Tasigna 150 Mg

Sdružené informace o léčivém přípravku

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

PŘÍLOHA I

Tasigna 150 mg tvrdé tobolky

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tvrdá tobolka obsahuje 150 mg nilotinibum (jako monohydrát hydrochloridu). Pomocné látky se známým účinkem

Jedna tvrdá tobolka obsahuje 117,08 mg laktosy (jako monohydrát).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tvrdá tobolka

Bílý až nažloutlý prášek v červených neprůhledných tvrdých želatinových tobolkách, velikost 1 s černým podélným potiskem „NVR/BCR“.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Tasigna je indikován k léčbě dospělých pacientů s nově diagnostikovanou chronickou myeloidní leukemií s přítomností filadelfského chromozomu (Ph chromozom), v chronické fázi.

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčba musí být zahájena lékařem, který má zkušenosti s diagnostikou a léčbou pacientů s CML. Dávkování

Doporučená dávka přípravku Tasigna je 300 mg dvakrát denně. Léčba by měla trvat tak dlouho, dokud je přínosem pro pacienta.

Pro podání dávky 400 mg jednou denně (viz úprava dávkování níže) jsou dostupné tvrdé tobolky o síle 200 mg.

Pokud pacient vynechá dávku, neměl by další dávku zdvojovat, ale měl by užít další obvyklou předepsanou dávku.

Úprava nebo modifikace dávkování

Přípravek Tasigna může být dočasně vysazen a/nebo může být snížena dávka z důvodu hematologické toxicity (neutropenie, trombocytopenie), která nesouvisí se základním onemocněním leukémií (viz Tabulka 1).

Tabulka 1 Úprava dávkování při neutropenii a trombocytopenii

Nově

ANC* <1,0 x 10⁹/l a/nebo počet

1. Léčba přípravkem Tasigna musí být

diagnostikovaná CML v chronické

destiček <50 x 10⁹/l

přerušena a musí být monitorován krevní obraz.

fázi při 300 mg dvakrát denně

2. Léčba musí být obnovena stejnou dávkou, pokud je do 2 týdnů ANC >1,0 x 10⁹/l a/nebo počet destiček >50 x 10⁹/l.

3. Jestliže počet krevních elementů zůstává nízký, je třeba snížit dávku na 400 mg jednou denně.

*ANC= absolutní počet neutrofilů

Zvýšená hladina sérové lipázy: Při zvýšení sérové lipázy stupně 3-4 by měla být dávka snížena na 400 mg jednou denně nebo léčba přerušena. Hladiny sérové lipázy by měly být vyšetřovány jednou měsíčně nebo dle klinické potřeby (viz bod 4.4).

Zvýšení bilirubinu a jaterních transamináz: Při zvýšení bilirubinu a jaterních transamináz na stupeň 3-4 by měla být dávka snížena na 400 mg jednou denně nebo léčba přerušena. Hladiny bilirubinu a jaterních transamináz by měly být vyšetřovány jednou měsíčně nebo dle klinické potřeby.

Starší lidé

V klinické studii bylo přibližně 12 % jedinců ve věku 65 let a starších. Žádné zásadní rozdíly v bezpečnosti a účinnosti nebyly pozorovány u pacientů >65 let ve srovnání s dospělými ve věku mezi 18 a 65 lety.

Porucha funkce ledvin

U pacientů se zhoršenou funkcí ledvin nebyly klinické studie provedeny.

Vzhledem k tomu, že nilotinib ani jeho metabolity nejsou vylučovány ledvinami, nepředpokládá se u pacientů se zhoršenou funkcí ledvin snížení celkové tělesné clearance.

Porucha funkce jater

Zhoršená funkce jater má mírný účinek na farmakokinetiku nilotinibu. Úprava dávky se u pacientů se zhoršenou fukcí jater nepovažuje za nutnou. Nicméně pacienti se zhoršenou funkcí jater by měli být léčeni s opatrností (viz bod 4.4).

Srdeční poruchy

Pacienti s nekompenzovaným nebo závažným srdečním onemocněním (např. nedávný infarkt myokardu, městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris nebo klinicky významná bradykardie) byli z klinických studií vyloučeni. Pozornost je třeba věnovat pacientům s významnou srdeční poruchou (viz bod 4.4).

Během léčby přípravkem Tasigna byly hlášeny vzestupy hladin celkového cholesterolu v séru (viz bod 4.4). Lipidový profil by měl být stanoven před zahájením léčby přípravkem Tasigna a vyhodnocován v měsících 3 a 6 po zahájení léčby a dále nejméně jednou za rok během chronické léčby.

Během léčby přípravkem Tasigna byly hlášeny vzestupy hladin glukózy v krvi (viz bod 4.4). Hladiny glukózy v krvi by měly být stanoveny před zahájením léčby přípravkem Tasigna a sledovány během léčby.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Tasigna u dětí od narození do 18 let nebyla dosud stanovena (viz bod 5.1). Vzhledem k chybějícím údajům o bezpečnosti a účinnosti se proto užívání u pediatrických pacientů nedoporučuje (viz bod 5.1).

Způsob podání

Tasigna by měla být podávána dvakrát denně přibližně po 12 hodinách a nesmí být užívána spolu s jídlem. Tvrdé tobolky musí být spolknuty celé s vodou. 2 hodiny před užitím dávky a alespoň jednu hodinu po užití dávky by neměla být požita žádná potrava.

Pacientům, kteří nejsou schopni tvrdé tobolky spolknout, může být obsah každé tobolky rozmíchán v jedné čajové lžičce jablečné šťávy (jablečného pyré), takto připravený lék se má okamžitě užít. Nesmí být užita více než jedna čajová lžička s každou tobolkou a použita jiná potrava než jablečná šťáva (viz body 4.4 a 5.2).

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Myelosuprese

Léčba přípravkem Tasigna je doprovázena (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria stupeň 3-4) trombocytopenií, neutropenií a anemií. Kompletní vyšetření krevního obrazu by mělo být prováděno v prvních 2 měsících léčby každé dva týdny a dále pak jednou měsíčně, nebo podle klinické indikace. Myelosuprese byla zpravidla reverzibilní a obvykle byla zvládnuta dočasným vysazením přípravku Tasigna nebo snížením dávky (viz bod 4.2).

Prodloužení QT intervalu

Ukázalo se, že Tasigna prodlužuje srdeční komorovou repolarizaci; délka naměřeného QT intervalu na EKG byla závislá na koncentraci.

V klinické studii fáze III u pacientů s nově diagnostikovanou CML v chronické fázi, kteří užívali 300 mg nilotinibu dvakrát denně, byla změna zprůměrovaného QTcF intervalu v ustáleném stavu od výchozí hodnoty 6 ms. Žádný pacient neměl QTcF >480 ms. Nebyly pozorovány žádné epizody torsade de pointes.

Ve studii na zdravých dobrovolnících se srovnatelnou expozicí pozorovanou u pacientů byla změna střední zprůměrované hodnoty QTcF od výchozí hodnoty, po odečtení hodnot placeba, 7 ms (CI ± 4 ms). Žádný jedinec neměl hodnoty QTcF >450 ms. Navíc nebyly během studie pozorovány žádné klinicky relevantní arytmie. Zejména nebyly pozorovány žádné epizody torsade de pointes (přechodné ani setrvalé).

Významné prodloužení QT intervalu se může objevit v případě, že je nilotinib nesprávně užíván se silnými inhibitory CYP3A4 a/nebo léčivými přípravky, o kterých je známo, že prodlužují QT interval, a/nebo s potravou (viz bod 4.5). Současná přítomnost hypokalémie nebo hypomagnesémie mohou tento účinek ještě zvyšovat. Prodloužení QT intervalu může vystavit pacienty riziku fatálního konce.

Přípravek Tasigna by měl být užíván opatrně u pacientů s prodlouženým QTc intervalem, nebo u kterých je významné riziko vývoje prodloužení QTc intervalu, jako jsou pacienti:

- s kongenitálním syndromem dlouhého QT intervalu.

- s nekompenzovaným nebo závažným srdečním onemocněním, zahrnujícím nedávný infarkt myokardu, městnavé srdeční selhání, nestabilní anginu pectoris nebo klinicky významnou bradykardii.

- užívající antiarytmika nebo jiné látky, které prodlužují QT interval.

Doporučuje se pečlivé monitorování účinku na QTc interval a provedení výchozího EKG před zahájením léčby a dle klinické potřeby. Hypokalémie nebo hypomagnesémie musí být upraveny před podáním přípravku Tasigna a měly by být pravidelně sledovány během léčby.

Náhlé úmrtí

Méně časté případy (0,1 až 1 %) náhlých úmrtí byly hlášeny u pacientů s imatinib-rezistentní nebo intolerantní CML v chronické fázi nebo akcelerované fázi, u nichž se v minulosti vyskytlo onemocnění srdce nebo měli významné kardiální rizikové faktory. Často se navíc spolu se základním maligním onemocněním vyskytovaly komorbidity léčené doprovodnými léčivými přípravky. Poruchy komorové repolarizace mohly být přispívajícími faktory. V klinické studii fáze III u pacientů s nově diagnostikovanou CML v chronické fázi nebyly hlášené žádné případy náhlých úmrtí.

Zadržování tekutin a edém

Závažné formy zadržování tekutin, jako je pleurální efuze, plicní edém a perikardiální efuze, byly pozorovány méně často (0,1 až 1 %) ve studii fáze III u pacientů s nově diagnostikovanou CML. Podobné případy byly zjištěny v postmarketingových hlášeních. Nečekaný rychlý nárůst tělesné hmotnosti má být pečlivě prověřen. Pokud se během léčby nilotinibem objeví příznaky závažného zadržování tekutin, má být vyhodnocena etiologie a pacienti by měli být léčeni příslušným způsobem (viz bod 4.2 pokyny ke zvládání nehematologických toxicit).

Kardiovaskulární příhody

Kardiovaskulární příhody byly hlášeny v randomizované studii fáze III u pacientů s nově diagnostikovanou CML a zjištěny v postmarketingových hlášeních. V této klinické studii s mediánem doby léčby 60,5 měsíců se vyskytly případy kardiovaskulárních příhod stupně 3-4 zahrnující periferní arteriální okluze (1,4 % při dávce 300 mg nilotinibu dvakrát denně, respektive 1,1 % při dávce 400 mg dvakrát denně), ischemické onemocnění srdce (2,2 % při dávce 300 mg nilotinibu dvakrát denně, respektive 6,1 % při dávce 400 mg dvakrát denně) a ischemické cerebrovaskulární příhody (1,1 % při dávce 300 mg nilotinibu dvakrát denně, respektive 2,2 % při dávce 400 mg dvakrát denně). Pacienti by měli být poučeni o nutnosti okamžitě vyhledat lékaře, pokud se u nich projeví akutní známky nebo příznaky kardiovaskulárních příhod. Měl by být vyhodnocen kardiovaskulární stav pacientů a kardiovaskulární rizikové faktory by měly být během léčby přípravkem Tasigna sledovány a aktivně zvládány podle standardních doporučení. Ke zvládnutí kardiovaskulárních rizikových faktorů by měla být předpsána příslušná léčba (viz bod 4.2 pro pokyny ke zvládání nehematologických toxicit).

Reaktivace hepatitidy B

U pacientů, kteří jsou chronickými nosiči hepatitidy B, dochází k reaktivaci po zahájení léčby inhibitory tyrosinkinázy bcr-abl. Některé případy vyústily v akutní selhání jater nebo ve fulminantní hepatitidu vedoucí k transplantaci jater nebo došlo k úmrtí pacienta.

Před zahájením léčby přípravkem TASIGNA mají být pacienti vyšetřeni na infekci HBV. Před zahájením léčby u pacientů s pozitivní sérologií hepatitidy B (včetně těch s aktivním onemocněním) a u pacientů, u kterých v průběhu léčby vyjde pozitivní test infekce HBV, je třeba se obrátit na odborníky na onemocnění jater a léčbu hepatitidy B. Nosiči HBV, kteří potřebují léčbu přípravkem TASIGNA, mají být po celou dobu léčby a několik měsíců po jejím ukončení pečlivě sledováni s ohledem na možný výskyt známek a příznaků aktivní infekce HBV (viz bod 4.8).

Laboratorní testy a monitorování

Krevní lipidy

Doporučuje se stanovit lipidové profily před zahájením léčby přípravkem Tasigna a vyhodnocovat je v měsících 3 a 6 po zahájení léčby a dále nejméně jednou za rok během chronické léčby (viz bod 4.2). Pokud je potřeba podávat inhibitor HMG-CoA reduktázy (léčivo snižující hladinu lipidů), přečtěte si prosím před zahájením léčby bod 4.5, neboť některé inhibitory HMG-CoA reduktázy jsou rovněž metabolizovány systémem CYP3A4.

Glukóza v krvi

Ve studii fáze III u nově diagnostikovaných pacientů s CML vykazovalo 6,9 % pacientů léčených 400 mg nilotinibu dvakrát denně a 7,2 % pacientů léčených 300 mg nilotinibu dvakrát denně zvýšení hladin glukózy stupně 3-4. Před zahájením léčby přípravkem Tasigna se doporučuje stanovit hladinu glukózy a monitorovat ji během léčby, pokud je to klinicky indikováno (viz bod 4.2). Pokud z výsledků testů vyplývá potřeba léčby, měli by se lékaři řídit lokálními standardy a doporučeními léčby.

Interakce s jinými léčivými přípravky

Přípravek Tasigna nemá být podáván s látkami, které jsou silnými inhibitory CYP3A4 (včetně, ale nejen, ketokonazolu, itrakonazolu, vorikonazolu, klarithromycinu, telithromycinu, ritonaviru). V případě, že by léčba těmito látkami byla nezbytná, doporučuje se, pokud je to možné, léčbu přípravkem Tasigna přerušit (viz bod 4.5). Jestliže přechodné přerušení léčby není možné, je třeba nemocného pečlivě sledovat z hlediska prodloužení QT intervalu (viz body 4.2, 4.5 a 5.2).

Při souběžném užívání přípravku Tasigna s léčivými přípravky, které jsou účinnými induktory CYP3A4 (např. fenytoin, rifampicin, karbamazepin, fenobarbital a třezalka), je pravděpodobné snížení expozice nilotinibu až v klinicky významném rozsahu. Z tohoto důvodu by pacientům užívajícím Tasigna měly být souběžně podávány alternativní léčivé látky s nižším potenciálem pro indukci CYP3A4 (viz bod 4.5).

Vliv potravy

Biologická dostupnost nilotinibu je zvýšena příjmem potravy. Přípravek Tasigna nesmí být užíván spolu s jídlem (viz body 4.2 a 4.5) a měl by být užíván 2 hodiny po jídle. Žádná potrava by neměla být přijímána nejméně jednu hodinu po užití dávky léku. Grapefruitová šťáva a jiné potraviny, o kterých je známo, že inhibují CYP3A4, by neměly být požívány. Pacientům, kteří nejsou schopni tvrdé tobolky spolknout, může být obsah každé tvrdé tobolky rozmíchán v jedné čajové lžičce jablečné šťávy (jablečného pyré), takto připravený lék se má okamžitě užít. Nesmí být užita více než jedna čajová lžička s každou tobolkou a použita jiná potrava než jablečná šťáva (viz bod 5.2).

Zhoršená funkce jater

Zhoršená funkce jater má mírný účinek na farmakokinetiku nilotinibu. Výsledkem podání jednorázové dávky 200 mg nilotinibu bylo zvýšení AUC o 35%, 35% a 19% u jedinců s mírným, středně závažným a závažným zhoršením funkce j ater ve srovnání s kontrolní skupinou jedinců s normální j aterní funkcí. Došlo ke zvýšení predikované C_max nilotinibu v ustáleném stavu o 29%, 18%, respektive 22%.

Do klinických studií nebyli zařazeni pacienti s hodnotami alaninaminotransferázy (ALT) a/nebo aspartátaminotransferázy (AST) >2,5násobku (nebo >5násobku, pokud souvisely s onemocněním) horní hranice normálních hodnot, a/nebo pokud měli celkový bilirubin >1,5násobek horní hranice normálních hodnot. Nilotinib je metabolizován především v játrech. Pacienti se zhoršenou funkcí jater by proto mohli mít zvýšenou expozici nilotinibu a měli by být léčeni s opatrností (viz bod 4.2).

Sérová lipáza

Bylo pozorováno zvýšení lipázy v séru. U pacientů s pankreatitidou v anamnéze se doporučuje opatrnost. Pokud je zvýšení lipázy spojené s břišními příznaky, mělo by být podávání přípravku Tasigna přerušeno a měla by být provedena příslušná diagnostická vyšetření za účelem vyloučení pankreatitidy.

Totální gastrektomie

Biologická dostupnost nilotinibu může být u pacientů s totální gastrektomií omezená (viz bod 5.2). Mělo by být zváženo častější sledování těchto pacientů.

Syndrom nádorového rozpadu

Před započetím léčby přípravkem Tasigna je doporučená úprava klinicky významné dehydratace a léčba vysokých hladin kyseliny močové z důvodu možného výskytu syndromu nádorového rozpadu (TLS) (viz bod 4.8).

Laktóza

Tvrdé tobolky Tasigna obsahují laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, vrozeným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy by tento přípravek neměli užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Přípravek Tasigna může být podáván v kombinaci s hematopoetickými růstovými faktory, jako je erytropoetin nebo faktor stimulující granulocytární kolonie (G-CSF), pokud je podání klinicky indikováno. Může být podáván s hydroxyureou nebo anagrelidem, pokud je podání klinicky indikováno.

Nilotinib je metabolizován převážně játry a je také substrátem pro efluxní pumpu mnoha léků, P-glykoprotein (P-gp). Proto absorpce a následná eliminace systémově absorbovaného nilotinibu může být ovlivněna látkami, které působí na CYP3A4 a/nebo P-gp.

Látky, které mohou zvyšovat koncentrace nilotinibu v séru

Současné podání nilotinibu a imatinibu (substrát a mírný inhibitor P-gp a CYP3A4) mělo mírný inhibiční účinek na CYP3A4 a/nebo P-gp. Došlo ke zvýšení AUC imatinibu o 18% až 39% a zvýšení AUC nilotinibu o 18% až 40%. Tyto změny pravděpodobně nejsou klinicky významné.

Při současném podání silného inhibitoru CYP3A4, ketokonazolu, zdravým dobrovolníkům byla expozice nilotinibu zvýšena 3krát. Z tohoto důvodu by neměly být současně podávány silné inhibitory CYP3A4, včetně ketokonazolu, itrakonazolu, vorikonazolu, ritonaviru, klarithromycinu a telithromycinu (viz bod 4.4). Zvýšenou expozici nilotinibu je možné také očekávat se středně silnými inhibitory CYP3A4. Mělo by se uvažovat o alternativních léčivých přípravcích, která nemají žádné nebo mají minimální inhibiční účinky na CYP3A4.

Látky, které mohou snižovat koncentrace nilotinibu v séru

Rifampicin, silný induktor CYP3A4, snižuje C_max nilotinibu o 64% a snižuje AUC nilotinibu o 80%. Rifampicin a nilotinib se nemá užívat současně.

Souběžné podávání jiných léčivých přípravků, které indukují CYP3A4 (např. fenytoin, karbamazepin, fenobarbital a třezalka), může pravděpodobně také v klinicky významném rozsahu snižovat expozici nilotinibu. U pacientů, u kterých jsou induktory CYP3A4 indikovány, by se mělo uvažovat o výběru alternativních přípravků s menším enzymovým indukčním potenciálem.

Rozpustnost nilotinibu je závislá na pH, při vyšším pH je rozpustnost nižší. U zdravých pacientů, kterým bylo podáváno 40 mg esomeprazolu jednou denně po dobu 5 dnů, se výrazně zvýšilo žaludeční pH, ale absorpce nilotinibu se snížila jen mírně (27% snížení C_max a 34% snížení AUC0-<»). Nilotinib může být v případě potřeby užívána současně s esomeprazolem nebo jinými inhibitory protonové pumpy.

Ve studii u zdravých dobrovolníků nebyly při podání jednorázové dávky 400 mg přípravku Tasigna 10 hodin po a 2 hodiny před podáním famotidinu zjištěny významné změny ve farmakokinetice nilotinibu. V případě nutného souběžného užívání může být H2 blokátor podáván přibližně 10 hodin před a přibližně 2 hodiny po podání přípravku Tasigna.

Ve stejné studii podávání antacid (hydroxid hlinitý/hydroxid hořečnatý/simetikon) 2 hodiny před nebo po jednorázové dávce 400 mg přípravku Tasigna také nezměnilo farmakokinetiku nilotinibu. Pokud je to nutné, mohou být antacida podávána přibližně 2 hodiny před nebo přibližně 2 hodiny po podání přípravku Tasigna.

Látky, jejichž systémové koncentrace mohou být změněny nilotinibem

Nilotinib je in vitro relativně silný inhibitor CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 a UGT1A1, s nejnižší hodnotou Ki pro CYP2C9 (Ki=0,13 mikromol).

V interakční studii u zdravých dobrovolníků po jednorázovém podání 25 mg warfarinu, citlivého substrátu CYP2C9, a 800 mg nilotinibu nedošlo k žádným změnám farmokokinetických parametrů nebo farmokodynamiky warfarinu, měřených jako protrombinový čas (PT) a mezinárodní normalizovaný poměr (INR). Data o rovnovážném stavu neexistují. Tato studie naznačuje, že při dávce warfarinu do 25 mg je klinicky významná léková interakce mezi nilotinibem a warfarinem méně pravděpodobná. Protože není dostatek dat o rovnovážném stavu, doporučuje se po zahájení léčby nilotinibem (minimálně během prvních 2 týdnů) kontrola farmakodynamických ukazatelů warfarinu (INR nebo PT).

U pacientů s CML zvýšil nilotinib podávaný v dávce 400 mg dvakrát denně po dobu 12 dní systémovou expozici (AUC a C_max) perorálního midazolamu (substráty CYP3A4) 2,6násobně, respektive 2,0násobně. Nilotinib je středně silný inhibitor CYP3A4. Proto může při souběžném podávání s nilotinibem dojít ke zvýšení systémové expozice dalších léků primárně metabolizovaných CYP3A4 (např. některé inhibitory HMG-CoA reduktázy). Pro léky, které jsou CYP3A4 substráty a které mají úzký terapeutický index (například alfentanil, cyklosporin, dihydroergotamin, ergotamin, fentanyl, sirolimus a takrolimus) může být při souběžném podávání s nilotinibem nezbytné příslušné sledování a úprava dávky.

Antiarytmika a jiné látky, které mohou prodlužovat QT interval

Nilotinib by měl být podáván opatrně pacientům s prodloužením QT intervalu nebo u kterých se může prodloužení QT vyvinout, včetně pacientů, kteří užívají antiarytmika, jako jsou amiodaron, disopyramid, prokainamid, chinidin a sotalol, nebo jiné léčivé látky, které mohou vést k prodloužení QT intervalu, např. chlorochin, halofantrin, klarithromycin, haloperidol, methadon a moxifloxacin (viz bod 4.4).

Interakce s potravou

Absorpce a biodostupnost přípravku Tasigna j sou zvýšeny při současném příjmu potravy s následným zvýšením koncentrace v séru (viz body 4.2, 4.4 a 5.2). Grapefruitová šťáva a jiné potraviny, o kterých je známo, že inhibují CYP3A4, by neměly být požívány.

Ženy ve fertilním věku

Zeny ve fertilním věku musí během léčby a dva měsíce po ukončení léčby přípravkem Tasigna používat vysoce účinnou antikoncepci.

Těhotenství

Údaje o podávání nilotinibu těhotným ženám jsou omezené nebo nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Přípravek Tasigna by neměl být během těhotenství podáván, pokud klinický stav pacientky nevyžaduje léčbu nilotinibem. Pokud je přípravek podáván během těhotenství, musí být pacientka informována o potenciálním riziku pro plod.

Kojení

Není známo, zda se nilotinib vylučuje do lidského mateřského mléka. Dostupné toxikologické údaje u zvířat prokázaly vylučování nilotinibu do mléka (viz bod 5.3). Riziko pro kojené novorozence/děti nelze vyloučit. Přípravek Tasigna se během kojení nemá podávat.

Fertilita

Studie na zvířatech neprokázaly vliv na fertilitu u samců a samic potkanů (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Pacienti, kteří pozorují závratě, únavu, zhoršení zraku nebo jiné nežádoucí účinky s potenciálním vlivem na schopnost bezpečně řídit nebo obsluhovat stroje, by neměli tyto činnosti vykonávat, dokud tyto nežádoucí účinky přetrvávají (viz bod 4.8).

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Údaje uvedené níže odrážejí expozici přípravkem Tasigna u celkem 279 pacientů v randomizované studii fáze III u pacientů s nově diagnostikovanou Ph+ CML v chronické fázi léčených 300 mg nilotinibu dvakrát denně. Medián trvání expozice byl 60,5 měsíců (rozmezí 0,1-70,8 měsíců).

Nejčastější (>10 %) nehematologické nežádoucí účinky byly vyrážka, svědění, bolest hlavy, nauzea, únava, alopecie, bolest svalů a bolest v nadbřišku. Většina těchto nežádoucích účinků byla mírného až středního stupně závažnosti. Méně často (<10 % a >5 %) byly pozorovány zácpa, suchá kůže, astenie, svalové křeče, průjem, artralgie, bolest břicha, zvracení a periferní otoky, tyto nežádoucí účinky byly mírně až středně závažné, zvládnutelné a obecně nevyžadovaly snížení dávky.

Hematologická toxicita zahrnující myelosupresi vzniklá při léčbě: trombocytopenie (18 %), neutropenie (15 %) a anémie (8 %). Biochemické nežádoucí účinky zahrnují zvýšenou hladinu alaninaminotransferázy (24 %), hyperbilirubinémii (16 %), zvýšenou hladinu

aspartátaminotransferázy (12 %), zvýšenou hladinu lipázy (11 %), zvýšenou hladinu bilirubinu v krvi (10 %), hyperglykémii (4 %), hypercholesterolémii (3 %) a hypertriglyceridémii (<1 %). Pleurální a perikardiální výpotky se bez ohledu na příčinu vyskytly u 2 %, respektive <1 % pacientů, kterým bylo podáváno 300 mg přípravku Tasigna dvakrát denně. Krvácení do zažívacího traktu bylo bez ohledu na příčinu hlášeno u 3 % těchto pacientů.

Změna zprůměrovaného QTcF intervalu v ustáleném stavu od výchozího stavu byla 6 msec. Žádný pacient neměl během studie s léčivým přípravkem absolutní QTcF >500 msec. Prodloužení QTcF přesahující 60 msec bylo pozorováno u <1 % pacientů během studie s léčivým přípravkem. Nebyly zjištěny případy náhlých úmrtí ani epizody torsade de pointes (přechodné ani trvalé). Během léčby nebyl zjištěn pokles průměrné ejekční frakce levé komory (LVEF). Žádný pacient neměl během léčby LVEF <45 % a také žádný pacient neměl pokles LVEF o více než 15 %.

Ukončení léčby z důvodu výskytu nežádoucích účinků bylo pozorováno u 10 % pacientů.

Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky u přípravku Tasigna v klinických studiích Nehematologické nežádoucí účinky (kromě laboratorních abnormalit), které byly hlášeny u nejméně 5 % pacientů léčených 300 mg nilotinibu dvakrát denně v randomizované studii fáze III jsou uvedeny v Tabulce 2. Jsou řazeny podle frekvence výskytu, s nějčastějším na prvním místě, uvedené v záhlaví při použití přesnosti na jedno desetinné místo a následující konvence: velmi časté (>1/10) nebo časté (>1/100 až <1/10). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Tabulka 2 Nehematologické nežádoucí účinky (>5 % všech pacientů)*

Třídy orgánových systémů	Četnost	Nežádoucí účinek	Všechny stupně %	Stupeň 3-4 %
Poruchy nervového systému	Velmi časté	Bolesti hlavy	16	2
Gastrointestinální poruchy	Velmi časté	Nauzea	14	<1
	Velmi časté	Bolest v nadbřišku	10	1
	Časté	Zácpa	10	0
	Časté	Průjem	9	<1
	Časté	Bolest břicha	6	0
	Časté	Zvracení	6	0
	Časté	Dyspepsie	5	0
Poruchy kůže a podkožní tkáně	Velmi časté	Vyrážka	33	<1
	Velmi časté	Svědění	18	<1
	Velmi časté	Alopecie	10	0
	Časté	Suchá kůže	10	0
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně	Velmi časté	Myalgie	10	<1
	Časté	Spasmy svalů	9	0
	Časté	Artralgie	8	<1
	Časté	Bolest končetin	5	<1
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace	Velmi časté	Únava	12	0
	Časté	Astenie	9	<1
	Časté	Periferní otoky	5	<1

*Pro prezentaci v této tabulce jsou procenta zaokrouhlená na celá čísla. Nicméně k identifikaci nežádoucích účinků s četností nejméně 5 % a ke klasifikace nežádoucích účinků podle kategorií četností jsou použita procenta s přesností na jedno desetinné místo.

Následující nežádoucí účinky byly hlášeny ve studii fáze III s přípravkem Tasigna s frekvencí nižší než 5 % U laboratorních změn jsou uvedené také velmi časté případy (>1/10), nezahrnuté do Tabulky 2. Tyto nežádoucí účinky jsou zahrnuty podle klinické významnosti a řazeny v každé skupině podle klesající závažnosti a následující konvence: velmi časté (>1/10), časté (>1/100 až <1/10), méně časté (>1/1000 až <1/100), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Infekce a infestace:

Časté: folikulitida, infekce horních cest dýchacích (zahrnující faryngitidu, nazofaryngitidu, rhinitidu). Není známo: infekce herpes viry, ústní kandidóza, subkutánní absces, absces konečníku, tinea pedis, reaktivace hepatitidy B.

Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy):

Časté: kožní papilom.

Není známo: orální papilom, paraproteinémie.

Poruchy krve a lymfatického sytému:

Časté: leukopenie, eozinofilie, lymfopenie.

Méně časté: pancytopenie.

Není známo: febrilní neutropenie.

Poruchy imunitního systému:

Není známo: hypersenzitivita.

Endokrinní poruchy:

Není známo: sekundární hyperparatyreóza.

Poruchy metabolismu a výživy:

Velmi časté: hypofosfatémie (včetně snížení hladiny fosforu v krvi).

Časté: diabetes mellitus, hypercholesterolémie, hyperlipidémie, hypertriacylglycerolémie, hyperglykémie, snížení chuti k jídlu, hypokalcémie, hypokalémie.

Méně časté: hyperkalémie, dyslipidémie, dna.

Není známo: hyperurikémie, hypoglykémie, poruchy chuti k jídlu.

Psychiatrické poruchy:

Časté: nespavost, deprese, stavy úzkosti.

Není známo: amnezie, stav úzkosti.

Poruchy nervového systému:

Časté: závratě, hypoestezie, periferní neuropatie.

Méně časté: ischemická cerebrovaskulární příhoda. mozkový infarkt, migréna, parestezie.

Není známo: cerebrovaskulární příhoda, stenóza bazilární arterie, synkopa, třes, letargie, dysestezie, syndrom neklidných nohou, hyperestezie.

Poruchy oka:

Časté: svědění očí, konjunktivitida, suchost očí (včetně xeroftalmie).

Méně časté: otok očních víček, fotopsie, spojivkové krvácení, hyperémie (bělma, spojivek, očí). Není známo: periorbitální otok, blefaritida, bolest očí, chorioretinopatie, alergický zánět spojivek, poškození povrchu oka, rozostřené vidění.

Poruchy ucha a lybyrintu:

Časté: vertigo.

Srdeční poruchy*:

Časté: angina pectoris, arytmie (zahrnující atrioventrikulární blok, tachykardii, fibrilaci síní, ventrikulární extrasystoly, bradykardie), prodloužení QT intervalu na EKG, palpitace, infarkt myokardu.

Méně časté: srdeční selhání, cyanóza.

Není známo: snížení ejekční frakce, výpotek v osrdečníku, perikarditida, diastolická dysfunkce, blokáda levého Tawarova raménka.

*hlášeno ve studii fáze III v rameni s léčbou 300 mg dvakrát denně a/nebo 400 mg dvakrát denně Cévní poruchy:

Časté: hypertenze, návaly (zčervenání).

Méně časté: intermitentní klaudikace, periferní arteriální okluzivní choroba, arterioskleróza.

Není známo: hematomy, periferní arteriální stenóza.

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy:

Časté: dušnost, kašel.

Méně časté: pleurální výpotek.

Není známo: námahová dušnost, zánět pohrudnice, epistaxe, orofaryngeální bolest.

Gastrointestinálni poruchy:

Časté: nadýmání, abdominální diskomfort, poruchy chuti, plynatost.

Méně časté: pankreatitida, gastritida, citlivost zubů.

Není známo: ezofageální vřed, žaludeční vřed, ezofageální bolest, stomatitida, sucho v ústech, enterokolitida, hemoroidy, hiátová hernie, krvácení z konečníku, zánět dásní.

Poruchy jater a žlučových cest:

Velmi časté: hyperbilirubinémie (včetně zvýšení hladiny bilirubinu v krvi).

Časté: abnormální jaterní funkce.

Méně časté: žloutenka.

Není známo: toxická hepatitida.

Poruchy kůže a podkožní tkáně:

Časté: erytém, hyperhidróza, pohmožděniny, akné, dermatitida (včetně alergické, exfoliativní a akneiformní), noční pocení, ekzém.

Méně časté: poléková vyrážka, bolest kůže.

Není známo: multiformní erytém, kopřivka, puchýře, kožní cysty, hyperplázie mazových žláz, otok obličeje, atrofie kůže, hypertrofie kůže, loupání kůže, hyperpigmentace kůže, vyblednutí kůže, hyperkeratóza, psoriáza.

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně:

Časté: bolest kostí, bolest zad, svalová slabost.

Méně časté: bolest svalů a kostí, bolest ve slabinách.

Poruchy ledvin a močových cest:

Není známo: dysurie, polakisurie, chromaturie.

Poruchy reprodukčního systému a prsu:

Méně časté: erektilní dysfunkce.

Není známo: gynekomastie, tvrdnutí prsu, menoragie, otok bradavek.

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace:

Časté: horečka, bolest na prsou (zahrnující bolesti na prsou jiného než srdečního původu), hrudní dyskomfort.

Méně časté: bolest, zimnice, pocit změny tělesné teploty (zahrnující pocit horka, pocit chladu), malátnost.

Není známo: otoky obličeje, lokalizovaný edém.

Vyšetření:

Velmi časté: zvýšená hladina alaninaminotransferázy, zvýšená hladina aspartátaminotransferázy, zvýšená hladina lipázy, zvýšená hladina lipoproteinů (včetně lipoproteinů s nízkou denzitou a s vysokou denzitou), zvýšená hladina celkového cholesterolu, zvýšená hladina triglyceridů.

Časté: snížení hladiny hemoglobinu, zvýšená amyláza v krvi, zvýšená alkalická fosfatáza v krvi, zvýšená hladina gamaglutamyltransferázy, zvýšená tělesná hmotnost, zvýšená hladina inzulinu v krvi, snížená hladina globulinů.

Není známo: zvýšený paratyreoidální hormon v krvi, snížená hladina inzulinu v krvi, snížená hladina C-peptidu, snížená tělesná hmotnost.

Klinicky relevantní nebo závažné abnormality rutinních hematologických nebo biochemických laboratorních hodnot jsou uvedeny v Tabulce 3.

Tabulka 3 Laboratorní abnormality stupně 3-4*

	n=279 (%)
Hematologické parametry
Myelosuprese
- Neutropenie	12
- Trombocytopenie	10
- Anémie	4
Biochemické parametry
- Zvýšený kreatinin	0
- Zvýšená lipáza	9
- Zvýšená SGOT (AST)	1
- Zvýšená SGPT (ALT)	4
- Hypofosfatémie	7
- Zvýšený bilirubin (celkový)	4
- Zvýšená glukóza	7
- Zvýšený cholesterol (celkový)	0
- Zvýšené triglyceridy	0

*Pro prezentaci v této tabulce jsou použitá procenta s přesností na jedno desetinné místo a zaokrouhlená na celé číslo.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Reaktivace hepatitidy B

V souvislosti s tyrosinkinázou bcr-abl byla zaznamenána reaktivace hepatitidy B. Některé případy vyústily v akutní selhání jater nebo ve fulminantní hepatitidu vedoucí k transplantaci jater nebo došlo k úmrtí pacienta (viz bod 4.4).

Zkušenosti po uvedení na trh

Následující nežádoucí účinky byly získány z postmarketingové zkušenosti s přípravkem Tasigna prostřednictvím spontánních hlášení, literárních případů, rozšířených programů přístupu (Extended Access Programs) a klinických studií odlišných od globálních registračních studií. Protože byly tyto účinky hlášeny dobrovolně u populací o neznámé velikosti, není vždy možné spolehlivě stanovit jejich frekvenci nebo stanovit příčinný vztah k expozici nilotinibem.

Frekvence vzácná: U pacientů léčených přípravkem Tasigna byly hlášené případy syndromu nádorového rozpadu.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Byly hlášeny ojedinělé případy záměrného předávkování nilotinibem, kdy byl požit nespecifikovaný počet tvrdých tobolek Tasigny v kombinaci s alkoholem a jinými léčivými přípravky. Objevila se neutropenie, zvracení a ospalost. Nebyly hlášené změny EKG nebo hepatotoxicita. Bylo hlášeno úplné uzdravení pacienta.

V případě předávkování by měl být pacient pozorován a měla by mu být poskytnuta vhodná podpůrná léčba.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antineoplastika, inhibitory proteinkinázy, ATC kód: L01XE08

Nilotinib je účinný inhibitor aktivity ABL tyrozinkinázy BCR-ABL onkoproteinu v buněčných liniích i v primárně leukemických buňkách s filadelfským chromozomem. Přípravek se s vysokou afinitou váže na vazebná místa ATP, a tím účinně inhibuje divoký typ BCR-ABL. Přípravek je účinný proti 32 ze 33 imatinib-rezistentních mutantních forem BCR-ABL. V důsledku této biochemické aktivity nilotinib selektivně inhibuje proliferaci a vyvolává apoptózu buněčných linií a u primárně leukemických buněk s filadelfským chromozomem pacientů s CML. U myších modelů CML nilotinib po perorálním podání samostatně redukuje objem nádoru a prodlužuje přežití.

Nilotinib má malý nebo žádný účinek na většinu dalších hodnocených proteinkináz, včetně Src, s výjimkou PDGF, KIT a Ephrin receptorových kináz, které jsou inhibovány v rozmezí koncentrací dosažených po perorálním podání terapeutických dávek doporučených k léčbě CML (viz Tabulka 4).

Tabulka 4 Kinázový profil nilotinibu (fosforylace IC₅₀ nM)

BCR-ABL	PDGFR	KIT
20	69	210

Klinické studie u nově diagnostikovaných CML v chronické fázi

Byla provedena otevřená, multicentrická, randomizovaná studie fáze III za účelem stanovení účinnosti nilotinibu oproti imatinibu u 846 dospělých pacientů s cytogeneticky potvrzenou nově diagnostikovanou CML s přítomností filadelfského chromosomu v chronické fázi. Pacienti byli diagnostikováni maximálně 6 měsíců před zařazením do studie a nebyli dříve léčeni s výjimkou hydroxyurey a/nebo anagrelidu. Pacienti byli randomizováni 1:1:1 k podávání nilotinibu 300 mg dvakrát denně (n=282), nilotinibu 400 mg dvakrát denně (n=281) nebo imatinibu 400 mg jednou denně (n=283). Randomizace byla stratifikována Sokalovým skóre v době diagnózy.

Základní charakteristiky tří terapeutických ramen byly dobře vyvážené. Průměrný věk byl 47 let v obou ramenech s nilotinibem a 46 let v rameni s imatinibem. 12,8 % pacientů bylo starších 65 let v rameni s nilotinibem 300 mg dvakrát denně, 10,0 % pacientů bylo starších 65 let v rameni s nilotinibem 400 mg dvakrát denně a 12,4 % pacientů bylo starších 65 let v rameni s imatinibem 400 mg jednou denně. Počet mužů byl mírně vyšší než počet žen (56,0 % v rameni s nilotinibem 300 mg dvakrát denně, 62,3 % v rameni s nilotinibem 400 mg dvakrát denně a 55,8 % v rameni s imatinibem 400 mg jednou denně). Více než 60 % pacientů byli běloši a 25 % všech pacientů byli Asiaté.

Primární analýza dat byla provedena při dokončení 12měsíční léčby všech 846 pacientů (či dříve při předčasném ukončení léčby pacienta). Následné analýzy hodnotí stav pacientů po dosažení 24, 36, 48, 60 a 72 měsíců léčby (nebo ukončení léčby dříve). Medián doby léčby byl přibližně 70 měsíců vterapeutických skupinách s nilotinibem a 64 měsíců ve skupinách s imatinibem. Medián dávky byl 593 mg/den pro nilotinib 300 mg dvakrát denně, 772 mg/den pro nilotinib 400 mg dvakrát denně a 400 mg/den pro imatinib 400 mg jednou denně. Studie stále probíhá.

Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo dosažení velké molekulární odpovědi (MMR) ve 12 měsících. MMR byla definovaná jako <0,1 % BCR-ABL/ABL % dle mezinárodní stupnice (IS) měřená RQ-PCR, což odpovídá >3 log snížení BCR-ABL transkriptu od standardizované výchozí úrovně. Výskyt MMR ve 12 měsících byl statisticky významně vyšší pro nilotinib 300 mg dvakrát denně ve srovnání s imatinibem 400 mg jednou denně (44,3 % oproti 22,3 %, p<0,0001). Výskyt MMR ve 12 měsících byl také statisticky významně vyšší pro nilotinib 400 mg dvakrát denně ve srovnání s imatinibem 400 mg jednou denně (42,7 % oproti 22,3 %, p<0,0001).

Procento výskytu MMR ve 3, 6, 9 a 12 měsících byly 8,9 %, 33,0 %, 43,3 % a 44,3 % pro nilotinib 300 mg dvakrát denně, 5,0 %, 29,5 %, 38,1 % a 42,7 % pro nilotinib 400 mg dvakrát denně a 0,7 %, 12,0 %, 18,0 % a 22,3 % pro imatinib 400 mg jednou denně.

Výskyty MMR ve 12, 24, 36, 48 60 a 72 měsících jsou uvedené v Tabulce 5.

Tabulka 5 Výskyt MMR

	Tasigna 300 mg dvakrát denně n=282 (%)	Tasigna 400 mg dvakrát denně n=281 (%)	Imatinib 400 mg jednou denně n=283 (%)
MMR ve 12 měsících
Odpověď (95% CI)	44,3' (38,4; 50,3)	42J¹ (36,8; 48,7)	22,3 (17,6; 27,6)
MMR ve 24 měsících
Odpověď (95% CI)	61,7' (55,8; 67,4)	59,1 (53,1; 64,9)	37,5 (31,8; 43,4)
MMR ve 36 měsících²
Odpověď (95% CI)	58,5² (52,5; 64,3)	57,3^: (51,3; 63,2)	38,5 (32,8; 44,5)
MMR ve 48 měsících³
Odpověď (95% CI)	59V¹ (54,0; 65,7)	55,2 (49,1; 61,1)	43,8 (38,0; 49,8)
MMR v 60 měsících⁴
Odpověď (95% CI)	62,8 (56,8; 68,4)	61,2 (55,2; 66,9)	49,1 (43,2; 55,1)
MMR v 72 měsících⁵
Odpověď (95% CI)	52,5 (46,5; 58,4)	57,7 (51,6; 63,5)	41,7 (35,9; 47,7)
¹ Cochran-Mantel-Haenszelův (C	MH) test p-hodnoty pro výskyt odpovědi (oproti imatinibu 400 mg)

<0,0001

² Jako respondéři byli uvedeni pouze pacienti, kteří dosáhli MMR ve specifickém časovém bodě. Ve 36 měsících nebylo pro MMR hodnotitelných celkem 199 (35,2%) pacientů (87 ve skupině

s nilotinibem 300 mg dvakrát denně a 112 ve skupině s imatinibem) z důvodu

chybějících/nehodnotitelných stanovení PCR (n=17), atypických transkriptů ve výchozím stavu (n=7) nebo ukončení před 36 měsíci léčby (n=175).

³ Jako respondéři j sou pro určitý časový bod zahrnuti pouze pacienti, kteří dosáhli MMR v tomto časovém bodě. Celkem u 305 (36,1 %) pacientů nebyla ve 48 měsících MMR vyhodnotitelná (98 ve skupině s nilotinibem 300 mg podávaným dvakrát denně, 88 ve skupině s nilotinibem 400 mg dvakrát denně a 119 ve skupině s imatinibem) z důvodu chybějících/nevyhodnotitelných PCR vyšetření (n=18), atypických transkriptů ve výchozím stavu (n=8), nebo pro ukončení před časovým bodem

48 měsíců (n=279).

⁴ Jako respondéři jsou pro určitý časový bod zahrnuti pouze pacienti, kteří dosáhli MMR v tomto časovém bodě. Celkem u 332 (38,1 %) pacientů nebyla v 60 měsících MMR vyhodnotitelná (99 ve skupině s nilotinibem 300 mg podávaným dvakrát denně, 93 ve skupině s nilotinibem 400 mg dvakrát denně a 130 ve skupině s imatinibem) z důvodu chybějících/nevyhodnotitelných PCR vyšetření (n=9), atypických transkriptů ve výchozím stavu (n=8), nebo pro ukončení před časovým bodem 60 měsíců (n=305).

Jako respondéři jsou pro určitý časový bod zahrnuti pouze pacienti, kteří dosáhli MMR v tomto časovém bodě. Celkem u 395 (46,7 %) pacientů nebyla v 72 měsících MMR vyhodnotitelná (130 ve skupině s nilotinibem 300 mg podávaným dvakrát denně, 110 ve skupině s nilotinibem 400 mg dvakrát denně a 155 ve skupině s imatinibem) z důvodu chybějících/nevyhodnotitelných PCR vyšetření (n=25), atypických transkriptů ve výchozím stavu (n=8), nebo pro ukončení před časovým bodem 72 měsíců (n=362).

Kumulativní výskyt MMR v různých časových bodech (mezi pacienty s odpovědí na léčbu j sou zahrnuti pacienti, kteří dosáhli MMR v časových bodech nebo před uplynutím těchto časových bodů) (viz Obrázek 1).

Obrázek 1 Kumulativní výskyt MMR

Pro všechny rizikové skupiny dle Sokalova skóre zůstal ve všech časových bodech výskyt MMR konzistentně vyšší v obou skupinách s nilotinibem oproti skupině s imatinibem.

V retrospektivních analýzách dosáhlo 91 % (234/258) pacientů na nilotinibu 300 mg dvakrát denně hodnot BCR-ABL <10 % ve 3 měsících léčby oproti 67 % (176/264) pacientů na imatinibu 400 mg jednou denně. Pacienti s hodnotami BCR-ABL <10 % ve 3 měsících léčby vykazovali vyšší poměr celkového přežití v 72 měsících v porovnání s pacienty kteří nedosáhli této hodnoty molekulární odpovědi (94,5 % oproti 77,1 % [p=0,0005]).

Na základě Kaplan-Meierovy analýzy doby do první MMR byla pravděpodobnost dosažení MMR v různých časových úsecích vyšší pro nilotinib v dávkách 300 mg a 400 mg dvakrát denně v porovnání s imatinibem 400 mg jednou denně (HR=2,17 a stratifikovaná hodnota log-rank p<0,0001 mezi nilotinibem 300 mg dvakrát denně a imatinibem 400 mg jednou denně, HR=1,88 a stratifikovaná hodnota log-rank p<0,0001 mezi nilotinibem 400 mg dvakrát denně a imatinibem 400 mg jednou denně).

Podíly pacientů, kteří dosáhli molekulárních odpovědí <0,01 % a <0,0032 % podle IS v různých časových bodech, jsou uvedené v Tabulce 6 a poměry pacientů, kteří dosáhli molekulárních odpovědí <0,01 % a <0,0032 % podle IS během různých časových období, jsou uvedeny na Obrázcích 2 a 3. Molekulární odpověď <0,01 % a <0,0032 % podle IS odpovídá poklesu hladiny BCR-ABL transkriptů o >4 log, respektive pokles o >4,5 log od standardizovaného výchozího stavu.

Tabulka 6 Podíl pacientů, kteří dosáhli molekulární odpovědi <0,01% (pokles o 4 log) a <0,0032% (pokles o 4,5 log)

	Ta 300 mg d n=	signa vakrát denně 282 To)	Ta 400 mg d n=	signa vakrát denně =281 To)	Im 400 mg j( n=	atinib sdnou denně =283 í%)
	<0,01 %	<0,0032 %	<0,01 %	< 0,0032 %	<0,01 %	<0,0032 %
Ve 12 měsících	11,7	4,3	8,5	4,6	3,9	0,4
Ve 24 měsících	24,5	12,4	22,1	7,8	10,2	2,8
Ve 36 měsících	29,4	13,8	23,8	12,1	14,1	8,1
Ve 48 měsících	33,0	16,3	29,9	17,1	19,8	10,2
V 60 měsících	47,9	32,3	43,4	29,5	31,1	19,8
V 72 měsících	44,3	31,2	45,2	28,8	27,2	18,0

Obrázek 2 Kumulativní výskyt molekulární odpovědi <0,01% (pokles o 4-log)

100 _

3-90

Sž

ŠS ⁸⁰

° E 70 E ■§

a 2 60

3 'CO J* C

| 8 50

E E

> O

W CNJ

^SC &

> o

12 ■B ^V|

re

40 _

30 -

H Zi 20 -

3 CQ

E ^

10 -

- Tasigna 300 mg dvakrát denně (n = 282)

---Tasigna 400 mg dvakrát denně (n = 281)

.......... Imatinib 400 mg jednou denně (n = 283)

T^í

0 6

T-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1

24 30 36 42 48 54 60 66 72

Měsíce od randomizace

Na základě Kaplan-Meierových analýz trvání první MMR, byl podíl pacientů, kteří udržovali odpověď po dobu 72 měsíců mezi pacienty, kteří dosáhli MMR, 92,5 % (95% CI: 88,6-96,4 %) ve skupině s nilotinibem 300 mg dvakrát denně, 92,2 % (95% CI: 88,5-95,9 %) ve skupině s nilotinibem 400 mg dvakrát denně a 88,0 % (95% CI: 83,0-93,1 %) ve skupině s imatinibem 400 mg jednou denně.

Kompletní cytogenetická odpověď (CCyR) byla definována jako 0 % Ph+ metafáze v kostní dřeni na základě minimálně 20 vyhodnocených metafází. Nejlepší dosažený výskyt CCyR ve 12 měsících (zahrnuje na léčbu odpovídající pacienty, kteří dosáhli CCyR během 12 měsíců) byl statisticky vyšší pro nilotinib 300 mg a 400 mg dvakrát denně oproti imatinibu 400 mg jednou denně, viz Tabulka 7.

Podíl dosažení CCyR během 24 měsíců (zahrnuje pacienty, kteří dosáhli CCyR ve 24 měsících nebo dříve) byl statisticky významně vyšší pro obě skupiny s nilotinibem 300 mg dvakrát denně a 400 mg dvakrát denně v porovnání se skupinou s imatinibem 400 mg jednou denně.

Tabulka 7 Nejlepší celkový výskyt cytogenetické odpovědi (CCyR)

	Tasigna (nilotinib) 300 mg dvakrát denně n=282 (%)	Tasigna (nilotinib) 400 mg dvakrát denně n=281 (%)	Glivec (imatinib) 400 mg jednou denně n=283 (%)
Během 12 měsíců
Odpověď (95 % CI)	80,1 (75,0; 84,6)	77,9 (72,6; 82,6)	65,0 (59,2; 70,6)
Žádná odpověď	19,9	22,1	35,0
CMH test p-hodnoty pro výskyt odpovědi (vs. imatinib 400 mg jednou denně)	<0,0001	0,0005
Během 24 měsíců
Odpověď (95% CI)	86,9 (82,4; 90,6)	84,7 (79,9; 88,7)	77,0 (71,7; 81,8)
Žádná odpověď	13,1	15,3	23,0
CMH test p-hodnoty pro výskyt odpovědi (vs. imatinib 400 mg jednou denně)	0,0018	0,0160

Na základě Kaplan-Meierových analýz byl podíl pacientů, kteří udržovali odpověď po dobu 72 měsíců mezi pacienty, kteří dosáhli CCyR, 99,1 % (95% CI: 97,9-100 %) ve skupině s nilotinibem 300 mg dvakrát denně, 98,7 % (95% CI: 97,1-100 %) ve skupině s nilotinibem 400 mg dvakrát denně a 97,0 % (95% CI: 94,7-99,4 %) ve skupině s imatinibem 400 mg jednou denně.

Progrese do akcelerované fáze (AP) nebo blastické krize (BC) během léčby je definovaná jako doba od data randomizace do první dokumentované progrese onemocnění do akcelerované fáze nebo blastické krize nebo úmrtí v důsledku CML. Progrese do akcelerované fáze nebo blastické krize v průběhu léčby byla zjištěna celkem u 17 pacientů: u 2 pacientů na nilotinibu 300 mg dvakrát denně, u 3 pacientů na nilotinibu 400 mg dvakrát denně a u 12 pacientů na imatinibu 400 mg jednou denně. Odhadované podíly pacientů bez progrese do akcelerované fáze nebo blastické krize v 72 měsících byly 99,3 %, 98,7 % a 95,2 % (HR=0,1599 a stratifikovaný log-rank p=0,0059 mezi nilotinibem 300 mg dvakrát denně a imatinibem jednou denně, HR=0,2457 a stratifikovaný log-rank p=0,0185 mezi nilotinibem 400 mg dvakrát denně a imatinibem jednou denně). Do 2-letých analýz nebyly při léčbě hlášené nové případy progrese do AP/BC.

Při zahrnutí klonální evoluce jako kriteria progrese progredovalo do akcelerované fáze nebo blastické krize během léčby v době hodnocení celkem 25 pacientů (3 ve skupině s nilotinibem 300 mg dvakrát denně, 5 ve skupině s nilotinibem 400 mg dvakrát denně a 17 ve skupině s imatinibem 400 mg jednou denně). Odhadované podíly pacientů bez progrese do akcelerované fáze nebo blastické krize zahrnující klonální evoluci v 72 měsících byly 98,7 %, 97,9 % a 93,2 % (HR=0,1626 a stratifikovaný log-rank p=0,0009 mezi nilotinibem 300 mg dvakrát denně a imatinibem jednou denně, HR = 0,2848 a stratifikovaný log-rank p=0,0085 mezi nilotinibem 400 mg dvakrát denně a imatinibem jednou denně).

Během léčby nebo během doby sledování po ukončení léčby zemřelo celkem 55 pacientů (21 ve skupině s nilotinibem 300 mg dvakrát denně, 11 ve skupině s nilotinibem 400 mg dvakrát denně a 23 ve skupině s imatinibem 400 mg jednou denně). Dvacet šest (26) z těchto 55 úmrtí souviselo s CML (6 ve skupině s nilotinibem 300 mg dvakrát denně, 4 ve skupině s nilotinibem 400 mg dvakrát denně a 16 ve skupině s imatinibem 400 mg jednou denně). Odhadovaná procenta přeživších pacientů v 72 měsících byly 91,6 %, 95,8 % a 91,4 % (HR=0,8934 a stratifikovaný log-rank p=0,7085 mezi nilotinibem 300 mg dvakrát denně a imatinibem, HR=0,4632 a stratifikovaný log-rank p=0,0314 mezi nilotinibem 400 mg dvakrát denně a imatinibem). Vezmou-li se v úvahu pouze úmrtí související s CML, odhadovaná procenta celkového přežití v 72 měsících byla 97,7 %, 98,5 % a 93,9 % (HR=0,3694 a stratifikovaný log-rank p=0,0302 mezi nilotinibem 300 mg dvakrát denně a imatinibem, HR=0,2433 a stratifikovaný log-rank p=0,0061 mezi nilotinibem 400 mg dvakrát denně a imatinibem).

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Tasigna u pediatrických pacientů od narození do 18 let při léčbě chronické myeloidní leukémie (CML) s přítomností filadelfského chromozomu (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Vrcholové koncentrace nilotinibu je dosaženo za 3 hodiny po perorálním podání. Absorpce nilotinibu po perorálním podání byla přibližně 30 %. Absolutní biologická dostupnost nilotinibu nebyla stanovena. V porovnání s perorálním roztokem (pH 1,2 až 1,3) je relativní biologická dostupnost tobolky s nilotinibem přibližně 50 %. Pokud byl zdravým dobrovolníkům podán přípravek Tasigna s jídlem, zvýšila se C_max nilotinibu o 112 % a plocha pod křivkou koncentrace v séru (AUC) o 82 %, ve srovnání s podáním přípravku Tasigna nalačno. Po podání přípravku Tasigna 30 minut nebo 2 hodiny po jídle stoupla biologická dostupnost nilotinibu o 29 %, respektive o 15 % (viz body 4.2, 4.4 a 4.5).

Absorpce nilotinibu (relativní biologická dostupnost) může být snížena přibližně o 48 % u pacientů s totální gastrektomií a přibližně o 22 % u pacientů s částečnou gastrektomií.

Distribuce

Poměr krev/plazma nilotinibu je 0,71. Na základě in vitro experimentů je vazba na plazmatické proteiny přibližně 98 %.

Biotransformace

Hlavní metabolické cesty, zjištěné u zdravých dobrovolníků, jsou oxidace a hydroxylace. Nilotinib je hlavní cirkulující složkou v séru. Žádný z metabolitů nepřispívá významným způsobem k farmakologické aktivitě nilotinibu. Nilotinib je primárně metabolizován CYP3A4 s možným menším přispěním CYP2C8.

Eliminace

Po jednorázové dávce radioaktivně značeného nilotinibu zdravým dobrovolníkům bylo více než 90 % dávky vyloučeno během 7 dnů, a to převážně stolicí (94 % dávky). Nezměněný nilotinib odpovídal 69 % dávky.

Zdánlivý eliminační poločas stanovený z farmakokinetiky po opakovaném denním podávání byl přibližně 17 hodin. Variabilita farmakokinetiky mezi pacienty byla střední až vysoká.

Linearita/nelinearita

Expozice nilotinibu v rovnovážném stavu byla závislá na dávce, při dávkách vyšších než 400 mg podávaných jednou denně byla systémová expozice méně úměrná dávce. Denní systémová expozice nilotinibu se 400 mg podávanými dvakrát denně byla v rovnovážném stavu o 35 % vyšší než s dávkou 800 mg podanou jednou denně. Systémová expozice (AUC) nilotinibu v rovnovážném stavu při dávce 400 mg dvakrát denně byla přibližně o 13,4 % vyšší oproti dávce 300 mg dvakrát denně. Průměrné minimální a maximální koncentrace nilotinibu po dobu 12 měsíců byly přibližně o 15,7 % a 14,8 % vyšší při dávkování 400 mg dvakrát denně oproti dávkování 300 mg dvakrát denně. Při zvýšení dávky ze 400 mg dvakrát denně na 600 mg dvakrát denně nebylo zvýšení expozice nilotinibu odpovídající.

Podmínek rovnovážného stavu bylo v zásadě dosaženo za 8 dnů. Zvýšení sérové expozice nilotinibu mezi první dávkou a rovnovážným stavem bylo přibližně 2násobné při dávkování jednou denně a 3,8násobné při dávkování dvakrát denně.

Biodostupnost/bioekvivalenční studie

Bylo prokázáno, že jednorázové podání 400 mg nilotinibu ve 2 tvrdých tobolkách o síle 200 mg, kde obsah každé tvrdé tobolky byl rozmíchaný v jedné lžičce jablečné šťávy, bylo bioekvivalentní jednorázovému podání 2 neporušených tvrdých tobolek o síle 200 mg.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Nilotinib byl hodnocen farmakologickými studiemi na bezpečnost, toxicitu po opakovaném podání, genotoxicitu, reprodukční toxicitu, fototoxicitu a kancerogenitu u potkanů a myší.

Nilotinib neměl účinky na CNS nebo respirační funkce. Výsledky in vitro studie srdeční bezpečnosti provedené s nilotinibem na izolovaných králičích srdcích předklinicky naznačovaly možnost prodloužení QT intervalu: byla zřejmá blokáda hERG proudů a prodloužení trvání akčního potenciálu. Žádné účinky nebyly pozorovány při vyšetření EKG u psů nebo opic léčených až 39 týdnů nebo ve speciální telemetrické studii u psů.

Studie toxicity po opakovaném podávání psům až po dobu 4 týdnů a makakům jávským po podávání až 9 týdnů ukázaly, že játra jsou primárním orgánem toxicity nilotinibu. Změny zahrnují zvýšení alaninaminotransferázy a aktivity alkalické fosfatázy a histopatologické nálezy (především hyperplazie/hypertrofie sinusoidálních buněk a Kupfferových buněk, hyperplazie žlučovodů a periportální fibróza). Po čtyřech týdnech rekonvalescence byly obvykle změny klinické biochemie plně reverzibilní a histologické změny částečně reverzibilní. Expozice při nejnižších dávkových hladinách, při kterých byly pozorovány účinky na játra, byly nižší než expozice u lidí při dávce 800 mg/den. U myší nebo potkanů, léčených až 26 týdnů, byly pozorovány malé změny na játrech. U potkanů, psů a opic bylo pozorováno převážně reverzibilní zvýšení hladin cholesterolu.

Studie genotoxicity na bakteriálních systémech in vitro a na savčích modelech in vitro a in vivo s metabolickou aktivací a bez ní nepřinesly žádný důkaz mutagenního potenciálu nilotinibu.

Ve 2leté studii kancerogenity u potkanů byla hlavním orgánem, kde vznikaly jiné než neoplastické léze, děloha (dilatace, vaskulární ektázie, hyperplázie endoteliálních buněk, zánět a/nebo epiteliální hyperplázie). Při podání nilotinibu v dávkách 5, 15 a 40 mg/kg/den nebyla kancerogenita prokázána. Expozice (vyjádřená AUC) při nejvyšší dávce představovaly přibližně 2 až 3násobek denní expozice nilotinibu v ustáleném stavu u lidí (na základě AUC) při dávce 800 mg/den.

Ve studii kancerogenity u myší (Tg.rasH2) trvající 26 týdnů, při které byl nilotinib podáván v dávkách 30, 100 a 300 mg/kg/den, byly pozorovány kožní papilomy/karcinomy při dávce 300 mg/kg, což představuje přibližně 30 až 40násobek expozice u člověka (na základě AUC) při maximální schválené dávce 800 mg/den (při dávkování 400 mg 2x denně). Hladina, při které nebyl pozorován žádný účinek (No-Observed-Effect-Levels) na kožní neoplastické léze byla 100 mg/kg/den, což představuje přibližně 10 až 20násobek expozice u člověka při maximální schválené dávce 800 mg/den (při dávkování 400 mg 2x denně). Hlavními cílovými orgány non-neoplastických lézí byly kůže (epidermální hyperplasie), zuby (degenerace/atrofie skloviny horních řezáků a zánět dásní/odontogenního epitelu řezáků) a brzlík (zvýšený výskyt a/nebo závažnost úbytku lymfocytů).

Nilotinib neindukoval teratogenitu, ale v dávkách toxických pro matku byl embryo a fetotoxický. Zvýšení postimplantační ztráty bylo pozorováno jak ve studii fertility, která zahrnovala léčbu samců i samic, tak ve studii embryotoxicity, která zahrnovala léčbu samic. Úmrtnost embryí a účinky na plod (především snížení hmotnosti plodu, předčasný srůst obličejových kostí (fúze maxily a jařmové kosti), viscerální a skeletální změny) u potkanů a zvýšení resorpce plodů a změny na skeletu u králíků byly přítomny ve studiích embryotoxicity. V pre- a postnatální výzkumné studii u potkanů expozice nilotinibu u matek způsobila snížení tělesné hmotnosti u mláďat spojené se změnami fyzických vývojových parametrů stejně jako snížení ukazatelů páření a fertility u potomků. Expozice nilotinibu u samic, při hladině bez nežádoucích účinků (No-Observed-Adverse-Effect-Levels), byla obvykle menší nebo stejná jako u lidí při dávce 800 mg/den.

Ve studii zaměřené na sledování vývoje v juvenilním období byl podáván nilotinib perorální sondou juvenilním potkanům od prvního týdne po narození do časné dospělosti (den 70 po narození) v dávkách 2, 6 a 20 mg/kg/den. Vedle standardních parametů studie bylo provedeno hodnocení vývojových mezníků, vlivu na CNS, páření a fertilitu. Na základě snížení tělesné hmotnosti obou pohlaví a zpoždění prepuciální separace u samců (které může být spojeno se snížením tělesné hmotnosti) byla stanovena výše dávky bez pozorovatelného efektu u juvenilních potkanů na 6 mg/kg/den. Juvenilní zvířata nevykazovala zvýšenou citlivost na nilotinib při porovnání s dospělými. Navíc byl profil toxicity u juvenilních potkanů srovnatelný s profilem toxicity zjištěným u dospělých potkanů.

Až do nejvyšší testované dávky, přibližně 5násobku doporučené dávky pro člověka, nebyly u samců a samic potkanů zaznamenány účinky na počet/motilitu spermií ani na fertilitu.

Bylo zjištěno, že nilotinib, který absorbuje světlo v pásmu UV-B a UV-A, je distribuován do kůže a má fototoxický potenciál in vitro, ale tento účinek nebyl pozorován in vivo. Proto se riziko, že nilotinib bude příčinou fotosenzitivity u pacientů, považuje ze velmi nízké.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Obsah tvrdé tobolky Monohydrát laktosy Krospovidon Poloxamer 188

Oxid křemičitý, koloidní bezvodý Magnesium-stearát

Obal tvrdé tobolky Želatina

Oxid titaničitý (E 171)

Červený oxid železitý (E 172)

Žlutý oxid železitý (E 172)

Tiskařský inkoust:

Šelak

Černý oxid železitý (E 172)

6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

3 roky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Neuchovávejte při teplotě nad 30°C.

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

6.5 Druh obalu a obsah balení PVC/PVDC/Al blistry.

Přípravek Tasigna je dostupný v následujících velikostech balení:

• Jednotková balení obsahující 28 tvrdých tobolek (7 denních blistrů, jeden obsahuje 4 tvrdé tobolky) nebo 40 tvrdých tobolek (5 blistrů, jeden obsahuje 8 tvrdých tobolek).

• Vícečetná balení obsahující 112 (4 balení po 28) tvrdých tobolek, 120 (3 balení po 40) tvrdých tobolek nebo 392 (14 balení po 28) tvrdých tobolek.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky na likvidaci.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Novartis Europharm Limited Frimley Business Park Camberley GU16 7SR Velká Británie

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/07/422/005-006

EU/1/07/422/009-010

EU/1/07/422/013

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 19. listopad 2007

Datum posledního prodloužení registrace: 19. listopad 2012

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Tasigna 200 mg tvrdé tobolky

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tvrdá tobolka obsahuje 200 mg nilotinibum (jako monohydrát hydrochloridu). Pomocné látky se známým účinkem

Jedna tvrdá tobolka obsahuje 156,11 mg laktosy (jako monohydrát).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tvrdá tobolka

Bílý až nažloutlý prášek ve světle žlutých neprůhledných tvrdých želatinových tobolkách, velikost 0 s červeným podélným potiskem „NVR/TKI“

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Tasigna je indikován k léčbě dospělých pacientů s:

- nově diagnostikovanou chronickou myeloidní leukemií s přítomností filadelfského chromozomu (Ph chromozom) v chronické fázi.

- chronickou a akcelerovanou fází CML s přítomností filadelfského chromozomu, kteří j sou rezistentní nebo nesnášeli předcházející léčbu zahrnující imatinib. Data o účinnosti u pacientů s CML v blastické krizi nejsou k dispozici.

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčba musí být zahájena lékařem, který má zkušenosti s diagnostikou a léčbou pacientů s CML.

Dávkování

Doporučená dávka přípravku Tasigna je:

- 300 mg dvakrát denně u nově diagnostikovaných pacientů s CML v chronické fázi.

- 400 mg dvakrát denně u pacientů s chronickou nebo akcelerovanou fází CML, kteří j sou rezistentní nebo nesnášeli předcházející léčbu.

Léčba by měla trvat tak dlouho, dokud je přínosem pro pacienta.

Pro podání dávky 300 mg dvakrát denně jsou dostupné tvrdé tobolky o síle 150 mg.

Pokud pacient vynechá dávku, neměl by další dávku zdvojovat, ale měl by užít další obvyklou

předepsanou dávku.

Úprava nebo modifikace dávkování

Tabulka 1 Úprava dávkování při neutropenii a trombocytopenii

Nově

diagnostikovaná CML v chronické fázi při 300 mg dvakrát denně a imatinib-rezistentní nebo intolerantní CML v chronické fázi při 400 mg dvakrát denně

ANC* <1,0 x 10⁹/l a/nebo počet destiček <50 x 10⁹/l

1. Léčba přípravkem Tasigna musí být přerušena a musí být monitorován krevní obraz.

2. Léčba musí být obnovena stejnou dávkou, pokud je do 2 týdnů ANC >1,0 x 10⁹/l a/nebo počet destiček >50 x 10⁹/l.

3. Jestliže počet krevních elementů zůstává nízký, může být třeba snížit dávku na 400 mg jednou denně.

Imatinib-rezistentní nebo intolerantní CML v akcelerované fázi při 400 mg dvakrát denně

ANC* <0,5 x 10⁹/l a/nebo počet destiček <10 x 10⁹/l

1. Léčba přípravkem Tasigna musí být přerušena a musí být monitorován krevní obraz.

2. Léčba musí být obnovena stejnou dávkou, pokud je do 2 týdnů ANC >1,0 x 10⁹/l a/nebo počet destiček >20 x 10⁹/l.

3. Jestliže počet krevních elementů zůstává nízký, může být třeba snížit dávku na 400 mg jednou denně.

*ANC= absolutní počet neutrofilů

Jestliže se vyvine klinicky signifikantní středně závažná nebo závažná nehematologická toxicita, mělo by být podávání přípravku přerušeno a může být znovu zahájeno dávkou 400 mg jednou denně, jakmile toxické příznaky vymizí. Pokud je to klinicky vhodné, mělo by se zvážit opětovné navýšení dávky dávky na počátečních 300 mg dvakrát denně u nově diagnostikovaných pacientů s CML v chronické fázi nebo na 400 mg dvakrát denně u pacientů s imatinib-rezistentní nebo intolerantní CML v chronické fázi a akcelerované fázi.

Starší lidé

V klinických studiích bylo přibližně 12 % jedinců ve studii fáze III u pacientů s nově diagnostikovanou CML v chronické fázi a přibližně 30% jedinců ve studii fáze II u pacientů s imatinib-rezistentní nebo intolerantní CML v chronické fázi a akcelerované fázi ve věku 65 let a starších. Žádné zásadní rozdíly v bezpečnosti a účinnosti nebyly pozorovány u pacientů >65 let ve srovnání s dospělými ve věku mezi 18 a 65 lety.

Porucha funkce ledvin

U pacientů se zhoršenou funkcí ledvin nebyly klinické studie provedeny.

Vzhledem k tomu, že nilotinib ani jeho metabolity nejsou vylučovány ledvinami, nepředpokládá se u pacientů se zhoršenou funkcí ledvin snížení celkové tělesné clearance.

Porucha funkce jater

Srdeční poruchy

Pediatrická populace

Způsob podání

Tasigna by měla být podávána dvakrát denně přibližně po 12 hodinách a nesmí být užívána spolu s jídlem. Tvrdé tobolky musí být spolknuty celé s vodou. Dvě hodiny před užitím dávky a alespoň jednu hodinu po užití dávky by neměla být požita žádná potrava.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Myelosuprese

Léčba přípravkem Tasigna je doprovázena (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria stupeň 3-4) trombocytopenií, neutropenií a anemií. Výskyt je častější u pacientů s imatinib-rezistentní nebo intolerantní CML, zejména u pacientů s akcelerovanou fází CML. Kompletní vyšetření krevního obrazu by mělo být prováděno v prvních 2 měsících léčby každé dva týdny a dále pak jednou měsíčně, nebo podle klinické indikace. Myelosuprese byla zpravidla reverzibilní a obvykle byla zvládnuta dočasným vysazením přípravku Tasigna nebo snížením dávky (viz bod 4.2).

Prodloužení QT intervalu

Ukázalo se, že Tasigna prodlužuje srdeční komorovou repolarizaci; délka naměřeného QT intervalu na EKG byla závislá na koncentraci.

V klinické studii fáze III u pacientů s nově diagnostikovanou CML v chronické fázi, kteří užívali 300 mg nilotinibu dvakrát denně, byla změna zprůměrovaného QTcF intervalu v ustáleném stavu od výchozí hodnoty 6 ms. Žádný pacient neměl QTcF >480 ms. V klinických studiích nebyly pozorovány epizody torsade de pointes.

V klinické studii fáze II u pacientů s CML v chronické a akcelerované fázi, kteří byli rezistentní a netolerující léčbu imatinibem a užívali 400 mg nilotinibu dvakrát denně, byla změna zprůměrovaného QTcF intervalu v ustáleném stavu od výchozí hodnoty 5 a 8 ms. U <1% těchto pacientů byl pozorován QTcF interval >500 ms. V klinických studiích nebyly pozorovány žádné epizody torsade de pointes.

Přípravek Tasigna by měl být užíván opatrně u pacientů s prodlouženým QTc intervalem, nebo u kterých je významné riziko vývoje prodloužení QTc intervalu, jako jsou pacienti:

- s kongenitálním syndromem dlouhého QT intervalu.

- užívající antiarytmika nebo jiné látky, které prodlužují QT interval.

Náhlé úmrtí

Méně časté případy (0,1 až 1%) náhlých úmrtí byly hlášeny u pacientů s imatinib-rezistentní nebo intolerantní CML v chronické fázi nebo akcelerované fázi, u nichž se v minulosti vyskytlo onemocnění srdce nebo měli významné kardiální rizikové faktory. Často se navíc spolu se základním maligním onemocněním vyskytovaly komorbidity léčené jinými současně podávanými léčivými přípravky. Poruchy komorové repolarizace mohly být přispívajícími faktory. V klinické studii fáze III u pacientů s nově diagnostikovanou CML v chronické fázi nebyly hlášené žádné případy náhlých úmrtí.

Zadržování tekutin a edém

Kardiovaskulární příhody

Reaktivace hepatitidy B

Laboratorní testy a monitorování

Krevní lipidy

Ve studii fáze III u nově diagnostikovaných pacientů s CML vykazovalo 1,1 % pacientů léčených 400 mg nilotinibu dvakrát denně zvýšení hladin celkového cholesterolu stupně 3-4; žádné zvýšení stupně 3-4 však nebylo pozorováno ve skupině léčené 300 mg dvakrát denně (viz bod 4.8). Doporučuje se stanovit lipidové profily před zahájením léčby přípravkem Tasigna a vyhodnocovat je v měsících 3 a 6 po zahájení léčby a dále nejméně jednou za rok během chronické léčby (viz bod 4.2). Pokud je potřeba podávat inhibitor HMG-CoA reduktázy (léčivo snižující hladinu lipidů), přečtěte si prosím před zahájením léčby bod 4.5, neboť některé inhibitory HMG-CoA reduktázy jsou rovněž metabolizovány systémem CYP3A4.

Glukóza v krvi

Interakce s jinými léčivými přípravky

Vliv potravy

Zhoršená funkce jater

Sérová lipáza

Totální gastrektomie

Biologická dostupnost nilotinibu může být u pacientů s totální gastrektomií omezená (viz bod 5.2). Mělo by být zváženo častější sledování těchto pacientů.

Syndrom nádorového rozpadu

Laktóza

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Látky, které mohou zvyšovat koncentrace nilotinibu v séru

Látky, které mohou snižovat koncentrace nilotinibu v séru

Rifampicin, silný induktor CYP3A4, snižuje C_max nilotinibu o 64% a snižuje AUC nilotinibu o 80%. Rifampicin a nilotinib se nemá užívat současně.

Látky, jejichž systémové koncentrace mohou být změněny nilotinibem

Nilotinib je in vitro relativně silný inhibitor CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 a UGT1A1, s nejnižší hodnotou Ki pro CYP2C9 (Ki=0,13 mikromol).

U pacientů s CML zvýšil nilotinib podávaný v dávce 400 mg dvakrát denně po dobu 12 dní systémovou expozici (AUC a Cmax) perorálního midazolamu (substráty CYP3A4) 2,6násobně, respektive 2,0násobně. Nilotinib je středně silný inhibitor CYP3A4. Proto může při souběžném podávání s nilotinibem dojít ke zvýšení systémové expozice dalších léků primárně metabolizovaných CYP3A4 (např. některé inhibitory HMG-CoA reduktázy). Pro léky, které jsou CYP3A4 substráty a které mají úzký terapeutický index (například alfentanil, cyklosporin, dihydroergotamin, ergotamin, fentanyl, sirolimus a takrolimus) může být při souběžném podávání s nilotinibem nezbytné příslušné sledování a úprava dávky.

Antiarytmika a jiné látky, které mohou prodlužovat QT interval

Interakce s potravou

Absorpce a biodostupnost přípravku Tasigna jsou zvýšeny při současném příjmu potravy s následným zvýšením koncentrace v séru (viz body 4.2, 4.4 a 5.2). Grapefruitová šťáva a jiné potraviny, o kterých je známo, že inhibují CYP3A4, by neměly být požívány.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku

Zeny ve fertilním věku musí během léčby a dva měsíce po ukončení léčby přípravkem Tasigna používat vysoce účinnou antikoncepci.

Těhotenství

Kojení

Fertilita

Studie na zvířatech neprokázaly vliv na fertilitu u samců a samic potkanů (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Údaje uvedené níže odrážejí expozici přípravkem Tasigna u celkem 717 pacientů v randomizované studii fáze III u nově diagnostikovaných pacientů s Ph+ CML v chronické fázi léčených doporučenou dávkou 300 mg dvakrát denně (n=279) a v otevřené multicentrické studii fáze II u pacientů s imatinib-rezistentní nebo intolerantní CML v chronické fázi (n=321) a akcelerované fázi (n=137) léčených doporučenou dávkou 400 mg dvakrát denně.

Pacienti s nově diagnostikovanou CML v chronické fázi Medián trvání expozice byl 60,5 měsíců (rozmezí 0,1-70,8 měsíců).

aspartátaminotransferázy (12 %), zvýšenou hladinu lipázy (11 %), zvýšenou hladinu bilirubinu v krvi (10 %), hyperglykémii (4 %), hypercholesterolémii (3 %) a hypertriglyceridémii (<1 %). Pleurální a perikardiální výpotky, bez ohledu na příčinu, se vyskytly u 2 % pacientů, respektive <1 % pacientů, kterým bylo podáváno 300 mg přípravku Tasigna dvakrát denně. Krvácení do zažívacího traktu, bez ohledu na příčinu, bylo hlášeno u 3 % těchto pacientů.

Ukončení léčby z důvodu výskytu nežádoucích účinků bylo pozorováno u 10 % pacientů.

Pacienti s imatinib-rezistentní nebo intolerantní CML v chronické fázi a akcelerované fázi Údaje uvedené níže odrážejí expozici přípravku Tasigna u 458 pacientů v otevřené multicentrické studii fáze II u pacientů s imatinib-rezistentní nebo intolerantní CML v chronické fazi (n=321) a akcelerované fázi (n=137) léčených doporučenou dávkou 400 mg dvakrát denně.

Nejčastější (>10%) nehematologické nežádoucí účinky, které souvisely s podávaným přípravkem, byly vyrážka, svědění, nauzea, únava, bolest hlavy, zvracení, bolest svalů, zácpa a průjem. Většina těchto nežádoucích účinků byla mírná až středně závažná. Méně často (<10 % a >5 %) bylo pozorováno vypadávání vlasů, svalové křeče, snížená chuťk jídlu, bolesti kloubů, bolest břicha, bolesti kostí, periferní otoky, celková tělesná slabost (astenie), bolest v nadbřišku, suchá kůže, erytém a bolest končetin, tyto nežádoucí účinky byly mírné až středně závažné (stupeň 1 nebo 2). Ukončení léčby pro nežádoucí účinky bylo pozorováno u 16 % pacientů v chronické fázi a u 10 % pacientů v akcelerované fázi.

Při léčbě vzniklé hematologické toxicity zahrnovaly myelosupresi: trombocytopenii (31 %), neutropenii (17 %) a anemii (14 %). Pleurální a perikardiální výpotek, obdobně i komplikace s retencí tekutin se vyskytly u <1 % pacientů léčených přípravkem Tasigna. Srdeční selhání bylo pozorováno u <1 % pacientů. Krvácení do zažívacího traktu bylo hlášeno u 1 % pacientů a krvácení do CNS u <1 % pacientů.

QTcF interval delší než 500 ms byl pozorován u <1% pacientů. Žádné epizody torsade de pointes (transientní nebo setrvalé) nebyly pozorovány.

Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky u přípravku Tasigna v klinických studiích

Nehematologické nežádoucí účinky (kromě laboratorních abnormalit), které byly hlášeny v klinických studiích u nejméně 5% pacientů užívajících Tasignu, jsou uvedeny v Tabulce 2. Jsou řazeny podle frekvence výskytu, s nejčastějším na prvním místě, uvedené v záhlaví při použití přesnosti na jedno desetinné místo a následující konvence: velmi časté (>1/10) nebo časté (>1/100 až <1/10) V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

	Nově diagnostikovaná			Imatinib-rezistentní nebo intolerantní
	CML-CP				CML-CP a CML-AP
	300 mg dvakrát denně				400 mg dvakrát denně
	n	=279				n=458
	60-měsíční analýza				24-měsíční analýza
							CML-	CML-
Třídy	Četnost	Všech	Stupeň	Četnost	Všech	Stupeň	CP	AP
orgánových		ny	3-4		ny	3-4	n=321	n=137
systémů/ nežádoucí		stupně			stupně		Stupeň 3-4	Stupeň 3-4
účinky		%	%		%	%	%	%
Poruchy metabolismu a výživy
Snížená chuť k jídlu**	Časté	4	0	Časté	8	<1	<1	0
Poruchy nervového systému
Bolesti hlavy	Velmi časté	16	2	Velmi časté	15	1	2	<1
Gastrointestiná	ní poruchy
Nauzea	Velmi časté	14	<1	Velmi časté	20	<1	<1	<1
Zácpa	Časté	10	0	Velmi časté	12	<1	<1	0
Průjem	Časté	9	<1	Velmi časté	11	2	2	<1
Zvracení	Časté	6	0	Velmi časté	10	<1	<1	0
Bolesti v nadbřišku	Velmi časté	10	1	Časté	5	<1	<1	0
Bolesti břícha	Časté	6	0	Časté	6	<1	<1	<1
Dyspepsie	Časté	5	0	Časté	3	0	0	0
Poruchy kůže a	podkožní tkáně
Vyrážka	Velmi časté	33	<1	Velmi časté	28	1	2	0
Svědění	Velmi časté	18	<1	Velmi časté	24	<1	<1	0
Alopecie	Velmi časté	10	0	Časté	9	0	0	0
Suchá kůže	Časté	10	0	Časté	5	0	0	0
Erytém	Časté	3	0	Časté	5	<1	<1	0
Poruchy svalové a kosterní soustavy a			pojivové tkáně
Myalgie	Velmi časté	10	<1	Velmi časté	10	<1	<1	<1
Spasmy svalů	Časté	9	0	Časté	8	<1	<1	0
Artralgie	Časté	8	<1	Časté	7	<1	1	0
Bolesti kostí	Časté	4	0	Časté	6	<1	<1	0
Bolesti končetin	Časté	5	<1	Časté	5	<1	<1	<1
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Únava	Velmi časté	12	0	Velmi časté	17	1	1	<1
Astenie	Časté	9	<1	Časté	6	<1	0	<1
Periferní otoky	Časté	5	0	Časté	6	0	0	0

* Pro prezentaci v této tabulce j sou procenta zaokrouhlená na celá čísla. Nicméně k identifikaci nežádoucích účinků s četností nejméně 5 % a ke klasifikace nežádoucích účinků podle kategorií četností jsou použita procenta s přesností na jedno desetinné místo.

** Rovněž zahrnuje přednostní název anorexie

Následující nežádoucí účinky byly hlášeny v klinických studiích u pacientů s přípravkem Tasigna s frekvencí nižší než 5% U laboratorních změn jsou uvedené také velmi časté případy (>1/10), nezahrnuté do Tabulky 2. Tyto nežádoucí účinky jsou zahrnuty podle klinické významnosti a řazeny v každé skupině podle klesající závažnosti a následující konvence: velmi časté (>1/10), časté (>1/100 až <1/10), méně časté (>1/1000 až <1/100), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Infekce a infestace:

Časté: folikulitida infekce horních cest dýchacích (zahrnují faryngitidu, nazofaryngitidu, rhinitidu). Méně časté: pneumonie, infekce močových cest, gastroenteritida, bronchitida, herpesvirové infekce, kandidózy (zahrnují orální kandidózy).

Není známo: sepse, subkutánní absces, absces konečníku, furunkl, tinea pedis, reaktivace hepatitidy B.

Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy):

Časté: kožní papilom.

Není známo: orální papilom, paraproteinémie.

Poruchy krve a lymfatického sytému:

Časté: leukopenie, eozinofilie, febrilní neutropenie, pancytopenie, lymfopenie.

Méně časté: trombocytemie, leukocytóza.

Poruchy imunitního systému:

Není známo: hypersenzitivita.

Endokrinní poruchy:

Méně časté: hypertyreóza, hypotyreóza.

Není známo: sekundární hyperparatyreóza, thyreoiditis.

Poruchy metabolismu a výživy:

Velmi časté: hypofosfatémie (včetně snížení krevního fosforu)

Časté: dysbalance elektrolytů (zahrnuje hypomagnesémii, hyperkalémii, hypokalémii, hyponatrémii, hypokalcémii, hyperkalcémii, hyperfosfatémii), diabetes mellitus, hyperglykémie, hypercholesterolémie, hyperlipidémie, hypertriacylglycerolémie.

Méně časté:dehydratace, zvýšená chuť k jídlu, dna, dyslipidémie.

Není známo: hyperurikémie, hypoglykémie.

Psychiatrické poruchy:

Časté: deprese, nespavost, stavy úzkosti.

Není známo: dezorientace, stavy zmatenosti, amnezie, dysforie.

Poruchy nervového systému:

Časté: závratě, periferní neuropatie, hypestezie, parestezie.

Méně časté: nitrolební krvácení, ischemická cerebrovaskulární příhoda, tranzitorní ischemická ataka, mozkový infarkt, migréna, ztráta vědomí (včetně krátkodobé ztráty vědomí), třes, poruchy pozornosti, hyperestezie.

Není známo: cerebrovaskulární příhoda, edém mozku, zánět optického nervu, otupělost, dysestezie, syndrom neklidných nohou.

Poruchy oka:

Časté: oční krvácení, periorbitální otok, svědění očí, konjunktivitida, suchost očí (včetně xeroftalmie). Méně časté: poruchy vidění, neostré vidění, spojivkové krvácení, snížená ostrost vidění, otok očních víček. fotopsie, hyperémie (bělma, spojivek, očí), oční podráždění.

Není známo: edém papily, chorioretinopatie, diplopie, fotofobie, otok očí, blefaritida, bolest očí, alergie spojivek, poškození povrchu oka.

Poruchy ucha a labyrintu:

Časté: vertigo.

Není známo: zhoršení sluchu, bolest uší, ušní šelest.

Srdeční poruchy:

Časté: angina pectoris, arytmie (včetně atrioventrikulárního bloku, srdečního flutteru, extrasystol, tachykardie, fibrilace síní, bradykardie), palpitace, prodloužení QT intervalu na EKG.

Méně časté: srdeční selhání, infarkt myokardu, onemocnění věnčitých tepen, srdeční šelest, perikardiální výpotek, cyanóza.

Není známo: komorová dysfunkce, perikarditida, snížení ejekční frakce

Cévní poruchy:

Časté: hypertenze, návaly, periferní arteriální stenóza.

Méně časté: hypertenzní krize, periferní arteriální okluzivní choroba, intermitentní klaudikace, stenóza končetinové arterie, hematomy, arterioskleróza.

Není známo: hemoragický šok, hypotenze, trombóza.

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy:

Časté: dušnost, námahová dušnost, epistaxe, kašel, dysfonie.

Méně časté: plicní edém, pleurální výpotek, intersticiální plicní onemocnění, pleurální bolest, zánět pohrudnice, faryngolaryngeální bolest, podráždění hrdla.

Není známo: plicní hypertenze, sípání, orofaryngeální bolest.

Gastrointestinální poruchy:

Časté: pankreatitida, abdominální diskomfort, nadýmání, dyspepsie, poruchy chuti, plynatost.

Méně časté: gastrointestinální krvácení, meléna, ulcerace v ústech, gastroezofageální reflux, stomatitida, ezofageální bolest, sucho v ústech, gastritida, citlivost zubů.

Není známo: perforace gastrointestinálního vředu, retroperitoneální hemoragie, hematemeza, žaludeční vřed, ulcerózní ezofagitida, subileus, enterokolitida, hemoroidy, hiátová hernie, krvácení z konečníku, zánět dásní.

Poruchy jater a žlučových cest:

Velmi časté: hyperbilirubinémie (včetně zvýšení krevního bilirubinu).

Časté: abnormální jaterní funkce.

Méně časté: hepatotoxicita, toxická hepatitida, žloutenka.

Není známo: cholestáza, hepatomegalie.

Poruchy kůže a podkožní tkáně:

Časté: noční pocení, ekzém, kopřivka, hyperhidróza, pohmožděniny, akné, dermatitida (včetně alergické, exfoliativní a akneiformní).

Méně časté: exfoliativní vyrážka, poléková vyrážka, bolest kůže, ekchymóza, otok obličeje.

Není známo: multiformní erytém, erythema nodosum, kožní ulcerace, syndrom palmárně-plantární erytrodysestezie, petechie, fotosenzitivita, puchýře, kožní cysty, hyperplázie mazových žláz, atrofie kůže, vyblednutí kůže, loupání kůže, hyperpigmentace kůže, hypertrofie kůže, hyperkeratóza, psoriáza.

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně:

Časté: svalové bolesti hrudníku, bolest svalů a kostí, bolest zad, bolest v boku, bolest šíje, svalová slabost.

Méně časté: svalová ztuhlost, otok kloubů.

Není známo: artritida.

Poruchy ledvin a močových cest:

Časté: polakisurie

Méně časté: dysurie, urgentní močení, nykturie.

Není známo: renální selhání, hematurie, močová inkontinence, chromaturie.

Poruchy reprodukčního systému a prsu:

Méně časté: bolesti prsou, gynekomastie, erektilní dysfunkce.

Není známo: tvrdnutí prsu, menoragie, otok bradavek.

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace:

Časté: bolest na prsou (včetně bolesti na prsou jiného než srdečního původu), bolest, horečka, bolest na prsou, malátnost.

Méně časté: otoky obličeje, gravitační otoky, chřipce podobné onemocnění, zimnice, pocit změny tělesné teploty (zahrnující pocit horka, pocit chladu).

Není známo: lokalizovaný edém.

Vyšetření:

Velmi časté: zvýšená alanin aminotransferáza, zvýšená aspartát aminotransferáza, zvýšená lipáza, zvýšená hladina lipoproteinů (včetně lipoproteinů s nízkou denzitou a s vysokou denzitou), zvýšená hladina celkového cholesterolu, zvýšená hladina triglyceridů.

Časté: snížení hladiny hemoglobinu, zvýšená amyláza v krvi, zvýšená alkalická fosfatáza v krvi, zvýšená gamaglutamyltransferáza, zvýšená kreatinfosfokináza v krvi, snížená tělesná hmotnost, zvýšená tělesná hmotnost, zvýšená hladina inzulinu v krvi, snížená hladina globulinů.

Méně časté: zvýšená hladina laktátdehydrogenázy v krvi, snížená hladina glukózy v krvi, zvýšená hladina močoviny v krvi.

Není známo: zvýšená hladina troponinu, zvýšená hladina nekonjugovaného bilirubinu v krvi, snížená hladina inzulinu v krvi, snížená hladina inzulin C-peptidu, zvýšený paratyroidální hormon v krvi.

Klinicky relevantní nebo závažné abnormality rutinních hematologických nebo biochemických laboratorních hodnot jsou uvedeny v Tabulce 3.

Tabulka 3 Laboratorní abnormality stupně 3-4*

	Nově diagnostikovaná CML-CP 300 mg dvakrát denně	Imatinib-rezistentní nebo intolerantní CML-CP a CML-AP 400 mg dvakrát denně
	n=279 (%)	CML-CP n=321 (%)	CML-AP n=137 (%)
Hematologické parametry
Myelosuprese
- Neutropenie	12	31	42
- Trombocytopenie	10	30	42
- Anémie	4	11	27
Biochemické parametry
- Zvýšený kreatinin	0	1	<1
- Zvýšená lipáza	9	18	18
- Zvýšená SGOT (AST)	1	3	2
- Zvýšená SGPT (ALT)	4	4	4
- Hypofosfatémie	7	17	15
- Zvýšený bilirubin (celkový)	4	7	9
- Zvýšená glukóza	7	12	6
- Zvýšený cholesterol (celkový)	0	**	**
- Zvýšené triglyceridy	0	**	**

*Pro prezentaci v této tabulce jsou použitá procenta s přesností na jedno desetinné místo a zaokrouhlená na celé číslo.

**Parametry, které nebyly sledované

Popis vybraných nežádoucích účinků

Náhlé úmrtí

Méně časté případy (0,1 až 1 %) náhlých úmrtí byly hlášeny v klinických studiích s Tasignou a/nebo v soucitných programech u pacientů s imatinib-rezistentní nebo intolerantní CML v chronické nebo akcelerované fázi, u nichž se v minulosti vyskytlo onemocnění srdce nebo u pacientů s významnými kardiálními rizikovými faktory (viz bod 4.4).

Reaktivace hepatitidy B

Zkušenosti po uvedení na trh

Frekvence vzácná: U pacientů léčených přípravkem Tasigna byly hlášené případy syndromu nádorového rozpadu.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

4.9 Předávkování

V případě předávkování by měl být pacient pozorován a měla by mu být poskytnuta vhodná podpůrná léčba.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antineoplastika, inhibitory proteinkinázy, ATC kód: L01XE08

Tabulka 4 Kinázový profil nilotinibu (fosforylace IC₅₀ nM)

BCR-ABL	PDGFR	KIT
20	69	210

Klinické studie u nově diagnostikovaných CML v chronické fázi

Primární analýza dat byla provedena při dokončení 12měsíční léčby všech 846 pacientů (či dříve při předčasném ukončení léčby pacienta). Následné analýzy hodnotí stav pacientů po dosažení 24, 36, 48, 60 a 72 měsíců léčby (nebo ukončení léčby dříve). Medián doby léčby byl přibližně 70 měsíců v terapeutických skupinách s nilotinibem a 64 měsíců ve skupinách s imatinibem. Medián dávky byl 593 mg/den pro nilotinib 300 mg dvakrát denně, 772 mg/den pro nilotinib 400 mg dvakrát denně a 400 mg/den pro imatinib 400 mg jednou denně. Studie stále probíhá.

Výskyty MMR ve 12, 24, 36, 48, 60 a 72 měsících jsou uvedené v Tabulce 5.

Tabulka 5 Výskyt MMR

	Tasigna 300 mg dvakrát denně n=282 (%)	Tasigna 400 mg dvakrát denně n=281 (%)	Imatinib 400 mg jednou denně n=283 (%)
MMR ve 12 měsících
Odpověď (95% CI)	44,3' (38,4; 50,3)	42J¹ (36,8; 48,7)	22,3 (17,6; 27,6)
MMR ve 24 měsících
Odpověď (95% CI)	61,7' (55,8; 67,4)	59,1 (53,1; 64,9)	37,5 (31,8; 43,4)
MMR ve 36 měsících²
Odpověď (95% CI)	58,5^a (52,5; 64,3)	57,3¹ (51,3; 63,2)	38,5 (32,8; 44,5)
MMR ve 48 měsících³
Odpověď (95% CI)	59V¹ (54,0; 65,7)	55,2 (49,1; 61,1)	43,8 (38,0; 49,8)
MMR v 60 měsících⁴
Odpověď (95% CI)	62,8 (56,8; 68,4)	61,2 (55,2; 66,9)	49,1 (43,2; 55,1)
MMR v 72 měsících⁵
Odpověď (95% CI)	52,5 (46,5; 58,4)	57,7 (51,6; 63,5)	41,7 (35,9; 47,7)
¹ Cochran-Mantel-Haenszelův (C	MH) test p-hodnoty pro výskyt odpovědi (oproti imatinibu 400 mg)

<0,0001

² Jako respondéři byli uvedeni pouze pacienti, kteří dosáhli MMR ve specifickém časovém bodě. Ve 36 měsících nebylo pro MMR hodnotitelných celkem 199 (35,2%) pacientů (87 ve skupině

s nilotinibem 300 mg dvakrát denně a 112 ve skupině s imatinibem) z důvodu

chybějících/nehodnotitelných stanovení PCR (n=17), atypických transkriptů ve výchozím stavu (n=7) nebo ukončení před 36 měsíci léčby (n=175).

³ Jako respondéři jsou pro určitý časový bod zahrnuti pouze pacienti, kteří dosáhli MMR v tomto časovém bodě. Celkem u 305 (36,1 %) pacientů nebyla ve 48 měsících MMR vyhodnotitelná (98 ve skupině s nilotinibem 300 mg podávaným dvakrát denně, 88 ve skupině s nilotinibem 400 mg dvakrát denně a 119 ve skupině s imatinibem) z důvodu chybějících/nevyhodnotitelných PCR vyšetření (n=18), atypických transkriptů ve výchozím stavu (n=8), nebo pro ukončení před časovým bodem

48 měsíců (n=279).

⁵Jako respondéři jsou pro určitý časový bod zahrnuti pouze pacienti, kteří dosáhli MMR v tomto časovém bodě. Celkem u 395 (46,7 %) pacientů nebyla v 72 měsících MMR vyhodnotitelná (130 ve skupině s nilotinibem 300 mg podávaným dvakrát denně, 110 ve skupině s nilotinibem 400 mg dvakrát denně a 155 ve skupině s imatinibem) z důvodu chybějících/nevyhodnotitelných PCR vyšetření (n=25), atypických transkriptů ve výchozím stavu (n=8), nebo pro ukončení před časovým bodem 72 měsíců (n=362).

Kumulativní výskyt MMR v různých časových bodech (mezi pacienty s odpovědí na léčbu jsou zahrnuti pacienti, kteří dosáhli MMR v časových bodech nebo před uplynutím těchto časových bodů) (viz Obrázek 1).

Obrázek 1 Kumulativní výskyt MMR

Pro všechny rizikové skupiny dle Sokalova skóre zůstal ve všech časových bodech výskyt MMR konzistentně vyšší v obou skupinách s nilotinibem oproti skupině s imatinibem.

Tabulka 6 Podíl pacientů, kteří dosáhli molekulární odpovědi <0,01% (pokles o 4 log) a <0,0032% (pokles o 4,5 log)

	Ta 300 mg d n=	signa vakrát denně 282 To)	Ta 400 mg d n=	signa vakrát denně =281 To)	Im 400 mg j( n=	atinib sdnou denně =283 í%)
	<0,01 %	<0,0032 %	<0,01 %	< 0,0032 %	<0,01 %	<0,0032 %
Ve 12 měsících	11,7	4,3	8,5	4,6	3,9	0,4
Ve 24 měsících	24,5	12,4	22,1	7,8	10,2	2,8
Ve 36 měsících	29,4	13,8	23,8	12,1	14,1	8,1
Ve 48 měsících	33,0	16,3	29,9	17,1	19,8	10,2
V 60 měsících	47,9	32,3	43,4	29,5	31,1	19,8
V 72 měsících	44,3	31,2	45,2	28,8	27,2	18,0

Obrázek 2 Kumulativní výskyt molekulární odpovědi <0,01% (pokles o 4-log)

100 _

3 -90

Sí

š;š⁸⁰

° .170

E ■§

a 260

3 '(0 J* C

| Š50

E E

|Í40

W CNJ

'c¹

>§30 gd S !|20

3 CQ

I3i0

* o

- Tasigna 300 mg dvakrát denně (n = 282)

---Tasigna 400 mg dvakrát denně (n = 281)

.......... Imatinib 400 mg jednou denně (n = 283)

T 1

0 6

T-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1

24 30 36 42 48 54 60 66 72

Měsíce od randomizace

Tabulka 7 Nejlepší celkový výskyt cytogenetické odpovědi (CCyR)

	Tasigna (nilotinib) 300 mg dvakrát denně n=282 (%)	Tasigna (nilotinib) 400 mg dvakrát denně n=281 (%)	Glivec (imatinib) 400 mg jednou denně n=283 (%)
Během 12 měsíců
Odpověď (95 % CI)	80,1 (75,0; 84,6)	77,9 (72,6; 82,6)	65,0 (59,2; 70,6)
Žádná odpověď	19,9	22,1	35,0
CMH test p-hodnoty pro výskyt odpovědi (vs. imatinib 400 mg jednou denně)	<0,0001	0,0005
Během 24 měsíců
Odpověď (95% CI)	86,9 (82,4; 90,6)	84,7 (79,9; 88,7)	77,0 (71,7; 81,8)
Žádná odpověď	13,1	15,3	23,0
CMH test p-hodnoty pro výskyt odpovědi (vs. imatinib 400 mg jednou denně)	0,0018	0,0160

Klinické studie u imatinib-rezistentní nebo intolerantní CML v chronické fázi a akcelerované fázi Otevřená, nekontrolovaná, multicentrická studie fáze II byla provedena s cílem stanovit účinnost přípravku Tasigna u pacientů s CML rezistentních nebo netolerujících imatinib, s odděleně léčenými větvemi pro chronické a akcelerované fáze onemocnění. Účinnost byla stanovena na 321 pacientech v chronické fázi (CP) a 137 pacientech v akcelerované fázi (AP) zařazených do studie. Medián trvání léčby byl 561 dnů u pacientů v CP a 264 dnů u pacientů v AP (viz Tabulka 8). Přípravek Tasigna byl podáván kontinuálně (dvakrát denně 2 hodiny po jídle a žádné jídlo nebylo podáváno nejméně jednu hodinu po aplikaci přípravku), dokud nebyla prokázána inadekvátní odpověď nebo progrese onemocnění. Byla povolena dávka 400 mg dvakrát denně a navýšení dávky na 600 mg dvakrát denně bylo povoleno.

Tabulka 8 Trvání expozice přípravku Tasigna

	Chronická fáze	Akcelerovaná fáze
	n=321	n=137
Medián trvání léčby ve dnech	561	264
(25.-75. percentil)	(196-852)	(115-595)

Rezistence na imatinib zahrnovala nedosažení kompletní hematologické odpovědi (do 3 měsíců), cytogenetické odpovědi (do 6 měsíců) nebo velké cytogenetické odpovědi (do 12 měsíců) nebo progresi onemocnění po předchozí cytogenetické nebo hematologické odpovědi. Intolerance imatinibu zahrnovala pacienty, kteří přerušili léčbu imatinibem z důvodu toxicity a nedosáhli velké cytogenetické odpovědi v době vstupu do studie.

Celkem bylo 73 % pacientů rezistentních na imatinib, zatímco 27 % pacientů imatinib nesnášelo. Většina pacientů měla dlouhodobou anamnézu CML, včetně extenzivní předchozí léčby jinými antineoplastickými látkami, zahrnujícími imatinib, hydroxyureu a interferon, a rovněž byli zařazeni nemocní, u kterých selhala orgánová transplantace (Tabulka 9). Medián nejvyšší předchozí dávky imatinibu byl 600 mg/den. Nejvyšší předchozí dávka imatinibu byla >600 mg/den u 74 % všech pacientů a 40 % pacientů dostávalo dávky imatinibu >800 mg/den.

Tabulka 9 Charakteristiky průběhu CML u zařazených pacientů

	Chronická fáze	Akcelerovaná fáze
	(n=321)	(n=137)*
Medián doby od diagnózy v měsících	58	71
(rozmezí)	(5-275)	(2-298)
Imatinib
Rezistentní	226(70 %)	109 (80 %)
Netolerující bez MCyR	95 (30 %)	27 (20 %)
Medián doby léčby imatinibem ve dnech

Tasigna 150 Mg

Sž

12

■B V|

re

H Zi 20 -

Sí

E ■§

* o

■B ^V|