sp.zn. sukls90512/2013, sukls90513/2013 sukls148323/2016

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

TEGRETOL CR 200 TEGRETOL CR 400

Tablety s prodlouženým uvolňováním.

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

TEGRETOL CR 200: Jedna tableta s prodlouženým uvolňováním obsahuje carbamazepinum 200 mg. TEGRETOL CR 400: Jedna tableta s prodlouženým uvolňováním obsahuje carbamazepinum 400 mg.

Pomocné látky se známým účinkem: hydrogenricinomakrogol 2000

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.    LÉKOVÁ FORMA

Tableta s prodlouženým uvolňováním.

Popis přípravku:

200 mg: béžovo-oranžové, oválné, lehce bikonvexní potahované tablety s půlicí rýhou na obou stranách, označené na jedné straně H/C a na druhé straně C/G. Tabletu lze rozdělit na stejné dávky.

400 mg: hnědo-oranžové, oválné, lehce bikonvexní potahované tablety s půlicí rýhou na obou stranách, označené na jedné straně ENE/ENE a na druhé CG/CG. Tabletu lze rozdělit na stejné dávky.

4.    KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Tegretol CR 200 a Tegretol CR 400 je indikován k léčbě dospělých a dětí ve věku od 3 let.

•    Léčba epilepsie a prevence epileptických záchvatů.

Primární generalizovaná epilepsie nebo sekundární generalizované záchvaty se ztrátou nebo bez ztráty vědomí. Smíšené formy záchvatů. Tegretol CR je vhodný jak pro monoterapii, tak i pro kombinovanou léčbu. Tegretol CR obvykle není účinný při záchvatech typu absencí (petit mal) a myoklonických křečích (viz bod 4.4).

•    Mánie a profylaktická léčba afektivních bipolárních poruch.

•    Syndrom odnětí alkoholu.

•    Idiopatická neuralgie trigeminu a neuralgie trigeminu způsobená sclerosis multiplex. Idiopatická glosofaryngeální neuralgie.

•    Bolestivá diabetická neuropatie.

•    Diabetes insipidus centralis. Polyurie a polydipsie neurohormonálního původu.

4.2    Dávkování a způsob podání

Vzhledem k možným interakcím a různé farmakokinetice antiepileptik by u starších osob měla být dávka Tegretolu CR pečlivě zvážena.

Před zaháj ením léčby by měli být pacienti čínského (národnost Han) a thaj ského původu, pokud je to možné, geneticky vyšetřeni na přítomnost HLA-B*1502, neboť přítomnost této alely silně předurčuje riziko závažného, s karbamazepinem spojeného, Stevens-Johnsonova syndromu (informace o genetických testech a kožních reakcích viz bod 4.4).

Epilepsie

Pokud to stav onemocnění dovolí, má být Tegretol CR předepisován v monoterapii. Léčba se zahajuje nízkými dávkami, které se postupně zvyšují do dosažení uspokojivého terapeutického účinku.

Dávku karbamazepinu je třeba nastavit individuálně podle potřeb pacienta tak, aby se dosáhlo adekvátní kontroly záchvatů. K určení optimální dávky může pomoci stanovení hladiny léku v plazmě. Při léčbě epilepsie vyžaduje dávka karbamazepinu obvykle celkové koncentrace karbamazepinu v plazmě asi 4 až 12 mikrogramů/ml (17 až 50 mikromolů/l) (viz bod 4.4).

Pokud se Tegretol CR přidává k již stávající antiepileptické terapii, má se tak, při ponechání současné léčby, dít postupně, případně se má upravit dávkování ostatních antiepileptik (viz bod 4.5).

Dospělí:

Začíná se dávkou 100 až 200 mg jednou nebo 2krát denně, postupně se pomalu zvyšuje na dávku obvykle 400 mg 2 až 3krát denně až do získání optimální terapeutické odpovědi (u některých pacientů je dokonce nutná dávka 1 600 až 2 000 mg denně).

Pediatrická populace :

U čtyřletých a mladších dětí činí doporučená úvodní dávka 20 až 60 mg/den, zvyšovaná o 20 až 60 mg každý druhý den. U dětí starších 4 let je možné léčbu zahájit dávkou 100 mg denně a zvyšovat ji v týdenních intervalech o 100 mg.

Udržovací dávka je 10 až 20 mg/kg tělesné hmotnosti denně, rozdělena do dílčích dávek.

100 až 200 mg denně 200 až 400 mg denně 400 až 600 mg denně 600 až 1 000 mg denně

800 až 1 200 mg denně (stejná dávka jako u dospělých)

Maximální doporučená dávka

Do 6 let věku: 35 mg/kg/den 6-15 let věku: 1 000 mg/den >15 let věku: 1 200 mg/den

Tablety je možné podávat dětem od 3 let věku, pro děti mladší je vhodnější jiná léková forma (sirup).

Mánie a bipolární afektivníporucha

Dávkovací rozmezí: asi 400 až 1 600 mg denně, obvyklá dávka je 400 až 600 mg denně, rozdělené do dílčích 2 až 3 denních dávek.

Při léčbě akutní mánie má být dávka zvyšována poměrně rychle, zatímco při profylaxi bipolárních poruch se doporučuje zvyšovat dávku postupně tak, aby bylo dosaženo optimální tolerance.

Odvykací syndrom při odnětí alkoholu

Obvyklé dávkování: 200 mg 3krát denně. V těžkých případech je možné dávku zvyšovat během prvních dnů (např. do 400 mg 3krát denně). Při zahájení léčby závažných odvykacích projevů má být Tegretol CR podáván v kombinaci se sedativně - hypnotickými léky (např. klomethiazol, chlordiazepoxid). Po odeznění akutního stadia lze pokračovat v léčbě Tegretolem CR formou monoterapie.

Neuralgie trigeminu

U neuralgie trigeminu je počáteční dávka 200 až 400 mg denně pomalu zvyšována, až bolest vymizí (obvykle při dávce 200 mg 3 až 4krát denně). Po dosažení terapeutického účinku dávku postupně snižujeme na nejnižší možnou udržovací dávku. Maximální doporučená dávka je 1 200 mg/den. Když se dosáhne úlevy od bolesti, je třeba zkusit postupně přerušit terapii, dokud se neobjeví další záchvat.

Bolestivá diabetická neuropatie

Průměrné dávkování: 200 mg 2 až 4krát denně.

Diabetes insipidus centralis

Průměrné dávkování pro dospělé: 200 mg 2krát až 3krát denně. U dětí by mělo být dávkování upraveno v závislosti na věku a tělesné hmotnosti.

Porucha funkce ledvin/porucha funkce jater

Nejsou k dispozici žádné údaje o farmakokinetice karbamazepinu u pacientů s poruchou funkce jater nebo ledvin.

Způsob podání

Tablety mohou být užívány během jídla, po jídle nebo mezi jídly. Polykají se celé nebo rozpůlené s trochou tekutiny, nerozkousávají se. Pomalé uvolňování léčivé látky z tablet dovoluje užívat lék pouze 2x denně.

4.3    Kontraindikace

•    Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku nebo na léky s podobnou strukturou (tzn. tricyklická antidepresiva).

•    Pacienti s atrioventrikulární blokádou.

•    Pacienti s útlumem kostní dřeně v anamnéze.

•    Pacienti s jaterní porfyrií (např. akutní intermitentní porfyrie, porphyria variegata, porphyria cutanea tarda) v anamnéze.

•    Tegretol CR se nesmí podávat v kombinaci s inhibitory monoaminooxidázy (IMAO) (viz bod 4.5).

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Tegretol CR lze podávat pouze pod lékařským dohledem a lze jej předepsat pouze po kritickém zvážení poměru přínosu a rizika u pacientů s poruchami srdce, jater nebo ledvin v anamnéze, s nežádoucími hematologickými účinky na jiné léčivé přípravky nebo s předchozími přerušovanými cykly léčby Tegretolem CR s přísným monitorováním.

Hematologické účinky

V    souvislosti s užíváním Tegretolu CR byl popsán výskyt aplastické anemie a agranulocytózy, avšak vzhledem k velmi nízké incidenci těchto onemocnění je velice obtížné získat odhady rizika souvisejícího s léčbou Tegretolem CR. Celkové riziko u neléčené populace je odhadováno na 4,7 onemocnění agranulocytózou na 1 milion obyvatel za rok a 2 onemocnění aplastickou anemií na 1 milion obyvatel za rok.

V    souvislosti s užíváním Tegretolu CR se vyskytuje přechodné nebo trvalé snížení počtu krevních destiček nebo bílých krvinek. I když je tento vliv ve většině případů přechodný a je nepravděpodobné, že by signalizoval vznik buď aplastické anemie, nebo agranulocytózy, měl by být před léčbou vyšetřen kompletní krevní obraz včetně krevních destiček a eventuálně retikulocytů a sérového železa. Jestliže je v průběhu léčby pozorován nízký anebo snížený počet bílých krvinek nebo krevních destiček, pak by měl být pacient i jeho krevní obraz pečlivě sledován a kontrolován. Podávání Tegretolu CR by mělo být přerušeno, pokud se objeví známky významného útlumu kostní dřeně.

Pacient by měl být informován o možnosti výskytu toxických příznaků, výskytu hematologických stejně jako dermatologických nebo jaterních nežádoucích účinků. Pacient by měl vědět, že pokud se u něho objeví horečka, bolest v krku, vyrážka, vřídky v ústech, snadno vznikající modřiny, krvácení typu petechií nebo purpury, pak musí ihned informovat svého lékaře.

Závazné kožní nežádoucí účinky

Byly hlášeny život ohrožující kožní reakce Stevens-Johnsonova syndromu (SJS) a toxické epidermální nekrolýzy (TEN) po užití Tegretolu CR.

Pacienti mají být upozorněni na příznaky těchto závažných kožních reakcí a mají být důkladně sledováni s ohledem na možný výskyt kožních reakcí. Nejvyšší riziko rozvoje SJS nebo TEN je v prvním týdnu léčby. Pokud se vyskytnou příznaky SJS nebo TEN (např. zhoršující se kožní vyrážka, často s puchýři nebo slizničními lézemi), léčba Tegretolem CR má být přerušena.

Nejlepší výsledky při zvládání SJS a TEN je možné dosáhnout včasným stanovením diagnózy a okamžitým vysazením suspektních léčivých přípravků. Časté přerušení léčby je spojeno s lepší prognózou.

Pokud dojde u pacienta k rozvoji SJS nebo TEN po užití Tegretolu CR, Tegretol CR nesmí být u pacienta nikdy znovu nasazen.

F arm akogenetika

Frekvence výskytu těchto reakcí se v zemích s převahou kavkazského etnika odhaduje na 1 - 6 z 10 000 nových uživatelů, zatímco v některých asijských zemích se odhaduje asi 10krát vyšší riziko.

Je stále více důkazů o roli různých HLA alel v predispozici pacientů k imunitně zprostředkovaným nežádoucím účinkům (viz bod 4.2).

Alela HLA-B*1502 - čínská (národnost Han), thajská a ostatní asijské populace

Bylo prokázáno, že přítomnost alely HLA-B*1502 u jedinců čínského (národnost Han) či thajského původu léčených karbamazepinem je silně spojená s rizikem výskytu závažných kožních nežádoucích účinků známých pod pojmem Stevens-Johnsonův syndrom (SJS). Četnost alely HLA-B*1502 je v čínské (národnost Han) populaci v rozmezí od 2 do 12 % a okolo 8 % v thajské populaci. Pokud je to možné, měli by být tito jedinci vyšetřeni na přítomnost výše uvedené alely před zahájením léčby karbamazepinem (viz bod 4.2). Jestliže je test pozitivní, neměla by být léčba karbamazepinem započata, pokud je jiná terapeutická možnost. Pacienti, u kterých je test na přítomnost HLA-B*1502 negativní, mají malé riziko SJS, ačkoliv se ve vzácných případech může objevit. Četnost alely až do cca 2 % byla zaznamenána v Koreji a do cca 6 % v Indii. Četnost alely HLA-B*1502 je zanedbatelná u osob evropského původu, u různých afrických populací, původních obyvatel Ameriky, v hispánské populaci a u Japonců (< 1 %).

Existují údaje, které naznačují zvýšení rizika výskytu závažných nežádoucích účinků zahrnujících Stevens-Johnsonův syndrom (SJS) a toxickou epidermální nekrolýzu (TEN) spojených s užíváním přípravku Tegretol CR v jiných asijských populacích. Vzhledem k prevalenci této alely u jiných asijských populací (např. nad 15 % na Filipínách a v Malajsii) lze zvážit genetické testování na přítomnost alely HLA-B*1502 i u jiných rizikových populací.

Četnosti alely uváděné zde reprezentují procento ze všech chromozomů ve specifikované populaci, které nesou danou alelu, což znamená, že procento pacientů, které nese kopii této alely na alespoň jednom ze svých dvou chromozomů (tj. četnost nosičství) je téměř dvakrát tak vysoké jako četnost alely. Proto je procento pacientů, kteří mohou být v riziku téměř dvojnásobné než četnost alely.

Alela HLA-A*3101 - evropská a japonská populace

Existují údaje, které naznačují, že přítomnost alely HLA-A*3101 je spojena se zvýšeným rizikem karbamazepinem indukovaných kožních nežádoucích účinků včetně Stevens-Johnsonova syndromu (SJS), toxické epidermální nekrolýzy (TEN), léky vyvolané vyrážky s eozinofilií (DRESS), nebo méně závažné akutní generalizované exantematózní pustulózy (AGEP) a makulopapulózní vyrážky (viz bod 4.8) u Evropanů a Japonců.

Frekvence výskytu alely HLA-A*3101 se mezi etnickými populacemi značně liší. V evropské populaci má alela HLA-A*3101 četnost 2-5 % a v japonské populaci kolem 10 %.

Četnosti alely uváděné zde reprezentují procento ze všech chromozomů ve specifikované populaci, které nesou danou alelu, což znamená, že procento pacientů, které nese kopii této alely na alespoň jednom ze svých dvou chromozomů (tj. četnost nosičství) je téměř dvakrát tak vysoké jako četnost alely. Proto je procento pacientů, kteří mohou být v riziku téměř dvojnásobné než četnost alely. Předpokládané množství pacientů ve zvýšeném riziku je přibližně 4-10 % evropské populace.

Přítomnost alely HLA-A*3101 může zvyšovat riziko karbamazepinem indukovaných kožních nežádoucích účinků (většinou méně závažných) z 5 % v běžné populaci na 26 % u pacientů evropského původu, zatímco její absence může riziko snížit z 5 % na 3,8 %.

K dispozici nejsou dostatečná data, která by podporovala doporučení screeningu alely HLA-A*3101 před zahájením léčby karbamazepinem.

Pokud je o pacientech evropského nebo japonského původu známo, že jsou pozitivní na přítomnost alely HLA-A*3101, může se použití karbamazepinu zvážit v případech, kdy benefit převažuje nad rizikem.

Omezení genetického screeningu

Výsledky genetického screeningu by neměly nahradit příslušnou klinickou pozornost a péči o pacienta. U mnoha pacientů asijského původu s pozitivním testem na HLA-B*1502 a léčbou Tegretolem CR se nevyvinul SJS/TEN a naopak u pacientů s negativním testem na HLA-B*1502 jakýchkoliv národností se stále může vyvinout SJS/TEN. Stejně tak mnoho pacientů s pozitivním testem na HLA-A*3101 a léčbou Tegretolem CR nemusí onemocnět SJS, TEN, DRESS, AGEP nebo makulopapulózní vyrážkou a pacienti s negativním testem na HLA-A*3101 jakýchkoliv národností mohou trpět těmito závažnými kožními nežádoucími účinky. Úloha dalších možných faktorů na rozvoj a morbiditu těchto závažných kožních nežádoucích účinků, jako jsou antiepileptické léky, compliance, jiná současná medikace, komorbidita a úroveň kožního monitorování nebyla hodnocena.

Další kožní reakce

Mírné kožní reakce, např. izolovaný makulózní anebo makulopapulózní exantém, jsou většinou přechodné a bez nebezpečí. Obvykle zmizí v průběhu několika dnů anebo týdnů buď při pokračování léčby anebo při snížení dávky. Pacient by však měl být pečlivě sledován.

Přítomnost HLA-A*3101 alely a užívání karbamazepinu bylo dáno do souvislosti s méně závažnými kožními nežádoucími účinky, jako je antikonvulzivní syndrom přecitlivělosti nebo nezávažná kožní vyrážka (makulopapulózní erupce). Nicméně nebylo zjištěno, že přítomnost HLA-B*1502 alely předpovídá riziko těchto výše uvedených kožních nežádoucích účinků.

Jestliže bude prováděno testování na přítomnost HLA-B*1502 alely, je doporučeno použít vysoké rozlišení na HLA-B*1502 genotyp. Test je pozitivní, jestliže budou detekovány jedna nebo dvě alely HLA-B*1502 a negativní, jestliže nebude detekována žádná alela HLA-B*1502. Stejně tak, pokud bude prováděno testování na přítomnost HLA-A*3101 alely, je doporučeno použít vysoké rozlišení na HLA-A*3101 genotyp. Test je pozitivní, jestliže budou detekovány jedna nebo dvě alely HLA-A*3101 a negativní, jestliže nebude detekována žádná alela HLA-A*3101.

Hypersenzitivita

Tegretol CR může vyvolat reakce z přecitlivělosti zahrnující polékovou vyrážku s vyšší hladinou eosinofilů a celkovými projevy (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS), opožděnou multiorgánovou reakci z přecitlivělosti s horečkou, vyrážkou, vaskulitidou, lymfadenopatií, pseudolymfomem, artralgií, leukopenií, eosinofilií, hepatosplenomegalií, abnormálními funkcemi jaterních testů a syndromem zániku žlučovodů (destrukce a zánik intrahepatálních žlučovodů), které se mohou vyskytnout v různých kombinacích. Mohou být postiženy také další orgány (např. plíce, ledviny, pankreas, myokard, tlusté střevo) (viz bod 4.8).

Bylo zjištěno, že přítomnost HLA-A*3101 alely je spojována s výskytem syndromu přecitlivělosti, včetně makulopapulózní vyrážky.

Pacienty, u kterých se objevila reakce z přecitlivělosti na karbamazepin, je nutno informovat, že u přibližně 25 - 30 % z nich se může objevit i hypersenzitivita na oxkarbazepin.

Zkřížená hypersenzitivita se může vyskytnout také mezi karbamazepinem a fenytoinem.

Obecně, pokud se objeví příznaky připomínající reakci z přecitlivělosti, je nutno léčbu Tegretolem CR ihned přerušit.

Epileptické záchvaty

U pacientů se smíšenými záchvaty zahrnujícími atypické přechodné ztráty vědomí by měl být Tegretol CR užíván opatrně, protože může dojít ke zvýšenému výskytu generalizovaných křečí. V případě exacerbace záchvatů by mělo být podávání Tegretolu CR ukončeno.

Jaterní funkce

Zejména u pacientů s poruchou jaterních funkcí v anamnéze nebo u starších pacientů musí být před zahájením léčby Tegretolem CR a dále pak v jejím průběhu provedeno vyšetření jaterních testů. Při zhoršení jaterních funkcí nebo při výskytu aktivního onemocnění jater musí být léčba okamžitě přerušena.

Renální funkce

Doporučují se základní a další pravidelná kompletní vyšetření moče a stanovení močoviny v krvi. Hyponatremie

Je známo, že při podávání karbamazepinu se vyskytuje hyponatremie. U pacientů s preexistujícím renálním stavem spojeným s nízkou hladinou sodíku nebo u pacientů léčených současně léčivými přípravky snižujícími hladinu sodíku (např. diuretika, léčivé přípravky určené k léčbě nepřiměřené sekrece ADH) je třeba měřit hladiny sodíku v séru před zahájením terapie karbamazepinem. Poté hladiny sodíku v séru mají být měřeny alespoň po 2 týdnech a potom v měsíčních intervalech po dobu prvních tří měsíců během léčby nebo podle klinické potřeby. Tyto rizikové faktory se mohou týkat zvláště starších pacientů. Pokud je pozorována hyponatremie, je důležitým protiopatřením omezení příjmu vody, pokud je to klinicky indikováno.

Hypotyreóza

Karbamazepin může snižovat sérové koncentrace hormonů štítné žlázy přes enzymovou indukci, vyžadující zvýšení dávky hormonů štítné žlázy při substituční léčbě u pacientů s hypotyreózou. Z tohoto důvodu se doporučuje kontrolovat funkci štítné žlázy za účelem přizpůsobení dávkování hormonů štítné žlázy při substituční léčbě.

Anticholinergní účinky

Tegretol CR vykazuje mírnou anticholinergní aktivitu. Pacienti se zvýšeným nitroočním tlakem a retencí moče by proto měli být v průběhu léčby pečlivě sledováni (viz bod 4.8).

Psychiatrické účinky

V úvahu by měla být brána možnost aktivace latentní psychózy a u starších pacientů možnost výskytu zmatenosti a agitovanosti.

Sebevražedné představy a chování

Během léčby antiepileptiky v různých indikacích byly u některých pacientů hlášeny případy sebevražedných představ a chování. Metaanalýza randomizovaných placebem kontrolovaných klinických studií antiepileptik rovněž prokázala mírně zvýšené riziko sebevražedných představ a chování. Mechanismus vzniku není znám a dostupná data nevylučují možnost zvýšeného rizika u karbamazepinu.

Proto by u pacientů měly být sledovány příznaky sebevražedných představ či chování a zvážena vhodná léčba. Pacienti (a osoby poskytující pacientům péči) by měli být upozorněni na to, že v případě výskytu symptomů sebevražedného myšlení či chování by měli vyhledat lékařskou pomoc.

Endokrinní účinky

U žen užívajících hormonální antikoncepci je zjišťováno krvácení z průniku; spolehlivost hormonálních kontraceptiv může být Tegretolem CR nepříznivě ovlivněna a ženám ve fertilním věku má být doporučena alternativní forma antikoncepce.

Monitorování hladin v plazmě

I když jsou vztahy mezi dávkováním a plazmatickými hladinami karbamazepinu a klinickou účinností anebo snášenlivostí dosti nejasné, může být monitorování jeho plazmatické hladiny v následujících situacích užitečné: dramatický vzestup četnosti záchvatů - ověření pacientovy reaktivity na lék; v průběhu těhotenství; při léčbě dětí a adolescentů; při podezření na poruchy vstřebávání; při podezření na toxicitu, pokud pacient užívá více než jeden přípravek (viz bod 4.5).

Snížení dávky a ukončení léčby

Náhlé vysazení léčby může vést k náhlému výskytu záchvatů, proto má být karbamazepin vysazován postupně po dobu 6 měsíců. Pokud je třeba léčbu Tegretolem CR náhle přerušit, měl by být přechod na nové antiepileptikum překryt jiným vhodným přípravkem.

Hormonální antikoncepce

Pacientky ve fertilním věku je třeba upozornit, že současné užívání Tegretolu CR s hormonální antikoncepcí může způsobit neúčinnost tohoto typu antikoncepce (viz body 4.5 a 4.6). Při užívání Tegretolu CR se doporučuje používat alternativní nehormonální formy antikoncepce.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Současné podání inhibitorů CYP3A4 nebo inhibitorů epoxid-hydrolázy s karbamazepinem může vyvolat nežádoucí účinky (zvýšení plazmatických koncentrací karbamazepinu nebo karbamazepin-10,11- epoxidu, v tomto pořadí). Dávkování Tegretolu CR je třeba podle toho upravit a/nebo sledovat plazmatické koncentrace.

Současné podávání induktorů CYP3A4 s karbamazepinem může snižovat plazmatické koncentrace karbamazepinu a jeho terapeutický účinek, zatímco vysazení CYP3A4 induktoru může zvýšit plazmatické koncentrace karbamazepinu. Dávkování Tegretolu CR může být potřeba upravit.

Karbamazepin je silný induktor CYP3A4 a dalších jaterních enzymů fáze I a fáze II. Může proto snižovat plazmatické koncentrace současně podávaných přípravků, které se metabolizují prostřednictvím CYP3A4 indukcí jejich metabolismu.

Za enzym zodpovědný za formování 10,11-transdiolového derivátu z karbamazepin-10,11- epoxidu byla označena lidská mikrozomální epoxid-hydroláza. Současné podávání inhibitorů mikrozomální epoxid-hydrolázy může zvýšit plazmatickou koncentraci karbamazepin-10,11- epoxidu.

Látky, které mohou zvyšovat hladinu karbamazepinu a/nebo karbamazepin-10,11 epoxidu v plazmě:

Vzhledem k tomu, že zvýšení plazmatické hladiny karbamazepinu může vést ke zvýšenému výskytu nežádoucích účinků (závratě, ospalost, ataxie, diplopie), je nutné dávkování Tegretolu CR, při současném podávání dále uvedených látek, upravit podle jeho hladin v plazmě zjištěných monitorováním.

•    Analgetika, antirevmatika: dextropropoxyfen, ibuprofen.

•    Androgeny: danazol.

•    Antibiotika: makrolidová antibiotika (např. erythromycin, troleandomycin, josamycin, klarithromycin), ciprofloxacin.

•    Antidepresiva: možná desipramin, fluoxetin, fluvoxamin, nefazodon, paroxetin, trazodon, viloxazin.

•    Antiepileptika: stiripentol, vigabatrin.

•    Antimykotika: azoly (např. itrakonazol, ketokonazol, flukonazol, vorikonazol). U pacientů léčených vorikonazolem nebo itrakonazolem lze doporučit alternativní antikonvulziva.

•    Antihistaminika: loratadin, terfenadin.

•    Antipsychotika: loxapin, olanzapin, kvetiapin.

•    Antituberkulotika: isoniazid.

•    Antivirotika: inhibitory proteázy pro léčbu HIV (např. ritonavir).

•    Inhibitory karboanhydrázy: acetazolamid.

•    Přípravky na kardiovaskulární systém: diltiazem, verapamil.

• Přípravky na léčbu GIT: možná cimetidin, omeprazol.

•    Myorelaxancia: oxybutinin, dantrolen.

•    Antiagregancia: tiklopidin.

•    Další interakce: grapefruitová šťáva, nikotinamid (pouze ve vysokých dávkách).

Látky, které mohou zvyšovat hladinu karbamazepin-10,11 epoxidu v plazmě:

Vzhledem k tomu, že zvýšení plazmatické hladiny karbamazepin-10,11 epoxidu může vést ke zvýšenému výskytu nežádoucích účinků (závratě, ospalost, ataxie, diplopie), je nutné dávkování Tegretolu CR upravit podle jeho plazmatických hladin při současném podávání těchto látek:

Loxapin, kvetiapin, primidon, progabid, kyselina valproová, valnoktamid a valpromid.

Látky, které mohou snižovat hladinu karbamazepinu v plazmě:

Při současném podávání dále uvedených látek může být nutno dávku Tegretolu CR následně upravit.

•    Antiepileptika: felbamát, metsuximid, oxkarbazepin, fenobarbital, fensuximid, fenytoin (abychom se vyhnuli intoxikaci fenytoinem a subterapeutickým koncentracím karbamazepinu, doporučuje se monitorovat plazmatické hladiny obou léků) a fosfenytoin, primidon, progabid a ačkoli údaje jsou částečně rozporuplné, případně klonazepam.

•    Cytostatika: cisplatina nebo doxorubicin.

•    Antituberkulotika: rifampicin.

•    Bronchodilatancia a antiastmatika: teofylin, aminofylin.

•    Dermatologika: isotretinoin.

•    Další interakce: rostlinné přípravky obsahující třezalku (Hypericum perforatum).

Účinek Tegretolu CR na koncentraci souběžně podávaných látek v plazmě:

Karbamazepin může snižovat hladinu látek v plazmě a tím také snižovat nebo dokonce rušit jejich účinek.

Dávkování následujících látek musí být upraveno podle klinického stavu:

•    Analgetika, antirevmatika:    buprenorfin, methadon, paracetamol (dlouhodobé podávání

karbamazepinu a paracetamolu (acetaminofenu) může být spojeno s hepatotoxicitou), fenazon, tramadol.

•    Antibiotika: doxycyklin, rifabutin.

•    Antikoagulancia: perorální antikoagulancia (např. warfarin, fenprokumon, dikumarol a acenokumarol).

•    Antidepresiva: bupropion, citalopram, mianserin, nefazodon, sertralin, trazodon, tricyklická antidepresiva (např. imipramin, amitriptylin, nortriptylin, klomipramin). Tegretol se nesmí podávat v kombinaci s inhibitory monoaminooxydázy (IMAO); léčbu IMAO je nutno ukončit minimálně 2 týdny (nebo podle klinické situace i více) před podáním Tegretolu (viz bod 4.3).

•    Antiemetika: aprepitant.

•    Antiepileptika: klobazam, klonazepam, ethosuximid, felbamat, lamotrigin, oxkarbazepin, primidon, tiagabin, topiramat, kyselina valproová, zonisamid. Abychom se vyhnuli intoxikaci fenytoinem a subterapeutickým koncentracím karbamazepinu, doporučuje se monitorovat plazmatické hladiny obou léků. Zřídka bylo hlášeno zvýšení plazmatických hladin mefenytoinu.

•    Antimykotika: itrakonazol, vorikonazol. U pacientů léčených vorikonazolem nebo itrakonazolem lze doporučit alternativní antikonvulziva.

•    Anthelmintika: prazikvantel, albendazol.

•    Antineoplastika: imatinib, cyclofosfamid, lapatinib, temsirolimus.

•    Antipsychotika: klozapin, haloperidol a bromperidol, olanzapin, kvetiapin, risperidon, ziprasidon, aripiprazol, paliperidon.

•    Antivirotika: inhibitory proteázy pro léčbu HIV (např. indinavir, ritonavir, sachinavir).

•    Anxiolytika: alprazolam, midazolam.

•    Bronchodilatancia a antiastmatika: theofylin.

•    Kontraceptiva: hormonální kontraceptiva (je nutno zvážit alternativní antikoncepční metody).

•    Přípravky na kardiovaskulární systém: blokátory kalciových kanálů (skupiny dihydropyridinu), např. felodipin, digoxin, simvastatin, atorvastatin, lovastatin, cerivastatin; ivabradin.

•    Kortikosteroidy: kortikosteroidy (např. prednisolon, dexametason).

•    Léky užívané k erektilní dysfunkci: tadalafil.

•    Imunosupresiva: cyklosporin, everolimus, takrolimus, sirolimus.

•    Tyreotropní látky: levothyroxin.

•    Další lékové interakce: přípravky obsahující estrogen a/nebo progesteron.

Kombinace, které vyžadují zvláštní pozornost:

Souběžné podávání karbamazepinu a levetiracetamu může zvyšovat karbamazepinem vyvolanou toxicitu. Souběžné podávání karbamazepinu a izoniazidu může zvyšovat izoniazidem vyvolanou hepatotoxicitu. Kombinace karbamazepinu a lithia nebo metoklopramidu na jedné straně a karbamazepinu a neuroleptik (haloperidolu a thioridazinu) na straně druhé mohou vést ke zvýšení výskytu nežádoucích neurologických účinků (v případě druhé kombinace dokonce i při přítomnosti terapeutických hladin v plazmě).

Kombinace Tegretolu CR s některými diuretiky (hydrochlorothiazid, furosemid) mohou vést k symptomatické hyponatremii.

Karbamazepin může antagonizovat účinky nedepolarizujících myorelaxancií (např. pankuronia). Jejich dávkování bude proto možná nutno zvýšit a pacienty je nutno pečlivě sledovat pro možnost rychlejšího odeznění neuromuskulární blokády, než by se dalo očekávat.

Karbamazepin, obdobně jako ostatní psychofarmaka, může snižovat toleranci k alkoholu, a proto by pacienti užívající Tegretol CR neměli pít alkohol.

Interference se serologickým testováním

Karbamazepin může vést kvůli interferenci k falešně pozitivním koncentracím perfenazinu při HPLC analýze.

Karbamazepin a metabolit 10, 11-epoxidu mohou vést k falešně pozitivní koncentraci tricyklických antidepresiv při fluorescenční polarizační imunoanalýze.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

U potomků matek epileptiček užívajících v těhotenství jakoukoli antiepileptickou léčbu bylo prokázáno zvýšení rizika vzniku vývojových vad, včetně malformací. V souvislosti s užíváním Tegretolu CR byly hlášeny vývojové vady a malformace, včetně spina bifida a také jiné vrozené anomálie, např. kraniofaciální defekty, kardiovaskulární malformace, hypospadie a anomálie zahrnující různé tělesné systémy. Podle údajů z těhotenského registru Severní Ameriky byl podíl závažných vrozených malformací, definovaných jako strukturální abnormality s chirurgickou, léčebnou nebo kosmetickou závažností, diagnostikovaných do 12 týdnů po narození 3,0 % (95% CI 2,1 až 4,2 %) mezi matkami exponovanými karbamazepinu v monoterapii v prvním trimestru a 1,1 % (95% CI 0,35 až 2,5 %) mezi těhotnými ženami neužívajícími žádné antiepileptikum (relativní riziko 2,7, 95% CI 1,1 až 7,0). Jasný průkaz z kontrolovaných studií s karbamazepinem jako monoterapií však chybí.

Vzhledem k výše uvedenému:

•    Těhotné ženy epileptičky je nutno léčit se zvláštní opatrností.

•    Pokud ženy léčené Tegretolem CR otěhotní nebo plánují otěhotnět nebo je třeba zahájit léčbu Tegretolem CR během těhotenství, je nutno pečlivě zvážit očekávaný prospěch z použití léčivého přípravku oproti možným rizikům, a to zejména v prvním trimestru těhotenství.

•    Ženám ve fertilním věku by Tegretol CR měl být, vždy když je to možné, předepisován jako monoterapie, protože výskyt vrozených vad u potomků žen léčených kombinacemi antiepileptik je vyšší než u matek léčených monoterapií. Riziko malformací následně po expozici karbamazepinu

v polyterapii se může lišit v závislosti na užívaných specifických lécích a může být vyšší v polyterapii v kombinacích zahrnujících valproát.

•    Podávat je nutno minimální účinné dávky a doporučuje se monitorovat plazmatické hladiny. Plazmatickou koncentraci lze udržovat na dolní úrovni terapeutického rozmezí 4 až

12 mikrogramů/ml za předpokladu, že kontrola záchvatů je zachována. Jsou k dispozici fakta, která naznačují, že riziko malformací spojených s karbamazepinem může být závislé na dávce, tj. při dávce < 400 mg/den byly podíly malformací nižší než při vyšších dávkách karbamazepinu.

•    Pacientky by měly být seznámeny s možností zvýšeného rizika vzniku malformace a měly by mít možnost využít antenatálního screeningu.

•    Během těhotenství nemá být účinná antiepileptická léčba přerušena, jelikož zhoršení onemocnění je škodlivé jak pro matku, tak pro plod.

Monitorování a prevence

Je známo, že v průběhu těhotenství dochází k nedostatku kyseliny listové. Uvádí se, že antiepileptické léky tento nedostatek zhoršují. Deficience kyseliny listové tak může přispívat ke zvýšenému výskytu vad u potomků léčených epileptiček. Proto je doporučena suplementace kyseliny listové před a v průběhu těhotenství.

U novorozence

Rovněž bylo doporučeno, aby byl matce v posledních týdnech těhotenství a novorozenci podáván vitamin K1 jako prevence poruch krvácivosti.

V několika případech se u novorozence objevily křeče a/nebo dechový útlum spojené s užíváním Tegretolu CR a jiných antiepileptik matkou. Po užívání Tegretolu CR matkou bylo také hlášeno několik případů zvracení, průjmu a/nebo sníženého příjmu mléka novorozencem. Tyto reakce mohou být způsobeny neonatálním syndromem z vysazení.

Ženy ve fertilním věku a antikoncepční opatření

Tegretol CR může vést kvůli enzymové indukci k selhání terapeutického účinku perorálních kontraceptiv s obsahem estrogenu a/nebo progesteronu. Ženy ve fertilním věku je třeba informovat o použití alternativních kontracepčních metod při léčbě Tegretolem CR.

Kojení

Karbamazepin prostupuje do mateřského mléka (asi 25 až 60 % plazmatické koncentrace). Přínos kojení by měl být zvážen vzhledem k malé možnosti nepříznivého vlivu na dítě. Ženy užívající Tegretol CR mohou kojit své děti za předpokladu, že u dítěte bude sledována možnost výskytu nežádoucích účinků (např. nadměrná spavost, alergické kožní reakce). U novorozenců exponovaných karbamazepinu prenatálně a/nebo během kojení byla hlášena cholestatická hepatitida. Proto je třeba kojené děti matek léčených karbamazepinem pečlivě sledovat z hlediska nežádoucích hepatobiliárních účinků.

Fertilita

Byly hlášeny ojedinělé případy zhoršení mužské plodnosti a/nebo abnormální spermatogeneze.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Pacientova schopnost reakce může být zhoršena zdravotním stavem majícím za následek záchvaty a nežádoucími reakcemi zahrnujícími závratě, ospalost, ataxii, diplopii, zhoršenou akomodaci a rozmazané vidění, hlášené při užívání Tegretolu CR, a to především na počátku léčby nebo při úpravě dávkování. Lékař proto musí individuálně posoudit, zda je pacient schopen tuto činnost vykonávat.

4.8 Nežádoucí účinky Souhrn bezpečnostního profilu

Zvláště na počátku léčby a/nebo pokud je dávka příliš vysoká anebo pacient starší, může dojít k určitým typům nežádoucích účinků zahrnujícím např. reakce CNS (závratě, bolesti hlavy, ataxii, ospalost, únavu, diplopii), gastrointestinální poruchy (nauzea, zvracení) a alergické kožní reakce.

Na dávce závislé nežádoucí účinky se obvykle zmírní v průběhu několika dnů, buď samovolně nebo po přechodném snížení dávky. Výskyt nežádoucích účinků na CNS může být projevem relativního předávkování anebo význačného kolísání plazmatických hladin. V těchto případech se doporučuje plazmatické hodnoty monitorovat.

Tabulkový souhrn nežádoucích účinků sestavený z klinických studií a spontánních hlášení

Nežádoucí účinky z klinických studií jsou seřazeny podle třídy orgánových systémů klasifikace MedDRA.

V každé třídě jsou nežádoucí účinky řazeny podle četnosti, nejčastější nežádoucí účinky jsou řazeny jako první. V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Kromě toho je odpovídající kategorie četnosti pro každý nežádoucí účinek uvedena na základě následující konvence (CIOMS III): velmi časté (> 1/10), časté (> 1/100 až < 1/10), méně časté (> 1/1000 až < 1/100), vzácné (> 1/10000 až < 1/1000), velmi vzácné (< 1/10000).

Poruchy krve a lymfatického systému
Velmi časté:	Leukopenie.
Časté:	Trombocytopenie, eosinofilie.
Vzácné:	Leukocytóza, lymfadenopatie.
Velmi vzácné:	Agranulocytóza, aplastická anemie, pancytopenie, čistá aplazie červených krvinek, anemie, megaloblastická anemie, retikulocytóza, hemolytická anemie.
Poruchy imunitního systému
Vzácné:	Zpožděná mnohoorgánová hypersenzitivní porucha s horečkou, vyrážkou, vaskulitidou, lymfadenopatií, pseudolymfomem, artralgií, leukopenií, eosinofilií, hepatosplenomegalií, abnormálními funkčními testy jater a syndrom mizejících žlučovodů (zánik a úbytek intrahepatálních žlučovodých cest) vyskytující se v různých kombinacích. Mohou být postiženy i jiné orgány (např. plíce, ledviny, slinivka, myokard, střevo).
Velmi vzácné:	Anafylaktická reakce, angioedém, hypogamaglobulinemie.
Endokrinní poruchy
Časté:	Otok, retence tekutin, zvýšení hmotnosti, hyponatremie a snížení osmolarity krve vzhledem k účinku obdobnému antidiuretickému hormonu (ADH), který vede v řídkých případech k intoxikaci vodou doprovázené letargií, zvracením, bolestí hlavy, zmateností, neurologickými obtížemi.
Velmi vzácné:	Galaktorea, gynekomastie.
Poruchy metabolismu a výživy
Vzácné:	Nedostatek folátu, snížená chuť k jídlu.
Velmi vzácné:	Akutní porfyrie (akutní intermitentní porfyrie a porphyria variegata), neakutní porfyrie (porphyria cutanea tarda).
Psychiatrické poruchy
Vzácné:	Halucinace (vizuální nebo zvukové), deprese, agrese, agitovanost, neklid, zmatenost.
Velmi vzácné:	Aktivace psychózy.

	hydroxy-cholekalciferolu v krvi), které vede k osteomalacii/osteopo-róze, artralgie, myalgie, svalové křeče.
Poruchy ledvin a močových cest
Velmi vzácné:	Tubulointersticiální nefritida, selhání ledvin, poškození ledvin (např. albuminurie, hematurie, oligurie a zvýšení močoviny v krvi/azotemie),, zadržování moče, časté močení.
Poruchy reprodukčního systému a prsu
Velmi vzácné:	Sexuální dysfunkce/erektilní dysfunkce, abnormální spermatogeneze (se sníženým počtem spermií a/nebo pohyblivostí).
Celkové poruchy a reakce	v místě aplikace
Velmi časté	Únava.
Vyšetření
Velmi časté:	Zvýšení gama-glutamyltransferázy (kvůli indukci jaterních enzymů), obvykle klinicky nevýznamné.
Časté:	Zvýšení alkalické krevní fosfatázy.
Méně časté	Zvýšení transamináz.
Velmi vzácné	Zvýšení nitroočního tlaku, zvýšení cholesterolu v krvi, zvýšení lipoproteinu o vysoké hustotě, zvýšené krevní triglyceridy. Abnormální testy štítné žlázy: snížený L-thyroxin (volný thyroxin, thyroxin, trijodthyronin) a zvýšená hladina hormonu stimulujícího činnost štítné žlázy v krvi, obvykle bez klinických projevů, zvýšený prolaktin v krvi.

* v některých asijských zemích výskyt hlášen také jako vzácný, viz též bod 4.4

Dodatečné nežádoucí účinky ze spontánních hlášení (četnost není známa)

Následující nežádoucí účinky pocházejí ze zkušeností po uvedení přípravku na trh, prostřednictvím spontánních hlášení a případů z literatury. Protože jsou tyto nežádoucí účinky hlášeny dobrovolně z populace neznámé velikosti, není možné spolehlivě zjistit jejich četnost, která je proto kategorizována jako „není známo“. Nežádoucí účinky jsou uvedeny podle třídy orgánových systémů klasifikace MedDRA. V každé třídě jsou nežádoucí účinky řazeny podle klesající závažnosti.

Infekce a infestace

Reaktivace infekce vyvolané lidským herpesvirem 6.

Poruchy nervového systému Porucha paměti.

Gastrointestinální poruchy Kolitida.

Poruchy imunitního systému

Poléková vyrážka s vyšší hladinou eosinofilů a celkovými projevy („Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS).

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Akutní generalizovaná exantematózní pustulóza (AGEP), lichenoidní keratóza, onychomadéza (úplná ztráta nehtů).

Přibývá důkazů o souvislosti mezi genetickými markery a výskytem kožních nežádoucích účinků jako jsou Stevens-Johnsonův syndrom (SJS), toxická epidermální nekrolýza (TEN), léky vyvolaná vyrážka s eozinofilií (DRESS), akutní generalizovaná exantematózní pustulóza (AGEP) a makulopapulózní vyrážka. U japonských a evropských pacientů bylo hlášení těchto reakcí spojeno s užíváním karbamazepinu a přítomností alely HLA-A*3101.

U pacientů čínského (národnost Han) a thajského původu a u některých dalších asijských populací byla prokázána silná souvislost mezi přítomností alely HLA-B*1502 a Stevens-Johnsonovým syndromem a toxickou epidermální nekrolýzou (pro více informací viz body 4.2 a 4.4).

U pacientů dlouhodobě léčených Tegretolem CR byly hlášeny případy snížené kostní denzity, osteopenie, osteoporózy a zlomenin. Mechanismus, kterým Tegretol CR ovlivňuje kostní metabolismus, nebyl rozpoznán.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10

Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Příznaky předávkování obvykle zahrnují centrální nervovou soustavu, kardiovaskulární systém, dýchací systém a nežádoucí účinky uvedené v bodě 4.8.

Centrální nervový systém: útlum CNS, dezorientace, snížená úroveň vědomí, ospalost, agitace, halucinace, kóma, rozmazané vidění, setřelá řeč, dysartrie, nystagmus, ataxie, dyskineze, na počátku hyperreflexie, později hyporeflexie, konvulze, psychomotorické poruchy, myoklonus, hypotermie, mydriáza.

Dýchací systém: útlum dechu, edém plic.

Kardiovaskulární systém: tachykardie, hypotenze, někdy hypertenze, poruchy srdeční vodivosti s prodloužením komplexu QRS, synkopy v souvislosti se srdeční zástavou.

Gastrointestinální systém: zvracení, zpomalená žaludeční pasáž, snížení střevní motility.

Muskuloskeletální systém: byly hlášeny případy rhabdomyolýzy ve spojitosti s karbamazepinovou toxicitou. Ledvinné funkce: retence moči, oligurie nebo anurie, retence tekutin, otrava vodou vzhledem k antidiuretickému účinku karbamazepinu.

Laboratorní nálezy:

Hyponatremie, možná metabolická acidóza, možná hyperglykemie, zvýšení svalové kreatininfosfokinázy. Léčba:

Neexistuje specifické antidotum.

Postup léčby je určován klinickým stavem pacienta, je nutná hospitalizace.

Stanovení plazmatických hladin na potvrzení otravy karbamazepinem a upřesnění stupně předávkování. Vyprázdnění žaludku, žaludeční laváž a podání aktivního uhlí. Opožděný výplach žaludku může vést k opožděné absorpci, což může mít za následek relaps během rekonvalescence. Podpůrná lékařská péče na jednotce intenzivní péče s monitorováním kardiálních funkcí a pečlivá korekce elektrolytové nerovnováhy.

Speciální doporučení:

Doporučuje se užití hemoperfuze přes aktivní uhlí. Pokud není dostupná, může být alternativně použita i hemodialýza. Relaps nebo zhoršení příznaků je nutné předvídat 2. a 3. den vzhledem k opožděné resorpci.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1    Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antiepileptika, antikonvulsiva, ATC kód: N03 AF01 Antiepileptický, neurotropní, psychotropní derivát dibenzazepinu.

Do spektra antiepileptického působení Tegretolu CR patří parciální nebo generalizované křeče s nebo bez sekundární generalizace, generalizované tonicko-klonické záchvaty nebo jejich smíšené formy.

Klinické studie uvádějí, že Tegretol CR podávaný jako monoterapie pacientům s epilepsií, zvláště dětem a adolescentům, má psychotropní působení, včetně pozitivního vlivu na symptomy úzkosti a deprese a způsobuje pokles dráždivosti a agresivity. Pokud se týče kognitivní a psychomotorické výkonnosti, uvádějí některé studie neprůkazné nebo negativní výsledky závisející také na velikosti podané dávky. V jiných studiích byl naopak pozorován příznivý vliv na pozornost, kognitivní výkonnost a paměť.

Jako neurotropní látka je Tegretol CR klinicky účinný při řadě neurologických poruch. Při idiopatické neuralgii trigeminu zabraňuje paroxyzmálním záchvatům bolesti u idiopatické a sekundární neuralgie trigeminu; navíc je používán k úlevě od neuralgických bolestí za různých podmínek včetně tabes dorsalis, posttraumatických parestezií, postherpetických neuralgií; při syndromu odnětí alkoholu zvyšuje snížený křečový práh a zlepšuje karenční příznaky (např. hyperexcitabilitu, třes, zhoršenou chůzi); u diabetes insipidus centralis snižuje Tegretol CR objem moče a zmírňuje pocit žízně.

Ukázalo se, že jako psychotropní látka je Tegretol CR klinicky účinný při afektivních poruchách, tj. při léčbě mánie, prevenci afektivních bipolárních poruch, pokud je podáván buď jako monoterapie nebo v kombinaci s velkými trankvilizéry, antidepresivy nebo lithiem, je účinný u schizoafektivních poruch a excitovaných manických stavů v kombinaci s jinými neuroleptiky.

Mechanismus působení léčivé látky Tegretolu CR, karbamazepinu, není zcela objasněn. Karbamazepin stabilizuje hyperexcitované nervové membrány, zabraňuje opakovaným neuronálním výbojům a snižuje synaptické rozšiřování excitačních impulsů. Blokáda napětí senzitivních sodíkových kanálků může být jedním z hlavních nebo dokonce hlavním primárním mechanizmem působení karbamazepinu. Výše zmíněné účinky, stejně jako tlumivý vliv karbamazepinu na přeměnu katecholaminů a uvolňování glutamátu, by mohly být důsledkem tohoto primárního efektu. Zatímco snížení uvolňování glutamátu a stabilizace neuronálních membrán může být zodpovědná za antiepileptický efekt, brzdící vliv na obrat dopaminu a noradrenalinu by mohl být zodpovědný za antimanické vlastnosti karbamazepinu.

5.2    Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Karbamazepin je z tablet absorbován téměř úplně, ale relativně pomalu. Po jednorázovém podání je vrcholu plazmatické koncentrace dosaženo v průběhu 12 hodin, po jednorázovém podání dávky 400 mg karbamazepinu (tablety) je průměrný vrchol plazmatické koncentrace nezměněného karbamazepinu přibližně

4,5 pg/ml.

Když se podávají tablety CR jednorázově nebo i v opakovaných dávkách, vrchol plazmatické koncentrace léčivé látky je o 25 % nižší, než je tomu u konvenčních tablet. Vrcholu plazmatické koncentrace je dosaženo během 24 hodin. CR tablety poskytují statisticky významné snížení tzv. fluktuačního indexu, ale ne signifikantní pokles c_min v rovnovážném stavu. Fluktuace plazmatických koncentrací při dávkovacím schématu dvakrát denně je nízká. Biologická dostupnost tablet Tegretolu CR je asi o 15 % nižší než u jiných perorálních forem.

Rovnovážného stavu plazmatické koncentrace karbamazepinu se dosáhne během 1 až 2 týdnů, závisí to však na autoindukci karbamazepinem a heteroindukci ostatními enzymaticky působícími léky, stejně tak jako na stavu pacienta před léčbou, dávce a době trvání léčby.

Koncentrace karbamazepinu v plazmě v rovnovážném stavu považované za „terapeutické rozmezí“ se intraindividuálně velmi liší: u většiny pacientů je rozmezí 4 až 12 pg/ml, což odpovídá 17 až 50 pmol/l.

Koncentrace karbamazepin-10,11 epoxidu (farmakologicky aktivního metabolitu): asi 30 % hladiny karbamazepinu.

Požití potravy významně neovlivňuje rychlost ani míru absorpce u žádné z lékových forem.

Distribuce

Za předpokladu úplné absorpce karbamazepinu se distribuční objem pohybuje v rozmezí 0,8 - 1,9 l/kg. Karbamazepin prochází placentární bariérou.

Karbamazepin se váže na plazmatické bílkoviny ze 70 až 80 %. Koncentrace nezměněné substance v mozkomíšním moku a slinách odpovídá množství, které se neváže na plazmatické bílkoviny (tj. 20 až 30 % plazmatické koncentrace). Koncentrace v mateřském mléce odpovídají 25 až 60 % plazmatické koncentrace.

Biotransformace

Karbamazepin se metabolizuje v játrech. Nej významnější cestou biotransformace je epoxidace, během které vzniká 10,11-transdiolový derivát a jeho glukuronid jako hlavní metabolity. Cytochrom P450 3A4 je hlavní izoenzym odpovědný za tvorbu farmakologicky aktivního karbamazepin-10,11 epoxidu. 9-hydroxy-metyl-10-karbamoyl akridin je minoritní metabolit spojený s touto cestou. Po jednorázové perorální dávce karbamazepinu se 30 % objeví v moči jako výsledné produkty epoxidového metabolismu. Další významné transformační procesy karbamazepinu vedou k různým monohydroxy sloučeninám a k N-glukuronidu karbamazepinu, který vzniká pomocí UGT2B7.

Eliminace

Poločas vylučování nezměněného karbamazepinu je v průměru 36 hodin po jednorázové perorální dávce, zatímco po opakovaném podání je v průměru 16 až 24 hodin (autoindukce jaterního monooxidázového systému) a závisí na délce trvání medikace. U pacientů, kteří jsou na souběžné terapii jinými jaterními enzymaticky působícími látkami (např. fenytoin, fenobarbital), je poločas vylučování v průměru 9 až 10 hodin. Průměrný poločas vylučování metabolitu 10,11-epoxidu z plazmy je okolo 6 hodin po jednorázově podané dávce epoxidu samotného.

Po jednorázové dávce 400 mg karbamazepinu je 72 % vyloučeno močí a 28 % stolicí. Močí se vylučuje okolo 2 % v nezměněné formě, 1 % epoxidu jako farmakologicky účinného metabolitu.

Zvláštní skupiny pacientů

Pediatrická populace

Vzhledem ke zvýšené eliminaci karbamazepinu u dětí mohou být u nich nutné vyšší dávky než u dospělých v přepočtu mg léku na kg tělesné hmotnosti.

Starší pacienti

Nejsou doklady o tom, že by se farmakokinetika karbamazepinu u starších osob lišila od farmakokinetiky u mladších dospělých.

Pacienti s poškozením funkce jater nebo ledvin

O farmakokinetice karbamazepinu u pacientů s poškozením funkce jater nebo ledvin nejsou údaje dostupné.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Předklinické údaje neukazují žádné zvláštní riziko pro člověka, které by vyplývalo z konvenčních studií toxicity po jednorázové a opakované dávce, ze studií genotoxicity nebo studií karcinogenicity. Nicméně studie na zvířatech dostatečně nevyloučily teratogenní účinky karbamazepinu.

Teratogenita

U zvířat (myší, potkanů a králíků) došlo po perorálním podávání karbamazepinu během organogeneze v denních dávkách toxických pro matku (více než 200 mg/kg tělesné hmotnosti, tj. 10 až 20krát vyšší dávky než jsou obvyklé dávky v humánní medicíně) ke zvýšení embryonální mortality. Při dávkách 300 mg/kg/den došlo u potkanů k potratům. Při dávkách toxických pro matku byla u fetů potkanů pozorována retardace růstu. U těchto tří druhů zvířat nebyl pozorován teratogenní účinek, ačkoli v jedné studii na myších karbamazepin (40 - 240 mg/kg/den per os) způsobil defekty (především dilataci mozkových komor) u 4,7 % plodů ve srovnání s kontrolní skupinou 1,3 %.

U potkanů, kterým byl po dobu dvou let podáván karbamazepin, stoupl výskyt hepatocelulárního nádoru jater u samic a benigních nádorů varlat u samců. Neexistuje žádný důkaz o tom, že by tato pozorování měla jakoukoli relevanci k terapeutickému použití karbamazepinu u člověka. Bakteriální a savčí studie mutagenity daly negativní výsledky.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

Magnesium-stearát, koloidní bezvodý oxid křemičitý, disperze ethylcelulosy 30 %, mastek, disperze methakrylátového kopolymeru E 30 %, sodná sůl karmelosy, granulovaná mikrokrystalická celulosa, červený oxid železitý, žlutý oxid železitý, hydrogenricinomakrogol 2000, oxid titaničitý, hypromelosa.

6.2    Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti

2 roky.

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30 °C v původním vnitřním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

6.5    Druh obalu a obsah balení

PVC, PE, PVDC/Al/ Super triplex blistr, krabička.

Velikost balení:

TEGRETOL CR 200: 50 tablet s prodlouženým uvolňováním TEGRETOL CR 400: 30 tablet s prodlouženým uvolňováním Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Novartis s.r.o., Na Pankráci 1724/129, 140 00 Praha 4, Česká republika

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Tegretol CR 200: 21/194/88-A/C Tegretol CR 400: 21/194/88-B/C

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 22. listopadu 1988

Datum posledního prodloužení registrace: 27. října 2010

10. DATUM REVIZE TEXTU

29.6.2016

18/18