Taxier 50 Mg
zastaralé informace, vyhledat novějšíSp.zn. sukls138561/2013
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
TAXIER 50 mg potahované tablety
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna tableta obsahuje sildenafilum 50 mg (ve formě sildenafili citras). Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Potahovaná tableta.
Tablety 50 mg jsou žluté, kulaté, bikonvexní potahované tablety s číslem „50“ na jedné straně.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
TAXIER je indikován k léčbě erektilní dysfunkce u dospělých mužů, pod kterou rozumíme neschopnost dosáhnout nebo udržet erekci dostatečnou k umožnění pohlavního styku.
Pro dosažení účinku přípravku TAXIER je nezbytná sexuální stimulace.
4.2 Dávkování a způsob podání
Dávkování
Použití u dospělých
Doporučená dávka je 50 mg, kterou je třeba užít podle potřeby přibližně jednu hodinu před sexuální aktivitou. Podle účinnosti a snášenlivosti lze dávku zvýšit na 100 mg nebo snížit na 25 mg. Maximální doporučená dávka je 100 mg. Maximální doporučená četnost užití dávky je jedenkrát denně. Pokud je přípravek TAXIER užit současně s jídlem, může dojít ke zpoždění nástupu účinku ve srovnání se stavem nalačno (viz bod 5.2).
Zvláštní skupiny pacientů
Starší pacienti
U starších pacientů není nutná úprava dávek.
Pacienti s poruchou funkce ledvin
Dávkování popsané v odstavci "Použití u dospělých" se vztahuje na pacienty s mírnou nebo středně těžkou poruchou ledvin (clearance kreatininu se rovná 30-80 ml/min.).
Protože je clearance sildenafilu u pacientů se závažnou poruchou ledvin (clearance kreatininu<30 ml/min) snížena, doporučuje se zahájit léčbu dávkou 25 mg. Podle účinnosti a snášenlivosti lze dle potřeby dávku postupně zvýšit na 50 mg až 100 mg.
Pacienti s poruchou funkce jater
Protože je clearance sildenafilu u pacientů s poruchou jater (např. cirhóza) snížena, doporučuje se zahájit léčbu dávkou 25 mg. Podle účinnosti a snášenlivosti lze dle potřeby dávku postupně zvýšit na 50 mg až 100 mg.
Pediatrická populace
Přípravek TAXTER není určen pro jedince do 18 let.
Použití u pacientů užívajících další léky
S výjimkou ritonaviru, jehož současné užití se sildenafilem není doporučeno (viz bod 4.4), by měla být u pacientů, kteří současně užívají přípravky inhibující CYP3A4, použita počáteční dávka 25 mg (viz bod 4.5).
Před tím, než je zahájena léčba sildenafilem, by měli být pacienti léčeni alfa-blokátory stabilizováni na této léčbě z důvodu minimalizace možného vzniku posturální hypotenze. Kromě toho je třeba zvážit zahájení léčby dávkou 25 mg sildenafilu (viz body 4.4 a 4.5).
Způsob podání
Perorální podání.
4.3 Kontraindikace
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Ve shodě se známými účinky na metabolismus oxidu dusnatého/cyklického guanosin monofosfátu (cGMP) (viz bod 5.1) se ukázalo, že sildenafil je schopen potencovat hypotenzní účinky nitrátů. Jeho současné užití s látkami schopnými uvolňovat oxid dusnatý (jako je amylnitrit) nebo nitráty v jakékoli formě je proto kontraindikováno.
Přípravky k léčbě erektilní dysfunkce, mezi které patří sildenafil, by neměly být užívány muži, pro které není sexuální aktivita vhodná (např. nemocní se závažnými kardiovaskulárními poruchami, jako je nestabilní angina pectoris nebo závažné srdeční selhání).
Přípravek TAXTER je kontraindikován u pacientů, kteří ztratili zrak na jednom oku v důsledku nearteritické přední ischemické neuropatie optického nervu (NATON), bez ohledu na to, zda tato příhoda souvisela s předchozím užitím inhibitoru PDE5 či nikoli (viz bod 4.4).
Bezpečnost sildenafilu nebyla studována u následujících podskupin nemocných, a proto je jeho použití u nich kontraindikováno do doby, než budou k dispozici další informace: závažná jaterní porucha, hypotenze (TK < 90/50 mm Hg), cévní mozková příhoda nebo infarkt myokardu v nedávné anamnéze a také známé hereditární degenerativní postižení sítnice, jako je např. retinitis pigmentosa (malá část těchto nemocných má genetické postižení retinální fosfodiesterázy).
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Aby bylo možno určit diagnózu erektilní dysfunkce a stanovit možné příčiny, je třeba u nemocného zjistit anamnézu a provést fyzikální vyšetření dříve, než je rozhodnuto o farmakologické léčbě.
Kardiovaskulární rizikové faktory
Před zahájením jakékoli léčby erektilní dysfunkce by měl lékař posoudit kardiovaskulární funkce pacienta, protože sexuální aktivita s sebou nese jisté riziko srdečních příhod. Sildenafil má vazodilatační vlastnosti, jejichž výsledkem je malé a přechodné snížení tlaku krve (viz bod 5.1). Před předepsáním sildenafilu by měli lékaři pečlivě zvážit, zda pacienti s určitými základními onemocněními nemohou být negativně ovlivněni těmito vazodilatačními účinky, a to zejména v kombinaci se sexuální aktivitou. Mezi pacienty se zvýšenou citlivostí na vazodilatancia patří nemocní s obstrukcí odtoku krve z levé komory (např. aortální stenóza, hypertrofická obstrukční kardiomyopatie) nebo pacienti se vzácným syndromem mnohočetné systémové atrofie manifestující se jako závažné zhoršení autonomní regulace krevního tlaku.
Sildenafil zvyšuje hypotenzivní účinek nitrátů (viz bod 4.3).
V období po uvedení přípravku na trh byly v časové souvislosti s užitím sildenafilu hlášeny závažné kardiovaskulární příhody včetně infarktu myokardu, nestabilní anginy pectoris, náhlé srdeční smrti, komorové arytmie, mozkové hemorrhagie, tranzitorní ischemické ataky, hypertenze a hypotenze. Většina z těchto pacientů, ale ne všichni, již dříve měla kardiovaskulární rizikové faktory. Rada hlášených příhod vznikla během nebo krátce po pohlavním styku a několik hlášených příhod vzniklo krátce po užití sildenafilu bez souvislosti se sexuální aktivitou. Není možné určit, zda jsou tyto příhody v přímé souvislosti s těmito nebo jinými faktory.
Priapismus
Přípravky k léčbě erektilní dysfunkce, včetně sildenafilu, je třeba používat opatrně u pacientů s anatomickou deformací penisu (jako je angulace, kavernózní fibróza nebo Peyroneova choroba) nebo u pacientů s onemocněními, která je predisponují k priapismu (jako je srpkovitá anémie, mnohočetný myelom nebo leukémie).
Současné užívání s jinými typy léčby erektilní dysfunkce
Bezpečnost a účinnost kombinace sildenafilu s jinými léčbami erektilní dysfunkce nebyla zjišťována. Proto se případné použití těchto kombinací nedoporučuje.
Účinky na zrak
V souvislosti s užitím sildenafilu i jiných inhibitorů PDE5 byly hlášeny poruchy zraku a případy nearteritické přední ischemické neuropatie optického nervu (NAION). Je nutné pacienta poučit, aby v případě jakékoli náhlé poruchy zraku přestal přípravek TAXIER užívat a okamžitě vyhledal svého lékaře (viz bod 4.3).
Současné užívání s ritonavirem
Současné užívání sildenafilu s ritonavirem není doporučeno (viz bod 4.5).
Současné užívání s alfa-blokátory
Při podání sildenafilu pacientům užívajícím alfa-blokátory je třeba opatrnosti, protože souběžné podání může vést u některých citlivých jedinců k symptomatické hypotenzi (viz bod 4.5). Ta se může nejpravděpodobněji objevit v průběhu 4 hodin po podání sildenafilu. Před zahájením léčby sildenafilem by z důvodu minimalizace možného vzniku posturální hypotenze měli být pacienti hemodynamicky stabilizováni na léčbě alfa-blokátory. Je třeba zvážit zahájení léčby dávkou 25 mg sildenafilu (viz bod 4.2). Navíc je pacienty třeba poučit o tom, jak jednat, objeví-li se příznaky posturální hypotenze.
Účinek na krvácivost
Studie s lidskými trombocyty ukázaly, že sildenafil in vitro potencuje antiagregační účinek nitroprusidu sodného. K dispozici nejsou žádné informace o bezpečnosti podání sildenafilu pacientům s poruchami srážlivosti krve nebo aktivní vředovou chorobou. Proto by měl být sildenafil těmto pacientům podáván po pečlivém zvážení přínosů a rizik.
Ženy
Přípravek TAXIER není indikován k použití u žen.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Účinky jiných přípravků na sildenafil In vitro studie
Metabolismus sildenafilu je zprostředkován hlavně isoformou 3A4 (hlavní cesta) a isoformou 2C9 (vedlejší cesta) cytochromu P-450 (CYP). Proto mohou inhibitory těchto izoenzymů snížit clearance sildenafilu.
In vivo studie
Populační farmakokinetická analýza klinických studií zjistila snížení clearance sildenafilu při současném podání s inhibitory CYP3A4 (jako jsou ketokonazol, erytromycin, cimetidin). Ačkoli nebylo pozorováno zvýšení incidence nežádoucích účinků u těchto pacientů, při souběžném užití sildenafilu s inhibitory CYP3A4 by při zahájení léčby měla být podána dávka 25 mg.
Při současném podávání inhibitoru HIV proteázy ritonaviru (500 mg dvakrát denně), což je vysoce účinný inhibitor P450, se sildenafilem (jednorázová dávka 100 mg) došlo v ustáleném stavu k 300% (4násobnému) zvýšení Cmax sildenafilu a 1000 % (11násobnému) zvýšení AUC sildenafilu v plazmě. Po 24 hodinách byly plazmatické hladiny sildenafilu ještě přibližně 200 ng/ml, na rozdíl od hladiny 5 ng/ml, která je obvyklá, pokud je sildenafil podáván samostatně. Tento nález je ve shodě s význačným účinkem ritonaviru na řadu P450 substrátů. Sildenafil nemá žádný vliv na farmakokinetiku ritonaviru. Na základě těchto farmakokinetických nálezů současné podávání sildenafilu s ritonavirem není doporučeno (viz bod 4.4) a za žádných okolností nesmí nejvyšší dávka sildenafilu v průběhu 48 hodin přesáhnout 25 mg.
Při současném podávání inhibitoru HIV proteázy saquinaviru (1200 mg třikrát denně), který je inhibitorem CYP3A4, se sildenafilem (jednorázová dávka 100 mg), došlo ke 140 % zvýšení Cmax sildenafilu a 210 % zvýšení AUC sildenafilu. Sildenafil nemá žádný vliv na farmakokinetiku saquinaviru (viz bod 4.2). Lze očekávat, že účinnější inhibitory CYP3A4, jako je ketokonazol nebo itrakonazol, budou mít výraznější účinky.
Při současném užití jednotlivé dávky 100 mg sildenafilu se specifickým inhibitorem CYP3A4 erytromycinem došlo v ustáleném stavu (500 mg erytromycinu 2x denně po dobu 5 dní) ke zvýšení systémové expozice sildenafilu (AUC) o 182 %. U normálních zdravých dobrovolníků mužů nebyl prokázán účinek azitromycinu (v dávce 500 mg denně po dobu 3 dnů) na AUC, Cmax, tmax, konstantu rychlosti vylučování nebo následný poločas sildenafilu či jeho hlavního cirkulujícího metabolitu. Současné podávání cimetidinu (800 mg), což je inhibitor cytochromu P-450 a nespecifický inhibitor CYP3A4, a sildenafilu (50 mg) zdravým dobrovolníkům vedlo k 56% zvýšení plazmatických hladin sildenafilu.
Grapefruitový džus, který je slabým inhibitorem metabolizmu CYP3A4 ve střevní stěně, může způsobit mírné zvýšení plazmatických hladin sildenafilu.
Jednorázové dávky antacida (hydroxid hořečnatý/hydroxid hlinitý) neměly na biologickou dostupnost sildenafilu vliv.
Ačkoli nebyly provedeny specifické interakční studie pro všechny léčivé přípravky, populační farmakokinetická analýza neprokázala žádný účinek souběžné léčby na farmakokinetiku sildenafilu, pokud se uvažovaly skupiny léků jako inhibitory CYP2C9 (např. tolbutamid, warfarin, fenytoin), inhibitory CYP2D6 (např. selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu, tricyklická antidepresiva), thiazidová a příbuzná diuretika, kličková a draslík šetřící diuretika, ACE inhibitory, blokátory kalciových kanálů, antagonisté beta-adrenoreceptorů nebo induktory metabolismu CYP-450 (jako např. rifampicin, barbituráty).
Nikorandil je sloučeninou složenou z aktivátoru draslíkového kanálu a nitrátu. Z důvodu přítomnosti nitrátové složky existuje potenciál k závažným interakcím mezi sildenafilem a nikorandilem.
Účinky sildenafilu na jiné přípravky
In vitro studie:
Sildenafil je slabý inhibitor isoforem 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 a 3A4 cytochromu P-450 (IC50 >
150 pM). Za předpokladu maximálních plazmatických koncentrací cca 1 pM po doporučených dávkách není pravděpodobné, že by přípravek TAXIER změnil clearance substrátů těchto izoenzymů.
Nejsou žádné údaje o interakci mezi sildenafilem a nespecifickými inhibitory fosfodiesterázy, jako je např. teofylin nebo dipyridamol.
In vivo studie:
Ve shodě se známými účinky na metabolismus oxidu dusnatého/cGMP (viz bod 5.1), se ukázalo, že sildenafil je schopen potencovat hypotenzní účinky nitrátů. Jeho současné užití s látkami schopnými uvolňovat oxid dusnatý nebo s nitráty v jakékoli formě je proto kontraindikováno (viz bod 4.3). Při souběžném podání sildenafilu pacientům užívajícím alfa-blokátory je třeba opatrnosti, protože souběžné podání může u citlivých jedinců vést k symptomatické hypotenzi. Ta se může nejpravděpodobněji objevit v průběhu 4 hodin po podání sildenafilu (viz body 4.2 a 4.4). Ve třech specifických studiích lékových interakcí, byl pacientům s benigní hyperplazií prostaty (BPH), kteří byli stabilizováni na léčbě doxazosinem, současně podáván alfa-blokátor doxazosin (4 mg a 8 mg) a sildenafil (25 mg, 50 mg a 100 mg). Během studie bylo u této populace pozorováno průměrné dodatečné snížení krevního tlaku vleže o 7/7 mmHg, 9/5 mmHg resp. o 8/4 mmHg a průměrné dodatečné snížení krevního tlaku ve stoje o 6/6 mmHg, 11/4 mmHg resp. o 4/5 mmHg. Při současném podání sildenafilu a doxazosinu pacientům, stabilizovaným na léčbě doxazosinem, se vzácně objevila hlášení o pacientech, kteří prodělali symptomatickou posturální hypotenzi. Tato hlášení zahrnovala závratě a mdloby, nikoliv však synkopu.
Nebyly prokázány žádné podstatné interakce při současném podání sildenafilu (50 mg) s tolbutamidem (250 mg) nebo s warfarinem (40 mg), které jsou metabolizovány CYP2C9.
Sildenafil (50 mg) nepotencoval prodloužení času krvácivosti, způsobené kyselinou acetylsalicylovou (150 mg).
U zdravých dobrovolníků s průměrnou maximální hladinou alkoholu v krvi 80 mg/dl nepotencoval sildenafil (50 mg) hypotenzní účinky alkoholu.
Při rozboru následujících skupin antihypertenziv: diuretika, beta-blokátory a ACE inhibitory, blokátory receptorů pro angiotensin II, antihypertenzní přípravky (vazodilatačně a centrálně účinkující), blokátory adrenergních neuronů, blokátory kalciových kanálů a alfa-blokátory, se neprokázal žádný rozdíl v profilu nežádoucích účinků u nemocných užívajících sildenafil ve srovnání s nemocnými užívajícími placebo. Ve specifické interakční studii, ve které byl sildenafil (100 mg) současně podáván s amlodipinem nemocným s hypertenzí, došlo k přídatnému snížení systolického krevního tlaku vleže o 8 mmHg. Odpovídající přídatné snížení diastolického krevního tlaku vleže bylo 7 mmHg. Tyto hodnoty přídatného snížení krevního tlaku měly stejný rozsah jako hodnoty, které byly pozorovány, pokud byl sildenafil podáván zdravým dobrovolníkům samostatně (viz bod 5.1).
Sildenafil (100 mg) neovlivňoval farmakokinetiku v ustáleném stavu inhibitorů HIV proteázy saquinaviru a ritonaviru, což jsou oba substráty CYP3A4.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Přípravek TAXIER není indikován k použití u žen.
Neexistují žádné adekvátní a dobře kontrolované studie u těhotných nebo kojících žen.
V reprodukčních studiích u potkanů a králíků nebyly po perorálním podání sildenafilu zjištěny žádné významné nežádoucí účinky.
Neprojevil se žádný účinek na motilitu nebo morfologii spermií po jednorázových perorálních dávkách 100 mg sildenafilu u zdravých dobrovolníků (viz bod 5.1).
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Studie hodnotící účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje nebyly provedeny.
Vzhledem k tomu, že v klinických studiích se sildenafilem byly jako nežádoucí účinky hlášeny závratě a poruchy vidění, měli by pacienti znát svoji reakci na přípravek TAXIER dříve, než budou řídit motorová vozidla nebo obsluhovat stroje.
4.8 Nežádoucí účinky
Souhrn bezpečnostního profilu
Bezpečnostní profil sildenafilu byl vytvořen na základě zkušeností 8691 pacientů, kteří užívali přípravek v doporučeném dávkovacím režimu v 67 klinických placebem kontrolovaných studiích. Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky u pacientů užívajících sildenafil v klinických studiích byly bolesti hlavy, návaly, dyspepsie, poruchy zraku, zduření nosní sliznice, závratě a zkreslení barevného vidění.
Nežádoucí účinky zjištěné po uvedení přípravku na trh byly získány během období přesahujícího 9 let. Vzhledem k tomu, že držiteli rozhodnutí o registraci nejsou všechny nežádoucí účinky nahlášeny a nejsou tedy zahrnuty v databázi nežádoucích účinků, nelze u nich spolehlivě stanovit četnost.
Tabulkový souhrn nežádoucích účinků
V tabulce jsou podle orgánových systémů a četnosti seřazeny všechny klinicky významné nežádoucí účinky, které se vyskytly v klinických studiích s četností vyšší než u placeba (velmi časté (>1/10), časté (> 1/100 a < 1/10), méně časté > 1/1000 a < 1/100), vzácné (>1/10 000 a < 1/1000).
Dále je četnost klinicky významných nežádoucích účinků hlášených po uvedení přípravku na trh uvedena jako neznámá.
V každé skupině jsou nežádoucí účinky uvedeny s klesající frekvencí.
Tabulka 1: Klinicky významné nežádoucí účinky hlášené s vyšší frekvencí než u placeba z kontrolovaných klinických studií a klinicky významné nežádoucí účinky hlášené po uvedení přípravku na trh
|
Třídy orgánových systémů podle databáze MedDRA |
Frekvence výskytu |
Nežádoucí účinky |
|
Poruchy imunitního systému |
vzácné |
reakce z přecitlivělosti |
|
Poruchy nervového systému |
velmi časté | |
|
časté |
závrať | |
|
méně časté |
somnolence, hypestézie | |
|
vzácné |
cévní mozková příhoda, synkopa | |
|
četnost neznámá |
tranzitorní ischemická ataka, záchvat, obnovení záchvatu | |
|
Oční poruchy |
časté |
poruchy vidění, změny barevného vidění |
|
méně časté |
poruchy spojivek, poruchy oka, poruchy slzení, jiné oční poruchy | |
|
četnost neznámá |
nearteritická přední ischemická neuropatie optického nervu (NAION), retinální cévní okluze, poruchy zorného pole | |
|
Poruchy ucha a labyrintu |
méně časté |
vertigo, tinnitus |
|
vzácné |
hluchota | |
|
Srdeční poruchy |
méně časté |
palpitace, tachykardie |
|
vzácné |
infarkt myokardu, atriální fibrilace |
|
četnost neznámá |
komorová arytmie, nestabilní angina pectoris, náhlá srdeční smrt | |
|
Cévní poruchy |
časté |
návaly |
|
vzácné |
hypertenze, hypotenze | |
|
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy |
časté |
zduření nosní sliznice |
|
vzácné |
epistaxe | |
|
Gastrointestinální poruchy |
časté | |
|
méně časté | ||
|
Poruchy kůže a podkožní tkáně |
méně časté |
kožní vyrážka |
|
četnost neznámá |
Steven-Johnsonův syndrom (SJS), toxická epidermální nekrolýza (TEN) | |
|
Poruchy pohybového systému a pojivové tkáně |
méně časté |
myalgie |
|
Poruchy ledvin a močových cest |
méně časté |
hematurie |
|
Poruchy reprodukčního systému a choroby prsů |
méně časté |
hematospermie, penilní hemoragie |
|
četnost neznámá |
priapismus, prolongovaná erekce | |
|
Celkové poruchy a lokální reakce v místě aplikace |
méně časté | |
|
Abnormální klinické a laboratorní nálezy |
méně časté |
zrychlení srdečního tepu |
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10
Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek 4.9 Předávkování
Ve studiích u zdravých dobrovolníků s jednotlivou dávkou až 800 mg byly nežádoucí účinky podobné nežádoucím účinkům, pozorovaným při nižších dávkách, jejich incidence a závažnost však byla zvýšena. Užitím dávky 200 mg nedocházelo ke zvýšené účinnosti, ale zvyšovalo se množství nežádoucích účinků (bolest hlavy, návaly, závratě, dyspepsie, zduření nosní sliznice, porušené vidění).
V případech předávkování je nutno podle potřeby zavést standardní podpůrná opatření. Nelze předpokládat, že by dialýza zrychlila clearance, protože sildenafil se váže ve vysoké míře na plazmatické proteiny a nevylučuje se močí.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: urologika; léky používané při poruchách erekce, ATC kód: G04B E03. Mechanismus účinku
Sildenafil představuje formu perorální léčby erektilní dysfunkce. V přirozených podmínkách, tj. při sexuální stimulaci, obnovuje porušenou erektilní funkci zvýšením přítoku krve do penisu.
Fyziologickým mechanismem při erekci penisu je uvolňování oxidu dusnatého (NO) v corpus cavernosum během sexuální stimulace. Oxid dusnatý aktivuje enzym guanylátcyklázu, výsledkem jsou
zvýšené hladiny cyklického guanosinmonofosfátu (cGMP), vedoucí k uvolnění hladkého svalstva v corpus cavemosum, což umožní přítok krve.
Sildenafil je účinný a selektivní inhibitor cGMP specifické fosfodiesterázy typu 5 (PDE5) v corpus cavernosum, kde je PDE5 zodpovědná za degradaci cGMP. Sildenafil má periferní místo účinku na erekci. Sildenafil nemá žádný přímý relaxační účinek na izolované lidské corpus cavernosum, avšak významně zesiluje relaxační účinek NO na tuto tkáň. Při aktivaci dráhy NO/cGMP, k níž při sexuální stimulaci dochází, má inhibice PDE5 sildenafilem za následek zvýšení hladin cGMP v corpus cavernosum. Proto je k zajištění zamýšleného příznivého farmakologického účinku sildenafilu nutná sexuální stimulace.
Farmakodynamické účinky
Studie in vitro prokázaly, že sildenafil je selektivní k PDE5, která se účastní procesu erekce. Jeho účinek je mnohem silnější na PDE5 než na jiné známé izoformy fosfodiesterázy. Má také 10krát vyšší selektivitu k PDE5 než k PDE6, která se účastní na kaskádě převodu světla v sítnici. Při maximálních doporučených dávkách má 80krát vyšší selektivitu k PDE5 než k PDE1 a více než 700krát vyšší selektivitu k PDE5 než PDE2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 a 11. Sildenafil má především vyšší (více než 4000krát) selektivitu k PDE5 oproti PDE3, což je cAMP-specifická izoforma fosfodiesterázy účastnící se kontroly srdeční kontraktility.
Klinická účinnost a bezpečnost
Pro zhodnocení doby nutné k dosažení erekce při adekvátní sexuální stimulaci byly provedeny dvě klinické studie. Ve studii s penilní plethysmografií (RigiScan), kde pacienti užili sildenafil nalačno, byla střední doba pro dosažení erekce o 60 % rigiditě (dostatečné pro pohlavní styk) 25 min. (rozmezí 12-37 min.). V další RigiScan studii byl sildenafil schopen umožnit erekci v odpověď na sexuální stimulaci ještě 4-5 hodin po užití dávky.
Sildenafil působí mírné a přechodné snížení krevního tlaku, které ve většině případů nemá žádný klinický efekt. Po perorální dávce 100 mg sildenafilu bylo průměrné maximální snížení krevního tlaku vleže 8,4 mmHg. Odpovídající změna diastolického krevního tlaku vleže byla 5,5 mmHg. Toto snížení krevního tlaku je ve shodě s vazodilatačním účinkem sildenafilu, pravděpodobně následkem zvýšených hladin cGMP v hladké svalovině cév. Jednotlivé dávky sildenafilu až do 100 mg per os neměly žádný klinicky významný účinek na EKG u zdravých dobrovolníků.
Ve studii sledující hemodynamické účinky jednorázové perorální dávky sildenafilu 100 mg u 14 pacientů s těžkou formou ischemické choroby srdeční (ICHS) (stenóza větší než 70 % minimálně na jedné koronární tepně) došlo k průměrnému poklesu systolického krevního tlaku v klidu o 7 % a diastolického krevního tlaku o 6% oproti výchozím hodnotám. Průměrný plicní systolický tlak poklesl o 9 %. Sildenafil neměl žádný účinek na minutový objem a nezhoršoval průtok krve stenotickými koronárními tepnami.
Dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie hodnotila odpověď na tělesnou zátěž u 144 pacientů s erektilní dysfunkcí a chronickou stabilní anginou pectoris, kteří pravidelně dostávali antianginózní léčbu (kromě nitrátů). Výsledky neprokázaly žádné klinicky významné rozdíly v době do vzniku stenokardií znemožňujících další zátěž.
U některých jedinců byly 1 hodinu po podání dávky 100 mg pomocí Farnsworthova-Munsellova testu se 100 odstíny barev zjištěny mírné a přechodné změny v rozlišování barev (modrá/zelená), přičemž 2 hodiny po podání již nebyly žádné účinky pozorovatelné. Předpokládaný mechanismus této změny v rozlišování barev souvisí s inhibicí PDE6, která se podílí na kaskádě převodu světla na sítnici. Sildenafil nemá žádný vliv na ostrost zraku ani na citlivost na kontrast. V malé placebem kontrolované studii u pacientů s prokázanou věkem podmíněnou makulární degenerací (n=9) nebyly po sildenafilu (jednorázová dávka, 100 mg) prokázány žádné signifikantní změny při provedených očních vyšetřeních (zraková ostrost, Amslerova mřížka, test rozlišení barev simulující světla na semaforu, Humphreyův perimetr a fotostres).
U zdravých dobrovolníků neměla dávka 100 mg per os žádný účinek na motilitu nebo morfologii spermatu (viz bod 4.6).
Další informace o klinických studiích
V klinických studiích byl sildenafil podán více než 8000 nemocným ve věku 19-87 let. Byly zastoupeny následující skupiny nemocných: starší nemocní (19,9 %), nemocní s hypertenzí (30,9 %), diabetici (20,3 %), s ischemickou chorobou srdeční (5,8 %), s hyperlipidemií (19,8 %), poraněním míchy (0,6 %), depresí (5,2 %), nemocní po transuretrální resekci prostaty (TURP; 3,7 %), radikální prostatektomií (3,3 %). Následující skupiny byly buď vyloučeny z klinických studií nebo nebyly dostatečně zastoupeny: nemocní po operaci v malé pánvi, po radioterapii, nemocní se závažnou ledvinou nebo jaterní poruchou a nemocní s některými kardiovaskulárními potížemi (viz bod 4.3).
Ve studiích s fixní dávkou uvádělo zlepšení erekce díky léčbě 62 % pacientů s dávkou 25 mg, 74 % s dávkou 50 mg a 82 % s dávkou 100 mg, a to ve srovnání s 25 % při použití placeba. V kontrolovaných klinických studiích byl počet nemocných užívajících sildenafil, kteří odstoupili ze studie, nízký a srovnatelný s placebem.
Ve všech studiích byl podíl nemocných uvádějících zlepšení při léčbě sildenafilem následující: erektilní dysfunkce (ED) psychogenního původu (84 %), smíšené ED (77 %), organické ED (68 %), starší nemocní (67 %), diabetici (59 %), ICHS (69 %), hypertenze (68 %), TURP (61 %), radikální prostatektomie (43 %), poranění míchy (83 %), deprese (75 %). V dlouhodobých studiích přetrvávala bezpečnost a účinnost sildenafilu.
Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předkládat výsledky studií se sildenafilem u všech podskupin pediatrické populace v léčbě erektilní dysfunkce. Viz bod 4.2
Pediatrická populace.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Absorpce:
Sildenafil se rychle vstřebává. Maximální pozorované plazmatické koncentrace jsou dosaženy za 30120 minut (průměr 60 minut) po podání perorální dávky ve stavu nalačno. Průměrná absolutní biologická dostupnost po perorální dávce je 41 % (rozmezí 25-63 %). Po perorálním podání dávky sildenafilu se hodnoty AUC a Cmax zvyšují úměrně s dávkou v celém rozsahu doporučených dávek (25-100 mg).
Je-li sildenafilu užit spolu s jídlem, rychlost absorpce se snižuje s průměrným zpožděním Tmax o 60 minut a průměrným snížením Cmax o 29 %.
Distribuce:
Průměrný distribuční objem při ustáleném stavu (Vss) sildenafilu je 105 l, což naznačuje distribuci do tkání. Po jednorázově podané perorální dávce 100 mg činí průměrná hodnota maximální celkové plazmatické koncentrace sildenafilu přibližně 440 ng/ml (CV 40 %). Protože sildenafil a jeho hlavní cirkulující metabolit N-desmetyl se z 96 % váží na plazmatické proteiny, má to za následek průměrnou hodnotu maximální plazmatické koncentrace volného sildenafilu 18 ng/ml (38 nM). Vazba na proteiny nezávisí na celkové koncentraci léku.
U zdravých dobrovolníků, jimž byl podán sildenafil (jednorázová dávka 100 mg) bylo v ejakulátu 90 minut po podání dávky přítomno méně než 0,0002 % (průměr 188 ng) podané dávky.
Biotransformace:
Sildenafil se vylučuje převážně pomocí jaterních mikrozomálních izoenzymů CYP3A4 (hlavní cesta) a CYP2C9 (vedlejší cesta). Hlavní cirkulující metabolit je výsledkem N-demetylace sildenafilu. Tento metabolit vykazuje profil selektivity vůči fosfodiesteráze podobný profilu sildenafilu a in vitro potenci vůči PDE5 ve výši přibližně 50 % mateřské látky. Plazmatické koncentrace tohoto metabolitu
dosahují přibližně 40 % hodnot zjištěných u sildenafilu. Metabolit N-desmetyl se dále biotransformuje, s terminálním poločasem přibližně 4 hodin.
Eliminace:
Celková clearance sildenafilu je 41 l/hod s výsledným terminálním poločasem 3-5 hod. Po perorálním nebo intravenózním podání se sildenafil vylučuje ve formě metabolitů převážně stolicí (přibližně 80% perorálně podané dávky) a v menší míře močí (přibližně 13 % perorálně podané dávky).
Farmakokinetické vlastnosti u speciálních skupin pacientů
Starší j jedinci:
Zdraví starší jedinci (65 let a více) vykazovali sníženou clearance sildenafilu, jejímž výsledkem byla přibližně o 90 % vyšší plazmatická koncentrace sildenafilu a účinného N-desmetyl metabolitu ve srovnání se zdravými mladými dobrovolníky (18-45 let). Vzhledem k tomu, že se vazba na plazmatické bílkoviny liší v závislosti na věku, byl odpovídající vzestup volné plazmatické koncentrace sildenafilu přibližně 40 %.
Renální nedostatečnost:
U dobrovolníků s mírnou až středně těžkou poruchou renální funkce (clearance creatininu = 30-80 ml/min) nebyla farmakokinetika sildenafilu po podání jednorázové dávky 50 mg změněna. Střední AUC a Cmax N-desmetyl metabolitu vzrostla o 126 %, resp. 73 % ve srovnání s hodnotami věkově srovnatelných dobrovolníků bez poruchy renální funkce. Tyto odlišnosti ale nebyly vzhledem k vysoké interindividuální variabilitě statisticky signifikantní. U dobrovolníků se závažnou ledvinnou poruchou (clearance creatininu <30 ml/min) byla snížena clearance sildenafilu. To mělo za následek vzestup AUC a Cmax o 100 %, resp. 88 % ve srovnání se stejně starými dobrovolníky bez renální poruchy. Navíc došlo k podstatnému zvýšení hodnot AUC a C max o 79 % resp. 200 % pro N-desmetyl metabolit.
Jaterní nedostatečnost:
U dobrovolníků s mírnou až středně těžkou cirhózou jater (Child-Pughova klasifikace A a B) byla clearance sildenafilu snížena, což vedlo ke zvýšení hodnot AUC (o 84 %) a Cmax (o 47 %) ve srovnání s hodnotami věkově srovnatelných dobrovolníků bez poruchy funkce jater. Farmakokinetika sildenafilu u nemocných se závažnou jaterní poruchou nebyla studována.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Neklinické údaje neprokázaly na základě konvenčních studií farmakologické bezpečnosti, toxicity opakované dávky, genotoxicity, kancerogenního potenciálu a reprodukční a vývojové toxicity žádná zvláštní rizika pro člověka.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Jádro tablety
Hydrogenfosforečnan vápenatý Mikrokrystalická celulosa (E 460)
Sodná sůl kroskarmelosy Magnesium-stearát
Potah tablety
Potahovaná soustava Sepifilm 3048 žlutá Hypromelosa (E 464 )
Mikrokrystalická celulosa Makrogol-stearát 40 Oxid titaničitý (E171)
Hlinitý lak chinolinové žluti (E 104)
Makrogol 6000
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
3 roky
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání a pro zacházení s ním
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
6.5 Druh obalu a obsah balení
PVC/PVDC/Al blistr, krabička
Velikost balení: 1, 4 a 8 potahovaných tablet.
Jeden blistr obsahuje 1 nebo 4 potahované tablety.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Žádné zvláštní požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
ZENTIVA a.s., Einsteinova 24, 851 01, Bratislava, Slovenská republika
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLA
83/873/09-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
16.12.2009
10. DATUM REVIZE TEXTU
22.9.2013
11/11