Tagren
sp.zn. sukls140317/2016
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Tagren 250 mg
potahované tablety
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna potahovaná tableta obsahuje ticlopidini hydrochloridum 250 mg. Pomocná látka se známým účinkem: propylenglykol.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Potahovaná tableta.
Kulaté, lehce bikonvexní tablety se zkosenými hranami, téměř bílé barvy.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Prevence tromboembolických příhod u nemocných s přechodnými ischemickými záchvaty, cerebrovaskulárními příhodami, ischemickou chorobou srdeční, obliterující chorobou periferních arterií.
Prevence tromboembolických příhod při rekanalizaci a rekonstrukci zákroků na arteriích (koronární bypass, koronární stent), při hemodialýze a extrakorporálním oběhu.
4.2 Dávkování a způsob podání
Dávkování
Způsob podání
Obvyklou dávkou tiklopidinu při všech indikacích je 500 mg denně rozdělené ve dvou denních dávkách užívaná během jídla nebo po jídle. Vysoké dávky až 1 000 mg denně je možno brát pouze po krátké časové období za přísného dohledu lékaře. Nemocní podrobující se dialýze obvykle užívají 250 mg denně, dávka je určena lékařem, který zváží klinický stav nemocného a dávku heparinu. Tiklopidin je určen pro dlouhodobou léčbu.
Pediatrická populace
Použití u dětí a dospívajících se nedoporučuje vzhledem k nedostatečným zkušenostem z klinických studií.
4.3 Kontraindikace
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1, u nemocných s hemoragickou diatézou (jako je hemofilie, trombocytopenie, von Willebrandova choroba), u nemocných s existujícím onemocněním provázeném aktivním patologickým krvácením (jako je peptický vřed, epistaxe, metrorhagie), u nemocných s poruchami krvetvorby (jako je leukopenie, závažná anémie, agranulocytóza, trombocytopenie), u nemocných s akutní fází hemoragické cévní mozkové příhody, u nemocných se závažnou poruchou funkce jater a v průběhu těhotenství a kojení.
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Aby byly hematologické nežádoucí účinky (neutropenie, agranulocytóza, trombocytopenie, trombotická trombocytopenická purpura nebo aplastická anemie) včas odhaleny, doporučuje se monitorovat krevní obraz před zahájením léčby a každých 14 dnů během prvních třech měsíců léčby. Pokud pacient léčbu přeruší před koncem třetího měsíce, doporučuje se zkontrolovat celkový krevní obraz 14 dnů po přerušení léčby.
Častější monitorování krevního obrazu během prvních třech měsíců léčby a monitorování krevního obrazu po třech měsících léčby se doporučuje, jen pokud se objeví následující příznaky: klinické známky infekce, horečka, slabost, bledost, petechie, purpura, tmavá moč, žloutenka, neurologické změny nebo laboratorní příznaky začínajících hematologických nežádoucích účinků (např. leukopenie, snížené hodnoty hematokritu, trombocytopenie). Léčbu je třeba přerušit, pokud je počet neutrofilů snížen pod 1,2 x 109/l, počet krevních destiček pod 80 x 109/l, nebo se objeví trombotická trombocytopenická purpura nebo aplastická anemie.
Současné užívání tiklopidinu a antikoagulačních léků nebo nesteroidních protizánětlivých léků se nedoporučuje. Jestliže jsou současně podávány tiklopidin a nesteroidní protizánětlivé léky pro dosažení maximálního antiagregačního účinku, mají být užívány za přísného lékařského dohledu a s častým sledováním krvácivosti.
U nemocných se zvýšeným rizikem krvácení z traumatických poranění, chirurgických výkonů (včetně extrakce zubů) nebo s patologickými stavy má být tiklopidin užíván s opatrností. Pacienti mají být vždy varováni o možnosti krvácení (též vnitřního krvácení).
Léčba tiklopidinem musí být přerušena nejméně 10 dnů před plánovaným chirurgickým výkonem, v naléhavých případech se prodloužená krvácivost normalizuje 1 až 2 hodiny po intravenózní injekci 20 mg metylprednizolonu.
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost tiklopidinu u novorozenců a dětí nebyla dostatečně zkoumána.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Potrava neinhibuje absorpci tiklopidinu. Jestliže je lék užíván s jídlem nebo po jídle, jeho biologická dostupnost se zvýší a výskyt nežádoucích účinků na gastrointestinální trakt je snížen.
Vzhledem k tomu, že SSRI mají vliv na aktivaci krevních destiček a zvyšují riziko krvácení, má být současné podávání SSRI a tiklopidinu prováděno s opatrností.
Tiklopidin působí synergicky s nesteroidními protizánětlivými léky. Když jsou tyto léky užívány současně, prodlužuje se krvácivost a zvyšuje se riziko hemoragie.
Současné užívání perorálních antikoagulantů nebo heparinu a tiklopidinu nezvyšuje účinek každého jednotlivého léku, avšak zvyšuje riziko hemoragie.
Z důvodu zvýšeného rizika krvácení má být současné podávání pentoxifylinu a tiklopidinu prováděno s opatrností.
Kortikosteroidy snižují krvácivost, avšak neinhibují antiagregační účinek tiklopidinu.
Tiklopidin prodlužuje poločas eliminace a snižuje sérovou clearance teofylinu (zvýšená toxicita), prodlužuje poločas antipyrinu a snižuje sérovou koncentraci digoxinu a cyklosporinu.
Antacida redukují absorpci tiklopidinu. Cimetidin snižuje sérovou clearance tiklopidinu zhruba o 50 %.
Tiklopidin zvyšuje plazmatické hladiny fenytoinu. Opatrnost je nutná při současném podávání fenytoinu s tiklopidinem; může být užitečné opakované měření koncentrací fenytoinu v krvi.
V různých klinických studiích tiklopidinu nebyly zaznamenány žádné klinicky významné interakce s beta-blokátory, antagonisty vápníku a diuretiky.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Tiklopidin prochází placentou. Teratologické studie u zvířat prokázaly fetotoxický účinek tiklopidinu. U lidí nebyly žádné podobné studie provedeny. Proto je tiklopidin během těhotenství kontraindikován.
Kojení
Studie na zvířatech prokázaly, že je tiklopidin vylučován mateřským mlékem. U lidí nebyly provedeny žádné podobné studie. Vzhledem k možnosti výskytu závažných nežádoucích účinků na tiklopidin při výživě kojenců je kojení během léčby tiklopidinem kontraindikováno. Je třeba zvážit, zda přerušit kojení nebo přerušit podávání léku při úvaze důležitosti léku pro matku.
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Tagren nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.
Nemocní se zvýšeným rizikem krvácení z traumatických poranění (při práci či sportech) mají být vždy poučeni o možnosti vnitřního krvácení.
4.8 Nežádoucí účinky
Souhrn bezpečnostního profilu
Nežádoucí účinky tiklopidinu se obvykle objeví na začátku léčby, a proto musí být pacient během prvních týdnů léčby pod lékařským dohledem.
Nežádoucí účinky, které se mohou během užívání tiklopidinu vyskytnout jsou klasifikovány do
následujících skupin podle četnosti:
velmi časté (>1/10)
časté (>1/100 až <1/10)
méně časté (>1/1 000 až <1/100)
vzácné (>1/10 000 až <1/1 000)
velmi vzácné (<1/10 000)
není známo (z dostupných údajů nelze určit)
Tabulkový seznam nežádoucích účinků
|
Velmi časté |
Časté |
Méně časté |
Vzácné |
Velmi vzácné | |
|
Poruchy krve a lymfatického systému |
agranulocytóza, neutropenie s klinickými příznaky jako je zimnice, horečka, bolest v krku a ulcerace v ústech (vyskytnou se nejčastěji po 4 až 8 týdnech léčby a jsou obvykle reverzibilní) |
trombotická trombocytopenick á purpura1 |
aplastická anémie2, izolovaná trombocytopeni e, trombocytopeni e s neutropenií, hemolytická anemie s retikulocytózou, pancytopenie, trombocytóza, eozinofilie a leukémie | ||
|
Poruchy |
sepse, imunní |
|
imunitního systému |
trombocytopeni e, angioedém, alergická pneumonitida, systémový lupus (s pozitivní ANA), sérová nemoc | ||||
|
Poruchy nervového systému |
bolest hlavy, závratě |
paralýza, periferní neuropatie, parestezie, slabost, bolest na hrudi, bolest břicha, kloubů nebo svalů | |||
|
Poruchy ucha a labyrintu |
tinitus | ||||
|
Cévní poruchy |
krvácení (epistaxe, ekchymóza, petechie, podspojivkov é nebo podkožní hematomy, hemoptýza, hematemeze, meléna, hematurie, metroragie, dlouhotrvajíc í krvácení nebo prosakování krve ze zranění a poranění) |
vnitřní krvácení (krvácení do mozku, hemothorax, krvácení do kloubů, retroperitoneálníh o prostoru nebo perikardia) |
vaskulitida, hypotenze, neobjasněný šok | ||
|
Gastrointestinál ní poruchy |
o • 3 |
zvracení, bolest břicha, nadmutí břicha, plynatost a dyspepsie |
žaludeční | ||
|
Poruchy jater a žlučových cest |
hepatitida, |
jaterní nekróza, selhání jater | |||
|
Poruchy kůže a podkožní tkáně |
kožní vyrážka (makulopapulár ní nebo urtikariární)4 |
purpura |
Stevens- Johnsonův syndrom, erythema multiforme, exfoliativní | ||
|
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně |
artropatie, myositida | ||||
|
Poruchy ledvin |
selhání ledvin, |
|
a močových cest |
akutní intersticiální nefritida, nefrotický syndrom | ||||
|
Vyšetření |
zvýšená aktivita jaterníc h enzymů |
hyponatrémie |
Popis vybraných nežádoucích účinků
Sérové hladiny cholesterolu a triglyceridů se mohou zvýšit o 10 %. Poměr HDL/LDL cholesterolu je obvykle nezměněn. V současnosti neexistuje důkaz, že tyto změny by mohly znamenat další kardiovaskulární riziko. Zvýšené hladiny bilirubinu byly pozorovány vzácně.
1 Nejzávažnějším nežádoucím účinkem tiklopidinu (někdy s fatálním koncem) je trombotická trombocytopenická purpura. Vyskytuje se hlavně během prvních třech měsíců léčby a nejčastěji po 3 až 4 týdnech léčby. Klinicky se manifestuje jako horečka, bledost, petechie, purpura, tmavá moč, žloutenka a neurologické poruchy (neschopnost mluvit, křeče, paréza, poruchy vědomí až kóma). Klinické příznaky obvykle předcházejí laboratorním nálezům (trombocytopenie, anémie a objevení se schistocyt v periferní krvi). Léčba tiklopidinem musí být ihned přerušena a pacient musí dostat infuzi plazmy a pokud je to nutné transfuzi krevních destiček nebo náhradu plazmy (plazmaferéza). Transfuze krevních destiček není doporučena, protože může zhoršit nebo uspíšit trombózu. Pokud je léčba včasná, většina pacientů se bez následků zotaví.
2Aplastická anémie se objevuje ještě vzácněji a je velmi závažným nežádoucím účinkem tiklopidinu. Vyskytuje se hlavně během prvních třech měsíců léčby, nejčastěji po 4 až 8 týdnech léčby. Její klinické projevy jsou horečka, bledost kůže a sliznic, petechie, někdy také krvácení dásní a zánět a ulcerace sliznic. Krevní obraz ukazuje pancytopenii; cytologické a histologické vyšetření kostní dřeně odhalí snížený počet myeloidních a lymfatických kmenových buněk. Léčba tiklopidinem musí být ihned přerušena. Včasná vhodná léčba (transfuze koncentrátu erytrocytů a trombocytů, léčba antibiotiky, imunosupresivními léky, transplantace kostní dřeně a léky stimulující kostní dřeň) mohou snížit mortalitu pacientů.
3 Nejčastějším nežádoucím účinkem je průjem, který se vyskytuje u 20 % pacientů a je závažný u 2 % pacientů. Vyskytuje se obvykle během prvních třech měsíců léčby a spontánně odezní během 1 až
2 týdnů. Jestliže je průjem závažný nebo dlouhotrvající, musí se léčba přerušit.
4 Kožní vyrážka se obvykle vyskytne během prvních třech měsíců léčby (v průměru po 11 dnech). Po přerušení léčby vymizí během několika dnů. Obvykle se po obnovení léčby znovu nevrátí.
Pokud se vyskytnou závažné nežádoucí účinky, léčba se musí přerušit.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10
Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek
4.9 Předávkování
Jednotlivé perorální dávky tiklopidinu 1 600 mg/kg a 500 mg/kg byly letální pro potkany respektive myši. Symptomy akutní toxicity byly gastrointestinální hemoragie, křeče, hypotermie, dušnost, ztráta rovnováhy a abnormální způsob chůze.
Příznaky
V postmarketingovém klinickém sledování byl popsán jeden případ záměrného předávkování tiklopidinem. Muž stáří 38 let požil jednorázově 24 tablet (ekvivalentní 6 000 mg tiklopidinu). Byl uváděn pouze prodloužený čas krvácivosti a zvýšená hodnota S-ALT (S-GPT). Nemocný se uzdravil bez následků a bez jakékoliv léčby.
Léčba
Při akutním předávkování se doporučuje okamžité odstranění tablet z gastrointestinálního traktu (indukce zvracení nebo výplach žaludku). Nemocný musí být sledován a v případě potřeby symptomaticky léčen. Prodloužený čas krvácivosti se normalizuje po intravenózní injekci 20 mg metylprednisolonu; antiagregační účinek tiklopidinu může být částečně zpomalen transfuzí čerstvých destiček.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: antiagregancia kromě heparinu, ATC kód: B01A C05.
Tiklopidin inhibuje agregaci destiček indukovanou ADP a rovněž slabě inhibuje účinky trombinu, kolagenu, kyseliny arachidonové, adrenalinu a agregaci indukovanou PAF. Tiklopidin inhibuje obě fáze destičkové agregace a vykazuje účinek závislý na dávce i čase. Inhibuje vazbu na GP IIb/IIIa na membráně trombocytu a následné interakce mezi destičkami. Rovněž inhibuje vazbu Willebrandova faktoru, fibronektinu a trombospondinu na výše zmíněný komplex a přímou aktivaci koagulační kaskády. Farmakologické účinky tiklopidinu jsou: snížená agregace destiček a ukládání na ateromatózních plátech, poškozeném endotelu arterií a umělých površích, normalizace času přežívání trombocytů, vzrůst viskozity červených krvinek a pokles agregability červených krvinek, snížení koncentrace fibrinogenu, snížení krevní viskozity a vzrůst filtrovatelnosti krve, inhibice uvolňování TxB2, PTG a PF4 a mírné prodloužení krvácivosti.
Maximální účinek na agregaci destiček je dosažen po 3 až 5 dnech. Aktivita tiklopidinu na membráně trombocytu je trvalá, mizí současně s vytvářením nových destiček. Jeho účinek na agregaci destiček je přerušen po 3 až 5 dnech od skončení léčby a účinek na krvácivost po 7 až 10 dnech.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Absorpce
Zhruba 80 až 90 % perorální dávky tiklopidinu se rychle absorbuje. Maximální hladiny v krevní plazmě jsou dosaženy zhruba 3 až 4 hodiny po podání, koncentrace odpovídající ustálenému stavu po opakovaných dávkách po 3 až 5 dnech.
Distribuce
Distribuční studie u lidí nebyly prováděny. Studie na zvířatech prokázaly vysoké koncentrace tiklopidinu v játrech, ledvinách, duodenu a tukových tkáních. Koncentrace ve zvířecích plodech, placentách a amniotické tekutině nejsou zanedbatelné. Distribuční objem nebyl přesně stanovován, avšak vzhledem ke zkouškám na zvířatech je pravděpodobně malý. Více než 95 % tiklopidinu je reverzibilně vázáno na plazmatické bílkoviny. Poločas distribuce je zhruba 4 hodiny.
Biotransformace
Tiklopidin je značnou měrou metabolizován v játrech cytochromoxidázou. Hlavní metabolické pochody jsou N-dealkylace a N-oxidace s otevřením tiofenového kruhu. U zvířat bylo zjištěno 13 metabolitů a u lidí 4 neaktivní stabilní metabolity.
Okolo 60 % tiklopidinu se vylučuje močí a zhruba 25 až 30 % stolicí, většinou ve formě metabolitů. Méně než 1 % je vyloučeno v nezměněné formě. Poločas eliminace po jednorázovém podání tiklopidinu je 24±7,5 hodin, po 14denním podávání je 33,2±3,8 hodin. Bylo zjištěno, že se tiklopidin vylučuje mateřským mlékem zvířat, přičemž poměr koncentrací tiklopidinu v mléce a v krevním séru
je >1.
Zvláštní populace Starší pacienti
Clearance tiklopidinu klesá se stářím. U zdravých dobrovolníků ve stáří 65 až 76 let byla AUC0-48 po jednorázových a vícenásobných dávkách tiklopidinu 250 mg 2 až 3x vyšší a poločas eliminace byl delší než u populace zdravých dobrovolníků.
Porucha funkce jater
U nemocných s dekompenzovanou jaterní cirhózou byly zjištěny trojnásobné koncentrace tiklopidinu v krevním séru v ustáleném stavu při srovnání se zdravými dobrovolníky nebo nemocnými s nepoškozenými játry.
Porucha funkce ledvin
Hodnoty AUC tiklopidinu byly zvýšeny u nemocných s mírným a středním zhoršením funkce ledvin a plazmatická clearance byla snížena, avšak v agregaci destiček indukované ADP nebyly žádné významné rozdíly. Významné prodloužení času krvácivosti bylo nalezeno pouze u nemocných se střední poruchou funkce ledvin.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Předklinické údaje u zvířat prokázaly, že tiklopidin v terapeutických dávkách není toxický. V dávkách odpovídajících 14násobku až 40násobku doporučené denní dávky nemá žádné karcinogenní, mutagenní ani teratogenní účinky, ani žádný účinek na fertilitu. Tiklopidin nezpůsoboval u zvířat žádnou sensibilizaci.
Teratologické studie byly provedeny u myší, potkanů a králíků. Dávky 400 mg/kg/den u potkanů, 200 mg/kg/den u myší a 100 mg/kg/den u králíků vedly k toxicitě pro matku stejně tak jako pro plod, avšak nebyl zde žádný důkaz teratogenního potenciálu tiklopidinu.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Jádro tablety: mikrokrystalická celulosa, kukuřičný škrob, povidon,
kyselina citronová, magnesium-stearát, kyselina stearová.
Potahová vrstva:
hypromelosa,
mastek,
oxid titaničitý,
propylenglykol.
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
5 let
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
6.5 Druh obalu a obsah balení
Druh obalu: Al/PVC blistr, krabička.
Velikost balení: 30 a 90 potahovaných tablet
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Lék má být užíván během jídel nebo po jídlech.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)
16/348/98-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 9.12.1998
Datum posledního prodloužení registrace: 4.1.2012