Příloha č. 2 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls178361/2012

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.    NÁZEV PŘÍPRAVKU

Tacrolimus Mylan 0,5 mg Tacrolimus Mylan 1 mg Tacrolimus Mylan 5 mg tvrdé tobolky

2.    KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Tacrolimus Mylan 0,5 mg, jedna tvrdá tobolka obsahuje tacrolimusum 0,5 mg. Tacrolimus Mylan 1 mg, jedna tvrdá tobolka obsahuje tacrolimusum 1 mg. Tacrolimus Mylan 5 mg jedna tvrdá tobolka obsahuje tacrolimusum 5 mg.

Pomocné látky:

Tacrolimus Mylan 0,5 mg, jedna tvrdá tobolka obsahuje 109,1 mg laktosy. Tacrolimus Mylan 1 mg, jedna tvrdá tobolka obsahuje 108,6 mg laktosy. Tacrolimus Mylan 5 mg, jedna tvrdá tobolka obsahuje 104,6 mg laktosy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.    LÉKOVÁ FORMA

Tvrdé tobolky.

Tacrolimus Mylan 0,5 mg, tvrdé tobolky

Tvrdé tobolky slonovinové barvy (víčko i tělo tobolky) obsahující bílý prášek.

Tacrolimus Mylan 1 mg, tvrdé tobolky

Tvrdé tobolky bílé barvy (víčko i tělo tobolky) obsahující bílý prášek.

Tacrolimus Mylan 5 mg, tvrdé tobolky

Tvrdé tobolky červené barvy (víčko i tělo tobolky) obsahující bílý prášek.

4.    KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Profylaxe rejekce transplantátu u příjemců jaterního, ledvinového nebo srdečního zoogenního štěpu. Léčba rejekce alotransplantátu rezistentního na léčbu jinými imunosupresivními léčivými přípravky.

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčba takrolimem vyžaduje pečlivé monitorování personálem, který je přiměřeně kvalifikován a vybaven. Tento léčivý přípravek by měli předepisovat a změnu imunosupresivní terapie zahájit pouze lékaři se zkušenostmi s imunosupresivní terapií a s ošetřováním pacientů po transplantaci.

Náhodná, neúmyslná nebo nekontrolovaná záměna forem takrolimu s okamžitým nebo prodlouženým uvolňováním je nebezpečná. Může vést k rejekci transplantátu nebo zvýšenému výskytu nežádoucích účinků, včetně nedostatečné nebo nadměrné imunosuprese v důsledku klinicky významných rozdílů v systémové expozici takrolimu. Pacienti by měli užívat vždy jednu lékovou formu takrolimu s odpovídajícím denním dávkovacím režimem; změny lékové formy nebo režimu by se měly provádět pouze pod přímým dohledem odborníka v transplantologii (viz body 4.4 a 4.8). Po změně na jakoukoliv jinou formu, je třeba provést monitorování terapeutické hladiny léčivé látky a provést úpravu dávky tak, aby se systémová expozice takrolimu udržovala na stále stejné úrovni.

Všeobecná doporučení

Doporučení úvodního dávkování, uváděná níže, jsou myšlena pouze jako návod.

Dávkování takrolimu by mělo být primárně založeno na klinickém zhodnocení rejekce a tolerability u každého pacienta individuálně, na podkladě monitorování hladiny v krvi (viz níže „Monitorování terapeutických dávek„). Jestliže jsou zjevné klinické známky rejekce, je třeba uvážit změnu imunosupresivního režimu.

Takrolimus se může podávat intravenózně nebo perorálně. Zpravidla může podávání začít perorálně. Pokud je to nutné, lze obsah tobolky vysypat do vody, a tu podat nazogastrickou sondou.

Takrolimus se běžně podává v počátečním pooperačním období v kombinaci s jinými imunosupresivy. Dávkování se může lišit v závislosti na zvoleném imunosupresivním režimu.

Způsob podání

Doporučuje se podávat perorální denní dávku rozdělenou do dvou jednotlivých dávek (např. ráno a večer). Tobolky je třeba užít bezprostředně po vynětí z blistru. Tobolky se polykají spolu s tekutinou (přednostně s vodou).

Tobolky by se měly užívat nalačno, nebo nejméně 1 hodinu před jídlem, případně 2 až 3 hodiny po jídle, aby se dosáhlo maximální absorpce (viz bod 5.2).

Pacienty je nutné poučit, aby nepolykali vysoušedlo.

Trvání léčby

Pro potlačení rejekce transplantátu musí být imunosupresivní léčba dlouhodobá; proto nelze uvést žádný limit trvání perorální terapie.

Doporučené dávkování - transplantace jater

Profylaxe rejekce transplantátu - dospělí

Perorální terapie takrolimem se má zahájit dávkou 0,10-0,20 mg/kg/den, rozdělenou na dvě jednotlivé dávky (např. ráno a večer). Podávání by mělo začít přibližně 12 hodin po skončení operace.

Jestliže klinický stav pacienta neumožňuje perorální podání, je třeba zahájit intravenózní terapii dávkou 0,01-0,05 mg/kg/den ve formě kontinuální 24hodinové infuze.

Profylaxe rejekce transplantátu - děti

Zahajovací perorální denní dávku 0,30 mg/kg je třeba podat rozděleně ve dvou jednotlivých dávkách

2/17

(např. ráno a večer). Jestliže klinický stav pacienta brání perorálnímu podání, je třeba zahájit intravenózní léčbu dávkou 0,05 mg/kg/den ve formě kontinuální 24hodinové infuze.

Úprava dávky v průběhu posttransplantačního období u dospělých a dětí

V posttransplantačním období se dávky takrolimu obvykle snižují. V některých případech je možné ukončit ostatní souběžnou imunosupresivní terapii, takže pokračuje monoterapie takrolimem. Posttransplantační zlepšení pacientova stavu může změnit farmakokinetiku takrolimu a může vyžadovat další úpravy dávky.

Léčba rejekce - dospělí a děti

Ke zvládnutí epizod rejekce byly použity zvýšené dávky takrolimu, doplňková léčba kortikosteroidy a zavedení krátkodobého podávání mono/polyklonálních protilátek. Objeví-li se známky toxicity (např. výrazné nežádoucí účinky - viz bod 4.8), může být nutné dávky takrolimu snížit.

Při přechodu na takrolimus z jiné imunosupresivní terapie, je třeba léčbu zahájit počáteční perorální dávkou doporučenou k primární imunosupresi.

Informace o přechodu na takrolimus z předchozí terapie cyklosporinem viz níže, „Úprava dávky u zvláštních skupin pacientů“

Doporučené dávkování - transplantace ledvin

Profylaxe rejekce transplantátu - dospělí

Perorální terapie takrolimem se má zahájit dávkou 0,20-0,30 mg/kg/den, rozdělenou na dvě jednotlivé dávky (např. ráno a večer). Podávání by mělo začít do 24 hodin po skončení operace.

Jestliže klinický stav pacienta neumožňuje podat dávku perorálně, je třeba zahájit intravenózní terapii dávkou 0,05-0,10 mg/kg/den ve formě kontinuální 24hodinové infuze.

Profylaxe rejekce transplantátu - děti

Úvodní perorální dávka 0,30 mg/kg/den je třeba podat rozděleně ve dvou jednotlivých dávkách (např. ráno a večer). Jestliže klinický stav pacienta brání perorální podání, je třeba zahájit intravenózní léčbu dávkou 0,075-0,100 mg/kg/den ve formě kontinuální 24hodinové infuze.

Úprava dávky v průběhu posttransplantačního období u dospělých a dětí

Dávky takrolimu se obvykle v posttransplantačním období snižují. V některých případech je možné ukončit ostatní souběžnou imunosupresivní terapii a nahradit ji tak duální terapií založenou na takrolimu. Posttransplantační zlepšení pacientova stavu může změnit farmakokinetiku takrolimu a může vyžadovat další úpravy dávky.

Léčba rejekce - dospělí a děti

Ke zvládnutí epizod rejekce byly použity zvýšené dávky takrolimu, doplňková léčba kortikosteroidy a zavedení krátkodobého podávání mono/polyklonálních protilátek. Objeví-li se známky toxicity (např. výrazně nežádoucí účinky - viz bod 4.8), může být nutné dávky takrolimu snížit.

Při přechodu z jiné imunosupresivní terapie na takrolimus, je třeba léčbu zahájit počáteční perorální dávkou doporučenou k primární imunosupresi.

Informace o přechodu na takrolimus z předchozí terapie cyklosporinem viz níže, „Úprava dávky u zvláštních skupin pacientů“.

Doporučené dávkování - transplantace srdce

Profylaxe rejekce transplantátu - dospělí

Takrolimus lze užívat buď s protilátkovou indukcí (což umožňuje pozdější zahájení terapie

3/17

takrolimem) nebo u klinicky stabilizovaných pacientů alternativně i bez ní. Po indukci protilátkami je třeba terapii takrolimem zahájit dávkou 0,075 mg/kg/den, rozdělenou do dvou jednotlivých dávek (např. ráno a večer). Podávání je třeba zahájit do 5 dnů po ukončení chirurgického výkonu, a to co nejdříve, jakmile je pacientův klinický stav stabilizován. Jestliže klinický stav pacienta neumožňuje perorální podávání, je třeba zahájit intravenózní terapii dávkou 0,01 až 0,02 mg/kg/den ve formě kontinuální 24hodinové infuze.

Byla publikována i alternativní strategie léčby, kdy byl takrolimus podán perorálně do 12 hodin po transplantaci. Tento přístup byl vyhrazen pro pacienty bez orgánové dysfunkce (např. dysfukce ledvin). V tomto případě byla použita počáteční perorální dávka takrolimu 2-4 mg denně v kombinaci s mofetil- mykofenolátem a s kortikosteroidy anebo v kombinaci se sirolimem a s kortisteroidy.

Profylaxe rejekce transplantátu - děti

Takrolimus byl použit s indukcí protilátkami anebo bez ní při transplantaci srdce v pediatrii. U pacientů bez indukce protilátkami, pokud se terapie takrolimem zahájí intravenózně, je doporučená zahajovací dávka 0,03-0,05 mg/kg/den ve formě intravenózní 24-hodinové infuze s cílem dosáhnout koncentrace 15-25 ng/ml takrolimu v plné krvi. Pacienty je třeba převést na perorální terapii, jakmile je to klinicky proveditelné. První perorálně podaná dávka by měla být 0,30 mg/kg/den, perorální podávání je třeba zahájit 8-12 hodin po ukončení intravenózní aplikace.

Po indukci protilátkami, pokud se terapie takrolimem zahájí perorálně, je doporučená uvodní dávka 0,10-0,30 mg/kg/den, podaná rozděleně do dvou jednotlivých dávek (např. ráno a večer).

Úprava dávky v průběhu posttransplantačního období u dospělých a dětí

Dávky takrolimu se obvykle v posttransplantačním období snižují. Posttransplantační zlepšení pacientova stavu může změnit farmakokinetiku takrolimu a může vyžadovat další úpravy dávky.

Léčba rejekce - dospělí a děti

K léčbě zvládnutí epizod rejekce byly použity zvýšené dávky takrolimu, doplňková léčba kortikosteroidy a zavedení krátkodobého podávání mono/polyklonálních protilátek.

U dospělých pacientů převáděných na takrolimus, by měla být počáteční perorální dávka 0,15 mg/kg/den podávána ve dvou dílčích dávkách (např. ráno a večer).

U pediatrických pacientů převáděných na takrolimus, by měla být počáteční perorální dávka 0,20-0,30 mg/kg/den podávána ve dvou dílčích dávkách (např. ráno a večer).

Informace o přechodu na takrolimus z předchozí terapie cyklosporinem viz níže, „Úprava dávky u zvláštních skupin pacientů“

Doporučené dávkování - léčba rejekce, jiné alotransplantáty

Doporučené dávkování u transplantací plic, pankreatu a střeva je založeno na omezených údajích z prospektivních klinických studií. U pacientů po transplantaci plic byl takrolimus podáván v úvodní perorální dávce 0,10-0,15 mg/kg/den, u pacientů po transplantaci pankreatu v úvodní perorální dávce 0,2 mg/kg/den a u pacientů po transplantaci střeva v úvodní perorální dávce 0,3 mg/kg/den.

Úprava dávkování u zvláštních skupin pacientů

Pacienti s poruchou funkce jater

U pacientů s těžkou poruchou funkce jater může být nutné snížení dávky, aby se udržely minimální krevní hladiny v doporučeném cílovém rozmezí.

Pacienti s poruchou funkce ledvin

Vzhledem k tomu, že farmakokinetika takrolimu není ovlivněna funkcí ledvin, není žádná úprava dávky nutná. Avšak vzhledem k nefrotoxickému potenciálu takrolimu se doporučuje pečlivé sledování renálních funkcí (včetně pravidelného sledování koncentrace sérového kreatininu, výpočtu kreatininové clearance a sledování výdeje moči).

Pediatričtí pacienti

Obecně potřebují pediatriční pacienti k dosažení obdobných hladin v krvi dávky 1,5-2krát vyšší než dospělí.

Starší pacienti

Nejsou k dispozici údaje naznačující, že by se dávkování u starších pacientů mělo upravovat.

Přechod z cyklosporinu

Při převádění pacientů z léčby založené na podávání cyklosporinu na léčbu založenou na podávání takrolimu je třeba dbát opatrnosti (viz bod 4.4 a 4.5). Před zahájením léčby takrolimem je třeba vzít v úvahu koncentrace cyklosporinu v krvi a klinický stav pacienta. Při zvýšených hladinách cyklosporinu v krvi je třeba léčbu takrolimem oddálit. V praxi byla terapie takrolimem zahajována 12-24 hodin po ukončení podávání cyklosporinu. Sledování koncentrace cyklosporinu v krvi by mělo po konverzi pokračovat, protože clearance cyklosporinu může být ovlivněna.

Doporučení ohledně cílových hladin v krvi

Dávkování musí být primárně založeno na klinickém odhadu rejekce a tolerability každého pacienta pomocí monitorování hladin takrolimu v plné krvi.

Jako vodítko pro optimalizaci dávkování je dostupných několik imunologických metod stanovení koncentrace takrolimu v krvi, včetně poloautomatizované enzymové imunoanalýzy na mikročásticích (MEIA). Porovnání koncentrací uveřejněných v literatuře s koncentracemi v jednotlivých klinických případech je nutné provádět s opatrností v závislosti na použité metodě. V běžné klinické praxi jsou hladiny v plné krvi sledovány pomocí imunologických metod.

V    průběhu posttransplantačního období je třeba sledovat minimální hladiny takrolimu v krvi. Při perorálním podávání se minimální hladiny mají hodnotit přibližně za 12 hodin po podání, těsně před další dávkou. Frekvence monitorování krevních hladin takrolimu je dána klinickou potřebou. Vzhledem k tomu, že takrolimus je léčivá látka s nízkou clearance, může trvat několik dnů, než se úprava dávky projeví změnami hladin v krvi. Minimální hladiny takrolimu v krvi by měly být v časném posttransplantačním období sledovány přibližně dvakrát týdně, a potom pravidelně během udržovací léčby. Minimální hladiny takrolimu by měly být sledovány také po úpravě dávky, změně imunosupresivního režimu, nebo při souběžné terapii látkami, které mohou měnit koncentraci takrolimu v krvi (viz bod 4.5).

Z analýz klinických studií vyplývá, že většina pacientů může být úspěšně léčena, jestliže se minimální hladiny takrolimu v krvi udržují pod 20 ng/ml. Při interpretaci hladin v plné krvi je třeba vzít v úvahu klinický stav pacienta.

V    klinické praxi byly minimální hladiny takrolimu v plné krvi v raném potransplantačním období obvykle v rozsahu 5-20 ng/ml u pacientů po transplantaci jater a 10-20 ng/ml u pacientů po transplantaci ledvin a srdce. Následně, v průběhu udržovací léčby, byly koncentrace v krvi obvykle v rozmezí 5-15 ng/ml u příjemců transplantátů jater, ledvin i srdce.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na takrolimus nebo jiné makrolidy.

Hypersenzitivita na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku (viz bod 6.1).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Byly pozorovány chyby v medikaci, včetně náhodných, nezamýšlených nebo nekontrolovaných záměn lékových forem takrolimu s okamžitým a prodlouženým uvolňováním. To vedlo k závažným nežádoucím účinkům, včetně rejekce transplantátu a dalším nežádoucím účinkům, které mohou být důsledkem nedostatečné nebo nadměrné expozice takrolimu. Pacienti by měli být léčeni jednou lékovou formou takrolimu s odpovídajícím denním dávkovacím režimem; změny lékové formy nebo režimu se mohou provádět pouze pod přímým dohledem odborníka v transplantologii (viz body 4.2 a 4.8).

V průběhu úvodního posttransplantačního období by mělo být rutinně prováděno vyšetřování následujících parametrů: krevního tlaku, EKG, neurologického stavu a stavu zraku, glykémie nalačno, elektrolytů (zvláště draslíku), jaterních a renálních funkčních testů, hematologických parametrů, srážlivosti a hladin bílkovin v plazmě. Pokud dojde ke klinicky relevantním změnám sledovaných parametrů, je třeba zvážit příslušnou úpravu imunosupresivního režimu.

Kvůli riziku interakcí, vedoucích k poklesu koncentrací takrolimu a ke snížení klinického účinku takrolimu v krvi, je třeba vyhnout se užívání rostlinných léčivých přípravků obsahujících třezalku tečkovanou (Hypericum perforatum) a jiným bylinným přípravkům (viz bod 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce).

Vzhledem k tomu, že hladiny takrolimu se mohou významně měnit během epizod průjmů je u pacientů s průjmem vhodné dodatečné monitorování hladin takrolimu.

Je třeba vyhnout se současnému podávání cyklosporuinu a takrolimu, a je třeba dbát zvýšené pozornosti při podávání takrolimu pacientům, kteří předtím užívali cyklosporin (viz body 4.2 a 4.5).

Vzácně byly pozorovány hypertrofie komor a hypertrofie septa, popsané jako kardiomyopatie. Většina případů byla reverzibilní a vyskytovaly se především u dětí, u nichž byly minimální koncentrace takrolimu v krvi mnohem vyšší než doporučované maximální hladiny. Další faktory, u nichž bylo zjištěno, že zvyšují riziko výskytu těchto klinických stavů, zahrnovaly již dříve existující srdeční choroby, léčbu kortikosteroidy, hypertenzi, poruchu funkce ledvin nebo jater, infekce, retenci tekutin a edémy. Proto je třeba monitorovat vysoce rizikové pacienty, zejména malé děti a pacienty užívající kombinovanou imunosupresi, a to za použití echokardiografie nebo EKG před transplantací a po ní (např. zpočátku po 3 měsících a potom po 9-12 měsících). Objeví-li se abnormality, je třeba zvážit snížení dávky takrolimu, anebo změnu léčby na jiný imunosupresivní přípravek. Takrolimus může prodloužit interval QT, ale zatím neexistuje zásadní důkaz, že způsobuje torsades de pointes. Opatrnosti je třeba u pacientů s diagnózou nebo podezřením na vrozený syndrom prodlouženého QT intervalu.

U pacientů léčených takrolimem byl hlášen rozvoj lymfoproliferativních poruch spojených s EBV. Pacientům převedeným na léčbu takrolimem by se neměla současně podávat antilymfocytární léčba. U velmi malých dětí (< 2 letých), které jsou EBV-VCA-negativní, bylo hlášeno zvýšené riziko tozvoje

6/17

lymfoproliferativních poruch. Proto je u této skupiny pacientů třeba zjistit sérologii EBV-VCA před zahájením terapie takrolimem. V průběhu léčby se doporučuje pečlivé EBV-PCR monitorování. EBV-PCR- pozitivita může přetrvávat několik měsíců a sama o sobě nemusí svědčit o přítomnosti lymfoproliferativního onemocnění anebo lymfomu.

Stejně jako u ostatních vysoce účinných imunosupresiv není míra rizika vzniku sekundárního novotvaru známa (viz bod 4.8).

Tak jako u jiných imunosupresiv, by vzhledem k potenciálnímu riziku vzniku maligních změn kůže, měla být expozice kůže slunečnímu a ultrafialovému světlu omezena tím, že budou pacienti nosit ochranné oblečení a používat ochranný krém s vysokým ochranným faktorem.

Pacienti léčení imunosupresivy, včetně přípravku Tacrolimus Mylan, mají zvýšené riziko oportunních infekcí (bakteriálních, mykotických, virových a protozoálních). Mezi tyto stavy patří i nefropatie způsobená BK virem a progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML) způsobená JC virem. Tyto infekce jsou často spojeny s vysokou celkovou imunosupresivní zátěží a mohou vést k závažným nebo dokonce fatálním stavům. Je třeba, aby bral lékař tyto skutečnosti v úvahu při diferenciální diagnostice u imunosuprimovaných pacientů se zhoršující se funkcí ledvin nebo s neurologickými příznaky.

U pacientů léčených takrolimem byly hlášeny případy čisté aplazie červené řady (PRCA). Všichni pacienti udávali rizikové faktory pro PRCA jako je infekce parvovirem B19, jiné základní onemocnění nebo současná léčba přípravky spojovanými s PRCA.

U pacientů léčených takrolimem byl hlášen výskyt reverzibilního posteriorního encefalopatického syndromu (PRES). Pokud se u pacientů užívajících takrolimus objeví příznaky PRES, jako je bolest hlavy, změněný psychický stav, křeče a poruchy vidění, je třeba provést radiologické vyšetření (např. MRI). Pokud je diagnostikován PRES, doporučuje se odpovídající kontrola krevního tlaku a okamžité přerušení systémového podávání takrolimu. Pokud se přijmou příslušná opatření, většina pacientů se zcela uzdraví.

Přípravek Tacrolimus Mylan obsahuje laktosu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktosy, vrozeným deficitem laktasy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy by tento přípravek neměli užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Metabolické interakce

Systémově dostupný takrolimus je metabolizován jaterním izoenzymem CYP3A4. Také existují průkazy o gastrointestinálním metabolismu pomocí CYP3A4 ve střevní stěně. Současné užívání léčivých přípravků nebo rostlinných přípravků, o nichž je známo, že inhibují nebo indukují CYP3A4, může ovlivnit metabolismus takrolimu a tím zvýšit nebo snížit hladiny takrolimu v krvi. Proto se doporučuje monitorovat hladiny takrolimu v krvi, pokud jsou souběžně podávány látky, které mohou ovlivňovat metabolizmus prostřednictvím CYP3A a přizpůsobit podle potřeby dávku takrolimu tak, aby se udržela stejná expozice takrolimu (viz body 4.2 a 4.4).

Inhibitory metabolizmu

Klinicky vykazují schopnost zvyšovat hladiny takrolimu následující látky: silné interakce byly pozorovány s antimykotickými látkami jako je např. ketokonazol, flukonazol, itrakonazol a

7/17

vorikonazol, u makrolidového antibiotika erythromycinu a inhibitorů HIV-proteáz (např. ritonaviru). Současné užívání těchto látek může vyžadovat snížení dávek takrolimu téměř u všech pacientů.

Slabší interakce byly pozorovány u klotrimazolu, klarithromycinu, josamycinu, nifedipidu, nikardipinu, diltiazemu, verapamilu, danazolu, ethinylestradiolu, omeprazolu a nefazodonu.

In vitro byly jako potenciální inhibitory takrolimu prokázány tyto látky: bromokryptin, kortison, dapson, ergotamin, gestoden, lidokain, mefenytoin, mikonazol, midazolam, nilvadipin, norethisteron, chinidin, tamoxifen, trolendomycin.

Bylo zjištěno, že grapefruitová šťáva zvyšuje krevní hladiny takrolimu, a proto je třeba se vyhnout jejímu požívání.

Lansoprazol a cyklosporin mohou inhibovat CYP3A4-zprostředkovaný metabolismus takrolimu, a tím zvýšit koncentraci takrolimu v krvi.

Vazba na proteiny

Takrolimus je značně vázán na plazmatické bílkoviny. Je nutné zvážit možné interakce s dalšími léčivými přípravky majícími vysokou afinitu k plazmatickým bílkovinám (např. NSAID, perorální antikoagulancia, nebo perorální antidiabetika).

Induktory metabolizmu

Klinicky vykazují schopnost snižovat hladiny takrolimu následující látky: Silné interakce byly pozorovány u rifampicinu, fenytoinu nebo třezalky (Hypericum perforatum), což může vyžadovat téměř u všech pacientů zvýšení dávek takrolimu. Klinicky významné interakce byly pozorovány také u fenobarbitalu. Bylo prokázáno, že udržovací dávky kortikosteroidů snižují hladiny takrolimu v krvi.

Vysoké dávky prednisolonu nebo methylprednisolonu podávané při léčbě akutní rejekce mohou zvýšit nebo snížit hladiny takrolimu v krvi.

Karbamazepin, metamizol a isoniazid mohou snižovat snižovat koncentrace takrolimu.

Vliv takrolimu na metabolismus jiných léčivých přípravků

Takrolimus je známý inhibitor CYP3A4; z toho důvodu může souběžné užívání takrolimu s léčivými přípravky, o nichž je známo, že jsou metabolizovány pomocí CYP3A4, ovlivnit metabolismus těchto léčivých přípravků.

Při současném podávání takrolimu je poločas cyklosporinu prodloužen. Kromě toho se mohou vyskytnout synergistické/aditivní nefrotoxické účinky. Z tohoto důvodu se kombinované podávání cyklosporinu a takrolimu nedoporučuje a při podávání takrolimu pacientům, kteří před tím užívali cyklosporin, je třeba dbát zvýšené opatrnosti (viz body 4.2 a 4.4).

Bylo prokázáno, že takrolimus zvyšuje hladinu fenytoinu v krvi.

Takrolimus může snížit clearance steroidních kontraceptiv, což může vést ke zvýšení hladin těchto hormonů, a ptoto je třeba zvláštní opatrnosti při rozhodování o antikoncepčních opatřeních.

Znalosti o interakcích takrolimu se statiny jsou omezené. Z dostupných údajů lze soudit, že farmakokinetika statinů není současným podáváním takrolimu zásadně ovlivněna.

Údaje ze studií na zvířatech ukázaly, že takrolimus může snižovat clearance a prodlužovat poločas fenobarbitalu a fenazonu.

Ostatní interakce vedoucí ke škodlivým klinickým účinkům

Současné užívání takrolimu s léčivými přípravky, o nichž je známo, že mají nefrotoxický nebo neurotoxický vliv, může tyto nežádoucí účinky zvýšit (např. aminoglykosidy, inhibitory gyrázy, vankomycin, kotrimoxazol, nesteroidní antiflogistika, ganciklovir a aciklovir).

Zvýšená nefrotoxicita byla pozorována po podání amfotericinu B a ibuprofenu současně s takrolimem. Vzhledem k tomu, že léčba takrolimem může být spojena s hyperkalémií, nebo může již existující hyperkalémii zvýšit, je třeba se vyhnout zvýšenému přívodu draslíku a podávání kalium šetřících diuretik (např. amiloridu, triamterenu nebo spironolaktonu).

Imunosepresiva mohou ovlivnit odpověď na vakcinaci, takže může být vakcinace v průběhu léčby takrolimem méně účinná. Je nutné se vyhnout použití živých oslabených vakcin.

4.6    Fertilita, těhotenství a kojení

Údaje u lidí potvrdily, že takrolimus prochází placentou. Omezené údaje od příjemců transplantovaných orgánů neprokazují zvýšené riziko vlivu nežádoucích účinků na průběh a výsledek těhotenství během léčby takrolimem ve srovnání s jinými imunosupresivními léčivými přípravky. Byly hlášeny případy spontánních potratů. V současné době nejsou žádné jiné relevantní epidemiologické údaje k dispozici. Pokud je léčba nezbytná, podání takrolimu těhotným ženám lze zvážit, jestliže neexistuje bezpečnější alternativa a očekávaný prospěch ospravedlní potenciální riziko pro plod. V případě expozice in utero se doporučuje sledování novorozence s ohledem na potenciální nežádoucí účinky takrolimu (především vliv na ledviny). Existuje riziko předčasného porodu (<37. týden) a také hyperkalémie u novorozence, která se však spontánně upraví.

U potkanů a králíků měl takrolimus embryofetální toxicitu při dávkách toxických pro mateřský organismus (viz bod 5.3). U samců potkanů ovlivňoval takrolimus fertilitu (viz bod 5.3)

Kojení

Údaje u lidí potvrdily, že takrolimus je vylučován do mateřského mléka. Vzhledem k tomu, že škodlivý vliv na novorozence nelze vyloučit, neměly by ženy v době užívání přípravku Tacrolimus Mylan kojit.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Takrolimus může způsobovat poruchy vidění a neurologické poruchy. Tento účinek může být zvýšen, jestliže se takrolimus podává společně s alkoholem.

4.8    Nežádoucí účinky

Vzhledem k základnímu onemocnění a současné mnohočetné medikaci je profil nežádoucích účinků spojených s imunosupresivy často těžké stanovit.

Mnohé z níže uvedených nežádoucích účinků jsou reverzibilní a/nebo reagují na snížení dávek. V případě perorálního podání se zdá, že je incidence nežádoucích účinků ve srovnání s intravenózním podáním nižší. Nežádoucí účinky jsou uvedeny níže v sestupném pořadí podle četnosti výskytu: velmi časté ( >1/10); časté (>1/100 až <1/10); méně časté (>1/1 000 až <1/100); vzácné (>1/10 000 až <1/1 000); velmi vzácné (<10 000), neznámá četnost (z dostupných údajů nelze určit).

Srdeční poruchy

Časté: ischemická choroba srdeční, tachykardie

Méně časté: ventrikulární arytmie a zástava srdce, selhání srdce, kardiomyopatie, ventrikulární

hypertrofie, supraventrikulární arytmie, palpitace, abnormální EKG nálezy, abnormální nálezy srdeční

frekvence a pulsu

Vzácné: perikardiální výpotek

Velmi vzácné: abnormální echokardigram

Poruchy krve a lymfatického systému

Časté: anémie, leukopenie, trombocytopenie, leukocytóza, abnormální výsledky vyšetření erytrocytů Méně časté: koagulopatie, abnormální výsledky vyšetření koagulace a krvácivosti, pancytopenie, neutropenie

Vzácné: trombotická trombocytopenická purpura, hypoprotrombinémie

Neznámá četnost: aplazie pouze červených krvinek, agranulocytóza, hemolytická anémie

Poruchy nervového systému Velmi časté: třes, bolesti hlavy

Časté:záchvaty, poruchy vědomí, parestézie a dysestézie, periferní neuropatie, závratě, zhoršené psaní, poruchy nervového systému

Méně časté: kóma, krvácení do centrálného nervového systému a cerebrovaskulární příhody, paralýza a paréza, encefalopatie, poruchy řeči a mluvení, amnézie Vzácné: hypertonie Velmi vzácné: myastenie

Poruchy oka

Časté: rozmazané vidění, fotofobie, oční poruchy Méně časté: katarakta Vzácné: slepota

Poruchy ucha a labyrintu Časté: tinitus

Méně časté: nedoslýchavost Vzácné: neurosenzorická hluchota Velmi vzácné: zhoršení sluchu

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Časté: dušnost, onemocnění plicního parenchymu, pleurální výpotek, faryngitida, kašel, nosní kongesce a záněty

Méně časté: respirační selhání, poruchy respiračního traktu, astma Vzácné: syndrom akutní respirační tísně

Gastrointestinální poruchy Velmi časté: průjem, nauzea

Časté: gastrointestinální zánětlivé stavy, gastrointestinální ulcerace a perforace, gastrointestinální krvácení, stomatitida a ulcerace, ascites, zvracení, gastrointestinálnáí a abdominální bolest, dyspeptické příznaky, zácpa, flatulence, plynatost a nadýmání, řídká stolice, gastrointestinální příznaky

Méně časté: paralytický ileus, peritonitida, akutní a chronická pankreatitida, zvýšená hladina amylázy

10/17

v krvi, refluxní choroba jícnu, porucha vyprazdňování žaludku Vzácné: subileus, pankreatická pseudocysta

Poruchy ledvin a močového systému Velmi časté: poškození ledvin

Časté: selhání ledvin, akutní selhání ledvin, oligurie, renální tubulární nekróza, toxická nefropatie, močové abnormality, příznaky postižení močového měchýře a uretry Méně časté: anurie, hemolyticko-uremický syndrom Velmi vzácné: nefropatie, hemoragická cystitida

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Časté: svědění, vyrážka, alopecie, akné, zvýšené pocení Méně časté: dermatitida, fotosenzitivita

Vzácné: toxická epidermální nekrolýza (Lyellův syndrom) Velmi vzácné: Stevens-Johnsonův syndrom

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Časté: artralgie, svalové křeče, bolesti v končetinách, bolesti zad

Méně časté: poruchy kloubů

Endokrinní poruchy Vzácné: hirsutismus

Poruchy metabolismu a výživy

Velmi časté: hyperglykemické stavy, diabetus mellitus, hyperkalémie

Časté: hypomagneziémie, hypofosfatémie, hypokalémie, hypokalcémie, hyponatrémie, retence tekutin, hyperurikémie, snížená chuť k jídlu, anorexie, metabolická acidóza, hyperlipidémie, hypercholesterolémie, hypertriglyceridémie, jiné poruchy elektrolytů Méně časté: dehydratace, hypoproteinémie, hyperfosfatémie, hypoglykémie

Infekce a infestace

Tak jako u ostatních vysoce účinných imunosupresiv jsou také při léčbě takrolimem pacienti často vystaveni zvýšenému riziku infekcí (virových, bakteriálních, houbových, protozoálních). Průběh již existujících infekcí se může zhoršit. Mohou se objevit jak generalizované, tak i lokalizované infekce. U pacientů léčených imunosupresivy, včetně takrolimu, byly hlášeny případy nefropatie způsobené BK virem a progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML) způsobené JC virem.

Poranění, otravy a procedurální komplikace Časté: primární dysfunkce štěpu

Byly pozorovány chyby v medikaci, včetně náhodných, nezamýšlených nebo nekontrolovaných záměn lékových forem takrolimu s okamžitým nebo prodlouženým uvolňováním. V této souvislosti byla hlášena řada případů rejekce transplantátu (četnost nelze z dostupných údajů určit).

Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy)

U pacientů léčených imunosupresivy je zvýšené riziko vzniku malignit. V souvislosti s léčbou takrolimem byly hlášeny jak benigní, tak i maligní novotvary včetně lymfoproliferativních poruch spojených s EBV a kožní malignity.

Cévní poruchy Velmi časté: hypertenze

Časté: krvácení, tromboembolické a ischemické příhody, periferní cévní poruchy, hypotenzivní cévní poruchy

Méně časté: infarkt, trombóza hlubokých žil končetin, šok Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Časté: astenické stavy, horečnaté stavy, edémy, bolest a diskomfort, zvýšení alkalické fosfatázy v krvi, zvýšení tělesné hmotnosti, porucha vnímání tělesné teploty

Méně časté: multiorgánové selhání, onemocnění podobné chřipku, teplotní intolerance, pocit tlaku na hrudi, nervozita, abnormální pocity, zvýšená hladina laktátdehydrogenázy v krvi, pokles tělesné hmotnosti

Vzácné: žízeň, pády, tíseň na hrudi, snížená pohyblivost, vředy Velmi vzácné: zmnožení tukové tkáně

Poruchy imunitního systému

U pacientů léčených takrolimem byly hlášeny alergické a anafylaktoidní reakce (viz bod 4.4).

Poruchy jater a žlučových cest

Časté: abnormální jaterní funkční testy, cholestáza a žloutenka, hepatocelulární poškození a hepatitida, cholangitida

Vzácné: trombóza jaterní arterie, venookluzivní choroba jater Velmi vzácné: selhání jater, stenóza žlučovodu

Poruchy reprodukčního systému a prsu Méně časté: dysmenorea a děložní krvácení

Psychiatrické poruchy Velmi časté: nespavost

Časté: příznaky úzkosti, zmatenost a dezorientace, deprese, depresivní nálada, poruchy nálady, noční můry, halucinace, mentální poruchy Méně časté: psychotické poruchy

4.9 Předávkování

Zkušenosti s předávkováním jsou omezené. Bylo popsáno několik případů náhodného předávkování; příznaky zahrnovaly třes, bolesti hlavy, nauzeu a zvracení, infekce, kopřivku, letargii, vzestup dusíku močoviny v krvi, zvýšené koncentrace sérového kreatininu a vzestup hladiny alaninaminotransferázy. Specifické antidotum takrolimu není k dispozici. Při předávkování je třeba použít obecná podpůrná opatření a symptomatickou léčbu.

Protože má takrolimus vysokou molekulární hmotnost a protože je špatně rozpustný ve vodě a silně se váže na erytrocyty a plazmatické proteiny, předpokládá se, že nebude dialyzovatelný. V ojedinělých případech u pacientů s velmi vysokými hladinami takrolimu v plazmě však hemofiltrace nebo hemodiafiltrace účinně snížila toxické koncentrace látky. Při perorální intoxikaci může být prospěšná laváž žaludku nebo použití adsorbencií (např. aktivního uhlí), pokud se použijí krátce po podání.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Inhibitory kalcineurinu, ATC kód: L04AD02

Mechanismus účinku a farmakodynamické působení

Předpokládá se, že účinky takrolimu na molekulární úrovni jsou zprostředkovány vazbou na cytosolový protein (FKBP12), zodpovědný za nitrobuněčné nahromadění farmaka. Komplex FKBP12-takrolimus se specificky kompetitivně váže na kalcineurin, tím jej inhibuje, a vyvolá tak kalciumdependentní inhibici signálu v transdukčních cestách T-buněk, a tím zabrání transkripci určité skupiny genů pro cytokiny. Takrolimus je vysoce účinné imunosupresivum a prokázal svou účinnost v pokusech jak in vitro, tak i in vivo.

Takrolimus inhibuje zejména tvorbu cytotoxických lymfocytů, které především jsou odpovědné za rejekci štěpu. Takrolimus potlačuje aktivaci T-buněk a proliferaci B-buněk, závislých na pomocných T-buňkách, a potlačuje také tvorbu lymfokinů (např. interleukinů 2,3, a y-interferonu) a expresi receptoru pro interleukin 2.

Výsledky z publikovaných údajů u primární orgánové transplantace

Z takrolimu se stal uznávaný přípravek používaný jako primární imunosupresivní terapie po transplantaci pankreatu, plic a střeva. V publikovaných prospektivních studiích byl takrolimus sledován jako primární imunosupresivum u přibližně 175 pacientů po transplantaci plic, 475 pacientů po transplantaci pankreatu a 630 pacientů po transplantaci střeva. Celkově lze říct, že bezpečnostní profil takrolimu v těchto publikovaných studiích byl podobný jako v rozsáhlých studiích, kde byl takrolimus použit k primární léčbě při transplantaci jater, ledvin a srdce. Výsledky účinnosti největších studií v každé indikaci jsou shrnuty níže.

Transplantace plic

Předběžná analýza nedávné multicentrické studie se zabývala 110 pacienty, kteří randomizovaným výběrem 1:1 dostávali buď takrolimus nebo cyklosporin. Léčba takrolimem byla zahájena kontinuální intravenózní infuzí v dávce 0,01 až 0,03 mg/kg/den, a perorální takrolimus se podával v dávce 0,05 až 0,3 mg/kg/den.

V průběhu prvního roku po transplantaci byl popsán nižší výskyt akutních rejekcí po takrolimu oproti cyklosporinu (11,5 % proti 22,6 %) a nižší výskyt chronických rejekcí a syndromu obliterující bronchiolitidy (2,86 % proti 8,57 %). Podíl přežívajících pacientů po prvním roce byl 80,8 % ve skupině s takrolimem a 83 % ve skupině s cyklosporinem (Treede et al., 3^rd ICI San Diego, US, 2004; Abstract 22).

Jiná randomizovaná studie zahrnovala 66 pacientů léčených takrolimem oproti 67 pacientům léčených cyklosporinem. Terapie takrolimem byla zahájena kontinuální intravenózní infuzí v dávce 0,025 mg/kg/den, a perorálně se takrolimus podával v dávce 0,15 mg/kg/den s následným přizpůsobováním dávky cílovým minimálním hladinám 10 až 20 ng/ml. Jednoroční přežití pacientů bylo 83 % ve skupině s takrolimem a 71 % ve skupině s cyklosporinem, podíly dvouletého přežití byly 76 % a 66 %. Akutní rejekční příhody na 100 paciento-dnů byly početně méně časté ve skupině s takrolimem (0,85 příhod) než ve skupině s cyklospoprinem (1,09 příhod). Obliterující bronchiolitida se vyvinula u 21,7 % pacientů ve skupině s takrolimem ve srovnání s 38,0 % pacientů ve skupině s cyklosporinem (p = 0,025). U významně více pacientů léčených cyklosporinem (n = 13) bylo nutno přejít na takrolimus, než tomu bylo u pacientů léčených takrolimem s nutným přechodem na cyklosporin (n = 2) (p = 0,02). V další dvoucentrické studii bylo randomizovaně vybráno 26 pacientů do skupiny s takrolimem oproti 24 pacientům, vybraným do cyklosporinové skupiny. Podávání takrolimu bylo zahájeno kontinuální intravenózní infuzí v dávce 0,05 mg/kg/den, a perorálně se takrolimus podával v dávce 0,1 až 0,3 mg/kg/den s následným přizpůsobováním dávky cílovým minimálním hladinám 12 až 15 ng/ml. Jednoroční podíly přežití byly 73,1 % ve skupině s takrolimem oproti 79,2 % ve skupině s cyklosporinem. Bez akutní rejekce po transplantaci plic zůstalo vyšší procento ve skupině léčené takrolimem po 6 měsících (57,7 % oproti 45,8 %), i po jednom roce (50 % oproti 33,3 %) (Treede et el.,J Heart Lung Transplant 2001;20:511).

Tyto tři studie vykázaly podobné podíly přežití. Výskyt akutní rejekce byl ve všech třech studiích početně nižší po takrolimu a jedna ze studií uvedla významně nižší incidenci syndromu obliterující bronchioltidy při léčbě takrolimem.

Transplantace pankreatu

Multicentrická studie zahrnovala 205 pacientů, kteří podstoupili současnou transplantaci pankreatu a ledvin, a kteří byli randomizovaně rozděleni na skupinu léčenou takrolimem (n = 103) nebo cyklosporinem (n = 102). Počáteční perorální dávka takrolimu podle protokolu byla 0,2 mg/kg/den s následnými úpravami dávky k dosažení cílových minimálních hladin od 8 do 15 ng/ml do pátého dne a hladiny 5 až 10 ng/ml po šestém měsíci. Přežití po transplantaci pankreatu za jeden rok bylo významně vyšší s takrolimem: 91,3 % oproti 74,5 % s cyklosporinem (p<0,0005), zatímco přežití po transplantaci ledvin bylo v obou skupinách podobné. Celkem 34 pacientů bylo převedeno z léčby cyklosporinem na takrolimus, zatímco pouze 6 pacientů léčených takrolimem vyžadovalo převedení na alternativní terapii (Bechstein et al., Transplantation 2004:1221).

Transplantace střeva

Zveřejněná klinická studie z jednoho centra o použití takrolimu k primární léčbě po transplantaci střeva ukázala, že vypočítaná četnost přežití u 155 pacientů (65 po transplantaci pouze střeva, 75 jater a střeva, a 25 po multiviscerální transplantaci), kteří dostávali takrolimus a prednison, byla 75 % za jeden rok, 54 % za 5 let a 42 % za 10 let. V prvních letech sledování byla perorální dávka takrolimu 0,3 mg/kg/den. Výsledky se kontinuálně zlepšovaly se vzrůstající zkušeností po dobu 11 let.

Má se zato, že ke zlepšení výsledků v průběhu doby přispěly různé inovace, jako např. technika časné detekce infekcí způsobených virem Epstein-Barrové (EBV), CMV, zmnožení kostní dřeně a současné užití antagonisty interleukinu 2 daklizumabu, nižší počáteční dávky takrolimu s cílovými minimálními hladinami od 10 do 15 ng/ml a nejnověji ozářování alotransplantátu. (Abu-Elmagd et al., Ann Surg 2001; 234:404).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Bylo prokázáno, že u člověka může docházet k absorpci takrolimu v celém zažívacím traktu.

Po perorálním podání tobolek takrolimu je maximální koncentrace (Cmax) takrolimu v krvi dosaženo přibližně za 1-3 hodiny. Zdá se, že u některých pacientů se takrolimus absorbuje průběžně po delší dobu a dosahuje tak relativně plochého absorpčního profilu. Průměrná biologická dostupnost takrolimu po perorálním podání je v rozmezí 20-25 %.

Po perorálním podání (0,30 mg/kg/den) pacientům po transplantaci jater byly koncentrace takrolimu v ustáleném stavu dosaženy do 3 dnů u většiny pacientů.

U zdravých osob bylo zjištěno, že tvrdé tobolky s obsahem 0,5 mg, 1 mg a 5 mg takrolimu jsou bioekvivalentní, pokud jsou podávány v ekvivalentních dávkách.

Rychlost a míra absorpce takrolimu je nejvyšší nalačno. Přítomnost potravy snižuje jak rychlost, tak i míru absorpce takrolimu, a tento účinek je nejvýraznější po potravě s vysokým obsahem tuků. Účinek jídla s vysokým obsahem glycidů je méně výrazný.

U stabilizovaných pacientů po transplantaci jater byla biologická dostupnost takrolimu snížena, jestliže byl takrolimus podán po jídle se středně vysokým obsahem tuku (34 % kalorické hodnoty). Snížení AUC (27 %) a Cmax (50 %) a zvýšení tmax (173 %) v plné krvi bylo zřetelné.

Ve studii stabilizovaných pacientů po transplantaci ledvin, kterým byl podán takrolimus ihned po standardní kontinentální snídani, byl účinek na perorální biologickou dostupnost méně výrazný. Pokles v AUC (z 2 na 12%) a Cmax (z 15 na 38%), a vzestup tmax (z 38 na 80%) v plné krvi byly zřejmé. Sekrece žluči neovlivňuje absorpci takrolimu.

Existuje výrazná korelace mezi AUC a minimálními hladinami v ustáleném stavu v plné krvi. Monitorování minimálních hladin v ustáleném stavu v plné krvi je proto vhodným způsobem pro odhad systémové expozice.

Distribuce a vylučování

Využití takrolimu po intravenózním podání má u člověka bifázický průběh. V systémové cirkulaci se takrolimus silně váže na erytrocyty, což má za následek distribuční poměr koncentrací plná krev/plazma 20:1. V plazmě se takrolimus silně váže (>98,8 %) na plazmatické proteiny, především na sérový albumin a na a-1-kyselý glykoprotein.

Takrolimus se v těle rozsáhle distribuuje. Distribuční objem za rovnovážného stavu, odvozený od plazmatické koncentrace, je přibližně 1300 litrů (u zdravých osob). Odpovídající údaje vycházející z koncentrace v plné krvi jsou v průměru 47,6 litrů.

Takrolimus je látka s nízkou clearance. U zdravých jedinců, celková tělesná clearance (TBC) stanovená z plné krve je v průměru 2,25 l /hod. U dospělých pacientů po transplantaci jater, ledvin a srdce, byly pozorovány hodnoty 4,1 l /hod, 6,7 l /hod respektive 3,9 l /hod. Dětští pacienti po transplantaci jater mají TBC přibližně dvakrát vyšší než dospělí pacienti po transplantaci jater. Faktory, jako je nízký hematokrit a hladina bílkovin, které vedou ke zvýšení nevázané frakce takrolimu, nebo kortikosteroidy indukované zvýšení metabolismu jsou považovány za důvod vyšší clearance pozorované po transplantaci. Poločas takrolimu je dlouhý a variabilní. U zdravých jedinců je průměrný poločas rozpadu v krvi přibližně 43 hodin. U dospělých a dětských pacientů po transplantaci jater činí průměrně 11,7 hodiny a 12,4 hodiny, ve srovnání s 15,6 hodin u dospělých příjemců po transplantaci ledvin. Zvýšená clearance přispívá ke kratšímu poločasu pozorovanému po transplantaci.

Metabolismus a biotransformace

Takrolimus je z velké části metabolizován v játrech, primárně cytochromem P450-3A4. Takrolimus je také ze značné části metabolizován ve střevní stěně. Bylo identifikováno několik metabolitů. Ukázalo se, že pouze jeden z nich má in vitro imunosupresivní aktivitu podobnou jako takrolimus. Ostatní metabolity mají pouze slabou nebo žádnou imunosupresivní aktivitu. V systémové cirkulaci je přítomen pouze jeden z inaktivních metabolitů v nízkých koncentracích. Metabolity proto nepřispívají farmakologické účinnosti takrolimu.

Vylučování

Po intravenózním a perorálním podání 14C-značeného takrolimu se většina radioaktivity vyloučila stolicí. Přibližně 2% radioaktivity se vyloučilo močí. Méně než 1% nezměněného takrolimu bylo zjištěno v moči a stolici, což naznačuje, že takrolimus se před exkrecí téměř kompletně metabolizuje, a že hlavní vylučovací cesta je exkrece žlučí.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Ledviny a pankreas byly primárně postižené orgány ve studiích toxicity provedených u potkanů a paviánů. U potkanů vyvolal takrolimus toxické účinky na nervový systém a oči. Reverzibilní kardiotoxické účinky byly pozorovány u králíků po intravenózní aplikaci takrolimu. Projevy embryofetální toxicity byly pozorovány u potkanů a králíků a byly omezeny na dávky, které vyvolaly významné toxické účinky u mateřských zvířat. U potkanů byly při toxických dávkách postiženy samičí reprodukční funkce včetně porodu, a u potomstva bylo zjištěno snížení porodní váhy, snížení životnosti a zpomalení růstu.

U potkanů byl pozorován nepříznivý vliv takrolimu na samčí fertilitu ve formě snížení počtu spermií a jejich motility.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

Obsah tobolky povidon K-30

sodná sůl kroskarmelosy (E468) laktosa

magnesium-stearát

Tobolka: Tacrolimus Mylan 0,5 mg želatina oxid titaničitý (E171) žlutý oxid železitý (E172)

Tacrolimus Mylan 1 mg želatina oxid titaničitý (E171)

Tacrolimus Mylan 5 mg želatina oxid titaničitý (E171) červený oxid železitý (E172)

6.2    Inkompatibility

Takrolimus není kompatibilní s PVC. Sondy, injekční stříkačky a jiné vybavení používané k přípravě a podávání suspenze přípravku Tacrolimus Mylan nesmí obsahovat PVC.

6.3    Doba použitelnosti

2 roky

Po otevření hliníkového sáčku: 1 rok

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30°C v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí a světlem.

Druh obalu a velikost balení

PVC//PVdC/hliníkový blistr.

10 tvrdých tobolek v 1 blistru. Blistry jsou uzavřeny v hliníkovém sáčku obsahujícím vysoušedlo. Balení po 10, 30, 50, 60, 90 a 100 tobolkách.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v    souladu s místními požadavky.

7.    DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Mylan S.A.S.

117 allée des Parcs 69 800 Saint Priest Francie

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Tacrolimus Mylan 0,5 mg: 59/942/10-C Tacrolimus Mylan 1 mg: 59/943/10-C Tacrolimus Mylan 5 mg: 59/944/10-C

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 8.12.2010

10.    DATUM REVIZE TEXTU 17.12.2012

17/17