PŘÍLOHA I

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Tafinlar 50 mg tvrdé tobolky Tafinlar 75 mg tvrdé tobolky

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Tafinlar 50 mg tvrdé tobolky

Jedna tvrdá tobolka obsahuje dabrafenibum 50 mg (jako dabrafenibi mesilas). Tafinlar 75 mg tvrdé tobolky

Jedna tvrdá tobolka obsahuje dabrafenibum 75 mg (jako dabrafenibi mesilas). Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tvrdá tobolka (tobolka).

Tafinlar 50 mg tvrdé tobolky

Neprůhledná tmavě červená, přibližně 18 mm dlouhá tobolka, s vytištěným „GS TEW“ a „50 mg“ na obalu tobolky.

Tafinlar 75 mg tvrdé tobolky

Neprůhledná tmavě růžová, přibližně 19 mm dlouhá tobolka, s vytištěným „GS LHF“ a „75 mg“ na obalu tobolky.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Dabrafenib je indikován v monoterapii nebo v kombinaci s trametinibem k léčbě dospělých pacientů s neresekovatelným nebo metastatickým melanomem s mutací V600 genu BRAF (viz body 4.4 a 5.1).

4.2    Dávkování a způsob podání

Léčba dabrafenibem má být zahájena a vedena kvalifikovaným lékařem se zkušenostmi s používáním protinádorové léčby.

Pacient musí mít před zahájením léčby dabrafenibem potvrzenou mutaci V600 genu BRAF pomocí validovaného testu.

Účinnost a bezpečnost dabrafenibu nebyly stanoveny u pacientů s melanomem s divokým typem genu BRAF, a proto by dabrafenib k léčbě těchto pacientů neměl být používán (viz body 4.4 a 5.1).

Dávkování

Doporučená dávka dabrafenibu, užívaného buď v monoterapii, nebo v kombinaci s trametinibem je 150 mg (dvě 75mg tobolky) dvakrát denně (což odpovídá celkové denní dávce 300 mg). Doporučena dávka trametinibu užívaného v kombinaci s dabrafenibem je 2 mg jednou denně.

Trvání léčby

V léčbě se pokračuje, dokud z ní má pacient prospěch, nebo dokud se neobjeví nepřijatelná toxicita (viz tabulka 2).

Vynechání dávky

Pokud dojde k vynechání dávky dabrafenibu, nemá se tato dávka užívat, pokud do další dávky zbývá méně než 6 hodin.

Pokud dojde k vynechání dávky trametinibu, podávaného v kombinaci s dabrafenibem, má být tato dávka trametinibu užita jenom tehdy, pokud do další dávky zbývá více než 12 hodin.

Úprava dávkování

K úspěšnému zvládnutí požadavků na dávkování je dabrafenib k dispozici ve dvou silách tobolek,

50 mg a 75 mg.

Zvládnutí nežádoucích účinků může vyžadovat přerušení léčby, snížení dávky nebo trvalé ukončení léčby (viz tabulky 1 a 2).

Pokud je nežádoucím účinkem kožní spinocelulární karcinom (cuSCC) nebo nově diagnostikovaný primární melanom (viz bod 4.4), úprava dávky nebo přerušení léčby se nedoporučují.

Pokud u pacienta dojde k vzestupu tělesné teploty na > 38,5 °C, je třeba léčbu přerušit. Pacienti musí být vyšetřeni s ohledem na známky a příznaky infekce (viz bod 4.4).

V případě výskytu uveitidy není nutná úprava dávkování, pokud účinné lokální léčivé přípravky zvládají oční zánět. Pokud není lokální léčba uveitidy účinná, přerušte podávání dabrafenibu až do vymizení očního zánětu a poté opětovně zahajte podávání dabrafenibu sníženou dávkou o jednu dávkovací hladinu. (viz bod 4.4).

Doporučení pro snižování dávek a doporučení pro úpravu dávkování jsou uvedeny v tabulkách 1 a 2. Tabulka 1 Doporučení pro snižování dávek

Dávkovači hladina	Dávka dabrafenibu Užíván v monoterapii nebo v kombinaci s trametinibem	Dávka trametinibu* Pouze je-li užíván v kombinaci s dabrafenibem
Zahajovací dávka	150 mg dvakrát denně	2 mg jednou denně
První snížení	100 mg dvakrát denně	1.5 mg jednou denně
Druhé snížení	75 mg dvakrát denně	1 mg jednou denně
Třetí snížení	50 mg dvakrát denně	1 mg jednou denně
Snížení dávek dabrafenibu, užívaného v monoterapii nebo v kombinaci s trametinibem, pod 50 mg dvakrát denně není doporučeno. Snížení dávek trametinibu, užívaného v kombinaci s dabrafenibem, pod 1 mg jednou denně není doporučeno.
* Pokyny k dávkování v případě léčby trametinibem v monoterapii j sou uvedeny v SmPC trametinibu

Tabulka 2

Schéma úpravy dávkování založené na stupni závažnosti nežádoucích účinků

Stupeň (CTC-AE)*	Doporučená úprava dávky dabrafenibu Užívaného v monoterapii nebo v kombinaci s trametinibem
Stupeň 1 nebo 2 (tolerovatelný)	Pokračujte v léčbě a sledujte pacienta na základě klinického stavu.
Stupeň 2 (netolerovatelný) nebo stupeň 3	Přerušte léčbu, dokud toxicita neustoupí na stupeň 0 až 1, při opětovném zahájení léčby snižte dávku o jednu dávkovací hladinu níže.
Stupeň 4	Trvale přerušte léčbu, nebo přerušte léčbu, dokud toxicita neustoupí na stupeň 0 až 1, při opětovném zahájení léčby snižte dávku o jednu dávkovací hladinu níže.
* Intenzita klinických nežádoucích účinků je stanovena na základě CTC-AE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) verze 4.0.

Tam, kde jsou nežádoucí účinky u pacienta úspěšně zvládány, lze zvážit opětovné postupné zvyšování dávky ve stejných krocích, jako probíhalo její snižování. Dávka dabrafenibu by neměla přesáhnout 150 mg denně.

V případě toxicity spojené s užíváním dabrafenibu v kombinaci s trametinibem se musí dávka obou látek snížit, přerušit nebo ukončit současně. Výjimky, kde jsou úpravy dávkování nezbytné jenom pro jednu z těchto dvou látek, jsou popsány níže pro horečku, uveitidu, malignity s RAS pozitivní mutací vyskytující se v jiné lokalitě než kožní, snížení ejekční frakce levé komory (LVEF), okluzi retinální žíly (RVO), ablaci retinálního pigmentového epitelu (RPED) a intersticiální plicní onemocnění (ILD)/pneumonitidu (primárně spojené s trametinibem).

Výjimky ve změně dávkování (kde _je snížena dávka _jenom _jedné ze dvou látek) u vybraných nežádoucích účinků

Pyrexie

Při užívání jak dabrafenibu samotného, tak v kombinaci s trametinibem, je nutné přerušit terapii dabrafenibem, pokud je teplota pacienta > 38.5^oC (prostudujte si, prosím, Tabulku 2, která uvádí informace o změně dávkování). Podávání trametinibu má pokračovat ve stejné dávce. Doporučuje se zahájit podávání antipyretik, jako jsou ibuprofen nebo acetaminofenon/paracetamol. V případech, kdy antipyretika nejsou účinná, je nutné zvážit podávání perorálních kortikosteroidů. U pacientů by měly být sledovány známky a příznaky infekce, a pokud je to nezbytné, musí být zahájena vhodná léčba (viz bod 4.4).

Pokud horečka ustoupí, podávání dabrafenibu by mělo být znovu zahájeno spolu s podáváním vhodné antipyretické profylaxe. Podávání dabrafenibu by mělo být zahájeno buď ve stejné dávce, nebo (pokud se horečka opakuje a/nebo byla doprovázena jinými závažnými symptomy včetně dehydratace, hypotenze nebo renálního selhání) v dávce snížené o jednu dávkovací hladinu.

Uveitida

V případě výskytu uveitidy není nutná úprava dávkování, pokud je léčba uveitidy lokálně aplikovanými léky úspěšná. Pokud není lokální léčba uveitidy účinná, přerušte podávání dabrafenibu až do vymizení očního zánětu a poté se má opětovně zahájit podávání dabrafenibu sníženou dávkou o jednu dávkovací hladinu. Změna dávky trametinibu užívaného v kombinaci s dabrafenibem není vyžadována (viz bod 4.4).

Malignity mimo kožní lokalizaci s mutací v RAS

U pacientů s malignitou mimo kožní lokalizaci s mutací v RAS se mají zvážit přínosy a rizika před pokračováním léčby dabrafenibem. Změna dávky trametinibu užívaného v kombinaci s dabrafenibem není vyžadována.

Snížení ejekční frakce levé komory (LVEF)/dysfunkce levé komory

Pokud je dabrafenib užíván v kombinaci s trametinibem a nastane absolutní pokles > 10 % LVEF proti výchozímu stavu a ejekční frakce je pod místní dolní hranicí normy (LLN, Lower limit of normal), prostudujte si, prosím SmPC trametinibu (viz bod 4.2), které uvádí informace o změně dávkování trametinibu. Změna dávky dabrafenibu užívaného v kombinaci s trametinibem není vyžadována.

Okluze retinální žíly (RVO) a odchlípení sítnice (RPED)

Pokud pacienti kdykoli v průběhu léčby dabrafenibem v kombinaci s trametinibem hlásí nově vzniklé poruchy vidění, jako je zhoršení centrálního vidění, rozmazané vidění nebo ztráta vidění, je nutné dále postupovat a upravovat dávku trametinibu tak, jak uvádí SmPC trametinibu (viz bod 4.2). V případě potvrzení okluze retinální žíly a odchlípení sítnice není vyžadována změna dávky dabrafenibu užívaného v kombinaci s trametinibem.

Intersticiální plicní onemocnění (ILD)/pneumonitida

U pacientů léčených kombinací dabrafenibu s trametinibem, u kterých je podezření na intersticiální plicní onemocnění nebo pneumonitidu, včetně pacientů s novými nebo progredujícími plicními symptomy a nálezy zahrnujícími kašel, dušnost, hypoxii, pleurální výpotek nebo infiltráty, je nutné postupovat dle SmPC trametinibu (viz bod 4.2), které uvádí informace o změně dávkování trametinibu. V případě intersticiálního plicního onemocnění nebo pneumonitidy se nevyžaduje změna dávky dabrafenibu užívaného v kombinaci s trametinibem.

Pacienti _jiné než bělošské rasy

Bezpečnost a účinnost dabrafenibu u pacientů jiné než bělošské rasy nebyly stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje.

Starší _ pacienti

U pacientů nad 65 let není nutná úprava počáteční dávky.

Porucha _ funkce ledvin

U pacientů s mírnou nebo středně závažnou poruchou funkce ledvin není nutná úprava dávkování.

U pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin nejsou k dispozici žádné klinické údaje a potenciální nutnost úpravy dávkování nelze stanovit (viz bod 5.2). Dabrafenib je třeba u pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin používat s opatrností, a to jak při užívání v monoterapii, tak v kombinaci s trametinibem.

Porucha funkce jater

U pacientů s mírnou poruchou funkce jater není nutná úprava dávkování. U jedinců se středně závažnou až závažnou poruchou funkce jater nejsou k dispozici klinické údaje a potenciální nutnost úpravy dávkování nelze stanovit (viz bod 5.2). Jaterní metabolismus a biliární sekrece jsou primárními cestami eliminace dabrafenibu a jeho metabolitů a u pacientů se středně závažnou až závažnou poruchou funkce jater tak může docházet ke zvýšení expozice. U pacientů se středně závažnou až závažnou poruchou funkce jater je třeba dabrafenib používat s opatrností, a to jak při užívání v monoterapii, tak v kombinaci s trametinibem.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost dabrafenibu nebyly zatím u dětí a dospívajících (< 18 let) stanoveny. Klinické údaje nejsou k dispozici. Studie u mláďat zvířat prokázaly nežádoucí účinky dabrafenibu, které nebyly u dospělých zvířat pozorovány (viz bod 5.3).

Způsob podání

Tobolky dabrafenibu se polykají celé a zapíjejí vodou. Tobolky se nesmí žvýkat ani otevírat a z důvodu chemické nestability dabrafenibu se nesmí míchat s potravou ani nápoji.

Dabrafenib se doporučuje užívat ve stejnou dobu každý den, s intervalem přibližně 12 hodin mezi jednotlivými dávkami. Pokud se užívá dabrafenib a trametinib v kombinaci, trametinib se má podávat jednou denně ve stejnou dobu každý den buď s ranní dávkou, nebo s večerní dávkou dabrafenibu.

Dabrafenib se užívá nejméně 1 hodinu před jídlem nebo nejméně 2 hodiny po jídle.

Pokud pacient po užití dabrafenibu zvrací, nemá užít dávku přípravku znovu, ale má užít až další plánovanou dávku.

Informace o způsobu podání trametinibu v kombinaci s dabrafenibem jsou uvedeny v SmPC trametinibu.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Při podávání dabrafenibu v kombinaci s trametinibem je nutné před zahájením léčby prostudovat SmPC trametinibu. V SmPC trametinibu jsou uvedeny další informace týkající se upozornění a opatření spojených s léčbou dabrafenibem.

Testování mutace V600 v genu BRAF

Bezpečnost a účinnost dabrafenibu nebyly stanoveny u pacientů s melanomem s divokým typem genu BRAF, proto se dabrafenib u těchto pacientů nemá používat (viz body 4.2 a 5.1).

Dabrafenib a trametinib u pacientů s progresí během léčby inhibitorem BRAF

Údaje u pacientů, kteří užívali dabrafenib v kombinaci s trametinibem po předchozí progresi onemocnění na léčbě inhibitorem BRAF, jsou omezené, ukazují však na sníženou účinnost kombinace dabrafenibu s trametinibem u těchto pacientů (viz bod 5.1). Z toho důvodu by před léčbou touto kombinací měly být zváženy u pacientů po předchozí léčbě BRAF inhibitory jiné léčebné možnosti. Pořadí různých typů léčby u pacientů, u nichž došlo k progresi onemocnění na předcházející léčbě inhibitorem BRAF, nebyla dosud stanovena.

Trametinib v kombinaci s dabrafenibem u pacientů s metastázami v mozku

Bezpečnost a účinnost kombinace dabrafenibu a trametinibu nebyla hodnocena u pacientů s melanomem s mutací V600 v genu BRAF, u kterých došlo k rozšíření nádorového onemocnění do mozku.

Nové malignity

Při podávání dabrafenibu jak v monoterapii, tak v kombinaci s trametinibem, se mohou vyskytovat nové malignity, a to jak kožní, tak mimo kožní lokalizaci.

Kožní spinocelulární karcinom (cuSCC)

U pacientů léčených dabrafenibem samotným nebo v kombinaci s trametinibem byly zaznamenány případy cuSCC (včetně keratoakantomu) (viz bod 4.8). V studii MEK115306 fáze III se spinocelulární karcinom objevil u 3 % (6/209) pacientů užívajících trametinib v kombinaci s dabrafenibem a u 10 % pacientů (22/211) užívajících dabrafenib samostatně. V studii MEK116513 fáze III, se spinocelulární karcinom objevil u 1 % (5/350) pacientů užívajících trametinib v kombinaci s dabrafenibem a u 18 % pacientů (63/349) užívajících vemurafenib samostatně. Medián doby do výskytu prvního spinocelulárního karcinomu v studii MEK115306 byl 223 dní (rozmezí od 56 do 510 dní) v rameni kombinované terapie a 60 dní (rozmezí od 9 do 653 dní) v rameni s dabrafenibem v monoterapii.

Před zahájením léčby dabrafenibem a poté každý měsíc v průběhu léčby a po dobu až 6 měsíců od ukončení léčby se doporučuje provádět kožní vyšetření s ohledem na možný cuSCC. Ve sledování se má pokračovat po dobu 6 měsíců po ukončení léčby dabrafenibem nebo do zahájení další protinádorové léčby.

Kožní SCC je třeba léčit kožní excizí, v léčbě dabrafenibem, případně v léčbě kombinací dabrafenibu s trametinibem, se pokračuje bez úpravy dávkování. Pacienty je třeba poučit, aby okamžitě informovali svého lékaře, pokud se u nich objeví nové kožní léze.

V klinických studiích byly hlášeny u pacientů léčených dabrafenibem případy nově diagnostikovaného primárního melanomu. Tyto případy byly zaznamenány v průběhu prvních 5 měsíců léčby dabrafenibem v monoterapii.Případy nově diagnostikovaného melanomu se léčí excizí a nevyžadují úpravu léčby. Monitorování kožních lézí má probíhat stejně, jak je popsáno u kožního spinocelulárního karcinomu.

Sekundární/rekurentní malignity mimo kožní lokalizaci

Experimenty in vitro prokázaly paradoxní aktivaci signalizace MAP-kinázy (mitogen-activated protein kinase) u buněk s divokým typem genu BRAF s mutacemi RAS, pokud j sou vystaveny účinkům inhibitorů BRAF. To může u pacientů s mutacemi RAS vést ke zvýšení rizika výskytu malignit v jiných než kožních lokalitách při expozici dabrafenibu (viz bod 4.8). Malignity související s RAS byly hlášeny v klinických studiích jak při léčbě jinými inhibitory BRAF (chronická myelomonocytová leukémie a SCC hlavy a krku mimo kožní lokalizaci), tak při léčbě dabrafenibem v monoterapii (adenokarcinom pankreatu, adenokarcinom žlučovodu) i při léčbě dabrafenibem v kombinaci s inhibitorem MEK, trametinibem (kolorektální karcinom, karcinom pankreatu).

Před zahájením léčby má být u pacientů provedeno vyšetření hlavy a krku minimálně s vizuální kontrolou ústní sliznice a vyšetřením lymfatických uzlin pohmatem, dále pak CT vyšetření hrudní a abdominální oblasti. Během léčby mají být pacienti odpovídajícím způsobem monitorováni, což může zahrnovat vyšetření hlavy a krku každé 3 měsíce a CT vyšetření hrudní/abdominální oblasti každých 6 měsíců. Doporučuje se provést anální vyšetření a vyšetření pánevní oblasti (u žen) před zahájením a na konci léčby nebo kdykoli je to považováno za klinicky indikované. Vyšetření krevního obrazu má být provedeno dle klinické indikace.

Před zahájením podávání dabrafenibu pečlivě zvažte přínosy a rizika u pacientů s předchozím nebo stávajícím nádorovým onemocněním spojeným s mutacemi v RAS. Při užívání trametinibu v kombinaci s dabrafenibem se změna dávky trametinibu nevyžaduje.

Po ukončení léčby dabrafenibem má pokračovat monitorování sekundárních/rekurentních malignit v jiné než kožní lokalizaci po dobu až 6 měsíců nebo do zahájení další protinádorové léčby. Abnormální nálezy mají být léčeny dle klinické praxe.

Hemoragie

U pacientů užívajících kombinaci dabrafenibu s trametinibem se vykytly hemoragické příhody, včetně těžkých hemoragických příhod a fatálních hemoragií (viz 4.8). Pro další informace se, prosím, podívejte do SmPC trametinibu (viz bod 4.4.)

Poruchy vidění

V    klinických studiích byly hlášeny u pacientů léčených dabrafenibem jak v monoterapii, tak v kombinaci trametinibem oční reakce, včetně uveitidy, iridocyklitidy a iriditidy.

Pacienti by měli být v průběhu léčby rutinně sledováni s ohledem na subjektivní a objektivní oční příznaky (jako jsou změny zraku, fotofobie a bolest očí).

V    případě výskytu uveitidy není nutná úprava dávkování, pokud účinné lokální léčivé přípravky zvládají oční zánět. Pokud není lokální léčba uveitidy účinná, přerušte podávání dabrafenibu až do vymizení očního zánětu a poté opětovně zahajte podávání dabrafenibu sníženou dávkou o jednu dávkovací hladinu. Změna dávky trametinibu se, je-li užíván v kombinaci s dabrafenibem, po stanovení diagnózy uveitidy nevyžaduje.

V průběhu užívání dabrafenibu v kombinaci s trametinibem může dojít k odchlípení sítnice a okluzi retinální žíly. Další informace jsou uvedeny v SmPC trametinibu (viz bod 4.4). Změna dávky dabrafenibu se, je-li užíván v kombinaci s trametinibem, po stanovení diagnózy odchlípení sítnice a okluze retinální žíly, nevyžaduje.

Pyrexie

Horečka byla hlášena v klinických studiích s dabrafenibem v monoterapii a v kombinaci dabrafenibu s trametinibem (viz bod 4.8). U 1 % pacientů v klinických studiích byly zaznamenány závažné neinfekční febrilie, které byly definovány jako horečky doprovázené těžkým rigorem, dehydratací, hypotenzí a/nebo akutním renálním selháním prerenálního původu u jedinců s původně normálními renálními funkcemi (viz bod 4.8). Nástup těchto závažných neinfekčních febrilií byl typicky zaznamenán v průběhu prvního měsíce léčby dabrafenibem v monoterapii. Pacienti s těžkými neinfekčními febriliemi dobře reagovali na přerušení léčby a/nebo snížení dávky a podpůrnou léčbu.

Výskyt a závažnost horečky jsou vyšší v případě kombinační terapie. Ve studii MEK115306 byly v rameni s kombinační terapií hlášeny případy horečky u 57 % (119/209) pacientů, 7 % z nich bylo stupně 3, ve srovnání s ramenem dabrafenibu v monoterapii, kde byla horečka hlášena u 33 %

(69/211) pacientů, z toho stupně 3 u 2 % případů.

U zhruba poloviny pacientů užívajících dabrafenib v kombinaci s trametinibem, u kterých se rozvinula horečka, došlo k jejímu prvnímu výskytu v prvním měsící užívání léků, a zhruba třetina pacientů měla horečku třikrát či vícekrát.

Pokud má pacient tělesnou teplotu > 38,5 °C, je třeba léčbu dabrafenibem přerušit (informace o změně dávkování naleznete v tabulce 2). Pacienty je třeba vyšetřit s ohledem na známky a příznaky infekce. Pokud horečka ustoupí, lze léčbu dabrafenibem zahájit znovu, a to společně s podáním vhodné profylaxe ve formě nesteroidních protizánětlivých léčivých přípravků nebo paracetamolu. Pokud je horečka spojena s dalšími závažnými známkami nebo příznaky, lze léčbu po poklesu horečky a na základě klinického obrazu znovu zahájit, ale s použitím nižší dávky dabrafenibu (viz bod 4.2). Je-li v kombinaci s dabrafenibem užíván trametinib, změna dávky trametinibu se nevyžaduje.

Snížení ejekční frakce levé komory (LVEF)/dysfunkce levé komory

Snížení ejekční frakce levé komory bylo hlášeno u pacientů léčených dabrafenibem v kombinaci s trametinibem. Další informace jsou uvedeny v SmPC trametinibu (viz bod 4.4). Je-li dabrafenib užíván v kombinaci s trametinibem, změna dávky dabrafenibu se nevyžaduje.

Renální selhání

Renální selhání bylo hlášeno u < 1 % pacientů léčených dabrafenibem samostatně a u <1 % pacientů léčených dabrafenibem v kombinaci s trametinibem. Hlášené případy byly obecně spojeny s pyrexií a dehydratací a dobře reagovaly na přerušení léčby a obecná podpůrná opatření. Byla hlášena granulomatózní nefritida (viz bod 4.8). V průběhu léčby má být u pacientů rutinně monitorován sérový kreatinin. Při zvýšení hladiny kreatininu může být, pokud je to klinicky odpovídající, zapotřebí léčbu dabrafenibem přerušit. Použití dabrafenibu nebylo studováno u pacientů s renální insuficiencí (definovanou jako kreatinin > 1,5x ULN), proto je v těchto případech zapotřebí opatrnost (viz bod 5.2).

Účinky na játra

V klinických studiích s dabrafenibem užívaným v kombinaci s trametinibem byly hlášeny nežádoucí účinky na játra (viz bod 4.8). Doporučuje se, aby u pacientů léčených dabrafenibem v kombinaci s trametinibem bylo prováděno monitorování jaterních funkcí každé čtyři týdny po dobu 6 měsíců po zahájení terapie trametinibem. V monitorování jaterních funkcí je možno dále pokračovat podle klinické potřeby. Další informace naleznete v SmPC trametinibu.

Hypertenze

V    souvislosti s dabrafenibem užívaným v kombinaci s trametinibem bylo hlášeno zvýšení krevního tlaku, a to u pacientů s preexistující hypertenzí i bez ní (viz bod 4.8). Další informace jsou uvedeny v SmPC trametinibu.

Intersticiální plicní onemocnění (ILD)/Pneumonitida

V    klinických studiích s dabrafenibem užívaným v kombinaci s trametinibem byly hlášeny případy pneumonitidy nebo intersticiálního plicního onemocnění. Další informace jsou uvedeny vbodě 4.4 SmPC trametinibu.

Vyrážka

Vyrážka byla pozorována u přibližně 25 % pacientů v klinických studiích s dabrafenibem užívaným v kombinaci s trametinibem. Další informace jsou uvedeny v bodě 4.4 SmPC trametinibu.

Rhabdomyolýza

Rhabdomyolýza byla hlášena u pacientů užívajících dabrafenib v kombinaci s trametinibem (viz bod 4.8). Další informace jsou uvedeny v bodě 4.4 SmPC trametinibu.

Pankreatitida

Pankreatitida byla hlášena u méně než 1 % jedinců léčených dabrafenibem v monoterapii a v kombinaci s trametinibem. Jeden z těchto případů se vyskytl první den léčby dabrafenibem a znovu se vrátil i po opakovaném zahájení léčby nižší dávkou. Nevysvětlitelné bolesti břicha je nutné neprodleně vyšetřit, včetně stanovení hladiny sérových amyláz a lipáz. Při opětovném zahájení léčby po atace pankreatitidy je třeba pacienty pečlivě monitorovat.

Hluboká žilní trombóza (DVT)/Plicní embolie (PE)

Plicní embolie nebo hluboká žilní trombóza se mohou vyskytnout v průběhu užívání dabrafenibu v kombinaci s trametinibem. Pokud se u pacientů objeví symptomy plicní embolie nebo hluboké žilní trombózy, jako jsou dušnost, bolest na hrudi nebo otok rukou či nohou, musí ihned vyhledat lékařskou pomoc. V případě život ohrožující plicní embolie léčbu trametinibem a dabrafenibem trvale ukončete.

Účinky jiných látek na dabrafenib

Dabrafenib je substrátem CYP2C8 a CYP3A4. Je-li to možné, je třeba se vyvarovat podávání silných induktorů těchto enzymů, protože tyto látky mohou snižovat účinnost dabrafenibu (viz bod 4.5).

Látky, které zvyšují pH žaludku, mohou snižovat biologickou dostupnost dabrafenibu a jejich podávání je třeba se vyvarovat, je-li to možné (viz bod 4.5).

Účinky dabrafenibu na jiné látky

Dabrafenib je induktor metabolizujících enzymů, což může vést ke ztrátě účinnosti mnoha běžně užívaných léčivých přípravků (viz příklady v bodě 4.5). Při zahájení léčby dabrafenibem je proto zásadní hodnocení DUR (drug utilisation review). Současného užívání dabrafenibu s léčivými přípravky, které jsou citlivými substráty určitých metabolických enzymů nebo transportérů (viz bod 4.5), je obecně třeba se vyvarovat, pokud není možné monitorování účinnosti a úprava dávky.

Současné podávání dabrafenibu s warfarinem vede ke snížení expozice warfarinu. Při současném podávání dabrafenibu s warfarinem a při ukončení léčby dabrafenibem je třeba postupovat s opatrností a doporučuje se monitorovat INR (International Normalized Ratio) (viz bod 4.5).

Současné podávání dabrafenibu a digoxinu může vést ke snížení expozice digoxinu. Při současném podávání dabrafenibu s digoxinem (substrátem přenašeče) a při ukončení léčby dabrafenibem je třeba postupovat s opatrností a doporučuje se dodatečné monitorování digoxinu (viz bod 4.5).

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Účinky jiných léčivých přípravků na dabrafenib

Dabrafenib je substrátem enzymů CYP2C8 a CYP3A4, zatímco aktivní metabolity hydroxy-dabrafenib a desmethyl-dabrafenib jsou substráty CYP3A4. Léčivé přípravky, které jsou silnými inhibitory nebo induktory CYP2C8 nebo CYP2A4, proto budou s velkou pravděpodobností zvyšovat resp. snižovat koncentrace dabrafenibu. Při podávání s dabrafenibem je třeba zvažovat alternativní látky, je-li to možné. Pokud se společně s dabrafenibem podávají silné inhibitory (např. ketokonazol, gemfibrozil, nefazodon, klarithromycin, ritonavir, sachinavir, telithromycin, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol, atazanavir), je třeba postupovat s opatrností. Je nutné se vyvarovat současného podávání dabrafenibu se silnými induktory CYP2C8 a CYP3A4 [např. rifampicin, fenytoin, karbamazepin, fenobarbital nebo třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum)].

Podávání ketokonazolu (inhibitor CYP3A4) v dávce 400 mg jednou denně s dabrafenibem v dávce 75 mg dvakrát denně vedlo k 71 % zvýšení AUC dabrafenibu a 33 % zvýšení C_max dabrafenibu v porovnání s hodnotami při podávání samotného dabrafenibu v dávce 75 mg dvakrát denně. Současné podávání vedlo k 82% zvýšení AUC hydroxy-dabrafenibu a 68 % zvýšení AUC desmethyl-dabrafenibu. U karboxy-dabrafenibu bylo zaznamenáno 16 % snížení AUC.

Podávání gemfibrozilu (inhibitor CYP2C8) v dávce 600 mg dvakrát denně s dabrafenibem v dávce 75 mg dvakrát denně vedlo k 47 % zvýšení AUC dabrafenibu, ale neovlivnilo Cmax dabrafenibu v porovnání s hodnotami při podávání samotného dabrafenibu v dávce 75 mg dvakrát denně. Gemfibrozil neměl klinicky významný účinek na systémovou expozici metabolitům dabrafenibu (< 13 %).

Rozpustnost dabrafenibu je závislá na pH, při vyšším pH se rozpustnost snižuje. Léčivé přípravky, jako jsou inhibitory protonové pumpy, které inhibují sekreci kyselé žaludeční kyseliny, mohou zvyšovat žaludeční pH a snižovat rozpustnost dabrafenibu a tím snížit jeho biologickou dostupnost. Nebyly provedeny žádné klinické studie, které by hodnotily vliv pH na farmakokinetiku dabrafenibu. Vzhledem k teoretickému riziku, že látky, které zvyšují pH, mohou snižovat biologickou dostupnost dabrafenibu po perorálním podání a jeho expozici, je třeba se v průběhu léčby dabrafenibem vyvarovat současného podávání léčivých přípravků, které zvyšují žaludeční pH.

Účinky dabrafenibu na jiné léčivé přípravky

Dabrafenib je induktor enzymů a zvyšuje syntézu enzymů, které metabolizují léky, včetně CYP3A4, CYP2C a CYP2B6 a může zvyšovat syntézu transportérů. Toto vede ke snížení plazmatických hladin léčivých přípravků metabolizovaných těmito enzymy a může ovlivnit některé transportované léčivé přípravky. Snížení plazmatických koncentrací může vést ke ztrátě nebo snížení klinického účinku těchto léčivých přípravků. Existuje rovněž riziko zvýšení tvorby aktivních metabolitů těchto léčivých přípravků. Enzymy, které mohou být indukovány, zahrnují CYP3A v játrech a ve střevě, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 a UGT (glukuronid-konjugující enzymy). Transportní protein Pgp může být rovněž indukován stejně jako další transportéry, např. MRP-2, BCRP a OATP1B1/1B3.

In vitro způsoboval dabrafenib na dávce závislé zvýšení CYP3B6 a CYP3A4. Ve studii klinických lékových interakcí klesaly C_max a AUC perorálně podaného midazolamu (substrát CYP3A4) o 61 %, resp. 74 %, pokud byl midazolam podávaný společně s opakovanými dávkami dabrafenibu při použití lékové formy s nižší biologickou dostupností, než má léková forma dabrafenibu.

Podávání dabrafenibu v dávce 150 mg dvakrát denně spolu s warfarinem vedlo ke snížení AUC S-warfarinu o 37 % a snížení AUC R-warfarinu o 33 % v porovnání s hodnotami při podávání samotného warfarinu. C_max S-warfarinu se zvýšila o 18 % a C_max R-warfarinu se zvýšila o 19 %.

Očekávají se interakce s mnoha léčivými přípravky, které jsou eliminovány prostřednictvím metabolismu nebo aktivního transportu. Pokud jsou jejich terapeutické účinky pro pacienty velmi důležité a pokud úprava dávky není snadno proveditelná na základně monitorování účinnosti nebo plazmatických koncentrací, je třeba se podávání těchto léčivých přípravků vyvarovat nebo je používat s opatrností. Očekává se vyšší riziko jaterního poškození po podání paracetamolu u pacientů, kteří jsou současně léčeni induktory jaterních enzymů.

Očekává se velký počet ovlivněných léčivých přípravků, i když rozsah interakcí se bude různit. Skupiny léčivých přípravků, které mohou být ovlivněné, zahrnují, ale nejsou omezeny pouze na:

•    Analgetika (např. fentanyl, methadon);

•    Antibiotika (např. klarithromycin, doxycyklin);

•    Protinádorová léčiva (např. kabazitaxel);

•    Antikoagulancia (např. acenokumarol, warfarin, viz bod 4.4);

•    Antiepileptika (např. karbamazepin, fenytoin, primidon, kyselina valproová);

•    Antipsychotika (např. haloperidol);

•    Blokátory kalciových kanálů (např. diltiazem, felodipin, nikardipin, nifedipin, verapamil);

•    Srdeční glykosidy (např. digoxin, viz bod 4.4);

•    Kortikosteroidy (např. dexamethazon, methylprednisolon);

•    HIV antivirotika (např. amprenavir, atazanavir, darunavir, delavirdin, efavirenz, fosamprenavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, sachinavir, tipranavir);

•    Hormonální antikoncepce (viz bod 4.6);

•    Hypnotika (např. diazepam, midazolam, zolpidem);

•    Imunosupresiva (např. cyklosporin, takrolimus, sirolimus);

•    Statiny metabolizované prostřednictvím CYP3A4 (např. atorvastatin, simvastatin).

K nástupu indukce dojde pravděpodobně po 3 dnech opakovaného podávání dabrafenibu. Po přerušení léčby dabrafenibem je ústup indukce postupný, koncentrace citlivých substrátů CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 a CYP2C19, UDP-glukuronyltransferázy (UGT) a transportérů může být zvýšena a tyto látky je třeba monitorovat pro možnou toxicitu a může být nutná úprava dávkování těchto látek.

In vitro je dabrafenib inhibitorem CYP3A4. Proto může být během prvních několika dnů léčby pozorována přechodná inhibice CYP3A4.

Účinky dabrafenibu na transportní systém látek

Dabrafenib je in vitro inhibitor lidských transportérů organických aniontů (OATP) 1B1 (OATP1B1) a OATP1B3 a klinický význam nelze vyloučit. Proto je při současném podávání dabrafenibu se substráty OATP1B1 nebo OATP1B3, jako jsou statiny, nutná opatrnost.

Ačkoli byly dabrafenib a jeho metabolity, hydroxy-dabrafenib, karboxy-dabrafenib a desmethyl-dabrafenib, inhibitory lidských transportérů organických aniontů (OAT) 1 a OAT3 in vitro, riziko lékových interakcí je na základě klinických expozic minimální. U dabrafenibu a desmethyl-dabrafenibu byla rovněž pozorována středně významná inhibice lidských proteinů nádorové rezistence BCRP (breast cancer resistence protein), avšak na základě klinické expozice je riziko lékových interakcí minimální.

Léčba v kombinaci s trametinibem

Opakované podávání dávky trametinibu 2 mg jednou denně společně s dabrafenibem 150 mg dvakrát denně nevedlo ke klinicky významným změnám C_max a AUC trametinibu nebo dabrafenibu se zvýšením o 16 % Cmax a 23 % AUC dabrafenibu. Nepatrné snížení biodostupnosti trametinibu, což odpovídá snížení 12 % AUC, se odhadovalo při podávání v kombinaci s dabrafenibem, CYP3A4 induktorem, za použití PK analýzy.

Informace o interakcích při užívání dabrafenibu v kombinaci s trametinibem jsou uvedeny v bodech 4.4 a 4.5 v SmPC dabrafenibu a trametinibu.

Vliv jídla na účinky dabrafenibu

Pacienti by měli užívat dabrafenib v monoterapii nebo v kombinaci s trametinibem alespoň jednu hodinu před jídlem nebo dvě hodiny po jídle, vzhledem k vlivu jídla na absorpci dabrafenibu (viz bod 5.2).

Pediatrická populace

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku/antikoncepce u žen

Ženy ve fertilním věku musí používat účinnou antikoncepci v průběhu léčby a po dobu 4 týdnů po ukončení léčby dabrafenibem a 4 měsíce po poslední dávce trametinibu, je-li podáván v kombinaci s dabrafenibem.Dabrafenib může snižovat účinnost hormonální antikoncepce, a proto je třeba používat alternativní metodu antikoncepce, jako je např. bariérová metoda (viz bod 4.5).

Těhotenství

Údaje o používání dabrafenibu u těhotných žen nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu a toxicity s ohledem na embryofetální vývoj, včetně teratogenních účinků (viz bod 5.3). Dabrafenib se nemá podávat těhotným ženám, pokud prospěch pro matku nepřeváží možná rizika pro plod. Pokud žena otěhotní v průběhu léčby dabrafenibem, musí být informována o možném riziku pro plod. Další informace o užívání trametinibu v kombinaci s dabrafenibem jsou uvedeny v SmPC trametinibu (viz bod 4.6).

Kojení

Není známo, zda se dabrafenib vylučuje do mateřského mléka. Protože se do mateřského mléka vylučuje mnoho léčivých přípravků, nelze riziko pro kojené dítě vyloučit. Rozhodnutí, zda kojení přerušit, nebo zda přerušit léčbu dabrafenibem, je třeba učinit s přihlédnutím k prospěchu kojení pro dítě a prospěchu z léčby pro ženu.

Fertilita

Údaje týkající se člověka pro užívání dabrafenibu buď v monoterapii, nebo v kombinaci s trametinibem nejsou k dispozici. Dabrafenib může narušit fertilitu u mužů i žen, protože nežádoucí účinky na samičí a samčí reprodukční orgány byly pozorovány u zvířat (viz bod 5.3). Pacienti (muži) užívající dabrafenib buď v monoterapii, nebo v kombinaci s trametinibem musí být informováni o možném riziku poškození spermatogeneze, které může být ireverzibilní.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Dabrafenib má malý vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Při zvažování, zda je pacient schopný provádět činnosti, které vyžadují úsudek a motorické nebo kognitivní schopnosti, je třeba vzít v úvahu klinický stav pacienta a profil nežádoucích účinků dabrafenibu. Pacienti by měli být poučeni o možné únavě a potížích se zrakem, které mohou tyto činnosti ovlivnit.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Bezpečnostní profil monoterapie dabrafenibem je založen na údajích z pěti klinických studií, které zahrnovaly 578 pacientů s melanomem. Nejčastější nežádoucí účinky (s četností 15 % a více) hlášené v souvislosti s léčbou dabrafenibem byly hyperkeratóza, bolest hlavy, pyrexie, artralgie, únava, nauzea, papilom, alopecie, vyrážka a zvracení.

Bezpečnost dabrafenibu v kombinaci s trametinibem se hodnotila ve dvou studiích fáze III MEK115306 a MEK116513, kde byly provedeny analýzy bezpečnosti dabrafenibu v kombinaci s trametinibem u 209, respektive 350 pacientů, kteří měli neresektovatelný nebo metastatický melanom pozitivní na mutaci V600 genu BRAF a užívali dabrafenib (150 mg dvakrát denně) a trametinib (2 mg jednou denně) v kombinované terapii (viz informace týkající se kombinované terapie v bodě 5.1). Nejčastější nežádoucí účinky (> 20 %) dabrafenibu a trametinibu v kombinaci zahrnují horečku, únavu, bolest hlavy, zimnici, průjem, vyrážku, bolest kloubů, hypertenzi, zvracení a kašel.

Souhrn nežádoucích účinků v tabulce

Nežádoucí účinky, které byly hlášeny, jsou shrnuty níže podle tříd orgánů MedDRA a podle jejich četnosti. Ke klasifikaci byla použita následující konvence:

> 1/10

>    1/100 až < 1/10

>    1/1 000 až < 1/100

>    1/10 000 až < 1/1 000

(z dostupných údajů nelze určit)

Monoterapie dabrafenibem

Tabulka 3 Nežádoucí účinky hlášené ve studiích s melanomem

Třída orgánových systémů	Četnost (všechny stupně)	Nežádoucí účinky
Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy)	Velmi časté	Papilom
	Časté	Kožní spinocelulární karcinom
		Seborhoická keratóza
		Akrochordon (kožní přívěsky)
		Bazocelulární karcinom
	Méně časté	Nově diagnostikovaný primární melanom
Poruchy imunitního systému	Méně časté	Hypersenzitivita
Poruchy metabolismu a výživy	Velmi časté	Snížení chuti k jídlu
	Časté	Hypofosfatémie
		Hyperglykémie
Poruchy nervového systému	Velmi časté	Bolest hlavy
Poruchy oka	Méně časté	Uveitida
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy	Velmi časté	Kašel
Gastrointestinální poruchy	Velmi časté	Nauzea
		Zvracení
		Průjem
	Časté	Zácpa
	Méně časté	Pankreatitida

Poruchy kůže a podkožní tkáně	Velmi časté	Hyperkeratóza
		Alopecie
		Vyrážka
		Syndrom palmo-plantární erythrodyzestezie
	Časté	Suchá kůže
		Pruritus
		Aktinická keratóza
		Kožní léze
		Erytém
	Méně časté	Panikulitida
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně	Velmi časté	Artralgie
		Myalgie
		Bolest končetin
Poruchy ledvin a močových cest	Méně časté	Selhání ledvin, akutní renální selhání
		Nefritida
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace	Velmi časté	Pyrexie
		Únava
		Zimnice
		Astenie
	Časté	Příznaky podobné chřipce
Vyšetření	Časté	Pokles LVEF
	Méně časté	Prodloužení QT intervalu

Terapie kombinací dabrafenib a trametinib

Tabulka 4 Nežádoucí účinky, které se vyskytly ve dvou randomizovaných studiích fáze III

(kombinace trametinibu s dabrafenibem) - MEK115306 (n = 209) a MEK116513 ^a (n = 350)

Třída orgánových systémů	Četnost (všechny stupně)	Nežádoucí účinky
Infekce a infestace	Velmi časté	Infekce močových cest
		Nazofaryngitida
	Časté	Celulitida
		Folikulitida
		Paronychium
		Pustulární vyrážka
Novotvary benigní, maligní a nespecifikované (včetně cyst a polypů)	Časté	Spinocelulární karcinomb
		Papilomc
		Seboroická keratóza
		Akrochordon (kožní přívěsky)
	Méně časté	Nový primární melanom
Poruchy krve a lymfatického systému	Velmi časté	Neutropenie
	Časté	Anemia
		T rombocytopenie
		Leukopenie
Poruchy imunitního systému	Méně časté	Hypersenzitivita na lék
Poruchy metabolismu a výživy	Velmi časté	Snížena chuť k jídlu
	Časté	Dehydratace
		Hyponatremie
		Hypofosfatemie
		Hyperglykémie

Poruchy nervového systému	Velmi časté	Bolest hlavy
		Závratě
Poruchy oka	Časté	Rozmazané vidění
		Poruchy vidění
	Méně časté	Chorioretinopatie
		Uveitida
		Odchlípení sítnice
		Periorbitální edém
Srdeční poruchy	Časté	Snížení ejekční frakce
		Bradykardie
Cévní poruchy	Velmi časté	Hypertenze
		Hemoragied
	Časté	Hypotenze
	Méně časté	Lymfedéma
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy	Velmi časté	Kašel
	Časté	Dušnost
	Méně časté	Pneumonitida
Gastrointestinální poruchy	Velmi časté	Abdominální bolest
		Zácpa
		Průjem
		Nauzea
		Zvracení
	Časté	Sucho v ústech
		Stomatitida
	Méně časté	Pankreatitida
Hepatobiliární poruchy	Velmi časté	Zvýšení ALT
		Zvýšení AST
	Časté	Zvýšení alkalické fosfatázy v krvi
		Zvýšení gamaglutamyl transferázy v krvi
Poruchy kůže a podkožní tkáně	Velmi časté	Suchá kůže
		Pruritus
		Vyrážka
		Akneiformní dermatitida
	Časté	Erytém
		Aktinická keratóza
		Noční pocení
		Hyperkeratóza
		Alopecie
		Syndrom palmo-plantární erythrodysestezie
		Kožní léze
		Hyperhidróza
		Panikulitida
		Kožní fisury
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně	Velmi časté	Artralgie
		Myalgie
		Bolest končetin
	Časté	Svalové spazmya
		Zvýšení kreatinkinázy v krvi

Poruchy ledvin a močových cest	Méně časté	Renální selhání3
		Nefritida
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace	Velmi časté	Únava
		Zimnice
		Astenie
		Periferní otok
		Horečka
	Časté	Zánět sliznice
		Nemoc podobná chřipke
		Otok obličeje
Vyšetření	Časté	Snížená tepová frekvence
a Bezpečnostní profil ze studie MEK116513 je obecně podobný profilu ze studie MEK115306 s následujícími výjimkami:1) následující nežádoucí účinky mají vyšší stupeň četnosti v porovnání se studii MEK115306: svalový spasmus (velmi časté), renální selhání a lymfedém (časté), akutní renální selhání (méně časté); 2) následující nežádoucí účinky se vyskytly v MEK116513 studii, nikoliv ve studii MEK115306: srdeční selhání, dysfunkce levé srdeční komory, intersticiální plicní onemocnění, rhabdomyolýza (méně časté). bcuSCC : SCC kůže, SCC in situ (Bowenova nemoc) a keratoakantom c Papilom, kožní papilom d Krvácení z různých míst, včetně intrakraniálního krvácení a fatálního krvácení

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Kožní spinocelulární karcinom

Kožní spinocelulární karcinom (který zahrnuje léze klasifikované jako podtyp keratoakantomu nebo smíšeného keratoakantomu) byl zaznamenán u 9 % pacientů léčených monoterapií dabrafenibem v integrované bezpečnostní populaci a u 3 % pacientů léčených dabrafenibem v kombinaci s trametinibem v studii MEK115306. Přibližně 70 % příhod se objevilo v průběhu prvních 12 týdnů léčby monoterapií dabrafenibem, s mediánem doby do vzniku obtíží 8 týdnů. U pacientů, kteří užívali kombinaci dabrafenibu s trametinibem, se příhody objevily později s mediánem doby do vzniku obtíží 22 týdnů. 96 % pacientů, užívajících dabrafenib v monoterapii v integrované bezpečnostní populaci a všichni pacienti s kombinační terapií ve studiích fáze III, u kterých došlo k vývoji kožního spinocelulárního karcinomu, pokračovalo v léčbě bez úpravy dávky.

Nově diagnostikovaný _primární melanom

Nově diagnostikovaný primární melanom byl hlášený v klinických studiích s dabrafenibem jak v monoterapii, tak v kombinaci s trametinibem. Případy byly léčeny excizí a nevyžadovaly úpravu dávkování (viz bod 4.4).

Malignity mimo kožní lokalizaci

Aktivace signalizace MAP-kinázy u buněk s divokým typem genu BRAF, které jsou vystavené účinku inhibitorů BRAF, může vést ke zvýšení rizika vzniku malignit mimo kožní lokalizaci, včetně malignit obsahujících mutaci RAS (viz bod 4.4). V klinických studiích byly hlášeny případy malignit mimo kožní lokalizaci u 1 % (6/586) pacientů léčených dabrafenibem v monoterapii a u 1 % (3/209) pacientů v studii MEK115306 a méně než 1 % (3/350) pacientů v studii MEK116513 s dabrafenibem v kombinaci s trametinibem. Při léčbě dabrafenibem jak v monoterapii, tak v kombinaci s trametinibem byly pozorovány případy malignit odvozených od RAS. Pacienti by měli být monitorováni klinicky odpovídajícím způsobem.

U pacientů užívajících dabrafenib v kombinaci s trametinibem, se vyskytly hemoragické příhody, včetně těžkých hemoragických příhod a fatálních hemoragií. Další informace jsou uvedeny v SmPC trametinibu.

Snížení ejekční_frakce levé komory (LVEF)/dysfunkce levé komory

Ve dvou klinických studiích fáze III v integrované bezpečnostní populaci byl hlášen pokles LVEF u 1 % pacientů léčených dabrafenibem v monoterapii a u 6 až 8 % pacientů léčených dabrafenibem v kombinaci s trametinibem, většina případů byla asymptomatická a reverzibilní. Pacienti s LVEF nižším, než je institucionální dolní limit normálních hodnot, nebyli do klinických studií s dabrafenibem zařazeni. U pacientů se stavy, které mohou ovlivnit funkci levé komory, má být dabrafenib v kombinaci s trametinibem používán s opatrností.

Pyrexie

Horečka byla hlášena v klinických studiích s dabrafenibem jak v monoterapii, tak v kombinaci s trametinibem (viz bod 4.8), výskyt a závažnost horečky jsou vyšší v případě kombinační terapie (viz SmPC dabrafenibu bod 4.4). U zhruba poloviny pacientů užívajících dabrafenib v kombinaci s trametinibem, u kterých se rozvinula horečka, došlo k jejímu prvnímu výskytu v prvním měsící užívání léků, a zhruba třetina pacientů měla horečku třikrát či vícekrát. V integrované bezpečností populaci pacientů užívajících monoterapii dabrafenibem byly u 1 % pacientů v klinických studiíchzaznamenány závažné neinfekční febrilie, které byly definovány jako horečky doprovázené těžkou ztuhlostí, dehydratací, hypotenzí a/nebo akutním renálním selháním prerenálního původu u jedinců s původně normálními renálními funkcemi. Nástup těchto závažných neinfekčních febrilií byl typicky zaznamenán v průběhu prvního měsíce léčby. Pacienti s těžkými neinfekčními febriliemi dobře reagovali na přerušení léčby a/nebo snížení dávky a podpůrnou léčbu (viz body 4.2 a 4.4).

Účinky na játra

V    klinických studiích s dabrafenibem v kombinaci s trametinibem (viz bod 4.8) byly hlášeny jaterní nežádoucí účinky. Další informace jsou uvedeny v SmPC trametinibu.

Hypertenze

V    souvislosti s dabrafenibem užívaným v kombinaci s trametinibem bylo hlášeno zvýšení krevního tlaku, a to u pacientů s preexistující hypertenzí i bez ní. Krevní tlak má být měřen před zahájením léčby a monitorován v jejím průběhu, hypertenze má být léčena odpovídající standardní terapií.

Artralgie

Artralgie byla v klinických studiích s dabrafenibem jak v monoterapii, tak v kombinované terapii s trametinibem, hlášená velmi často (přibližně 25 %), ačkoli tyto příhody byly převážně 1. a 2. stupně závažnosti, 3. stupeň se vyskytoval méně často (méně než 1 %) a stupeň 4 nebyl zaznamenán vůbec.

Hypofosfatémie

Hypofosfatémie byla v integrované bezpečnostní populaci pacientů léčených monoterapií dabrafenibem v klinických studiích fáze III hlášena u 7 % pacientů, při léčbě kombinací s trametinibem u 3 až 4 % pacientů. Je třeba poznamenat, že přibližně polovina těchto případů hlášených u pacientů léčených dabrafenibem v monoterapii (4 %) a < 1 % případů hlášených u pacientů léčených dabrafenibem v kombinaci s trametinibem byly stupně závažnosti 3.

Pankreatitida byla hlášena u pacientů léčených monoterapií dabrafenibem a kombinací dabrafenibu s trametinibem. Nevysvětlitelná bolest břicha musí být neprodleně vyšetřena, včetně stanovení hladiny sérové amylázy a lipázy. Při opětovném zahajování léčby dabrafenibem po prodělané epizodě pankreatitidy by pacienti měli být pečlivě monitorováni (viz bod 4.4).

Renální selhání

Renální selhání způsobené s pyrexií související prerenální azotémií nebo granulomatózní nefritidou bylo méně časté, dabrafenib však nebyl hodnocen u pacientů s renální insuficiencí (definovanou jako kreatinin > 1,5x ULN). V těchto případech je při léčbě třeba postupovat s opatrností (viz bod 4.4).

Zvláštní populace

Starší _ pacienti

Ze všech pacientů zařazených do klinických studií s dabrafenibem (n = 578) bylo 22 % ve věku 65 let a starších, 6 % bylo ve věku 75 let a starších. Ve srovnání s mladšími jedinci (< 65 let) mělo více jedinců > 65 let nežádoucí účinky, které vedly ke snížení dávky studijního léku (22 % vs. 12 %) nebo přerušení léčby (39 % vs. 27 %). U starších pacientů byly navíc ve srovnání s mladšími pacienty častěji zaznamenávány závažnější nežádoucí účinky (41 % vs. 22 %). Žádné celkové rozdíly v účinnosti nebyly mezi mladšími a staršími jedinci pozorovány.

V klinických studiích fáze III MEK115306 (n = 209) a MEK116513 (n = 350) s dabrafenibem v kombinaci s trametinibem u pacientů s neresektovatelným nebo metastatickým melanomem 56 pacientů (27 %) (studie MEK115306), respektive 77 pacientů (22 %) (studie MEK116513) bylo > 65 let, 11 pacientů (5 %), respektive 21 pacientů (6 %), bylo > 75 let. Podíl pacientů, u kterých se objevily nežádoucí účinky, byl podobný u skupiny pacientů ve věku < 65 let a u skupiny pacientů ve věku > 65 let v obou studiích. U pacientů > 65 let vedly nežádoucí účinky a závažné nežádoucí účinky s větší četností k trvalému vysazení léčivého přípravku, snížení dávky a přerušení léčby, než u pacientů < 65 let.

4.9 Předávkování

Pro předávkování dabrafenibem není k dispozici žádná specifická léčba. V případě předávkování je třeba zahájit podpůrnou léčbu a odpovídající monitoraci pacienta.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, inhibitory proteinkinázy, ATC kód: L01XE23 Mechanismus účinku

Dabrafenib je inhibitor RAF kináz. Onkogenní mutace genu BRAF vedou ke konstitutivní aktivaci dráhy RAS/RAF/MEK/ERK. Mutace genu BRAF byly zaznamenány s vysokou frekvencí výskytu u specifických nádorových onemocnění, včetně asi u 50 % melanomů. Nejčastější mutací genu BRAF je V600E, která tvoří přibližně 90 % mutací genu BRAF pozorovaných u melanomu.

Preklinické údaje získané při biochemických studiích ukázaly, že dabrafenib inhibuje BRAF kinázu, přičemž aktivuje mutace kodonu 600 (tabulka 5).

Tabulka 5 Kinázová inhibiční aktivita dabrafenibu ve srovnání s RAF kinázami

Kináza	Inhibiční koncentrace 50 (nmol/l)
BRAF V600E	0,65
BRAF V600K	0,50
BRAF V600D	1,8
BRAF WT	3,2
CRAF WT	5,0

Dabrafenib vykazoval supresi následných farmakodynamických biomarkerů (fosforylovaných ERK) a inhiboval buněčný růst buněčných linií melanomu s mutací V600 genu BRAF, a to in vitro i na zvířecích modelech.

U jedinců s melanomem s pozitivní mutací V600 genu BRAF vedlo podávání dabrafenibu k inhibici nádorového fosforylovaného ERK ve srovnání s výchozími hodnotami.

Kombinace s trametinibem

Trametinib je reverzibilní, vysoce selektivní, alosterický inhibitor mitogenem aktivované, mimobuněčným signálem regulované kinázy 1 (MEK1) a aktivace MEK2 a kinázové aktivity.

Proteiny MEK jsou součástí kaskády kináz regulovaných mimobuněčným signálem (ERK).

Trametinib a dabrafenib tedy inhibují dvě různé kinázy této dráhy, MEK a RAF, a kombinace těchto inhibitorů tudíž poskytuje současnou inhibici těchto dvou kináz. Kombinace trametinibu s dabrafenibem je synergická v buněčných liniích in vitro pozitivních na mutaci V600 v genech BRAF a oddaluje vznik rezistence in vivo v buňkách melanomu xenograftů pozitivních na mutaci V600 v genech BRAF.

Stanovení mutace genu BRAF

Před zahájením léčby dabrafenibem nebo kombinací dabrafenibu s trametinibem musí být u pacientů potvrzena pozitivní mutace V600 genu BRAF pomocí validovaného testu. V klinických studiích fáze II a III vyžadoval screening vhodnosti k léčbě centrální provedení testu mutace V600 genu BRAF za použití testu mutace BRAF provedeného na co nejčerstvějších dostupných vzorcích tumoru. Primární tumor nebo tumor z metastatického ložiska byl testován testem pouze pro výzkumné použití IUO (investigational use only assay). IUO je polymerázová řetězová reakce (PCR) specifická pro určitou alelu prováděná na DNA extrahované z formalinem fixované nádorové tkáně zalité v parafinu (FFPE, formalin-fixed paraffin-embedded). Test byl specificky navržený k odlišení mezi mutacemi V600E a V600K. Pouze jedinci s pozitivní mutací V600E nebo V600K genu BRAF byli vhodní k účasti ve studii.

Všechny vzorky od pacientů byly následně znovu testovány za použití validovaného textu bioMerieux (bMx) THxID BRAF, který má certifikaci CE. Test bMx THxID BRAF je PCR specifická pro určitou alelu provedená na DNA extrahované z nádorové tkáně fixované formalinem zalité v parafinu (FFPE). Tato zkouška byla navržena ke stanovení mutací V600E a V600K genu BRAF s vysokou senzitivitou (méně než 5 % sekvence V600E a V600K na pozadí sekvence z divokých typů s použitím DNA extrahované z FFPE tkáňových bloků). Neklinické a klinické studie s retrospektivní dvousměrnou sekvenční analýzou dle Sangera prokázaly, že tyto testy rovněž detekovaly nejméně častou mutaci V600D a V600E/K601E genu BRAF s nižší senzitivitou. U vzorků z neklinických i klinických studií (n = 876), ve kterých byla prokázána pozitivní mutace pomocí testu THxID BRAF a které byly následně sekvenovány s použitím referenční metody, byla specificita této zkoušky 94 %.

Klinická účinnost a bezpečnost

Dabrafenib v kombinaci s trametinibem Pacienti, kteří nebyli dříve léčeni

Bezpečnost a účinnost doporučené dávky trametinibu (2 mg jednou denně) v kombinaci s dabrafenibem (150 mg dvakrát denně) k léčbě dospělých pacientů s neresktovatelným nebo metastatickým melanomem s mutací V600 v genu BRAF byla hodnocena ve dvou studiích fáze III a v jedné podpůrné studii fáze I/II.

MEK115306 (COMBI-d):

MEK115306 byla randomizovaná, dvojitě zaslepená studie fáze III, porovnávající kombinaci dabrafenibu a trametinibu s dabrafenibem a placebem v první linii terapie u pacientů s neresektovatelným (stupeň III) nebo metastatickým (stupeň IV) kožním melanomem s pozitivní mutací V600E/K genu BRAF. Primárním cílovým parametrem bylo přežití bez progrese (progression-free survival, PFS), s klíčovým sekundárním cílovým parametrem celkového přežití (overall survival, OS). Pacienti byli stratifikováni podle hladiny laktát dehydrogenázy (LDH) (> horní limit normálu (ULN) versus < ULN) a mutace v genu BRAF (V600E versus V600K).

Všech 423 pacientů bylo randomizováno 1:1, a to na léčbu kombinovanou terapií (N = 211), nebo dabrafenibem (N = 212). Většina pacientů byla bělošské rasy (> 99 %) a mužského pohlaví (53 %), medián věku činil 56 let (28 % byli pacienti > 65 let). Většina případů (67 %) měla stupeň nemoci IVM1c. Většina pacientů měla LDH <ULN (65 %), ECOG výkonnostní status 0 (72 %) a viscerální postižení (73 %) ve výchozím stavu. Většina pacientů měla mutaci V600E v genu BRAF (85 %). Do studie nebyli zahrnuti pacienti s metastázami v mozku.

Finální analýza celkového přežití (12. leden 2015) prokázala statisticky významné zlepšení celkového přežití v kombinované terapii ve srovnání s monoterapií dabrafenibem (Obrázek 1). Výskyt celkového přežití v 1 roce po zahájení léčby (74 %) a 2 roky po zahájení léčby (51 %) v rameni kombinované terapie byl vyšší v porovnání s monoterapií dabrafenibem (68 %, respektive 42 %).

Obrázek 1 Kaplan-Meierovy křivky celkového přežití pro studii MEK115306 (ITT populace)

Tabulka 6 Výsledky účinnosti v studii MEK115306 (COMBI-d)

Cílový parametr	Dabrafenib + Trametinib (N = 211)	Dabrafenib + Placebo (N = 212)	Dabrafenib + Trametinib (N = 211)	Dabrafenib + Placebo (N = 212)
Ukončení sběru dat k	26. srpnu 2013		12. lednu 2015
PFSa
Progrese onemocnění nebo úmrtí, n (%)	102 (48)	109 (51)	139 (66)	162 (76)
Medián PFS (měsíce) (95 % CI)	9,3 (7,7; 11,1)	8,8 (5,9; 10,9)	11,0 (8,0; 13,9)	8,8 (5,9; 9,3)
Poměr rizik (95 % CI)	0,75 (0,57; 0,99)		0,67 (0,53; 0,84)
P hodnota	0,035		< 0,001
ORRb (95 % CI)	67 (59,9; 73,0)	51 (44,5; 58,4)	69 (61,8; 74,8)	53 (46,3; 60,2)
ORR rozdíl (95 % CI)	15e (5,9; 24,5)		15e (6,0; 24,5)
P hodnota	0,0015		0,0014
DoRc (měsíce) Medián (95 % CI)	9,2d (7,4; NR)	10,2d (7,5; NR)	12,9 (9,4; 19,5)	10,6 (9,1; 13,8)
a - Přežití bez progrese (hodnoceno investigátorem) b - Četnost celkové odpovědi = Celková odpověď + parciální odpověď c - Trvání odpovědi d - V čase hlášení většina (>59 %) investigátorem hodnocených odpovědí ještě stále probíhala e - ORR rozdíl počítán na základě nezaokrouhleného ORR výsledku NR = Nedosáhnuto

MEK116513 (COMBI-v):

Studie MEK116513 (COMBI-v) byla 2-ramenná, randomizovaná, otevřená, studie fáze III porovnávající kombinaci dabrafenibu a trametinibu s vemurafenibem v monoterapii u melanomu s pozitivní mutací V600 v genu BRAF. Primárním cílovým parametrem studie bylo celkové přežití s klíčovým sekundárním cílovým parametrem PFS. Pacienti byli stratifikováni podle hladiny laktát dehydrogenázy (LDH) (> horní limit normálu (ULN) versus < ULN) a mutace v genu BRAF (V600E versus V600K).

Všech 704 pacientů bylo randomizováno 1:1, a to buď na léčbu kombinovanou terapií, nebo na léčbu vemurafenibem. Většina pacientů byla bělošské rasy (> 96 %) a mužského pohlaví (55 %), medián věku činil 55 let (24 % byli > 65 let). Většina pacientů (61 % celkově) měla stupeň nemoci IVMlc. U většiny pacientů bylo LDH <ULN (67 %), ECOG výkonnostní status 0 (70 %) a viscerální postižení (78 %) ve výchozím stavu. Většina pacientů měla mutaci V600E v genu BRAF (89 %). Do studie nebyli zahrnuti pacienti s metastázami v mozku.

Aktualizovaná analýza celkového přežití (13. Březen 2015) vykazovala statisticky významné zlepšení celkového přežití pro kombinovanou terapii ve srovnání s vemurafenibem v monoterapii (obrázek 2). Výskyt celkového přežití ve 12 měsících byl 72 % u kombinované terapie a 65 % u vemurafenibu.

Obrázek 2 Kaplan-Meierovy křivky aktualizovaných analýz celkového přežití studie MEK116513

Page 1 of1

12    14    16    18    20

Time from Randomization (Months)

Vysvětlivky:

Proportion Alive - Poměr přežívajících pacientů Number at risk - Počet v riziku

Time from Randomization (Months) - Doba od randomizace pacientů (měsíce)

Tabulka 7 Výsledky účinnosti v studii MEK116513 (COMBI-v)

Cílový parametr	Dabrafenib + Trametinib (N = 352)	Vemurafenib (N = 352)
PFS
Progrese onemocnění nebo	166 (47)	217 (62)
úmrtí,
n (%)
Medián PFS (měsíce)	11,4	7,3
(95 % CI)	(9,9; 14,9)	(5,8; 7,8)
Poměr rizik	0,56
(95 % CI)	(0,46; 0,69)
P value	< 0,001
ORRb	226 (64)	180 (51)
(95 % CI)	(59,1; 69,4)	(46,1; 56,8)
ORR rozdíl		13
(95 % CI)	(5,7; 20,2)
P hodnota	0,0005
DoR (měsíce)
Medián	13,8	7,5
(95 % CI)	(11,0; NR)	(7,3; 9,3)

Předchozí léčba BRAF inhibitorem

Údaje o pacientech užívajících kombinaci dabrafenibu s trametinibem, u nichž došlo k progresi onemocnění po předcházející léčbě inhibitorem BRAF, jsou omezené.

Část B studie BRF113220 zahrnovala kohortu 26 pacientů, kteří zprogredovali na léčbě BRAF inhibitorem. Kombinace trametinibu v dávce 2 mg jednou denně s dabrafenibem v dávce 150 mg dvakrát denně vykazovala omezenou klinickou aktivitu u pacientů, kteří zprogredovali na léčbě BRAF inhibitorem. Četnost odpovědi hodnocená zkoušejícími byla 15 % (95 % CI: 4,4; 34,9) a medián PFS byl 3,6 měsíce (95 % CI: 1,9; 5,2). Podobné výsledky byly hlášeny u 45 pacientů, kteří přestoupili z monoterapie dabrafenibem na léčbu kombinací trametinibu 2 mg jednou denně s dabrafenibem 150 mg dvakrát denně v části C této studie. Výskyt odpovědi u těchto pacientů byl 13 % (95 % CI:

5,0; 27,0), medián PFS byl 3,6 měsíce (95 % CI: 2, 4).

Monoterapie dabrafenibem

Účinnost dabrafenibu v léčbě dospělých pacientů s neresekovatelným nebo metastatickým melanomem s pozitivitou mutace V600 genu BRAF byla hodnocena ve 3 studiích [BRF113683 (BREAK-3), BRF113929 (BREAK-MB) a BRF113710 (BREAK-2)], které zahrnovaly pacienty s pozitivitou mutací V600E a/nebo V600K genu BRAF.

Do těchto studií bylo zahrnuto celkem 402 jedinců s mutací V600E genu BRAF a 49 jedinců s mutací V600K genu BRAF. Pacienti s melanomem způsobeným jinou mutací genu BRAF než V600E byli vyloučeni z potvrzovací studie a u pacientů s mutací V600K ve studii s jedním ramenem se účinnost zdála nižší než u pacientů s nádory s mutací V600E.

U pacientů s melanomem nesoucím jiné mutace V600 genu BRAF než V600E a V600K nejsou k dispozici žádné údaje. Účinnost dabrafenibu u jedinců dříve léčených inhibitory proteinkinázy nebyla hodnocena.

Dříve neléčení pacienti [výsledky ze studie fáze III (BREAK-3)]

Účinnost a bezpečnost dabrafenibu byly hodnoceny v randomizované, otevřené studii fáze III (BREAK-3), která porovnávala léčbu dabrafenibem oproti dakarbazinu (DTIC) u dříve neléčených pacientů s pokročilým (neresekovatelným, stupeň III) nebo metastatickým (stupeň IV) melanomem s pozitivní mutací V600E genu BRAF. Pacienti s melanomem způsobeným jinou mutací genu BRAF než V600E byli ze studie vyloučeni.

Primárním cílem této studie bylo zhodnocení účinnosti dabrafenibu ve srovnání s DTIC s ohledem na přežití bez progrese (PFS), které bylo hodnoceno zkoušejícím. Pacientům v rameni s léčbou DTIC bylo umožněno přejít do ramene s léčbou dabrafenibem po prokázání progrese původního onemocnění pomocí nezávislého radiografického vyšetření. Základní charakteristiky byly mezi jednotlivými skupinami dobře vyvážené. Šedesát procent pacientů byli muži a 99,6 % byli běloši, medián věku byl 52 let, přičemž 21 % pacientů bylo > 65 let, 98,4 % pacientů mělo ECOG status 0 nebo 1 a 97 % pacientů mělo metastatické onemocnění.

V prespecifické analýze s ukončením sběru údajů ke dni 19. prosince 2011 bylo dosaženo významného zlepšení primárního cílového parametru PFS (HR = 0,30, 95 % IS 0,18; 0,51, p < 0,0001). Výsledky účinnosti z primární analýzy a post-hoc analýzy s 6měsíčním následným sledováním jsou shrnuty v tabulce 8. Údaje o celkovém přežití z další post-hoc analýzy s ukončením sběru údajů ke dni 18. prosince 2012 jsou zobrazeny na obrázku 3.

Tabulka 8 Účinnost u dříve neléčených pacientů (studie BREAK-3, 25. červen 2012)

	Údaje k 19. prosinci 2011		Údaje k 25. červnu 2012
	Dabrafenib n = 187	DTIC n = 63	Dabrafenib n = 187	DTIC n = 63
Přežití bez progrese onemocnění
Medián, měsíce (95 % IS) HR (95 % IS)	5,1 (4,9; 6,9) 0,30 (0, p < 0	2,7 (1,5; 3,2) 8; 0,51) ,0001	6,9 (5,2; 9,0) 0,37 (0,2 p < 0	2,7 (1,5; 3,2) !4; 0,58) 0001
Celkový výskyt odpovědi3
% (95% IS)	53 (45,5; 60,3)	19 (10,2; 30,9)	59 (51,4; 66,0)	24 (14; 36,2)
Trvání odpovědi
Medián, měsíce (95 % IS)	n = 99 5,6 (4,8; NR)	n = 12 NR (5,0; NR)	n = 110 8,0 (6,6; 11,5)	n = 15 7,6 (5,0; 9,7)
Zkratky: IS: interval spolehlivosti; DTIC: dakarbazin; HR: poměr rizik; NR: nedosaženo a Definována jako potvrzená kompletní + parciální odpověď.

Při ukončení sběru údajů ke dni 25. června 2012 přešlo 35 jedinců (55,6 %) z 63 původně randomizovaných do ramene s léčbou DTIC do ramene s léčbou dabrafenibem a u 63 % jedinců původně randomizovaných do ramene s léčbou dabrafenibem a u 79 % jedinců randomizovaných do ramene s léčbou DTIC došlo k progresi onemocnění nebo pacienti zemřeli. Medián PFS po změně léčby byl 4,4 měsíce.

Tabulka 9 Data týkající se přežití pacientů z primární a post-hoc analýzy

Ukončení sběru dat ke dni	Léčba	Počet úmrtí (%)	Poměr rizik (95 % IS)
19. prosince 2011	DTIC	9 (14 %)	0,61 (0,25; 1,48) (a)
	dabrafenib	21 (11 %)
25. června 2012	DTIC	21 (33 %)	0,75 (0,44; 1,29) (a)
	dabrafenib	55 (29 %)
18. prosince 2012	DTIC	28 (44 %)	0,76 (0,48; 1,21) (a)
	dabrafenib	78 (42 %)

^(a) Pacienti nebyli v době změny léčby kontrolováni

Údaje o celkovém přežití z další post-hoc analýzy založené na údajích získaných před ukončením sběru dat ke dni 18. prosince 2012 vykazují výskyt 12měsíčního celkového přežití 63 % u DTIC a 70 % u dabrafenibu.

Obrázek 3: Kaplan-Meierova křivka celkového přežití (BREAK-3) (18. prosinec 2012)

Pacienti s mozkovými metastázami [výsledky ze studie fáze II (BREAK-MB)]

Studie BREAK-MB byla multicentrická, otevřená, dvoukohortová studie fáze II navržená k hodnocení intrakraniální odpovědi na dabrafenib u jedinců s histologicky potvrzenými mozkovými metastázami melanomu s pozitivitou mutace genu BRAF (V600E nebo V600K) (stadium IV). Jedinci byli zařazeni do kohorty A (jedinci bez předchozí lokální léčby mozkových metastáz) nebo kohorty B (jedinci, kteří byli již dříve lokálně léčeni pro mozkové metastázy).

Primárním cílovým parametrem studie byl celkový výskyt intrakraniální odpovědi (OIRR, overall intracranial response rate) u pacientů s mutací V600E, na základě hodnocení zkoušejícího. Potvrzený OIRR a další výsledky účinnosti založené na posouzení zkoušejícím jsou shrnuty v tabulce 10.

Tabulka 10 Údaje týkající se účinnosti u pacientů s mozkovými metastázami (studie BREAK-MB)

	Populace všech léčených jedinců
	BRAF V600E (primární)		BRAF V600K
	Kohorta A n = 74	Kohorta B n = 65	Kohorta A n = 15	Kohorta B n = 18
Celkový výskyt intrakraniální odpovědi, % (95 % IS)a
	39 % (28,0; 51,2) p < 0,001b	31 % (19,9; 43,4) p < 0,001b	7 % (0,2; 31,9)	22 % (6,4; 47,6)
Trvání intrakraniální odpovědi, medián, měsíce (95 % IS)
	n = 29 4,6 (2,8; NR)	n = 20 6,5 (4,6; 6,5)	n = 1 2,9 (NR; NR)	n = 4 3,8 (NR; NR)
Celková odpověď, % (95 % IS)a
	38 % (26,8; 49,9)	31 % (19,9; 43,4)	0 (0; 21,8)	28 % (9,7; 53,5)
Trvání odpovědi, medián, měsíce (95 % IS'
	n = 28 5,1 (3,7; NR)	n = 20 4,6 (4,6; 6,5)	NA	n = 5 3,1 (2,8; NR)
Přežití bez progrese, medián, měsíce (95 % IS)
	3,7 (3,6; 5,0)	3,8 (3,6; 5,5)	1,9 (0,7; 3,7)	3,6 (1,8; 5,2)
Celkové přežití, medián, měsíce (95 % IS)
Medián, měsíce	7,6 (5,9; NR)	7,2 (5,9; NR)	3,7 (1,6; 5,2)	5,0 (3,5; NR)
Zkratky: IS: interval spolehlivosti; NR: nedosaženo; NA: není relevantní a - Potvrzená odpověď. b - Tato studie byla navržena k podpoření nebo zamítnutí nulové hypotézy OIRR < 10 % (na základě historických výsledků) ve prospěch alternativní hypotézy OIRR > 30 % u jedinců s mutací V600E genu BRAF.

Pacienti dříve neléčení nebo pacienti, u kterých selhala alespoň jedna předchozí systémová léčba [výsledky ze studie fáze II (BREAK-2)]

Studie BRF113710 (BREAK-2) byla multicentrická, jednoramenná studie, do které bylo zařazeno 92 jedinců s metastatickým melanomem (stupeň IV) s potvrzenou pozitivitou mutace V600E nebo V600K genu BRAF.

Zkoušejícím potvrzený výskyt odpovědi u pacientů s metastazujícím melanomem s pozitivitou mutace V600E genu BRAF (n = 76) byl 59 % (95 % IS: 48,2; 70,3) a medián trvání odpovědi byl 5,2 měsíce (95 % IS: 3,9; nepočitatelný) na základě mediánu sledování 6,5 měsíce. U pacientů s metastatickým melanomem s pozitivitou mutace V600K genu BRAF (n = 16) byl výskyt odpovědi 13 % (95 % IS: 0,0; 28,7) s mediánem trvání odpovědi 5,3 měsíce (95 % IS: 3,7; 6,8). Ačkoli byly údaje limitované malým počtem pacientů, medián OS se zdál konzistentní s údaji od pacientů s nádory s pozitivitou mutace V600E genu BRAF.

Prodloužení QT intervalu

Nejzávažnější případy prodloužení QTc intervalu o > 60 milisekund (ms) byly pozorovány u 3 % jedinců léčených dabrafenibem (jeden jedinec > 500 ms ve sloučené bezpečnostní populaci). Ve studii fáze III MEK115306 nedošlo u žádného z pacientů léčených trametinibem v kombinaci s dabrafenibem k prodloužení QTcB intervalu nad 500 ms; QTcB interval byl prodloužen o více než 60 ms oproti výchozímu stavu u 1 % (3/209) pacientů. Ve studii fáze III MEK116513 měli čtyři pacienti (1 %) léčení trametinibem v kombinaci s dabrafenibem prodloužení QTcB intervalu stupně 3 (> 500 ms). Dva z těchto pacientů, kteří měli prodloužení QTcB intervalu stupně 3 (> 500 ms), měli zároveň prodloužení QTcB o > 60 ms oproti výchozímu stavu.

Potenciální účinek dabrafenibu na prodloužení QT intervalu byl hodnocen v QT studii zaměřené na podávání vícenásobné dávky. Supraterapeutická dávka 300 mg dabrafenibu dvakrát denně byla podávána 32 pacientům s nádory s přítomnou mutací V600 genu BRAF. Žádný klinicky relevantní účinek dabrafenibu nebo jeho metabolitů na QTc interval nebyl pozorován.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s dabrafenibem u jedné nebo více podskupin pediatrické populace s melanomem (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Dabrafenib je po perorálním podání absorbován s mediánem doby do dosažení maximálních plazmatických koncentrací 2 hodiny po podání dávky. Průměrná absolutní biologická dostupnost dabrafenibu po perorálním podání je 95 % (90 % IS: 81; 110 %). Expozice dabrafenibu (C_max a AUC) se zvyšovala úměrně podané dávce v rozmezí od 12 do 300 mg po podání jednotlivé dávky, ale při opakovaném dávkování dvakrát denně bylo zvyšování nižší než proporcionální. Snížení expozice bylo pozorováno při opakovaném dávkování, pravděpodobně v důsledku indukce vlastního metabolismu. Poměr průměrné akumulace AUC den 18/den 1 byl 0,73. Po podání 150 mg 2x denně byl geometrický průměr C_max 1 478 ng/ml, AUC(_0-X) 4 341 ng*h/ml a koncentrace před podáním dávky (Cx) 26 ng/ml.

Podání dabrafenibu s jídlem snižovalo jeho biologickou dostupnost (snížení C_max o 51 % a AUC o 31 %) a opožďovalo vstřebávání dabrafenibu z tobolek ve srovnání s podáním nalačno.

Distribuce

Dabrafenib je z 99,7 % navázán na lidské plazmatické proteiny. Distribuční objem v rovnovážném stavu po intravenózním podání je 46 l.

Dabrafenib je in vitro substrátem lidského P-glykoproteinu (Pgp) a myšího BCRP. Tyto transportéry však mají minimální dopad na biologickou dostupnost dabrafenibu po perorálním podání a jeho eliminaci a riziko klinicky relevantních lékových interakcí s Pgp nebo BCRP je nízké. Dabrafenib není in vitro substrátem transportérů OATP1B1, OATP1B3 nebo OATP2B1.

Ani dabrafenib ani jeho 3 hlavní metabolity neinhibují Pgp in vitro.

Biotransformace

Metabolismus dabrafenibu je primárně zprostředkován CYP2C8 a CYP3A4 za tvorby hydroxy-dabrafenibu, který je dále oxidován prostřednictvím CYP3A4 za tvorby karboxy-dabrafenibu. Karboxy-dabrafenib může být dekarboxylován neenzymatickým procesem na desmethyl-dabrafenib. Karboxy-dabrafenib je vylučován žlučí a močí. Desmethyl-dabrafenib může být rovněž vytvořen ve střevě a může se reabsorbovat. Desmethyl-dabrafenib je metabolizován CYP3A4 na oxidativní metabolity. Terminální poločas hydroxy-dabrafenibu odpovídá původní látce s poločasem 10 hodin, zatímco karboxy- a desmethyl-metabolity mají delší poločas (21 - 22 hodin). Průměrný poměr AUC metabolitů k původní látce po opakovaném podání je 0,9 pro hydroxy-dabrafenib, 11 pro karboxy-dabrafenib a 0,7 pro desmethyl-dabrafenib. Na základě expozice, relativní síly a farmakokinetických vlastností je pravděpodobné, že se jak hydroxy-dabrafenib tak desmethyl-dabrafenib budou podílet na klinickém účinku dabrafenibu, zatímco aktivita karboxy-dabrafenibu je pravděpodobně nevýznamná.

Terminální poločas po intravenózním podání jednotlivé mikrodávky je 2,6 hodiny. Terminální poločas dabrafenibu po podání jednotlivé dávky je 8 hodin v důsledku eliminace omezené vstřebáváním po perorálním podání (flip-flop farmakokinetika). Intravenózní plasmatická clearance je 12 l/hodinu.

Po perorální dávce je hlavní cestou eliminace dabrafenibu metabolizace zprostředkovaná CYP3A4 a CYP2C8. Látky odvozené od dabrafenibu jsou vylučovány primárně stolicí, 71 % perorální dávky se vyloučí stolicí a 23 % močí pouze ve formě metabolitů.

Zvláštní populace pacientů

Porucha funkce jater

Populační farmakokinetická analýza naznačuje, že mírné zvýšení hladin bilirubinu a/nebo AST [na základě NCI (National Cancer Institute) klasifikace] signifikantně neovlivňuje perorální clearance dabrafenibu. Mírná porucha funkce jater, jak je definována na základě hladin bilirubinu a AST, navíc neměla významný vliv na plazmatické koncentrace metabolitů dabrafenibu. U pacientů se středně závažnou až závažnou poruchou funkce jater nejsou dostupné žádné údaje. Protože jaterní metabolismus a biliární sekrece jsou primárními cestami eliminace dabrafenibu a jeho metabolitů, mělo by podávání dabrafenibu pacientům se středně závažnou až závažnou poruchou funkce jater probíhat s opatrností (viz bod 4.2).

Porucha funkce ledvin

Populační farmakokinetická analýza naznačuje, že mírná porucha funkce ledvin neovlivňuje perorální clearance dabrafenibu. Ačkoli údaje u středně závažné poruchy funkce ledvin jsou omezené, tato data nenaznačují klinicky významný vliv. U jedinců se závažnou poruchou funkce ledvin nejsou k dispozici žádné údaje (viz bod 4.2).

Starší pacienti

Na základě populační farmakokinetické analýzy neměl věk významný vliv na farmakokinetiku dabrafenibu. Vyšší věk než 75 let byl významným prediktorem plazmatické koncentrace karboxy- a desmethyl-dabrafenibu, přičemž u jedinců > 75 let byla expozice o 40 % vyšší ve srovnání s jedinci < 75 let.

Tělesná hmotnost a pohlaví

Na základě populační farmakokinetické analýzy má pohlaví i tělesná hmotnost vliv na perorální clearance dabrafenibu; tělesná hmotnost má rovněž vliv na distribuční objem po perorálním podání a distribuční clearance. Tyto farmakokinetické rozdíly však nebyly považovány za významné.

Rasa

Ke stanovení vlivu rasy na farmakokinetiku dabrafenibu není k dispozici dostatek údajů.

Pediatrická populace

Nebyly provedeny žádné studie, které by hodnotily farmakokinetiku dabrafenibu u pediatrických pacientů.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Studie kancerogenity nebyly s dabrafenibem provedeny. Dabrafenib nebyl mutagenní ani klastrogenní v testech na bakteriích ani kulturách savčích buněk in vitro a ani v testu tvorby mikrojader u hlodavců

in vivo.

V kombinovaných studiích fertility samic a časného embryonálního a embryofetálního vývoje u potkanů byl snížen počet žlutých tělísek v ovariích u březích samic při dávkách 300 mg/kg/den (přibližně trojnásobek klinické expozice u člověka na základě AUC), ale nebyl pozorován vliv na estrální cyklus, páření a parametry fertility. Vývojová toxicita, včetně embryoletality a defektů ventrikulárního septa, byla pozorována při dávkách 300 mg/kg/den a opožděný vývoj skeletu a snížení tělesné hmotnosti plodu při dávkách > 20 mg/kg/den (což odpovídá > 0,5násobku klinické expozice u člověka na základě AUC).

Studie hodnotící fertilitu samců nebyla s dabrafenibem provedena. Ve studiích toxicity po opakované dávce byla u potkanů a psů pozorována testikulární degenerace/deplece (> 0,2násobek klinické expozice u člověka na základě AUC). Testikulární změny u potkanů a psů přetrvávaly i po 4 týdnech rekonvalescence (viz bod 4.6).

U psů byly (při dávkách > 2násobek klinické expozice na základě AUC) pozorovány kardiovaskulární účinky, včetně degenerace/nekrózy koronárních arterií a/nebo krvácení, hypertrofie srdeční atrioventrikulární chlopně/krvácení do srdeční atrioventrikulární chlopně a fibrovaskulární proliferace síní. U myší byl pozorován fokální arteriální/perivaskulární zánět v různých tkáních a u potkanů byla pozorována zvýšená incidence hepatální arteriální degenerace a spontánní kardiomyocytární degenerace se zánětem (spontánní kardiomyopatie) (při dávkách > 0,5násobku klinické expozice u potkanů a > 0,6násobku klinické expozice u myší). U myší byly pozorovány účinky na játra, včetně hepatocelulární nekrózy a zánětu (při dávkách > 0,6násobku klinické expozice). U několika psů byl při dávkách > 20 mg/kg/den (odpovídá > 9násobku klinické expozici na základně AUC) pozorován bronchoalveolární zánět plic, který byl spojen s oslabeným a/nebo ztíženým dýcháním.

U psů a potkanů, kterým byl podáván dabrafenib, byly pozorovány reverzibilní hematologické účinky. Ve studiích hodnotících až 13 týdnů léčby bylo pozorováno snížení počtu retikulocytů a/nebo červených krvinek (při dávkách > 10- resp. 1,4násobek klinické expozice).

Ve studii juvenilní toxicity u potkanů byly pozorovány účinky na růst (zkrácení délky dlouhých kostí), renální toxicita (tubulární depozita, zvýšení incidence kortikálních cyst a tubulární bazofilie a reverzibilní zvýšení koncentrace urey a/nebo kreatininu) a testikulární toxicita (degenerace a dilatace tubulů) (při dávkách > 0,2násobku klinické expozice u dospělých pacientů na základě AUC).

Dabrafenib je fototoxický v testu 3T3 NRU (Neutral Red Uptake) na myších fibroblastech in vitro a in vivo v dávce > 100 mg/kg (> 44násobek klinické expozice na základě C_max) v studii perorální fototoxicity u bezsrstých myší.

Léčba v kombinaci s trametinibem

Ve studii na psech, ve které byla podávaná kombinace trametinibu a dabrafenibu po dobu 4 týdnů, byly pozorovány příznaky gastrointestinální toxicity a snížení množství lymfatických buněk v thymu při užití nižších dávek, než u psů, kterým byl podáván trametinib samostatně. Jinak byla pozorována obdobná toxicita jako u srovnatelných studií s monoterapií.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

Obsah tobolky Mikrokrystalická celulosa Magnesium-stearát Koloidní bezvodý oxid křemičitý

Obal tobolky

Červený oxid železitý (E172)

Oxid titaničitý (E171)

Hypromelosa (E464)

Inkoust

Černý oxid železitý (E172)

Šelak

Propylenglykol

6.2    Inkompatibility Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti

2 roky.

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5    Druh obalu a obsah balení

Neprůhledná bílá lahev z polyethylenu o vysoké hustotě (HDPE) s polypropylenovým šroubovacím uzávěrem a silikagelovým desikantem.

Jedna lahev obsahuje 28 nebo 120 tvrdých tobolek.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Novartis Europharm Limited Frimley Business Park Camberley GU16 7SR Velká Británie

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Tafinlar 50 mg tvrdé tobolky

EU/1/13/865/001

EU/1/13/865/002

Tafinlar 75 mg tvrdé tobolky

EU/1/13/865/003

EU/1/13/865/004

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

26. srpna 2013

10.    DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

PŘÍLOHA II

A.    VÝROBCI ODPOVĚDNI ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

B.    PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

C.    DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

D.    PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

A. VÝROBCI ODPOVĚDNI ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

Název a adresa výrobců odpovědných za propouštění šarží

GLAXO WELLCOME, S.A.

Avda. Extremadura, 3, Pol. Ind. Allendeduero 09400, Aranda de Duero (Burgos)

Španělsko

Novartis Pharmaceuticals UK Limited

Frimley Business Park

Frimley

Camberley, Surrey GU16 7SR Velká Británie

Novartis Pharma GmbH Roonstrasse 25 D-90429 Norimberk Německo

V příbalové informaci k léčivému přípravku musí být uveden název a adresa výrobce odpovědného za propouštění dané šarže.

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením (viz příloha I: Souhrn údajů o přípravku, bod 4.2).

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE • Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti

Požadavky pro předkládání pravidelně aktualizovaných zpráv o bezpečnosti pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) stanoveném v čl. 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.

D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

•    Plán řízení rizik (RMP)

Držitel rozhodnutí o registraci uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:

•    na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,

•    při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení význačného milníku (v rámci farmakovigilance nebo minimalizace rizik).

•    Další opatření k minimalizaci rizik

Neuplatňuje se.

•    Povinnost uskutečnit poregistrační opatření

Neuplatňuje se.

PŘÍLOHA III

OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE

A. OZNAČENÍ NA OBALU

B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE

Příbalová informace: informace pro pacienta

Tafinlar 50 mg tvrdé tobolky Tafinlar 75 mg tvrdé tobolky

dabrafenibum

Tento přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Můžete přispět tím, že nahlásíte jakékoli nežádoucí účinky, které se u Vás vyskytnou. Jak hlásit nežádoucí účinky je popsáno v závěru bodu 4.

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

-    Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

-    Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.

-    Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.

-    Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

1.    Co je přípravek Tafinlar a k čemu se používá

2.    Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Tafinlar užívat

3.    Jak se přípravek Tafinlar užívá

4.    Možné nežádoucí účinky

5.    Jak přípravek Tafinlar uchovávat

6.    Obsah balení a další informace

1. Co je přípravek Tafinlar a k čemu se používá

Přípravek Tafinlar je lék, který obsahuje léčivou látku dabrafenib. Používá se buď samostatně, nebo v kombinaci s jiným lékem obsahujícím trametinib, u dospělých k léčbě určitého typu nádorového onemocnění kůže nazývaného melanom,

•    který má určitou změnu (mutaci) v genu nazývaném BRAF, a

•    který se rozšířil do dalších částí těla a nelze jej odstranit chirurgicky.

Tato mutace v genu mohla způsobit, že melanom vznikl. Přípravek Tafinlar se zaměřuje na bílkoviny vytvořené tímto pozměněným genem BRAF a zpomaluje nebo zastavuje vývoj nádorového onemocnění.

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Tafinlar užívat

Přípravek Tafinlar lze používat pouze k léčbě melanomu, který má změnu (mutaci) v genu BRAF, proto Vám lékař před zahájením léčby musí odebrat tkáňové vzorky, aby zjistil, zda je pro Vás přípravek Tafinlar vhodný.

Pokud Váš lékař rozhodne, že budete užívat přípravek Tafinlar v kombinaci s trametinibem, přečtěte si příbalovou informaci dabrafenibu stejně pečlivě jako tuto příbalovou informaci.

Neužívejte přípravek Tafinlar:

• jestliže jste alergický(á) na dabrafenib nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6). Pokud si myslíte, že se Vás to týká, poraďte se se svým lékařem.

Upozornění a opatření

Před užitím přípravku Tafinlar se poraďte se svým lékařem. Váš lékař potřebuje vědět, jestli:

•    máte problémy s játry;

•    máte nebo jste někdy měl(a) problémy s ledvinami;

Lékař Vám může v průběhu léčby přípravkem Tafinlar odebírat krevní vzorky, aby sledoval činnost jater a ledvin.

•    máte nebo jste měl(a) jiný typ nádoru než melanom, protože u Vás může být při užívání přípravku Tafinlar větší riziko vzniku nádorů vyskytujících se jinde než na kůži.

Než začnete užívat přípravek Tafinlar v kombinaci s trametinibem, Váš lékař potřebuje vědět, jestli:

•    máte problémy se srdcem jako srdeční selhání nebo problémy se srdeční činností.

•    máte problémy s očima, včetně ucpání sítnicové žíly nebo otoku v oku, který může být způsoben onemocněním sítnice, kdy dochází k hromadění tekutiny pod sítnicí, zvaným chorioretinopatie.

•    máte plicní nebo dýchací problémy, včetně problémů s dýcháním často doprovázené suchým kašlem, dušností a únavou.

Pokud si myslíte, že se Vás něco z tohoto týká, poraďte se se svým lékařem.

Stavy, kterým musíte věnovat pozornost

U některých osob, které užívají přípravek Tafinlar, se mohou rozvinout další stavy (onemocnění), které mohou být závažné. Musíte vědět o důležitých známkách a příznacích, kterým máte v průběhu užívání tohoto léku věnovat pozornost. Některé z těchto příznaků (krvácení, horečka, změny na kůži a problémy s očima) jsou krátce uvedeny v tomto bodě, ale podrobnější informace naleznete v bodě 4 „Možné nežádoucí účinky“.

Krvácení

Užívání přípravku Tafinlar v kombinaci s trametinibem může způsobit vážné krvácení, včetně krvácení do mozku, do zažívacího ústrojí (např. žaludku, střev, konečníku), nebo do plic a dalších orgánů, které může vést k úmrtí. Příznaky mohou zahrnovat:

•    bolest hlavy, závratě, nebo    pocit slabosti

•    krev ve stolici nebo černou    stolici

•    krev v moči

•    bolest žaludku

•    vykašlávání / zvracení krve

Pokud se u Vás objeví některý z těchto příznaků, co nejdříve informujte svého lékaře.

Horečka (vysoká teplota)

Tento lék může způsobovat horečku (viz rovněž bod 4). V některých případech se u lidí s horečkou může objevit nízký krevní tlak, závratě nebo jiné příznaky. Pokud se u Vás v průběhu užívání tohoto léku objeví horečka, sdělte to neprodleně svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře.

Porucha srdeční činnosti

Přípravek Tafinlar může způsobovat problémy se srdcem nebo může zhoršovat již přítomné srdeční problémy u lidí užívajících Tafinlar v kombinaci s trametinibem.

Pokud máte poruchu srdeční činnosti, sdělte to svému lékaři. Váš lékař bude před zahájením léčby a v průběhu léčby přípravkem Tafinlar v kombinaci s trametinibem provádět vyšetření, aby zkontroloval, zda Vaše srdce pracuje správně. Neprodleně sdělte svému lékaři, pokud máte pocity bušení srdce či rychlé nebo nepravidelné činnosti srdce, nebo pokud se u Vás vyskytnou závratě, únava, pocit na omdlení, dušnost, nebo otoky nohou. Pokud to bude nutné, Váš lékař může rozhodnout o přerušení léčby nebo o jejím trvalém ukončení.

Změny na kůži v průběhu léčby a po léčbě

Lékař Vám kůži zkontroluje před zahájením léčby tímto lékem a poté ji bude pravidelně kontrolovat i v jejím průběhu.

Pokud zaznamenáte v průběhu užívání tohoto léku nebo po ukončení léčby jakékoli změny na kůži, sdělte to neprodleně svému lékaři (viz rovněž bod 4).

Problémy s očima

Při užívání tohoto léku je nutné podstoupit lékařské oční vyšetření.

Pokud v průběhu léčby zaznamenáte zarudnutí nebo podráždění očí, rozmazané vidění, bolest očí nebo další změny zraku, sdělte to ihned svému lékaři (viz rovněž bod 4).

Užívání přípravku Tafinlar v kombinaci s trametinibem může způsobovat problémy s očima, včetně slepoty. Užívání trametinibu se nedoporučuje, pokud u Vás kdykoli v minulosti došlo k ucpání žíly, která odvádí krev z oka (okluze retinální žíly). Neprodleně sdělte svému lékaři, pokud se u Vás v průběhu léčby vyskytnou následující příznaky: rozmazané vidění, ztráta vidění nebo jiné změny zraku, barevné body v zorném poli nebo vidění rozostřeného obrysu kolem předmětů. Pokud to bude nutné, Váš lékař může rozhodnout o přerušení léčby nebo o jejím trvalém ukončení.

^ Přečtěte si informace týkající se horečky, změn na kůži a problémů s očima v bodě 4 této příbalové informace. Pokud se u Vás kterékoli z těchto známek a příznaků objeví, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře.

Problémy s játry

Přípravek Tafinlar v kombinaci s trametinibem, může způsobit problémy s játry, které se mohou

vyvinout do tak závažných stavů, jako je hepatitida a jaterní selhání, jež mohou být fatální. Lékař Vás

bude pravidelně kontrolovat. Příznaky toho, že Vaše játra nepracují správně, mohou zahrnovat:

ztrátu chuti k jídlu

pocit nevolnosti (pocit na zvracení)

nevolnost (zvracení)

bolest žaludku (břicha)

zežloutnutí kůže nebo očního bělma (žloutenka) tmavou moč svědění kůže

Pokud se objeví některý z těchto příznaků, co nejdříve informujte svého lékaře.

Bolest svalů

Přípravek Tafinlar v kombinaci s trametinibem může vést k rozpadu svalů (rabdomyolýza).

Informujte svého lékaře co nejdříve, pokud máte některý z těchto příznaků:

•    bolest svalů

•    tmavou moč v důsledku poškození ledvin

Pokud je to nutné, může lékař rozhodnout o přerušení léčby nebo ji úplně ukončit.

Děti a dospívající

Přípravek Tafinlar není doporučen pro děti a dospívající. Účinky přípravku Tafinlar na osoby mladší 18 let nejsou známy.

Další léčivé přípravky a přípravek Tafinlar

Informujte svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestru o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval(a) nebo které možná budete užívat. To se týká i léků dostupných bez lékařského předpisu.

Některé léky mohou ovlivnit účinek přípravku Tafinlar, nebo mohou zvýšit pravděpodobnost, že se u Vás objeví nežádoucí účinky. Přípravek Tafinlar rovněž může ovlivnit způsob, jakým účinkují některé jiné léky. Ty zahrnují:

•    léky ke kontrole početí (antikoncepce) obsahující hormony, jako jsou tablety, injekce nebo náplasti;

•    warfarin nebo acenokumarol, léky používané na ředění krve;

•    digoxin, užívaný k léčbě srdečních obtíží;

•    léky k léčbě plísňových infekcí, jako j sou ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol a posakonazol;

•    některé blokátory kalciových kanálů, používané k léčbě vysokého krevního tlaku, jako jsou diltiazem, felodipin, nikardipin, nifedipin nebo verapamil;

•    léky k léčbě nádorových onemocnění, jako je kabazitaxel;

•    některé léky ke snížení hladiny tuků (lipidů) v krvi, jako je gemfibrozil;

•    některé léky používané k léčbě určitých psychiatrických stavů, jako je haloperidol;

•    některá antibiotika, j ako j e klarithromycin, doxycyklin a telithromycin;

•    některé léky k léčbě tuberkulózy (TBC), jako je rifampicin;

•    některé léky používané ke snížení hladiny cholesterolu, jako je atorvastatin a simvastatin;

•    některá imunosupresiva, jako je cyklosporin, takrolimus a sirolimus;

•    léky, které snižují kyselost žaludku, jako je omeprazol;

•    některé protizánětlivé léky, jako je dexamethazon a methylprednisolon;

•    některé léky používané k léčbě infekce virem HIV, jako je ritonavir, amprenavir, indinavir, darunavir, delavirdin, efavirenz, fosamprenavir, lopinavir, nelfinavir, tipranavir, sachinavir a atazanavir;

•    některé léky používané k úlevě od bolesti, jako je fentanyl a methadon;

•    léky k léčbě záchvatů křečí (epilepsie), jako je fenytoin, fenobarbital, primidon, kys