Sp.zn.sukls109959/2012, sukls109960/2012

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.    NÁZEV PŘÍPRAVKU

Telmisartan/Hydrochlorothiazid ratiopharm 80 mg/12,5 mg Telmisartan/Hydrochlorothiazid ratiopharm 80 mg/25 mg tablety

2.    KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta obsahuje telmisartanum 80 mg a hydrochlorothiazidum 12,5 mg. Pomocné látky se známým účinkem:

Jedna tableta obsahuje 175,1 mg monohydrátu laktosy a 56,74 mg sorbitolu (E420). Jedna tableta obsahuje telmisartanum 80 mg a hydrochlorothiazidum 25 mg. Pomocné látky se známým účinkem:

Jedna tableta obsahuje 354,2 mg monohydrátu laktosy a 56,74 mg sorbitolu (E420). Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta

Červené a bílé až téměř bílé dvouvrstvé tablety tvaru tobolky s půlící rýhou na červené straně (rozměr cca

16,5 mm x 8,00 mm).

Půlicí rýha má pouze usnadnit dělení tablety pro snazší polykání, nikoliv její rozdělení na stejné dávky.

Žluté a bílé až téměř bílé, dvouvrstvé tablety tvaru tobolky s půlící rýhou na žluté straně (rozměr cca 18,0 mm x 8,00 mm).

Tabletu lze rozdělit na stejné dávky.

4.    KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Léčba esenciální hypertenze.

Telmisartan/Hydrochlorothiazid ratiopharm s fixní kombinací dávek (80 mg telmisartanu/12,5 mg hydrochlorothiazidu) je indikován u dospělých, u nichž nedochází k dostatečné úpravě krevního tlaku při užívání samotného telmisartanu.

Telmisartan/Hydrochlorothiazid ratiopharm s fixní kombinací dávek (80 mg telmisartanu/25 mg hydrochlorothiazidu) je indikován u dospělých, u nichž nedochází k dostatečné úpravě krevního tlaku při použití přípravku Telmisartan/Hydrochlorothiazid ratiopharm 80 mg/12,5 mg (80 mg telmisartanu/12,5 mg hydrochlorothiazidu) nebo u pacientů, kteří byli dříve stabilizováni při podávání telmisartanu a hydrochlorothiazidu odděleně.

4.2    Dávkování a způsob podání

Dávkování

Telmisartan/Hydrochlorothiazid ratiopharm je určen pro pacienty, jejichž krevní tlak není odpovídajícím způsobem upraven samotným telmisartanem. Ještě před přechodem na podávání fixní kombinace dávek se doporučuje provést individuální titraci jeho dvou složek. Pokud je to klinicky vhodné, lze zvážit přímý přechod z monoterapie na fixní kombinaci dávek.

Telmisartan/Hydrochlorothiazid ratiopharm 80 mg/12,5 mg lze podávat jednou denně pacientům, jejichž krevní tlak není odpovídajícím způsobem upraven přípravkem Telmisartan-ratiopharm 80 mg. Telmisartan/Hydrochlorothiazid ratiopharm 80 mg/25 mg lze podávat jednou denně pacientům, jejichž krevní tlak není odpovídajícím způsobem upraven přípravkem Telmisartan/Hydrochlorothiazid ratiopharm 80 mg/12,5 mg, nebo pacientům, kteří jsou již stabilizováni při podávání telmisartanu a hydrochlorothiazidu odděleně.

Telmisartan/Hydrochlorothiazid ratiopharm je k dispozici také v síle 80 mg/12,5 mg.

Zvláštní skupiny pacientů Pacienti s poruchou funkce ledvin

Doporučuje se pravidelná kontrola renální funkce (viz bod 4.4).

Současné podávání telmisartanu s aliskirenem je kontraindikováno u pacientů s poruchou funkce ledvin (GFR < 60 ml/min/1,73 m²), (viz bod 4.3).

Pacienti s poruchou funkce jater

U pacientů s mírnou až středně závažnou poruchou funkce jater by dávkování nemělo přesáhnout jednu tabletu přípravku Telmisartan/Hydrochlorothiazid ratiopharm 40 mg/12,5 mg jednou denně. Telmisartan/Hydrochlorothiazid ratiopharm není indikován u pacientů se závažnou poruchou funkce jater. U pacientů s poruchou funkce jater je třeba thiazidy podávat opatrně (viz bod 4.4).

Starší pacienti Úprava dávky není nutná.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Telmisartan/Hydrochlorothiazid ratiopharm u dětí a dospívajících ve věku do 18 let nebyla stanovena. Nejsou k dispozici žádné informace.

Způsob podání

Tablety Telmisartan/Hydrochlorothiazid ratiopharm se užívají jednou denně perorálně a mají se podávat s tekutinami, s jídlem nebo bez jídla.

4.3    Kontraindikace

•    Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

•    Hypersenzitivita na jiné látky příbuzné sulfonamidům (hydrochlorothiazid je léčivá látka odvozená od sulfonamidú).

•    Druhý a třetí trimestr těhotenství (viz body 4.4 a 4.6).

•    Cholestáza a biliámí obstrukční onemocnění.

•    Závažná porucha funkce j ater.

•    Závažná porucha funkce ledvin (clearance kreatininu <30 ml/min).

•    Refrakterní hypokalémie, hyperkalcémie.

Současné podávání telmisartanu s aliskirenem je kontraindikováno u pacientů s diagnózou diabetes mellitus nebo při poruše funkce ledvin (GFR < 60 ml/min/1,73 m²), (viz body 4.2, 4.4, 4.5).

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Těhotenství

Léčba pomocí antagonistů receptoru angiotenzinu II nesmí být během těhotenství zahájena. Pokud není pokračování v léčbě antagonisty receptoru angiotenzinu II považováno za nezbytné, pacientky plánující těhotenství musí být převedeny na jinou léčbu hypertenze, a to takovou, která má ověřený bezpečnostní profil, pokud jde o podávání v těhotenství. Jestliže je zjištěno těhotenství, léčba pomocí antagonistů receptoru angiotenzinu II musí být ihned ukončena, a pokud je to vhodné, je nutné zahájit jiný způsob léčby (viz body 4.3 a 4.6).

Porucha funkce jater

Telmisartan/hydrochlorothiazid nemá být podáván pacientům s cholestázou, biliárními obstrukčními poruchami nebo při těžké jaterní insuficienci (viz bod 4.3) vzhledem k tomu, že telmisartan je převážně vylučován žlučí. U těchto pacientů lze očekávat sníženou hepatální clearance telmisartanu.

Dále by měl být telmisartan/hydrochlorothiazid podáván opatrně u pacientů s poruchou funkce jater nebo s progresivním jaterním onemocněním, protože malé změny rovnováhy tekutin a elektrolytů u nich mohou vyvolat jaterní kóma. U pacientů s poruchou funkce jater nejsou k dispozici žádné klinické zkušenosti s telmisartan/hydrochlorothiazidem.

Renovaskulární hypertenze

Při podávání látek ovlivňujících systém renin-angiotenzin-aldosteron existuje zvýšené riziko vzniku těžké hypotenze a renální insuficience u pacientů s bilaterální stenózou renálních arterií či u pacientů se stenózou renální arterie jediné funkční ledviny.

Renální insuficience a transplantace ledvin

Telmisartan/hydrochlorothiazid nesmí užívat pacienti se závažnou poruchou renálních funkcí (clearance kreatininu <30 ml/min), (viz bod 4.3). Nejsou k dispozici žádné zkušenosti s podáváním telmisartan/hydrochlorothiazidu u pacientů krátce po transplantaci ledviny. U pacientů s mírnou až středně závažnou poruchou funkce ledvin jsou s podáváním této kombinace určité zkušenosti, a proto se doporučuje pravidelná kontrola hladiny draslíku, kreatininu a kyseliny močové. U pacientů s poruchou funkce ledvin se může objevit azotémie navozená podáváním thiazidových diuretik.

Intravaskulární hypovolémie

Může nastat symptomatická hypotenze, zvláště po první dávce, a to u pacientů s deplecí objemu a/nebo sodíku způsobenou intenzivní diuretickou léčbou, omezením příjmu soli v dietě, průjmy nebo zvracením. Tyto stavy by měly být upraveny před zahájením podávání telmisartan/hydrochlorothiazidu.

Duální blokáda renin-angiotenzin-aldosteronového systému

Kombinace telmisartanu s aliskirenem je kontraindikována u pacientů s diagnózou diabetes mellitus nebo při poruše funkce ledvin (GFR < 60 ml/min/1,73 m²), (viz bod 4.3).

V důsledku inhibice renin-angiotenzin-aldosteronového systému byly hlášeny u vnímavých jedinců hypotenze, synkopa, hyperkalémie a změny renálních funkcí (včetně akutního renálního selhání), zvláště v kombinaci s léčivými přípravky, které ovlivňují tento systém. Duální blokáda renin-angiotenzin-aldosteronového systému (např. podáváním telmisartanu s dalšími blokátory renin-angiotenzin aldosteronového systému) se proto nedoporučuje. Pokud je podání takové kombinace považováno za nutné, je doporučeno pečlivé sledování renálních funkcí.

Ostatní stavy provázené aktivací systému renin-angiotenzin-aldosteron

U pacientů, jejichž cévní tonus a renální funkce závisí především na aktivitě systému renin-angiotenzin-aldosteron (např. u pacientů se závažným městnavým srdečním selháním či u pacientů se závažným renálním onemocněním včetně stenózy renálních arterií), je podání přípravků ovlivňujících systém renin-angiotenzin-aldosteron spojeno s akutní hypotenzí, hyperazotémií, oligurií nebo vzácně s akutním selháním ledvin (viz bod 4.8).

Primární hyperaldosteronismus

Pacienti s primárním hyperaldosteronismem obvykle nereagují na antihypertenziva účinkující mechanismem inhibice systému renin-angiotenzin-aldosteron. Proto u nich není podávání telmisartan/hydrochlorothiazidu doporučeno.

Stenóza aortální a mitrální chlopně, obstrukční hvpertrofícká kardiomyopatie

Stejně jako při podávání jiných vazodilatancií je třeba zvýšené opatrnosti u pacientů s aortální a mitrální stenózou či s obstrukční hypertrofickou kardiomyopatií.

Metabolické a endokrinní účinky

Léčba thiazidy může zhoršit glukózovou toleranci, zatímco u pacientů s diabetem léčených inzulinem nebo antidiabetiky a telmisartanem se může objevit hypokalémie. Proto je u těchto pacientů vhodné zvážit sledování hladiny glukózy v krvi; a pokud je indikováno, upravit dávky inzulinu nebo antidiabetik. Během terapie thiazidy může dojít k manifestaci latentního diabetu.

Diuretická terapie thiazidy je spojena s nárůstem hladiny cholesterolu a triglyceridů; při dávce 12,5 mg obsažené v telmisartan/hydrochlorothiazidu byly ale hlášeny minimální nebo žádné účinky. U některých pacientů může při podávání thiazidových diuretik dojít k hyperurikémii nebo k vyvolání manifestní dny.

Poruchy elektrolytové rovnováhy

Stejně jako u všech pacientů léčených diuretiky by měly být ve vhodných intervalech prováděny periodické kontroly sérových elektrolytů.

Thiazidy, včetně hydrochlorothiazidu, mohou vést k poruchám vodní a elektrolytové rovnováhy (včetně hypokalémie, hyponatrémie a hypochloremické alkalózy). Varovnými příznaky poruch vodní a elektrolytové rovnováhy jsou sucho v ústech, žízeň, astenie, letargie, ospalost, neklid, bolesti svalů nebo křeče, svalová únavnost, hypotenze, oligurie, tachykardie a gastrointestinální poruchy jako nauzea nebo zvracení (viz bod 4.8).

-    Hypokalémie

Ačkoli může při léčbě thiazidy dojít k hypokalémii, současné podávání telmisartanu může diuretiky indukovanou hypokalémii redukovat. Riziko hypokalémie je větší u pacientů s jaterní cirhózou, u pacientů s výraznou diurézou, u pacientů s neadekvátním perorálním příjmem elektrolytů, a u pacientů užívajících současně kortikosteroidy nebo adrenokortikotropní hormon (ACTH), (viz bod 4.5).

-    Hyperkalémie

Naopak díky antagonismu vůči receptorům angiotenzinu II (AT1) danému telmisartanem v kombinaci telmisartan/hydrochlorothiazidu může dojít k hyperkalémii. Ačkoliv nebyla u kombinace telmisartan/hydrochlorothiazid klinicky významná hyperkalémie dokumentována, rizikové faktory pro vývoj hyperkalémie zahrnují renální insuficienci a/nebo srdeční selhání a diabetes mellitus. Kalium šetřící diuretika, přípravky obsahující draslík nebo náhražky soli obsahující draslík musí být při léčbě telmisartan/hydrochlorothiazidem podávány rovněž s opatrností (viz bod 4.5).

-    Hyponatrémie a hypochloremická alkalóza

Nejsou k dispozici žádné důkazy, že kombinace telmisartan/hydrochlorothiazid snižuje nebo zabraňuje diuretiky indukované hyponatrémii. Deficit chloridů je většinou mírný a obvykle nevyžaduje léčbu.

-    Hyperkalcémie

Thiazidy mohou snižovat vylučování kalcia močí a vést k intermitentní a mírné elevaci sérové hladiny kalcia při absenci známých poruch metabolismu kalcia. Výrazná hyperkalcémie může být projevem skrytě probíhající hyperparatyreózy. Thiazidy je nutno před provedením testů na funkci příštítných tělísek vysadit.

-    Hypomagnesémie

U thiazidů bylo prokázáno, že zvyšují vylučování hořčíku močí, což může vést k hypomagnesémii (viz bod 4.5).

Sorbitol a monohydrát laktosy

Tento léčivý přípravek obsahuje monohydrát laktosy a sorbitol. Pacienti se vzácnými vrozenými poruchami intolerance fruktózy a/nebo vzácnými vrozenými poruchami intolerance galaktózy, hereditární deficit laktázy, nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy by tento přípravek neměli užívat..

Etnické rozdíly

Podobně jako u všech ostatních antagonistů receptoru angiotenzinu II je telmisartan méně účinný ve

snižování krevního tlaku u černošské rasy oproti lidem jiných ras, pravděpodobně díky vyšší prevalenci stavů s nízkou hladinou reninu v populaci černošských hypertoniků.

Jiné

Stejně jako u jiných antihypertenziv může přílišné snížení krevního tlaku u pacientů s ischemickou kardiopatií nebo s ischemickou kardiovaskulární chorobou vyvolat infarkt myokardu nebo cévní mozkovou příhodu.

Obecné

U pacientů s výskytem alergie nebo bronchiálního astmatu v anamnéze nebo i bez nich může dojít k reakcím hypersenzitivity na hydrochlorothiazid, přičemž pravděpodobnost je vyšší u pacientů s pozitivní anamnézou.

Při podávání thiazidových diuretik, včetně hydrochlorothiazidu, byla popsána exacerbace nebo aktivace systémového lupus erythematodes.

Ve spojitosti s thiazidovými diuretiky byly hlášeny případy fotosenzitivních reakcí (viz bod 4.8).

Jestliže se během léčby objeví fotosenzitivní reakce, je doporučeno zastavit léčbu. Pokud je další podávání diuretik považováno za nutné, je doporučeno chránit exponovaná místa před sluncem nebo umělým zářením UVA.

Akutní myopie a glaukom s úzkým úhlem

Hydrochlorothiazid, lék sulfonamidové povahy, může vyvolat reakce přecitlivělosti, které vedou k akutní přechodné myopii a k akutnímu glaukomu s úzkým úhlem. Příznaky zahrnují náhlý začátek snížené zrakové ostrosti nebo bolesti očí a objevují se typicky během hodin až týdnů po zahájení podávání léčivého přípravku. Neléčený akutní glaukom s úzkým úhlem může vést k trvalé ztrátě zraku. Primární léčbou je co nejrychlejší ukončení podávání hydrochlorothiazidu. Je nutno zvážit okamžitou lékařskou nebo chirurgickou léčbu, pokud se nedaří upravit nitrooční tlak. Rizikové faktory pro vývoj akutního glaukomu s úzkým úhlem mohou zahrnovat alergii na sulfonamidy nebo penicilin v anamnéze.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Duální blokáda renin-angiotenzin-aldosteronového systému (RAAS)

Kombinace telmisartanu s aliskirenem je kontraindikována u pacientů s diagnózou diabetes mellitus nebo při poruše funkce ledvin (GFR < 60 ml/min/1,73 m²) a nedoporučuje se ani u jiných pacientů (viz body 4.3, 4.4).

Lithium

Při současném podávání lithia s inhibitory angiotenzin-konvertujícího enzymu bylo zjištěno reverzibilní zvýšení sérových koncentrací lithia a zvýšení jeho toxicity. Vzácné případy byly hlášeny též při podávání antagonistů receptoru angiotenzinu II (včetně kombinace telmisartan/hydrochlorothiazid). Současné podávání lithia a telmisartan/hydrochlorothiazidu se nedoporučuje (viz bod 4.4). Pokud je tato kombinace nevyhnutelná, je doporučeno během současného podávání hladinu lithia pečlivě monitorovat.

Léčivé přípravky související se ztrátou draslíku a s hypokalémií (např. jiná kaliuretická diuretika, laxativa, kortikosteroidy, ACTH, amfotericin, karbenoxolon, sodná sůl penicilinu G, kyselina salicylová a její deriváty).

Pokud mají být tyto látky předepsány spolu s kombinací telmisartan/hydrochlorothiazid, je doporučeno monitorování plazmatické hladiny draslíku. Tyto léčivé přípravky mohou potencovat účinek hydrochlorothiazidu na hladinu draslíku v séru (viz bod 4.4).

Léčivé přípravky, které mohou zvyšovat hladinu draslíku nebo vyvolat hyperkalémii (např. inhibitory ACE, draslík šetřící diuretika, přípravky obsahující draslík, náhražky soli obsahující draslík, cyklosporin nebo jiné léčivé přípravky, jako je heparin sodný).

Pokud mají být tato léčiva předepsána spolu s kombinací telmisartan/hydrochlorothiazid, je doporučeno monitorování plazmatické hladiny draslíku. Na základě zkušeností s podáváním jiných léčivých přípravků, které působí proti systému renin-angiotenzin, může současné podávání výše zmíněných léků vést ke zvýšení sérové hladiny draslíku, a proto se nedoporučuje (viz bod 4.4).

Léčivé přípravky ovlivněné poruchami sérového draslíku

Doporučuje se pravidelná kontrola sérového draslíku a EKG, je-li telmisartan/hydrochlorothiazid podáván spolu s léčivými přípravky ovlivňovanými poruchami sérové hladiny draslíku (např. digitalisové glykosidy, antiarytmika) a s následně uvedenými léčivými přípravky vyvolávajícími torsades de pointes (které zahrnují některá antiarytmika), přičemž hypokalémie je predispozičním faktorem vzniku torsades de pointes.

•    antiarytmika třídy I.a (např. chinidin, hydrochinidin, disopyramid)

•    antiarytmika třídy III. (např. amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid)

•    některá antipsychotika (např. thioridazin, chlorpromazin, levomepromazin, trifluoperazin, cyamemazin, sulpirid, sultoprid, amisulprid, tiaprid, pimozid, haloperidol, droperidol)

•    jiná: (např. bepridil, cisaprid, difemanil, erytromycin i.v., halofantrin, mizolastin, pentamidin, sparfloxacin, terfenadin, vinkamin i.v.)

Digitalisové glykosidy

Thiazidy indukovaná hypokalémie nebo hypomagnesémie přispívá ke vzniku digitalisem indukované arytmie (viz bod 4.4).

Digoxin

Při společném podávání telmisartanu s digoxinem bylo pozorováno zvýšení mediánu vrcholové plazmatické koncentrace digoxinu (49 %) i minimální plazmatické koncentrace digoxinu v rovnovážném stavu (20 %).

Při zahájení léčby telmisartanem, při úpravách dávky a při ukončení léčby telmisartanem je nutno monitorovat hladinu digoxinu, aby se udržela v terapeutickém rozmezí.

Jiná antihypertenziva

Telmisartan může zvýšit hypotenzní účinek jiných antihypertenziv.

Antidiabetické léčivé přípravky (perorální antidiabetika a inzulin)

Může vzniknout potřeba upravit jejich dávkování (viz bod 4.4).

Metformin

Metformin je nutno podávat opatrně: existuje riziko laktátové acidózy navozené možným funkčním renálním selháním ve spojitosti s hydrochlorothiazidem.

Cholestyramin a kolestipolové pryskyřice

Absorpce hydrochlorothiazidu je narušena v přítomnosti těchto anionických iontoměničů na bázi pryskyřic. Nesteroidní protizánětlivé léčivé přípravky

NSA (tj. kyselina acetylsalicylová v protizánětlivých dávkách, inhibitory COX-2 a neselektivní NSA) mohou snižovat diuretický, natriuretický a antihypertenzní účinek thiazidových diuretik a antihypertenzní účinek antagonistů receptoru angiotenzinu II.

U určitých pacientů s narušenou funkcí ledvin (například u dehydratovaných pacientů nebo pacientů pokročilejšího věku s poruchou funkce ledvin) může mít současné podávání antagonistů receptoru angiotenzinu II a přípravků, které blokují cyklooxygenázu, za následek další zhoršení funkce ledvin, včetně možného vzniku akutního selhání ledvin, které je obvykle reverzibilní. Z tohoto důvodu je nutno takovou kombinaci podávat velmi opatrně, zejména u starších pacientů. Pacienti musí být adekvátně hydratováni a je třeba zvážit kontroly funkce ledvin po zahájení takové kombinované terapie a též v pravidelných intervalech během ní.

V jedné studii vedlo současné podávání telmisartanu a ramiprilu ke 2,5 násobnému zvýšení AUC_0-24 a C_max ramiprilu a ramiprilátu. Klinický význam tohoto zjištění není znám.

Vazopresory (např. noradrenalin)

Účinek vazopresorů může být snížen.

Nedepolarizující relaxancia kosterního svalstva (např. tubokurarin)

Hydrochlorothiazid může zesilovat účinek nedepolarizujících relaxancií kosterního svalstva.

Léčivé přípravky užívané k léčbě dny (např. probenecid, sulfinpyrazon a allopurinol)

Může nastat potřeba úpravy dávkování urikosurických léků, protože hydrochlorothiazid může zvyšovat hladinu kyseliny močové v séru. Nelze vyloučit nutnost zvýšení dávky probenecidu nebo sulfinpyrazonu. Současné podávání thiazidu může zvýšit frekvenci výskytu reakcí hypersenzitivity na allopurinol.

Soli kalcia

Thiazidová diuretika mohou zvýšit sérovou hladinu kalcia díky jeho sníženému vylučování. Pokud je nutné předepsat přípravky obsahující kalcium, měla by být hladina sérového kalcia monitorována a jeho dávkování případně příslušně upraveno.

Beta-blokátory a diazoxid

Hyperglykemický účinek beta-blokátorů a diazoxidu může být thiazidy potencován.

Anticholinergní látky (např. atropin, biperiden) mohou zvyšovat biologickou dostupnost diuretik thiazidového typu snížením gastrointestinální motility a rychlosti vyprazdňování žaludku.

Amantadin

Thiazidy mohou zvyšovat riziko nežádoucích účinků amantadinu.

Cytotoxické látky (např. cyklosfosfamid, methotrexát)

Thiazidy mohou snižovat renální exkreci cytotoxických léčivých přípravků a zvyšovat jejich myelosupresivní účinky.

Na podkladě farmakologických vlastností následně uvedených léků lze očekávat, že tyto léčivé přípravky mohou zvýraznit hypotenzní účinek všech antihypertenziv, včetně telmisartanu: baklofen, amifostin. Vedle toho může být ortostatická hypotenze potencována alkoholem, barbituráty, narkotiky nebo antidepresivy.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Adekvátní údaje o podávání telmisartan/hydrochlorothiazidu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3).

Epidemiologické důkazy týkající se rizika teratogenicity při podávání ACE inhibitorů během prvního trimestru těhotenství nebyly nezvratné; malý nárůst rizika však nelze vyloučit. I když neexistují žádné kontrolované epidemiologické údaje, pokud jde o riziko při podávání antagonistů receptoru angiotenzinu II, pro tuto třídu léčiv může existovat riziko podobné. Pokud pokračování v léčbě antagonisty receptoru angiotenzinu II není považováno za nezbytné, pacientky plánující těhotenství musí být převedeny na jinou léčbu vysokého krevního tlaku, a to takovou, která má ověřený bezpečnostní profil, pokud jde o podávání v těhotenství. Jestliže je diagnóza těhotenství stanovena, léčba pomocí antagonistů receptoru angiotenzinu II musí být ihned ukončena, a pokud je to potřeba, je nutné zahájit jiný způsob léčby.

Je známo, že expozice antagonistům receptoru angiotenzinu II během druhého a třetího trimestru vede u člověka k fetotoxicitě (pokles funkce ledvin, oligohydramnion, zpoždění osifikace lebky) a k novorozenecké toxicitě (selhání ledvin, hypotenze, hyperkalémie), (viz bod 5.3).

Pokud by došlo k expozici antagonistům receptoru angiotenzinu II od druhého trimestru těhotenství, doporučuje se sonografická kontrola funkce ledvin a lebky.

Kojenci, jejichž matky užívaly antagonisty receptoru angiotenzinu II, musí být pečlivě sledováni, co se týče hypotenze (viz body 4.3 a 4.4).

K dispozici jsou jen omezené zkušenosti s hydrochlorothiazidem v průběhu těhotenství, zejména během prvního trimestru. Studie na zvířatech jsou nedostatečné. Hydrochlorothiazid prochází placentou. Na základě farmakologického mechanismu účinku hydrochlorothiazidu jeho použití během druhého a třetího trimestru může ohrozit feto-placentární perfúzi a může mít účinky na plod a novorozence, jako je ikterus, porucha elektrolytové rovnováhy a trombocytopenie.

Hydrochlorothiazid nesmí být používán při gestačním edému, gestační hypertenze nebo preeklampsie vzhledem k riziku snížení objemu plazmy a placentární hypoperfúze, bez přínosného účinku na průběh onemocnění.

Hydrochlorothiazid nesmí být užíván při esenciální hypertenzi u těhotných žen s výjimkou vzácných situací, kdy nelze použít žádnou jinou léčbu.

Kojení

Protože nejsou k dispozici žádné údaje ohledně užívání telmisartan/hydrochlorothiazidu během kojení, telmisartan/hydrochlorothiazid se nedoporučuje. Během kojení je vhodnější zvolit jinou léčbu s lepším bezpečnostním profilem, obzvláště během kojení novorozence nebo předčasně narozeného kojence.

Hydrochlorothiazid se vylučuje do mateřského mléka v malém množství. Ve vysokých dávkách mohou thiazidy vyvolat intenzivní diurézu a inhibovat tvorbu mléka. Užívání telmisartan/hydrochlorothiazidu během kojení se nedoporučuje. Pokud je telmisartan/hydrochlorothiazid podáván během kojení, má být dávka co možná nejnižší.

Fertilita

V předklinických studiích nebyly pozorovány žádné účinky telmisartanu a hydrochlorothiazidu na samčí nebo samičí plodnost.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Při řízení motorových vozidel nebo obsluze strojních zařízení je třeba vzít v úvahu, že léčba antihypertenzivy, jako je telmisartan/hydrochlorothiazid, může v některých případech způsobovat závratě nebo ospalost.

4.8    Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem je závrať. Vzácně (>1/10 000 až <1/1 000) se může objevit závažný angioedém.

80 mg/12,5 mg

Celková frekvence výskytu nežádoucích účinků hlášených u kombinace telmisartan/hydrochlorothiazid byla v randomizovaných kontrolovaných studiích zahrnujících 1471 randomizovaných pacientů užívajících telmisartan v kombinaci s hydrochlorothiazidem (835) nebo telmisartan samotný (636) srovnatelná s frekvencí výskytu nežádoucích účinků hlášených při podávání samotného telmisartanu. Vztah mezi dávkou a výskytem nežádoucích účinků nebyl prokázán a nežádoucí účinky nevykazovaly žádnou korelaci s pohlavím, věkem nebo rasou pacientů.

80mg/25mg

Celková frekvence výskytu a charakter nežádoucích účinků hlášených v souvislosti s kombinací telmisartan/hydrochlorothiazid 80 mg/25 mg byl srovnatelný s telmisartanem/hydrochlorothiazidem 80mg/12,5 mg. Vztah mezi dávkou a výskytem nežádoucích účinků nebyl prokázán a nežádoucí účinky nevykazovaly žádnou korelaci s pohlavím, věkem nebo rasou pacientů.

Tabulkový souhrn nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky hlášené ve všech klinických studiích a objevující se častěji (p < 0,05) u telmisartanu v kombinaci s hydrochlorothiazidem oproti placebu jsou níže rozděleny dle orgánových systémových tříd. Nežádoucí účinky, které se, jak známo, mohou objevovat při samostatném podávání některé ze složek přípravku, ale které nebyly pozorovány v klinických studiích, mohou nastat i při léčbě kombinací telmisartan/hydrochlorothiazid.

Nežádoucí účinky jsou podle frekvence výskytu rozděleny za použití následujícího pravidla: velmi časté (>1/10); časté (>1/100 až <1/10); méně časté (>1/1000 až <1/100); vzácné (>1/10 000 až <1/1000); velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (nemůže být stanoveno z dostupných údajů).

V každé skupině četnosti jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Infekce a infestace

Vzácné:    Bronchitida, faryngitida, sinusitida

Poruchy imunitního systému

Vzácné:    Exacerbace nebo aktivace systémového lupus erythematodes¹

Poruchy metabolismu a výživy

Méně časté:    Hypokalémie

Vzácné:    Hyperurikémie, hyponatrémie

Psychiatrické poruchy Méně časté:    Úzkost

Vzácné:    Deprese

Poruchy nervového systému Časté:    Závrať

Méně časté:    Synkopa, parestezie

Vzácné:    Insomnie, poruchy spánku

Poruchy oka

Vzácné:    Poruchy vidění, rozmazané vidění

Poruchy ucha a labyrintu Méně časté:    Vertigo

Srdeční poruchy

Méně časté:    Tachykardie, arytmie

Cévní poruchy

Méně časté:    Hypotenze, ortostatická hypotenze

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Méně časté:    Dyspnoe

Vzácné:    Dechová tíseň (včetně zánětu plic a plicního edému)

Gastrointestinální poruchy

Méně časté:    Průjem, sucho v ústech, flatulence

Vzácné:    Bolest břicha, zácpa, dyspepsie, zvracení, gastritida

Poruchy jater a žlučových cest

Vzácné: Abnormální jaterní funkce/jaterní poruchy²

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Vzácné:    Angioedém (včetně případů vedoucích k úmrtí), erytém, pruritus, vyrážka, nadměrné

pocení, kopřivka

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Bolesti zad, svalové spasmy, myalgie Artralgie, svalové křeče, bolesti končetin

Poruchy reprodukčního systému a prsu Méně časté:    Erektilní dysfunkce

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Méně časté:    Bolest na hrudi

Vzácné:    Onemocnění připomínající chřipku,    bolest

Vyšetření

Méně časté:    Zvýšení kyseliny močové v krvi

Vzácné:    Zvýšení krevního kreatininu, krevní    kreatinfosfokinázy, zvýšení jaterních enzymů

1: na základě zkušeností po uvedení přípravku na trh 2: další popis viz část „Popis vybraných nežádoucích účinků“

Dodatečné informace o jednotlivých složkách

Dříve hlášené nežádoucí účinky týkající se jednotlivých složek mohou být potenciálně nežádoucími účinky i kombinace telmisartan/hydrochlorothiazidu, i když nebyly v klinických studiích s tímto přípravkem zaznamenány.

Telmisartan:

Nežádoucí účinky se objevovaly s podobnou frekvencí výskytu u pacientů léčených placebem i telmisartanem.

V placebem kontrolovaných studiích byl celkový výskyt nežádoucích účinků hlášených při podávání telmisartanu (41,4 %) obvykle srovnatelný s placebem (43,9 %). Následně uvedené nežádoucí účinky byly shromážděny ze všech klinických studií u pacientů léčených pro hypertenzi telmisartanem nebo u pacientů ve věku 50 let a starších s vysokým rizikem kardiovaskulárních příhod.

Infekce a infestace:

Méně časté:    Infekce horních cest dýchacích, infekce močových cest včetně zánětů močového měchýře

Vzácné:    Sepse včetně případů vedoucích k úmrtí³

Poruchy krve a lymfatického systému

Méně časté:    Anémie

Vzácné:    Eozinofilie, trombocytopenie

Poruchy imunitního systému

Vzácné:    Hypersenzitivita, anafylaktické reakce

Poruchy metabolismu a výživy Méně časté:    Hyperkalémie

Vzácné:    Hypoglykémie (u diabetických pacientů)

Srdeční poruchy

Méně časté:    Bradykardie

Poruchy nervového systému Vzácné:    Somnolence

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Méně časté:    Kašel

Velmi vzácné: Intersticiální plicní nemoc³

Gastrointestinální poruchy

Žaludeční potíže

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Vzácné:    Ekzém, polékový exantém, toxoalergický kožní exantém

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Vzácné:    Artróza, bolesti šlach

Poruchy ledvin a močových cest

Méně časté:    Porucha funkce ledvin (včetně akutního selhání ledvin)

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Méně časté:    Slabost (asthenie)

Vyšetření

Vzácné:    Pokles hemoglobinu

3: další popis viz část „Popis vybraných nežádoucích účinků“

Hvdrochlorothiazid:

Hydrochlorothiazid může být příčinou hypovolémie nebo ji může zhoršovat, což může vést k poruše elektrolytové rovnováhy (viz bod 4.4).

Nežádoucí účinky s neznámou četností výskytu hlášené při podávání samotného hydrochlorothiazidu zahrnují:

Infekce a infestace

Není známo:    Sialoadenitida

Poruchy krve a lymfatického systému

Není známo: Aplastická anémie, hemolytická anémie, selhání kostní dřeně, leukopenie, neutropenie, agranulocytóza, trombocytopenie

Poruchy imunitního systému

Není známo: Anafylaktické reakce, hypersenzitivita Endokrinní poruchy

Není známo: Nedostatečná kompenzace diabetu mellitu Poruchy metabolismu a výživy

Není známo: Anorexie, pokles chuti k jídlu, poruchy rovnováhy elektrolytů, hypercholesterolémie, hyperglykémie, hypovolémie

Psychiatrické poruchy Není známo: Neklid

Poruchy nervového systému Není známo: Závratě

Poruchv oka

Není známo: Xanthopsie, akutní myopie, akutní glaukom s úzkým úhlem Cévní poruchy

Není známo: Nekrotizující vaskulitida

Gastrointestinální poruchy

Není známo: Pankreatitida, žaludeční potíže

Poruchy jater a žlučových cest

Není známo: Hepatocelulární žloutenka, cholestatická žloutenka Poruchy kůže a podkožní tkáně

Není známo: Lupus-like syndrom, reakce fotosenzitivity, kožní vaskulitida, toxická epidermální nekrolýza

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Není známo: Slabost

Poruchy ledvin a močových cest

Není známo: Intersticiální nefritida, poruchy funkce ledvin, glykosurie

Celkové a jinde nezařazené poruchy a lokální reakce po podání Není známo: Pyrexie

Vyšetření

Není známo: Zvýšení hladiny triglyceridů Popis vybraných nežádoucích účinků Abnormální funkce jater/porucha jater

Většina případů abnormální funkce jater/poruchy jater z post-marketingových zkušeností s telmisartanem se vyskytla u japonských pacientů. U japonských pacientů se tyto nežádoucí účinky vyskytují s větší pravděpodobností.

Sepse

Ve studii PRoFESS byl pozorován zvýšený výskyt sepse po telmisartanu ve srovnání s placebem.

Příhoda může být náhodným nálezem nebo může souviset s dosud neznámým mechanismem (viz bod 5.1).

Intersticiální plicní nemoc

Na základě zkušeností po uvedení přípravku na trh byly hlášeny případy intersticiální plicní nemoci v časové souvislosti s podáním telmisartanu. Příčinná souvislost však nebyla stanovena.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv, Šrobárova 48, 100 41 Praha 10, webové stránky: www .sukl .cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

K dispozici jsou pouze omezené informace týkající se předávkování telmisartanem u člověka. Stupeň odstraňování hydrochlorothiazidu hemodialýzou není znám.

Příznaky

Nejnápadnějšími projevy nadměrné dávky telmisartanu byly hypotenze a tachykardie; dále byl také hlášen výskyt bradykardie, závratě, zvracení, zvýšení sérového kreatininu a akutního renálního selhání. Nadměrná dávka hydrochlorothiazidu je spojena s deplecí elektrolytů (hypokalémie, hypochlorémie) a hypovolémií, která je důsledkem nadměrné diurézy. Nejčastějšími příznaky a projevy nadměrné dávky jsou nauzea a somnolence. Hypokalémie může vést ke svalovým křečím a/nebo může zvyšovat arytmii spojenou se současným podáváním digitalisových glykosidů nebo nekterých antiarytmických léčivých přípravků.

Léčba

Telmisartan nelze odstranit hemodialýzou. Pacient musí být pečlivě monitorován, léčba je symptomatická a podpůrná. Péče závisí na čase, který uplynul od požití, a na závažnosti příznaků. Navrhovaná opatření zahrnují vyvolání zvracení a/nebo výplach žaludku. Vhodnou léčbou předávkování může být podání aktivního uhlí. Hladiny elektrolytů a kreatininu v séru je nutno často kontrolovat. Pokud dojde k hypotenzi, je nutno pacienta uložit do polohy vleže na zádech a urychleně podat soli a objem tekutin.

5.    FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1    Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antagonisté angiotenzinu II a diuretika, ATC kód: C09DA07

Telmisartan/hydrochlorothiazid je kombinací antagonisty receptoru angiotenzinu II - telmisartanu a thiazidového diuretika - hydrochlorothiazidu. Kombinace těchto dvou složek má aditivní antihypertenzní účinek, který snižuje krevní tlak ve větším měřítku než jednotlivé složky v samostatném podání. Telmisartan/hydrochlorothiazid vede při dávkování jednou denně k účinnému a plynulému snížení krevního tlaku v terapeutickém dávkovacím rozmezí.

Telmisartan je perorálně účinný a specifický antagonista receptoru angiotenzinu II, subtypu receptoru 1 (ATj). S vysokou afinitou vytěsňuje angiotenzin II z jeho vazebného místa na subtypu receptoru AT_b který odpovídá za známé působení angiotenzinu II. Telmisartan nevykazuje na receptoru ATi žádnou parciální agonistickou aktivitu a váže se selektivně na tento receptor. Vazba má dlouhodobý charakter. Telmisartan nevykazuje afinitu k ostatním receptorům, včetně AT₂ a ostatních méně charakterizovaných receptorů AT. Funkční význam těchto receptorů není znám, stejně jako efekt jejich možné zvýšené stimulace angiotenzinem II, jehož hladiny se podáváním telmisartanu zvyšují.

Plazmatické hladiny aldosteronu se podáváním telmisartanu snižují. Telmisartan neinhibuje u člověka plazmatický renin ani neblokuje iontové kanály. Telmisartan neinhibuje enzym konvertující angiotenzin (kininázu II), což je enzym, který rovněž rozkládá bradykinin. Proto se nepředpokládá, že by telmisartan potencoval nežádoucí účinky zprostředkované bradykininem.

Dávka telmisartanu 80 mg u zdravých dobrovolníků téměř zcela inhibuje zvýšení krevního tlaku vyvolané angiotenzinem II. Inhibiční účinek přetrvává déle než 24 hodin a je měřitelný po dobu až 48 hodin.

Po první dávce telmisartanu dojde v průběhu tří hodin postupně k poklesu krevního tlaku. Maximální redukce krevního tlaku se dosáhne obvykle v průběhu 4 až 8 týdnů od zahájení léčby a přetrvává během dlouhodobé terapie. Antihypertenzní účinek trvá celých 24 hodin po podání přípravku včetně posledních 4 hodin před podáním následující dávky, jak bylo prokázáno ambulantním monitorováním krevního tlaku. To je potvrzeno i měřením v okamžiku maximálního účinku a bezprostředně před následující dávkou léku (poměr v okamžiku minimálních a maximálních hladin konzistentně nad 80 % po dávkách telmisartanu 40 a 80 mg v placebem kontrolovaných klinických studiích).

U pacientů s hypertenzí snižuje telmisartan jak systolický, tak i diastolický krevní tlak bez ovlivnění tepové frekvence. Antihypertenzní účinnost telmisartanu je srovnatelná se zástupci jiných tříd antihypertenzních léčivých přípravků (což bylo prokázáno v klinických studiích porovnávajících telmisartan s amlodipinem, atenololem, enalaprilem, hydrochlorothiazidem a lisinoprilem).

Ve dvojitě zaslepené kontrolované klinické studii (n = 687 pacientů, u kterých byla hodnocena účinnost) nereagujících na kombinaci 80 mg/12,5 mg, byl prokázán hypotenzní účinek větší o 2,7/1,6 mmHg (SBP/DBP) s kombinací 80 mg/25 mg ve srovnání s pokračující léčbou s kombinací 80 mg/12,5 mg (rozdíl v úpravě průměrných změn od výchozích hodnot). V následné studii s kombinací 80 mg/25 mg se krevní tlak dále snížil (což vedlo k celkovému snížení o 11,5/9,9 mm Hg (SBP/DBP).

V souhrnné analýze dvou obdobných, 8 týdnů trvajících, dvojitě slepých, placebem kontrolovaných klinických studií vůči valsartan/hydrochlorothiazidu 160 mg/25 mg (n=2121 pacientů, u kterých byla hodnocena účinnost) byl prokázán výrazně vyšší vliv na snížení krevního tlaku o 2,2/1,2 mm Hg (SBP/DBP) u kombinace telmisartan/hydrochlorothiazid 80 mg/25 mg (rozdíl v úpravě průměrných změn od výchozích hodnot).

Po náhlém přerušení léčby telmisartanem se během několika dnů krevní tlak postupně vrací k hodnotám před léčbou bez vzniku „rebound“ fenoménu.

V klinických studiích přímo srovnávajících dvě antihypertenziva byl výskyt suchého kašle významně nižší u pacientů léčených telmisartanem než u pacientů léčených inhibitory enzymu konvertujícího angiotensin.

Ve studii „Účinná sekundární prevence cévních mozkových příhod“ (PRoFESS) u pacientů ve věku 50 let a starších, kteří prodělali cévní mozkovou příhodu, byl zaznamenán zvýšený výskyt sepse po telmisartanu ve srovnání s placebem, 0,70 % vs. 0,49 % [RR 1,43 (95% interval spolehlivosti

1,00 - 2,06)]; výskyt fatálních případů sepse byl zvýšen u pacientů léčených telmisartanem (0,33 %) vs. pacienti léčení placebem (0,16 %) [RR 2,07 (95% interval spolehlivosti 1,14 - 3,76)]. Pozorovaná zvýšená míra výskytu sepse spojené s podáváním telmisartanu může být náhodný nález nebo může souviset s dosud neznámým mechanismem.

Účinek telmisartanu na mortalitu a kardiovaskulární morbiditu není v současnosti znám.

Hydrochlorothiazid je thiazidové diuretikum. Mechanismus antihypertenzního účinku thiazidových diuretik není úplně znám. Thiazidy ovlivňují renální tubulární mechanismy zpětného vstřebávání elektrolytů, přímo zvyšují vylučování sodíku a chloridů v přibližně ekvivalentním množství.

Diuretické působení hydrochlorothiazidu snižuje plazmatický objem, zvyšuje plazmatickou aktivitu reninu, zvyšuje sekreci aldosteronu s následným zvýšením močových ztrát draslíku a bikarbonátu a snížením draslíku v séru. Pravděpodobně blokádou systému renin-angiotenzin-aldosteron má v kombinaci podávaný telmisartan tendenci bránit ztrátám draslíku spojeným s podáváním hydrochlorothiazidu. Po podání hydrochlorothiazidu dochází k nástupu diurézy po 2 hodinách, maximálního účinku je dosaženo přibližně za 4 hodiny a účinek přetrvává přibližně 6 - 12 hodin.

Epidemiologické studie ukázaly, že dlouhodobá léčba hydrochlorothiazidem snižuje riziko kardiovaskulární morbidity a mortality.

Účinky fixní kombinace dávek telmisartan/hydrochlorothiazidu na mortalitu a kardiovaskulární morbiditu nejsou v současné době známé.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Při současném podávání hydrochlorothiazidu a telmisartanu nedochází u zdravých dobrovolníků k vzájemnému ovlivnění farmakokinetiky jednotlivých látek.

Absorpce

Telmisartan: Po perorálním podání je vrcholové koncentrace telmisartanu dosaženo za 0,5 - 1,5 hodiny po podání dávky. Absolutní biologická dostupnost telmisartanu v dávce 40 mg činila 42 %, v dávce 160 mg 58 %. Jídlo nepatrně redukuje biologickou dostupnost telmisartanu s redukcí plochy pod křivkou závislosti plazmatických koncentrací na čase (AUC) přibližně od 6 % (dávka 40 mg) do 19 % (dávka 160 mg). Po 3 hodinách po podání telmisartanu nalačno nebo současně s jídlem se jeho plazmatické koncentrace neliší. Nepředpokládá se, že by menší redukce AUC mohla vést ke snížení terapeutické účinnosti. Farmakokinetika perorálně podaného telmisartanu v dávkách 20 - 160 mg není lineární díky většímu než proporcionálnímu nárůstu plazmatických koncentrací (C_max a AUC) při narůstajících dávkách. Telmisartan se při opakovaném podávání v plazmě významně nekumuluje.

Hydrochlorothiazid: Po perorálním podání kombinace telmisartan/hydrochlorothiazid je vrcholových hladin hydrochlorothiazidu dosaženo přibližně za 1,0 - 3,0 hodiny po podání dávky. Na základě kumulativního renálního vylučování hydrochlorothiazidu byla absolutní biologická dostupnost okolo 60 %.

Distribuce

Telmisartan je významně vázán na plazmatické proteiny (> 99,5 %), především na albumin a kyselý alfa-1-glykoprotein. Zjevný distribuční objem telmisartanu je přibližně 500 litrů, což navíc svědčí o jeho tkáňové vazbě.

Hydrochlorothiazid je z 68 % vázán na bílkoviny v plazmě a jeho distribuční objem je 0,83 - 1,14 l/kg. Biotransformace

Telmisartan je metabolizován konjugací na farmakologicky neaktivní acyl-glukuronid. Glukuronid mateřské sloučeniny je jediným metabolitem identifikovaným u člověka. Po podání jednotlivé dávky telmisartanu značeného ¹⁴C představuje glukuronid přibližně 11% měřené radioaktivity v plazmě.

Izoenzymy cytochromu P450 nejsou do metabolismu telmisartanu zapojeny.

Hydrochlorothiazid není u člověka metabolizován.

Eliminace

Telmisartan: Po intravenózním i po perorálním podání byla většina ¹⁴C značeného telmisartanu v podané dávce (> 97 %) vyloučena stolicí cestou biliární exkrece. Jen nepatrné množství bylo nalezeno v moči. Celková plazmatická clearance telmisartanu po perorálním podání je > 1500 ml/min.

Terminální eliminační poločas byl delší než 20 hodin.

Hydrochlorothiazid je téměř kompletně v nezměněné podobě vylučován močí. Okolo 60 % perorální dávky je eliminováno během 48 hodin. Renální clearance činí přibližně 250 - 300 ml/min. Terminální eliminační poločas hydrochlorothiazidu je 10 - 15 hodin.

Zvláštní skupiny pacientů

Starší pacienti

Farmakokinetika telmisartanu pacientů starších a pacientů mladších 65 let se neliší.

Pohlaví

Plazmatické koncentrace telmisartanu jsou obecně 2 - 3x vyšší u žen než u mužů. Nicméně v klinických studiích nebyla u žen shledána významně vyšší odezva krevního tlaku nebo významně vyšší incidence ortostatické hypotenze. Úprava dávkování není nutná. Byla zjištěna tendence k vyšším plazmatickým koncentracím hydrochlorothiazidu u žen oproti mužům. Není to považováno za klinicky významné.

Porucha funkce ledvin

Renální exkrece nepřispívá ke clearance telmisartanu. Na základě zkušeností s pacienty s mírnou až středně závažnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 30 - 60 ml/min, průměr okolo 50 ml/min) není nutná žádná úprava dávkování u pacientů se sníženou renální funkcí. Telmisartan není z krve odstraňován hemodialýzou. U pacientů s poruchou renální funkce je rychlost eliminace hydrochlorothiazidu snížena. V typické studii na pacientech s průměrnou clearance kreatininu 90 ml/min byl eliminační poločas hydrochlorothiazidu prodloužen. U pacientů s nefunkční ledvinou je eliminační poločas okolo 34 hodin.

Porucha funkce jater

Farmakokinetické studie u pacientů s poruchou funkce jater prokázaly zvýšení hodnot absolutní biologické dostupnosti telmisartanu téměř na 100 %. Poločas eliminace se u pacientů s poruchou funkce jater nemění.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

V předklinických studiích bezpečnosti provedených u normotenzních potkanů a psů za kombinovaného podávání telmisartanu s hydrochlorothiazidem nebyla po dávkách, které vedou ke stejné expozici, jaká vzniká po dávkách v terapeutickém rozmezí, zaznamenána žádná dodatečná zjištění oproti nálezům pozorovaným při podání jednotlivých látek samostatně. Nezdá se, že by shledané toxikologické nálezy měly nějaký význam pro terapeutické využití u lidí.

80 mg / 25 mg

S fixní kombinací dávek 80 mg /25 mg nebyly provedeny žádné dodatečné předklinické studie. V dřívějších předklinických studiích bezpečnosti provedených u normotenzních potkanů a psů za kombinovaného podávání telmisartanu s hydrochlorothiazidem nebyla po dávkách, které vedou ke stejné expozici, jaká vzniká po dávkách v terapeutickém rozmezí, zaznamenána žádná dodatečná zjištění oproti nálezům pozorovaným při podání jednotlivých látek samostatně. Nezdá se, že by shledané toxikologické nálezy měly nějaký význam pro terapeutické využití u lidí.

Toxikologické nálezy též velmi dobře známé z předklinických studií inhibitorů angiotenzin konvertujícího enzymu a antagonistů receptoru angiotenzinu II byly: snížení hodnot červeného krevního obrazu (erytrocyty, hemoglobin, hematokrit), změny renální hemodynamiky (nárůst močoviny a kreatininu v krvi), zvýšení plazmatické aktivity reninu, hypertrofie / hyperplazie renálních juxtaglomerulárních buněk a postižení žaludeční sliznice. Lézím žaludeční sliznice bylo možno zabránit nebo je zmírnit perorálním dodáním fyziologického roztoku a skupinovým chovem zvířat. U psů byla pozorována dilatace renálních tubulů a jejich atrofie. Tato zjištění jsou považována za důsledek farmakologické aktivity telmisartanu.

Nebyl zjištěn žádný jasný důkaz o teratogenním účinku, avšak při podávání telmisartanu v toxických dávkách byl pozorován vliv na postnatální vývoj jedinců, jako je nižší tělesná hmotnost a opožděné otevírání očí.

U telmisartanu nebyla prokázána mutagenita a odpovídající klastogenní aktivita ve studiích in vitro a žádná kancerogenita u potkanů a myší. Studie s hydrochlorothiazidem ukázaly v některých experimentálních modelech nejednoznačné důkazy pro genotoxický a kancerogenní účinek. Avšak rozsáhlá zkušenost s podáváním hydrochlorothiazidu u lidí neprokázala spojitost mezi jeho podáváním a nárůstem výskytu nádorů.

Toxický potenciál kombinace telmisartan /hydrochlorothiazid pro plod viz bod 4.6.

6.    FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

Hydroxid sodný Hypromelosa 2910/3 Sorbitol (E420)

Meglumin Mannitol (E421)

Mastek

Magnesium-stearát Monohydrát laktosy Nízkoviskózní hyprolosa Červený oxid železitý (E172)

Hydroxid sodný Hypromelosa 2910/3 Sorbitol (E420)

Meglumin Mannitol (E421)

Mastek

Magnesium-stearát Monohydrát laktosy Nízkoviskózní hyprolosa Žlutý oxid železitý (E172)

6.2    Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti

3 roky

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Aluminium/aluminium blistry (OPA/Al/PVC/Al).

Velikost balení: 7, 10, 14, 28, 28x1, 30, 30x1, 50x1, 56, 60, 84, 90, 90x1, 98, 100, 112, 120, 156 nebo 300 tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7.    DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

ratiopharm GmbH Graf-Arco Strasse 3 Ulm, Německo

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Telmisartan/Hydrochlorothiazid ratiopharm 80 mg/12,5 mg: 58/121/14-C Telmisartan/Hydrochlorothiazid ratiopharm 80 mg/25 mg: 58/122/14-C

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 5.3.2014 Datum posledního prodloužení registrace:

10. DATUM REVIZE TEXTU

5.3.2014

17