sp. zn. sukls168296/2014

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

TELMIZEK 40 mg, tablety TELMIZEK 80 mg, tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta 40 mg obsahuje telmisartanum 40 mg.

Jedna tableta 80 mg obsahuje telmisartanum 80 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.    LÉKOVÁ FORMA

tableta

40 mg tablety jsou bílé, oválné, bikonvexní tablety s půlicí rýhou a písmenem T na jedné straně. Tabletu lze dělit na dvě stejné poloviny.

80 mg tablety jsou bílé, oválné, bikonvexní tablety označené T1 na jedné straně.

4.    KLINICKÉ ÚDAJE

4.1.    Terapeutické indikace

Hypertenze

Léčba esenciální hypertenze u dospělých pacientů.

Kardiovaskulární prevence

Snížení kardiovaskulární morbidity u pacientů s:

a)    manifestním aterotrombotickým kardiovaskulárním onemocněním (anamnéza ischemické choroby srdeční nebo mozkové příhody nebo onemocnění periferních tepen) nebo

b)    diabetes mellitus 2. typu s prokázaným orgánovým postižením.

4.2.    Dávkování a způsob podání Dávkování

Léčba esenciální hypertenze:

Obvyklá účinná dávka je 40 mg j ednou denně. U některých pacientů se příznivý výsledek dostavuj e již při denní dávce 20 mg. V případech, kdy se nedosáhne požadovaných hodnot krevního tlaku, lze dávku telmisartanu zvýšit až na maximální dávku 80 mg jednou denně. Alternativně lze telmisartan použít v kombinaci s thiazidovými diuretiky jako např. hydrochlorothiazidem, u něhož bylo prokázáno, že působí aditivně při snižování krevního tlaku pomocí telmisartanu. Pokud se uvažuje o zvyšování dávek, je třeba přihlížet k okolnosti, že maximálního antihypertenzního účinku se obvykle dosáhne po čtyřech až osmi týdnech terapie (viz body 4.3, 4.4, 4.5 a 5.1).

Kardiovaskulární prevence:

Doporučená dávka je 80 mg jednou denně. Nejsou k dispozici údaje o tom, zda dávky telmisartanu nižší než 80 mg jsou účinné při snižování kardiovaskulární morbidity.

Při zahájení léčby telmisartanem s cílem snížení kardiovaskulární morbidity se doporučuje pečlivé sledování krevního tlaku. V některých případech může být nezbytné upravit léky snižující krevní tlak. Telmisartan se může užívat s jídlem nebo bez jídla.

Zvláštní skupiny pacientů:

Poškození funkce ledvin: u pacientů s mírným až středně závažným poškozením funkce ledvin není třeba přistupovat k úpravám dávek. U pacientů se závažným poškozením funkce ledvin nebo podstupujících hemodialýzu jsou omezené zkušenosti. U těchto pacientů je doporučena nižší úvodní dávka 20 mg (viz bod 4.4).

Poškození funkce jater: u pacientů s mírným až středně závažným poškozením funkce jater dávka nemá přesáhnout 40 mg jednou denně (viz bod 4.4).

Starší pacienti

Úprava dávky u starších pacientů není nutná.

Pediatričtí pacienti

Používání přípravku Telmizek u dětí do 18 let se nedoporučuje pro nedostatek údajů bezpečnosti a účinnosti.

4.3.    Kontraindikace

•    Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

•    Druhý a třetí trimestr těhotenství (viz body 4.4 a 4.6).

•    Obstrukce žlučovodů.

•    Závažné poškození funkce jater.

•    Současné užívání přípravku Telmizek s přípravky obsahujícími aliskiren je kontraindikováno u pacientů s diabetes mellitus nebo s poruchou funkce ledvin (GFR < 60 ml/min/1,73 m² (viz body 4.5 a 5.1).

4.4.    Zvláštní upozornění a opatření pro použití Těhotenství:

Léčba antagonisty receptoru angiotenzinu II nesmí být během těhotenství zahájena. Pokud není pokračování v léčbě antagonisty receptoru angiotenzinu II považováno za nezbytné, pacientky plánující těhotenství mají být převedeny na jinou léčbu hypertenze, a to takovou, která má ověřený bezpečnostní profil, pokud jde o podávání v těhotenství. Jestliže je zjištěno těhotenství, léčba pomocí antagonistů receptoru angiotenzinu II musí být ihned ukončena, a pokud je to vhodné, je nutné zahájit jiný způsob léčby (viz body 4.3 a 4.6).

Porucha funkce jater:

Vzhledem k tomu, že se telmisartan vylučuje především žlučí, nesmí být přípravek Telmizek podáván pacientům s cholestázou, obstrukcí žlučovodů nebo těžkým jaterním poškozením.(viz bod 4.3). U těchto pacientů se předpokládá snížená jaterní clearance telmisartanu. Pacientům s mírným až středně závažným poškozením funkce jater se má přípravek Telmizek podávat se zvýšenou opatrností.

Renovaskulární hypertenze:

Pacientům s oboustrannou stenózou renální arterie nebo se stenózou arterie zásobující jedinou funkční ledvinu, kteří jsou léčeni přípravky ovlivňujícími renin-angiotenzin-aldosteronový systém, hrozí zvýšené riziko těžké hypotenze a renální nedostatečnost.

Porucha funkce ledvin a transplantace ledvin:

U pacientů s poškozením renálních funkcí, kteří užívají přípravek Telmizek, se doporučuje pravidelné sledování sérových hladin draslíku a kreatininu. Nejsou žádné zkušenosti s podáváním přípravku Telmizek pacientům po transplantaci ledvin.

Intravaskulární hypovolemie:

U pacientů s poklesem objemu nebo koncentrace sodíku v důsledku intenzivní diuretické terapie, omezování soli v dietě, průjmů nebo zvracení se zejména po první dávce přípravku Telmizek může objevit symptomatická hypotenze. Takové stavy by se měly ještě před podáním přípravku Telmizek korigovat, stejně jako snížení intravaskulárního objemu nebo deplece sodíku.

Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS):

Bylo prokázáno, že současné užívání ACE inhibitorů, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu zvyšuje riziko hypotenze, hyperkalemie a snížení funkce ledvin (včetně akutního selhání ledvin). Duální blokáda RAAS pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu se proto nedoporučuje (viz body 4.5 a 5.1).

Pokud je duální blokáda považována za naprosto nezbytnou, má k ní docházet pouze pod dohledem specializovaného lékaře a za častého pečlivého sledování funkce ledvin, elektrolytů a krevního tlaku. Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II nemají být používány současně u pacientů s diabetickou nefropatií.

Ostatní stavy provázené stimulací renin-angiotenzin-aldosteronového systému:

U pacientů, jejichž cévní tonus a funkce ledvin závisejí převážně na aktivitě renin-angiotenzin-aldosteronového systému (např. u pacientů se závažným městnavým srdečním selháním nebo se základním onemocněním ledvin, včetně stenózy renální arterie), byla léčba přípravky, které ovlivňují tento systém podobně jako telmisartan, spojena s akutní hypotenzí, hyperazotemií, oligurií nebo vzácněji i s akutním selháním ledvin (viz bod 4.8).

Primární aldosteronismus:

Pacienti s primárním aldosteronismem obvykle nereagují na antihypertenziva působící mechanismem inhibice renin-angiotenzinového systému. V těchto případech se proto léčba telmisartanem nedoporučuje.

Stenóza aortální a mitrální chlopně, obstrukční hypertrofická kardiomyopatie:

Stejně jako u ostatních vasodilatancií, je třeba věnovat zvlášť zvýšenou pozornost pacientům se stenózou aortální nebo mitrální chlopně nebo obstrukční hypertrofickou kardiomyopatií.

Hyperkalemie:

Podávání léčivých přípravků, které ovlivňují renin-angiotenzin-aldosteronový systém, může vést k hyperkalemii.

U starších pacientů, u pacientů s renální insuficiencí, u diabetiků, u pacientů současně léčených jinými přípravky, které mohou zvyšovat hladinu kalia, a/nebo u pacientů s určitými interkurentními příhodami, může být hyperkalemie fatální.

Před zvažováním současného podávání léčivých přípravků, které ovlivňují renin-angiotenzin-aldosteronový systém, je nutno zhodnotit poměr přínosu a rizika.

Hlavní rizikové faktory hyperkalemie, které je třeba zvažovat:

•    Diabetes mellitus, zhoršená funkce ledvin, věk (> 70 let).

•    Kombinace s jedním nebo více léčivými přípravky, které ovlivňují renin-angiotenzin-aldosteronový systém, a/nebo s přípravky doplňujícími draslík. Léčivé přípravky nebo terapeutické třídy léčivých přípravků, které mohou vyvolat hyperkalemii, jsou náhražky soli obsahující draslík, kalium šetřící diuretika, inhibitory ACE, antagonisté receptoru angiotenzinu II, nesteroidní protizánětlivé léčivé přípravky (NSAID, včetně selektivních inhibitorů COX-2), heparin, imunosupresiva (cyklosporin nebo takrolimus) a trimetoprim.

•    Interkurentní příhody, zejména dehydratace, akutní kardiální dekompenzace, metabolická acidóza, zhoršení funkce ledvin, náhlé zhoršení podmínek pro funkci ledvin (např. infekční onemocnění), rozpad buněk (např. při akutní ischémii končetin, rhabdomyolýze, rozsáhlém traumatu).

U rizikových pacientů se doporučuje hladinu kalia v séru pečlivě monitorovat (viz bod 4.5).

Etnické odlišnosti:

Stejně jako inhibitory enzymu konvertujícího angiotenzin, také telmisartan a další antagonisté receptoru angiotenzinu II navozují u černošské populace zjevně méně výrazné snížení krevního tlaku než u jiných lidských ras, pravděpodobně v souvislosti s vyšší prevalencí stavů s nízkou hladinou reninu v populaci hypertoniků černé pleti.

Další upozornění:

Analogicky jako u kterýchkoli jiných antihypertenziv může dojít při nadměrném snížení krevního tlaku u pacientů s ischemickou kardiopatií nebo s ischemickou chorobou srdeční k infarktu myokardu nebo k mozkové příhodě.

4.5. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Studie interakcí byly prováděny pouze u dospělých.

Tak jako ostatní léčivé přípravky ovlivňující renin-angiotenzin-aldosteronový systém může telmisartan vyvolat hyperkalemii (viz bod 4.4). Riziko se může zvýšit v případě kombinované léčby s dalšími léčivými přípravky, které mohou také vyvolat hyperkalemii (náhražky soli obsahující draslík, kalium šetřící diuretika, inhibitory ACE, antagonisté receptoru angiotenzinu II, nesteroidní protizánětlivé léčivé přípravky (NSAID, včetně selektivních inhibitorů COX-2), heparin, imunosupresiva (cyklosporin nebo takrolimus) a trimetoprim.

Výskyt hyperkalemie závisí na přidružených rizikových faktorech. Riziko se zvyšuje v případě výše uvedených léčebných kombinací. Riziko je zvláště vysoké při kombinaci s kalium šetřícími diuretiky a při kombinaci s náhražkami soli obsahující draslík. Kombinace např. s inhibitory ACE nebo s NSAID představují menší riziko za předpokladu, že jsou přesně dodržována opatření pro podávání.

Současné podávání se nedoporučuje

Data z klinických studií ukázala, že duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) pomocí kombinovaného užíváníinhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu je spojena s vyšší frekvencí nežádoucích účinků, jako jsou hypotenze, hyperkalemie a snížená funkce ledvin (včetně akutního renálního selhání) (viz body 4.3, 4.4 a 5.1).

Kalium šetřící diuretika nebo přípravky na doplnění draslíku:

Antagonisté receptoru angiotenzinu II, jako telmisartan, zmenšují ztrátu kalia, navozenou diuretiky. Kalium šetřící diuretika, například spironolakton, eplerenon, triamteren nebo amilorid, přípravky na doplnění draslíku nebo náhražky soli obsahující draslík, mohou vést k významnému zvýšení hladiny kalia v séru. Pokud je indikováno současné podávání z důvodu prokázané hypokalemie, je nutno je podávat opatrně a za častých kontrol hladin kalia v séru.

Lithium:

Při současném podávání lithia spolu s inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu byl hlášen reverzibilní nárůst koncentrací lithia v séru a jeho toxicita, a také při současném podávání lithia a antagonistů receptoru angiotenzinu II včetně telmisartanu. Pokud se ukáže kombinované podávání jako nezbytné, doporučuje se pečlivě monitorovat sérové hladiny lithia.

Současné podávání vyžadující opatrnost

Nesteroidní protizánětlivé léky (NSAID):

NSAID (např. kyselina acetylsalicylová v protizánětlivých dávkách, inhibitory COX-2 a neselektivní přípravky skupiny NSAID) mohou snižovat antihypertenzní účinek antagonistů receptoru angiotenzinu II. U některých pacientů s oslabenou funkcí ledvin (například u dehydratovaných pacientů nebo starších pacientů s poruchou funkce ledvin) může mít současné podávání antagonistů receptoru angiotenzinu II a přípravků, které blokují cyklooxygenázu, za následek další zhoršení funkce ledvin, včetně možného vzniku akutního selhání ledvin, které je obvykle reverzibilní. Z tohoto důvodu je nutno podávat takovou kombinaci velmi opatrně, zejména u starších pacientů. Pacienti musí být patřičně hydratováni a je třeba zvážit kontroly funkce ledvin po zahájení a také v pravidelných intervalech během této kombinované terapie.

V jedné studii vedlo současné podávání telmisartanu a ramiprilu ke 2,5násobnému zvýšení AUC0-24 a C_max ramiprilu a ramiprilátu. Klinický význam tohoto zjištění není znám.

Diuretika (thiazidová nebo kličková diuretika):

Předchozí léčba vysokými dávkami diuretik jako je furosemid (kličkové diuretikum) a hydrochlorothiazid (thiazidové diuretikum) může vést k objemové depleci a k riziku vzniku hypotenze po zahájení léčby telmisartanem.

Současné podávání, které je nutno zvažovat

Jiná antihypertenziva:

Účinek telmisartanu na snížení krevního tlaku může být zvýrazněn při současném podávání jiných antihypertenziv.

Na podkladě farmakologických vlastností níže uvedených léků lze očekávat, že tyto léčivé přípravky mohou zvýraznit hypotenzní účinek všech antihypertenziv, včetně telmisartanu: baklofen, amifostin. Vedle toho může být ortostatická hypotenze potencována alkoholem, barbituráty, narkotiky nebo antidepresivy.

Kortikosteroidy (systémové podání):

Snížení antihypertenzního účinku.

4.6. Fertilita, těhotenství a, kojení

Těhotenství:

Podávání antagonistů receptoru angiotenzinu II se v prvním trimestru těhotenství nedoporučuje (viz bod 4.4). Podávání antagonistů receptoru angiotenzinu II během druhého a třetího trimestru těhotenství je kontraindikováno (viz body 4.3 a 4.4).

Adekvátní údaje o podávání přípravku Telmizek těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech poukázaly na reprodukční toxicitu (viz bod 5.3).

Epidemiologické důkazy týkající se rizika teratogenity při podávání inhibitorů ACE během prvního trimestru těhotenství nebyly průkazné; malý nárůst rizika však nelze vyloučit. I když neexistují žádné kontrolované epidemiologické údaje, pokud jde o riziko při podávání antagonistů receptoru angiotenzinu II, pro tuto třídu léčiv může existovat riziko podobné. Pokud pokračování v léčbě antagonisty receptoru angiotenzinu II není považováno za nezbytné, pacientky plánující těhotenství musí být převedeny na jinou antihypertenzní léčbu s ověřeným bezpečnostním profilem, pokud jde o podávání v těhotenství. Jestliže je diagnóza těhotenství stanovena, léčba pomocí antagonistů receptoru angiotenzinu II musí být ihned ukončena, a pokud je to vhodné, je nutné zahájit léčbu jiným přípravkem.

Je známo, že expozice vůči antagonistům receptoru angiotenzinu II během druhého a třetího trimestru vede u lidí k fetotoxicitě (snížení funkce ledvin, oligohydramnion, zpoždění osifikace lebky) a k novorozenecké toxicitě (selhání ledvin, hypotenze, hyperkalemie). (Viz bod 5.3).

Pokud by došlo k expozici vůči antagonistům receptoru angiotenzinu II od druhého trimestru těhotenství, doporučuje se ultrasonografická kontrola lebky a funkce ledvin.

Děti, jejichž matky užívaly antagonisty receptoru angiotenzinu II, musí být pečlivě sledovány, pokud jde o hypotenzi (viz body 4.3 a 4.4).

Kojení:

Protože nejsou k dispozici žádné údaje ohledně užívání telmisartanu během kojení, telmisartan se nedoporučuje a je vhodnější zvolit jinou léčbu s lepším bezpečnostním profilem během kojení, obzvláště při kojení novorozence nebo předčasně narozeného dítěte.

4.7.    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit a používat stroje nebyly provedeny. Při řízení motorových vozidel nebo obsluze strojních zařízení je však třeba vzít v úvahu, že léčba antihypertenzivy může v některých případech způsobovat závratě nebo ospalost.

4.8.    Nežádoucí účinky

V    kontrolovaných studiích u pacientů s hypertenzí byl celkový výskyt nežádoucích účinků hlášených při podávání telmisartanu (41,4%) obvykle srovnatelný s placebem (43,9%). Výskyt nežádoucích účinků není závislý na dávce ani na pohlaví, věku nebo rase pacientů. Bezpečnostní profil telmisartanu podávaného pacientům ke snížení kardiovaskulární morbidity byl shodný s bezpečnostním profilem zjištěným u pacientů s hypertenzí.

Níže uvedené nežádoucí účinky byly shromážděny z kontrolovaných klinických studií u pacientů s hypertenzí a z postmarketingových sledování. Dále se vycházelo z hlášení závažných nežádoucích příhod a nežádoucích příhod vedoucích k přerušení léčby v rámci tří dlouhodobých klinických studií s 21642 pacienty, kterým byl podáván telmisartan ke snížení kardiovaskulární morbidity po dobu až šesti let.

Nežádoucí účinky jsou podle frekvence výskytu rozděleny za použití následujícího pravidla: velmi časté (>=1/10); časté (>=1/100 až <1/10); méně časté (>=1/1000 až <1/100); vzácné (>=1/10000 až <1/1000); velmi vzácné (<1/10000); není známo (z dostupných údajů nelze určit).

V    každé skupině četnosti jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Infekce a infestace

Méně časté: infekce horních cest dýchacích včetně faryngitidy a sinusitidy, infekce močových cest včetně zánětů močového měchýře.

Není známo: sepse včetně případů vedoucích k úmrtí ¹.

Poruchy krve a lymfatického systému

Méně časté: anémie.

Vzácné: trombocytopenie.

Není známo: eozinofilie.

Poruchy imunitního systému

Vzácné: hypersenzitivita.

Není známo: anafylaktická reakce.

Poruchy metabolismu a výživy

Méně časté: hyperkalemie.

Psychiatrické poruchy

Méně časté: deprese, nespavost.

Vzácné: úzkost.

Poruchy nervového systému

Méně časté: synkopa.

Poruchy oka

Vzácné: poruchy zraku.

Poruchy ucha a labyrintu

Méně časté: závrať.

Srdeční poruchy

Méně časté: bradykardie.

Vzácné: tachykardie.

Cévní poruchy

Méně časté: hypotenze ², ortostatická hypotenze.

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Méně časté: dušnost.

Gastrointestinální poruchy

Méně časté: bolesti břicha, průjem, dyspepsie, plynatost, zvracení.

Vzácné: žaludeční nevolnost, sucho v ústech.

Poruchy jater a žlučových cest

Vzácné: abnormální jaterní funkce / jaterní poruchy.

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Méně časté: zvýšené pocení, svědění, kožní vyrážka.

Vzácné: erytém, angioedém, polékový exantém, toxoalergický exantém ekzém.

Není známo: kopřivka.

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Méně časté: myalgie, bolesti zad (například ischias), svalové spasmy.

Vzácné: artralgie, bolesti končetin.

Není známo: bolesti šlach (příznaky podobné zánětu šlach).

Poruchy ledvin a močových cest

Méně časté: poškození ledvin včetně akutního selhání ledvin.

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Méně časté: bolesti na hrudi, astenie (slabost).

Vzácné: onemocnění připomínající chřipku.

Vyšetření

Méně časté: zvýšení hladiny kreatininu v krvi.

Vzácné: zvýšení hladiny kyseliny močové v krvi, zvýšení jaterních enzymů, zvýšení kreatinkinázy, pokles hemoglobinu.

¹    Ve studii PRoFESS byl pozorován zvýšený výskyt sepse po telmisartanu ve srovnání s placebem. Příhoda může být náhodný nález nebo může souviset s dosud neznámým mechanismem (viz bod 5.1).

²    Hlášeno jako časté u pacientů s upraveným krevním tlakem, kterým byl podáván telmisartan k snížení kardiovaskulární morbidity nad rámec standardní péče.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10

Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek/

4.9. Předávkování

K dispozici jsou pouze omezené informace týkající se předávkování u člověka.

Projevy:

Nejnápadnějšími projevy předávkování telmisartanem byly hypotenze a tachykardie; vyskytla se bradykardie, závrať, zvýšení sérového kreatininu a akutní selhání ledvin.

Léčba:

Telmisartan nelze odstranit hemodialýzou. Pacient by měl být pečlivě monitorován, léčba by měla být symptomatická a podpůrná. Léčba závisí na době, která uplynula od požití a na závažnosti projevů. Navrhovaná opatření zahrnují navození zvracení a/nebo výplach žaludku. Vhodnou léčbou předávkování může být použití aktivního uhlí. Hladiny minerálů a kreatininu v séru je nutno často monitorovat. Pokud dojde k hypotenzi, je nutno pacienta uložit do polohy vleže na zádech a urychleně podat soli a doplnit objem tekutin.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1. Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antagonisté angiotenzinu II, samotní.

ATC kód: C09CA07.

Mechanismus účinku:

Telmisartan je specifický antagonista receptoru angiotenzinu II (typ AT₁) účinný po perorálním podání. S vysokou afinitou vytěsňuje angiotenzin II z jeho vazebného místa na podtypu receptoru AT₁, který odpovídá za známé působení angiotenzinu II. Telmisartan nemá na receptoru AT ₁ žádnou parciální agonistickou aktivitu a váže se selektivně na tento receptor. Vazba má dlouhodobý charakter. Telmisartan nevykazuje afinitu k ostatním receptorům, včetně AT₂ a ostatních méně charakterizovaných receptorů AT. Funkční význam těchto receptorů není znám, stejně jako efekt jejich možné zvýšené stimulace angiotenzinem II, jehož hladiny se podáváním telmisartanu zvyšují. Plazmatické hladiny aldosteronu se podáváním telmisartanu snižují. Telmisartan neinhibuje u lidí plazmatický renin ani neblokuje iontové kanály. Telmisartan neinhibuje enzym konvertující angiotenzin (kininázu II), což je enzym, který rovněž rozkládá bradykinin. Proto se nepředpokládá, že by telmisartan potencoval nežádoucí účinky zprostředkované bradykininem.

Dávka telmisartanu 80 mg u člověka téměř zcela inhibuje zvýšení krevního tlaku vyvolané angiotenzinem II. Inhibiční účinek přetrvává déle než 24 hodin a je měřitelný po dobu až 48 hodin.

Klinická účinnost a bezpečnost:

Léčba esenciální hypertenze

Po první dávce telmisartanu dojde v průběhu tří hodin postupně k poklesu krevního tlaku. Maximální redukce krevního tlaku se dosáhne obvykle v průběhu 4 až 8 týdnů od zahájení léčby a přetrvává během dlouhodobé terapie.

Antihypertenzní účinek trvá více než 24 hodin po podání přípravku včetně posledních 4 hodin před podáním následující dávky, jak bylo prokázáno ambulantním monitorováním krevního tlaku. Ve studiích kontrolovaných placebem po dávce 40 a 80 mg telmisartanu je toto potvrzeno poměrem minimálních a maximálních hodnot tlaku krve, který byl konzistentně nad 80%.

Existuje zjevná závislost mezi podanou dávkou přípravku a časem potřebným k návratu systolického krevního tlaku (STK) na původní hodnoty. Údaje týkající se diastolického krevního tlaku (DTK) nejsou konzistentní.

U pacientů s hypertenzí snižuje telmisartan jak systolický, tak i diastolický krevní tlak bez ovlivnění tepové frekvence. Příspěvek diuretického a natriuretického efektu léčivého přípravku k jeho hypotenznímu působení musí být ještě určen. Antihypertenzní účinnost telmisartanu je srovnatelná se zástupci jiných tříd antihypertenziv (což bylo prokázáno v klinických studiích porovnávajících telmisartan s amlodipinem, atenololem, enalaprilem, hydrochlorothiazidem a lisinoprilem).

Po náhlém přerušení léčby telmisartanem se během několika dnů krevní tlak postupně vrací k hodnotám před léčbou bez vzniku "rebound" fenoménu. V klinických studiích přímo srovnávajících dvě antihypertenziva byl výskyt suchého kašle významně nižší u pacientů léčených telmisartanem než u pacientů léčených inhibitory enzymu konvertujícího angiotenzin.

Kardiovaskulární prevence

Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem receptorů pro angiotenzin II.

Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo cerebrovaskulámího onemocnění nebo u pacientů s diabetes mellitus 2. typu se známkami poškození cílových orgánů. Studie VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a diabetickou nefropatií.

V    těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární ukazatele a na mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie, akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II. Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotensin II. proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií užívat současně.

Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu ke standardní terapii inhibitorem ACE nebo blokátorem receptorů pro angiotenzin II u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a chronickým onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocněním, nebo obojím. Studie byla předčasně ukončena z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní mozková příhoda byly numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a zároveň nežádoucí účinky a sledované závažné nežádoucí účinky (hyperkalemie, hypotenze a renální dysfunkce) byly častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině.

Klinická studie ONTARGET (z anglického ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial) srovnávala účinky telmisartanu, ramiprilu a kombinace telmisartanu a ramiprilu na kardiovaskulární výsledky u 25620 pacientů ve věku 55 let nebo starších s anamnézou ischemické choroby srdeční, mozkové příhody, tranzitorní ischemické ataky, onemocnění periferních tepen nebo diabetes mellitus 2. typu s prokázaným orgánovým postižením (např. retinopatie, hypertrofie levé srdeční komory, makro- nebo mikroalbuminurie), což je populace s rizikem vzniku kardiovaskulárních příhod.

Pacienti byli randomizováni do jedné z 3 následujících léčebných skupin: telmisartan 80 mg (n = 8 542), ramipril 10 mg (n = 8 576) nebo kombinace telmisartan 80 mg a ramiprilu 10 mg (n = 8 502) a následně sledováni po dobu průměrně 4,5 roku.

Pokud jde o primární kombinovaný cílový parametr účinnosti klinické studie - snížení úmrtí z kardiovaskulárních příčin, nefatálních srdečních infarktů, nefatálních cévních mozkových příhod nebo hospitalizace z důvodu srdečního selhání, telmisartan ukázal podobný účinek jako ramipril. Výskyt primárního cílového parametru u skupiny užívající telmisartan (16,7%) a ramipril (16,5%) byl podobný. Poměr rizika pro telmisartan ve srovnání s ramiprilem byl 1,01 (97,5% CI 0,93-1,10, p (non-inferiorita) = 0,0019, v rozpětí 1,13). Úmrtnost ze všech příčin byla u pacientů léčených telmisartanem 11,6%, u ramiprilu 11,8%.

Telmisartan byl také podobně účinný jako ramipril, pokud se týká předem stanoveného sekundárního cílového parametru účinnosti - úmrtí z kardiovaskulárních příčin, nefatálního infarktu myokardu a nefatální mozkové příhody [0,99 (97,5% CI 0,90-1,08, p non-inferiorita) = 0,0004)], které byly primárním cílovým parametrem účinnosti referenční studie HOPE (z anglického Heart Outcomes Prevention Evaluation), která zkoumala účinek ramiprilu ve srovnání s placebem.

V    klinické studii TRANSCEND byli randomizováni pacienti nesnášející inhibitory ACE, jinak byla vstupní kritéria stejná jako ve studii ONTARGET. Pacienti užívali telmisartan 80 mg (n = 2954) nebo placebo (n = 2972), obojí nad rámec standardní péče. Průměrná doba sledování byla 4 roky a 8 měsíců. Nebyl prokázán statisticky významný rozdíl ve výskytu primárního kombinovaného cílového parametru (úmrtí z kardiovaskulárních příčin, nefatální srdeční infarkty, nefatální mozkové příhody nebo hospitalizace z důvodu srdečního selhání) - 15,7% ve skupině telmisartanem, 17,0% ve skupině s placebem s poměrem rizika 0,92 (95% CI 0,81-1,05, p = 0,22). Telmisartan byl účinnější než placebo v předem stanoveném sekundárním kombinovaném cílovém parametru - úmrtí z kardiovaskulárních příčin, nefatální srdeční infarkty a nefatální mozkové příhody [0,87 (95% CI 0,76-1,00, p = 0,048)]. Prospěch nebyl prokázán u kardiovaskulární mortality (relativní riziko 1,03, 95% CI 0,85-1,24).

U pacientů léčených telmisartanem byl méně často hlášen kašel a angioedém než u pacientů, kterým byl podáván ramipril. Naopak v případě telmisartanu byla častěji hlášena hypotenze.

Kombinace telmisartanu s ramiprilem nepřinesla ve srovnání se samotným ramiprilem nebo samotným telmisartanem další přínos. Výskyt kardiovaskulární mortality a mortality ze všech příčin byl u této kombinace vyšší. Navíc v této skupině došlo k významně vyššímu výskytu hyperkalemie, selhání ledvin, hypotenze a synkop. U této skupiny pacientů se proto používání kombinace telmisartanu s ramiprilem nedoporučuje.

Ve studii PRoFESS (z anglického Prevention Regimen for Effectively avoid Second Strokes) u pacientů ve věku 50 let a starších, kteří prodělali mozkovou příhodu, byl zaznamenán zvýšený výskyt sepse po telmisartanu ve srovnání s placebem, 0,70% oproti 0,49% [RR 1,43 (95% interval spolehlivosti 1,00 -2,06)]; výskyt fatálních případů sepse byl zvýšen u pacientů léčených telmisartanem (0,33%) oproti pacientům léčeným placebem (0,16%) [RR 2,07 (95% interval spolehlivosti 1,14-3,76)]. Pozorovaná zvýšená míra výskytu sepse spojené s podáváním telmisartanu může být náhodný nález nebo může souviset s dosud neznámým mechanismem.

5.2. Farmakokinetické vlastnosti Absorpce:

Absorpce telmisartanu je rychlá, i když rozsah jeho vstřebání kolísá. Průměrná hodnota absolutní biologické dostupnosti telmisartanu představuje asi 50%.

Pokud se telmisartan podává spolu s jídlem, pohybuje se snížení plochy pod křivkou závislosti plazmatických koncentrací na čase (AUC_0-nek.) přibližně od 6% (dávka 40 mg) do 19% (dávka 160 mg). Od 3 hodin po podání telmisartanu nalačno nebo současně s jídlem se jeho plazmatické koncentrace neliší.

Distribuce:

Telmisartan se z velké části váže na plazmatické bílkoviny (> 99,5%), především na albumin a alfa-1 kyselý glykoprotein. Distribuční objem v ustáleném stavu (V_dss) dosahuje přibližně 500 l.

Metabolismus:

Telmisartan se metabolizuje konjugací na glukuronid mateřské látky. U konjugátu nebyla prokázána žádná farmakologická aktivita.

Eliminace:

Telmisartan je charakterizován biexponenciálním poklesem farmakokinetiky s terminálním poločasem eliminace >20 hod. Maximální plazmatické koncentrace (C_max) a v menší míře plocha pod křivkou plazmatických koncentrací v závislosti na čase (AUC) rostou s dávkou nerovnoměrně. V doporučovaných dávkách nebyla prokázána klinicky významná kumulace telmisartanu. Plazmatické koncentrace byly u žen vyšší než u mužů, avšak bez významného vlivu na účinnost.

Po perorálním (a nitrožilním) podání se telmisartan téměř výhradně vylučuje stolicí, většinou jako nezměněná substance. Kumulativní vylučování močí je <1% dávky. Celková plazmatická clearance (Cltot) je vysoká (přibližně 1000 ml/min) v porovnání s průtokem krve játry (kolem 1500 ml/min).

Linearita / nelinearita:

Nepředpokládá se, že by menší snížení AUC mohlo vést k snížení terapeutické účinnosti.

Neexistuje lineární závislost mezi dávkami a plazmatickými hladinami. Hodnoty C_max a v menší míře i AUC rostou při dávkách překračujících 40 mg nerovnoměrně.

Zvláštní skupiny pacientů

Účinky v závislosti na pohlaví:

Byly pozorovány rozdíly v plazmatických koncentracích v závislosti na pohlaví, s hodnotami Cmax přibližně třikrát a AUC přibližně dvakrát vyššími u žen než u mužů.

Starší pacienti:

Farmakokinetika telmisartanu se u starších pacientů a pacientů mladších než 65 let neliší.

Pacienti s poškozením funkce ledvin:

U pacientů s mírným až středně těžkým a těžkým poškozením funkce ledvin byly pozorovány dvojnásobné koncentrace v plazmě, avšak u pacientů s nedostatečností ledvin podstupujících hemodialýzu byly pozorovány nižší plazmatické koncentrace. Telmisartan se u pacientů s nedostatečností ledvin do vysoké míry váže na plazmatické bílkoviny a dialýzou jej nelze odstranit. Eliminační poločas se u pacientů s poškozením funkce ledvin nemění.

Pacienti s poškozením funkce jater:

Farmakokinetické studie u pacientů s poškozením funkce jater prokázaly zvýšení hodnot absolutní biologické dostupnosti téměř na 100%. Poločas eliminace se u pacientů s poškozením funkce jater nemění.

5.3. Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

V předklinických studiích bezpečnosti po podání dávek, které vedly k expozici srovnatelné s klinickým terapeutickým rozmezím, došlo u normotenzních zvířat ke snížení hodnot červeného krevního obrazu (erytrocytů, hemoglobinu, hematokritu), změnám v renální hemodynamice (nárůst dusíku močoviny a kreatininu) a zvýšení hladiny sérového kalia. U psů byla pozorována dilatace renálních tubulů a jejich atrofie. U potkanů a psů byly rovněž zaznamenány změny žaludeční sliznice (eroze, vředy nebo zánět). Těmto farmakologicky vyvolaným nežádoucím účinkům, známým z předklinického hodnocení jak inhibitorů enzymu konvertujícího angiotenzin, tak antagonistů receptoru angiotenzinu II, bylo možné předejít perorálním podáním fyziologického roztoku.

U potkanů a psů byly rovněž pozorovány zvýšené hodnoty reninu v plazmě a hypertrofie / hyperplazie ledvinových juxtaglomerulárních buněk. Tyto změny, představující rovněž skupinový účinek inhibitorů enzymu konvertujícího angiotenzin a antagonistů receptoru angiotenzinu II, zřejmě nemají klinický význam.

Neexistuje žádný důkaz o teratogenním účinku, ale ze studií na zvířatech vyplynulo riziko podávání telmisartanu na postnatální vývoj potomků jako je nižší tělesná hmotnost, opožděné otevírání očí a vyšší úmrtnost.

Testy in vitro neprokázaly mutagenní a významnou klastogenní aktivitu ani nebyl prokázán kancerogenní účinek u potkanů a myší.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1.    Seznam pomocných látek

Magnesium-stearát Sodná sůl kroskarmelosy Granulovaný mannitol (E421)

Povidon K 29-32 Hydroxid draselný

6.2.    Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3.    Doba použitelnosti

3 roky.

6.4.    Zvláštní opatření pro uchovávání

Al/Al blistry:

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

HDPE lahvička s LDPE uzávěrem:

Uchovávejte v dobře uzavřené lahvičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

6.5.    Druh obalu a velikost balení

Al/Al blistry

Velikost balení: 14, 28, 30, 56, 84, 90, 98, 100 tablet.

HDPE lahvička s LDPE uzávěrem a vysoušedlem:

Velikost balení: 30, 250 tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6.    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.

7.    DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Adamed Sp. z o. o., Pienkow 149, Czosnów, Polsko.

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO (A)

58/473/11-C

58/474/11-C

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 27.7.2011

10.    DATUM REVIZE TEXTU

22.11.2014

12