PŘÍLOHA I

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.    NÁZEV PŘÍPRAVKU

SUSTIVA 50 mg tvrdé tobolky SUSTIVA 100 mg tvrdé tobolky SUSTIVA 200 mg tvrdé tobolky

2.    KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

SUSTIVA 50 mg tvrdé tobolky

Jedna tvrdá tobolka obsahuje efavirenzum 50 mg.

Pomocná látka se známým účinkem

Jedna tvrdá tobolka obsahuje 28,5 mg laktózy ve formě monohydrátu.

SUSTIVA 100 mg tvrdé tobolky

Jedna tvrdá tobolka obsahuje efavirenzum 100 mg.

Pomocná látka se známým účinkem

Jedna tvrdá tobolka obsahuje 57,0 mg laktózy ve formě monohydrátu.

SUSTIVA 200 mg tvrdé tobolky Jedna tvrdá tobolka obsahuje um 200 mg.

Pomocná látka se známým účinkem

Jedna tvrdá tobolka obsahuje 114 mg laktózy ve formě monohydrátu. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tvrdá tobolka

SUSTIVA 50 mg tvrdé tobolky

Tmavožluto-bílá, potištěná "SUSTIVA" na tmavožlutém víčku a "50 mg" na bílém těle.

SUSTIVA 100 mg tvrdé tobolky

Bílá, potištěná "efavirenz" na těle a "100 mg" na víčku.

SUSTIVA 200 mg tvrdé tobolky

Tmavě žlutá, potištěná "SUSTIVA" na těle a "200 mg" na víčku.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek SUSTIVA je indikován ke kombinované antivirové léčbě dospělých, dospívajících a dětí ve věku 3 měsíce a starších s tělesnou hmotností alespoň 3,5 kg, infikovaných virem lidské imunodeficience (HIV-1).

Přípravek SUSTIVA dosud nebyl dostatečně hodnocen u pacientů v pokročilém stádiu onemocnění HIV, tedy u pacientů s počtem buněk CD4 < 50 buněk/mm³ nebo po selhání léčebných režimů využívajících inhibitory proteáz (PI). I když nebyla pozorována zkřížená rezistence efavirenzu s PI, není v současnosti k dispozici dostatek údajů o účinnosti následného použití kombinované terapie založené na použití PI po selhání léčebných režimů, při nichž byl použit přípravek SUSTIVA.

Přehled klinických a farmakodynamických informací: viz bod 5.1.

Dávkování

4.2    Dávkování a způsob podání

Terapie musí být zahájena lékařem se zkušenostmi s léčbou infekce HIV.

Dávkování

Efavirenz je nutno podávat v kombinaci s jinými antiretrovirovými přípravky (viz bod 4.5).

Aby pacienti lépe snášeli neurologické nežádoucí účinky, doporučuje se užívat přípravek před spaním (viz bod 4.8).

Dospělí:

Doporučená dávka přípravku efavirenz v kombinaci s inhibitory reverzní transkriptázy na bázi nukleosidových analogů (nucleoside analogue reverse transcriptase inhibitor, NRTI) s nebo bez PI (viz bod 4.5) je 600 mg per os jednou denně.

Úprava dávky:

Pokud se přípravek efavirenz podává současně s vorikonazolem, musí se udržovací dávka vorikonazolu zvýšit na 400 mg každých 12 hodin a dávka přípravku efavirenz se musí snížit o 50%, t.j. na 300 mg jednou denně. Pokud je léčba vorikonazolem ukončena, musí se efavirenz začít podávat v původním dávkování (viz bod 4.5).

Pokud se přípravek efavirenzpodává současně s rifampicinem pacientům vážícím 50 kg nebo více, je možno zvážit zvýšení dávky přípravku efavirenzna 800 mg/den (viz bod 4.5).

Pediatrická populace (3 měsíce až 17 let):

Doporučená dávka přípravku efavirenz efavirenzv kombinaci s PI a/nebo NRTI u pacientů ve věku od 3 měsíců do 17 let je uvedena v tabulce 1. Neporušené tvrdé tobolky efavirenz lze podávat pouze dětem, které dokáží tvrdé tobolky spolehlivě spolknout.

Tabulka 1: Dětské dávky podávané jednou denně*

Tělesná hmotnost (kg)	Dávka přípravku efavirenz (mg)	Počet tobolek nebo tablet a síla dávky k podání
3,5 až < 5	100	jedna 100 mg tobolka
5 až < 7,5	150	jedna 100 mg tobolka + jedna 50 mg tobolka
7,5 až < 15	200	jedna 200 mg tobolka
15 až < 20	250	jedna 200 mg tobolka + jedna 50 mg tobolka
20 až < 25	300	tři 100 mg tobolky
25 až < 32,5	350	tři 100 mg tobolky + jedna 50 mg tobolka
32,5 až < 40	400	dvě 200 mg tobolky
> 40	600	jedna 600 mg tobolka NEBO tři 200 mg tobolky

*Pro informace o biologické dostupnosti obsahu tobolky po smísení s jídlem viz bod 5.2.

Zvláštní skupiny pacientů

Porucha funkce ledvin

Farmakokinetika efavirenzu nebyla u pacientů s nedostatečností ledvin hodnocena; nicméně do moči se v nezměněné formě vylučuje méně než 1% dávky efavirenzu, takže vliv poruchy funkce ledvin na eliminaci efavirenzu by měl být minimální (viz bod 4.4).

Porucha funkce jater

Pacienti s lehkou poruchou jater mohou být léčeni běžně doporučovanou dávkou efavirenzu. Pacienti musí být pečlivě sledováni, zda se u nich nevyskytnou nežádoucí účinky závislé na dávce, zvláště neurologické příznaky (viz body 4.3 a 4.4).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost efavirenzu u dětí mladších 3 než měsíce nebo s tělesnou hmotností do 3,5 kg nebyla stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje.

Způsob podání

Doporučuje se, užívat efavirenz na lačný žaludek. Zvýšená koncentrace efavirenzu pozorovaná po podání efavirenzu s jídlem, může vést ke zvýšení četnosti nežádoucích účinků (viz bod 4.4 a 5.2).

Pacienti, kteří nemohou polykat

Vysypání tobolky: u pacientů ve věku minimálně 3 měsíce a s tělesnou hmotností minimálně 3,5 kg, kteří nemohou spolknout tobolky, může být obsah tobolky podán s malým množstvím jídla, a to metodou vysypání obsahu tobolky do jídla (návod viz bod 6.6). Po dobu 2 hodin po podání přípravku eflavirenz nesmí být konzumováno žádné další jídlo.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku uvedenou v bodě 6.1.

Pacienti s těžkou poruchou funkce jater (třída C Child-Pughovy klasifikace) (viz bod 5.2).

Současné podávání s terfenadinem, astemizolem, cisapridem, midazolamem, triazolamem, pimozidem, bepridilem nebo námelovými alkaloidy (např. ergotamin, dihydroergotamin, ergometrin a methylergometrin), protože kompetice efavirenzu o CYP3A4 by mohla vést k inhibici metabolizmu a případným závažným a/nebo život ohrožujícím nežádoucím účinkům (například poruchy srdečního rytmu, prodloužení sedace nebo deprese dechové funkce) (viz bod 4.5).

Bylinné přípravky obsahující třezalku (Hypericumperforatum) kvůli riziku snížených plazmatických koncentrací a snížených klinických účinků efavirenzu (viz bod 4.5).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Při léčbě infekce HIV se efavirenz nesmí používat samostatně ani se nesmí přidávat jako jediný další přípravek k selhávajícímu léčebnému režimu. Dochází rychle ke vzniku rezistence viru, pokud se efavirenz podává jako monoterapie. Při volbě nového antiretrovirového přípravku (antiretrovirových přípravků), podávaného v kombinaci s efavirenzem, je nutno vzít v úvahu možnost zkřížené rezistence viru (viz bod 5.1).

Současné podávání efavirenzu s tabletovou fixní kombinací obsahující efavirenz, emtricitabin a tenofovir-disoproxil-fumarát, se nedoporučuje, pokud není potřebné pro úpravu dávky (například s rifampicinem).

Současné užívání výtažků z Ginkgo biloba se nedoporučuje (viz bod 4.5).

Při předepisování léčivých přípravků současně s přípravkem efavirenzse lékař musí seznámit s příslušným Souhrnem údajů o přípravku.

Ačkoli bylo u efektivní virové suprese antiretrovirovou terapií prokázáno postupné snížení rizika sexuálního přenosu, reziduální riziko nemůže být vyloučeno. Měla by být přijata opatření k zabránění přenosu v souladu s národními pokyny.

Jestliže se pro podezření na nesnášenlivost vysadí z kombinovaného léčebného režimu některý antiretrovirový léčivý přípravek, je třeba pečlivě zvážit současné vysazení všech antiretrovirových léčivých přípravků. Opětovnou aplikaci antiretrovirových léčivých přípravků je nutno zahájit současně, po vymizení symptomů nesnášenlivosti. Přerušovaná monoterapie a následné opětovné nasazování antiretrovirových přípravků není vhodné, protože se tak zvyšuje možnost selekce rezistentních virů.

Vyrážka:

V klinických studiích s efavirenzem byl hlášen rozvoj mírné až středně těžké vyrážky, která obvykle při pokračování terapie vymizela. Podávání vhodných antihistaminik a/nebo kortikosteroidů může zlepšit snášenlivost a urychlit vymizení vyrážky. Závažná vyrážka s tvorbou puchýřů, vlhkou deskvamací nebo s tvorbou vředů byla popsána u méně než 1% nemocných léčených efavirenzem. Incidence erythema multiforme nebo Stevensova-Johnsonova syndromu dosahovala přibližně 0,1%. U pacientů se závažnou vyrážkou provázenou tvorbou puchýřů, deskvamací, postižením sliznic nebo horečkou se musí podávání efavirenzu přerušit. Pokud se terapie efavirenzem přeruší, je třeba také zvážit přerušení léčby dalšími antiretrovirovými přípravky, aby se zabránilo vývoji rezistentních virů (viz bod 4.8).

Zkušenosti s efavirenzem u pacientů, kteří vysadili jiná antiretrovirová léčiva ze třídy NNRTI, jsou omezené (viz bod 4.8). Efavirenz se u pacientů, kteří během užívání jiného léčiva ze skupiny NNRTI měli život ohrožující kožní reakce (např. Stevens-Johnsonův syndrom), nedoporučuje.

Psychiatrické symptomy:

U pacientů léčených efavirenzem byly popsány nežádoucí psychiatrické účinky. Zdá se, že riziko těchto závažných psychiatrických nežádoucích účinků je větší u pacientů s psychiatrickými poruchami v anamnéze. Hlavně těžká deprese se vyskytovala častěji u jedinců s depresí v anamnéze. Po uvedení přípravku na trh se objevila i hlášení o těžké depresi, dokonané sebevraždě, bludech a chování připomínajícím psychózu. Pacienty je nutno poučit, aby v případě, že se u nich objeví symptomy jako těžká deprese, psychóza nebo sebevražedné sklony, okamžitě vyhledali svého lékaře, který zjistí, zda mohou uvedené symptomy souviset s užíváním efavirenzu, a v kladném případě rozhodne, zda rizika pokračování léčby převažují nad přínosem (viz bod 4.8).

Neurologické symptomy:

Symptomy včetně - ne však pouze - závratí, nespavosti, ospalosti, poruchy soustředění a „divokých“ snů představují často uváděné nežádoucí účinky u pacientů, kteří v klinických studiích dostávali efavirenz v dávce 600 mg denně (viz bod 4.8). Neurologické symptomy se obvykle začínají objevovat během jednoho nebo dvou dnů terapie a obvykle ustupují po prvních 2-4 týdnech. Pacienty je nutno informovat o tom, že, pokud se tyto časté symptomy vyskytnou, nejspíše se v dalším průběhu terapie zmírní a neznamená to, že následně dojde k rozvoji některého z méně častých psychiatrických symptomů.

Záchvaty:

U dospělých a pediatrických pacientů užívajících přípravek efavirenz byly pozorovány konvulze, obvykle v případě známé anamnézy záchvatů. U pacientů kterým jsou současně podávány antikonvulzní léčivé přípravky primárně metabolizované játry, jako je fenytoin, karbamazepin a fenobarbital, může být nutné pravidelně monitorovat plazmatické koncentrace. Ve studii na lékové interakce došlo k poklesu plazmatické koncentrace karbamazepinu, když byl karbamazepin podán spolu s efavirenzem (viz bod 4.5). Opatrnosti je třeba u všech pacientů se záchvaty v anamnéze.

Jaterní příhody:

U pacientů bez stávající choroby jater nebo jiných identifikovatelných rizikových faktorů bylo po uvedení na trh hlášeno několik případů selhání jater (viz bod 4.8). U pacientů se stávající dysfunkcí jater nebo s jinými rizikovými faktory je nutno zvážit monitoring jaterních enzymů.

Vliv jídla:

Ppodávání přípravku efavirenzspolu s jídlem může zvyšovat expozici efavirenzu (viz bod 5.2) a může vést ke zvýšení četnosti nežádoucích účinků (viz bod 4.8). Doporučuje se užívat přípravek efavirenz , nejlépe před spaním.

Syndrom imunitní reaktivace:

Při zahájení kombinované antiretrovirové terapie (combination antiretroviral therapy, CART) se u pacientů infikovaných HIV s těžkou imunodeficiencí může vyskytnout zánětlivá reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní patogeny, která může způsobit klinicky závažné stavy nebo zhoršení příznaků onemocnění. Takové reakce byly nej častěji pozorovány během několika prvních týdnů či měsíců po zahájení CART. Jedná se například o cytomegalovirovou retinitidu, generalizované a/nebo fokální mykobakteriální infekce a pneumonii způsobenou Pneumocystis jiroveci (dříve známá jako Pneumocystis carini). Jakékoli příznaky zánětu by měly být vyhodnoceny a v případě potřeby by měla být zahájena příslušná léčba. Při imunitní reaktivaci byl také hlášen výskyt autoimunitních onemocnění (jako je Gravesova choroba), avšak hlášená doba do jejich nástupu byla velmi různá. Tyto stavy se mohou objevit mnoho měsíců po zahájení léčby.

Tělesná hmotnost a metabolické parametry

V    průběhu antiretrovirové léčby se může vyskytnout zvýšení tělesné hmotnosti a hladin lipidů a glukózy v krvi. Tyto změny mohou být částečně spojeny s kontrolou onemocnění a životním stylem.

U lipidů existuje v některých případech důkaz účinku léčby, zatímco u přírůstku tělesné hmotnosti není významný průkaz spojení s touto léčbou. Při monitorování lipidů a glukózy v krvi je třeba sledovat zavedené pokyny pro léčbu HIV. Poruchy lipidů je třeba léčit podle klinické potřeby.

Osteonekróza:

Ačkoli je etiologie považována za multifaktoriální (zahrnující používání kortikosteroidů, konzumaci alkoholu, těžkou imunosupresi a vyšší index tělesné hmotnosti), byly případy osteonekrózy hlášeny především u pacientů s pokročilým onemocněním HIV a/nebo při dlouhodobé expozici CART. Pacienti mají být poučeni, aby vyhledali lékařskou pomoc, pokud zaznamenají bolesti kloubů, ztuhlost kloubů nebo pokud mají pohybové potíže.

Zvláštní skupiny pacientů:

Jaterní onemocnění:

Efavirenz je u pacientů s těžkou poruchou funkce jater kontraindikován (viz body 4.3 a 5.2) a u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater se nedoporučuje, protože není k dispozici dostatek údajů, na základě kterých by bylo možno určit, zda není nutná úprava dávky. Vzhledem k extenzivnímu metabolizmu efavirenzu zprostředkovanému cytochromem P450 a k omezeným klinickým zkušenostem u pacientů s chronickým onemocněním jater si podávání efavirenzu nemocným s mírnou poruchou funkce jater vyžaduje opatrnost. Pacienty je třeba pozorně sledovat zda u nich nedochází k rozvoji nežádoucích účinků závislých na dávce, zvláště neurologických symptomů. Za účelem hodnocení stavu onemocnění jater je nutno pravidelně provádět laboratorní testy (viz bod 4.2).

U pacientů s existujícími významnými poruchami funkce jater nebyla bezpečnost a účinnost efavirenzu stanovena U pacientů s chronickou hepatitidou typu B nebo C léčených kombinovanou antiretrovirovou terapií existuje zvýšené riziko závažných a potenciálně fatálních hepatálních nežádoucích účinků. Pacienti s již přítomnou dysfunkcí jater včetně chronické aktivní hepatitidy mají během kombinované antiretrovirové terapie zvýšený výskyt poruch jaterní funkce, a měli by být sledováni způsobem odpovídajícím běžné praxi. Pokud se objeví důkazy o zhoršení jaterního onemocnění nebo o trvalém zvýšení sérových transamináz na více než pětinásobek horní hranice normálního rozmezí, je nutno posoudit přínos pokračování léčby efavirenzem oproti potenciálním rizikům významné hepatální toxicity. U těchto nemocných je nutno zvážit přerušení nebo ukončení léčby (viz bod 4.8).

Sledování jaterních enzymů se doporučuje i u pacientů užívajících jiné léčivé přípravky spojované s jaterní toxicitou. V případě současné antivirové terapie hepatitidy typu B nebo C je třeba seznámit se s odpovídajícími informacemi o těchto přípravcích.

Renální insuficience:

Farmakokinetika efavirenzu nebyla zjišťována u pacientů s renální nedostatečností; v nezměněné podobě se však močí vylučuje méně než 1% dávky efavirenzu, takže by důsledky poruchy renální funkce na vylučování efavirenzu měly být minimální (viz bod 4.2). K dispozici nejsou žádné zkušenosti u pacientů se závažným renálním selháním, proto se doporučuje tuto populaci pozorně sledovat z hlediska bezpečnosti.

Starší pacienti:

V    klinických studiích nebyl hodnocen dostatečný počet starších jedinců, aby bylo možné stanovit, zda starší nemocní reagují jinak, než mladší pacienti.

Pediatrická populace

Efavirenz nebyl zkoušen u dětí ve věku do 3 měsíců nebo s tělesnou hmotností pod 3,5 kg. Z tohoto důvodu se nemá efavirenz podávat dětem mladším než 3 měsíce.

Vyrážka byla hlášená u 59 ze 182 dětí (32 %) léčených efavirenzem, přičemž u šesti pacientů byla závažná. Před zahájením terapie efavirenzem u dětí lze zvážit možnost profylaxe vhodnými antihistaminiky.

Laktóza:

Pacienti se vzácnými dědičnými poruchami intolerance galaktózy, vrozeným deficitem laktázy nebo malabsorpcí glukózo-galaktózy by tento léčivý přípravek neměli užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Efavirenz je in vivo induktorem CYP3A4, CYP2B6 a UGT1A1. Sloučeniny, které jsou substráty těchto enzymů, mohou mít snížené plazmatické koncentrace, pokud se podávají spolu s efavirenzem. In vitro je efavirenz rovněž inhibitorem CYP3A4. Efavirenz proto teoreticky může zpočátku zvyšovat expozici substrátům CYP3A4, přičemž u substrátů CYP3A4 s úzkým terapeutickým indexem je nutná opatrnost (viz bod 4.3). Efavirenz může být induktorem CYP2C19 a CYP2C9; nicméně in vitro lze rovněž pozorovat inhibici, přičemž čistý výsledek současného podávání se substráty těchto enzymů není jasný (viz bod 5.2).

Expozice efavirenzu se může zvýšit, pokud se podává s léčivými přípravky (např. ritonavirem) nebo potravinami (např. s grapefruitovou šťávou), které inhibují aktivitu CYP3A4 nebo CYP2B6. Sloučeniny nebo rostlinné přípravky (například výtažky z Ginkgo biloba a třezalky tečkované), které indukují tyto enzymy, mohou vést ke snížení plazmatických koncentrací efavirenzu. Současné užívání třezalky tečkované je kontraindikováno (viz bod 4.3). Současné užívání výtažků z Ginkgo biloba se nedoporučuje (viz bod 4.4).

Pediatrická populace

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

Kontraindikace současného _podávání

Efavirenz se nesmí podávat současně s terfenadinem, astemizolem, cisapridem, midazolamem, triazolamem, pimozidem, bepridilem nebo námelovými alkaloidy (např. ergotamin, dihydroergotamin, ergometrin a methylergometrin), protože inhibice jejich metabolizmu může vést k závažným, život ohrožujícím příhodám (viz bod 4.3).

Třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum):

Současné podávání efavirenzu a třezalky tečkované nebo bylinných přípravků s obsahem třezalky tečkované je kontraindikováno. Plazmatické hladiny efavirenzu mohou být současným podáváním třezalky tečkované sníženy v důsledku indukce enzymů metabolizujících léčivo a/nebo transportních proteinů třezalkou tečkovanou. Pokud pacient již třezalku tečkovanou užívá, vysaďte ji, zkontrolujte virové hladiny, a pokud je to možné, hladiny efavirenzu. Hladiny efavirenzu se mohou při vysazení třezalky tečkované zvýšit a dávku efavirenzu může být nutné upravit. Indukční účinky třezalky tečkované mohou přetrvávat po dobu nejméně 2 týdnů po ukončení léčby (viz bod 4.3).

Další interakce

Interakce mezi efavirenzem a inhibitory proteázy, jinými antiretrovirovými látkami než jsou inhibitory proteázy a dalšími neantiretrovirovými léčivy jsou uvedeny v Tabulce 2 dále (zvýšení je označeno symbolem “|”, pokles symbolem “j”, beze změny symbolem “^” a jednou za 8 nebo 12 hodin jako “ á 8h” respektive “ á 12h”). Pokud jsou k dispozici, jsou 90% nebo 95% intervaly spolehlivosti uvedeny v kulatých závorkách. Studie byly provedeny na zdravých dobrovolnících, pokud není uvedeno jinak.

Tabulka 2: Interakce mezi efavirenzem a dalšími léčivy u dospělých

Léčivý přípravek podle terapeutické oblasti (dávka)	Vliv na hladiny léčiva Střední hodnota procenta změny AUC, Cmax, Cmin s intervaly spolehlivosti, pokud jsou k dispozicia (mechanismus)	Doporučení týkající se současného podávání s efavirenzem
ANTIINFEKTIVA
HIV antivirotika
Inhibitory proteázy (PI)
Atazanavir/ritonavir/efavirenz (400 mg jednou denně/100 mg jednou denně/600 mg jednou denně, všechny podávané s jídlem)	Atazanavir (pm): AUC: ~* (1 9 až T 10) Cmax: T 17 %* (T 8 až ! 27) Cmin: 4 42 %* (4 31 až 4 51)	Současné podávání efavirenzu s atazanavirem/ritonavirem se nedoporučuje. Jestliže je současné podávání atazanaviru s NNRTI nutné, může být zváženo zvýšení dávky atazanaviru na 400 mg a ritonaviru na 200 mg v kombinaci s efavirenzem za důkladného klinického sledování.
Atazanavir/ ritonavir/efavirenz (400 mg jednou denně/200 mg jednou denně/600 mg jednou denně, všechny podávané s jídlem)	Atazanavir (pm): AUC: ~*/** (4 10 až T 26) Cmax: ~*/** (4 5 až T 26) Cmin: T 12 %*/** (4 16 až T 49) (indukce CYP3A4). * Pokud se srovnává s atazanavirem 300 mg/ritonavirem 100 mg jednou denně večer bez efavirenzu. Toto snížení Cmin atazanaviru může mít negativní vliv na účinnost atazanaviru. ** na základě historického srovnání
Darunavir/ritonavir/efavirenz (300 mg dvakrát denně*/100 mg dvakrát denně/600 mg jednou denně) *nižší než doporučená dávka, podobná zjištění se očekávají při doporučených dávkách	Darunavir: AUC : 4 13 % Cmin : 4 31 % Cmax: 4 15 % (indukce CYP3A4) Efavirenz: AUC : T 21 % Cmin: T 17 % Cmax: T 15 % (indukce CYP3A4)	Efavirenz v kombinaci s darunavirem/ritonavirem 800/100 mg jednou denně může vést k suboptimální Cmin darunaviru. Pokud se efavirenz má použít v kombinaci s darunavirem/ritonavirem, musí se použít dávkovací režim darunaviru/ritonaviru 600/100 mg dvakrát denně. Tato kombinace by se měla podávat s opatrností. Viz také ritonavir níže.
Fosamprenavir/ritonavir/efavirenz (700 mg dvakrát denně/100 mg dvakrát denně/600 mg jednou denně)	Žádná klinicky významná farmakokinetická interakce.	U žádného z těchto léčivých přípravků není úprava dávky nezbytná. Viz také řádek pro ritonavir níže.
Fosamprenavir/nelfinavir/efavirenz	Interakce nebyly studovány	U žádného z těchto léčivých přípravků není úprava dávky nezbytná.
Fosamprenavir/sachinavir/efavirenz	Interakce nebyly studovány	Nedoporučuje se, protože se očekává, že expozice oběma inhibitorům proteázy bude významně snížena.

Léčivý přípravek podle terapeutické oblasti (dávka)	Vliv na hladiny léčiva Střední hodnota procenta změny AUC, Cmax, Cmin s intervaly spolehlivosti, pokud jsou k dispozicia (mechanismus)	Doporučení týkající se současného podávání s efavirenzem
Indinavir/efavirenz (800 mg á 8h/200 mg jednou denně)	Indinavir: AUC : 4 31 % (4 8 až 4 47) Cmin : 4 40 % Podobné snížení expozic indinaviru bylo pozorováno, pokud se podávalo 1 000 mg indinaviru á 8h s 600 mg efavirenzu denně. (CYP3A4 indukce) Efavirenz: Žádná klinicky významná farmakokinetická interakce.	Zatímco klinický význam snížených koncentrací indinaviru nebyl dosud stanoven, je nutno při volbě režimu zahrnujícího jak efavirenz, tak indinavir brát v potaz rozsah pozorovaných farmakokinetických interakcí. Při podávání s indinavirem nebo kombinací indinavir/ritonavir není žádná úprava dávky efavirenzu nezbytná. Viz také ritonavir o řádek níže.

Léčivý přípravek podle terapeutické oblasti (dávka)	Vliv na hladiny léčiva Střední hodnota procenta změny AUC, Cmax, Cmin s intervaly spolehlivosti, pokud jsou k dispozicia (mechanismus)	Doporučení týkající se současného podávání s efavirenzem
Indinavir/ritonavir/efavirenz (800 mg dvakrát denně/100 mg dvakrát denně/600 mg jednou denně)	Indinavir: AUC: | 25 % (1 16 až 4 32)b Cmax: 4 17 % (4 6 až 4 26)b Cmin: 4 50 % (4 40 až 4 59)b Efavirenz: Žádná klinicky významná farmakokinetická interakce. Střední geometrická hodnota Cmin indinaviru (0,33 mg/l) při podávání s ritonavirem a efavirenzem byla vyšší než střední historická Cmin (0,15 mg/l) při podávání indinaviru samotného v dávce 800 mg á 8h. U pacientů infikovaných HIV-1 (n = 6) byly farmakokinetiky indinaviru a efavirenzu obecně porovnatelné s farmakokinetikami zjištěnými u neinfikovaných dobrovolníků.

Léčivý přípravek podle terapeutické oblasti (dávka)	Vliv na hladiny léčiva Střední hodnota procenta změny AUC, Cmax, Cmin s intervaly spolehlivosti, pokud jsou k dispozicia (mechanismus)	Doporučení týkající se současného podávání s efavirenzem
Lopinavir/ritonavir měkké tobolky nebo perorální roztok/efavirenz Lopinavir/ritonavir tablety/efavirenz (400/100 mg dvakrát denně/600 mg jednou denně) (500/125 mg dvakrát denně/600 mg jednou denně)	Podstatný pokles expozice lopinaviru. Koncentrace lopinaviru: | 30-40 % Koncentrace lopinaviru: podobné jako u lopinaviru/ritonaviru 400/100 mg dvakrát denně bez efavirenzu.	V případě podávání spolu s efavirenzem je nutno zvážit zvýšení dávek kombinace lopinavir/ritonavir v měkkých tobolkách nebo v perorálním roztoku o 33 % (4 tobolky/~6,5 ml dvakrát denně místo 3 tobolek/5 ml dvakrát denně). Je třeba opatrnosti, protože tato úprava dávky nemusí být u některých pacientů dostačující. Dávka tablet lopinaviru/ritonaviru by měla být zvýšena na 500/125 mg dvakrát denně, pokud se podává s efavirenzem 600 mg jednou denně. Viz také řádek pro ritonavir uvedený dále.
Nelfinavir/efavirenz (750 mg á 8h/600 mg jednou denně)	Nelfinavir: AUC: T 20 % (T 8 až T 34) Cmax: T 21 % (T 10 až T 33) Tato kombinace byla obecně dobře snášena.	U žádného z léčivých přípravků není úprava dávky potřebná.
Ritonavir/efavirenz (500 mg dvakrát denně/600 mg jednou denně)	Ritonavir: Ranní AUC: T 18 % (T 6 až T 33) Večerní AUC: ^ Ranní Cmax: T 24 % (T 12 až T 38) Večerní Cmax: ^ Ranní Cmm: T 42 % (T 9 až T 86) b Večerní Cmin: T 24 % (T 3 až T 50) b Efavirenz: AUC: T 21 % (T 10 až T 34) Cmax: T 14 % (T 4 až T 26) Cmin: T 25 % (T 7 až T 46) b (inhibice oxidačního metabolismu zprostředkovaného CYP) Pokud byl efavirenz podáván s ritonavirem v dávce 500 nebo 600 mg dvakrát denně, nebyla tato kombinace dobře snášena (vyskytlo se například točení hlavy, nauzea, parestézie a zvýšení jaterních enzymů). O snášenlivosti efavirenzu v kombinaci s ritonavirem v nízkých dávkách (100 mg, jednou nebo dvakrát denně) není k dispozici dostatek údajů.	Při používání efavirenzu s ritonavirem v nízkých dávkách je nutno zvážit možnost zvýšení incidence nežádoucích účinků souvisejících s efavirenzem, a to v důsledku možných farmakodynamických interakcí.

Léčivý přípravek podle terapeutické oblasti (dávka)	Vliv na hladiny léčiva Střední hodnota procenta změny AUC, Cmax, Cmin s intervaly spolehlivosti, pokud jsou k dispozicia (mechanismus)	Doporučení týkající se současného podávání s efavirenzem
Sachinavir/ritonavir/efavirenz	Interakce nebyly studovány.	Údaje pro doporučení dávky nejsou k dispozici. Viz také řádek pro ritonavir výše. Podávání efavirenzu v kombinaci se sachinavirem jako jediným inhibitorem proteázy se nedoporučuje.
Antagonisté CCR5
Maravirok/efavirenz (100 mg dvakrát denně/600 mg jednou denně)	Maravirok: AUC12: 4 45 % (4 38 až 4 51) Cmax: 4 51 % (4 37 až 4 62) Koncentrace efavirenzu nebyly měřeny, není očekáván žádný vliv.	Viz Souhrn údajů o přípravku pro léčivý přípravek obsahující maravirok.
Inhibitor přenosu řetězce integrázou
Raltegravir/efavirenz (400 mg jednotlivá dávka/ - )	Raltegravir: AUC: 4 36 % C12: 4 21 % Cmax: 4 36 % (indukce UGT1A1)	U raltegraviru není úprava dávky potřebná.
NRTI a NNRTI
NRTI/efavirenz	Specifické interakční studie s efavirenzem a NRTI s výjimkou lamivudinu, zidovudinu a tenofovir-disoproxil-fumarátu nebyly provedeny. Klinicky významné interakce se nepředpokládají, protože NRTI se metabolizují jinou cestou než efavirenz a není pravděpodobné, že by soutěžily o stejné metabolické enzymy a eliminační cesty.	U žádného z těchto léčivých přípravků není nutné dávku upravovat.
NNRTI/efavirenz	Interakce nebyly studovány.	Jelikož se použití dvou NNRTI z hlediska účinnosti a bezpečnosti neprokázalo jako přínosné, současné podávání efavirenzu a dalšího NNRTI se nedoporučuje.
Antivirotika proti hepatitidě C
Boceprevir/Efavirenz (800 mg 3krát denně/600 mg jednou denně)	Boceprevir: AUC: ~ 19 %* Cmax: ^ 8 % Cmin: 4 44 % Efavirenz: AUC: ~ 20 % Cmax: ^ 11 % (indukce CYP3A - účinek na boceprevir) *0-8 hodin Žádný účinek (^) se rovná poklesu střední hodnoty odhadu o <20 % nebo zvýšení střední hodnoty odhadu o <25 %	Minimální plazmatické koncentrace bocepreviru byly při současném podávání s efavirenzem sníženy. Klinické důsledky tohoto pozorovaného snížení minimálních koncentrací bocepreviru nebyly přímo hodnoceny.

Léčivý přípravek podle terapeutické oblasti (dávka)	Vliv na hladiny léčiva Střední hodnota procenta změny AUC, Cmax, Cmin s intervaly spolehlivosti, pokud jsou k dispozicia (mechanismus)	Doporučení týkající se současného podávání s efavirenzem
Telaprevir/Efavirenz (1,125 mg každých 8 h/600 mg jednou denně)	Telaprevir (ve vztahu k 750 mg každých 8 h): AUC: 4 18 % (4 8 až 4 27) Cmax: 4 14 % (4 3 až 4 24) Cmin: 4 25 % (4 14 až 4 34) % Efavirenz: AUC: 4 18 % (4 10 až 4 26) Cmax: 4 24 % (4 15 až 4 32) Cmin: 4 10 % (í 1 až 4 19) % (indukce CYP3A efavirenzem)	Pokud se efavirenz a telaprevir podávají současně, musí se telaprevir podávat v dávce 1,125 mg každých 8 hodin.
Simeprevir/Efavirenz (150 mg jednou denně /600 mg jednou denně)	Simeprevir: AUC: 4 71 % (4 67 až 4 74) Cmax: 4 51 % (4 46 až 4 56) Cmin: 4 91 % (4 88 až 4 92) Efavirenz: AUC: ~ Cmax: ( J Cmin: ( J Žádný účinek (^) se rovná poklesu střední hodnoty odhadu o < 20 % nebo zvýšení střední hodnoty odhadu o < 25 % (indukce enzymu CYP3A4)	Současné podávání simepreviru s efavirenzem vedlo, vzhledem k indukci CYP3A4 efavirenzem, k významnému poklesu plazmatických koncentrací simepreviru, který může mít za následek ztrátu terapeutické účinnosti simepreviru. Současné podávání simepreviru s efavirenzem se nedoporučuje.
Antibiotika
Azithromycin/efavirenz (600 mg jediná dávka /400 mg jednou denně)	Žádná klinicky významná farmakokinetická interakce.	U žádného z léčivých přípravků není úprava dávky potřebná.
Klarithromycin/efavirenz (500 mg á 12h/400 mg jednou denně)	Klarithromycin: AUC: 4 39 % (4 30 až 4 46) Cmax: 4 26 % (4 15 až 4 35) 14-hydroxymetabolit klarithromycinu: AUC: í 34 % (í 18 až í 53) Cmax: í 49 % (í 32 až í 69) Efavirenz: AUC: ~ Cmax: í 11 % (í 3 až í 19) (Indukce CYP3A4) U 46 % neinfikovaných dobrovolníků, kterým byl podán efavirenz a klarithromycin vznikla vyrážka.	Klinický význam těchto změn plazmatických hladin klarithromycinu není znám. Je možno zvážit alternativy klarithromycinu (např. azithromycin). Pro efavirenz není žádná úprava dávky potřebná.
Další makrolidová antibiotika (např. erythromycin)/efavirenz	Interakce nebyly studovány.	Údaje pro doporučení dávky nejsou k dispozici.

Léčivý přípravek podle terapeutické oblasti (dávka)	Vliv na hladiny léčiva Střední hodnota procenta změny AUC, Cmax, Cmin s intervaly spolehlivosti, pokud jsou k dispozicia (mechanismus)	Doporučení týkající se současného podávání s efavirenzem
Antimykobakteriální látky
Rifabutin/efavirenz (300 mg jednou denně/600 mg jednou denně)	Rifabutin: AUC: 4 38 % (4 28 až 4 47) Cmax: 4 32 % (4 15 až 4 46) Cmin: 4 45 % (4 31 až 4 56) Efavirenz: AUC: ~ Cmax: ( J Cmin: 4 12 % (4 24 až | 1) (Indukce CYP3A4)	Denní dávku rifabutinu je nutno při podávání s efavirenzem zvýšit o50 %. Zvažte zdvojnásobení dávky rifabutinu v režimech, kde je rifabutin podáván 2-nebo 3krát týdně v kombinaci s efavirenzem. Klinické účinky této úpravy dávky nebyly odpovídajícím způsobem hodnoceny. Při úpravě dávky je nutno zvážit individuální snášenlivost a virologickou odpověď (viz bod 5.2).
Rifampicin/efavirenz (600 mg jednou denně/600 mg jednou denně)	Efavirenz: AUC: 4 26 % (4 15 až 4 36) Cmax: 4 20 % (4 11 až 4 28) Cmin: 4 32 % (4 15 až 4 46) (indukce CYP3A4 a CYP2B6)	Pokud se užívá s rifampicinem u pacientů vážících 50 kg nebo více, může zvýšení denní dávky efavirenzu na 800 mg poskytnout expozici podobnou denní dávce 600 mg při použití bez rifampicinu. Klinický efekt této úpravy dávky nebyl odpovídajícím způsoben vyhodnocen. Při úpravě dávky je nutno zvážit individuální snášenlivost a virologickou odpověď (viz bod 5.2). U rifampicinu není žádná úprava dávky potřebná.
Antimykotika
Itrakonazol/efavirenz (200 mg á 12h/600 mg jednou denně)	Itrakonazol: AUC: 4 39 % (4 21 až 4 53) Cmax: 4 37 % (4 20 až 4 51) Cmin: 4 44 % (4 27 až 4 58) (pokles koncentrací itrakonazolu: indukce CYP3A4) Hydroxyitrakonazol: AUC: 4 37 % (4 14 až 4 55) Cmax: 4 35 % (4 12 až 4 52) Cmin: 4 43 % (4 18 až 4 60) Efavirenz: Žádná klinicky významná farmakokinetická změna.	Jelikož u itrakonazolu nelze dát žádné doporučení ohledně dávky, je nutno zvážit alternativní antimykotickou léčbu.
Posakonazol/Efavirenz --/400 mg jednou denně	Posakonazol: AUC: 4 50 % Cmax: 4 45 % (indukce UDP-G)	Současného podávání posakonazolu a efavirenzu je třeba se vyvarovat, pokud prospěch pro pacienta nepřeváží riziko.

Léčivý přípravek podle terapeutické oblasti (dávka)	Vliv na hladiny léčiva Střední hodnota procenta změny AUC, Cmax, Cmin s intervaly spolehlivosti, pokud jsou k dispozicia (mechanismus)	Doporučení týkající se současného podávání s efavirenzem
Vorikonazol/efavirenz (200 mg dvakrát denně/400 mg jednou denně)	Vorikonazol: AUC: | 77 % Cmax: 4 61 % Efavirenz: AUC: T 44 % Cmax: T 38 % Vorikonazol: AUC: 4 7 % (4 23 až T 13) *	Při současném podávání efavirenzu s vorikonazolem musí být udržovací dávka vorikonazolu zvýšena na 400 mg dvakrát denně a dávka efavirenzu musí být snížena o 50 %, tj. na 300 mg jednou denně. Při ukončení léčby vorikonazolem musí být obnovena původní dávka efavirenzu.
	Cmax: T 23 % (4 1 až T 53) *
Vorikonazol/efavirenz (400 mg dvakrát denně/300 mg jednou denně)	Efavirenz: AUC: T 17 % (T 6 až T 29) ** Cmax: ~** *v porovnání s 200 mg dvakrát denně samotným ** v porovnání se 600 mg jednou denně samotným (kompetitivní inhibice oxidativního metabolismu)
Flukonazol/efavirenz (200 mg jednou denně/400 mg jednou denně)	Žádná klinicky významná farmakokinetická interakce.	Úprava dávky není nezbytná pro žádný z těchto přípravků
Ketokonazol a další imidazolová antimykotika	Interakce nebyly studovány	Údaje pro doporučení dávky nejsou k dispozici.
Antimalarika
Artemether/lumefantrin/efavirenz (20/120 mg tableta, 6 dávek po 4 tabletách více než 3 dny/600 mg jednou denně)	Artemether: AUC: 4 51 % Cmax: 4 21 % Dihydroartemisinin: AUC: 4 46 % Cmax: 4 38 % Lumefantrin: AUC: 4 21 % Cmax: ( J Efavirenz: AUC: 4 17 % Cmax: ( J (indukceCYP3A4)	Jelikož snížené koncentrace artemetheru, dihydroartemisininu nebo lumefantrinu mohou vést ke snížení účinnosti antimalarik, je při současném podávání tablet efavirenzu a artemetheru/lumefantrinu doporučována opatrnost.
Atovachon a proguanil hydrochlorid/efavirenz (250/100 mg jednorázová dávka/600 mg jednou denně)	Atovachon: AUC: 4 75 % (4 62 až 4 84) Cmax: 4 44 % (4 20 až 4 61) Proguanil: AUC: 4 43 % (4 7 až 4 65) Cmax:	Současnému podávání kombinace atovachon/proguanil s efavirenzem je nutno se pokud možno vyhnout.
ANTACIDA
Antacidum hydroxid hlinitý-hydroxid hořečnatý - simetikon /efavirenz (30 ml jednotlivá dávka/400 mg jednotlivá dávka) Famotidin/efavirenz (40 mg jednotlivá dávka/400 mg jednotlivá dávka)	Ani antacida na bázi hydroxidu hlinitého/hořečnatého, ani famotidin absorpci efavirenzu nenarušovaly.	Nepředpokládá se, že by současné podávání efavirenzu s léčivými přípravky, které upravují žaludeční pH, ovlivňovalo absorpci efavirenzu.

Léčivý přípravek podle terapeutické oblasti (dávka)	Vliv na hladiny léčiva Střední hodnota procenta změny AUC, Cmax, Cmin s intervaly spolehlivosti, pokud jsou k dispozicia (mechanismus)	Doporučení týkající se současného podávání s efavirenzem
ANXIOLYTIKA
Lorazepam/efavirenz (2 mg jednotlivá dávka/600 mg jednou denně)	Lorazepam: AUC: T 7 % (T 1 až T 14) Cmax: T 16 % (T 2 až T 32) Tyto změny se nepovažují za klinicky významné.	U žádného z léčiv není úprava dávky potřebná.
ANTIKOA GULANCIA
Warfarin/efavirenz Acenokumarol/efavirenz	Interakce nebyly studovány. Plazmatické koncentrace a účinky warfarinu nebo acenokumarolu mohou být efavirenzem zvýšeny nebo sníženy.	Může být nutné upravit dávku warfarinu nebo acenokumarolu.
ANTIKONVULZIVA
Karbamazepin/efavirenz (400 mg jednou denně/600 mg jednou denně)	Karbamazepin: AUC: 4 27 % (4 20 až 4 33) Cmax: 4 20 % (4 15 až 4 24) Cmin: 4 35 % (4 24 až 4 44) Efavirenz: AUC: 4 36 % (4 32 až 4 40) Cmax: 4 21 % (4 15 až 4 26) Cmin: 4 47 % (4 41 až 4 53) (pokles koncentrací karbamazepinu: indukce CYP3A4; pokles koncentrací efavirenzu: indukce CYP3A4 a CYP2B6) AUC, Cmax a Cmin účinného epoxidového metabolitu karbamazepinu v rovnovážném stavu zůstaly nezměněny. Současné podávání vyšších dávek buď efavirenzu nebo karbamazepinu nebylo studováno.	Nelze dát žádné doporučení ohledně dávek. Je nutno zvážit alternativní antikonvulzivum. Plazmatické hladiny karbamazepinu musí být pravidelně sledovány.
Fenytoin, fenobarbital a další antikonvulziva, která jsou substráty isoenzymů CYP450	Interakce nebyly studovány. Při současném podávání s efavirenzem je zde potenciál pro snížení nebo zvýšení plazmatických koncentrací fenytoinu, fenobarbitalu a dalších antikonvulziv, která jsou substráty isoenzymů CYP450.	Pokud se efavirenz podává současně s antikonvulzivem, které je substrátem isoenzymů CYP450, je nutno hladiny antikonvulziva pravidelně sledovat.
Kyselina valproová/efavirenz (250 mg dvakrát denně/600 mg jednou denně)	Žádný klinicky významný vliv na farmakokinetiku efavirenzu. Omezená data naznačují, že neexistuje žádný klinicky významný vliv na farmakokinetiku kyseliny valproové.	Úprava dávky efavirenzu není nutná. Pacienti by měly být sledováni, zda se u nich neobjeví záchvaty.

Léčivý přípravek podle terapeutické oblasti (dávka)	Vliv na hladiny léčiva Střední hodnota procenta změny AUC, Cmax, Cmin s intervaly spolehlivosti, pokud jsou k dispozicia (mechanismus)	Doporučení týkající se současného podávání s efavirenzem
Vigabatrin/efavirenz Gabapentin/efavirenz	Interakce nebyly studovány. Klinicky významné interakce se neočekávají, protože vigabatrin a gabapentin se eliminují výlučně nezměněny močí a není pravděpodobné, že by soutěžily o stejné metabolické enzymy a eliminační cesty s efavirenzem.	U žádného z těchto léčivých přípravků není úprava dávky nezbytná.
ANTIDEPRESIVA
Selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI)
Sertralin/efavirenz (50 mg jednou denně/600 mg jednou denně)	Sertralin: AUC: 4 39 % (4 27 až 4 50) Cmax: 4 29 % (4 15 až 4 40) Cmin: 4 46 % (4 31 až 4 58) Efavirenz: AUC: ~ Cmax: T 11 % (T 6 až T 16) Cmin: ( J (Indukce CYP3A4)	Zvyšování dávky sertralinu se musí řídit klinickou odpovědí. U efavirenzu není žádná úprava dávky potřebná.
Paroxetin/efavirenz (20 mg jednou denně/600 mg jednou denně)	Žádná klinicky významná farmakokinetická interakce.	U žádného z léčiv není úprava dávky potřebná.
Fluoxetin/efavirenz	Interakce nebyly studovány. Jelikož fluoxetin sdílí s paroxetinem podobný metabolický profil, tj. silný inhibiční účinek na CYP2D6, předpokládá se u fluoxetinu podobná nepřítomnost interakcí.	U žádného z léčiv není úprava dávky potřebná.
Inhibitory zpětného příjmu noradrenalinu a dopaminu
Bupropion/efavirenz [150 mg jednorázová dávka (prodloužené uvolňování)/600 mg jednou denně]	Bupropion: AUC: 4 55 % (4 48 až 4 62) Cmax: 4 34 % (4 21 až 4 47) Hydroxybupropion: AUC: ~ Cmax: T 50 % (T 20 až T 80) (Indukce CYP2B6)	Zvýšení dávky bupropionu se musí řídit klinickou odpovědí, nicméně maximální doporučená dávka bupropionu se nesmí překročit. U efavirenzu není úprava dávky nutná.
ANTIHISTAMINIKA
Cetirizin/efavirenz (10 mg jednotlivá dávka/600 mg jednou denně)	Cetirizin: AUC: ~ Cmax: 4 24 % (4 18 až 4 30) Tyto změny se nepovažují za klinicky významné. Efavirenz: Žádná klinicky významná farmakokinetická interakce.	U žádného z léčiv není úprava dávky potřebná.

Léčivý přípravek podle terapeutické oblasti (dávka)	Vliv na hladiny léčiva Střední hodnota procenta změny AUC, Cmax, Cmin s intervaly spolehlivosti, pokud jsou k dispozicia (mechanismus)	Doporučení týkající se současného podávání s efavirenzem
KARDIOVASKULÁRNÍ PŘÍPRAVKY
Blokátory vápníkového kanálu
Diltiazem/efavirenz (240 mg jednou denně/600 mg jednou denně)	Diltiazem: AUC: 4 69 % (4 55 až 4 79) Cmax: 4 60 % (4 50 až 4 68) Cmin: 4 63 % (4 44 až 4 75) Desacetyldiltiazem: AUC: 4 75 % (4 59 až 4 84) Cmax: 4 64 % (4 57 až 4 69) Cmin: 4 62 % (4 44 až 4 75) N-monodesmethyldiltiazem: AUC: 4 37 % (4 17 až 4 52) Cmax: 4 28 % (4 7 až 4 44) Cmin: 4 37 % (4 17 až 4 52) Efavirenz: AUC: T 11 % (T 5 až T 18) Cmax: T 16 % (T 6 až T 26) Cmin: T 13 % (T 1 až T 26) (Indukce CYP3A4) Zvýšení farmakokinetických parametrů efavirenzu se nepovažuje za klinicky významné.	Úprava dávky diltiazemu se musí řídit klinickou odpovědí (viz souhrn údajů o přípravku pro diltiazem). U efavirenzu není žádná úprava dávky potřebná.
Verapamil, felodipin, nifedipin a nikardipin	Interakce nebyly studovány. Pokud se efavirenz podává současně s blokátorem vápníkového kanálu, který je substrátem enzymu CYP3A4, je zde potenciál pro snížení plazmatických koncentrací blokátoru vápníkového kanálu.	Úprava dávky blokátoru vápníkového kanálu se musí řídit klinickou odpovědí (viz souhrn údajů o přípravku pro blokátor vápníkového kanálu).
HYPOLIPIDEMIKA
Inhibitory HMG Co-A reduktázy
Atorvastatin/efavirenz (10 mg jednou denně/600 mg jednou denně)	Atorvastatin: AUC: 4 43 % (4 34 až 4 50) Cmax: 4 12 % (4 1 až 4 26) 2-hydroxyatorvastatin: AUC: 4 35 % (4 13 až 4 40) Cmax: 4 13 % (4 0 až 4 23) 4-hydroxyatorvastatin: AUC: 4 4 % (4 0 až 4 31) Cmax: 4 47 % (4 9 až 4 51) Celkové účinné inhibitory HMG Co-A reduktázy: AUC: 4 34 % (4 21 až 4 41) Cmax: 4 20 % (4 2 až 4 26)	Hladiny cholesterolu je nutno pravidelně sledovat. Může být nutné upravit dávku atorvastatinu (viz souhrn údajů o přípravku pro atorvastatin). Dávku efavirenzu není nutné upravovat.
Pravastatin/efavirenz (40 mg jednou denně/600 mg jednou denně)	Pravastatin: AUC: 4 40 % (4 26 až 4 57) Cmax: 4 18 % (4 59 až T 12)
		Hladiny cholesterolu by měly být

Léčivý přípravek podle terapeutické oblasti (dávka)	Vliv na hladiny léčiva Střední hodnota procenta změny AUC, Cmax, Cmin s intervaly spolehlivosti, pokud jsou k dispozicia (mechanismus)	Doporučení týkající se současného podávání s efavirenzem
Simvastatin/efavirenz (40 mg jednou denně/600 mg jednou denně)	Simvastatin: AUC: 4 69 % (4 62 až 4 73) Cmax: 4 76 % (4 63 až 4 79) Simvastatinová kyselina: AUC: 4 58 % (4 39 až 4 68) Cmax: 4 51 % (4 32 až 4 58) Celkové účinné inhibitory HMG Co-A reduktázy: AUC: 4 60 % (4 52 až 4 68) Cmax: 4 62 % (4 55 až 4 78) (Indukce CYP3A4) Současné podávání efavirenzu s atorvastatinem, pravastatinem nebo simvastatinem nemělo vliv na hodnoty AUC nebo Cmax efavirenzu.	pravidelně sledovány. Může být nutné upravit dávku pravastatinu (viz Souhrn údajů o přípravku pro pravastatin). Dávku efavirenzu není nutné upravovat.
		Hladiny cholesterolu by měly být pravidelně sledovány. Může být nutné upravit dávku simvastatinu (viz Souhrn údajů o přípravku pro simvastatin). Dávku efavirenzu není nutné upravovat.
Rosuvastatin/efavirenz	Interakce nebyla studována. Rosuvastatin je převážně vylučován v nezměněné formě stolicí, proto se interakce s efavirenzem neočekává.	Pro tyto léčivé přípravky není nezbytná úprava dávky.
HORMONÁLNÍ KONTRACEPTIVA
Perorální: Ethinylestradiol+Norgestimát/Efavirenz (0,035 mg+0,25 mg jednou denně/600 mg jednou denně)	Ethinylestradiol: AUC: ~ Cmax: ( J Cmin: 4 8 % (! 14 až 4 25) Norelgestromin (aktivní metabolit): AUC: 4 64 % (4 62 až 4 67) Cmax: 4 46 % (4 39 až 4 52) Cmin: 4 82 % (4 79 až 4 85) Levonorgestrel (aktivní metabolit): AUC: 4 83 % (4 79 až 4 87) Cmax: 4 80 % (4 77 až 4 83) Cmin: 4 86 % (4 80 až 4 90) (indukce metabolismu) Efavirenz: žádná klinicky významná interakce. Klinický význam těchto účinků není znám.	Vedle hormonálních kontraceptiv musí být používána spolehlivá bariérová antikoncepční metoda (viz bod 4.6).

Léčivý přípravek podle terapeutické oblasti (dávka)	Vliv na hladiny léčiva Střední hodnota procenta změny AUC, Cmax, Cmin s intervaly spolehlivosti, pokud jsou k dispozicia (mechanismus)	Doporučení týkající se současného podávání s efavirenzem
Injekce: Depo-medroxyprogesteron-acetát (DMPA)/efavirenz (150 mg i.m. jednorázová dávka DMPA)	V 3-měsíční studii lékových interakcí nebyly významné rozdíly ve farmakokinetických parametrech MPA mezi jedinci, kteří dostali antiretrovirální terapii obsahující efavirenz, a jedinci, kterým nebyla antivirotika podávána. Podobné výsledky byly zjištěny dalšími investigátory, avšak plazmatické hladiny MPA byly ve druhé studii více proměnlivé. V obou studiích zůstaly plazmatické hladiny progesteronu u jedinců užívajících efavirenz a DMPA nízké v souladu se supresí ovulace.	Protože jsou k dispozici pouze omezené údaje, musí být kromě hormonálních kontraceptiv používána spolehlivá bariérová antikoncepční metoda (viz bod 4.6).
Implantát: Etonogestrel/efavirenz	Interakce nebyla studována. Může se očekávat snížená expozice etonogestrelu (indukce CYP3A4). Vyskytla se ojedinělá postmarketingová hlášení selhání kontraceptiv s etonogestrelem u pacientek, kterým byl podáván efavirenz.	Vedle hormonálních kontraceptiv musí být používána spolehlivá bariérová antikoncepční metoda (viz bod 4.6).

Léčivý přípravek podle terapeutické oblasti (dávka)	Vliv na hladiny léčiva Střední hodnota procenta změny AUC, Cmax, Cmin s intervaly spolehlivosti, pokud jsou k dispozicia (mechanismus)	Doporučení týkající se současného podávání s efavirenzem
IMUNOS UPRESIVA
Imunosupresiva metabolizovaná CYP3A4 (např. cyklosporin, takrolimus, sirolimus)/efavirenz	Interakce nebyly studovány. Je možno očekávat snížení expozice imunopresivu (indukce CYP3A4). Neočekává se, že tato imunosupresiva ovlivňují expozici efavirenzu.	Mohou být nutné úpravy dávek imunosupresiv. Při zahájení nebo ukončení léčby efavirenzem se doporučuje pečlivé sledování koncentrací imunosupresiva po dobu nejméně 2 týdnů (dokud se nedosáhne stalé koncentrace).
OPIOIDY
Methadon/efavirenz (stabilní udržovací, 35-100 mg jednou denně/600 mg jednou denně)	Methadon: AUC: 4 52 % (4 33 až 4 66) Cmax: 4 45 % (4 25 až 4 59) (Indukce CYP3A4) Ve studii na uživatelích intravenózních drog infikovaných HIV vedlo současné podávání efavirenzu s methadonem k poklesu plazmatických hladin methadonu a k projevům opiátových abstinenčních příznaků. K úlevě od abstinenčních příznaků byla dávka methadonu zvýšena o střední hodnotu 22 %.	Pacienty je nutno sledovat s ohledem na projevy abstinenčních příznaků a jejich dávku methadonu je nutno k jejich úlevě podle potřeby zvýšit.
Buprenorfin/naloxon/efavirenz	Buprenorfin: AUC: 4 50% Norbuprenorfin: AUC: 4 71% Efavirenz: Žádné klinicky významné farmakokinetické interakce.	Navzdory snížení expozice buprenorfinu neměl žádný zúčastněný pacient abstinenční příznaky. Úprava dávky buprenorfinu ani efavirenzu není nezbytná, pokud se podávají současně.

^a 90% interval spolehlivosti, pokud není uvedeno jinak. ^b 95% interval spolehlivosti.

Ostatní interakce: efavirenz se neváže na receptory pro kanabinoidy. Falešně pozitivní výsledky na přítomnost kanabinoidů v moči byly hlášeny s některými screeningovými testy u neinfikovaných a HIV-infikovaných subjektů, kterým byl podáván efavirenz. V takových případech se doporučují potvrzující testy za využití specifičtějších metod, jako je plynová chromatografie/hmotnostní spektrometrie.

4.6    Fertilita, těhotenství a kojení

Mužská a ženská antikoncepce

Zásadně je nutno používat bariérovou antikoncepci spolu s jinými metodami antikoncepce (například perorální nebo jinou hormonální antikoncepcí, viz bod 4.5). V důsledku dlouhého biologického poločasu efavirenzu se doporučuje používání odpovídajících antikoncepčních opatření 12 týdnů po ukončení léčby efavirenzem.

Těhotenství

Efavirenz se během těhotenství nemá užívat, ledaže klinický stav pacientky takovou léčbu vyžaduje. Ženy ve fertilním věku musí před zahájením léčby efavirenzem podstoupit těhotenský test (viz bod 5.3).

Bylo sedm retrospektivních hlášení, která odpovídala nálezu vad neurální trubice, včetně meningomyelokély, všechna u matek vystavených v prvním trimestru režimům zahrnujícím efavirenz (s výjimkou jakýchkoli tablet s fixní kombinací dávek obsahujících efavirenz). U tablety s fixní kombinací dávek obsahující efavirenz, emtricitabin a tenofovir-disoproxyl-fumarát byly hlášeny dva další případy (1 - prospektivní a 1 - retrospektivní) včetně příhod, které odpovídaly nálezu vad neurální trubice. Příčinná souvislost těchto příhod s podáním efavirenzu nebyla stanovena, přičemž společný jmenovatel není znám. Jelikož k vadám neurální trubice dochází během prvních 4 týdnů vývoje plodu (kdy se nervová trubice uzavírá), toto potenciální riziko by se týkalo žen vystavených efavirenzu v prvním trimestru těhotenství.

Registr těhotenství vystavených antiretrovirovým látkám (Antiretroviral Pregnancy Registry - APR) obdržel do července 2013 prospektivní hlášení o 904 těhotenstvích, která byla v prvním trimestru vystavena režimům zahrnujícím efavirenz, jenž vedla k 766 porodům živých dětí. U jednoho dítěte byla hlášena vada neurální trubice, přičemž četnost a charakter jiných vrozených vad byly podobné jako u dětí, které byly vystaveny režimům neobsahujícím efavirenz, i u dětí s HIV negativními kontrolními nálezy. Incidence vad neurální trubice v celkové populaci se pohybuje v rozmezí od 0,5 do 1 případu na 1 000 živě narozených dětí.

U plodů opic ošetřovaných efavirenzem byly pozorovány malformace (viz bod 5.3).

Kojení

Bylo prokázáno, že je efavirenz vylučován do lidského mateřského mléka. Informace o účincích efavirenzu na novorozence/děti jsou nedostatečné. Riziko pro kojené dítě nelze vyloučit. Kojení má být během léčby efavirenzem přerušeno. Doporučuje se, aby matky infikované virem HIV nekojily za žádných okolností, aby se zabránilo přenosu HIV.

Fertilita

Účinky efavirenzu na samčí a samičí fertilitu u potkanů byly hodnoceny pouze v dávkách, při kterých bylo dosaženo stejných nebo nižších hladin léčiva, než jsou hladiny (expozice), kterých je dosaženo při podávání doporučených dávek efavirenzu u člověka. V těchto studiích efavirenz nenarušoval páření ani fertilitu samců ani samic potkanů (dávky do 100 mg/kg/dvakrát denně) a neovlivňoval spermie ani potomstvo samců potkanů vystavených působení efavirenzu (dávky do 200 mg/dvakrát denně). Reprodukční schopnosti potomstva narozeného samicím potkanů, kterým byl podáván efavirenz nebyly ovlivněny.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Efavirenz může vyvolávat závratě, poruchy schopnosti soustředění, a/nebo ospalost. Pacienty je nutno poučit o tom, že pokud u sebe zjistí uvedené příznaky, nesmí vykonávat potenciálně nebezpečné činnosti, jako je řízení vozidel nebo obsluha strojů.

4.8    Nežádoucí účinky

a. Souhrn bezpečnostního profilu

Efavirenz byl hodnocen u více než 9 000 pacientů. V podskupině 1 008 dospělých pacientů, kteří v kontrolovaných klinických studiích dostávali 600 mg efavirenzu denně v kombinaci s PI a/nebo NRTI, patřily mezi nejčastěji hlášené nežádoucí účinky alespoň středně závažné intenzity a uváděné minimálně u 5 % pacientů vyrážka (11,6 %), závratě (8,5 %), nauzea (8,0 %), bolesti hlavy (5,7 %) a únava (5,5 %). Nejvýznamnějšími nežádoucími účinky v souvislosti s podáváním efavirenzu jsou vyrážka a neurologické symptomy. Neurologické symptomy obvykle nastupují brzy po zahájení léčby a obvykle vymizí po prvních 2 až 4 týdnech. U pacientů léčených efavirenzem byly hlášeny těžké kožní reakce, jako je Stevens-Johnsonův syndrom a erythema multiforme;_psychiatrické nežádoucí účinky, včetně těžkých depresí, úmrtí v důsledku sebevraždy a psychóze podobného chování; a záchvaty křečí. Podávání přípravku efavirenz spolu s jídlem může zvyšovat expozici efavirenzu a může vést ke zvýšení četnosti nežádoucích účinků (viz bod 4.4).

Profil dlouhodobé bezpečnosti léčebných protokolů obsahujících efavirenz byl hodnocen v kontrolované studii (006), v níž pacienti dostávali efavirenz + zidovudin + lamivudin (n = 412, medián trvání 180 týdnů), efavirenz + indinavir (n = 415, medián trvání 102 týdnů), nebo indinavir +zidovudin + lamivudin (n = 401, medián trvání 76 týdnů). Dlouhodobé užívání efavirenzu v této studii nevyvolalo žádné nové obavy o jeho bezpečnost.

Tabulka se seznamem nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky střední nebo větší závažnosti s alespoň možným vztahem k léčebnému režimu (dle úsudku zkoušejícího) hlášené v klinických studiích s efavirenzem v doporučeném dávkování v kombinované terapii (n = 1 008) jsou uvedeny níže. Kurzívou jsou rovněž uvedeny nežádoucí účinky v souvislosti s antiretrovirovými léčebnými režimy obsahujícími efavirenz pozorované po uvedení přípravku na trh. Frekvence je definována s použitím těchto konvencí: velmi časté (> 1/10); časté (> 1/100, < 1/10); méně časté (> 1/1 000, < 1/100); vzácné (> 1/10 000, < 1/1000) nebo velmi vzácné (< 1/10 000).

Poruchy imunitního systému
méně časté	hypersenzitivita
Poruchy metabolismu a výživy
časté	hypertriglyceridemie *
méně časté	hyperchole sterolemie *
Psychiatrické poruchy
časté	abnormální sny, úzkost, deprese, nespavost*
méně časté	náladovost, agresivita, stavy zmatenosti, euforie, halucinace, mánie, paranoia, psychóza*, pokusy o sebevraždu, suicidální představy
Vzácné	bludyM, neurózadokonaná sebevraždaM*
Poruchy nervového systému
Časté	poruchy mozečkové koordinace a rovnováhy*, poruchy udržení pozornosti (3,6 %), závratě (8,5 %), bolesti hlavy (5,7 %), somnolence (2,0 %)*
méně časté	agitovanost, amnézie, ataxie, poruchy koordinace, konvulze, abnormální myšlení, třes*

Poruchy oka
méně časté	rozmazané vidění
Poruchy ucha a labyrintu
méně časté	tinitus*, vertigo
Cévní poruchy
méně časté	návaly horka - zarudnutí1
Gastrointestinální poruchy
časté	bolest břicha, průjem, nauzea, zvracení
méně časté	pankreatitida
Poruchy jater a žlučových cest
časté	zvýšení aspartátaminotransferázy (AST)*, zvýšení alaninaminotransferázy (ALT)1, zvýšení gamaglutamyltransferázy (GGT)*
méně časté	akutní hepatitida
Vzácné	selhání jater2
Poruchy kůže a podkožní tkáně
velmi časté	vyrážka (11,6 %)*
Časté	pruritus
méně časté	erythema multiforme, Stevens-Johnsonův syndrom*
Vzácné	fotoalergická dermatitida*
Poruchy reprodukčního systému a prsu
méně časté	gynekomastie
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Časté	únava

* Podrobnější popis viz bod. Popis vybraných nežádoucích účinků.

*Tyto nežádoucí účinky byly zjištěny ve studiích po uvedení přípravku na trh; jejich četnosti však byly stanoveny za využití údajů ze 16 klinických hodnocení (n=3 969).

V případě vyrážek se obvykle jedná o mírné až středně těžké makulopapulámí kožní výsevy, které se objeví během prvních dvou týdnů od zahájení terapie efavirenzem. U většiny pacientů vyrážky vymizí při pokračující léčbě během jednoho měsíce. U pacientů, u nichž byl efavirenz vysazen kvůli vyrážce, lze léčbu znovu zahájit.. Při opětovném zahájení léčby efavirenzem se doporučuje použití vhodných antihistaminik a/nebo kortikosteroidů.

Zkušenosti s podáváním efavirenzu pacientům, u nichž byly vysazeny jiné antiretrovirové přípravky ze skupiny NNRTI, jsou omezené. Hlášené počty recidiv vyrážky po převedení z léčby nevirapinem na léčbu efavirenzem, primárně založené na údajích z retrospektivní kohorty, publikovaných v odborné literatuře se pohybují v rozmezí od 13 do 18%, což je srovnatelné s frekvencí pozorovanou u pacientů léčených efavirenzem v klinických studiích (viz bod 4.4.).

Psychiatrické symptomy:

U pacientů léčených efavirenzem byly hlášeny závažné psychiatrické nežádoucí účinky. V kontrolovaných studiích byla zjištěna následující četnost specifických závažných psychiatrických příhod:

Zdá se, že riziko těchto závažných psychiatrických nežádoucích účinků je větší u pacientů s anamnézou psychiatrických poruch, přičemž četnosti výše uvedených příhod se pohybují od 0,3% u manických reakcí, do 2,0% u těžkých depresí a sebevražedných myšlenek. Po uvedení přípravku na trh se objevila i hlášení o dokonané sebevraždě, bludech a chování připomínajícím psychózu.

Neurologické příznaky:

V kontrolovaných klinických studiích byly často hlášeny tyto (ne však pouze) nežádoucí účinky: závratě, nespavost, ospalost, poruchy soustředění a abnormální snové stavy. Středně těžké až těžké neurologické příznaky byly zjištěny u 19% (těžké u 2%) subjektů ve srovnání s 9,0%(těžké u 1%) pacientů v kontrolních skupinách.. V klinických studiích byla pro takové příznaky terapie ukončena u 2% pacientů léčených efavirenzem.

Neurologické příznaky se obvykle objevují během prvního nebo druhého dne léčby a obvykle vymizí po prvních 2-4 týdnech. Ve studii neinfikovanýcmi dobrovolníky měl reprezentativní neurologický příznak medián času do nástupu 1 hodinu po podání dávky a medián trvání 3 hodiny. Neurologické příznaky se mohou objevit častěji, pokud se efavirenz užívá s jídlem, nejspíše kvůli zvýšeným plazmatickým hladinám efavirenzu (viz bod 5.2). Zdá se, že podání přípravku před spaním zlepšuje snášenlivost těchto příznaků, a proto lze tento způsob podávání doporučit v prvních týdnech terapie a u pacientů, u nichž tyto příznaky přetrvávají (viz bod 4.2). Snížení dávky ani rozdělení denní dávky neprokázaly žádný příznivý vliv.

Analýza dlouhodobých údajů ukázala, že po 24. týdnu terapie dále byla incidence nově vzniklých neurologických příznaků u pacientů léčených efavirenzem celkově podobná jako u subjektů v kontrolním rameni.

Selhání jater:

Po uvedení přípravku na trh bylo hlášeno několik případů jatemího selhání, včetně několika případů selhání u pacientů bez onemocnění jater v anamnéze nebo bez jiných identifikovatelných rizikových faktorů. Tyto hlášené případy jaterních selhání měly fulminantní průběh, a v několika případech vedly k transplantaci nebo úmrtí.

Syndrom imunitní reaktivace:

Při zahájení kombinované antiretrovirové terapie (CART) se upacientů infikovaných HIV s těžkou imunodeficiencí může vyskytnout zánětlivá reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní infekce. Byl také hlášen výskyt autoimunitních onemocnění (jako je Gravesova choroba), avšak hlášená doba do jejich nástupu byla velmi různá. Tyto stavy se mohou objevit mnoho měsíců po zahájení léčby (viz bod 4.4).

Osteonekróza:

Byly hlášeny případy osteonekrózy, a to především u pacientů s obecně známými rizikovými faktory, s pokročilým onemocněním HIV nebo při dlouhodobé expozici CART. Jejich frekvence není známa (viz bod 4.4).

Abnormální hodnoty laboratorních testů:

Jaterní enzymy: zvýšení hladin AST a ALT na více než pětinásobek horní hranice normálního rozmezí (ULN) bylo zjištěno u 3 % z 1 008 pacientů léčených efavirenzem v dávce 600 mg (5-8 % po dlouhodobé léčbě ve studii 006). Podobná zvýšení byla pozorována u pacientů léčených kontrolními režimy (5 % po dlouhodobé léčbě). Zvýšení hladin GGT na více než pětinásobek ULN bylo zjištěno u 4 % všech pacientů léčených efavirenzem v dávce 600 mg a u 1,5-2 % nemocných léčených kontrolními režimy (7 % pacientů léčených efavirenzem a 3 % pacientů s kontrolní terapií po dlouhodobé léčbě). Izolované zvýšení hladin GGT u pacientů užívajících efavirenz může být odrazem indukce enzymu. V dlouhodobé studii (006) ukončilo účast kvůli poruchám funkce jater nebo biliárního systému 1 % pacientů v každé léčebné větvi.

Amyláza: v podskupině klinického hodnocení, která zahrnovala 1008 pacientů, byl u 10% pacientů léčených efavirenzem a u 6% pacientů, kteří sloužili jako kontrolní skupiny, pozorován asymptomatický vzestup hladin sérové amylázy nad 1,5 násobek horní hranice normálu. Klinický význam asymptomatického zvýšení sérové amylázy není znám.

Metabolické parametry

Během antiretrovirové léčby mohou stoupat tělesná hmotnost a hladiny lipidů a glukózy v krvi (viz bod 4.4).

d.    Pediatrická populace

Nežádoucí účinky u dětí byly obecně podobné jako u dospělých. U dětí byla častěji hlášena vyrážka (59 ze 182 pacientů [32 %] léčených přípravkem efavirenz) a byla častěji závažnější než u dospělých (závažná vyrážka byla hlášena u 6 ze 182 dětí [3,3 %]). Před zahájením léčby efavirenzem u dětí lze zvážit profylaxi vhodnými antihistaminiky.

e.    Další zvláštní skupiny pacientů

Jaterní enzymy u pacientů současně infiovaných hepatitidou B nebo C:

V souboru dlouhodobých údajů ze studie 006 bylo séropozitivních při vyšetření na přítomnost hepatitidy typu B (pozitivní na povrchový antigen) a/nebo hepatitidu typu C (pozitivní na protilátky proti hepatitidě typu C) 137 pacientů léčených režimy s efavirenzem (medián trvání terapie 68 týdnů) a 84 pacientů léčených kontrolním režimem (medián trvání terapie 56 týdnů). U pacientů s přidruženou infekcí ve studii 006 se hodnoty AST zvýšily na více než pětinásobek ULN u 13% pacientů léčených efavirenzem a u 7% pacientů v kontrolní skupině, přičemž ke zvýšení hodnot ALT na více než pětinásobek ULN došlo u 20, respektive 7% pacientů. Z pacientů s přidruženou infekcí ze studie vystoupila pro poruchy funkce jater 3% pacientů léčených efavirenzem a 2% subjektů v kontrolním rameni (viz bod 4.4).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9    Předávkování

Někteří pacienti, kteří náhodně požili 600 mg dvakrát denně, uvedli zvýšenou intenzitu neurologických příznaků. Jeden pacient popsal mimovolné kontrakce svalů.

Při léčbě předávkování efavirenzem je nutno aplikovat obecná podpůrná opatření, včetně monitorování vitálních funkcí a sledování klinického stavu pacienta. K usnadnění vyloučení nevstřebaného efavirenzu lze podat živočišné uhlí. Pro předávkování efavirenzem neexistuje žádné specifické antidotum. Protože se vysoké procento efavirenzu váže na proteiny, nelze předpokládat, že by se dialýzou vyloučilo z krve významnější množství efavirenzu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antivirotika pro systémové podání, nenukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy.

ATC kód: J05A G03

Mechanizmus účinku:

Efavirenz je NNRTI HIV-1. Efavirenz je nekompetitivní inhibitor reverzní transkriptázy (RT) HIV-1 a neinhibuje významným způsobem RT HIV-2 ani buněčné DNA polymerázy (a, P, y ani S).

Antivirová aktivita:

Koncentrace nevázaného efavirenzu, nutné k 90 - 95% inhibici izolovaných patogenů divokého typu nebo zidovudin-rezistentních laboratorních a klinických izolátů, se in vitro pohybovaly v rozmezí od 0,46 do 6,8 nM u linií lymfoblastoidních buněk, mononukleárních buněk periferní krve (PBMC) a kultur makrofágů/monocytů.

Rezistence:

Účinnost efavirenzu v buněčných kulturách proti variantám virů s náhradou aminokyselin v pozicích 48, 108, 179, 181 nebo 236 v RT nebo variantách s náhradou aminokyselin v proteáze byla podobná jako účinnost proti virovým kmenům divokého typu. Náhrady jedné aminokyseliny, které vedly k nejvyšší rezistenci na efavirenz v buněčných kulturách, spočívaly ve výměně leucinu za isoleucin v pozici 100 (L100I, 17-22násobná rezistence) a lysinu za asparagin v pozici 103 (K103N, 18-33násobná rezistence). Vyšší než 100-násobná ztráta vnímavosti byla pozorována vůči variantám HIV s expresí K103N navíc k náhradě dalších aminokyselin v RT.

K103N byla nejčastěji pozorovanou náhradou v RT u virů izolovaných od pacientů, u nichž došlo k významnému opětovnému zvýšení (”rebound”) virové zátěže v klinických studiích s efavirenzem v kombinaci s indinavirem nebo zidovudinem + lamivudinem. Tato mutace byla pozorována u 90%

pacientů, kteří dostávali efavirenz, a u nichž byla léčba z virologického hlediska neúspěšná. Byly pozorovány i náhrady v pozicích RT 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 nebo 225, avšak méně často, a často pouze ve spojení s K103N. Náhrada aminokyselin v RT v souvislosti s rezistencí vůči efavirenzu nezávisela na ostatních antivirových přípravcích, použitých v kombinaci s efavirenzem.

Zkřížená rezistence:

Profily zkřížené rezistence efavirenzu, nevirapinu a delavirdinu v buněčných kulturách ukázaly, že náhrada K103N vede ke ztrátě vnímavosti vůči všem třem NNRTI. Dva ze tří klinicky izolovaných virů s rezistencí vůči delavirdinu vykazovaly zkříženou rezistenci vůči efavirenzu a byla u nich zjištěna náhrada K103N. Třetí izolovaný virus s náhradou v pozici 236 RT zkříženou rezistenci vůči efavirenzu nevykazoval.

Izolované viry, získané z PBMC pacientů, zařazených do klinických studií s efavirenzem, u nichž byly zjištěny známky selhání léčby (”rebound” virové zátěže), byly vyhodnoceny na vnímavost vůči NNRTI. Třináct izolovaných virů, které byly dříve označeny jako rezistentní vůči efavirenzu, vykazovaly rezistenci i vůči nevirapinu a delavirdinu. Ukázalo se, že pět z těchto izolovaných virů s rezistencí vůči NNRTI, má K103N nebo došlo k náhradě valinu za isoleucin v pozici 108 (V108I) v RT. Tři z testovaných virů, izolovaných v případě selhání léčby efavirenzem, zůstaly citlivé na efavirenz v buněčných kulturách a byly senzitivní i vůči nevirapinu a delavirdinu.

Možnost zkřížené rezistence mezi efavirenzem a PI je vzhledem k odlišným cílovým enzymům nízká. Možnost zkřížené rezistence mezi efavirenzem a NRTI je nízká vzhledem k odlišným cílovým vazebným místům a mechanizmu účinku.

Klinická, účinnost

Efavirenz nebyl zkoušen v kontrolovaných studiích u pacientů s pokročilou formou onemocnění HIV, tedy u pacientů s počty CD4 < 50 buněk/mm³, ani u pacientů, kteří byli již dříve léčeni PI nebo NNRTI. Klinické zkušenosti z kontrolovaných studií s kombinacemi s didanosinem nebo zalcitabinem jsou omezené.

Dvě kontrolované studie (006 a ACTG 364) s efavirenzem v kombinaci s NRTI a/nebo PI v délce přibližně jednoho roku prokázaly snížení virové zátěže pod hranici kvantifikace analýzou a zvýšené počty lymfocytů CD4 u HIV infikovaných pacientů dosud neléčených antiretrovirovou terapií a již dříve léčených NRTI. Studie 020 prokázala za dobu 24 týdnů podobný účinek u pacientů již dříve léčených NRTI. V těchto studiích byla dávka efavirenzu 600 mg jednou denně; dávka indinaviru byla 1000 mg každých 8 hodin při kombinaci s efavirenzem a 800 mg každých 8 hodin při podávání bez efavirenzu. Dávka nelfinaviru byla 750 mg, podávaná třikrát denně. V každé z těchto studií byly použity standardní dávky NRTI, podávané každých 12 hodin.

Studie 006, randomizovaná, otevřená studie, srovnávala efavirenz + zidovudin + lamivudin nebo efavirenz + indinavir s kombinací indinavir + zidovudin + lamivudin u 1266 pacientů, u nichž se požadovalo, aby nikdy v době před vstupem do studie neužívali efavirenz, lamivudin, NNRTI ani PI. Průměrný výchozí počet buněk CD4 byl 341 buněk/mm³ a průměrná výchozí hodnota HIV-RNA činila 60250 kopií/ml. Výsledky účinnosti ve studii 006 na podskupině 614 pacientů zařazených po dobu minimálně 48 týdnů, jsou uvedeny v Tabulce 3. V analýze počtů respondérů (jedinec, který léčbu neukončil, se rovná selhání léčby [analýza non-completer = failure, NC = F]), se předpokládalo, že u pacientů, kteří z jakéhokoli důvodu ukončili účast ve studii předčasně, nebo u nichž chybí naměřená hodnota HIV-RNA, jejíž hodnotě buď předcházela nebo po níž následovala hodnota nad hranicí kvantifikace vyšetření, byly v časových bodech s chybějícími údaji hodnoty HIV-RNA vyšší než 50 nebo vyšší než 400 kopií/ml.

Tabulka 3: Výsledky účinnosti ve studii 006

		Procenta pacientů reagujících na léčbu (NC = Fa) HIV-RNA v plazmě		Průměrná změna vůči výchozí hodnotě počtu
		< 400 kopií/ml (95% C.I.b)	< 50 kopií/ml (95% C.I.b)	buněk CD4/mm3 (S.E.M.c)
Léčebný protokol	N	48 týdnů	48 týdnů	48 týdnů
EFV +	202	67%	62%	187
ZDV + 3TC		(60%, 73%)	(55%, 69%)	(11,8)
EFV + IDV	206	54%	48%	177
		(47%, 61%)	(41%, 55%)	(11,3)
IDV +	206	45%	40%	153
ZDV + 3TC		(38%, 52%)	(34%, 47%)	(12,3)

^a NC = F (non-completer = failure) osoba, která nedokončila studii = selhání léčby. ^b C.I. (confidence interval), interval spolehlivosti. ^c S.E.M. (standard error of the mean), standardní chyba průměru. ^d EFV, efavirenz; ZDV, zidovudin; 3TC, lamivudin; IDV, indinavir.

Dlouhodobé výsledky po 168 týdnech studie 006 (160 pacientů dokončilo studii s léčbou EFV + IDV, 196 pacientů s EFV + ZDV+ 3TC a 127 pacientů s IDV + ZDV + 3TC) naznačují trvanlivost odpovědi ve smyslu podílu pacientů s HIV RNA < 400 kopií/ml, HIV RNA < 50 kopií/ml a v průměrné změně počtu CD4 buněk vůči výchozí hodnotě.

Výsledky účinnosti ve studiích ACTG 364 a 020 jsou uvedeny v Tabulce 4. Do studie ACTG 364 bylo zařazeno 196 pacientů, kteří se již dříve léčili NRTI, ne však PI ani NNRTI. Do studie 020 bylo zařazeno 327 nemocných, kteří se již dříve léčili NRTI, ne však PI ani NNRTI. Lékaři směli pacientům po vstupu do studie změnit jejich léčebný protokol obsahující NRTI. Procenta jedinců s odpovědí na léčbu byly nejvyšší u pacientů, u nichž došlo ke změně NRTI.

Tabulka 4: Výsledky účinnosti ve studiích ACTG 364 a 020

			Podíl pacientů (NC= Fa) HIV RNA v plazmě				Průměrná změna výchozí hodnoty počtu buněk CD4
Číslo studie/	N	%	(95% C.I.c)	%		(95% C.I.)	buněk/	(S.E.M.d)
Léčebné režimyb							mm3
Studie ACTG 364		<	500 kopií/ml		<	50 kopií/ml
48 týdnů
EFV+NFV+NRTI	65	70	(59, 82)	—		—	107	(17,9)
EFV+NRTI	65	58	(46, 70)	—		—	114	(21,0)
NFV+NRTI	66	30	(19, 42)	—		—	94	(13,6)
Studie 020		<	400 kopií/ml		<	50 kopií/ml
24 týdnů
EFV+IDV+NRTI	157	60	(52, 68)	49		(41, 58)	104	(9,1)
IDV+NRTI	170	51	(43, 59)	38		(30, 45)	77	(9,9)

^a NC = F (non-completer = failure) osoba, která nedokončila studii = selhání léčby.

^b EFV, efavirenz; ZDV, zidovudin; 3TC, lamivudin; IDV, indinavir; NRTI, nukleosidový inhibitor reverzní transkriptázy; NFV, nelfinavir. ^c C.I. (confidence interval), interval spolehlivosti pro poměr pacientů s odpovědí. ^d S.E.M. (standard error of the mean), standardní chyba průměru.

---, neprovedeno.

Pediatrická populace:

Studie AI266922 byla otevřenou studií hodnotící farmakokinetické parametry, bezpečnost, snášenlivost a protivirovou aktivitu přípravku SUSTIVA podávaného v kombinaci s didanosinem a emtricitabinem pediatrickým pacientům, kterým dříve byly nebo nebyly podávány antiretrovirové přípravky. Přípravkem SUSTIVA bylo léčeno 37 pacientů ve věku 3 měsíce až 6 let (medián 0,7 let). Ve výchozím stavu byl medián HIV-1 RNA v plazmě 5,88 log10 kopií/ml, medián počtu buněk CD4+ byl 1144 buněk/mm³ a medián podílu CD4+ činil 25 %. Medián doby léčby v rámci studie činil 132 týdnů; 27 % pacientů ukončilo léčbu před 48. týdnem. Podle analýzy populace podle léčebného záměru (intent to treat, ITT) bylo ve 48. týdnu celkem 57 % (21/37) pacientů s HIV RNA < 400 kopií/ml a 46 % (17/37) pacientů s < 50 kopií/ml. Medián nárůstu počtu CD4+ od výchozího stavu do 48. týdne činil 215 buněk/mm³ a medián nárůstu podílu CD4+ činil 6 %.

Studie PACTG 1021 byla otevřenou studií hodnotící farmakokinetické parametry, bezpečnost, snášenlivost a protivirovou aktivitu přípravku SUSTIVA podávaného v kombinaci s didanosinem a emtricitabinem pediatrickým pacientům, kterým nebyly dříve podávány antiretrovirové přípravky. Přípravek SUSTIVA byl podáván 43 pacientům ve věku 3 měsíce až 21 let (medián 9,6 let).

Ve výchozím stavu byl medián hodnoty HIV-1 RNA v plazmě 4,8 log10 kopií/ml, medián počtu buněk CD4+ byl 367 buněk/mm³ a medián podílu CD4+ činil 18 %. Medián doby léčby v rámci studie činil 181 týdnů; 16 % pacientů ukončilo léčbu před 48. týdnem. Podle analýzy populace ITT bylo ve 48. týdnu celkem 77 % (33/43) pacientů s HIV RNA < 400 kopií/ml a 70 % (30/43) pacientů s < 50 kopií/ml. Medián nárůstu počtu CD4+ od výchozího stavu do 48. týdne léčby činil 238 buněk/mm³ a medián nárůstu podílu CD4+ činil 13 %.

Studie PACTG 382 byla otevřenou studií hodnotící farmakokinetické parametry, bezpečnost, snášenlivost a protivirovou aktivitu přípravku SUSTIVA podávaného v kombinaci s nelfinavirem a NRTI pediatrickým pacientům, kterým nebyly nikdy podávány antiretrovirové přípravky, ale byli léčeni NRTI. Přípravkem SUSTIVA byli léčeni 102 pacienti ve věku 3 měsíce až 16 let (medián 5,7 let). Osmdesáti sedmi procentům pacientů byla dříve podána antiretrovirová léčba. Ve výchozím stavu byl medián hodnoty HIV-1 RNA v plazmě 4,57 log10 kopií/ml, medián počtu buněk CD4+ byl 755 buněk/mm³ a medián podílu CD4+ činil 30 %. Medián doby léčby v rámci studie činil 118 týdnů; 25 % pacientů ukončilo léčbu před 48. týdnem. Podle analýzy populace ITT bylo ve 48. týdnu celkem 57 % (58/102) pacientů s HIV RNA < 400 kopií/ml a 43 % (44/102) pacientů s < 50 kopií/ml. Medián nárůstu počtu CD4+ od výchozího stavu do 48. týdne činil 128 buněk/mm³ a medián nárůstu podílu CD4+ činil 5 %.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce:

Maximální koncentrace efavirenzu v plazmě 1,6-9,1 pM byly dosaženy za 5 hodin po podání jednorázové perorální dávky 100 mg až 1600 mg neinfikovaným dobrovolníkům. U dávek až do výše 1600 mg bylo v závislosti na dávce pozorováno zvyšování hodnot Cmax a AUC; toto zvyšování bylo méně než úměrné, což naznačuje snížené vstřebávání při vyšších dávkách. Doba do dosažení maximálních plazmatických koncentrací (3-5 hodin) se nezměnila ani po opakovaných dávkách, a ustálené plazmatické koncentrace byly dosaženy během 6-7 dnů.

U HIV infikovaných pacientů v ustáleném stavu byla závislost průměrných hodnot C max^{, C}min a AUC na dávkách 200 mg, 400 mg a 600 mg denně lineární. U 35 pacientů, kteří dostávali efavirenz v dávce 600 mg jednou denně, byly v ustáleném stavu hodnoty Cmax 12,9 ± 3,7 pM (29%) [průměr ± S.D.

(% C.V.)], hodnoty Cmin v ustáleném stavu byly 5,6 ± 3,2 pM (57%), a hodnoty AUC byly 184 ± 73 pM.h (40%).

Vliv jídla:

Biologická dostupnost jednorázové dávky 600 mg efavirenzu v tvrdých tobolkách podaného neinfikovaným dobrovolníkům se zvýšila o 22% při současném požití jídla s vysokým obsahem tuku a o 17% při současném požití jídla s normálním obsahem tuku ve srovnání s biologickou dostupností dávky 600 mg podané bez jídla (viz bod 4.4).

Biologická dostupnost obsahu tvrdé tobolky po smísení s jídlem: u zdravých dospělých jedinců splňovala AUC pro eflavirenz, při podání ve formě obsahu tří 200mg tvrdých tobolek smíchaných s 2 čajovými lžičkami určitého druhu jídla (jablečná přesnídávka, dužina z hroznů, jogurt nebo kojenecká strava) kritéria biologické ekvivalence pro AUC formy intaktních tobolek podaných na lačno.

Distribuce v organismu:

Efavirenz se ve velké míře (přibližně 99,5-99,75%) váže na plazmatické proteiny (převážně na albumin). U pacientů infikovaných HIV-1 (n = 9), jimž byl efavirenz podáván v dávce 200 až 600 mg jednou denně po dobu minimálně jednoho měsíce, se koncentrace mozkomíšním moku pohybovaly v rozmezí od 0,26 do 1,19% (průměr 0,69%) odpovídajících plazmatických koncentrací. Tato hodnota je přibližně trojnásobkem hodnoty volné (na protein nevázané) frakce efavirenzu v plazmě.

Biotransformace:

Studie provedené u lidí a in vitro studie s použitím humánních jaterních mikrozomů prokázaly, že efavirenz je metabolizován převážně systémem cytochromu P450 na hydroxylované metabolity, které dále podléhají glukuronidaci. Tyto metabolity nejsou v podstatě účinné proti HIV-1. Studie provedené in vitro naznačují, že CYP3A4 a CYP2B6 jsou hlavními izoenzymy odpovědnými za metabolizmus efavirenzu, a že efavirenz inhibuje izoenzymy 2C9, 2C19 a 3A4 systému cytochromu P450. V in vitro studiích efavirenz neinhiboval CYP2E1 a inhiboval CYP2D6 a CYP1A2 pouze při koncentracích značně vyšších, než jsou hodnoty dosahované v klinické praxi.

Plazmatická hladina efavirenzu může být zvýšena u pacientů s homozygotní G516T genetickou variantou izoenzymu CYP2B6. Klinické důsledky tohoto spojení nejsou známy, nicméně možnost zvýšeného výskytu a závažnosti nežádoucích účinků souvisejících s podáváním efavirenzu se nemůže vyloučit.

Ukázalo se, že efavirenz indukuje enzymy CYP3A4 a CYP2B6, výsledkem je indukce vlastního metabolizmu, která může být u některých pacientů klinicky významná. U neinfikovaných dobrovolníků vedlo podávání dávek 200 - 400 mg denně po dobu 10 dní k nižší než předpokládané akumulaci (nižší o 22 - 42 %) a ke kratšímu terminálnímu poločasu v porovnání s jednorázově podanou dávkou (viz dále). Rovněž bylo prokázáno, že efavirenz indukuje UGT1A1. Expozice raltegraviru (což je substrát UGT1A1) jsou za přítomnosti efavirenzu sníženy (viz bod 4.5, Tabulka 2). I když in vitro údaje naznačují, že efavirenz inhibuje CYP2C9 a CYP2C19, existují protichůdná hlášení jak o zvýšení, tak o snížení expozic substrátům těchto enzymů, pokud se in vivo podávají spolu s efavirenzem. Čistý výsledek současného podávání není jasný.

Eliminace z organismu:

Efavirenz má poměrně dlouhý terminální poločas vylučování nejméně 52 hodin po jednorázové dávce a 40 - 55 hodin po opakovaných dávkách. Přibližně 14 - 34 % radioaktivně značené dávky efavirenzu bylo zachyceno v moči a méně než 1 % dávky se vyloučilo močí ve formě nezměněného efavirenzu.

Porucha funkce jater:

Ve studii s jedinou dávkou byl u jediného pacienta s těžkou poruchou funkce jater (třída C Child-Pughovy stupnice) zdvojnásoben biologický poločas, což ukazuje na potenciál pro mnohem větší stupeň akumulace. Studie s opakovanými dávkami žádný účinek na farmakokinetiku efavirenzu u pacientů s mírnou poruchou funkce jater (třída A Child-Pughovy stupnice) v porovnání s kontrolami neprokázala. K určení, zda středně těžká nebo těžká porucha funkce jater (třída B nebo C Child-Pughovy stupnice) ovlivňuje farmakokinetiku efavirenzu, není k dispozici dostatek údajů.

Pohlaví, rasa, starší jedinci:

I když omezené množství dat naznačuje možnost zvýšené expozice efavirenzu u žen, stejně jako u pacientů z Asie a Tichomoří, nezdá se, že by efavirenz snášeli hůře. Farmakokinetické studie u starších osob nebyly provedeny.

Pediatrická populace:

Farmakokinetické parametry pro efavirenz v ustáleném stavu u pediatrických pacientů byly predikovány na základě farmakokinetického modelu populace a jsou shrnuty v tabulce 5 podle rozsahů tělesných hmotností odpovídajících doporučeným dávkám.

Tabulka 5: Předpokládaná farmakokinetika efavirenzu v ustáleném stavu (tobolky/vysypané tobolky) u pediatrických pacientů infikovaných HIV

Tělesná hmotnost	Dávka	Průměrná hodnota AUC(0-24) pMh	Průměrná hodnota C max pg/ml	Průměrná hodnota C ■ Pg/ml
3,5-5 kg	100 mg	220,52	5,81	2,43
5-7,5 kg	150 mg	262,62	7,07	2,71
7,5-10 kg	200 mg	284,28	7,75	2,87
10-15 kg	200 mg	238,14	6,54	2,32
15-20 kg	250 mg	233,98	6,47	2,3
20-25 kg	300 mg	257,56	7,04	2,55
25-32,5 kg	350 mg	262,37	7,12	2,68
32,5-40 kg	400 mg	259,79	6,96	2,69
> 40 kg	600 mg	254,78	6,57	2,82

5.3    Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

V konvenčních studiích genotoxicity nebyl efavirenz mutagenní ani klastogenní.

U potkanů indukoval efavirenz resorpci plodů. U 3 ze 20 plodů/novorozených mláďat samic makaků Cynomolgus, jimž byly podávány dávky zajišťující plazmatické koncentrace efavirenzu podobné hodnotám pozorovaným u lidí, byly zjištěny malformace. U jednoho plodu byla zjištěna anencefalie a unilaterální anoftalmie se sekundárním zvětšením jazyka, u druhého plodu se vyskytla mikrooftalmie a u třetího plodu došlo k rozštěpu patra. U potkanů ani králíků, jimž byl aplikován efavirenz, žádné malformace pozorovány nebyly.

Biliární hyperplazie byla zjištěna u makaků, jimž byl efavirenz aplikován po dobu jednoho roku a déle v dávce vedoucí k průměrným hodnotám AUC přibližně dvojnásobně vyšším než u osob užívajících doporučenou dávku. Po vysazení dávek došlo k regresi této biliární hyperplázie. U potkanů byla pozorována biliární fibróza. U některých opic, které dostávaly efavirenz po dobu jednoho roku a déle v dávkách, po nichž byly hodnoty AUC v plazmě 4 až 13 krát vyšší než u osob, jimž se podávala doporučená dávka, byly pozorovány nesetrvalé křeče (viz body 4.4 a 4.8).

Studie karcinogenity prokázaly zvýšenou incidenci jaterních a plicních nádorů u myších samiček, ne však u samečků. Mechanizmus vzniku nádorů a případný význam u člověka nejsou známy.

Studie karcinogenity u myších samečků a samečků a samiček krys byly negativní. I když není karcinogenní potenciál u člověka znám, tyto údaje naznačují, že klinický přínos efavirenzu převažuje nad potenciálním rizikem karcinogenity pro člověka.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

SUSTIVA 50 mg tvrdé tobolky

Jádro tobolky: Natrium-lauryl-sulfát, Monohydrát laktózy, Magnesium-stearát, Sodná sůl karboxymethylškrobu

Obal tobolky: Želatina, Natrium-lauryl-sulfát, Žlutý oxid železitý (E172), Oxid titaničitý (E171), Srážený oxid křemičitý (E551)

Inkoust na potisk: Kyselina karmínová (E120), Indigokarmín (E132), Oxid titaničitý (E171) SUSTIVA 100 mg tvrdé tobolky

Jádro tobolky: Natrium-lauryl-sulfát, Monohydrát laktózy, Magnesium-stearát, Sodná sůl karboxymethylškrobu

Obal tobolky: Želatina, Natrium-lauryl-sulfát, Oxid titaničitý (E171), Srážený oxid křemičitý (E551) Inkoust na potisk: Kyselina karmínová (E120), Indigokarmín (E132), Oxid titaničitý (E171) SUSTIVA 200 mg tvrdé tobolky

Jádro tobolky: Natrium-lauryl-sulfát, Monohydrát laktózy, Magnesium-stearát, Sodná sůl karboxymethylškrobu

Obal tobolky: Želatina, Natrium-lauryl-sulfát, Žlutý oxid železitý (E172), Srážený oxid křemičitý (551)

Inkoust na potisk:_Kyselina karmínová (E120), Indigokarmín (E132), Oxid titaničitý (E171)

6.2    Inkompatibility Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti

SUSTIVA 50 mg tvrdé tobolky SUSTIVA 100 mg tvrdé tobolky 3 roky.

SUSTIVA 200 mg tvrdé tobolky Lahvičky: 3 roky.

Blistry: 2 roky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

SUSTIVA 50 mg tvrdé tobolky

Lahvičky z vysokodenzního polyethylenu s polypropylenovým uzávěrem (dětský bezpečnostní závěr). Jedna papírová skládačka (krabička) obsahuje 1 lahvičku s 30 tvrdými tobolkami.

SUSTIVA 100 mg tvrdé tobolky

Lahvičky z vysokodenzního polyethylenu s polypropylenovým uzávěrem (dětský bezpečnostní závěr). Jedna papírová skládačka (krabička) obsahuje 1 lahvičku s 30 tvrdými tobolkami.

SUSTIVA 200 mg tvrdé tobolky

Lahvičky z vysokodenzního polyetylenu s polypropylenovým uzávěrem (dětský bezpečnostní uzávěr). Jedna lahvička obsahuje 90 tvrdých tobolek.

Balení 42 x 1 tvrdých tobolek v hliníkových/PVC perforovaných jednodávkových blistrech.

Na trhu nemusí být k dispozici všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky pro likvidaci.

Použití u pediatrické populace: u pacientů ve věku nejméně 3 měsíce a s tělesnou hmotností nejméně 3,5 kg, kteří nejsou schopni polykat tobolky, může být obsah tobolky podán s malým množstvím jídla (1-2 čajové lžičky), a to metodou vysypání obsahu tobolky. Pacienti a pečovatelé musí být upozorněni na to, aby tobolky otevírali opatrně, aby nedošlo k vylití nebo úniku obsahu tobolky. Doporučuje se držet tobolku čepičkou směrem nahoru, poté čepičku z tobolky odstranit a obsah tobolky smíchat s jídlem v malé misce. Smíchaný přípravek by měl být podáván co nejdříve, a ne později než 30 minut po smíchání přípravku. Po podání efavirenzu smíchaného s jídlem musí být do prázdné misky přidáno další množství (přibližně 2 lžičky) jídla, které je nutno zamíchat, aby došlo k odstranění jakýchkoli zbytků léčivého přípravku, a podat pacientovi. Po podání efavirenzu by nemělo být konzumováno žádné další jídlo po dobu až 2 hodin.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Uxbridge Business Park, Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Velká Británie

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/99/110/001 - 004

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 28. května 1999.

Datum posledního prodloužení registrace: 23. duben 2014

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto přípravku jsou uveřejněny na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu

1.    NÁZEV PŘÍPRAVKU

SUSTIVA 600 mg potahované tablety

2.    KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje efavirenzum 600 mg.

Pomocná látka se známým účinkem

Jedna potahovaná tableta obsahuje 249,6 mg monohydrát laktózy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.    LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta

Tmavě žlutá ve tvaru tobolky, s vytištěným označením ”efavirenz” na obou stranách.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Přípravek SUSTIVA je indikován ke kombinované antivirové léčbě dospělých, dospívajících a dětí ve věku 3 měsíce a starších s tělesnou hmotností alespoň 3,5 kg, infikovaných virem lidské imunodeficience (HIV-1).

Přípravek SUSTIVA dosud nebyl dostatečně hodnocen u pacientů v pokročilém stádiu onemocnění HIV, tedy u pacientů s počtem buněk CD4 < 50 buněk/mm³ nebo po selhání léčebných režimů využívajících inhibitory proteáz (PI). I když nebyla pozorována zkřížená rezistence efavirenzu s PI, není v současnosti k dispozici dostatek údajů o účinnosti následného použití kombinované terapie založené na použití PI po selhání léčebných režimů, při nichž byl použit přípravek SUSTIVA.

Přehled klinických a farmakodynamických informací: viz bod 5.1.

4.2    Dávkování a způsob podání

Terapie musí být zahájena lékařem se zkušenostmi s léčbou infekce HIV.

Dávkování

Mavirenz je nutno podávat v kombinaci s jinými antiretrovirovými přípravky (viz bod 4.5).

Aby pacienti lépe snášeli neurologické nežádoucí účinky, doporučuje se užívat přípravek před spaním (viz bod 4.8).

Dospělí a dospívající s hmotností přes 40 kg: doporučená dávka přípravku efavirenz v kombinaci s inhibitory reverzní transkriptázy na bázi nukleosidových analogů (nucleoside analogue reverse transcriptase inhibitor, NRTI) s nebo bez PI (viz bod 4.5) je 600 mg per os jednou denně.

Úprava dávkování: pokud se efavirenz podává současně s vorikonazolem, musí se udržovací dávka vorikonazolu zvýšit na 400 mg každých 12 hodin a dávka přípravku efavirenz se musí snížit o 50%, t.j. na 300 mg jednou denně. Pokud je léčba vorikonazolem ukončena, musí se efavirenz začít podávat v původním dávkování (viz bod 4.5).

Pokud se efavirenz podává současně s rifampicinem pacientům vážícím 50 kg nebo více, je možno zvážit zvýšení dávky přípravku efavirenz na 800 mg/den (viz bod 4.5).

Zvláštní skupiny pacientů

Porucha funkce jater: pacienti s mírnou poruchou funkce jater mohou být léčeni normálně doporučovanou dávkou efavirenzu. Pacienti musí být pečlivě sledováni, zda se u nich nevyskytnou nežádoucí účinky závislé na dávce, zvláště neurologické příznaky nežádoucích účinků, zvláště příznaků u nervového systému

Porucha funkce jater: pacienti s lehkou chorobou jater mohou být léčeni normálně doporučovanou dávkou efavirenzu. Pacienti musí být pečlivě sledováni ohledně na dávce závislých nežádoucích účinků, zvláště příznaků u nervového systému (viz body 4.3 a 4.4).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost efavirenzu u dětí mladších 3 než měsíce nebo s tělesnou hmotností do 3,5 kg nebyla dosud stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje.

Způsob podání

Doporučuje se užívat efavirenz na lačno. Zvýšené koncentrace efavirenzu pozorované následně po podání efavirenzu spolu s jídlem, mohou vést ke zvýšení četnosti nežádoucích účinků (viz bod 4.4 a 5.2).

4.3    Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku uvedenou v bodě 6.1.

efavirenz se nesmí podávat pacientům s těžkou poruchou funkce jater (třída C Child-Pughovy klasifikace) (viz bod 5.2).

efavirenz se nesmí podávat současně s terfenadinem, astemizolem, cisapridem, midazolamem, triazolamem, pimozidem, bepridilem nebo námelovými alkaloidy (např. ergotamin, dihydroergotamin, ergometrin a methylergometrin), protože kompetice efavirenzu o CYP3A4 by mohla vést k inhibici metabolizmu a případným závažným a/nebo život ohrožujícím nežádoucím účinkům (například poruchy srdečního rytmu, prodloužení sedace nebo deprese dechové funkce) (viz bod 4.5).

Bylinné přípravky obsahující třezalku (Hypericumperforatum) se v době užívání efavirenzu nesmí užívat kvůli riziku snížených plazmatických koncentrací a snížených klinických účinků efavirenzu (viz bod 4.5).

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Při léčbě infekce HIV se efavirenz nesmí používat samostatně ani se nesmí přidávat jako jediný další přípravek k selhávajícímu léčebnému režimu. Stejně jako v případě všech ostatních nenukleosidových inhibitorů reverzní transkriptázy (NNRTI) dochází rychle ke vzniku rezistence viru, pokud se efavirenz podává jako monoterapie. Při volbě nového antiretrovirového přípravku (antiretrovirových přípravků), podávaného v kombinaci s efavirenzem, je nutno vzít v úvahu možnost zkřížené rezistence viru (viz bod 5.1).

Současné podávání efavirenzu s tabletovou fixní kombinací obsahující efavirenz, emtricitabin a tenofovir-disoproxil-fumarát, se nedoporučuje, pokud není potřebné pro úpravu dávky (například s rifampicinem).

Současné užívání výtažků z Ginkgo biloba se nedoporučuje (viz bod 4.5).

Při předepisování léčivých přípravků současně s přípravkem efavirenz se lékař musí seznámit s příslušným Souhrnem údajů o přípravku.

Nemocné je nutno poučit o tom, že jejich současná antiretrovirová terapie, včetně efavirenzu, nezaručuje vyloučení rizika přenosu HIV na jiné osoby pohlavním stykem nebo kontaminací krve.

Je nutno dále dodržovat potřebná opatření.

Jestliže se pro podezření na nesnášenlivost vysadí z kombinovaného léčebného režimu některý antiretrovirový léčivý přípravek, je třeba pečlivě zvážit současné vysazení všech antiretrovirových léčivých přípravků. Opětovnou aplikaci antiretrovirových léčivých přípravků je nutno zahájit současně, po vymizení symptomů nesnášenlivosti. Přerušovaná monoterapie a následné opětovné nasazování antiretrovirových přípravků není vhodné, protože se tak zvyšuje možnost selekce rezistentních virů.

Vyrážka: v klinických studiích s efavirenzem byl hlášen rozvoj mírné až středně těžké vyrážky, která obvykle při pokračování terapie vymizela. Podávání vhodných antihistaminik a/nebo kortikosteroidů může zlepšit snášenlivost a urychlit vymizení vyrážky. Závažná vyrážka s tvorbou puchýřů, vlhkou deskvamací nebo s tvorbou vředů byla popsána u méně než 1% nemocných léčených efavirenzem. Incidence erythema multiforme nebo Stevensova-Johnsonova syndromu dosahovala přibližně 0,1%. U pacientů se závažnou vyrážkou provázenou tvorbou puchýřů, deskvamací, postižením sliznic nebo horečkou se musí podávání efavirenzu přerušit. Pokud se terapie efavirenzem přeruší, je třeba také zvážit přerušení léčby dalšími antiretrovirovými přípravky, aby se zabránilo vývoji rezistentních virů (viz bod 4.8).

Zkušenosti s efavirenzem u pacientů, kteří vysadili jiná antiretrovirová léčiva ze třídy NNRTI, jsou omezené (viz bod 4.8). efavirenz se u pacientů, kteří během užívání jiného léčiva ze skupiny NNRTI měli život ohrožující kožní reakce (např. Stevens-Johnsonův syndrom), nedoporučuje.

Psychiatrické symptomy: u pacientů léčených efavirenzem byly popsány nežádoucí psychiatrické účinky. Zdá se, že riziko těchto závažných psychiatrických nežádoucích účinků je větší u pacientů s psychiatrickými poruchami v anamnéze. Hlavně těžká deprese se vyskytovala častěji u jedinců s depresí v anamnéze. Po uvedení přípravku na trh se objevila i hlášení o těžké depresi, dokonané sebevraždě, klamných iluzích a chování připomínajícím psychózu. Pacienty je nutno poučit, aby v případě, že se u nich objeví symptomy jako těžká deprese, psychóza nebo sebevražedné sklony, okamžitě vyhledali svého lékaře, který zjistí, zda mohou uvedené symptomy souviset s užíváním efavirenzu, a v kladném případě rozhodne, zda rizika pokračování léčby převažují nad přínosem (viz bod 4.8).

Neurologické symptomy: symptomy včetně - ne však pouze - závratí, nespavosti, ospalosti, poruchy soustředění a „divokých“ snů představují často uváděné nežádoucí účinky u pacientů, kteří v klinických studiích dostávali efavirenz v dávce 600 mg denně (viz bod 4.8). Neurologické symptomy se obvykle začínají objevovat během jednoho nebo dvou dnů terapie a obvykle ustupují po prvních 2-4 týdnech. Pacienty je nutno informovat o tom, že, pokud se tyto časté symptomy vyskytnou, nejspíše se v dalším průběhu terapie zmírní a neznamená to, že následně dojde k rozvoji některého z méně častých psychiatrických symptomů.

Záchvaty: u dospělých a pediatrických pacientů užívajících přípravek efavirenz byly pozorovány konvulze, obvykle v případě známé anamnézy záchvatů. U pacientů kterým jsou současně podávány antikonvulzní léčivé přípravky primárně metabolizované játry, jako je fenytoin, karbamazepin a fenobarbital, může být nutné pravidelně monitorovat plazmatické koncentrace. Ve studii na lékové interakce došlo k poklesu plazmatické koncentrace karbamazepinu, když byl karbamazepin podán spolu s efavirenzem (viz bod 4.5). Opatrnosti je třeba u pacientů se záchvaty v anamnéze.

Jaternípříhody: u pacientů bez stávající choroby jater nebo jiných identifikovatelných rizikových faktorů bylo po uvedení na trh hlášeno několik případů selhání jater (viz bod 4.8). U pacientů se stávající dysfunkcí jater nebo s jinými rizikovými faktory je nutno zvážit monitoring jaterních funkcí.

Vliv jídla: podávání přípravku efavirenz spolu s jídlem může zvyšovat expozici efavirenzu (viz bod 5.2) a může vést ke zvýšení četnosti nežádoucích účinků (viz bod 4.8). Doporučuje se užívat efavirenz nalačno, nejlépe před spaním.

Syndrom imunitní reaktivace: při zahájení kombinované antiretrovirové terapie (combination antiretroviral therapy, CART) se u pacientů infikovaných HIV s těžkou imunodeficiencí může vyskytnout zánětlivá reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní patogeny, která může způsobit klinicky závažné stavy nebo zhoršení příznaků onemocnění. Takové reakce byly nej častěji pozorovány během několika prvních týdnů či měsíců po zahájení CART. Jedná se například o cytomegalovirovou retinitidu, generalizované a/nebo fokální mykobakteriální infekce a pneumonii způsobenou Pneumocystis jiroveci (dříve známá jako Pneumocystis carini). Jakékoli příznaky zánětu by měly být vyhodnoceny a v případě potřeby by měla být zahájena příslušná léčba. Při imunitní reaktivaci byl také hlášen výskyt autoimunitních onemocnění (jako je Gravesova choroba), avšak hlášená doba do jejich nástupu byla velmi různá. Tyto stavy se mohou objevit mnoho měsíců po zahájení léčby.

Tělesná hmotnost a metabolické parametry

V průběhu antiretrovirové léčby se může vyskytnout zvýšení tělesné hmotnosti a hladin lipidů a glukózy v krvi. Tyto změny mohou být částečně spojeny s kontrolou onemocnění a životním stylem.

U lipidů existuje v některých případech důkaz účinku léčby, zatímco u přírůstku tělesné hmotnosti není významný průkaz spojení s touto léčbou. Při monitorování lipidů a glukózy v krvi je třeba sledovat zavedené pokyny pro léčbu HIV. Poruchy lipidů je třeba léčit podle klinické potřeby.

Osteonekróza: ačkoli je etiologie považována za multifaktoriální (zahrnující používání kortikosteroidů, konzumaci alkoholu, těžkou imunosupresi a vyšší index tělesné hmotnosti), byly případy osteonekrózy hlášeny především u pacientů s pokročilým onemocněním HIV a/nebo při dlouhodobé expozici CART. Pacienti mají být poučeni, aby vyhledali lékařskou pomoc, pokud zaznamenají bolesti kloubů, ztuhlost kloubů nebo pokud mají pohybové potíže.

Zvláštní skupiny pacientů:

Jaterní onemocnění: efavirenz je u pacientů s těžkou poruchou funkce jater kontraindikován (viz body 4.3 a 5.2) a u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater se nedoporučuje, protože není k dispozici dostatek údajů, na základě kterých by bylo možno určit, zda není nutná úprava dávky. Vzhledem k extenzivnímu metabolizmu efavirenzu zprostředkovanému cytochromem P450 a k omezeným klinickým zkušenostem u pacientů s chronickým onemocněním jater si podávání efavirenzu nemocným s mírnou poruchou funkce jater vyžaduje opatrnost. Pacienty je třeba pozorně sledovat kvůli rozvoji nežádoucích účinků závislých na dávce, zvláště neurologických symptomů. Za účelem hodnocení stavu onemocnění jater je nutno pravidelně provádět laboratorní testy (viz bod 4.2).

U pacientů s existujícími významnými poruchami funkce jater nebyla bezpečnost a účinnost efavirenzu stanovena. U pacientů s chronickou hepatitidou typu B nebo C léčených kombinovanou antiretrovirovou terapií existuje zvýšené riziko závažných a potenciálně fatálních hepatálních nežádoucích účinků. Pacienti s již přítomnou dysfunkcí jater včetně chronické aktivní hepatitidy mají během kombinované antiretrovirové terapie zvýšený výskyt poruch jaterní funkce, a měli by být sledováni způsobem odpovídajícím běžné praxi. Pokud se objeví důkazy o zhoršení jaterního onemocnění nebo o trvalém zvýšení sérových transamináz na více než pětinásobek horní hranice normálního rozmezí, je nutno posoudit přínos pokračování léčby efavirenzem oproti potenciálním rizikům významné hepatální toxicity. U těchto nemocných je nutno zvážit přerušení nebo ukončení léčby (viz bod 4.8).

Sledování jaterních enzymů se doporučuje i u pacientů užívajících jiné léčivé přípravky spojované s jaterní toxicitou. V případě současné antivirové terapie hepatitidy typu B nebo C je třeba seznámit se s odpovídajícími informacemi o těchto přípravcích.

Renální insuficience: farmakokinetika efavirenzu nebyla zjišťována u pacientů s renální nedostatečností; v nezměněné podobě se však močí vylučuje méně než 1% dávky efavirenzu, takže by důsledky poruchy renální funkce na vylučování efavirenzu měly být minimální (viz bod 4.2).

K dispozici nejsou žádné zkušenosti u pacientů se závažným renálním selháním, proto se doporučuje tuto populaci pozorně sledovat z hlediska bezpečnosti.

Starší pacienti: v klinických studiích nebyl hodnocen dostatečný počet starších jedinců, aby bylo možné stanovit, zda starší nemocní reagují jinak, než mladší pacienti.

Pediatrická populace:

Efavirenz nebyl zkoušen u dětí ve věku do 3 měsíců nebo s tělesnou hmotností pod 3,5 kg. Z tohoto důvodu se nemá efavirenz podávat dětem mladším než 3 měsíce. Potahované tablety efavirenzu nejsou vhodné pro děti vážící méně než 40 kg.

Vyrážka byla hlášená u 59 ze 182 dětí (32 %) léčených efavirenzem, přičemž u šesti pacientů byla závažná. Před zahájením terapie efavirenzem u dětí lze zvážit možnost profylaxe vhodnými antihistaminiky.

Laktóza: pacienti se vzácnými dědičnými poruchami intolerance galaktózy, vrozeným deficitem laktázy nebo malabsorpcí glukózo-galaktózy by tento léčivý přípravek neměli užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Efavirenz je in vivo induktorem CYP3A4, CYP2B6 a UGT1A1. Sloučeniny, které jsou substráty těchto enzymů, mohou mít snížené plazmatické koncentrace, pokud se podávají spolu s efavirenzem. In vitro je efavirenz rovněž inhibitorem CYP3A4. Efavirenz proto teoreticky může zpočátku zvyšovat expozici substrátům CYP3A4, přičemž u substrátů CYP3A4 s úzkým terapeutickým indexem je nutná opatrnost (viz bod 4.3). Efavirenz může být induktorem CYP2C19 a CYP2C9; nicméně in vitro lze rovněž pozorovat inhibici, přičemž čistý výsledek současného podávání se substráty těchto enzymů není jasný (viz bod 5.2).

Expozice efavirenzu se může zvýšit, pokud se podává s léčivými přípravky (např. ritonavirem) nebo potravinami (např. s grapefruitovou šťávou), které inhibují aktivitu CYP3A4 nebo CYP2B6. Sloučeniny nebo rostlinné přípravky (například výtažky z Ginkgo biloba a třezalky tečkované), které indukují tyto enzymy, mohou vést ke snížení plazmatických koncentrací efavirenzu. Současné užívání třezalky tečkované je kontraindikováno (viz bod 4.3). Současné užívání výtažků z Ginkgo biloba se nedoporučuje (viz bod 4.4).

Pediatrická populace

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

Kontraindikace současného podávání

efavirenz se nesmí podávat současně s terfenadinem, astemizolem, cisapridem, midazolamem, triazolamem, pimozidem, bepridilem nebo námelovými alkaloidy (např. ergotamin, dihydroergotamin, ergometrin a methylergometrin), protože inhibice jejich metabolizmu může vést k závažným, život ohrožujícím příhodám (viz bod 4.3).

Třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum): současné podávání efavirenzu a třezalky tečkované nebo bylinných přípravků s obsahem třezalky tečkované je kontraindikováno. Plazmatické hladiny

efavirenzu mohou být současným podáváním třezalky tečkované sníženy v důsledku indukce enzymů metabolizujících léčivo a/nebo transportních proteinů třezalkou tečkovanou. Pokud pacient již třezalku tečkovanou užívá, vysaďte ji, zkontrolujte virové hladiny, a pokud je to možné, hladiny efavirenzu. Hladiny efavirenzu se mohou při vysazení třezalky tečkované zvýšit a dávku efavirenzu může být nutné upravit. Indukční účinky třezalky tečkované mohou přetrvávat po dobu nejméně 2 týdnů po ukončení léčby (viz bod 4.3).

Další interakce

Interakce mezi efavirenzem a inhibitory proteázy, jinými antiretrovirovými látkami než jsou inhibitory proteázy a dalšími neantiretrovirovými léčivy jsou uvedeny v Tabulce 2 dále (zvýšení je označeno symbolem “T”, pokles symbolem “j”, beze změny symbolem “^” a jednou za 8 nebo 12 hodin jako “ á 8h” respektive “ á 12h”). Pokud jsou k dispozici, jsou 90% nebo 95% intervaly spolehlivosti uvedeny v kulatých závorkách. Studie byly provedeny na zdravých dobrovolnících, pokud není uvedeno jinak.

Tabulka 1: Interakce mezi efavirenzem a dalšími léčivy u dospělých

Léčivý přípravek podle terapeutické oblasti (dávka)	Vliv na hladiny léčiva Střední hodnota procenta změny AUC, Cmax, Cmin s intervaly spolehlivosti, pokud jsou k dispozicia (mechanismus)	Doporučení týkající se současného podávání s efavirenzem
ANTIINFEKTIVA
HIV antivirotika
Inhibitory proteázy (PI)
Atazanavir/ritonavir/efavirenz (400 mg jednou denně/100 mg jednou denně/600 mg jednou denně, všechny podávané s jídlem)	Atazanavir (pm): AUC: ~* (j 9 až T 10) Cmax: T 17 %* (! 8 až T 27) C