Talliton 12,5 Mg

sp.zn.: sukls40610/2009, sukls40611/2009, sukls40612/2009 a sp.zn.: sukls52863/2014

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Talliton 6,25 mg Talliton 12,5 mg Talliton 25 mg tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Carvedilolum 6,25 mg, 12,5 mg nebo 25 mg v jedné tabletě

Pomocné látky se známým účinkem: všechny síly tablet obsahují laktosu a sacharosu (viz bod 4.4). Talliton 12,5 mg obsahuje oranžovou žluť(E110).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta

Talliton 6,25 mg: světle žluté podlouhlé tablety, s půlicí rýhou na jedné straně, se stylizovaným písmenem E a číslicí 341 na straně druhé.

Tabletu lze rozdělit na stejné dávky.

Talliton 12,5 mg: světle oranžové, nepravidelně skvrnité, kulaté, ploché tablety se zkosenými hranami, s půlicí rýhou na jedné straně, se stylizovaným písmenem E a číslicí 342 na straně druhé.

Půlicí rýha má pouze usnadnit dělení tablety pro snazší polykání, nikoliv její rozdělení na stejné dávky.

Talliton 25 mg: bílé, kulaté, ploché tablety se zkosenými hranami, s půlicí rýhou na jedné straně, se stylizovaným písmenem E a číslicí 343 na straně druhé.

Půlicí rýha má pouze usnadnit dělení tablety pro snazší polykání, nikoliv její rozdělení na stejné dávky.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Talliton je indikován k léčbě:

• esenciální hypertenze v monoterapii nebo kombinaci s jinými antihypertenzivy (zvláště s diuretiky thiazidového typu);

• ischemické choroby srdeční, k dlouhodobé léčbě různých klinických forem ischemické choroby srdeční, jako jsou chronická stabilní angina pectoris, latentní ischemie myokardu, nestabilní angina pectoris a ischemická levostranná ventrikulární dysfunkce (Talliton není vhodný k léčbě akutní ataky anginózních bolestí);

• chronického srdečního selhání, Talliton lze použít jako doplnění standardní terapie, ale může být podáván také pacientům nesnášejícím ACE inhibitory, nebo těm nemocným, kteří nejsou léčeni digitalisovými, hydralazinovými nebo nitrátovými přípravky.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Dávkování u dospělých pacientů

Léčba esenciální hypertenze Doporučuje se dávkování jedenkrát denně.

Doporučená denní dávka na začátku terapie je 12,5 mg karvedilolu, podává se jedenkrát denně po dobu prvních dvou dnů. V dalších dnech se doporučuje denní dávka 25 mg, podávaná jedenkrát denně. V případě potřeby může být dávka postupně zvyšována v intervalu nejméně dvou týdnů až na doporučenou maximální denní dávku 50 mg, podávanou jedenkrát denně nebo rozděleně ve dvou dílčích dávkách (dvakrát denně).

Starší pacienti: doporučená denní dávka na začátku terapie je 12,5 mg, podává se jedenkrát denně. Pokud je odezva na léčbu nedostatečná, může být dávkování postupně zvyšováno v intervalu nejméně dvou týdnů až na doporučenou maximální denní dávku 50 mg.

Dlouhodobá léčba ischemické choroby srdeční

Doporučené dávkování karvedilolu na začátku terapie je 12,5 mg dvakrát denně po dobu prvních dvou dnů. Po této době se doporučuje podávat 25 mg dvakrát denně. V případě potřeby může být dávkování zvyšováno v intervalu nejméně dvou týdnů až na maximální doporučenou denní dávku 100 mg, podávanou rozděleně ve dvou dílčích dávkách (dvakrát denně).

Starší pacienti: doporučená maximální denní dávka je 50 mg, podává se rozděleně ve dvou dílčích dávkách (dvakrát denně).

Léčba chronického srdečního selhání

Dávkování musí být stanoveno individuálně, za postupného zvyšování dávek a pečlivého sledování lékařem.

U pacientů užívajících digoxin, diuretika a ACE inhibitory by mělo být dávkování těchto léků stabilizováno před zahájením terapie přípravkem Talliton.

Doporučená počáteční dávka je 3,125 mg (% tablety přípravku Talliton 6,25 mg) dvakrát denně po dobu dvou týdnů. Pokud pacient toto dávkování snáší, mohou být dávky postupně zvyšovány v intervalu nejméně dvou týdnů na 6,25 mg dvakrát denně, poté na 12,5 mg dvakrát denně a dále až na 25 mg dvakrát denně. Pacientovi by měla být podávána nejvyšší udržovací dávka, kterou snáší. Maximální doporučená dávka je 25 mg dvakrát denně u pacientů s tělesnou hmotností do 85 kg a 50 mg dvakrát denně u pacientů s tělesnou hmotností nad 85 kg.

Před každým zvýšením dávky musí být pacient vyšetřen lékařem s přihlédnutím k symptomům zhoršování srdečního selhání nebo vazodilatace. Přechodné zhoršení srdečního selhání nebo retence tekutin by mělo být léčeno zvýšenými dávkami diuretik, někdy je však nutné snížit dávku karvedilolu nebo dokonce léčbu karvedilolem dočasně přerušit.

Pokud byla léčba karvedilolem přerušena na dobu delší než dva týdny, lze ji obnovit dávkováním 3,125 mg dvakrát denně a postupně zvyšovat dávky tak, jak je uvedeno výše.

Symptomy vazodilatace mohou být na počátku upraveny sníženým dávkováním diuretik. Pokud přetrvávají, lze snížit dávkování ACE inhibitoru (je-li užíván), a následně pak snížit dávkování karvedilolu, pokud je to nutné. Dávkování karvedilolu se nezvyšuje, dokud nejsou stabilizovány symptomy zhoršení srdečního selhání nebo vazodilatace.

Dávkování u pacientů s jakýmkoli renálním onemocněním není nutné zvlášť upravovat; pacienty je však třeba pečlivě sledovat, především během titrační fáze.

Způsob podání

Tablety nebo jejich poloviny se polykají celé, užívají se při jídle a zapíjejí se dostatečným množstvím tekutiny.

4.3 Kontraindikace

Talliton je kontraindikován u pacientů:

- s dekompenzovaným srdečním selháním IV. třídy podle klasifikace New York Heart Assotiation (NYHA IV) vyžadujícím intravenózní inotropní podporu,

- s klinicky manifestní dysfunkcí j ater.

Stejně jako jiné beta-blokátory je Talliton kontraindikován u pacientů:

- s hypersenzitivitou na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1,

- s bronchospasmem nebo astmatem v anamnéze,

- s nestabilní m/dekompenzovaným srdečním selháním,

- s klinicky manifestní dysfunkcí jater

- s A-V blokem 2. a 3. stupně,

- s těžkou bradykardií (srdeční frekvence < 50 tepů za minutu),

- s kardiogenním šokem,

- se sick-sinus syndromem (včetně sinoatriálního bloku),

- s těžkou hypotenzí (systolický krevní tlak < 85 mm Hg),

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Bezpečnost a účinnost karvedilolu u pacientů mladších než 18 let nebyla stanovena.

U pacientů s chronickým srdečním selháním léčených digoxinem, diuretiky a/nebo ACE inhibitory, je nutno karvedilol používat opatrně, protože digoxin a karvedilol zpomalují atrioventrikulární vedení.

U pacientů s chronickým srdečním selháním s těmito rizikovými faktory by měly být během zvyšování dávky pečlivě monitorovány renální funkce a podávání léku musí být přerušeno nebo dávkování sníženo, jakmile nastane zhoršení funkce ledvin.

Karvedilol se musí používat s opatrností u pacientů s labilní nebo sekundární hypertenzí.

Opatrnosti je třeba u pacientů trpících depresí a myasthenia gravis.

Chronické městnavé srdeční selhání

U pacientů s městnavým srdečním selháním může dojít během zvyšování dávek karvedilolu k prohloubení srdečního selhání nebo retence tekutin. Pokud se tyto příznaky objeví, měla by se zvýšit dávka diuretik a dokud se klinický stav nestabilizuje, neměla by se zvyšovat dávka karvedilolu.

V některých případech může být nutné snížit dávku karvedilolu nebo, ve vzácných případech, jeho užívání dočasně přerušit. Takovéto komplikace ovšem nevylučují další úspěšné podávání karvedilolu. Karvedilol je nutno používat opatrně v kombinaci s digitalisovými glykosidy, protože obě látky zpomalují atrioventrikulární vedení.

Renální funkce u městnavého srdečního selhání

K reverzibilnímu zhoršení funkce ledvin může dojít při terapii karvedilolem u pacientů s chronickým srdečním selháním s nízkým krevním tlakem (systolický TK <100 mmHg), ischemickou srdeční chorobou a difúzním cévním onemocněním, a/nebo trpících nedostatečností ledvin.

Dysfunkce levé srdeční komory po akutním infarktu myokardu

Před zahájením léčby karvedilolem musí být pacient klinicky stabilní, má být léčen ACE inhibitorem po dobu předchozích alespoň 48 hodin a dávka ACE inhibitoru má být stabilní po dobu předchozích alespoň 24 hodin.

Chronická obstrukční plicní nemoc

Karvedilol má být používán u pacientů s chronickou obstrukční plicní nemocí (CHOPN) s bronchospastickou složkou, kteří nejsou léčeni perorálními nebo inhalačními léčivými přípravky, s opatrností a pouze pokud potenciální prospěch převažuje nad potenciálním rizikem.

U pacientů se sklonem k bronchospazmu mohou nastat poruchy dýchání, jako následek možného zvýšení odporu v dýchacích cestách. Pacienti musí být při zahájení léčby a během zvyšování dávek karvedilolu pečlivě sledováni a při náznaku bronchospasmu během léčby musí být dávka karvedilolu snížena.

Diabetes

Opatrnosti je třeba při podávání karvedilolu pacientům s diabetem mellitus, protože první příznaky

akutní hypoglykémie mohou být maskovány nebo oslabeny. U pacientů s chronickým srdečním selháním a diabetem může být použití karvedilolu spojeno se zhoršením regulace krevní glukosy.

Proto se vyžaduje pravidelné monitorování hladiny krevní glukosy u diabetiků na začátku terapie karvedilolem nebo při zvyšování dávky a úprava případné hypoglykémie.

Onemocnění periferních cév

Karvedilol je nutno používat opatrně u pacientů s onemocněním periferních cév, protože betablokátory mohou vyvolat nebo zhoršit symptomy arteriální insuficience.

Raynaudův fenomén

U pacientů s poruchami periferní cirkulace (např. Raynaudův fenomén) je třeba karvedilol používat s opatrností, protože může dojít k exacerbaci příznaků.

Tyreotoxikóza

Karvedilol, stejně jako ostatní betablokátory, může zakrýt symptomy tyreotoxikózy.

Anestezie a velký chirurgický zákrok

U pacientů podrobujících se chirurgickému zákroku je nutná opatrnost z důvodu synergicky negativně působícího inotropního účinku karvedilolu a anestetik.

Bradykardie

Karvedilol může způsobit bradykardii. Sníží-li se tepová frekvence pod 55 tepů za minutu, musí se dávkování karvedilolu snížit.

Hypersenzitivita

Při podávání karvedilolu pacientům, kteří mají v anamnéze závažné projevy hypersenzitivity a u pacientů, kteří se podrobují desenzibilizační terapii, je nutná zvýšená opatrnost, neboť betablokátory mohou zvýšit jak citlivost vůči alergenům, tak i možnost vzniku anafylaktické reakce.

Psoriáza

Pacienti, kteří mají v anamnéze lupénku spojenou s terapií betablokátory, mohou užívat karvedilol pouze po zvážení poměru mezi rizikem a očekávaným prospěchem léčby.

Podávání společně s blokátory kalciových kanálů

U pacientů léčených současně blokátory kalciového kanálu typu verapamil nebo diltiazem, nebo jinými antiarytmiky, je nutno pečlivě sledovat EKG a krevní tlak.

Feochromocytom

U pacientů s feochromocytomem je nutno podat alfablokátor před použitím betablokátoru. Přestože karvedilol má jak alfa, tak beta blokující farmakologický účinek, nejsou zkušenosti s jeho používáním u tohoto onemocnění. Proto je nutno dát pozor při předepisování karvedilolu pacientům, u nichž je podezření na feochromocytom.

Prinzmetalova variantní angina

Neselektivní betablokátory mohou vyvolat bolesti na prsou u pacientů s Prinzmetalovou anginou pectoris. Nejsou klinické zkušenosti s podáváním karvedilolu u těchto pacientů, nicméně alfa blokující účinek karvedilolu by mohl těmto symptomům zabránit. V každém případě je nutno dát pozor při předepisování karvedilolu pacientům s podezřením na Prinzmetalovu anginu pectoris.

Kontaktní čočky

Pacienti, kteří používají kontaktní čočky, si musí být vědomi možnosti snížené tvorby slz.

Syndrom z vysazení

Léčba karvedilolem nesmí být přerušena náhle, zvláště u pacientů s ischemickou chorobou srdeční (ICHS). Vysazení karvedilolu musí být u těchto pacientů postupné (během dvou týdnů).

Tento přípravek obsahuje monohydrát laktosy. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktosy, s vrozeným deficitem laktázy nebo s malabsorpcí glukosy a galaktosy by tento přípravek neměli užívat.

Tento přípravek obsahuje sacharosu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí fruktosy, malabsorpcí glukosy a galaktosy nebo se sacharaso-izomaltázovou deficiencí by tento přípravek neměli užívat.

Tablety přípravku Talliton 12,5 mg obsahují oranžovou žluť (E110), která může způsobit alergickou reakci.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Karvedilol zvyšuje účinek současně užívaných antihypertenziv (např. antagonisté alfai-receptorů) nebo léků, u nichž vzniká hypotenze jako nežádoucí účinek.

Při současném užívání cimetidinu může dojít ke zvýšení sérové hladiny karvedilolu. Farmakokinetické interakce

Karvedilol je substrát i inhibitor glykoproteinu P. Biologická dostupnost látek přenášených glykoproteinem P proto může být při společném podávání s karvedilolem zvýšena. Kromě toho může být biologická dostupnost karvedilolu pozměněna induktory nebo inhibitory glykoproteinu P. Inhibitory i induktory CYP2D6 a CYP2C9 mohou modifikovat systémový a/nebo presystémový metabolismus karvedilolu stereoselektivně, což vede ke zvýšení nebo snížení plazmatických koncentrací R a S karvedilolu. Některé případy pozorované u pacientů nebo u zdravých osob jsou zaznamenány níže, avšak seznam není úplný.

Digoxin: Po současném užití karvedilolu a digoxinu u hypertenzních pacientů dochází ke zvýšení koncentrace digoxinu v krvi (až o 15 %). Digoxin i karvedilol zpomalují AV vedení. Doporučuje se proto zvýšené sledování koncentrace digoxinu na začátku, při titrování a při přerušení léčby karvedilolem (viz bod 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití).

Rifampicin: Ve studii u 12 zdravých osob snížilo podávání rifampicinu plazmatické hladiny karvedilolu o přibližně 70 %, nejspíše indukcí glykoproteinu P, což vedlo ke snížené střevní absorpci karvedilolu a snížení antihypertenzního účinku.

Cyklosporin: Dvě studie provedené u pacientů po transplantaci ledvin a srdce, kteří užívali cyklosporin perorálně, ukázaly zvýšení plazmatické koncentrace cyklosporinu po zahájení užívání karvedilolu. Pro udržení terapeutických hladin cyklosporinu byla potřeba u přibližně 30 % pacientů redukce dávky cyklosporinu, zatímco u ostatních pacientů nebyla žádná úprava dávkování nutná. U těchto pacientů byla dávka snížena přibližně o 20 %. Díky široké interindividuální variabilitě hladin cyklosporinu je doporučeno přísně kontrolovat koncentrace cyklosporinu po zahájení terapie karvedilolem a vhodně upravit dávky cyklosporinu.

Amiodaron: U pacientů se srdečním selháním snižuje amiodaron clearanci S-karvedilolu pravděpodobně inhibicí CYP2C9. Průměrné plazmatické koncentrace R-karvedilolu nebyly změněny. Tudíž existuje potenciální riziko zvýšené beta-blokády způsobené zvýšením plazmatické koncentrace S-karvedilolu.

Fluoxetin: V randomizované zkřížené studii s 10 pacienty se srdečním selháním vedlo podání fluoxetinu, silného inhibitoru CYP2D6, ke stereoselektivní inhibici metabolismu karvedilolu se 77% zvýšením průměrného AUC R (+) enantiomeru. U nežádoucích účinků, krevního tlaku a tepové frekvence však nebyl pozorován žádný rozdíl mezi léčenými skupinami.

Farmakodynamické interakce

Inzulín a perorální antidiabetika: Betablokátory mohou zvyšovat účinek inzulínu a perorálních antidiabetik na snížení hladiny krevního cukru. Symptomy hypoglykémie mohou být maskované nebo zeslabené (zvláště tachykardie). U pacientů léčených inzulínem nebo perorálními antidiabetiky se proto doporučuje pravidelné sledování koncentrací krevní glukosy.

Látky snižující množství katecholaminů: Pacienti užívající současně betablokátory a léky, které mohou snižovat množství katecholaminů (např. reserpin a inhibitory MAO), je třeba pečlivě sledovat pro možné příznaky hypotenze a/nebo těžké bradykardie.

Digoxin: Kombinované užití beta-blokátorů a digoxinu může vyústit v aditivní prodloužení atrioventrikulárního (AV) převodního času.

Verapamil, diltiazem, amiodaron nebo jiná antiarytmika: Při současném perorálním podávání karvedilolu a diltiazemu, amiodaronu nebo verapamilu nebo antiarytmik I. třídy může dojít k poruše AV přenosu vzruchu (viz bod 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití). Proto musí být v případě současného podávání karvedilolu a zmíněných léků pečlivě sledováno EKG a krevní tlak. Tyto léky nesmí být podávány intravenózně současně s karvedilolem.

Klonidin: Společné podávání klonidinu s beta-blokátory může zvýrazňovat jejich účinky na snížení krevního tlaku a srdeční frekvence. Pokud je třeba společnou léčbu betablokátory a klonidinem ukončit, betablokátor se vysazuje jako první. Léčba klonidinem může být poté ukončena o několik dní později pomocí postupného snižování dávky.

Blokátory kalciových kanálů (viz bod 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití). Při současném podávání karvedilolu s diltiazemem byly hlášeny izolované případy poruchy vedení vzruchu (vzácně s hemodynamickou odezvou). Stejně jako u ostatních beta-blokátorů, pokud musí být karvedilol podáván perorálně společně s blokátory kalciových kanálů typu verapamil nebo diltiazem, doporučuje se sledování EKG a krevního tlaku.

Antihypertenziva: Stejně jako ostatní betablokátory, může karvedilol zvyšovat účinek současně užívaných antihypertenziv (např. antagonisté alfa₁-receptorů) nebo léků, u nichž vzniká hypotenze jako nežádoucí účinek.

Anestetika: Při anestezii je doporučeno pečlivě monitorovat životní funkce kvůli synergnímu negativně inotropnímu a hypotenznímu účinku karvedilolu a anestetik (viz bod 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití).

Nesteroidní antirevmatika (NSAID): Souběžné užívání NSAID a betablokátorů může vést ke zvýšení krevního tlaku a snížení řízení krevního tlaku.

Bronchodilatátoři typu beta-agonistů: Nekardioselektivní beta-blokátory brání bronchodilatačnímu efektu bronchodilatátorů typu beta-agonistů. U těchto pacientů se doporučuje pečlivé sledování.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Klinické zkušenosti s použitím karvedilolu u těhotných žen dosud nejsou k dispozici.

Studie na zvířatech jsou nedostatečné, pokud jde o účinky na těhotenství, embryofetální vývoj, porod a postnatální vývoj, (viz bod 5.3). Možné riziko pro člověka není známo.

Karvedilol se nemá používat v průběhu těhotenství, pokud jeho potenciální prospěch nepřeváží možná rizika.

Beta blokátory obecně snižují perfúzi placenty, což může zapříčinit intrauterinní úmrtí plodu, nedonošení nebo předčasný porod. Může dojít k různým nežádoucím účinkům na plod a novorozence (především hypoglykémie a bradykardie). Vzrůstá riziko srdečních a plicních komplikací v novorozeneckém a poporodním období. Studie na zvířatech nedaly zásadní důkaz teratogenity karvedilolu (viz bod 5.3).

Kojení

Studie na zvířatech prokázaly, že se karvedilol a/nebo jeho metabolity vylučují do mateřského mléka. Není ovšem ověřeno, zda se karvedilol u lidí vylučuje do mateřského mléka. Proto se v průběhu podávání karvedilolu kojení nedoporučuje.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky karvedilolu na pacientovu pozornost při řízení nebo obsluze strojů nebyly provedeny.

Vzhledem k individuálně odlišné reakci na podání léku (např. závrať, únava) může být porušena schopnost řídit dopravní prostředky, obsluhovat stroje nebo pracovat bez opory. To se týká zejména počátku léčby, zvýšení dávky, změny léčby nebo kombinace s alkoholem.

4.8 Nežádoucí účinky

(a) Souhrn bezpečnostního profilu

Frekvence výskytu nežádoucích účinků nezávisí na dávce, s výjimkou závratí, poruch vidění a bradykardie

(b) Přehled nežádoucích účinků

U většiny nežádoucích účinků souvisejících s léčbou karvedilolem je riziko výskytu podobné ve všech indikacích. Výjimky jsou popsány níže (c).

Kategorie četností jsou následující:

Velmi časté >1/10

Časté >1/100 a <1/10

Méně časté >1/1000 a <1/100

Vzácné >1/10000 a <1/1000

Velmi vzácné <1/10000

Není známo (z dostupných údajů nelze určit)

Infekce a infestace

Časté: Bronchitida, pneumonie, infekce horních cest dýchacích, infekce močových cest

Poruchy krve a lymfatického systému Časté: Anémie Vzácné: Trombocytopenie Velmi vzácné: Leukopenie

Poruchy imunitního systému

Velmi vzácné: Hypersenzitivita (alergická reakce)

Poruchy metabolismu a výživy

Časté: Zvýšení tělesné hmotnosti, hypercholesterolémie, porucha kontroly glykémie (hyperglykémie, hypoglykémie) u pacientů s již existujícím diabetem

Psychiatrické poruchy

Časté: Deprese, depresivní nálada

Méně časté: Poruchy spánku

Poruchy nervového systému

Velmi časté: Závrať, bolest hlavy, vertigo

Méně časté: Presynkopa, synkopa, parestezie

Poruchy oka

Časté: Poruchy zraku, snížené slzení (suché oko), podráždění oka

Srdeční poruchy

Velmi časté: Srdeční selhání

Časté: Bradykardie, edém, hypervolémie, přetížení tekutinami Méně časté: Atrioventrikulární blokáda, angina pectoris

Cévní poruchy Velmi časté: Hypotenze

Časté: Ortostatická hypotenze, poruchy periferní cirkulace (chladné končetiny, periferní cévní nemoc, exacerbace intermitentních klaudikací a Raynaudův fenomén)

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Časté: Dyspnoe, plicní edém, astma u predisponovaných pacientů

Vzácné: ucpaný nos

Gastrointestinální poruchy

Časté: Nauzea, průjem, zvracení, dyspepsie, bolest břicha Méně časté: zácpa, sucho v ústech

Poruchy jater a žlučových cest

Velmi vzácné: Zvýšení alanin aminotransferázy (ALT), aspartát aminotransferázy (AST) a gama-glutamyltransferázy (GMT).

Poruchy kůže a podkožní tkáně:

Méně časté: Kožní reakce (např. alergický exantém, dermatitida, kopřivka, pruritus, psoriatické kožní léze a léze podobné lichen planus), alopecie

Velmi vzácné: Závažné kožní nežádoucí účinky (např. erythema multiforme, Stevens-Johnsonův syndrom a toxická epidermální nekrolýza)

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Časté: Bolest končetin

Poruchy ledvin a močových cest

Časté: Renální selhání a abnormality renálních funkcí u pacientů s difuzním vaskulárním onemocněním a/nebo základní renální nedostateční, poruchy močení Velmi vzácné: Inkontinence moči u žen

Poruchy reprodukčního systému a prsu Méně časté: Erektilní dysfunkce

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Velmi časté: Astenie (únava)

Časté: Bolest

Závrať, synkopa, bolest hlavy a astenie jsou obvykle mírné a s větší pravděpodobností se objeví na začátku léčby.

U pacientů s městnavým srdečním selháním může v průběhu postupného zvyšování dávky karvedilolu dojít ke zhoršení srdečního selhání a retence tekutin (viz bod 4.4).

Srdeční selhání je často hlášený nežádoucí účinek u placeba i u pacientů léčených karvedilolem (14,5 % resp. 15,4 % u pacientů s poruchou funkce levé srdeční komory po akutním infarktu myokardu).

U pacientů s chronickým srdečním selháním a nízkým krevním tlakem, ischemickou chorobou srdeční, difuzním cévním onemocnění a/nebo základní renální nedostatečností léčených karvedilolem bylo pozorováno reverzibilní zhoršení renálních funkcí (viz bod 4.4).

Beta-blokátory, jako třída, mohou způsobit manifestaci latentního diabetů, zhoršení již manifestního diabetů a inhibici kontraregulace hladiny glukosy v krvi.

Karvedilol může u žen způsobit inkontinenci moči, která po ukončení léčby odezní.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10

Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Subjektivní a objektivní příznaky

V případě předávkování může vzniknout těžká hypotenze, bradykardie, srdeční selhání, kardiogenní šok a srdeční zástava. Mohou nastat i dechové obtíže, bronchospazmus, zvracení, poruchy vědomí a generalizované křeče.

Léčba

Kromě obecných podpůrných opatření musí být monitorovány životní funkce a je-li to nutné i korigovány na jednotce intenzivní péče.

Při nadměrné bradykardii lze použít atropin, na podporu funkce komor je doporučeno intravenózní podání glukagonu nebo sympatomimetik (dobutamin, isoprenalin). Je-li požadován pozitivní inotropní účinek, je třeba zvážit inhibitory fosfodiesterázy (PDE).

Doporučená podpůrná terapie: atropin 0,5 až 2 mg i. v. (při těžké bradykardii), glukagon zpočátku 1 až 10 mg i. v., potom 2 až 5 mg/h v dlouhodobé infuzi (na podporu kardiovaskulární funkce). Sympatomimetika podle tělesné hmotnosti a účinku: dobutamin, izoprenalin, orciprenalin nebo adrenalin.

Jestliže převažuje v klinickém obraze periferní vasodilatace, pak se musí aplikovat norfenefrin nebo noradrenalin s trvalým monitorováním oběhových funkcí. V případě bradykardie rezistentní na medikamentózní léčbu je nutno použít kardiostimulátor.

V případě bronchospasmu se podávají beta-sympatomimetika (inhalačně nebo intravenózně) nebo aminofylin intravenózně (pomalou injekcí nebo infuzí). Při generalizovaných křečích se doporučuje pomalá intravenózní injekce diazepamu nebo klonazepamu.

V případě těžké intoxikace se symptomy šoku musí být podpůrná terapie antidoty prováděna po dostatečně dlouhou dobu, neboť lze očekávat prodloužení poločasu vylučování a redistribuci karvedilolu z hlubších kompartmentů.

Trvání terapie závisí na míře předávkování; proto je nutno pokračovat v podpůrné léčbě, dokud pacient není stabilizovaný.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: alfa a beta blokátory ATC kód: C07AG02

Vazodilatace je primárně zprostředkována selektivní blokádou alfai-adrenoreceptorů. Karvedilol

snižuje periferní vaskulámí odpor rozšířením cév a pomocí beta-blokády potlačuje renin-angiotenzin-aldosteronový systém. Aktivita plazmatického reninu je snížena a k retenci tekutin dochází jen vzácně. Karvedilol nemá vnitřní sympatomimetickou aktivitu. Stejně jako propranolol má vliv na stabilizaci membrán.

Karvedilol je racemická směs dvou stereoizomerů. V živočišném modelu mají oba enantiomery vlastnosti alfa-blokátoru. Inhibiční účinky na beta-adrenergních receptorech jsou pro betai- i beta₂-adrenoreceptory neselektivní a jsou spojeny s levotočivým enantiomerem karvedilolu.

Karvedilol je velice účinným antioxidantem redukujícím reaktivní kyslíkové radikály. Antioxidační vlastnosti karvedilolu a jeho metabolitů byly opakovaně prokázány ve studiích in vitro na řadě typů lidských buněk a in vivo ve studiích na zvířatech.

V klinických studiích u pacientů s chronickým srdečním selháním bylo prokázáno, že carvedilol zlepšuje funkci levé srdeční komory, signifikantně snižuje úmrtnost a nutnost hospitalizace, zlepšuje kvalitu života a zpomaluje progresi onemocnění. Účinek karvedilolu je závislý na dávce.

V klinických studiích bylo prokázáno, že díky vyváženému působení na vazodilataci a beta-blokádu nemá karvedilol u pacientů s hypertenzí spojeno snížení krevního tlaku se současným vzrůstem celkového periferního odporu, jak bylo pozorováno u čistých beta-blokátorů. Srdeční frekvence se účinkem terapeutických dávek karvedilolu mírně sníží. Průtok krve ledvinami a funkce ledvin jsou zachovány. Periferní průtok krve je zachován, a proto pocit chladných končetin (často pozorovaný při užívání čistých betablokátorů) je popisován velmi zřídka.

U pacientů s ischemickou chorobou srdeční karvedilol prokázal antiischemické a antianginózní účinky, které přetrvaly po dlouhou dobu léčby. Karvedilol snižuje komorový „preload“ i „afterload“.

U pacientů s levostrannou ventrikulární dysfunkcí nebo s chronickým srdečním selháním byl prokázán příznivý účinek karvedilolu na hemodynamiku a zlepšení ejekční frakce. Při podávání karvedilolu je udržován normální poměr lipoproteinů s vysokou hustotou k lipoproteinům s nízkou hustotou (HDL/LDL) a není narušena iontová rovnováha.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absolutní biologická dostupnost karvedilolu u lidí je asi 25 %. Maximální koncentrace karvedilolu v séru je dosaženo asi 1 hodinu po užití per os.

Mezi dávkou a sérovou koncentrací je lineární vztah. Potrava neovlivňuje biologickou dostupnost ani maximální sérovou koncentraci, avšak čas nutný k dosažení maximální koncentrace se prodlouží. Karvedilol je vysoce lipofilní, přibližně 98 až 99 % je vázáno na plazmové proteiny. Distribuční objem je přibližně 2 l/kg a vzrůstá u pacientů s cirhózou jater. Enterohepatální cirkulace původní substance byla prokázána u zvířat.

Průměrný biologický poločas karvedilolu je 6-10 hodin. Plazmatická clearance je přibližně

590 ml/min. Karvedilol se vylučuje hlavně žlučí a stolicí. Malá část je vylučována ledvinami ve formě

různých metabolitů.

Karvedilol je rozsáhle metabolizován na řadu metabolitů, které jsou vylučovány hlavně žlučí. Karvedilol je metabolizován játry, především vazbou na kyselinu glukuronovou. Demetylací a hydroxylací fenolového jádra vznikají tři aktivní metabolity s aktivitou beta-blokátoru. Na základě preklinických studií má metabolit 4-hydroxyfenol přibližně 13krát vyšší beta-.blokátorový účinek než karvedilol. Ve srovnání s karvedilolem vykazují tři aktivní metabolity slabou vazodilatační aktivitu. U člověka je jej ich koncentrace 10krát nižší než j e hladina mateřské látky. Navíc j sou dva hydroxy karbazolové metabolity karvedilolu extrémně účinnými antioxidanty vykazujícími 30 až 80krát vyšší antioxidační účinnost než karvedilol.

Farmakokinetika karvedilolu je ovlivněna věkem; plazmatické koncentrace karvedilolu jsou přibližně o 50 % vyšší u starších jedinců, než u mladých.

Ve studii s pacienty s cirhotickým onemocněním jater byla biologická dostupnost karvedilolu čtyřikrát vyšší a maximální plazmatická koncentrace pětkrát vyšší, než u zdravých jedinců.

Uvádí se, že u hypertenzních pacientů se středním (clearance kreatininu 20-30 ml/min) až těžkým poškozením ledvin (clearance kreatininu <20 ml/min) dochází až ke 40-55% vzestupu plazmatické koncentrace karvedilolu v porovnání s hypertenzními pacienty s normální funkcí ledvin.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Ve studiích kancerogenity prováděných na potkanech a myších v koncentracích do 75 mg/kg/den, resp. 200 mg/kg/den (38 až 100krát vyšších než je doporučená maximální dávka pro člověka) nevyvolal karvedilol kancerogenní účinek.

Karvedilol nevykazoval mutagenní účinky v testech in vivo ani in vitro na savcích i na jiných zvířecích modelech.

Dávkování karvedilolu březím samicím potkanů v dávkách pro graviditu toxických (>200 mg/kg = 100krát vyšší než je doporučená maximální dávka) vedlo ke zhoršení plodnosti (slabá reprodukční aktivita, nižší výskyt žlutých tělísek a zhoršená implantace). Dávky 60 mg/kg (30krát vyšší než doporučená maximální dávka) způsobily zpomalení fyzického růstu/vývoje potomků. Dávky 200 mg/kg, resp. 75 mg/kg, (38 až 100krát než maximální doporučená dávka) u potkanů a králíků působily embryotoxicky (nikoliv však znetvoření plodu).

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Talliton 6,25 mg: monohydrát laktosy, krospovidon, sacharosa, koloidní bezvodý oxid křemičitý, povidon 25, magnesium-stearát, chinolinová žluť.

Talliton 12,5 mg: monohydrát laktosy, krospovidon, sacharosa, koloidní bezvodý oxid křemičitý, povidon 25, magnesium-stearát, oranžová žluť (E110).

Talliton 25 mg: monohydrát laktosy, krospovidon, sacharosa, koloidní bezvodý oxid křemičitý, povidon 25, magnesium-stearát.

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

4 roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C, v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem a vlhkostí.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Lahvička z hnědého skla typu III, bílý vtlačovací uzávěr z PE se silikagelem a jistícím páskem, pružná vložka z PE, krabička.

Velikost balení: 30, 60 nebo 98 tablet

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky

Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

EGIS Pharmaceuticals PLC 1106 Budapešť, Keresztúri út 30-38.

Maďarsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Talliton 6,25 mg: 77/033/04-C Talliton 12,5 mg: 77/034/04-C Talliton 25 mg: 77/035/04-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 3.3.2004

Datum posledního prodloužení registrace: 2.7.2014

10. DATUM REVIZE TEXTU

2.7.2014

Strana 12 (celkem 12)