající pancytopenie, která může vést k aplastické anémii, jež v některých případech skončila fatálně. V některých případech souběžná expozice léčivým přípravkům spojeným s výskytem aplastické anémie, zahrnujícím karbamazepin, fenytoin a sulfamethoxazol/trimethoprim, hodnocení komplikuje. Před zahájením podávání léku by měly být splněny následující laboratorní parametry:

ANC > 1,5 x 10⁹/l a počet trombocytů > 100 x 10⁹/l. Kompletní krevní obraz je třeba vyšetřit ve 22. dni (21 dnů po podání 1. dávky) nebo v průběhu 48 hodin po tomto dni, a pak v týdenních intervalech do té doby, dokud není ANC > 1,5 x 10⁹/l a počet trombocytů > 100 x 10⁹/l. Jestliže v průběhu kteréhokoli cyklu poklesne ANC na < 1,0 x 10⁹/l nebo počet trombocytů na < 50 x 10⁹/l, měla by být v následném cyklu dávka o jeden stupeň snížena (viz bod 4.2). Jednotlivé stupně dávky činí 100 mg/m², 150 mg/m² a 200 mg/m² Nejnižší doporučená dávka je 100 mg/m².

Pediatrická populace

S podáváním TMZ dětem ve věku nižším než 3 roky nejsou dosud žádné klinické zkušenosti. U starších dětí a dospívajících jsou zkušenosti velmi omezené (viz body 4.2 a 5.1).

Starší pacienti (ve věku > 70 let)

U starších pacientů je ve srovnání s mladšími osobami pravděpodobně vyšší riziko neutropenie a trombocytopenie. Vzhledem k tomu je při podávání TMZ ve vyšším věku nutná zvýšená opatrnost.

Pacienti mužského pohlaví

Muži léčení TMZ by měli být upozorněni, aby do 6 měsíců od užití poslední dávky nepočali dítěa aby se před zahájením léčby informovali o možnosti kryokonzervace spermatu (viz bod 4.6).

Laktóza

Tento léčivý přípravek obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, vrozeným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy by tento přípravek neměli užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Podávání TMZ spolu s ranitidinem nemělo v oddělené studii fáze I za následek žádné změny rozsahu absorpce temozolomidu nebo expozice jeho aktivnímu metabolitu monomethyl-triazenoimidazol-karboxamidu (MTIC).

Podávání TMZ spolu s jídlem vedlo k poklesu C_max o 33 % a zmenšení plochy pod křivkou plazmatické koncentrace (AUC) o 9 %.

Protože nelze vyloučit, že změna Cmax může být klinicky významná, neměl by se Temomedac podávat současně s jídlem.

Výsledky analýzy populační farmakokinetiky ve II. fázi klinických studií prokazují, že clearance TMZ nebyla ovlivněna současným podáním dexamethazonu, prochlorperazinu, fenytoinu, karbamazepinu, ondansetronu, antagonistů H₂ receptorů nebo fenobarbitalu. Současné podávání kyseliny valproové bylo spojeno s malým, nicméně statisticky významným poklesem clearance TMZ.

Dosud nebyly provedeny žádné studie, které by hodnotily účinek TMZ na metabolismus nebo eliminaci jiných léků. Nicméně vzhledem k tomu, že TMZ neprochází přeměnou v játrech a na plazmatické bílkoviny se váže jen v malé míře, je málo pravděpodobné, že by ovlivňoval farmakokinetiku jiných léčivých přípravků (viz bod 5.2).

V kombinaci s jinými myelosupresivními látkami může TMZ zvýšit pravděpodobnost myelosuprese. Pediatrická populace

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Adekvátní údaje o podávání léku těhotným ženám nejsou k dispozici. V preklinických studiích u potkanů a králíků, kteří TMZ dostávali v dávce 150 mg/m², byly prokázány teratogenní a/nebo toxické účinky na plod (viz bod 5.3). Temomedac by neměl být podáván těhotným ženám. Pokud je přece jen nutno zvážit použití během těhotenství, je třeba pacientku seznámit s potenciálním rizikem pro plod. Kojení

Není známo, zda se TMZ vylučuje do mateřského mléka; kojení by se proto mělo po dobu léčby TMZ přerušit.

Ženy ve fertilním věku.

Ženám ve fertilním věku je třeba doporučit používání účinné antikoncepce k zabránění otěhotnění v průběhu užívání TMZ.

Mužská plodnost

TMZ může mít genotoxické účinky. Proto se mužům léčeným TMZ nedoporučuje, aby do 6 měsíců od užití poslední dávky zplodili dítě. Vzhledem k možnosti ireverzibilní neplodnosti po léčbě TMZ se ještě před jejím zahájením léčby doporučuje konzultovat s lékařem možnost kryokonzervace spermií.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

TMZ má malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje v důsledku únavy a ospalosti (viz bod 4.8.).

4.8    Nežádoucí účinky

Zkušenosti z klinických studií

U pacientů léčených TMZ, ať už užívaným v kombinaci s RT nebo ve formě monoterapie následující po RT v případě nově diagnostikovaného multiformního glioblastomu, nebo ve formě monoterapie pacientů s recidivujícím nebo progresivním gliomem, byly velmi často hlášeny podobné nežádoucí účinky: nausea, zvracení, zácpa, anorexie, bolest hlavy a únava. Křeče byly hlášeny velmi často u nově diagnostikovaných pacientů s multiformním glioblastomem léčených monoterapií, vyrážka byla hlášena velmi často u nově diagnostikovaných pacientů s multiformním glioblastomem léčených TMZ v kombinaci s RT nebo také ve formě monoterapie a často u pacientů s recidivujícím gliomem.

Většina hematologických nežádoucích účinků byla hlášena u obou indikací často nebo velmi často (Tabulky 4 a 5); četnost laboratorních nálezů stupně 3 a 4 je uvedena za každou tabulkou.

V tabulkách jsou nežádoucí účinky klasifikovány podle orgánových systémů a četnosti. Zařazení do skupin četností se provádí podle následujícího pravidla: velmi časté (> 1/10); časté (> 1/100 až < 1/10); méně časté (> 1/1 000 až < 1/100); vzácné (> 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Nově diagnostikovaný multiformní glioblastom

Tabulka 4 ukazuje nežádoucí účinky, které se objevily při léčbě u pacientů s nově diagnostikovaným multiformním glioblastomem během souběžné a monoterapeutické fáze léčby.

Tabulka 4: Nežádoucí účinky, které se objevily během souběžné a monoterapeutické léčby u pacientů s nově diagnostikovaným multiformním glioblastomem
Třída orgánového systému	TMZ + souběžná RT n = 288*	TMZ monoterapie n = 224
Infekce a infestace
Časté:	Infekce, Herpes simplex, infekce rány, faryngitida, orální kandidóza	Infekce, orální kandidóza
Méně časté:		Herpes simplex, herpes zoster, symptomy podobné chřipce
Poruchy krve a lymfatického systému
Časté:	Neutropenie, trombocytopenie, lymfopenie, leukopenie	Febrilní neutropenie, trombocytopenie, anémie, leukopenie
Méně časté:	Febrilní neutropenie, anémie	Lymfopenie, petechie
Endokrinní poruchy
Méně časté:	Cushingoidní nežádoucí účinky	Cushingoidní nežádoucí účinky
Poruchy metabolismu a výživy
Velmi časté:	Anorexie	Anorexie
Časté:	Hyperglykémie, pokles hmotnosti	Pokles hmotnosti
Méně časté:	Hypokalémie, zvýšení alkalické fosfatázy, zvýšení hmotnosti	Hyperglykémie, zvýšení hmotnosti
Psychiatrické poruchy
Časté:	Úzkost, emoční labilita, nespavost	Úzkost, deprese, emoční labilita, nespavost
Méně časté:	Neklid, apatie, poruchy chování, deprese, halucinace	Halucinace, amnézie
Poruchy nervového systému
Velmi časté:	Bolest hlavy	Konvulze, bolest hlavy
Časté:	Konvulze, porucha vědomí, somnolence, afázie, porucha rovnováhy, závratě, zmatenost, porucha paměti, porucha koncentrace, neuropatie, parestézie, porucha řeči, třes	Hemiparéza, afázie, porucha rovnováhy, somnolence, zmatenost, závratě, porucha paměti, porucha koncentrace, dysfázie, neurologická porucha (NOS), neuropatie, periferní neuropatie, parestézie, porucha řeči, třes
Méně časté:	Status epilepticus, extrapyramidální porucha, hemiparéza, ataxie, poruchy kognice, dysfázie, abnormální chůze, hyperestézie, hypestézie, neurologická porucha (NOS), periferní neuropatie	Hemiplegie, ataxie, abnormální koordinace, abnormální chůze, hyperestézie, smyslová porucha

Tabulka 4: Nežádoucí účinky, které se objevily během souběžné a monoterapeutické léčby u pacientů s nově diagnostikovaným multiformním glioblastomem
Třída orgánového systému	TMZ + souběžná RT n = 288*	TMZ monoterapie n = 224
Poruchy oka
Časté:	Rozmazané vidění	Defekt zorného pole, rozmazané vidění, diplopie
Méně časté:	Hemianopie, zmenšená ostrost vidění, poruchy zraku, defekt zorného pole, bolest očí	Zmenšená ostrost vidění, bolest očí, suché oči
Poruchy ucha a labyrintu
Časté:	Porucha sluchu	Porucha sluchu, tinitus
Méně časté:	Otitis media, tinitus, hyperakuze, bolest ucha	Hluchota, vertigo, bolest ucha
Srdeční poruchy
Méně časté:	Palpitace
Cévní poruchy
Časté:	Hemoragie, edém, edém nohy	Hemoragie, hluboká žilní trombóza, edém nohy
Méně časté:	Cerebrální hemoragie, hypertenze	Plicní embolie, edém, periferní edém
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Časté:	Dyspnoe, kašel	Dyspnoe, kašel
Méně časté:	Pneumonie, infekce horních cest dýchacích, nosní kongesce	Pneumonie, sinusitida, infekce horních cest dýchacích, bronchitida
Gastrointestinální poruchy
Velmi časté:	Zácpa, nausea, zvracení	Zácpa, nausea, zvracení
Časté:	Stomatitida, průjem, bolest břicha, dyspepsie, dysfagie	Stomatitida, průjem, dyspepsie, dysfagie, sucho v ústech
Méně časté:		Abdominální distenze, inkontinence stolice, gastrointestinální porucha (NOS), gastroenteritida, hemeroidy
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Velmi časté:	Vyrážka, alopecie	Vyrážka, alopecie
Časté:	Dermatitida, suchá kůže, erytém, svědění	Suchá kůže, svědění
Méně časté:	Exfoliace kůže, fotosenzitivní reakce, abnormální pigmentace	Erytém, abnormální pigmentace, zvýšené pocení
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Časté:	Svalová slabost, artralgie	Svalová slabost, artralgie, muskuloskeletální bolest, myalgie
Méně časté:	Myopatie, bolest v zádech, muskuloskeletální bolest, myalgie	Myopatie, bolest v zádech
Poruchy ledvin a močových cest

Tabulka 4: Nežádoucí účinky, které se objevily během souběžné a monoterapeutické léčby u pacientů s nově diagnostikovaným multiformním glioblastomem
Třída orgánového systému	TMZ + souběžná RT n = 288*	TMZ monoterapie n = 224
Časté:	Časté močení, močová inkontinence	Močová inkontinence
Méně časté:		Dysurie
Poruchy reprodukčního systému a prsu
Méně časté:	Impotence	Vaginální hemoragie, menoragie, amenorea, vaginitida, bolest prsou
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Velmi časté:	Únava	Únava
Časté:	Alergická reakce, horečka, radiační poškození, edém obličeje, bolest, změna chuti	Alergická reakce, horečka, radiační poškození, bolest, změna chuti
Méně časté:	Astenie, zrudnutí, návaly horka, zhoršení stavu, rigory, změna barvy jazyka, parosmie, žízeň	Astenie, edém obličeje, bolest, zhoršení stavu, rigory, zubní potíže
Vyšetření
Časté:	Zvýšené ALT	Zvýšené ALT
Méně časté:	Zvýšené jaterní enzymy, zvýšené gama GT, zvýšené AST

*Pacient který byl randomizován pouze do větve RT, obdržel Temomedac + RT.

Laboratorní výsledky

Byla zjištěna myelosuprese (neutropenie a trombocytopenie), která je známou toxicitou limitující dávku většiny cytotoxických látek včetně TMZ. Když byly zkombinovány abnormality laboratorních testů a nežádoucí účinky v souběžných a monoterapeutických fázích léčby, byly pozorovány u 8 % pacientů abnormality neutrofilů stupně 3 nebo stupně 4, včetně neutropenických případů. Stupeň 3 nebo stupeň 4 abnormalit trombocytů, včetně trombocytopenických případů, byl pozorován u 14 % pacientů, kteří dostávali TMZ.

Recidivující nebo _progresivní maliní gliom

Nejčastěji se vyskytujícími nežádoucími účinky ve vztahu k léčbě byly v provedených klinických studiích gastrointestinální poruchy, především nausea (43 %) a zvracení (36 %). Tyto reakce dosahovaly obvykle pouze stupně 1 nebo 2 (0 - 5 epizod zvracení během 24 hodin) a buď spontánně odezněly, nebo byly snadno léčitelné standardní antiemetickou léčbou. Incidence těžké nausey a zvracení činila 4 %.

Tabulka 5 zahrnuje nežádoucí účinky, které byly hlášeny v průběhu klinických studií pro recidivující nebo progresivní maligní gliom a po uvedení přípravku TMZ na trh.

Tabulka 5. Nežádoucí účinky u pacientů s recidivujícím nebo progresivním maligním gliomem
Infekce a infestace
Vzácné:	Oportunní infekce včetně pneumonie způsobené PCP
Poruchy krve a lymfatického systému

Tabulka 5. Nežádoucí účinky u pacientů s recidivujícím nebo progresivním maligním gliomem
Velmi časté:	Neutropenie nebo lymfopenie (stupeň 3 - 4) trombocytopenie (stupeň 3 - 4)
Méně časté:	Pancytopenie, anémie (stupeň 3 - 4), leukopenie
Poruchy metabolismu a výživy
Velmi časté:	Anorexie
Časté:	Pokles hmotnosti
Poruchy nervového systému
Velmi časté:	Bolest hlavy
Časté:	Somnolence, závratě, parestézie
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Časté:	Dyspnoe
Gastrointestinální poruchy
Velmi časté:	Zvracení, nausea, zácpa
Časté:	Průjem, bolest břicha, dyspepsie
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Časté:	Vyrážka, pruritus, alopecie
Velmi vzácné:	Multiformní erytém, erytrodermie, urtikarie, exantém
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Velmi časté:	Únava
Časté:	Horečka, astenie, rigory, malátnost, bolest, změna chuti
Velmi vzácné:	Alergické reakce, včetně anafylaxe, angioedém

Laboratorní výsledky

Trombocytopenie a neutropenie stupně 3 nebo 4 byly zaznamenány u 19 %, resp. 17 % pacientů léčených pro maligní gliom. K hospitalizaci a/nebo přerušení léčby TMZ vedly v 8 %, resp. 4 % případů. Myelosuprese byla předvídatelná (obvykle k ní došlo během několika prvních cyklů, s nadirem mezi 21. dnem a 28. dnem) a úprava k normě byla rychlá, obvykle v průběhu 1 - 2 týdnů. Kumulace myelosupresivních účinků prokázána nebyla. Přítomnost trombocytopenie může zvýšit riziko krvácení a přítomnost neutropenie nebo leukopenie může zvýšit riziko infekce.

Pohlaví

Do analýzy populační farmakokinetiky založené na zkušenostech z klinických studií bylo zahrnuto 101 žen a 169 mužů, u kterých byla dostupná měření nadiru neutrofilů, a 110 žen a 174 mužů, u kterých byla dostupná měření nadiru krevních destiček. U žen bylo ve srovnání s muži v prvním cyklu terapie zaznamenáno více neutropenií stupně 4 (ANC < 0,5 x 10⁹/l ), 12 % vs 5 %, a trombocytopenií (< 20 x 10⁹/l), 9 % vs 3 %. V souboru dat od 400 jedinců s rekurentním gliomem se v prvním cyklu terapie objevila neutropenie stupně 4 u 8 % žen vs 4 % mužů a trombocytopenie stupně 4 u 8 % žen vs 3 % mužů. Ve studii s 288 jedinci s nově diagnostikovaným multiformním glioblastomem se v prvním cyklu terapie vyskytla neutropenie stupně 4 u 3 % žen vs 0 % mužů a trombocytopenie stupně 4 u 1 % žen vs 0 % mužů.

Pediatrická populace

Perorální TMZ byl hodnocen u dětských pacientů (ve věku 3 - 18 let) s rekurentním gliomem mozkového kmene nebo rekurentním astrocytomem vysokého stupně v režimu denního podávání po dobu 5 dnů každých 28 dnů. Ačkoliv jsou údaje omezené, tolerance u dětí se očekává být podobná jako u dospělých. Bezpečnost TMZ u dětí ve věku do 3 let nebyla stanovena.

Zkušenosti po uvedení na trh

Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny další následující závažné nežádoucí účinky:

Tabulka 6. Souhrn příhod hlášených u temozolomidu po jeho uvedení na trh
Infekce a infestace*
Méně časté:	Infekce způsobená cytomegaloviry, reaktivace infekce způsobené virem, jako je cytomegalovirus, virus hepatitidy B1
Poruchy krve a lymfatického systému
Velmi vzácné:	Dlouhotrvající pancytopenie, aplastická anémie1
Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené
Velmi vzácné:	Myelodysplastický syndrom (MDS), sekundární malignity, včetně myeloidní leukémie
Endokrinní poruchy*
Méně časté:	Diabetes insipidus
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Velmi vzácné:	Intersticiální pneumonitida/pneumonitida, plicní fibróza, respirační selhání1
Poruchy jater a žlučových cest*
Časté:	Zvýšení jaterních enzymů
Méně časté:	Hyperbilirubinemie, cholestáza, hepatitida, poškození jater, selhání jater1
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Velmi vzácné:	Toxická epidermální nekrolýza, Stevens-Johnsonův syndrom

¹ Včetně smrtelných případů

Frekvence odhadované na základě relevantních klinických studií

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Klinicky byly u pacientů ověřeny dávky 500, 750, 1 000, a 1 250 mg/m² (celková dávka za 5denní cyklus). Toxicita limitující dávku byla toxicita hematologická a byla pozorována u všech dávek, ale lze očekávat, že při vyšších dávkách bude závažnější. U jednoho pacienta došlo k předávkování, když užil dávku 10 000 mg (celková dávka během jednoho 5denního cyklu), nežádoucí účinky hlášené v tomto případě byly pancytopenie, pyrexie, multiorgánové selhání a smrt. Byly popsány případy, kdy pacienti doporučenou dávku užívali po dobu delší než 5 dnů (až 64 dnů) s hlášenými nežádoucími příhodami včetně suprese kostní dřeně s nebo bez rozvoje infekce, v některých případech závažné, dlouhotrvající a vedoucí ke smrti. V případě předávkování je nezbytné hematologické zhodnocení. Podle potřeby měla by být zajištěna podpůrná léčba.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika - jiné alkylační látky, ATC kód: L01A X 03 Mechanismus účinku

Temozolomid je triazen, který za fyziologické hodnoty pH prochází rychlou chemickou konverzí na aktivní monometyl-triazenoimidazol-karboxamid (MTIC). Předpokládá se, že cytotoxické účinky MTIC jsou primárně důsledkem alkylace na O⁶ pozici guaninu, s následnou alkylací rovněž na pozici N⁷. Následně vznikající cytotoxické léze jsou vysvětlovány nejspíše aberantní reparací methylovaného zbytku.

Klinická účinnost a bezpečnost

Nově diagnostikovaný multiformní glioblastom

Celkem 573 pacientů bylo randomizováno do skupin dostávajících buď TMZ + RT (n = 287) nebo RT samotnou (n = 286). Pacienti ve větvi TMZ + RT dostávali souběžně TMZ (75 mg/m²) jednou denně od prvního až do posledního dne RT po dobu 42 dnů (maximálně 49 dnů). Pak následovala monoterapie TMZ (150-200 mg/m2) ve dnech 1-5 každého 28denního cyklu, až v 6 cyklech, začínající 4 týdny po ukončení RT. Pacienti v kontrolní větvi dostávali pouze RT. Během RT a souběžné terapie TMZ byla nutná profylaxe pneumonie Pneumocystis jirovecii (PCP).

TMZ byl podáván jako záchranná terapie v následné fázi 161 pacientům z 282 (57 %) ve větvi dostávající pouze RT a 62 pacientům z 277 (22 %) ve větvi dostávající TMZ + RT.

Poměr rizika (HR) pro celkové přežívání byl 1,59 (95 % CI pro HR= 1,33 - 1 ,91) s log-rank p < 0,0001 ve prospěch větve TMZ. Odhadnutá pravděpodobnost přežívání 2 roky nebo více (26 % vs. 10 %) je vyšší ve větvi RT + TMZ. Přidání souběžně podávaného TMZ k RT následované monoterapií TMZ v léčbě pacientů s nově diagnostikovaným multiformním glioblastomem prokázalo statisticky významné zlepšení v celkovém přežívání (overall survival=OS) ve srovnání s RT samotnou (Graf 1).

Výsledky studie nebyly konzistentní v podskupině pacientů se slabým výkonnostním statusem (WHO PS = 2, n = 70), kde celkové přežívání a čas do progrese byly podobné v obou větvích. Zdá se však, že u této skupiny pacientů nejsou přítomna žádná nepřijatelná rizika.

Recidivující nebo progresivní maligní gliom

Data o klinické účinnosti u pacientů s multiformním glioblastomem (Karnofského výkonnostní status [KPS] > 70), u něhož dochází k progresi nebo recidivě po chirurgickém výkonu a RT, vycházela ze dvou klinických studií s perorálním TMZ. V prvním případě šlo o nekomparativní studii u 138 pacientů (29 % bylo předtím léčeno chemoterapií), ve druhém o randomizovanou studii kontrolovanou léčivou látkou s TMZ vs. prokarbazinem u celkem 225 pacientů (67 % z nich bylo předtím léčeno chemoterapií na bázi nitrosourey). V obou studiích bylo primárním hodnotícím kritériem přežívání bez známek progrese (PFS - progression-free survival), hodnocených na základě zobrazení magnetickou rezonancí (MRI) nebo na základě zhoršení neurologických funkcí. V nekomparativní studii bylo u 19 % pacientů dosaženo 6měsíčníměsíční PFS, medián přežívání bez známek progrese byl 2,1 měsíce a medián celkové doby přežívání byl 5,4 měsíce. Objektivní počet terapeutických odpovědí na základě hodnocení MRI dosahoval 8 %.

V    randomizované studii kontrolované léčivou látkou bylo šestiměsíční PFS u pacientů léčených TMZ významně vyšší než u těch, kteří dostávali prokarbazin (21 % vs. 8 %; chí-kvadrát p = 0,008) s mediánem 2,89, respektive 1,88 měsíce (log rank p = 0,0063). Medián přežití byl 7,34 měsíce pro TMZ a 5,66 měsíce pro prokarbazin (log rank p = 0,33). Po 6 měsících byl podíl přežívajících pacientů ve skupině TMZ významně vyšší (60 %) než ve skupině prokarbazinové (44 %; chí-kvadrát

p = 0,019). U pacientů, kteří byli předtím léčeni chemoterapií, bylo dosaženo kladného efektu u těch, kteří měli KPS > 80.

Údaje o době do zhoršení neurologického statusu, jakož i o době do zhoršení výkonnostního statusu (pokles na KPS < 70 nebo pokles nejméně o 30 bodů), hovoří ve prospěch TMZ oproti prokarbazinu. Medián doby do progrese v těchto hodnotících kritériích byl u TMZ o 0,7 - 2,1 měsíce delší než u prokarbazinu (log rank p < 0,01 - 0,03).

Recidivující anaplastický astrocytom

V    multicentrické prospektivní studii fáze II, v níž byly hodnoceny bezpečnost a účinnost perorálně podávaného TMZ v léčbě pacientů s anaplastickým astrocytomem při prvním relapsu, bylo zjištěno šestiměsíční PSF u 46 % léčených. Medián PSF činil 5,4 měsíce. Medián celkového přežití činil

14,6 měsíce. Procento odpovědí na léčbu, hodnocené centrálně činilo 35 % (13 % kompletních, 43 % částečných odpovědí) pro populaci intent-to-treat (ITT), n = 162. U 43 pacientů došlo ke stabilizaci onemocnění. Šestiměsíční přežití bez klinické příhody bylo pro populaci intent-to-treat 44 %, přičemž medián přežití bez klinické příhody činil 4,6 měsíce, což je podobné výsledkům hodnocení přežívání bez známek progrese. Z histologického hlediska byla účinnost obdobná. Objektivní radiologicky prokázaná odpověď na léčbu nebo zachování stavu beze známek progrese velmi dobře korelovaly se zachovanou nebo zlepšenou kvalitou života.

Pediatrická populace

Perorální TMZ byl hodnocen u dětských pacientů (ve věku 3 - 18 let) s recidivujícím gliomem mozkového kmene nebo recidivujícím astrocytomem vysokého stupně v režimu denního podávání po dobu 5 dnů každých 28 dnů. Tolerance TMZ byla podobná jako u dospělých.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

TMZ se spontánně hydrolyzuje při fyziologickém pH primárně na aktivní látku, 3-metyl-(triazen-1-yl)imidazol-4-karboxamid (MTIC). MTIC se spontánně hydrolyzuje na 5-amino-imidazol-4- karboxamid (AIC), známý meziprodukt biosyntézy purinů a nukleových kyselin a na metylhydrazin, o kterém se předpokládá, že je aktivní alkylační látkou. Předpokládá se, že cytotoxicita MTIC je primárně způsobena alkylací DNA zejména na pozicích guaninu O⁶ a N⁷ Expozice MTIC a AiC je ~ 2,4 %, respektive 23 % v poměru k AUC TMZ. In vivo byl t_1/2 MTIC podobný jako pro TMZ, 1,8 hodin.

Absorpce

Po perorálním podání dospělým pacientům se TMZ rychle absorbuje a vrcholné koncentrace dosahuje již za 20 minut po podání (střední doba je mezi 0,5 a 1,5 hodiny). Po perorálním podání ¹⁴C-značeného TMZ byla průměrná fekální exkrece ¹⁴C v průběhu 7 dnů po podání dávky 0,8 %, což svědčilo o úplné absorpci.

Distribuce v organismu

TMZ vykazuje nízkou vazebnou afinitu k proteinům (10 % až 20 %) a proto se neočekává, že by interagoval s látkami s vysokou vazebnou afinitou k proteinům.

PET studie u lidí a preklinické údaje ukazují, že TMZ rychle prostupuje hematoencefalickou bariérou a je přítomný v mozkomíšním moku. Průnik do mozkomíšního moku (CSF) byl potvrzen u jednoho pacienta; expozice CSF na základě AUC TMZ byla přibližně 30 % plazmatické expozice, což odpovídá údajům u zvířat.

Eliminace z organismu

Plazmatický poločas (t_1/2) je přibližně 1,8 hodin. Hlavní způsob eliminace ¹⁴C je ledvinami. Po perorálním podání se objevuje přibližně 5 až 10 % dávky v nezměněné podobě v moči v průběhu 24 hodin a zbytek se vylučuje ve formě temozolomidové kyseliny, 5-aminoimidazol-4-karboxamidu (AIC) nebo neidentifikovaných polárních metabolitů. Plazmatické koncentrace vzrůstají v závislosti na velikosti dávky.

Plazmatická clearance, distribuční objem a poločas jsou na velikosti dávky nezávislé.

Zvláštní populace

V analýze populační farmakokinetiky TMZ bylo zjištěno, že plazmatická clearance TMZ nezávisí na věku, renální funkci nebo kouření. V oddělené farmakokinetické studii byly plazmatické farmakokinetické profily u pacientů s mírnou až střední jaterní dysfunkcí stejné jako profily u pacientů s normální funkcí jater.

U dětských pacientů byla AUC větší než u dospělých; nicméně maximální tolerovaná dávka (MTD) činila 1 000 mg/m² na jeden cyklus jak u dětí, tak u dospělých.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

U potkanů a psů byly prováděny studie toxicity s jednotlivým cyklem (5 dnů podávání léku, 23 dnů bez léčby) a během 3 a 6 cyklů léčby. Primární cíle toxických účinků tvořila kostní dřeň, lymforetikulární systém, testes, gastrointestinální ústrojí a při vyšších dávkách, které byly pro 60 % -100 % testovaných potkanů a psů letální, docházelo k degeneraci retiny. Většina toxických účinků byla reverzibilní, s výjimkou nežádoucích účinků na mužský reprodukční systém a degeneraci retiny. Nicméně vzhledem k tomu, že dávky podmiňující retinální degeneraci se pohybovaly v rozmezí dávek letálních, a v klinických studiích nebyl žádný srovnatelný účinek pozorován, nepřikládá se tomuto nálezu klinická významnost.

TMZ je embryotoxická, teratogenní a genotoxická alkylační látka. TMZ má toxické účinky větší u potkanů a psů než u člověka, a klinická dávka se blíží minimální letální dávce u potkanů a psů. Za citlivé ukazatele toxicity se považují poklesy počtu leukocytů a trombocytů v závislosti na velikosti dávky. Ve studii u potkanů, v níž bylo aplikováno šest cyklů terapie, bylo zjištěno několik druhů novotvarů, včetně karcinomu mléčné žlázy, kožního keratoakanthomu a adenomu bazálních buněk, zatímco ve studiích u psů žádné nádorové ani prenádorové změny pozorovány nebyly. Zdá se, že potkani jsou vůči onkogenním účinkům TMZ mimořádně citliví, neboť první tumory se u nich objevují již po třech měsících od zahájení podávání léku. Jde o dobu krátkou dokonce i pro alkylační látky.

Výsledky aberačních testů s chromosomy Ames/salmonella a lymfocytů z lidské periferní krve prokázaly pozitivní mutagenní reakci.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

Obsah tobolky bezvodá laktóza

sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A) koloidní bezvodý oxid křemičitý kyselina vinná kyselina stearová

Obal tobolky želatina

oxid titaničitý (E 171)

Potisk

šelak

černý oxid železitý (E 172) propylenglykol

6.2    Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti

3 roky.

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Neuchovávejte při teplotě nad 30 °C.

Uchovávejte v původním obalu aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

Uchovávejte v dobře uzavřených lahvičkách.

6.5    Druh obalu a obsah balení

Lahvička z tmavého skla s bílým polypropylenovým uzávěrem jištěným před dětmi a s ochranným polyetylénovým víčkem obsahující 5 nebo 20 tobolek.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Tobolky by neměly být otevřeny. Pokud dojde k poškození celistvosti tobolky, zabraňte kontaktu jejího práškového obsahu s kůží a sliznicemi. Pokud přijde Temomedac do styku s kůží nebo sliznicí, je třeba neprodleně a řádně ho smýt mýdlem a vodou.

Pacientům by mělo být doporučeno uchovávat tobolky mimo dohled a dosah dětí, nejlépe v uzamčené

skříni. Náhodné požití může být pro děti smrtelné.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

medac

Gesellschaft fur klinische Spezialpráparate mbH Theaterstr. 6 22880 Wedel Německo

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/09/605/011

EU/1/09/605/012

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 25. ledna 2010.

Datum posledního prodloužení registrace: 18. červenec 2014.

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

A.    VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

B.    PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

C.    DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

D.    PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

Název a adresa výrobce odpovědného za propouštění šarží medac

Gesellschaft fur klinische Spezialpraparate mbH Theaterstr. 6 22880 Wedel Německo

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením (viz příloha I: Souhrn údajů o přípravku, bod 4.2).

C.    DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

•    Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti

V době udělení rozhodnutí o registraci není pro tento léčivý přípravek požadováno předkládání pravidelně aktualizovaných zpráv o bezpečnosti. Držitel rozhodnutí o registraci však pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti pro tento léčivý přípravek předkládá, pokud je léčivý přípravek uveden v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) stanoveném v čl. 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a zveřejněném na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky

D.    PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

•    Plán řízení rizik (RMP)

Neuplatňuje se.

OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE

A. OZNAČENÍ NA OBALU

B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE

Příbalová informace: informace pro uživatele

Temomedac 5 mg tvrdé tobolky Temomedac 20 mg tvrdé tobolky Temomedac 100 mg tvrdé tobolky Temomedac 140 mg tvrdé tobolky Temomedac 180 mg tvrdé tobolky Temomedac 250 mg tvrdé tobolky

temozolomidum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

•    Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

•    Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.

•    Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.

•    Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

1.    Co je Temomedac a k čemu se používá

2.    Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Temomedac užívat

3.    Jak se Temomedac užívá

4.    Možné nežádoucí účinky

5.    Jak Temomedac uchovávat

6.    Obsah balení a další informace

1.    Co je Temomedac a k čemu se používá

Přípravek Temomedac obsahuje léčivou látku zvanou temozolomid. Toto léčivo je protinádorová

látka.

Temomedac se používá k léčbě specifických forem mozkových nádorů:

•    u dospělých s nově diagnostikovaným multiformním glioblastomem. Temomedac se používá nejprve v kombinaci s ozařováním (radioterapií; souběžná fáze léčby) a následně samostatně (monoterapeutická fáze léčby).

•    u dětí ve věku 3 let a starších a u dospělých pacientů s maligním gliomem, jako je multiformní glioblastom nebo anaplastický astrocytom. Temomedac se u těchto nádorů používá, jestliže se tyto nádory objeví znovu nebo se po standardní léčbě zhorší.

2.    Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Temomedac užívat

Neužívejte Temomedac

•    jestliže jste alergický(á) na temozolomid nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6).

•    jestliže jste prodělali alergickou reakci na dakarbazin (protinádorové léčivo, někdy nazývané DTIC). Známky alergické reakce zahrnují svědění, dušnost nebo sípání, otok obličeje, rtů, jazyka nebo hrdla.

•    jestliže máte významně snížený počet určitých typů krevních buněk (myelosuprese), jako je počet bílých krvinek a počet krevních destiček. Tyto krevní buňky jsou důležité v boji proti infekci a pro správnou krevní srážlivost. Váš lékař Vám před zahájením léčby zkontroluje krevní obraz, aby se ujistil, že máte dostatečný počet těchto buněk.

Upozornění a opatření

Před užitím přípravku Temomedac se poraďte se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou,

•    jelikož máte být pečlivě sledován(a), zda se u Vás nevyvíjí závažná forma hrudní infekce (zápal plic vyvolaný Pneumocystis jirovecii - PCP). Jestliže jste nově diagnostikovaný(á) pacient(pacientka) (s multiformním glioblastomem), můžete Temomedac užívat po dobu 42 dnů v kombinaci s radioterapií. V tomto případě Vám lékař rovněž předepíše lék, který Vám pomůže předejít tomuto typu zápalu plic (PCP).

•    pokud jste někdy měl(a) nebo možná nyní máte infekci způsobenou virem hepatitidy B. To proto, že přípravek Temomedac by mohl způsobit, že se hepatitida B znovu aktivuje, což může být v některých případech smrtelné. Pacienti budou před začátkem léčby svým doktorem pečlivě zkontrolováni na příznaky této infekce.

•    jestliže před zahájením léčby máte nízký počet červených krvinek (anémie), bílých krvinek nebo krevních destiček, nebo máte problémy s krevní srážlivostí, nebo pokud se tyto poruchy objeví v průběhu léčby. Váš lékař se může rozhodnout dávky tohoto přípravku snížit dávku, jeho podávání přerušit, ukončit nebo Vaši léčbu změnit. Můžete také potřebovat další způsoby léčby. V některých případech může být nutné léčbu přípravkem Temomedac ukončit.

•    V průběhu léčby budou prováděna častá vyšetření krve, aby se sledovaly nežádoucí účinky přípravku Temomedac na Vaše krevní buňky.

•    jelikož můžete mít malé riziko, jiných změn krevních buněk, včetně leukémie.

•    jestliže se u Vás objeví nausea (nevolnost od žaludku) a/nebo zvracení, což jsou velmi časté nežádoucí účinky přípravku Temomedac (viz bod 4),Váš lékař Vám může předepsat léčivo (antiemetikum), které, napomáhá předcházet zvracení.

•    jestliže zvracíte často před zahájením léčby nebo v průběhu léčby, požádejte svého lékaře o doporučení nejlepší doby pro užití přípravku Temomedac, dokud zvracení nebude pod kontrolou. Pokud se dostaví zvracení po požití dávky léku, neužívejte již tentýž den další dávku.

•    jestliže se u Vás objeví horečka nebo příznaky infekce, kontaktujte ihned svého lékaře.

•    jestliže je Vám více než 70 let, můžete být náchylnější k infekcím, tvorbě modřin nebo krvácení.

•    jestliže máte problémy s játry nebo ledvinami, může být nutné upravit Vaši dávku přípravku Temomedac upravit.

Děti a dospívající

Nepodávejte tento přípravek dětem mladším 3 let věku, jelikož nebyl u této skupiny hodnocen.

O pacientech ve věku 3 let a starších, kteří užívali přípravek Temomedac, jsou k dispozici omezené údaje.

Další léčivé přípravky a Temomedac

Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval(a) nebo které možná budete užívat.

Těhotenství, kojení a fertilita

Pokud jste těhotná, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete tento přípravek užívat. Je to proto, že přípravkem Temomedac nesmíte být během těhotenství léčena, pokud to přímo nedoporučí Váš lékař.

Pacienti užívající Temomedac, muži i ženy, musí užívat účinné prostředky proti početí (viz též Mužská plodnost“ níže).

Kojení je nutné po dobu léčby přípravkem Temomedac přerušit.

Mužská plodnost

Temomedac může způsobit trvalou neplodnost. Mužští pacienti mají používat účinnou antikoncepci a nestát se otci po dobu až 6 měsíců od ukončení léčby. Doporučuje se, aby se před léčbou informovali o možnosti konzervace spermatu.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

V průběhu léčby přípravkem Temomedac se můžete cítit unavení či ospalí. V takovém případě neřiďte

dopravní prostředek ani neobsluhujte žádné nástroje nebo stroje ani nejezděte na jízdním kole, dokud nezjistíte, jak na Vás tento přípravek působí (viz bod 4).

Temomedac obsahuje laktózu

Temomedac obsahuje laktózu (druh cukru). Pokud Vám Váš lékař řekl, že nesnášíte některé cukry, poraďte se se svým lékařem, než začnete tento léčivý přípravek užívat.

Dodatečné údaje pro Temomedac 20 mg tvrdé tobolky

Pomocná látka oranžová žluť FCF (E 110), která je součástí obalu tobolky, může vyvolat alergickou reakci.

3. Jak se Temomedac užívá

Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře nebo lékárníka. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.

Dávkování a doba trvání léčby

Vaši dávku přípravku Temomedac stanoví Váš lékař. Je to na základě Vaší velikosti (výšky a hmotnosti) a v závislosti na tom, zda se u Vás nádor objevil znovu a zda jste již v minulosti podstoupil(a) chemoterapeutickou léčbu.

Můžete dostat i další léky (antiemetika) k užívání před užitím a/nebo po užití přípravku Temomedac, které zabraňují nebo potlačují nevolnost a zvracení.

Pacienti s nově diagnostikovaným multiformním slioblastomem:

Jestliže jste nově diagnostikovaný(á) pacient(pacientka), bude se Vaše léčba probíhat ve dvou fázích:

•    nejprve léčba společně s ozařováním (fáze souběžné léčby)

•    následovaná léčbou pouze přípravkem Temomedac (monoterapeutická fáze léčby).

Během souběžné fáze léčby Váš lékař zahájí léčbu přípravkem Temomedac v dávce 75 mg/m² (obvyklá dávka). Tuto dávku budete užívat každý den po dobu 42 dnů (až 49 dnů) v kombinaci s léčbou ozařováním. Užití dávky přípravku Temomedac může být oddáleno nebo užívání přerušeno v závislosti na Vašem krevním obraze a na tom, jak tento přípravek v souběžné fázi léčby snášíte. Jakmile bude léčba ozařováním ukončena, přerušíte léčbu na 4 týdny. To Vašemu tělu umožní, aby se zotavilo.

Potom zahájíte monoterapeutickou fázi léčby.

V průběhu monoterapeutické fáze léčby se dávka a způsob užívání přípravku Temomedac budou lišit. Váš lékař stanoví Vaši přesnou dávku. Léčebných období (cyklů) může být až 6. Každé trvá 28 dnů. Novou dávku přípravku Temomedac samotného budete užívat jedenkrát denně po dobu prvních 5 dnů („dávkovací dny“) každého cyklu. První dávka bude 150 mg/m2. Poté dalších 23 dnů nebudete přípravek Temomedac užívat. To je dohromady 28 dnů léčebného cyklu.

Po 28. dni začne další cyklus. Budete opět užívat přípravek Temomedac jedenkrát denně po dobu 5 dnů následovaných 23 dny bez přípravku Temomedac. Dávka přípravku Temomedac se může upravit, její podání oddálit nebo přerušit v závislosti na Vašem krevním obraze a na tom, jak léčivý přípravek v průběhu každého léčebného cyklu snášíte.

Pacienti s nádory, které se objevily znovu nebo se zhoršily (maligní sliom, _jako například multiformní slioblastom nebo anaplastický astrocytom), užívající pouze Temomedac:

Léčebný cyklus s přípravkem Temomedac trvá 28 dnů.

Budete užívat pouze přípravek Temomedac jedenkrát denně po dobu prvních 5 dnů. Tato denní dávka závisí na tom, zda jste předtím užíval(a) chemoterapii.

Jestliže jste předtím nebyl(a) léčen(a) chemoterapií, Vaše první dávka přípravku Temomedac bude 200 mg/m2 jedenkrát denně prvních 5 dnů. Jestliže jste byl(a) předtím léčen(a) chemoterapií, Vaše první dávka přípravku Temomedac bude 150 mg/m² jedenkrát denně po dobu prvních 5 dnů. Poté nebudete dalších 23 dnů přípravek Temomedac užívat. To je dohromady 28 dní léčebného cyklu.

Po 28. dni začne další cyklus. Budete opět užívat přípravek Temomedac jedenkrát denně po dobu 5 dnů, s následujícími 23 dny bez přípravku Temomedac.

Před každým novým léčebným cyklem bude vyšetřena krev, aby se zjistilo, zda nemá být dávka přípravku Temomedac upravena. Podle výsledků krevních zkoušek může Váš lékař pro následující cyklus Vaši dávku upravit.

Jak se přípravek Temomedac užívá

Užívejte předepsanou dávku přípravku Temomedac jedenkrát denně, nejlépe každý den ve stejnou dobu.

Tobolky užívejte nalačno; například nejméně jednu hodinu před plánovanou snídaní. Tobolku(tobolky) polykejte celou(celé) a zapijte sklenicí vody. Tobolky, nedrťte neotvírejte ani nekousejte. Pokud je tobolka poškozená, zabraňte kontaktu prášku s kůží, očima nebo nosem. Pokud se vám omylem nějaký dostane do očí nebo nosu, opláchněte oblast vodou.

Podle Vaší předepsané dávky můžete užívat více než jednu tobolku naráz, případně tobolky s různými silami (obsah léčivé látky, v mg). Barva a značení tobolky je odlišné pro každou sílu (viz tabulka níže).

Síla	Barva/značení
Temomedac 5 mg	dva zelené proužky na víčku a zelený nápis „T 5 mg“ na těle tobolky
Temomedac 20 mg	dva oranžové proužky na víčku a oranžový nápis „T 20 mg“ na těle tobolky
Temomedac 100 mg	dva růžové proužky na víčku a růžový nápis „T 100 mg“ na těle tobolky
Temomedac 140 mg	dva modré proužky na víčku a modrý nápis „T 140 mg“ na těle tobolky
Temomedac 180 mg	dva červené proužky na víčku a červený nápis „T 180 mg“ na těle tobolky
Temomedac 250 mg	dva černé proužky na víčku a černý nápis „T 250 mg“ na těle tobolky

Měl(a) byste se ubezpečit, že plně rozumíte a pamatujete si následující:

•    kolik tobolek potřebujete každý dávkovací den užívat. Požádejte svého lékaře či lékárníka, aby Vám rozepsal počet tobolek (včetně barvy).

•    které dny jsou Vaše dávkovací dny.

Ujistěte se se svým lékařem pokaždé, když začínáte nový cyklus, jak je upraveno dávkování, protože může být jiné než v minulém cyklu.

Vždy užívejte Temomedac přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistý(á), porad’te se se svým lékařem nebo lékárníkem. Chyba při užívání tohoto přípravku může mít závažné důsledky pro Vaše zdraví.

Jestliže jste užil(a) více přípravku Temomedac, než jste měl(a)

Pokud omylem užijete vyšší než doporučený počet tobolek přípravku Temomedac, okamžitě kontaktujte svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestru

Jestliže jste zapomněl(a) užít Temomedac

Užijte zapomenutou dávku co nejdříve tentýž den. Pokud jste zmeškal(a) celý den, poraďte se se svým lékařem. Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradil(a) vynechanou dávku, pokud Vám to

lékař neurčí.

Máte-li jakékoli další otázky, týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.

4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky, může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

Neprodleně kontaktujte svého lékaře, jestliže se u Vás objeví kterýkoli z následujících příznaků:

•    závažná alergická (hypersenzitivní) reakce (kopřivka, sípaní nebo jiné dýchací potíže),

•    nekontrolované krvácení,

•    záchvaty (křeče),

•    horečka,

•    silná neustupující bolest hlavy.

Podávání přípravku Temomedac může způsobit snížení počtu některých typů krvinek. To může vést ke zvýšenému vzniku podlitin nebo krvácení, anémii (chudokrevnosti, tj. sníženému počtu červených krvinek), horečce a snížené odolnosti vůči infekcím. Toto snížení počtu krvinek je obvykle krátkodobé. V některých případech ale může být dlouhotrvající a může vést k velmi závažné formě anémie (aplastická anémie). Váš lékař zajistí pravidelné vyšetřování Vaší krve, aby se zjistily jakékoli změny, a rozhodne o tom, zda je nutná specifická léčba. V některých případech může být nutné snížit dávky přípravku Temomedac nebo ukončit jeho podávání.

Nežádoucí účinky zjištěné v klinických hodnoceních:

Temomedac v kombinované léčbě s ozařováním u nově diagnostikovaného glioblastomu Pacienti užívající přípravek Temomedac v kombinaci s ozařováním mohou zaznamenat odlišné nežádoucí účinky než pacienti léčení pouze přípravkem Temomedac. Mohou se vyskytnout následující nežádoucí účinky, které mohou vyžadovat lékařský zásah.

Velmi časté (mohou postihnout více než 1 z 10 osob): ztráta chuti k jídlu, bolest hlavy, zácpa (problém s vyprazdňováním), nausea (nevolnost), zvracení, vyrážka, vypadávání vlasů, utahanost.

Časté (mohou postihnout až 1 z 10 osob): infekce v ústech, infekce rány, snížení počtu krvinek (neutropenie, trombocytopenie, lymfopenie, leukopenie), zvýšení cukru v krvi, pokles hmotnosti, změna duševního stavu nebo bdělosti, úzkost/deprese, ospalost, potíže s mluvením, porucha rovnováhy, závratě, zmatenost, zapomnětlivost, potíže s koncentrací, neschopnost usnout nebo spát, pocit mravenčení, podlitiny, třes, abnormální nebo rozmazané vidění, dvojité vidění, porucha sluchu, dušnost, kašel, krevní sraženina v nohách, zadržování tekutiny, otok dolních končetin, průjem, bolest žaludku nebo břicha, pálení žáhy, žaludeční potíže, potíže s polykáním, sucho v ústech, podráždění nebo zčervenání kůže, suchá kůže, svědění, svalová slabost, bolestivé klouby, pobolívání a bolesti svalů, časté močení, potíže s udržením moče, alergická reakce, horečka, poškození ozářením, otok obličeje, bolest, změny chuti, abnormality testů funkce jater.

Méně časté (mohou postihnout až 1 ze 100 osob): příznaky podobné chřipce, červené skvrny pod kůží, nízká hladina draslíku v krvi, zvýšení hmotnosti, změny nálady, halucinace a porucha paměti, částečné ochrnutí, poruchy koordinace, poruchy vnímání, částečná ztráta zraku, suché oči nebo bolest očí, hluchota, infekce středního ucha, zvonění v uších, bolest ucha, palpitace (bušení srdce), krevní sraženina v plicích, vysoký krevní tlak, zápal plic, zánět vedlejších nosních dutin, zánět průdušek, nachlazení nebo chřipka, otok žaludku, potíže s kontrolou vyprazdňování střev, hemeroidy, odlupování kůže, zvýšená citlivost kůže na sluneční záření, změna barvy kůže, zvýšené pocení, poškození svalů, bolest v zádech, potíže s močením, poševní krvácení, sexuální impotence, vynechání menstruace nebo silné menstruační krvácení, podráždění pochvy, bolest prsou, návaly horka, třesení, změny barvy jazyka, porucha čichu, žízeň, zubní potíže.

Monoterapie _přípravkem Temomedac u opakovaného výskytu nebo zhoršení nádoru

Mohou se vyskytnout následující nežádoucí účinky, které mohou vyžadovat lékařský zásah.

Velmi časté (mohou postihnout více než 1 z 10 osob): snížený počet krevních buněk (bílých krvinek - neutropenie nebo lymfopenie, krevních destiček - trombocytopenie), ztráta chuti k jídlu, bolest hlavy, zvracení, nausea (nevolnost), zácpa (problém s vyprazdňováním).

Časté (mohou postihnout až 1 z 10 osob): pokles hmotnosti, únava, závratě, pocit mravenčení, dušnost, průjem, bolest břicha, žaludeční potíže, vyrážka, svědění, vypadávání vlasů, horečka, slabost, třesení, celkový pocit nepohody, bolest, změny chuti.

Méně časté (mohou postihnout až 1 ze 100 osob): snížený počet krevních buněk (všech buněk -pancytopenie, červených krvinek - anémie, bílých krvinek - leukopenie).

Vzácné (mohou postihnout až 1 z 1 000 osob): kašel, infekce včetně zápalu plic.

Velmi vzácné (mohou postihnout až 1 ze 10 000 osob): zčervenání kůže, kopřivka, kožní výsev, alergické reakce.

Jiné nežádoucí účinky

Často byly hlášeny případy zvýšených hladin jaterních enzymů. Méně často byly hlášeny případy zvýšené hladiny bilirubinu, problémů s odtokem žluče (cholestáza), zánětu jater a poškození jater, včetně smrtelného selhání jater.

Ve velmi vzácných případech byla pozorována závažná vyrážka s otokem kůže, včetně dlaní a chodidel, nebo bolestivé zarudnutí kůže a/nebo puchýřky na těle nebo v ústech. Jestliže se tyto příznaky vyskytnou, oznamte to neprodleně svému lékaři.

U přípravku Temomedac byly pozorovány velmi vzácné případy plicních nežádoucích účinků.

Pacienti obvykle udávali dušnost a kašel. Pokud si všimnete některého z těchto příznaků, sdělte to svému lékaři

Velmi vzácně existuje u pacientů užívajících Temomedac a jemu podobná léčiva malé riziko vzniku druhotných nádorů, včetně leukémie.

Méně často byly hlášeny nové nebo reaktivované (opakující se) infekce způsobené cytomegaloviry a reaktivované infekce způsobené virem heapatitidy B.

Méně často byly hlášeny případy diabetes insipidus. Příznaky diabetes insipidus zahrnují nadměrné močení a pocit žízně.

Hlášení nežádoucích účinků

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.

5. Jak Temomedac uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí, nejlépe v uzamčené skříni. Náhodné požití může být pro děti smrtelné.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti, uvedené na štítku a krabičce. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Neuchovávejte při teplotě nad 30 °C.

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

Uchovávejte v dobře uzavřených lahvičkách.

Pokud zjistíte změny ve vzhledu tobolek, oznamte to lékárníkovi a přípravek nepoužívejte.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6.    Obsah balení a další informace

Co Temomedac obsahuje

•    Léčivou látkou je temozolomidum.

Temomedac 5 mg tvrdé tobolky: Jedna tobolka obsahuje temozolomidum 5 mg.

Temomedac 20 mg tvrdé tobolky: Jedna tobolka obsahuje temozolomidum 20 mg.

Temomedac 100 mg tvrdé tobolky: Jedna tobolka obsahuje temozolomidum 100 mg. Temomedac 140 mg tvrdé tobolky: Jedna tobolka obsahuje temozolomidum 140 mg. Temomedac 180 mg tvrdé tobolky: Jedna tobolka obsahuje temozolomidum 180 mg. Temomedac 250 mg tvrdé tobolky: Jedna tobolka obsahuje temozolomidum 250 mg.

•    Pomocnými látkami jsou: obsah tobolky:

bezvodá laktóza, koloidní bezvodý oxid křemičitý, sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A), kyselina vinná, kyselina stearová (viz bod 2 „Temomedac obsahuje laktózu”).. obal tobolky (včetně inkoustu na potisk):

Temomedac 5 mg tvrdé tobolky: želatina, oxid titaničitý (E 171), šelak, propylenglykol, hlinitý lak indigokarmínu (E 132), žlutý oxid železitý (E 172).

Temomedac 20 mg tvrdé tobolky: želatina, oxid titaničitý (E 171), šelak, propylenglykol, hlinitý lak oranžové žluti FCF (E 110).

Temomedac 100 mg tvrdé tobolky: želatina, oxid titaničitý (E (E 172), šelak, propylenglykol a žlutý oxid železitý (E 172).

Temomedac 140 mg tvrdé tobolky: želatina, oxid titaničitý (E hlinitý lak indigokarmínu (E 132).

Temomedac 180 mg tvrdé tobolky: želatina, oxid titaničitý (E červený oxid železitý (E 172).

Temomedac 250 mg tvrdé tobolky: želatina, oxid titaničitý (E černý oxid železitý (E 172).

Jak Temomedac vypadá a co obsahuje toto balení

Temomedac 5 mg tvrdé tobolky mají neprůsvitné bílé tělo. Na víčku jsou dva zelené proužky a na těle tobolky je zeleně vytištěn nápis „T 5 mg“.

Temomedac 20 mg tvrdé tobolky mají neprůsvitné bílé tělo. Na víčku jsou dva oranžové proužky a na těle tobolky je oranžově vytištěn nápis „T 20 mg“.

Temomedac 100 mg tvrdé tobolky mají neprůsvitné bílé tělo.Na víčku jsou dva růžové proužky a na těle tobolky je růžově vytištěn nápis „T 100 mg“.

Temomedac 140 mg tvrdé tobolky mají neprůsvitné bílé tělo. Na víčku jsou dva modré proužky a na těle tobolky je modře vytištěn nápis „T 140 mg“.

Temomedac 180 mg tvrdé tobolky mají neprůsvitné bílé tělo. Na víčku jsou dva červené proužky a na těle tobolky je červeně vytištěn nápis „T 180 mg“.

Temomedac 250 mg tvrdé tobolky mají neprůsvitné bílé tělo. Na víčku jsou dva černé proužky a na těle tobolky je černě vytištěn nápis „T 250 mg“.

Tvrdé tobolky pro perorální podání jsou dodávány v lahvičkách z tmavého skla obsahujících 5 nebo 20 tobolek.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraci a výrobce

medac

Gesellschaft fur klinische Spezialpráparate mbH Theaterstr. 6 22880 Wedel Německo

Tato příbalová informace byla naposledy revidována Další zdroje informací

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

128

1

   DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 25. ledna 2010.

Datum posledního prodloužení registrace: 18. červenec 2014.

2

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.