PŘÍLOHA I

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Synjardy 5 mg/850 mg potahované tablety Synjardy 5 mg/1 000 mg potahované tablety Synjardy 12,5 mg/850 mg potahované tablety Synjardy 12,5 mg/1 000 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Synjardy 5 mg/850 mg potahované tablety

Jedna tableta obsahuje empagliflozinum 5 mg a metformini hydrochloridum 850 mg. Synjardy 5 mg/1 000 mg potahované tablety

Jedna tableta obsahuje empagliflozinum 5 mg a metformini hydrochloridum 1 000 mg. Synjardy 12,5 mg/850 mg potahované tablety

Jedna tableta obsahuje empagliflozinum 12,5 mg a metformini hydrochloridum 850 mg. Synjardy 12,5 mg/1 000 mg potahované tablety

Jedna tableta obsahuje empagliflozinum 12,5 mg a metformini hydrochloridum 1 000 mg. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta (tableta).

Synjardy 5 mg/850 mg potahované tablety

Nažloutlé, oválné, bikonvexní potahované tablety s vyraženým „S5“ a logem společnosti Boehringer Ingelheim na jedné straně a „850“ na straně druhé (délka tablety: 19,2 mm, šířka tablety: 9,4 mm).

Synjardy 5 mg/1 000 mg potahované tablety

Hnědožluté, oválné, bikonvexní potahované tablety s vyraženým „S5“ a logem společnosti Boehringer Ingelheim na jedné straně a „1000“ na straně druhé (délka tablety: 21,1 mm, šířka tablety: 9,7 mm).

Synjardy 12,5 mg/850 mg potahované tablety

Narůžovělé, oválné, bikonvexní potahované tablety s vyraženým „S12“ a logem společnosti Boehringer Ingelheim na jedné straně a „850“ na straně druhé (délka tablety: 19,2 mm, šířka tablety:

9,4 mm).

Synjardy 12,5 mg/1 000 mg potahované tablety

Hnědofialové, oválné, bikonvexní potahované tablety s vyraženým „S12“ a logem společnosti Boehringer Ingelheim na jedné straně a „1000“ na straně druhé (délka tablety: 21,1 mm, šířka tablety: 9,7 mm).

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Přípravek Synjardy je indikován u dospělých ve věku 18 let a starších s diabetem II. typu jako doplněk

diety a tělesného cvičení ke zlepšení kontroly glykemie

•    u pacientů nedostatečně kontrolovaných na maximální tolerované dávce metforminu podávaného v monoterapii

•    u pacientů nedostatečně kontrolovaných metforminem v kombinaci s jinými léčivými přípravky ke snížení hladiny glukózy, včetně inzulinu (dostupné informace o různých kombinacích jsou uvedeny v bodech 4.5 a 5.1)

•    u pacientů, kteří jsou již léčeni kombinací empagliflozinu a metforminu v samostatných tabletách.

4.2    Dávkování a způsob podání

Dávkování

Doporučená dávka přípravku je jedna tableta dvakrát denně. Dávku je třeba zvolit dle pacientova současného léčebného režimu, účinnosti a snášenlivosti za použití doporučené denní dávky 10 mg nebo 25 mg empagliflozinu a nepřekročení maximální doporučené denní dávky metforminu.

Upacientů nedostatečně kontrolovaných metforminem v monoterapii nebo metforminem v kombinaci s jinými léčivými přípravky ke snížení hladiny glukózy, včetně inzulinu

U pacientů nedostatečně kontrolovaných metforminem v monoterapii nebo v kombinaci s jinými léčivými přípravky ke snížení hladiny glukózy, včetně inzulinu, musí doporučená úvodní dávka přípravku Synjardy poskytnout 5 mg empagliflozinu dvakrát denně (denní dávka 10 mg) a dávku metforminu podobnou dávce, kterou již pacient užívá. U pacientů, kteří tolerují empagliflozin v celkové denní dávce 10 mg a kteří potřebují přísnější kontrolu glykemie, lze dávku zvýšit na celkovou denní dávku 25 mg empagliflozinu.

Pokud je přípravek Synjardy podáván v kombinaci s derivátem sulfonylurey a/nebo inzulinem, může být z důvodu snížení rizika vzniku hypoglykemie nutné použít nižší dávku derivátu sulfonylurey a/nebo inzulinu (viz body 4.5 a 4.8).

Upacientů přecházejících ze samostatných tablet empagliflozinu a metforminu Pacienti přecházející ze samostatných tablet empagliflozinu (celková denní dávka 10 mg nebo 25 mg) a metforminu na přípravek Synjardy musí dostat stejnou denní dávku empagliflozinu a metforminu, jakou již užívají, nebo nejbližší terapeuticky vhodnou dávku metforminu.

Pro různé dávky metforminu je přípravek Synjardy k dispozici v silách 5 mg empagliflozinu s 850 mg metformin-hydrochloridu, 5 mg empagliflozinu s 1 000 mg metformin-hydrochloridu, 12,5 mg empagliflozinu s 850 mg metformin-hydrochloridu a 12,5 mg empagliflozinu s 1 000 mg metformin-hydrochloridu.

Zvláštní _ populace

Porucha funkce ledvin

U pacientů s mírnou poruchou funkce ledvin není nutná žádná úprava dávky. Tento léčivý přípravek se nesmí používat u pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 60 ml/min) (viz body 4.3 a 4.4).

Porucha funkce jater

Tento léčivý přípravek se nesmí používat u pacientů s poruchou funkce jater (viz body 4.3, 4.4 a 5.2).

Starší pacienti

Vzhledem k mechanismu účinku povede snížená funkce ledvin ke snížení účinnosti empagliflozinu. Jelikož je metformin vylučován ledvinami a u starších pacientů existuje vyšší pravděpodobnost snížené funkce ledvin, je třeba přípravek Synjardy u těchto pacientů používat s opatrností. Obzvláště u starších pacientů je třeba sledovat funkci ledvin jako pomoc při prevenci laktátové acidózy spojené s metforminem (viz body 4.3 a 4.4). U pacientů ve věku 75 let a starších je nutné brát v úvahu zvýšené riziko hypovolemie (viz body 4.4 a 4.8). Vzhledem k omezené terapeutické zkušenosti s empagliflozinem u pacientů ve věku 85 let a starších se zahájení terapie u této populace nedoporučuje (viz bod 4.4).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Synjardy u dětí a dospívajících ve věku 0 až 18 let nebyla stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje.

Způsob podání

Přípravek Synjardy je třeba užívat dvakrát denně s jídlem kvůli snížení gastrointestinálních nežádoucích účinků souvisejících s metforminem. Všichni pacienti musí pokračovat ve své dietě s odpovídající distribucí příjmu sacharidů v průběhu dne. Pacienti s nadváhou musí pokračovat ve své dietě se sníženým příjmem energie.

Pokud je nějaká dávka opomenuta, je třeba ji užít ihned, jakmile si na ni pacient vzpomene. Nelze však v jeden čas užít dvojitou dávku. V takovém případě je třeba zapomenutou dávku vynechat.

4.3    Kontraindikace

•    Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

•    Diabetická ketoacidóza, diabetické prekóma.

•    Selhání funkce ledvin nebo porucha funkce ledvin (clearance kreatininu < 60 ml/min).

•    Akutní stavy, které mohou změnit funkci ledvin, jako je: dehydratace, těžká infekce, šok.

•    Onemocnění, které může způsobit hypoxii tkáně (zejména akutní onemocnění nebo zhoršení chronického onemocnění), jako je: dekompenzované srdeční selhání, respirační selhání, nedávný infarkt myokardu, šok.

•    Porucha funkce jater, akutní alkoholová intoxikace, alkoholismus (viz bod 4.5).

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Obecné

Přípravek Synjardy se neužívá u pacientů s diabetem I. typu. Diabetická ketoacidóza

V klinických studiích a po uvedení přípravku na trh byly u pacientů léčenými inhibitory SGLT2, včetně empagliflozinu, hlášeny vzácné případy diabetické ketoacidózy (DKA), včetně život ohrožujících případů. V řadě případů se tento stav projevoval atypicky s tím, že hladiny krevní glukózy byly jen mírně zvýšené, pod 14 mmol/l (250 mg/dl). Není známo, zda je výskyt DKA pravděpodobnější při vyšších dávkách empagliflozinu.

Riziko diabetické ketoacidózy je nutno zvažovat v případě nespecifických symptomů, jako jsou nauzea, zvracení, anorexie, bolest břicha, nadměrná žízeň, problémy s dýcháním, zmatenost, neobvyklá únava nebo ospalost. V případě výskytu těchto symptomů je pacienty třeba bez ohledu na hladinu glukózy v krvi okamžitě vyšetřit na přítomnost ketoacidózy.

U pacientů, u kterých existuje podezření na DKA nebo u kterých byla DKA diagnostikována, je nutné léčbu empagliflozinem okamžitě ukončit.

Léčbu je třeba přerušit u pacientů, kteří jsou hospitalizováni z důvodu velkých chirurgických výkonů nebo akutního závažného zdravotního stavu. V obou případech lze po stabilizaci stavu pacienta léčbu empagliflozinem znovu zahájit.

Před zahájením léčby empagliflozinem je třeba v pacientově anamnéze zvážit faktory s predispozicí k diabetické ketoacidóze.

Mezi pacienty s vyšším rizikem DKA patří pacienti s nízkou rezervou funkce beta buněk (např. pacienti s diabetem II. typu s nízkým C-peptidem nebo s latentním autoimunním diabetem u dospělých (LADA) nebo pacienti s pankreatitidou v anamnéze), pacienti se zdravotními stavy, které vedou k omezenému příjmu potravy či těžké dehydrataci, pacienti se sníženými dávkami inzulinu a pacienti s vyšší potřebou inzulinu z důvodu akutního onemocnění, chirurgického výkonu nebo pacienti konzumující nadměrné množství alkoholu. U těchto pacientů je inhibitory SGLT2 třeba používat s opatrností.

Pokud nebyl zjištěn a odstraněn jiný zjevný precipitační faktor DKA, obnovení léčby inhibitory SGLT2 se u pacientů, u kterých se během předchozí léčby inhibitory SGLT2 objevila DKA, nedoporučuje.

Bezpečnost a účinnost empagliflozinu u pacientů s diabetem I. typu nebyla dosud stanovena a empagliflozin se k léčbě pacientů s diabetem I. typu nesmí používat. Omezené údaje z klinických studií naznačují, že DKA se u pacientů s diabetem I. typu léčených inhibitory SGLT2 vyskytuje s frekvencí „časté“

Laktátová acidóza

Laktátová acidóza je velmi vzácná, avšak závažná, metabolická komplikace (vysoká mortalita pokud nebyla včas zahájena léčba), která se může objevit jako důsledek akumulace metforminu. Nahlášené případy laktátové acidózy u pacientů na metforminu se objevily převážně u pacientů s diabetem a selháním nebo akutním zhoršením funkce ledvin. Zvláštní opatrnosti je třeba věnovat situacím, kde se funkce ledvin může zhoršit, například při dehydrataci (těžký průjem nebo zvracení) nebo při zahájení antihypertenzivní nebo diuretické léčby a při zahájení léčby nesteroidním antiflogistikem (NSAID).

Při uvedených akutních stavech je třeba metformin dočasně vysadit.

Je třeba uvážit ostatní přidružené rizikové faktory laktátové acidózy, jako je špatně kontrolovaný diabetes, ketóza, dlouhotrvající hladovění, nadměrný příjem alkoholu, porucha funkce jater a jakýkoliv stav spojený s hypoxií (např. dekompenzované srdeční selhání, akutní infarkt myokardu)

(viz bod 4.3).

Riziko laktátové acidózy je nutno zvažovat v případě nespecifických příznaků, jako jsou svalové křeče, zažívací potíže, bolesti břicha a závažná celková slabost. Pacienty je třeba poučit, aby o těchto příznacích, pokud se vyskytnou, okamžitě informovali lékaře, a to zejména pokud pacienti přípravek Synjardy v minulosti dobře tolerovali. Přípravek Synjardy je třeba vysadit, alespoň dočasně, dokud se situace nevyjasní. Obnovení podávání přípravku Synjardy je potom třeba uvážit s ohledem na poměr přínosů a rizik v daném konkrétním případě a s ohledem na funkci ledvin.

Diagnóza

Laktátová acidóza se vyznačuje acidotickou dušností, bolestí břicha a hypotermií následovanými kómatem. Diagnostickými laboratorními nálezy jsou snížené pH krve, plazmatické hladiny laktátu vyšší než 5 mmol/l a zvýšená aniontová mezera a poměr laktát/pyruvát. Při laktátové acidóze je pacienta třeba okamžitě hospitalizovat (viz bod 4.9).

Lékaři musí pacienty informovat o rizicích a příznacích laktátové acidózy.

Porucha funkce ledvin

Vzhledem k mechanismu účinku povede snížená funkce ledvin ke snížení účinnosti empagliflozinu. Metformin se vylučuje ledvinami. Hladinu sérového kreatininu je proto třeba vyhodnotit před zahájením léčby a následně pravidelně:

• nejméně jednou ročně u pacientů s normální funkcí ledvin

• nejméně dvakrát až čtyřikrát za rok u pacientů s hladinou sérového kreatininu na horní hranici normálu a u starších osob.

Snížená funkce ledvin je u starších pacientů častá a asymptomatická. Zvláštní opatrnosti je zapotřebí v situacích, kdy funkce ledvin může být snížena, například při dehydrataci nebo při zahájení léčby antihypertenzivy nebo diuretiky a při zahájení léčby nesteroidním antiflogistikem (NSAID).

V    těchto případech se též doporučuje před zahájením léčby přípravkem Synjardy zkontrolovat funkci ledvin.

Funkce srdce

U pacientů se srdečním selháním hrozí vyšší riziko hypoxie a renální insuficience. U pacientů se stabilizovaným chronickým srdečním selháním lze přípravek Synjardy používat při pravidelném monitorování funkce srdce a ledvin. U pacientů s akutním a nestabilním srdečním selháním je přípravek Synjardy vzhledem k obsahu metforminu kontraindikován (viz bod 4.3).

Porucha funkce jater

V    klinických studiích byly u pacientů léčených empagliflozinem hlášeny případy poruchy funkce jater. Kauzální souvislost mezi empagliflozinem a poruchou funkce jater nebyla dosud stanovena.

Podání jódované kontrastní látky

Intravaskulární podání jódovaných kontrastních látek při radiologických vyšetřeních může způsobit selhání ledvin. To může vést k akumulaci metforminu a zvýšit riziko laktátové acidózy. Proto musí být tento léčivý přípravek vysazen před vyšetřením nebo při něm a nesmí být znovu podán dříve než za alespoň 48 hodin a pouze poté, co byla funkce ledvin znovu zhodnocena a bylo zjištěno, že se dále nezhoršila (viz bod 4.5).

Chirurgické výkony

Vzhledem k tomu, že tento léčivý přípravek obsahuje metformin, je léčbu nutné ukončit 48 hodin před plánovaným chirurgickým výkonem s celkovou, spinální nebo epidurální anestezií. Terapie nemůže obvykle být znovu zahájena dříve než 48 hodin po chirurgickém výkonu, a to pouze poté, co byla funkce ledvin znovu zhodnocena a shledána normální.

Riziko hypovolemie

Na základě mechanismu účinku inhibitorů SGLT2 může osmotická diuréza související s terapeutickou glukosurií vést k mírnému snížení krevního tlaku (viz bod 5.1). Proto je třeba opatrnosti u pacientů, u nichž by pokles krevního tlaku způsobený empagliflozinem mohl představovat riziko, jako u pacientů s diagnostikovaným kardiovaskulárním onemocněním, pacientů na antihypertenzní terapii s hypotenzí v anamnéze nebo pacientů ve věku 75 let a starších.

V případě stavů, které mohou vést ke ztrátě tekutin (např. onemocnění gastrointestinálního traktu) se u pacientů užívajících přípravek Synjardy doporučuje pečlivé sledování objemu (např. fyzické vyšetření, měření krevního tlaku, laboratorní testy včetně hematokritu) a elektrolytů. Do doby, než dojde k úpravě ztráty tekutin, je třeba zvážit přechodné přerušení léčby přípravkem Synjardy.

Infekce močových cest

Celková frekvence infekcí močových cest hlášených jako nežádoucí příhoda byla vyšší u pacientů léčených empagliflozinem v dávce 10 mg společně s metforminem v porovnání s pacienty na placebu nebo na empagliflozinu 25 mg společně s metforminem (viz bod 4.8). Frekvence komplikovaných infekcí močových cest (např. pyelonefritida nebo urosepse) byla obdobná u pacientů léčených empagliflozinem a pacientů na placebu. U pacientů s komplikovanými infekcemi močových cest je však třeba zvážit přechodné přerušení léčby.

Starší pacienti

Účinnost empagliflozinu na vylučování glukózy ledvinami je spojena s osmotickou diurézou, která by mohla ovlivnit stav hydratace. Pacienti ve věku 75 let a starší mohou mít vyšší riziko hypovolemie. Terapeutická zkušenost u pacientů ve věku 85 let a starších je omezená. Zahájení terapie u této populace se nedoporučuje (viz bod 4.2).

Srdeční selhání

Zkušenost u třídy I-II podle New York Heart Association (NYHA) je omezená a z klinických studií není k dispozici žádná zkušenost s empagliflozinem u NYHA tříd III a IV.

Laboratorní vyšetření moči

Pacienti užívající přípravek Synjardy budou mít, vzhledem k jeho mechanismu účinku, pozitivní testy na přítomnost glukózy v moči.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Společné podávání opakované dávky empagliflozinu a metforminu nezpůsobuje u zdravých jedinců podstatnou změnu farmakokinetiky ani empagliflozinu, ani metforminu.

S přípravkem Synjardy nebyly provedeny žádné studie interakcí. Následující stanoviska odrážejí informace dostupné k jednotlivým léčivým látkám.

Empagliflozin

Farmakodynamické interakce Diuretika

Vzhledem k tomu, že přípravek Synjardy obsahuje empagliflozin, může zvýšit diuretický efekt thiazidových a kličkových diuretik a může zvyšovat riziko dehydratace a hypotenze (viz bod 4.4).

Inzulin a inzulinová sekretagoga

Inzulin a inzulinová sekretagoga, jako jsou deriváty sulfonylurey, mohou zvyšovat riziko hypoglykemie. Pokud je empagliflozin podáván v kombinaci s inzulinem nebo inzulinovým sekretagogem, lze z důvodu snížení rizika vzniku hypoglykemie zvážit nižší dávku inzulinu nebo inzulinového sekretagoga (viz body 4.2 a 4.8).

Farmakokinetické interakce

Účinky dalších léčivých přípravků na empagliflozin

Údaje získané in vitro naznačují, že primární cestou metabolismu empagliflozinu u lidí je glukuronidace uridin-5-difosfát glukuronosyltransferázami UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 a UGT2B7. Empagliflozin je substrátem lidských transportérů organických iontů OAT3, OATP1B1 a OATP1B3, avšak nikoli OAT1 a OCT2. Empagliflozin je substrátem glykoproteinu P (P-gp) a proteinu rezistence karcinomu prsu (BCRP).

Společné podávání empagliflozinu s probenecidem, inhibitorem enzymů UGT a OAT3 vedlo k 26 % zvýšení maximální koncentrace empagliflozinu v plazmě (C_max) a 53 % zvětšení plochy pod křivkou koncentrace v čase (AUC). Tyto změny nebyly považovány za klinicky významné.

Vliv indukce UGT na empagliflozin nebyl studován. Z důvodu možného snížení účinnosti je třeba se vyhnout souběžnému podávání se známými induktory enzymů ze skupiny UGT.

Inhibice transportérů OATP1B1/1B3 společným podáváním rifampicinu vedla k 75 % zvýšení C_max a 35 % zvýšení AUC empagliflozinu. Tyto změny nebyly považovány za klinicky významné.

Expozice empagliflozinu byla podobná při současném podávání verapamilu, inhibitoru P-gp, i bez něj, z čehož vyplývá, že inhibice P-gp nemá klinicky významný vliv na empagliflozin.

Studie interakcí provedené u zdravých dobrovolníků naznačují, že farmakokinetika empagliflozinu nebyla ovlivněna společným podáváním metforminu, glimepiridu, pioglitazonu, sitagliptinu, linagliptinu, warfarinu, verapamilu, ramiprilu, simvastatinu, torasemidu a hydrochlorothiazidu.

Účinek empagliflozinu na jiné léčivé přípravky

Dle in vitro studií empagliflozin neinhibuje, neinaktivuje ani neindukuje žádnou izoformu CYP450. Empagliflozin neinhibuje UGT1A1, UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 ani UGT2B7. Je tedy nepravděpodobné, že by docházelo k lékovým interakcím empagliflozinu a souběžně podávaných substrátů různých izoforem CYP450 a UGT.

Empagliflozin podaný v terapeutických dávkách neinhibuje P-gp. Dle in vitro studií je nepravděpodobné, že by empagliflozin vedl k interakcím s léčivými přípravky, které jsou substráty P-gp. Společné podávání digoxinu, substrátu P-gp a empagliflozinu vedlo k 6 % zvětšení AUC a 14 % zvýšení C_max digoxinu. Tyto změny nebyly považovány za klinicky významné.

Empagliflozin v klinicky relevantních plazmatických koncentracích neinhibuje in vitro lidské transportéry organických iontů, jako jsou OAT3, OATP1B1 a OATP1B3, a z toho důvodu se nepovažuje za pravděpodobné, že by docházelo k lékovým interakcím se substráty těchto transportérů.

Studie interakcí provedené u zdravých dobrovolníků naznačují, že empagliflozin neměl žádný klinicky významný účinek na farmakokinetiku metforminu, glimepiridu, pioglitazonu, sitagliptinu, linagliptinu, simvastatinu, warfarinu, ramiprilu, digoxinu, diuretik a perorálních kontraceptiv.

Metformin

Kombinace, které se nedoporučují

Při akutní intoxikaci alkoholem existuje zvýšené riziko laktátové acidózy (obzvláště při hladovění, malnutrici nebo poruše funkce jater kvůli přítomnosti metforminu jako léčivé látky (viz bod 4.4)). Je třeba se vyhnout konzumaci alkoholu a léčivých přípravků obsahujících alkohol.

Kladně nabité látky vylučované renální tubulární sekrecí (např. cimetidin) se mohou navzájem ovlivňovat s metforminem kompeticí o společné renální tubulární transportní systémy.

Intravaskulární podání jódovaných kontrastních látek při radiologických vyšetřeních může způsobit selhání ledvin, což vede k akumulaci metforminu a riziku laktátové acidózy. Proto musí být tento léčivý přípravek vysazen před vyšetřením nebo při něm a nesmí být znovu podán dříve než za 48 hodin, a to pouze poté, co byla funkce ledvin znovu zhodnocena a bylo zjištěno, že se dále nezhoršila (viz bod 4.4).

Kombinace, jejichž použití vyžaduje zvláštní opatření

Glukokortikoidy (podané systémově nebo lokálně), beta-2-agonisté a diuretika vykazují vlastní hyperglykemickou aktivitu. Pacienta je třeba informovat a provádět častější kontroly hladiny glukózy v krvi, obzvláště na začátku léčby takovými léčivými přípravky. Pokud je to nutné, je třeba během léčby jiným léčivým přípravkem a při jejím ukončení upravit dávku protihyperglykemického léčivého přípravku.

Inzulin a inzulínová sekretagoga

Inzulin a inzulínová sekretagoga, jako jsou deriváty sulfonylurey, mohou zvyšovat riziko hypoglykemie. Pokud je metformin podáván v kombinaci s inzulinem nebo inzulinovým sekretagogem, lze z důvodu snížení rizika vzniku hypoglykemie zvážit nižší dávku inzulinu nebo inzulinového sekretagoga (viz body 4.2 a 4.8).

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Údaje o podávání tohoto léčivého přípravku nebo empagliflozinu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly, že empagliflozin přechází v pozdních fázích gestace ve velmi malém množství přes placentu, avšak tyto studie nenaznačují přímé nebo nepřímé škodlivé účinky na časný embryonální vývoj. Studie na zvířatech však prokázaly nežádoucí účinky na postnatální vývoj. Omezené údaje, které jsou k dispozici, naznačují, že použití metforminu u těhotných žen není spojeno se zvýšeným rizikem vrozených malformací. Studie na zvířatech s kombinací empagliflozinu a metforminu nebo s metforminem v monoterapii prokázaly reprodukční toxicitu pouze u vyšších dávek metforminu (viz bod 5.3).

V    době, kdy pacientka plánuje těhotenství, a v průběhu těhotenství se doporučuje, aby diabetes nebyl léčen tímto léčivým přípravkem, ale aby k udržování hladiny glukózy v krvi na hodnotách co nejblíže normálu byl použit inzulin tak, aby se snížilo riziko malformací plodu související s abnormálními hladinami glukózy v krvi.

Kojení

Metformin je vylučován do lidského mateřského mléka. Žádné účinky na kojené novorozence/děti léčených matek nebyly pozorovány. K dispozici nejsou žádné údaje o vylučování empagliflozinu do lidského mateřského mléka. Dostupné údaje u zvířat prokázaly vylučování empagliflozinu a metforminu do mateřského mléka. Riziko pro kojené novorozence/děti nelze vyloučit.

Tento léčivý přípravek se během kojení nemá podávat.

Fertilita

S tímto léčivým přípravkem ani empagliflozinem nebyly provedeny žádné studie účinků na plodnost u člověka. Studie s empagliflozinem a metforminem na zvířatech nenaznačují přímé nebo nepřímé škodlivé účinky na fertilitu (viz bod 5.3).

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Synjardy má malý vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Pacienty je třeba poučit, aby provedli opatření, která zabrání rozvoji hypoglykemie během řízení a obsluhy strojů, obzvláště je-li přípravek Synjardy používán v kombinaci s derivátem sulfonylurey a/nebo inzulinem.

4.8    Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu

V    klinických studiích bezpečnosti empagliflozinu jako přídavné léčby k metforminu bylo léčeno celkem 7052 pacientů s diabetem II. typu, z nichž 4 740 pacientů bylo léčeno empagliflozinem jako přídavnou léčbou k metforminu.

Placebem kontrolované dvojitě zaslepené studie s 18 až 24 týdny expozice zahrnovaly 3 456 pacientů, z nichž 1 271 bylo léčeno empagliflozinem 10 mg jako přídavnou léčbou k metforminu a 1 259 empagliflozinem 25 mg jako přídavnou léčbou k metforminu. Nejčastěji hlášenými nežádoucími příhodami v klinických hodnoceních byly hypoglykemie v kombinaci s inzulinem a/nebo derivátem

sulfonylurey, infekce močových cest, infekce genitálu a časté močení (viz popis vybraných nežádoucích účinků). V klinických hodnoceních s empagliflozinem jako přídavnou léčbou k metforminu nebyly zjištěny žádné další nežádoucí účinky v porovnání s nežádoucími účinky jednotlivých složek.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky jsou uvedeny podle absolutní četnosti výskytu. Četnosti výskytu jsou definovány jako velmi časté (> 1/10), časté (> 1/100 až < 1/10), méně časté (> 1/1000 až < 1/100), vzácné (> 1/10 000 až < 1/1000) nebo velmi vzácné (< 1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Tabulka 1:    Nežádoucí účinky hlášené v placebem kontrolovaných studiích

-1-1-⁵-1-1-

Třída orgánových systémů	Velmi časté	Časté	Méně časté	Vzácné	Velmi vzácné
Infekce a infestace		Vaginální moniliáza, vulvovaginitida, balanitida a jiné infekce genitálu1, 2 Infekce močových cest1, 2
Poruchy metabolismu a výživy	Hypoglyke mie (při kombinova né léčbě s derivátem sulfonylure y nebo inzulinem)1			Diabetická ketoacidóza a, b	Laktátová acidóza3 Nedostatek vitamínu B123, 4
Poruchy nervového systému		Poruchy chuti3
Cévní poruchy			Hypovolemie1, 2
Gastrointesti nální poruchy	Gastrointes tinální příznaky3, 5
Poruchy jater a žlučových cest					Abnormální testy jaterních funkcí3 Hepatitida3
Poruchy kůže a podkožní tkáně		Pruritus (generali zovaný)			Erytém3 Urtikárie3
Poruchy ledvin a močových cest		v 12 Časté močení,	Dysurie2
Vyšetření			Zvýšená hladina kreatininu v krvi/snížená glomerulární filtrace1

¹ Další informace viz body v dalším textu

²    Identifikováno jako nežádoucí účinek empagliflozinu v monoterapii

³    Identifikováno jako nežádoucí účinek metforminu v monoterapii

⁴    Dlouhodobá léčba metforminem může být spojena s poklesem absorpce vitamínu B12, což může velmi vzácně vést ke klinicky významnému deficitu vitamínu B12 (např. megaloblastová anémie)

⁵    Gastrointestinální příznaky jako je nevolnost, zvracení, průjem, bolest břicha a ztráta chuti k jídlu se nejčastěji objevují během zahajování terapie a ve většině případů se upravují spontánně.

^a odvozeno ze zkušeností po uvedení na trh ^b viz bod 4.4

Popis vybraných nežádoucích účinků

Hypoglykemie

Četnost výskytu hypoglykemie závisela na vstupní terapii v příslušných studiích.

Celková hypoglykemie

Podíl pacientů s hypoglykemickými nežádoucími příhodami byl podobný u empagliflozinu a placeba jako přídavné léčby k metforminu, i pro kombinaci empagliflozinu s metforminem u dříve neléčených pacientů v porovnání s pacienty léčenými empagliflozinem a metforminem jako samostatnými látkami. Zvýšená frekvence byla zaznamenána, když byl empagliflozin podáván jako přídavná léčba k metforminu a derivátům sulfonylurey (empagliflozin 10 mg: 16,1 %, empagliflozin 25 mg: 11,5 % a placebo: 8,4 %) nebo jako přídavná léčba k metforminu a inzulinu (empagliflozin 10 mg: 31,3%, empagliflozin 25 mg: 36,2 % a placebo: 34,7 %).

Významná hypoglykemie (hypoglykemie vyžadující léčbu)

Podíl pacientů se závažnými hypoglykemickými nežádoucími příhodami byl nízký (< 1 %) a podobný u empagliflozinu a placeba jako přídavné léčby k metforminu, i pro kombinaci empagliflozinu s metforminem u dříve neléčených pacientů v porovnání s pacienty léčenými empagliflozinem a metforminem jako samostatnými látkami. Závažné hypoglykemické nežádoucí příhody se objevily u 0,5 %, 0 % a 0,5 % pacientů léčených empagliflozinem 10 mg, empagliflozinem 25 mg a placebem při podání s metforminem, respektive inzulinem. V kombinaci s metforminem a derivátem sulfonylurey neměli žádní pacienti závažnou hypoglykemickou nežádoucí příhodu.

Infekce močových cest

Celková frekvence infekcí močových cest hlášených jako nežádoucí příhoda byla vyšší u pacientů léčených metforminem, kterým byl podán empagliflozin 10 mg (8,8 %) v porovnání s empagliflozinem 25 mg (6,6 %) a placebem (7,8 %). Jak u placeba, tak u pacientů léčených empagliflozinem byla infekce močových cest hlášena častěji u pacientů s chronickými nebo opakujícími se infekcemi močových cest. Intenzita infekce močových cest (tedy mírná/středně těžká/těžká) byla podobná placebu. U pacientek ženského pohlaví byly infekce močových cest hlášeny jako nežádoucí příhody častěji u empagliflozinu 10 mg než u placeba, což ale neplatilo pro empagliflozin 25 mg. U pacientů mužského pohlaví byla frekvence infekcí močových cest nízká a podobná ve všech léčebných skupinách.

Vaginální moniliáza, vulvovaginitida, balanitida a jiné infekce genitálu

Vaginální moniliáza, vulvovaginitida, balanitida a jiné infekce genitálu byly hlášeny častěji u pacientů léčených metforminem, kterým byl podán empagliflozin 10 mg (4,0 %) nebo empagliflozin 25 mg (3,9 %), než kterým bylo podáno placebo (1,3 %), a byly hlášeny častěji u pacientů ženského pohlaví léčených empagliflozinem než placebem. Rozdíl v četnosti výskytu byl méně zřetelný u pacientů mužského pohlaví. Infekce genitálu byly mírné až středně těžké intenzity, žádná nebyla těžké intenzity.

Časté močení

Jak lze předpokládat z mechanismu účinku, časté močení (na základě vyhledávání předdefinovaných termínů včetně polakisurie, polyurie a nykturie) bylo pozorováno častěji u pacientů léčených metforminem, kterým byl podán empagliflozin 10 mg (3,0 %) nebo empagliflozin 25 mg (2,9 %), než kterým bylo podáno placebo (1,4 %) jako přídavná léčba k terapii metforminem. Časté močení bylo mírné až středně závažné intenzity. Frekvence hlášení nykturie byla u placeba a empagliflozinu srovnatelná (< 1 %).

Hypovolemie

Celková frekvence hypovolemie (zahrnuje předdefinované termíny snížení krevního tlaku (ambulantní), snížení systolického krevního tlaku, dehydratace, hypotenze, hypovolemie, ortostatická hypotenze a synkopa) byla u pacientů léčených metforminem, kterým byl podán empagliflozin, nízká: 0,6 % u empagliflozinu 10 mg, 0,3 % u empagliflozinu 25 mg a 0,1 % u placeba. Účinnost empagliflozinu na vylučování glukózy ledvinami je spojena s osmotickou diurézou, která by mohla ovlivnit stav hydratace u pacientů ve věku 75 let a starších. U pacientů ve věku > 75 let byly příhody hypovolemie nahlášeny u jediného pacienta léčeného empagliflozinem 25 mg jako přídavnou léčbou k terapii metforminem.

Zvýšená hladina kreatininu v krvi/snížená glomerulární filtrace

Podíl pacientů se zvýšenou hladinou kreatininu v krvi a sníženou glomerulární filtrací byl podobný u empagliflozinu a placeba (zvýšená hladina kreatininu v krvi: empagliflozin 10 mg 0,6 %, empagliflozin 25 mg 0,1 %, placebo 0,5 %; snížená glomerulární filtrace: empagliflozin 10 mg 0,1 %, empagliflozin 25 mg 0 %, placebo 0,3 %).

Počáteční zvýšení hladiny kreatininu a počáteční snížení odhadované glomerulární filtrace u pacientů léčených empagliflozinem jako přídavnou léčbou k metforminu byla obecně přechodná v průběhu trvalé léčby nebo reverzibilní po vysazení léčiva v rámci léčby.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Symptomy

Empagliflozin

V    kontrolovaných klinických studiích jednorázových dávek až 800 mg empagliflozinu (odpovídá 32násobku nejvyšší doporučené denní dávky) podávaných zdravým dobrovolníkům a opakovaného podávání až 100 mg empagliflozinu (odpovídá 4násobku nejvyšší doporučené denní dávky) pacientům s diabetem II. typu nebyla prokázána žádná toxicita. Empagliflozin zvyšoval vylučování glukózy močí, což vedlo ke zvýšení objemu moči. Zjištěné zvýšení objemu moči nezáviselo na dávce a není klinicky významné. Nejsou žádné zkušenosti s dávkami nad 800 mg podávanými lidem.

Metformin

U dávek metforminu až 85 g nebyla zaznamenána hypoglykemie, avšak laktátová acidóza se za takových podmínek objevila. Výrazné předávkování metforminem nebo souběh rizikových faktorů může vést k laktátové acidóze. Laktátová acidóza je medicínsky závažným stavem a je třeba ji léčit v nemocnici.

Terapie

V    případě předávkování je třeba zahájit léčbu odpovídající klinickému stavu pacienta. Nejúčinnější metodou k odstranění laktátu a metforminu je hemodialýza. Odstranění empagliflozinu pomocí hemodialýzy nebylo zkoumáno.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Léčiva k terapii diabetů, kombinace perorálních antidiabetik, ATC kód: A10BD20

Mechanizmus účinku.

Přípravek Synjardy kombinuje dva léky působící proti hyperglykemii s doplňujícím se mechanismem účinku ke zlepšení kontroly glykemie u pacientů s diabetem II. typu: empagliflozin, inhibitor sodíko-glukózového kotransportéru 2 (SGLT2), a metformin-hydrochlorid, člen třídy biguanidů.

Empagliflozin

Empagliflozin je reverzibilní, vysoce potentní (IC₅₀1,3 nmol) a selektivní kompetitivní inhibitor SGLT2. Empagliflozin neinhibuje ostatní transportéry glukózy důležité pro přenos glukózy do periferní tkáně a je 5 000krát selektivnější k SGLT2 než SGLT1, což je hlavní transportér zodpovědný za absorpci glukózy ve střevech. SGLT2 je silně exprimovaný v ledvinách, přičemž exprese v jiných tkáních chybí nebo je velmi nízká. Je hlavním transportérem zodpovědným za reabsorpci glukózy z glomerulárního filtrátu zpět do cirkulace. U pacientů s diabetem II. typu a hyperglykemií je filtrováno a reabsorbováno větší množství glukózy.

Empagliflozin zlepšuje kontrolu glykemie u pacientů s diabetem II. typu snížením reabsorpce glukózy v ledvinách. Množství glukózy odstraněné ledvinami tímto glukuretickým mechanismem závisí na koncentraci glukózy v krvi a GFR. Inhibice SGLT2 u pacientů s diabetem II. typu a hyperglykemií vede k nadměrnému vylučování glukózy do moči.

U pacientů s diabetem II. typu došlo okamžitě po podání první dávky empagliflozinu ke zvýšení vylučování glukózy, které trvalo po celý 24hodinový dávkovací interval. Zvýšení vylučování glukózy ledvinami přetrvávalo na konci 4týdenního léčebného období, přičemž průměrná hodnota byla u empagliflozinu 25 mg 78 g/den. Zvýšené vylučování glukózy do moči vedlo u pacientů s diabetem II. typu k okamžitému snížení plazmatických hladin glukózy.

Empagliflozin zlepšuje plazmatické hladiny glukózy jak na lačno tak postprandiálně.

Mechanismus účinku empagliflozinu je nezávislý na funkci beta buněk a inzulinové dráze, což přispívá k nízkému riziku hypoglykemie. Bylo zjištěno zlepšení zástupných markerů funkce beta buněk, včetně Homeostasis Model Assessment-P (HOMA-P). Vylučování glukózy do moči navíc vyvolává ztrátu kalorií spojenou s úbytkem tělesného tuku a úbytkem tělesné hmotnosti. Glukosurie pozorovaná při podání empagliflozinu je spojena s mírnou diurézou, která může přispívat k přetrvávajícímu a mírnému snížení krevního tlaku.

Metformin

Metformin je biguanid s protihyperglykemickými účinky, který snižuje jak bazální, tak postprandiální plazmatickou hladinu glukózy. Nestimuluje sekreci inzulinu, a proto nevyvolává hypoglykemii.

Metformin může působit 3 mechanismy:

•    snížením produkce glukózy v játrech inhibicí glukoneogeneze a glykogenolýzy,

•    ve svalu zvýšením citlivosti na inzulin, zlepšením periferního vychytávání a využití glukózy

•    oddálením vstřebávání glukózy ve střevě.

Metformin stimuluje intracelulární syntézu glykogenu tím, že působí na glykogensyntázu. Metformin zvyšuje transportní kapacitu všech typů membránových transportérů glukózy (GLUTs), které jsou dosud známy.

U lidí má metformin nezávisle na působení na glykemii příznivé účinky na metabolismus lipidů. To bylo prokázáno v terapeutických dávkách v kontrolovaných střednědobých a dlouhodobých klinických studiích: metformin snižuje hladiny celkového cholesterolu, LDL cholesterolu a triglyceridů.

Klinická účinnost a bezpečnost

V 7 dvojitě zaslepených placebem nebo aktivní látkou kontrolovaných klinických studiích o délce alespoň 24 týdnů bylo léčeno celkem 4 704 pacientů s diabetem II. typu, přičemž 1 109 pacientům byl podáván empagliflozin 10 mg a 1 863 pacientům empagliflozin 25 mg jako přídavná léčba k terapii metforminem. Z tohoto počtu pacientů dostalo celkem 530 pacientů empagliflozin jako přídavnou léčbu k metforminu s inzulinem a z nich 266 pacientů bylo léčeno empagliflozinem 10 mg a 264 empagliflozinem 25 mg.

Léčba empagliflozinem v kombinaci s metforminem podávaným s jinými antidiabetiky (pioglitazon, derivát sulfonylurey, inhibitory DPP-4 a inzulin) nebo bez nich vedla ke klinicky významnému zlepšení HbA1c, plazmatické hladiny glukózy na lačno (FPG), tělesné hmotnosti a systolického a diastolického krevního tlaku. Po podání empagliflozinu v dávce 25 mg došlo u vyššího podílu pacientů k dosažení cílových hodnot HbA1c pod 7 % a u nižšího počtu pacientů bylo nutné použít záchranou terapii glykemie než po podání empagliflozinu v dávce 10 mg a placeba. U pacientů ve věku 75 a starších byla při léčbě empagliflozinem zjištěna numericky nižší snížení HbA1c. Vyšší výchozí HbA1c byl spojen s výraznějším poklesem HbA1c.

Empagliflozin jako přídavná terapie k metforminu, derivátu sulfonylurey a pioglitazonu Podání empagliflozinu jako přídavné léčby k metforminu, metforminu a derivátu sulfonylurey nebo pioglitazonu a metforminu vedlo ke statisticky významnému (p< 0,0001) snížení HbA1c a tělesné hmotnosti oproti placebu (Tabulka 2). Dále vedlo v porovnání s placebem ke klinicky významnému snížení FPG, systolického a diastolického krevního tlaku.

Ve dvojitě zaslepené placebem kontrolované pokračovací fázi těchto studií přetrvávalo snížení HbA1c, tělesné hmotnosti a krevního tlaku až 76 týdnů.

Tabulka 2:    Výsledky účinnosti z 24týdenních placebem kontrolovaných studií

Přídavná léčba k tera		pii metforminem3
	Placebo	Empag	liflozin
		10 mg	25 mg
n	207	217	213
HbAlc (%)
Výchozí hodnoty (průměr)	7,90	7,94	7,86
Změna oproti výchozím hodnotám1	-0,13	-0,70	-0,77
Rozdíl oproti placebu1 (97,5 % CI)		-0,57* (-0,72; -0,42)	-0,64* (-0,79; -0,48)
n	184	199	191
Pacienti (%) dosahující HbAlc < 7 % při výchozím HbAlc > 7 %2	12,5	37,7	38,7
n	207	217	213
Tělesná hmotnost (kg)
Výchozí hodnoty (průměr)	79,73	81,59	82,21
Změna oproti výchozím hodnotám1	-0,45	-2,08	-2,46
Rozdíl oproti placebu1 (97,5 % CI)		-1,63* (-2,17; -1,08)	-2,01* (-2,56; -1,46)
n	207	217	213
TKs (mm Hg)2
Výchozí hodnoty (průměr)	128,6	129,6	130,0
Změna oproti výchozím hodnotám1	-0,4	-4,5	-5,2
Rozdíl oproti placebu1 (95 % CI)		-4,1* (-6,2; -2,1)	-4,8* (-6,9; -2,7)

Přídavná léčba k terapii metforminem a derivátem sulfonylureya
	Placebo	Empag	liflozin
		10 mg	25 mg
n	225	225	216
HbAlc (%)
Výchozí hodnoty (průměr)	8,15	8,07	8,10
Změna oproti výchozím hodnotám1	-0,17	-0,82	-0,77
Rozdíl oproti placebu1 (97,5 % CI)		-0,64* (-0,79; -0,49)	-0,59* (-0,74; -0,44)
n	216	209	202
Pacienti (%) dosahující HbA1c < 7 % při výchozím HbAlc > 7 %2	9,3	26,3	32,2
n	225	225	216
Tělesná hmotnost (kg)
Výchozí hodnoty (průměr)	76,23	77,08	77,50
Změna oproti výchozím hodnotám1	-0,39	-2,16	-2,39
Rozdíl oproti placebu1 (97,5 % CI)		-1,76* (-2,25; -1,28)	-1,99* (-2,48; -1,50)
n	225	225	216
TKs (mm Hg)2
Výchozí hodnoty (průměr)	128,8	128,7	129,3
Změna oproti výchozím hodnotám1	-1,4	-4,1	-3,5
Rozdíl oproti placebu1 (95 % CI)		-2,7 (-4,6; -0,8)	-2,1 (-4,0; -0,2)
Přídavná léčba k terapii pioglitazonem + metforminemb
	Placebo	Empag	liflozin
		10 mg	25 mg
n	124	125	127
HbAlc (%)
Výchozí hodnoty (průměr)	8,15	8,07	8,10
Změna oproti výchozím hodnotám1	-0,11	-0,55	-0,70
Rozdíl oproti placebu1 (97,5 % CI)		-0,45* (-0,69; -0,21)	-0,60* (-0,83; -0,36)
n	118	116	123
Pacienti (%) dosahující HbAlc < 7 % při výchozím HbAlc > 7 %2	8,5	22,4	28,5
n	124	125	127
Tělesná hmotnost (kg)
Výchozí hodnoty (průměr)	79,45	79,44	80,98
Změna oproti výchozím hodnotám1	0,40	-1,74	-1,59
Rozdíl oproti placebu1 (97,5 % CI)		-2,14* (-2,93; -1,35)	-2,00* (-2,78; -1,21)
n	124	125	127
TKs (mm Hg)2, 3
Výchozí hodnoty (průměr)	125,5	126,3	126,3
Změna oproti výchozím hodnotám1	0,8	-3,5	-3,3
Rozdíl oproti placebu1 (95 % CI)		-4,2** (-6,94; -1,53)	-4,1** (-6,76; -1,37)

^a Analýza celého souboru (FAS) za použití metody extrapolace posledních získaných údajů (LOCF) před použitím záchranné terapie glykemie.

^bAnalýza podskupiny pacientů, kteří navíc užívali metformin (FAS, LOCF)

¹    Průměr upravený podle výchozí hodnoty

²    Vzhledem k použití sekvenční konfirmační analýzy nebyla hodnocena statistická významnost

³    LOCF, hodnoty po použití antihypertenzní záchranné terapie byly cenzurovány * hodnota p < 0,0001

** hodnota p < 0,01

Empagliflozin v kombinaci s metforminem u dříve neléčených pacientů

Ke zhodnocení účinnosti a bezpečnosti empagliflozinu u dříve neléčených pacientů byla provedena studie s faktoriálním uspořádáním v délce 24 týdnů. Léčba empagliflozinem v kombinaci s metforminem (5 mg a 500 mg; 5 mg a 1 000 mg; 12,5 mg a 500 mg a 12,5 mg a 1 000 mg podávaných dvakrát denně) poskytla statisticky významná zlepšení HbA1c (tabulka 3) a vedla k výraznějším snížením FPG (v porovnání s jednotlivými látkami) a tělesné hmotnosti (v porovnání s metforminem).

Tabulka 3: Výsledky účinnosti ve 24. týdnu srovnávající empagliflozin v kombinaci s metforminem s jednotlivými látkami³_____

	Empagliflozin 10mgb			Empagliflozin 25 mgb			Metforminc
	+ Met 1 000 mgc	+ Met 2 000 mgc	Bez met	+ Met 1 000 mgc	+ Met 2 000 mgc	Bez met	1 000 mg	2 000 mg
n	169	171	172	170	170	167	171	170
HbAlc (%)
Výchozí hodnoty (průměr)	8,68	8,65	8,62	8,84	8,66	8,86	8,69	8,55
Změna oproti výchozím hodnotám1	-1,98	-2,07	-1,35	-1,93	-2,08	-1,36	-1,18	-1,75
Srovnání s empa (95 % CI)1	-0,63* (-0,86; -0,40)	-0,72* (-0,96; -0,49)		-0,57* (-0,81; -0,34)	-0,72* (-0,95; -0,48)
Srovnání s met (95 % CI)1	-0,79* (-1,03; -0,56)	-0,33* (-0,56; -0,09)		-0,75* (-0,98; -0,51)	-0,33* (-0,56; -0,10)

Met = metformin; empa = empagliflozin ¹ Průměr upravený podle výchozí hodnoty

^a Analýzy byly provedeny na celé populaci studie (full analysis set, FAS) za použití sledovaných případů (observed cases, OC)

^b V případě kombinace s metforminem byl podáván rozdělen do dvou stejných dávek denně ^c Podáván rozdělen do dvou stejných dávek denně * p < 0,0062 pro HbA1c

24měsíční data o empagliflozinu _jako _přídavné léčbě k metforminu ve srovnání s glimepiridem Ve studii porovnávající účinnost a bezpečnost empagliflozinu 25 mg s glimepiridem (až 4 mg denně) u pacientů s neadekvátní kontrolou glykemie při monoterapii metforminem, vedla léčba empagliflozinem dávkovaným jednou denně k významnějšímu snížení HbA1c (Tabulka 4) a klinicky významnému snížení FPG než při léčbě glimepiridem. Podávání empagliflozinu denně vedlo v porovnání s glimepiridem ke statisticky významnému snížení tělesné hmotnosti, systolického a diastolického krevního tlaku a statisticky významnému snížení podílu pacientů s hypoglykemickými příhodami (2,5 % u empagliflozinu, 24,2 % u glimepiridu, p< 0,0001).

	Empagliflozin 25 mg	Glimepiridb
n	765	780
HbAlc (%)
Výchozí hodnoty (průměr)	7,92	7,92
Změna oproti výchozím hodnotám1	-0,66	-0,55
Rozdíl oproti glimepiridu 1 (97,5 % CI)	-0,11* (-0,20; -0,01)
n	690	715
Pacienti (%) dosahující HbAlc < 7 % při výchozím HbA1c > 7 %2	33,6	30,9
n	765	780
Tělesná hmotnost (kg)
Výchozí hodnoty (průměr)	82,52	83,03
Změna oproti výchozím hodnotám1	-3,12	1,34
Rozdíl oproti glimepiridu 1 (97,5 % CI)	-4,46** (-4,87; -4,05)
n	765	780
TKs (mm Hg)3
Výchozí hodnoty (průměr)	133,4	133,5
Změna oproti výchozím hodnotám1	-3,1	2,5
Rozdíl oproti glimepiridu1 (97,5 % CI)	-5,6** (-7,0; -4,2)

^a Analýza celého souboru (FAS) za použití metody extrapolace posledních získaných údajů (LOCF) před použitím záchranné terapie glykemie. ^b Až 4 mg glimepiridu

¹    Průměr upravený podle výchozí hodnoty

²    Vzhledem k použití sekvenční konfirmační analýzy nebyla hodnocena statistická významnost

³    LOCF, hodnoty po použití antihypertenzní záchranné terapie byly cenzurovány * hodnota p < 0,0001 pro non-inferioritu a hodnota p = 0,0153 pro superioritu ** hodnota p < 0,0001

Přídavná léčba k terapii inzulinem

Empagliflozin jako přídavná léčba k opakovaným denním dávkám inzulinu

Účinnost a bezpečnost empagliflozinu jako přídavné terapie k opakovaným denním dávkám inzulinu se současnou terapií metforminem byla hodnocena ve dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii v délce 52 týdnů. Během úvodních 18 týdnů a posledních 12 týdnů byla podávána neměnná dávka inzulinu, která byla ale přizpůsobena tak, aby během 19.-40. týdne poskytla preprandiální hladiny glukózy < 100 mg/dl [5,5 mmol/l], a postprandiální hladiny glukózy < 140 mg/dl [7,8 mmol/l].

V    18. týdnu vedlo podávání empagliflozinu ke statisticky významnému zlepšení HbA1c oproti placebu (Tabulka 5).

V    52. týdnu vedla léčba empagliflozinem ke statisticky významnému snížení HbA1c a snížení dávek inzulinu v porovnání s placebem a ke snížení tělesné hmotnosti.

jako přídavné léčby k opakovanému podávání inzulínu se současnou terapií metforminem

	Placebo	Empagliflozin
		10 mg	25 mg
n	135	128	137
HbAlc (%) v 18. týdnua
Výchozí hodnoty (průměr)	8,29	8,42	8,29
Změna oproti výchozím hodnotám1	-0,58	-0,99	-1,03
Rozdíl oproti placebu1 (97,5 % CI)		-0,41* (-0,61; -0,21)	-0,45* (-0,65; -0,25)
n	86	84	87
HbAlc (%) v 52. týdnub
Výchozí hodnoty (průměr)	8,26	8,43	8,38
Změna oproti výchozím hodnotám1	-0,86	-1,23	-1,31
Rozdíl oproti placebu1 (97,5 % CI)		-0,37** (-0,67; -0,08)	-0,45* (-0,74; -0,16)
n	84	84	87
Pacienti (%) dosahující HbAlc < 7 % při výchozím HbAlc > 7 % v 52. týdnub’ 2	27,4	41,7	48,3
n	86	83	86
Dávka inzulinu (IU/den) v 52. týdnub’ 3
Výchozí hodnoty (průměr)	91,01	91,77	90,22
Změna oproti výchozím hodnotám1	12,84	0,22	-2,25
Rozdíl oproti placebu1 (97,5 % CI)		-12,61** (-21,43; -3,80)	-15,09** (-23,79; -6,40)
n	86	84	87
Tělesná hmotnost (kg) v 52. týdnub
Výchozí hodnoty (průměr)	97,78	98,86	94,93
Změna oproti výchozím hodnotám1	0,42	-2,47	-1,94
Rozdíl oproti placebu1 (97,5 % CI)		-2,89* (-4,29; -1,49)	-2,37* (-3,75; -0,98)

^aAnalýza podskupiny pacientů, kteří navíc užívali metformin (FAS, LOCF) ^bAnalýza podskupiny pacientů, kteří navíc užívali metformin (PPS-Completers, LOCF)

¹    Průměr upravený podle výchozí hodnoty

²    Vzhledem k použití sekvenční konfirmační analýzy nebyla hodnocena statistická významnost

³    Týden 19-40: dávka inzulinu přizpůsobena dle principu treat-to-target, aby bylo dosaženo předdefinovaných cílových hladin glukózy (preprandiální <100 mg/dl (5,5 mmol/l), postprandiální <140 mg/dl (7,8 mmol/l)

** hodnota p < 0,0005 ** hodnota p < 0,005

Empagliflozin jako přídavná léčba k léčbě bazálním inzulínem

Účinnost a bezpečnost empagliflozinu jako přídavné léčby k terapii bazálním inzulínem se současnou terapií metforminem byla hodnocena ve dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii v délce 78 týdnů. Během úvodních 18 týdnů byla podávána neměnná dávka inzulinu, která byla ale přizpůsobena tak, aby během následujících 60 týdnů bylo dosaženo FPG <110 mg/dl.

V    18. týdnu vedlo podávání empagliflozinu ke statisticky významnému zlepšení HbA1c. V porovnání s placebem dosáhlo více pacientů léčených empagliflozinem a s výchozím HbA1c > 7,0 % cílového HbA1c < 7 % (Tabulka 6).

V    78. týdnu přetrvával účinek empagliflozinu na pokles HbA1c a nižší dávky inzulinu. Léčba empagliflozinem navíc vedla ke snížení FPG, tělesné hmotnosti a krevního tlaku.

Tabulka 6:    Výsledky účinnosti v 18. a 78. týdnu v placebem kontrolované studii empagliflozinu

_jako přídavné léčby k bazálnímu inzulinu s metforminem^a_

	Placebo	Empagliflozin 10 mg	Empagliflozin 25 mg
n	96	107	99
HbAlc (%) v 18. týdnu
Výchozí hodnoty (průměr)	8,02	8,21	8,35
Změna oproti výchozím hodnotám1	-0,09	-0,62	-0,72
Rozdíl oproti placebu1 (97,5 % CI)		-0,54* (-0,77; -0,30)	-0,63* (-0,88; -0,39)
n	89	105	94
HbAlc (%) v 78. týdnu
Výchozí hodnoty (průměr)	8,03	8,24	8,29
Změna oproti výchozím hodnotám1	-0,08	-0,42	-0,71
Rozdíl oproti placebu1 (97,5 % CI)		-0,34** (-0,64; -0,05)	-0,63* (-0,93; -0,33)
n	89	105	94
Dávka bazálního inzulinu (IU/den v 78. týdnu
Výchozí hodnoty (průměr)	49,61	47,25	49,37
Změna oproti výchozím hodnotám1	4,14	-2,07	-0,28
Rozdíl oproti placebu1 (97,5 % CI)		-6,21** (-11,81; -0,61)	-4,42 (-10,18; 1,34)

^a Analýza podskupiny celého analyzovaného souboru (FAS) pacientů navíc léčených metforminem -pacienti, kteří dokončili sledování, za použití metody extrapolace posledních získaných údajů (LOCF) před použitím záchranné terapie glykemie.

¹ průměr upravený podle výchozí hodnoty * hodnota p < 0,0001 ** hodnota p < 0,025

Empagliflozin a linagliptin _jako _přídavná terapie k metforminu

Ve dvojitě zaslepené studii s pacienty s nedostatečnou kontrolou glykemie, 24týdenní léčba oběma dávkami empagliflozinu s linagliptinem jako přídavnou léčbou k terapii metforminem poskytla statisticky významné (p< 0,0001) snížení HbA1c (změna oproti výchozímu stavu -1,08 % u empagliflozinu 10 mg s linagliptinem 5 mg, -1,19 % u empagliflozinu 25 mg s linagliptinem 5 mg, -0,70 % u linagliptinu 5 mg). V porovnání s linagliptinem 5 mg poskytly obě dávky empagliflozinu s linagliptinem 5 mg statisticky významné snížení FPG a krevního tlaku. Obě dávky poskytly obdobné statisticky významné snížení tělesné hmotnosti vyjádřené změnou v kg a procentuální změnou. V porovnání s linagliptinem 5 mg dosáhlo více pacientů s výchozím HbA1c > 7,0 % a léčených empagliflozinem s linagliptinem cílového HbA1c < 7 %. Klinicky významné snížení HbA1c bylo udržováno po dobu 52 týdnů.

Empagliflozin dvakrát denně oproti _jednou denně _jako _přídavná léčba k terapii metforminem Účinnost a bezpečnost empagliflozinu dvakrát denně v porovnání s dávkováním jednou denně (denní dávka 10 mg a 25 mg) a podávaného jako přídavná léčba u pacientů s nedostatečnou kontrolou glykemie na monoterapii metforminem byla hodnocena ve dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii v délce 16 týdnů. Všechny léčebné režimy s empagliflozinem vedly po 16 týdnech léčby ke statisticky významnému snížení HbA1c oproti výchozímu stavu (celkový průměr 7,8 %) v porovnání s placebem. Empagliflozin v dávce dvakrát denně přidaný k metforminu vedl ke srovnatelnému snížení HbA1c jako režimy s dávkováním jednou denně, s léčebným rozdílem ve snížení HbA1c od výchozího stavu do 16. týdne -0,02 % (95 % CI -0,16, 0,13) u empagliflozinu 5 mg dvakrát denně oproti 10 mg jednou denně a -0,11 % (95 % CI -0,26, 0,03) u empagliflozinu 12,5 mg dvakrát denně oproti 25 mg jednou denně.

Kardiovaskulární bezpečnost

V    prospektivní předem specifikované metaanalýze nezávisle posuzovaných kardiovaskulárních příhod z 12 klinických studií fáze 2 a 3 zahrnujících 10 036 pacientů s diabetem II. typu, nebyla léčba empagliflozinem spojena se zvýšením kardiovaskulárního rizika.

Hladiny glukózy 2 hodiny _postprandiálně

Přídavná léčba empagliflozinem k metforminu nebo metforminu s derivátem sulfonylurey vedla ke klinicky významnému zlepšení hladin glukózy 2 hodiny postprandiálně (toleranční test) ve 24. týdnu (přídavná léčba k metforminu: placebo +5,9 mg/dl, empagliflozin 10 mg: -46,0 mg/dl, empagliflozin 25 mg: -44,6 mg/dl, přídavná léčba k metforminu a derivátu sulfonylurey: placebo -2,3 mg/dl, empagliflozin 10 mg: -35,7 mg/dl, empagliflozin 25 mg: -36,6 mg/dl).

Pacienti s výchozím HbAlc > 9 %

V    předem definované analýze pacientů s výchozí HbA1c > 9,0 % vedla léčba empagliflozinem 10 mg a 25 mg jako přídavnou léčbou k metforminu ke statisticky významnému poklesu HbA1c ve 24. týdnu (upravená průměrná změna oproti výchozí hodnotě -1,49 % u empagliflozinu 25 mg, -1,40 %

u empagliflozinu 10 mg a -0,44 % u placeba).

Tělesná hmotnost

V    předem definované souhrnné analýze 4 placebem kontrolovaných studií vedla léčba empagliflozinem (68 % všech pacientů užívalo také metformin) k úbytku tělesné hmotnosti

v porovnání s placebem ve 24. týdnu (-2,04 kg u empagliflozinu 10 mg, -2,26 kg u empagliflozinu 25 mg a -0,24 kg u placeba), který přetrvával až do 52. týdne (-1,96 kg u empagliflozinu 10 mg, -2,25 kg u empagliflozinu 25 mg a -0,16 kg u placeba).

Krevní tlak

Účinnost a bezpečnost empagliflozinu byla hodnocena ve dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii v délce 12 týdnů u pacientů s diabetem II. typu a vysokým krevním tlakem, užívajících jiné antidiabetikum a až 2 antihypertenziva. Léčba empagliflozinem podávaným jednou denně vedla ke statisticky významnému zlepšení HbA1c a 24hodinového průměrného systolického a diastolického krevního tlaku stanoveného ambulantním monitorováním krevního tlaku (Tabulka 7). Léčba empagliflozinem vedla ke snížení TKs a TKd vsedě.

u pacientů s diabetem II. typu a nedostatečně kontrolovaným krevním tlakem^a

	Placebo	Empagliflozin
		10 mg	25 mg
n	271	276	276
HbAlc (%) ve 12. týdnu1
Výchozí hodnoty (průměr)	7,90	7,87	7,92
Změna oproti výchozím hodnotám2	0,03	-0,59	-0,62
Rozdíl oproti placebu1 (95 % CI)2		-0,62* (-0,72; -0,52)	-0,65* (-0,75; -0,55)
24hodinový TKs ve 12. týdnu3
Výchozí hodnoty (průměr)	131,72	131,34	131,18
Změna oproti výchozím hodnotám 4	0,48	-2,95	-3,68
Rozdíl oproti placebu4 (95 % CI)		-3,44* (-4,78; -2,09)	-4,16* (-5,50; -2,83)
24hodinový TKd ve 12. týdnu3
Výchozí hodnoty (průměr)	75,16	75,13	74,64
Změna oproti výchozím hodnotám5	0,32	-1,04	-1,40
Rozdíl oproti placebu5 (95 % CI)		-1,36** (-2,15; -0,56)	-1,72* (-2,51; -0,93)

^a Analýza celého souboru (FAS)

¹    LOCF, hodnoty po použití antidiabetické záchranné terapie byly cenzurovány

²    Průměr upravený dle výchozí HbA1c, výchozí eGFR, zeměpisné oblasti a počtu antihypertenziv

³    LOCF, hodnoty po použití antidiabetické záchranné terapie nebo po změně antihypertenzní záchranné terapie byly cenzurovány

⁴    Průměr upravený dle výchozího TKs, výchozí HbA1c, výchozí eGFR, zeměpisné oblasti a počtu antihypertenziv

⁵    Průměr upravený dle výchozího TKd, výchozí HbA1c, výchozí eGFR, zeměpisné oblasti a počtu antihypertenziv

•    hodnota p < 0,0001 ** hodnota p < 0,001

V předem definované souhrnné analýze 4 placebem kontrolovaných studií vedla léčba empagliflozinem (68 % všech pacientů užívalo také metformin) ke snížení systolického krevního tlaku (empagliflozin 10 mg: -3,9 mm Hg; empagliflozin 25 mg: -4,3 mm Hg) v porovnání s placebem (-0,5 mm Hg) a diastolického krevního tlaku (empagliflozin 10 mg: -1,8 mm Hg; empagliflozin 25 mg: -2,0 mm Hg) v porovnání s placebem (-0,5 mm Hg) ve 24. týdnu, které přetrvávalo až do 52. týdne.

Metformin

Prospektivní randomizovaná studie (UKPDS) potvrdila dlouhodobý přínos intenzivní kontroly hladiny glukózy v krvi u diabetes II. typu. Analýza výsledků u pacientů s nadváhou léčených metforminem po selhání diety samotné prokázala:

•    významné snížení absolutního rizika jakékoli komplikace související s diabetem ve skupině s metforminem (29,8 příhod/1 000 pacient-roků) oproti dietě samotné (43,3 příhod/1 000 pacient-roků), p= 0,0023 a oproti skupině shrnující pacienty na derivátu sulfonylurey nebo monoterapii inzulinem (40,1 příhod/1 000 pacient-roků), p= 0,0034,

•    významné snížení absolutního rizika mortality související s diabetem: metformin

7,5 příhod/1 000 pacient-roků, dieta samotná 12,7 příhod/1 000 pacient-roků, p= 0,017,

•    významné snížení absolutního rizika celkové mortality: metformin 13,5 příhod/1 000 pacient-roků oproti dietě samotné 20,6 příhod/1 000 pacient-roků (p= 0,011) a oproti skupině shrnující pacienty na derivátu sulfonylurey nebo monoterapii inzulinem 18,9 příhod/1 000 pacient-roků (p= 0,021),

•    významné snížení absolutního rizika infarktu myokardu: metformin 11 příhod/1 000 pacient-roků, dieta samotná 18 příhod/1 000 pacient-roků (p= 0,01).

Pediatrická _ populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Synjardy u všech podskupin pediatrické populace s diabetem II. typu (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Synjardy

Výsledky studií bioekvivalence u zdravých jedinců prokázaly, že přípravek Synjardy (empagliflozin/metformin-hydrochlorid) 5 mg/850 mg, 5 mg/1 000 mg, 12,5 mg/850 mg a 12,5 mg/1 000 mg tablety fixní kombinace je bioekvivalentní společnému podávání odpovídajících dávek empagliflozinu a metforminu ve formě samostatných tablet.

Podání empagliflozinu/metforminu 12,5 mg/1 000 mg ve stavu sytosti vedlo k 9 % zmenšení AUC a 28 % snížení C_max empagliflozinu v porovnání se stavem na lačno. AUC metforminu se zmenšila o 12 % a C_max se snížila o 26 % v porovnání se stavem na lačno. Zjištěný vliv stravy na farmakokinetiku empagliflozinu a metforminu není považován za klinicky významný. Avšak, vzhledem k tomu, že se doporučuje podávat metformin s jídlem, doporučuje se i u přípravku Synjardy podávání s jídlem.

Následující stanoviska odrážejí farmakokinetické vlastnosti jednotlivých léčivých látek přípravku Synjardy.

Empagliflozin

Absorpce

Farmakokinetika empagliflozinu byla rozsáhle prozkoumána u zdravých jedinců a u pacientů s diabetem II. typu. Po perorálním podání byl empagliflozin rychle absorbován, přičemž maximálních plazmatických koncentrací bylo dosaženo v mediánu t_max 1,5 hodiny po podání. Plazmatické koncentrace následně klesaly ve dvou fázích, rychlé distribuční fázi a relativně pomalé terminální fázi. Průměrná plazmatická AUC v rovnovážném stavu a C_max byly při podávání empagliflozinu 10 mg jednou denně 1 870 nmol.h, respektive 259 nmol/l a při podávání empagliflozinu 25 mg jednou denně 4 740 nmol.h, respektive 687 nmol/l. Systémová expozice empagliflozinu se zvyšovala v závislosti na dávce. Farmakokinetické parametry empagliflozinu po jedné dávce a v rovnovážném stavu byly podobné, což naznačuje lineární farmakokinetiku v čase. Mezi zdravými jedinci a pacienty s diabetem II. typu nebyly ve farmakokinetice empagliflozinu žádné klinicky významné rozdíly.

Farmakokinetika empagliflozinu 5 mg dvakrát denně a empagliflozinu 10 mg jednou denně byla porovnána u zdravých jedinců. Celková expozice (AUC_ss) empagliflozinu během 24 hodin při podání empagliflozinu 5 mg dvakrát denně byla podobná jako u empagliflozinu 10 mg podaného jednou denně. Jak lze očekávat, podání empagliflozinu 5 mg dvakrát denně vedlo v porovnání s empagliflozinem 10 mg jednou denně k nižšímu Cmax a vyšším minimálním koncentracím empagliflozinu v plazmě (C_min).

Podávání empagliflozinu 25 mg po požití stravy s vysokým obsahem tuku a kalorií vedlo k mírnému snížení expozice; AUC se zmenšila o přibližně 16 % a C_max o přibližně 37 % v porovnání se stavem na lačno. Zjištěný vliv stravy na farmakokinetiku empagliflozinu nebyl považován za klinicky relevantní a empagliflozin lze užívat s jídlem nebo bez jídla. Podobné výsledky byly získány, když byly tablety

Distribuce

Na základě analýzy populační farmakokinetiky byl zdánlivý distribuční objem v rovnovážném stavu odhadnut na 73,8 l. Po perorálním podání roztoku [¹⁴C]-empagliflozinu zdravým dobrovolníkům byla distribuce do červených krvinek přibližně 37 % a 86 % se vázalo na plazmatické bílkoviny.

Biotransformace

V lidské plazmě nebyly zjištěny žádné významné metabolity empagliflozinu, definované jako nejméně 10 % celkového materiálu pocházejícího z léčivého přípravku, přičemž v největším množství se vyskytovaly tři glukuronidové konjugáty (2-, 3- a 6-O glukuronid). Údaje získané in vitro naznačují, že primární cestou metabolismu empagliflozinu u lidí je glukuronidace uridin-5-difosfát glukuronosyltransferázami UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 a UGT1A9.

Eliminace

Na základě populační farmakokinetické analýzy byl zdánlivý terminální poločas eliminace empagliflozinu odhadnut na 12,4 hodin a zdánlivá clearance po perorálním podání na 10,6 l/hodinu. Variabilita mezi subjekty a reziduální variabilita clearance empagliflozinu po perorálním podání byla 39,1 %, respektive 35,8 %. Při dávkování jednou denně bylo rovnovážného stavu plazmatických koncentrací empagliflozinu dosaženo pěti dávkami. V souladu s poločasem byla v rovnovážném stavu zjištěna až 22 % akumulace, s ohledem na AUC. Po perorálním podání roztoku [¹⁴C]-empagliflozinu zdravým dobrovolníkům bylo přibližně 96 % lékové radioaktivity vyloučeno stolicí (41 %) nebo močí (54 %). Většina lékové radioaktivity ve stolici byla nezměněná mateřská léčivá látka a přibližně polovina lékové radioaktivity vyloučené močí byla nezměněná mateřská léčivá látka.

Zvláštní populace

Porucha funkce ledvin

U pacientů s mírnou, středně těžkou či těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 - < 90 ml/min) a pacientů se selháváním ledvin/v terminální fázi renálního selhání (end-stage renal disease, ESRD) se AUC empagliflozinu zvětšila o přibližně 18 %, 20 %, 66 %, respektive 48 % v porovnání se subjekty s normální funkcí ledvin. Maximální plazmatické hladiny empagliflozinu u pacientů se středně těžkou poruchou ledvin a selháváním ledvin/ESRD a pacientů s normální funkcí ledvin byly podobné. Maximální plazmatické hladiny empagliflozinu byly u pacientů s mírnou a těžkou poruchou ledvin o přibližně 20 % vyšší než u subjektů s normální funkcí ledvin. Populační analýza farmakokinetiky prokázala, že při snížené clearance kreatininu došlo ke snížení zdánlivé clearance empagliflozinu po perorálním podání, což vedlo ke zvýšení expozice léčivé látce.

Porucha funkce jater

U pacientů s mírnou, středně těžkou či těžkou poruchou funkce jater dle klasifikace Child-Pugh se AUC empagliflozinu zvětšila o přibližně 23 %, 47 %, respektive 75 % a C_max o přibližně 4 %, 23 %, respektive 48 % v porovnání se subjekty s normální funkcí jater.

Index tělesné hmotnosti

Podle populační farmakokinetické analýzy neměl index tělesné hmotnosti žádný klinicky významný vliv na farmakokinetiku empagliflozinu. Z této analýzy vyplynulo, že AUC byla u subjektů s BMI 30, 35, respektive 45 kg/m² o 5,82 %, 10,4 %, respektive 17,3 % nižší než u subjektů s indexem tělesné hmotnosti 25 kg/m².

Pohlaví

Podle populační farmakokinetické analýzy nemělo pohlaví žádný klinicky významný vliv na farmakokinetiku empagliflozinu.

Rasa

Podle analýzy populační farmakokinetiky byla AUC pacientů asijské rasy s indexem tělesné hmotnosti 25 kg/m² o 13,5 % vyšší než u pacientů ostatních ras s indexem tělesné hmotnosti 25 kg/m².

Starší pacienti

Podle populační farmakokinetické analýzy neměl věk žádný klinicky významný vliv na farmakokinetiku empagliflozinu.

Pediatrická populace

Nebyly provedeny žádné studie charakterizující farmakokinetiku empagliflozinu u pediatrických pacientů.

Metformin

Absorpce

Po perorální dávce metforminu je t_max dosaženo během 2,5 hodin. Absolutní biologická dostupnost tablety s 500 mg nebo 850 mg metformin-hydrochloridu je u zdravých jedinců přibližně 50-60 %. Neabsorbovaná frakce získaná ze stolice po podání perorální dávky činila 20-30 %. Po perorálním podání je absorpce metforminu saturovatelná a neúplná. Předpokládá se, že farmakokinetika absorpce metforminu je nelineární. Při doporučených dávkách a dávkovacích schématech metforminu je rovnovážných plazmatických koncentrací dosaženo do 24 až 48 hodin, přičemž tyto obecně dosahují méně než 1 mikrogram/ml. V kontrolovaných klinických studiích nepřesáhly maximální plazmatické koncentrace metforminu (C_max) ani při maximálních dávkách 5 mikrogramů/ml.

Jídlo snižuje rozsah a mírně prodlužuje absorpci metforminu. Po podání dávky 850 mg metformin-hydrochloridu byla zjištěna o 40 % nižší vrcholová plazmatická koncentrace, 25 % zmenšení AUC a 35minutové prodloužení doby do maximální plazmatické koncentrace. Klinický význam těchto poklesů není znám.

Distribuce

Vazba na proteiny plazmy je zanedbatelná. Metformin vstupuje do erytrocytů. Maximum v krvi je nižší než maximum v plazmě a nastává v přibližně stejnou dobu. Červené krvinky nejspíše představují sekundární distribuční kompartment. Průměrný distribuční objem (Vd) se pohyboval mezi 63-276 l.

Biotransformace

Metformin je vylučován v nezměněné formě močí. U člověka nebyly identifikovány žádné metabolity.

Eliminace

Renální clearance metforminu je > 400 ml/min, což naznačuje, že metformin je eliminován glomerulární filtrací a tubulární sekrecí. Po podání perorální dávky činí zdánlivý terminální eliminační poločas přibližně 6,5 hodiny.

Při snížené funkci ledvin se renální clearance snižuje úměrně ke snížení clearance kreatininu, takže je prodloužen eliminační poločas, což vede ke zvýšení hladin metforminu v plazmě.

Zvláštní _ populace

Pediatrická populace

Studie s jednorázovými dávkami: po jednorázových dávkách metformin-hydrochloridu 500 mg byl u pediatrických pacientů zjištěn stejný farmakokinetický profil jako u zdravých dospělých.

Studie s opakovanými dávkami: Po podání opakovaných dávek 500 mg dvakrát denně pediatrickým pacientům po dobu 7 dnů byla vrcholová plazmatická koncentrace (C_max) a systémová expozice (AUC₀__t) přibližně o 33 %, respektive 40 %, nižší než u diabetických pacientů, kterým byly podány opakované dávky 500 mg dvakrát denně po dobu 14 dnů. Vzhledem k tomu, že se dávka titruje individuálně dle kontroly glykemie, má toto zjištění malý klinický význam.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Empagliflozin a metformin

S kombinací empagliflozinu a metforminu byly provedeny obecné studie toxicity na potkanech v délce až 13 týdnů, ve kterých nebyl zjištěn žádný další cílový orgán v porovnání s empagliflozinem a metforminem podávanými samostatně. Některé odpovědi, jako jsou účinky na fyziologii ledvin a elektrolytovou a acidobazickou rovnováhu, byly kombinovanou léčbou zvýšeny. Za nežádoucí však byla považována pouze hypochloremie při expozicích přibližně 9krát, respektive 3krát vyšších než je klinická AUC expozice při maximální doporučené dávce empagliflozinu, respektive metforminu.

Studie embryofetálního vývoje u březích samic potkanů nenaznačila teratogenní účinky, které by souvisely se společným podáváním empagliflozinu a metforminu v expozicích přibližně 14krát vyšších než AUC expozice empagliflozinu při nejvyšší dávce a 4krát vyšších než klinická AUC expozice metforminu při dávce 2000 mg.

Empagliflozin

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, genotoxicity, reprodukční a časné vývojové toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

V    dlouhodobých studiích toxicity na hlodavcích a psech byly zjištěny příznaky toxicity při expozicích vyšších nebo rovnajících se 10násobku klinické dávky empagliflozinu. Toxicita většinou odpovídala sekundární farmakologii spojené se ztrátou glukózy v moči a nerovnováhou elektrolytů a zahrnovala pokles tělesné hmotnosti a tělesného tuku, zvýšení příjmu potravy, průjem, dehydrataci,

pokles sérových hladin glukózy a zvýšení ostatních sérových parametrů jako odpověď na zvýšený metabolismus proteinů a glukoneogenezi, změny močení, jako jsou polyurie a glukosurie, a mikroskopické změny včetně mineralizace ledvin a některých měkkých a cévních tkání.

K mikroskopickým důkazům účinků nadměrné farmakologie na ledviny zjištěným u některých druhů patřila také dilatace tubulů a tubulární a pánevní mineralizace při dávce přibližně 4krát vyšší než je klinická AUC expozice po dávce 25 mg empagliflozinu.

Empagliflozin není genotoxický.

Ve 2leté studii kancerogenity nezvyšoval empagliflozin výskyt nádorů u samic potkanů až do nejvyšší dávky 700 mg/kg/den, což odpovídá přibližně 72násobku maximální klinické AUC expozice empagliflozinu. U samců potkanů byl v nejvyšší dávce, avšak nikoli v dávce 300 mg/kg/den, což odpovídá přibližně 26násobku maximální klinické expozice empagliflozinu, zjištěn s léčbou spojený výskyt benigních cévních proliferativních lézí (hemangiomů) mezenterické lymfatické uzliny.

U potkanů, kterým byla podávána dávka 300 mg/kg/den a vyšší, byl zjištěn ve varlatech vyšší výskyt nádorů z intersticiálních buněk. Totéž nebylo zjištěno u dávky 100 mg/kg/den, což odpovídá přibližně 18násobku maximální klinické expozice empagliflozinu. Oba tyto typy nádorů jsou u potkanů běžné a je nepravděpodobné, že by byly relevantní pro člověka.

Empagliflozin nezvyšoval výskyt nádorů u samic myší v dávkách až 1 000 mg/kg/den, což odpovídá přibližně 62násobku maximální klinické expozice empagliflozinu. U samců myší vyvolával empagliflozin v dávce 1 000 mg/kg/den, avšak ne v dávce 300 mg/kg/den, což odpovídá přibližně 11násobku maximální klinické expozice empagliflozinu, karcinomy ledvin. Mechanismus účinku související s těmito nádory závisí na přirozené predispozici myších samců k onemocněním ledvin a metabolické dráze, která se nevyskytuje u člověka. Karcinomy ledvin u myších samců nejsou považovány za relevantní pro člověka.

V    expozicích dostatečně převyšujících expozici u lidí po terapeutických dávkách neměl empagliflozin žádné nežádoucí účinky na fertilitu ani časný vývoj plodu. Empagliflozin podaný během období organogeneze nebyl teratogenní. Pouze v dávkách toxických pro matku empagliflozin také způsoboval u potkanů zakřivení kostí končetin a zvýšenou embryofetální ztrátu u králíků.

Ve studiích pre- a postnatální toxicity u potkanů bylo zjištěno zpomalené přibývání na váze mláďat při mateřských expozicích přibližně 4krát vyšších než maximální klinická expozice empagliflozinu. Při systémových expozicích ekvivalentních maximální klinické expozici empagliflozinu nebyl žádný takový účinek zjištěn. Relevance tohoto zjištění pro lidi není jasná.

Metformin

Předklinické údaje pro metformin získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity ani hodnocení kancerogenního potenciálu či reprodukční toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Při dávkách 500 mg metforminu/kg/den podávaných potkanům Wistar Hannover, což představuje 7násobek maximální doporučené dávky u člověka (MRHD), byla zjištěna teratogenita metforminu, která se projevila především jako nárůst počtu kosterních malformací.

Ve studii toxicity u mláďat potkanů, ve které byl empagliflozin podáván od 21. do 90. dne po narození, byla u mláďat potkanů zjištěna nikoli nežádoucí, minimální až mírná renální tubulární dilatace a dilatace renální pánvičky pouze při dávce 100 mg/kg/den, což je přibližně 11násobek maximální klinické dávky 25 mg. Tyto nálezy se nevyskytovaly po 13týdenním období zotavení bez podávání přípravku.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek

Svnjardv 5 mg/850 mg potahované tablety a Svnjardv 5 mg/1 000 mg potahované tablety

Jádro tablety

Kukuřičný škrob

Kopovidon K 28

Koloidní bezvodý oxid křemičitý

Magnesium-stearát

Potah tablety Hypromelosa Makrogol 400 Oxid titaničitý (E171)

Mastek

Žlutý oxid železitý (E172)

Synjardy 12,5 mg/850 mg potahované tablety a Synjardy 12,5 mg/1 000 mg potahované tablety

Jádro tablety

Kukuřičný škrob

Kopovidon K 28

Koloidní bezvodý oxid křemičitý

Magnesium-stearát

Potah tablety Hypromelosa Makrogol 400 Oxid titaničitý (E171)

Mastek

Černý oxid železitý (E172)

Červený oxid železitý (E172)

6.2    Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti

3 roky

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5    Druh obalu a obsah balení Perforované jednodávkové PVC/PVDC/Al blistry.

Balení o velikosti 10 x 1, 14 x 1, 30 x 1, 56 x 1, 60 x 1, 90 x 1 a 100 x 1 potahovaná tableta a vícenásobná balení obsahující 120 (2 balení 60 x 1), 180 (2 balení 90 x 1) a 200 (2 balení 100 x 1) potahovaných tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Str. 173 D-55216 Ingelheim am Rhein Německo

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Svnjardv 5 mg/850 mg potahované tablety

EU/1/15/1003/001

EU/1/15/1003/002

EU/1/15/1003/003

EU/1/15/1003/004

EU/1/15/1003/005

EU/1/15/1003/037

EU/1/15/1003/006

EU/1/15/1003/007

EU/1/15/1003/008

EU/1/15/1003/009

Svnjardv 5 mg/1 000 mg potahované tablety

EU/1/15/1003/010

EU/1/15/1003/011

EU/1/15/1003/012

EU/1/15/1003/013

EU/1/15/1003/014

EU/1/15/1003/038

EU/1/15/1003/015

EU/1/15/1003/016

EU/1/15/1003/017

EU/1/15/1003/018

Synjardy 12,5 mg/850 mg potahované tablety

EU/1/15/1003/019

EU/1/15/1003/020

EU/1/15/1003/021

EU/1/15/1003/022

EU/1/15/1003/023

EU/1/15/1003/039

EU/1/15/1003/024

EU/1/15/1003/025

EU/1/15/1003/026

EU/1/15/1003/027

Synjardy 12,5 mg/1 000 mg potahované tablety

EU/1/15/1003/028

EU/1/15/1003/029

EU/1/15/1003/030

EU/1/15/1003/031

EU/1/15/1003/032

EU/1/15/1003/040

EU/1/15/1003/033

EU/1/15/1003/034

EU/1/15/1003/035

EU/1/15/1003/036

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 27. května 2015

10.    DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

PŘÍLOHA II

A.    VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

B.    PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

C.    DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

D.    PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

Název a adresa výrobce odpovědného za propouštění šarží

Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG

Binger Strasse 173

55216 Ingelheim am Rhein

Německo

Boehringer Ingelheim Ellas A.E.

5th km Paiania - Markopoulo Koropi Attiki, 19400 Řecko

V příbalové informaci k léčivému přípravku musí být uveden název a adresa výrobce odpovědného za propouštění dané šarže.

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis.

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE • Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti

Požadavky pro předkládání pravidelně aktualizovaných zpráv o bezpečnosti pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) stanoveném v čl. 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.

D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

•    Plán řízení rizik (RMP)

Držitel rozhodnutí o registraci uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:

•    na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,

•    při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení význačného milníku (v rámci farmakovigilance nebo minimalizace rizik).

PŘÍLOHA III

OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH BLISTRY (perforované)

1.    NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU_

Synjardy 5 mg/850 mg tablety empagliflozinum/metformini HCL

2.    NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Boehringer Ingelheim

3.    POUŽITELNOST

EXP

4.    ČÍSLO ŠARŽE_

Lot

5.    JINÉ

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH BLISTRY (perforované)

1.    NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU_

Synjardy 5 mg/1 000 mg tablety empagliflozmum/metformmi HCL

2.    NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Boehringer Ingelheim

3.    POUŽITELNOST

EXP

4.    ČÍSLO ŠARŽE_

Lot

5.    JINÉ

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH BLISTRY (perforované)

1.    NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU_

Synjardy 12,5 mg/850 mg tablety empagliflozinum /metformini HCL

2.    NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Boehringer Ingelheim

3.    POUŽITELNOST

EXP

4.    ČÍSLO ŠARŽE_

Lot

5.    JINÉ