lemu uuivumciu je uuuurnou mTormaci k léčivému pnpravku, který je předmětem specifického léčebného programu. Odborná informace byla předložena žadatelem o specifický léčebný program. Nejedná se o dokument schválený Státním ústavem pro kontrolu léčiv.

*Revidováno v září 2014			87625
Skladování:	Uchovávejte za normální teploty, chraňte před světlem	Č. licence		22600AMX00765000
		Datum zápisu do seznamu cenových náhrad NHI		Září 2014
Datum použitelnosti	18 měsíců (Doba použitelnosti uvedena na vnějším obalu)	Datum zahájení prodeje v Japonsku		Září 2014
		Mezinárodní narozeniny přípravku		Červenec 2014
		Datum doplnění indikace		Březen 2015

ANTIVIROVÝ LÉK - inhibitor HCV proteázy NS3/4A

Sunvepra® tobolky 100 mg

(Sunvepra® tobolky)

Silný lék a lék na předpis

Upozorněni - používejte pouze na lékařský předpis

POPIS PŘÍPRAVKU

1.    Složení

Jedna tobolka přípravku Sunvepra 100 mg obsahuje 100 mg asunapreviru a tyto pomocné látky: střední nasycené triacylglyceroly, glycerol monokaprylokaprát, polysorbát 80 a butylhydroxytoluen. Tobolka obsahuje želatinu, roztok sorbitolu a sorbitanu, glycerol a oxid titaničitý.

2.    Popis přípravku

Přípravek	Popis	Obsah	Vzhled	Velikost	Hmotnost	Identifikační kód
Sunvepra tobolky 100 mg	Matně bílá až bledě žlutá oválná měkká tobolka	Čirý roztok		Průměr v delší ose: 14,9 mm Průměr v kratší ose: 9,3 mm	781 mg	BMS711

INDIKACE

Zlepšení viremie u pacientů s chronickou hepatitidou C, séroskupina 1 (genotyp 1) nebo chronickou hepatitidou C séroskupina 1 (genotyp 1) s kompenzovanou cirhózou.

Upozornění vzhledem k indikaci

(1)    Před podáním asunapreviru musí být pacient potvrzen jako HCV RNA pozitivní. Na základě histologického obrazu, jaterní funkční rezervy nebo počtu destiček apod. musí být také potvrzeno, že pacient nemá dekompenzovanou cirhózu.

(2)    Lékaři, kvalifikovaní a zkušení v léčbě virového onemocnění jater, jsou seznámeni s klinickými daty, a měli by posoudit, zda může být asunaprevir pacientům podáván nebo ne (viz oddíly „Další upozornění“ a „Klinické studie“). Co se týče pacientů dříve léčených interferonem, s podáváním asunapreviru pacientům léčeným jinými inhibitory proteázy v kombinaci s interferonem nejsou žádné klinické zkušenosti. U těchto pacientů musí lékař vzít do úvahy typy předchozí léčby, reakci na předchozí léčbu, přítomnost/absenci rezistentních mutací, snášenlivost u pacientů atd.

DÁVKOVÁNÍ A ZPŮSOB PODÁNÍ

Dospělým se podává 100 mg asunapreviru perorálně dvakrát za den. Asunaprevir v kombinaci s daklatasvirem má být podáván po dobu 24 týdnů.

Upozornění v souvislosti s dávkováním a způsobem podání

(1)    Při zahájení léčby musí být asunaprevir a daklatasvir hydrochlorid (daklatasvir) nasazeny zároveň. Jakmile je léčba zahájena, nedoporučuje se měnit dávky. Je třeba se vyhnout přerušení léčby; je-li však přerušení léčby nezbytné kvůli nežádoucím účinkům, musí být asunaprevir i daklatasvir vysazeny zároveň. Jestliže je zvažováno pokračování v léčbě, mají být pečlivě zvážena rizika a benefity. Je-li znovu zahájena léčba, musí být oba léky nasazeny zároveň.

(2)    Během léčby mají být sledovány hladiny HCV RNA. Přerušení terapie je třeba zvážit u pacientů postižených potvrzeným virologickým průlomem (nárůst HCV RNA větší než 1 loglO od nadiru).

OPATŘENÍ PRO POUŽITÍ

1.    Podávání s opatrností

Pacienti se závažným poškozením ledvin (Koncentrace asunapreviru v krvi se u pacientů se závažným poškozením ledvin zvyšuje). Viz sekce Fannakokinetika.

2.    Důležitá opatření

(1)    Protože asunaprevir je podáván souběžně s daklatasvirem, musí být vždy zkontrolovány odstavce“Varování”, “Kontraindikace” a “Bezpečnostní Opatření pro použití” včetně “Důležitých opatření ” a “Klinicky významných nežádoucích účinků“, uvedené v příbalové informaci pro daklatasvir.

(2)    V japonských klinických studiích kombinované terapie asunapreviru a daklatasviru byla hlášena dysfunkce jater. Testy na funkci jater musí být prováděny nejméně jednou za dva týdny do 12. týdne léčby, a poté každé 4 týdny. Je-li pozorováno zhoršení funkce jater, musí být zahájeno pečlivější monitorování a přijata vhodná opatření, jako třeba přerušení léčby (viz oddíl „Klinicky významné nežádoucí účinky“) .

3. Lékové interakce

Asunaprevir je substrátem CYP3A, p-glykoproteinu (P-gp) a organické anionty transportujícího polypeptidu (OATP) 1B1 a 2B1. Asunaprevir je inhibitor CYP2D6, OATP1B1/1B3/2B1 a P-gp, a induktor CYP3A4 (viz oddíl "FARMAKOKINETIKA").

(1) Kontraindikace pro souběžné podávání (asunaprevir nesmí být podáván zároveň s těmito léky).

Lék	Klinické symptomy a léčba	Mechanismus a rizikové faktory
Azolová antimykotika (perorální a injekční přípravky) Ketokonazol (neschválen v Japonsku) Itrakonazol Flukonazol Fosflukonazol Vorikonazol Mikonazol	Může se zvýšit koncentrace asunapreviru v krvi (viz oddíl "FARMAKOKINETIKA".) Zvýšená koncentrace asunapreviru může zvýšit pravděpodobnost a závažnost nežádoucích účinků spojených s játry.	Silná nebo středně silná inhibice CYP3A těmito léky může potlačovat metabolismus asunapreviru.
Klaritromycin Erytromycin
Diltiazem Verapamil
Léky obsahující kobicistát
Inhibitory HIV proteázy Ritonavir Atazanavir sulfát Indinavir sulfát etanolát Saquinavir mesilát Darunavir etanolát Nelfínavir mesilát Fosamprenavir kalcium hydrát Lopinavir/Ritonavir	Může se zvýšit koncentrace asunapreviru v krvi. Zvýšená koncentrace asunapreviru může zvýšit pravděpodobnost a závažnost nežádoucích účinků spojených s játry.	Inhibice CYP3A a OATP 1B1 a 2B1 může potlačovat metabolismus asunapreviru.
Rifampin Rifabutin	Tyto léky mohou snížit koncentraci asunapreviru v krvi a jeho terapeutický účinek (viz oddíl "FARMAKOKINETIKA").	Silná nebo středně silná indukce CYP3A těmito léky může posilovat metabolismus asunapreviru.
Antikonvulzíva Fenytoin Karbamazepin Fenobarbital
Dexametazon, systémový
Modafinil
Inhibitory HIV nenukleosidové reverzní transkriptázy (vyjma rilpivirin hydrochloridu) Efavirenz Etravirin Nevirapin
Bosentan hydrát
Přípravky obsahující třezalku tečkovanou
Cyklosporin	Distribuce asunapreviru do jater může být snížena a může se snížit terapeutický účinek asunapreviru.	Cyklosporin může inhibovat OATP 1B1.
Flekainid	Předpokládá se, že asunaprevir	Inhibice CYP2D6 asunaprevirem

Lék	Klinické symptomy a léčba	Mechanismus a rizikové faktory
Propafenon	zvyšuje koncentraci těchto léků v krvi a může mít za následek srdeční arytmii.	může potlačovat metabolismus těchto substrátů CYP2D6 s úzkými terapeutickými indexy.

(2) Opatření pro souběžné podávání (asunaprevir musí být podáván s opatrností, je-li podáván současně s těmito léky)__

Lék	Klinické symptomy a léčba	Mechanismus a rizikové faktory
Dextrometorfan hydrobromid hydrát	Může se zvýšit koncentrace dextrometorfanu v krvi (viz oddíl "FARMAKOKINETIKA"). Je-li asunaprevir podáván souběžně s dextrometorfanem, doporučuje se pečlivé monitorování a případně se musí zvážit snížení dávky dextrometorfanu.	Inhibice CYP2D6 asunaprevirem může potlačovat metabolismus dextrometorfanu.
Digoxin	Může se zvýšit koncentrace digoxinu v krvi (viz oddíl "FARMAKOKINETIKA"). Je-li asunaprevir podáván souběžně s digoxinem, musí se koncentrace digoxinu v séru monitorovat a hodnoty použít k titraci dávky digoxinu pro dosažení požadovaného klinického účinku.	Inhibice P-gp asunaprevirem může zvýšit biologickou dostupnost a/nebo bránit vylučování digoxinu.
Midazolam	Koncentrace midazolamu v krvi může být snížená. Je třeba dbát opatrnosti (Viz oddíl „FARMAKOKINETIKA".)	Slabá indukce CYP3A4 asunaprevirem může zvyšovat metabolismus midazolamu.
Inhibitory HMG-CoA reduktázy Rosuvastatin Atorvastatin Fluvastatin Simvastatin Pitavastatin Pravastatin	Může se zvýšit koncentrace těchto léků v krvi. Je třeba dbát opatrnosti (Viz oddíl FARMAKOKINETIKA11.)	Inhibice OATP1B1/1B3 asunaprevirem může potlačovat vychytávání těchto léků játry.
Léky obsahující etinyl estradiol Etinyl estradiol/ norgestimát (neschválen v Japonsku) atd.	Může se snížit koncentrace etinyl estradiolu a norelgestrominu (aktivní metabolit norgestimátu [který není schválen v Japonsku]) v plazmě (viz oddíl "FARMAKOKINETIKA").	Slabá indukce CYP3A4 asunaprevirem může indukovat metabolismus etinyl estradiolu. Mechanismus interakce s norgestimátem není znám.

4. Nežádoucí účinky

V japonských klinických studiích kombinované terapie asunapreviru a daklatasviru byly nežádoucí účinky léku hlášeny u 241 (60,9 %) z 396 pacientů. Nejčastější nežádoucí účinky byly ALT (GPT) zvýšená u 69 pacientů (17,4 %), AST (GOT) zvýšená u 57 pacientů (14,4 %), bolest hlavy u 45 pacientů (11,4 %) a pyrexie u 40 pacientů (10,1 %) (v době schválení přípravku s doplněnou indikací). Nežádoucí účinky pozorované při současném podávání asunapreviru v kombinaci s daklatasvirem jsou popsány níže.

(1) Klinicky významné nežádoucí účinky

Hepatická dysfunkce: ALT (GPT) zvýšený 8,6 %*„ AST (GOT) zvýšený 5,6 %*, krevní bilirubin zvýšený 0,5 %**

Testy jaterních funkcí se musí provádět nejméně jednou za dva týdny do 12. týdne léčby, a poté každé 4 týdny. Je-li pozorováno zhoršení funkce jater, musí být zahájeno pečlivější monitorování a přijata vhodná opatření, jako třeba přerušení léčby. Je-li pozorováno klinicky významné zvýšení hladiny ALT >10 x horní limit normálu (ULN), musí být léčba okamžitě přerušena a nesmí být obnovena.

*: >5 x horní limit normálu (ULN) ** : >2,5x horní limit normálu (ULN)

(2) Jiné nežádoucí účinky

Jestliže jsou pozorovány kterékoli z těchto nežádoucích účinků, musí se přijmout odpovídající opatření.___

Výskyt	5 % nebo více	Méně než 5%
Klasifikace
Kůže		Vyrážka, pruritus, alopecie
Krev	Eozinofilie (7,1%)	Trombocytopenie, anemie
Celkové příznaky	Pyrexie (10,1%), nevolnost (6,1 %)	Únava, zimnice
Mozek a nervový systém	Bolest hlavy (11,4%)	Nespavost
Trávicí systém	Průjem (5,8%), nauzea (5,6 %)	Nauzea, snížená chuť k jídlu, bolest břicha, zácpa, bolest v horní části břicha, stomatitida, roztažení břicha, zvracení
Játra	ALT(GPT) zvýšená(17,4%), AST(GOT) zvýšená (14,4%)	Krevní bilirubin zvýšený, y-GTP zvýšená, krevní ALP zvýšená
Oběhová soustava		Hypertenze
Svaly a pohybová soustava		Artralgie, muskuloskeletální ztuhlost
Dýchací systém		Nasofaryngitida, orofaryngeální bolest
Jiné		Lipáza zvýšená, krevní albumin snížený, fosfor v krvi snížený

Frekvence byla stanovena podle výsledků z japonských klinických studií kombinované terapie asunaprevirem a daklatasvirem.

5.    Použití při těhotenství, porodu nebo kojení

(1)    Protože se asunaprevir používá v kombinaci s daklatasvirem, asunaprevir nesmí užívat těhotná žena nebo žena, u níž je na těhotenství podezření [Ve studiích s daklatasvirem na zvířatech byly pozorovány letální embryofetální a teratogenní účinky.]

Ve studiích na zvířatech s asunaprevirem (myši, potkani a králíci) byla pozorována snížená poporodní váha a snížená životaschopnost novorozenců u potkanů po expozici 193násobku doporučené lidské dávky (RHD) AUC. Žádná vývojová toxicita nebyla u potkanů pozorována při expozici 76násobku RHD AUC.

(2)    Kojící matky nesmí užívat asunaprevir. Jestliže je léčba asunaprevirem považována za nezbytnou, musí žena během léčby přerušit kojení. [Studie na zvířatech (potkani) prokázaly, že se asunaprevir vylučuje do mateřského mléka.²']

6.    Pediatrické použití

Bezpečnost a účinnost asunapreviru u dětí s nízkou porodní váhou, novorozenců, kojenců, malých i

větších dětí nebyla stanovena. [Nejsou žádné klinické zkušenosti].

7. Předávkování

Není známé žádné antidotum při předávkování asunaprevirem. Léčba předávkování asunaprevirem musí spočívat v obecných podpůrných opatřeních, včetně monitorování životních funkcí a sledování

pacientova klinického stavu. Protože se asunaprevir silně váže na proteiny a má vysokou molekulovou hmotnost, není pravděpodobné, že by dialýza významně snížila koncentraci asunapreviru v plazmě.

8. Opatření pro použití

Opatření ohledně vydávání: u balení v blistrech musí být pacient poučen, aby před užitím lék vyjmul z balení. [Je-li plastový obal spolknut, jeho ostré rohy mohou perforovat sliznici jícnu a způsobit vážné komplikace jako mediastinitidu.]

9. Další opatření

Účinnost kombinované terapie asunaprevirem a daklatasvirem v léčbě infekce chronickou hepatitidou C u genotypu 1 a nebyla stanovena. Zahraniční studie kombinované terapie asunaprevirem a daklatasvirem po dobu 24 týdnů byla provedena s pacienty s infekcí chronickou hepatitidou C genotypu 1 (la a lb), kteří předtím nereagovali na peginterferon alfa plus ribavirin. Podíl pacientů s nezjistitelnou HCV RNA při sledování po léčbě po 24 týdnech byl 36,4 % (4/11) u pacientů s genotypem 1, což zahrnovalo 22,2 % (2/9) u pacientů infikovaných genotypem 1 a.³'

FARMAKOKINETIKA

1. Koncentrace v plazmě a farmakokinetické parametry (1) Jednorázové podání (výsledky u japonských pacientů)^{1 2 3}

Zdravým mužským dobrovolníkům byly podány jednorázové stoupající perorální dávky (200, 400, 600, 900 a 1200 mg) asunapreviru nalačno. Farmakokinetické parametry jsou ukázány níže.

Tabulka: Farmakokinetické parametry pro jednotlivou dávku asunapreviru

FK parametr	200 mg (N=6)	400 mg (N=6)	600 mg (N=6)	900 mg (N=6)	1200 mg (N=6)
Cmax (ng/ml)*	68,3 (81)	811,5 (47)	448,3 (153)	703,6(110)	727,7(147)
AUC(INF)(ng*h/ml)*	570,6 (67)	2492,3 (43)	1870.7(102)	2793,5 (89)	2726,0 (137)
CLT/F(l/h)*	350,5 (67)	160,5 (78)	320,7 (58)	322,2 (90)	440,2(147)
Tmax(h)**	4,00 (4,0-6,0)	3,50 (3,0-4,0)	4.00 (2,5-4,0)	4,00 (3,0-6,0)	2,75 (1,5-4,0)
T-HALF(h)***	19,64 (8,01)	15,43 (2,19)	17,13 (3,00)	21,16(11,57)	15,68(7,75)

* geometrický průměr (CV%), ** medián (min, max), ***: průměr (SD) CLT/F : orální clearance

Time (li)

• 200 mg ■ 400 mg * 600 mg Obrázek: Graf profilů koncentrace v plazmě v čase 14. den

Tabulka: Farmakokinetické parametry pro opakované podání asunapreviru

FK parametr	200 mg (N=6)		400 mg (N=6)		600 mg (N=6)
	Den 1	Den 14	Den 1	Den 14	Den 1	Den 14
Cmax (ng/ml)*	123,0	310,2	139,2	624,9	277,3	889.0
	(34)	(65)	(69)	(63)	(46)	(62)
AUC(TAU)(ng*h/ml)*	450,1	804,1	569,3	1357,0	1028,4	2229,6
	(24)	(34)	(60)	(52)	(41)	(54)
Cmin(ng/ml)*	12,0	10,1	12,0	9,4	19,4	14,9
	(39)	(47)	(46)	(56)	(30)	(49)
Tmax(h)**	2,50	2,50	2,75	2,25	3,00	2,50
	(2,5-3,0)	(2,0-4,0)	(2,0-4,0)	(1,5-3,0)	(2,5-4,0)	(1,5-3,0)

* geometrický průměr (CV%), ** medián (min, max)

(3)    Interakce s jídlem (výsledky u nejaponských pacientů)^{4 5 6 7}

U zdravých dobrovolníků zvýšilo podání 100 mg asunapreviru v měkké tobolce s velmi tučným jídlem (951kcal, tuk 54,7 g) míru absorpce ve srovnání s podmínkami nalačno, ale nemělo klinicky významný účinek na celkovou biologickou dostupnost asunapreviru, s nárůstem Cmax o 34 % a AUC o 20 %. Tmax asunapreviru, když byl podán s jídlem, dosáhl asi 1,5 hodiny po podání oproti asi 2,5 hodinám, když byl podán nalačno.

(4)    Biologická dostupnost přípravku (výsledky u nejaponských pacientů)⁸

Byla odhadnuta biologická dostupnost u měkké tobolky (100 mg měkká tobolka nalačno) ve srovnání s tabletou (200 mg tableta se standardním jídlem). Poměr geometrických průměrů (měkká tobolka/tableta) byl 2,227 pro AUC a 4,087 pro Cmax, a biologická dostupnost u měkké tobolky byla vyšší než u tablety.

3. Metabolismus / vylučování {in vitro a výsledky u nejaponských pacientů)^{8 9}'

In vitro studie ukazují, že metabolismus asunapreviru je primárně zprostředkovaný CYP3A, a asunaprevir je substrátem OATP 1B1 a2Bl. Po jednorázové perorální dávce [¹⁴C]-asunapreviru zdravým dobrovolníkům bylo 84 % celkové radioaktivity nalezeno ve stolici (primárně jako metabolity, 7,5 % jako nezměněný lék) a méně než 1 % bylo zjištěno v moči (primárně jako metabolity). Většinu cirkulující radioaktivity v lidské plazmě představoval nezměněný asunaprevir a dále zde bylo nalezeno několik menších metabolitů (méně než 10 % z celkové expozice asunapreviru a jeho metabolitům po opakovaném podání asunapreviru).

4.    Pacienti s hepatickou dysfunkcí (výsledky u nejaponských pacientů)¹⁰⁾

Farmakokinetika asunapreviru byla studována u subjektů bez FICV infekce s mírným (Child-Pugh A), středně závažným (Child-Pugh B) a závažným (Child-Pugh C) poškozením jater, a byla srovnávána se subjekty bez poškození. Pacienti užívali asunaprevir 200 mg dvakrát denně po 7 dní. Mírné poškození jater mělo minimální účinek na farmakokinetiku asunapreviru. Expozice asunapreviru v ustáleném stavu (Cmax a AUC) byly znatelně vyšší u pacientů se středně závažným (5,0násobně a 9,8násobně) nebo vážným poškozením jater (22,9násobně a 32,lnásobně), než u subjektů bez poškození.

5.    Pacienti s dysfunkcí ledvin (výsledky u nejaponských pacientů)¹¹⁾¹²⁾

Pacientům bez HCV infekce s ledvinovým onemocněním v konečném stadiu (ESRD), podstupujícím hemodialýzu, a subjektům s normální funkcí ledvin (CLcr: více než 90 ml/min) bylo podáváno 100 mg asunapreviru v měkké tobolce dvakrát denně po 7 dní. AUC asunapreviru bylo o 10,1 % nižší a Cmax byl o 28,6 % vyšší u pacientů s ESRD ve srovnání se subjekty s normální funkcí ledvin. Farmakokinetické vlastnosti asunapreviru byly studovány u pacientů bez HCV infekce s normální funkcí ledvin nebo u pacientů se zhoršenou funkcí ledvin po podání fixní kombinace asunapreviru / daklatasviru / beclabuviru v tabletách (v Japonsku není schválena) (tabulka 3).

AUC byla dvojnásobně vyšší u pacientů se závažnou poiuchou ledvin, kteří nepodstupují hemodialýzu ve srovnání s pacienty s normální funkcí ledvin. Pacienti s ESRD měli brzy po hemodialýze 11 % pokles v C_max a 16 % pokles v AUC.

Tabulka 3: Vliv poškození ledvin na farmakokinetické parametry asunapreviru

Renální dysfunkce (CLcr: ml/min)	Mírná (60 až < 90)a)c) N=8	Středně závažná (30 až < 60)a)c) N=8	Závažná (< 30, ne na hemodialýze)a,c) N=8	ESRD (na hemodialýze)
				Brzy po hemodialýze a)d) N=8	2 dny po hemodialýze b)d) N=8
Geometrický průměr poměru Cmax k hodnotám u pacientů s normální funkcí ledvin (90 % Cl)	1,29 (0,98; 1,69)	1,65 (1,26; 2,17)	1,88 (1,43 ; 2,47)	0,89 (0,45; 1,73)	0,50 (0,26; 0,98)
Geometrický průměr poměru AUC k hodnotám u pacientů s nonnální funkcí ledvin (90 % Cl)	1,33 (1,11; 1,59)	1,76 1,47; 2,11)	2,03 (1,69; 2,43)	0,84 (0,52; 1,35)	0,67 (0,42; 1,08)

a)    Pacienti užívali fixní kombinaci 200 mg asunapreviru, 30 mg daklatasviru a 75 mg beclabuviru v tabletách a beclabuvir 75 mg tabletu dvakrát denně a PK parametry byly stanovovány 10. Den

b)    Pacienti užívali fixní kombinaci 200 mg asunapreviru, 30 mg daklatasviru a 75 mg beclabuviru v tabletách a beclabuvir 75 mg tabletu dvakrát denně a PK parametry byly stanovovány 12. Den

c)    Předpokládané hodnoty PK asunapreviru z regresní analýzy CrCl u normální funkce ledvin (N=8) a mírného, středně závažného a závažného poškození ledvin vyjma skupiny ESRD.

d)    Geometrický průměr poměru hodnot u pacientů s ESRD na hemodialýze k hodnotám pacientů s normální funkcí ledvin (N=8).

6. Pacienti s HCV (výsledky u japonských pacientů)

Pacientům s chronickou hepatitidou C byla po 24 týdnů podávána kombinace měkké tobolky asunapreviru (100 mg 2x denně) a tablety daklatasviru (60 mg jednou denně). Asunaprevir byl po podání rychle absorbován, a 14. den byl střední Tmax 1,99 hodiny. Cmax byl 647,2 ng/ml, a AUC byl 2155 ng*h/ml.

7. Interakce

(1) in vitro studie

CYP3A se podílí na eliminaci asunapreviru. Proto mohou středně silné nebo silné induktory CYP3A snížit hladinu asunapreviru v plazmě, a střední nebo středně silné inhibitory CYP3A mohou hladinu asunapreviru v plazmě zvýšit. Asunaprevir je také substrátem P-gp. OATP1B1 a OATP2B1 se podílejí na distribuci asunapreviru v játrech. Proto mohou silné inhibitory transportu zprostředkovaného OATP zvýšit koncentraci asunapreviru v plazmě a mohou snížit jeho terapeutickou účinnost redukováním distribuce do jater.

Asunaprevir je středně silný inhibitor CYP2D6 (IC50 = 5,7 pM), slabý inhibitor OATP 1B1/1B3/2B1-(IC50 = 0,3 - 3,0 pM) a transportu zprostředkovaného P-gp (IC50 = 50,6 pM), a slabý induktor CYP3A.

Asunaprevir in vitro neinhiboval CYP1A2, CYP2C9, ani CYP2C19 (IC50 >40 pM). In vitro byl asunaprevir slabým inhibitorem OAT1 a OAT3, a OCTI (IC50 = 11,8 - 77,6 pM).

(2) Klinické studie (výsledky u nejaponských pacientů)

Tabulka:Učinky současně podávaných léků na farmakokinetiku asunapreviru

Současně podávaný lék a dávka	Dávka asunapreviru	Počet pacientů	Poměr příslušného farmakokinetického parametru asunapreviru v kombinaci/samostatně (90% C.I.)
			AUC	c ^max
Daklatasvir141 30 mg jednou denně	200 mg dvakrát denně3	26	0,87 (0,73, l,04)b	0,58 (0,45, 0,76)b
Escitalopram181 10 mg jednou denně	100 mg dvakrát denně	16	0,92 (0,76, 1,12)	0,87 (0,65, 1,18)
Ketokonazol161 200 mg dvakrát denně	200 mg dvakrát denněc	19	9,65 (8,64, 10,77)	6,92 (5,92, 8,09)
Sertralinlil 50 mgjednou denně	100 mg dvakrát denně	18	0,88 (0,70, 1,11)	0,94 (0,70, 1,28)
Ritonavir1 11 100 mgjediná dávka	10 mg jediná dávka, nalačnod	6	4,81 (4,01, 5,77)	5,22(2,83,9,61)
Rifampin181 600 mgjediná dávka	200 mgjediná dávka, nalačno0	20	14,81 (11,22, 19,53)	21,11 (14,27, 31,24)
Rifampin181 600 mgjediná dávka	600 mg dvakrát denněc	20	0,79 (0,56, 1,09)	0,95 (0,60, 1,50)

a: Tvrdá tobolka

b: Výsledky jsou upraveny na 600 mg dávku, c: Tableta, d: Suspenze

Tabulka: Účinky asunapreviru na farmakokinetiku současně podávaných léků

Současně podávaný lék a dávka	Dávka asunapreviru	Počet pacientů	Poměr příslušného farmakokinetického parametru asunapreviru v kombinaci/samostatně (90% C.I.)
			AUC	c v-,max
Daklatasvir141 30 mgjednou denně	200 mg dvakrát denně3	26	1,20(1,11, l,30)b	1,07(0,97, 1,18)b
Escitalopram151 10 mgjednou denně	100 mg dvakrát denně	16	0,95 (0,91,0,98)	0,97 (0,92, 1,02)
Omeprazol191 40 mgjediná dávka	200 mg dvakrát denně0	18	0,80 (0,69, 0,94)d	0,96 (0,79, 1,16)
Kofein191 200 mgjediná dávka	200 mg dvakrát denně0	19	0,96 (0,89, 1,04)	0,95 (0,91, 1,00)
Perorální antikoncepce201 Etinyl estradiol 0,035 mgjednou denně + norgestimát 0,180/0,215/0,250 mg jednou denně	600 mg dvakrát denně0	17	Etinyl estradiol 0,72 (0,67, 0,78) Norelgestromin 0,66 (0,62, 0,70)	Etinyl estradiol 0,75 (0,67, 0,85) Norelgestromin 0,71 (0,65, 0,77)

Současně podávaný lék a dávka	Dávka asunapreviru	Počet pacientů	Poměr příslušného farmakokinetického parametru asunapreviru v kombinaci/samostatně (90% C.I.)
			AUC	r v-'max
Perorální antikoncepce21-1 Etinyl estradiol 0,030 mg jednou denně noretindron acetát 1,5 mg jednou denně Daklatasvir 60 mg jednou denně	100 mg dvakrát denně	36	Etinyl estradiol: 0,86 (0,83, 0,89)	Etinyl estradiol 0,93 (0,86, 0,99)
		37	Noretindron: 1,02 (0,94, 1,11)	Noretindron: 0,93 (0,85, 1,01)
Digoxin22) 0,5 mg jediná dávka	200 mg dvakrát denněc	16	1,30(1,21, 1,40)	1,09 (0,97, 1,22)
Digoxin2:í, 0,25 mg jediná dávka Daklatasvir 60 mg jednou denně	100 mg dvakrát denně	16	1,29 (1,20, 1,39)	1,77 (1,50, 2,07)
Sertralin15) 50 mg jednou denně	100 mg dvakrát denně	18	0,79 (0,67, 0,94)	0,81 (0,67, 0,97)
Dextrometorfan1 s) 30 mg jediná dávka	200 mg dvakrát denně0	17	3,94 (3,09, 5,03)e	2,72 (2,10, 3,53)
Midazolamly,24) 5mg jediná dávka	600 mg dvakrát denněa	18	0,56 (0,50, 0,64)	0,66 (0,57, 0,87)
	200 mg dvakrát denně0	19	0,71 (0,67, 0,75)	0,79 (0,73, 0,87)
Metadon2;,) 40-120 mg jednou denně	100 mg dvakrát denně	15	0,94 (0,84, 1,05)	1,00 (0,89, 1,12)
Losartanly) 25 mg jediná dávka	200 mg dvakrát denně0	18	0,89 (0,81, 0,98)	1,63 (1,35, 1,97)
RosuvastatiniĎJ 10 mg jediná dávka	200 mg dvakrát denně0	20	1,41 (1,26, 1,57)	1,95 (1,47, 2,58)

a: Tvrdá tobolka

b : Výsledky jsou upraveny na 600 mg dávku.

c : Tableta d : N=15 e : N=16

8. Účinky na EKG (výsledky u nejaponských pacientů) ²⁷⁾

Účinek asunapreviru na QTc interval byl hodnocen v pozitivně kontrolované a placebem kontrolované QT studii u zdravých dobrovolníků. Měkké tobolky asunapreviru 300 mg* dvakrát denně neměly statisticky významné účinky na placebem korigovanou změnu QTc (s použitím Fridericiovy korekce). Nebyl pozorován žádný významný vztah mezi koncentrací asunapreviru v plazmě a změnou QTc.

*Schválená dávka asunapreviru tobolky je 100 mg dvakrát denně.

KLINICKÉ STUDIE

Japonská studie fáze 3

1. Pacienti nezpůsobilí pro léčbu interferonem. dosud neléčení nebo nesnášející léčbu, případně na léčbu nereagující ('AI447026')²⁸⁾

Studie fáze 3 kombinované terapie asunaprevirem a daklatasvirem po dobu 24 týdnů byla provedena u pacientů s chronickou hepatitidou C genotypu lb, kteří byli nezpůsobilí (a tedy dosud neléčeni) pro terapii interferonem (s ribavirinem nebo bez něj) nebo tuto interferonovou terapii nesnášeli (dále jen

nezpůsobilí neléčení nebo intolerantní IFN pacienti), případně na terapii interferonem plus ribavirinem nereagovali (dále jen IFN neodpovídající pacienti).

Podíl pacientů, kteří měli HCV RNA pod dolním limitem kvantifikace (LLOQ) při kontrole 24. týden po léčbě (SVR24), byl 84,7 % (188/222) pro všechny pacienty, 87,4 % (118/135) pro nezpůsobilé neléčené nebo IFN intolerantní pacienty, a 80,5 % (70/87) pro IFN neodpovídající pacienty. U celkové populace byl podíl SVR24 84,0 % (168/200) u pacientů bez cirhózy a 90,9 % (20/22) u pacientů s cirhózou.

a: Pacienti, kteří nemohli užívat IFN terapii kvůli anemii, neutropenii, trombocytopenii, depresím, jiným komplikacím nebo pokročilému věku / pacienti, kteří přerušili předešlou terapii kvůli nežádoucím účinkům IFN nebo ribavirinu. b: Pacietni s cirhózou doloženou jatemí biopsií nebo laparoskopií (bez ohledu na to, kdy byla provedena) nebo s odlišnou funkcí, užívajících gama-globulin, hyaluronát a destička (Ikeda et al.²⁹⁾, pokud není žádný doklad o biopsii nebo laparoskopií.

2. Pacienti vhodní pro léčbu interferonem. dosud neléčení nebo na léčbu nereagující 6AI447031

V    této otevřené srovnávací studii fáze 3 dostávali dosud neléčení pacienti vhodní pro léčbu interferonem s chronickou hepatitidou C, genotypem 1 b buď kombinaci asunapreviru a daklatasviru nebo kombinaci telapreviru, peginterferonu alfa-2b a ribavirinu po dobu 24 týdnů. Hodnoty SVR 12 (HCV RNA nižší než LLoQ TD nebo TND při sledování ve 12.týdnu po léčbě) v rameni daklatasvir + asunaprevir byly 89,1 % (106/119, 95 % Cl: 83,5 % - 94,7 %) a v rameni telaprevir + peginterferon + ribavirin činily 62,2 % (69/111, 95 % Cl: 53,1 % - 71,2 %).

V    této studii také pacienti, u kterých již došlo k virologickému relapsu po HCV terapii obsahující interferon, užívali asunaprevir a deklatasvir v kombinaci po dobu 24 týdnů. Hodnota SVR 12 u relabujících byla 95,5 % (21/22).

Tabulka 5: Hodnoty SVR u pacientů užívajících daklatasvir a asunaprevir (AI447031)

	Způsobilí pro léčbu interferonem, dosud neléčení	Relabující	Všichni
SVR 12	89,1 % (106/119)	95,5 % (21/22)	90,1 % (127/141)
SVR24	86,6% (103/119)	90,9 % (20/22)	87,2% (123/141)

3. Hodnoty SVR24 podle přítomnosti polvmorfismů na počátku léčby³ (tabulka 61

	AI447026b		AI44703F		Všichni
	Nevhodní pro léčbu interferonem, dosud neléčení, intolerantní	Původně neodpovídající na léčbu	Vhodní pro léčbu interferonem, dosud neléčení	Relabující
Y93H- nepřítomen	95,3% (102/107)	85,7% (66/77)	97,9% (93/95)	93,8% (15/16)	93,6% (276/295)
Y93H - přítomen	47,6% (10/21)	33,3% (3/9)	17,6% (3/17)	100% (1/1)	35,4% (17/48)
L31I/M/V -nepřítomen	88,1% (111/126)	85,0% (68/80)	86,0% (92/107)	100% (16/16)	87,2% (287/329)
L31I/M/V -přítomend	50,0% (1/2)	16,7% (1/6)	80,0% (4/5)	0% (0/1)	42,9% (6/14)

a: Sekvenční metoda: Přímá sekvence s použitím DNA analyzátoru ABI 3730XL b: SVR24 u 214 pacientů s amplifikací NS5A oblasti na počátku léčby c: SVR24 u 129 pacientů s amplifikací NS5A oblasti na počátku léčby

FARMAKOLOGIE

1.    Mechanismus účinku ^31)j2)

Asunaprevir je inhibitor HCV NS3/4A proteázy. Tato NS3/4A proteáza je odpovědná za zpracování HCV polyproteinu při získání zralých virových proteinů potřebných pro virovou replikaci.

2.    Antivirová aktivita ³¹)³²)³³)³⁴)

V biochemických testech je asunaprevir nejaktivnější proti komplexům NS3/4A proteázy představujícím HCV genotyp 1 (genotyp la IC50 [50% inhibiční koncentrace] = 0,7 až 1,8 nmol/1; genotyp lb IC50 = 0,3 nmol/1) a ukazuje sníženou aktivitu proti genotypu 2 (genotyp 2a IC50 = 15 nmol/1; genotyp 2b IC50 = 78 nmol/1). V testech HCV replikonů inhiboval asunaprevir replikaci HCV genotypu la, lb a 2a s účinnou koncentrací (50 % redukce, EC50) s hodnotami 4; 1,2 a 230 nmol/1. Asunaprevir vykázal aditivní a/nebo synergické interakce s daklatasvirem, interferonem alfa a ribavirinem ve studiích s kombinací dvou nebo tří léků při použití HCV replikonového systému.

3.    Léková rezistence³⁵⁾

U pacientů, kteří v klinických studiích kombinované terapie asunaprevirem a daklatasvirem nedosáhli SVR24, byly při selhání léčby obvykle zjištěny vznikající substituce rezistentní k daklatasviru (NS5A-Y93H a/nebo L31 rezistenční substituce) spolu se substitucemi rezistentními k asunapreviru (varianty NS3-D168).

Selekce rezistence HCV replikonových buněk s asunaprevirem vedly k identifikaci a charakterizaci aminokyselinových substitucí, které přenášejí rezistenci k asunapreviru. Genotypová analýza domény proteázy NS3 v průlomu replikonů genotypu lb odhalila substituce na reziduu aktivní strany D168 (D168A/G/H/V/Y). Hodnoty EC50 pro rekombinantní replikony genotypu lb s těmito substitucemi byly 16-280násobky hodnot divokého typu.

4.    Křížová rezistence³¹⁾³⁶⁾

HCV replikony exprimující s asunaprevirem spojené rezistenční substituce zůstaly plně citlivé na jiná přímo působící antivirotika s jiným mechanismem účinku, jako je inhibitor HCV NS5A. Ukázalo se, že NS3 aminokyselinové substituce na V36 a T54, které se objevily u pacientů léčených telaprevirem, které nedosáhly SVR, měly minimální účinky na anti-HCV aktivitu asunapreviru. Naopak, NS3 aminokyselinové substituce R155K, V36M+R155K a A156T/V, které se objevily u subjektů léčených telaprevirem, které nedosáhly SVR, vykázaly sníženou citlivost k asunapreviru (6- 55násobný úbytek). Klíčové substituce simepreviru, spojené s rezistencí, byly zjištěny naNS3 aminokyselinových pozicích F43, Q80, R155, A156 a D168. Hodnoty EC₅₀ pro ASV byly dvakrát až 26krát potentnější, než hodnoty získané pro simeprevir proti HCV replikonům uchovávajícím tyto substituce.

FYZIKÁLNÍ CHEMIE

Nechráněný název: Asunaprevir

Chemický název: řerř-butyl{(2Y)-l-[(2S',4R)-4-({7-chloro-4-metoxyisochinolin-l-yl}oxy)-2-

( {(1 R,2S)-1 -[(cyklopropansulfonyl)karbamoyl]-2-eteny lcyklopropyl} karbamoyl)pyrrol idin-1 -yl] -3,3-

dimethyl-1 -oxobutan-2-yl} karbamát

Molekulární vzorec: C35H46CIN5O9S

Molekulová hmotnost: 748,29

Strukturální vzorec:

o

W

O—s

I

NH

HbC

H

H

ch₃

Popis: Asunaprevir je bílý až bělavý prášek. Je dobře rozpustný v acetonitrilu nebo dimetysulfoxidu, málo rozpustný v etanolu (99,5) a prakticky nerozpustný ve vodě.

PODMÍNKY SCHVÁLENÍ

Příprava a implementace plánu řízení rizik (RMP).

PACKAGING

Sunvepra tobolky 100 mg: 28 kapslí (14 kapslí x 2) blistr

REFERENCE

1. Odkazy

1)    Interní materiál: DN11186

2)    Tissue Distribution of Radioactivity in Pregnant Female Rats (Tkáňová distribuce radioaktivity u březích krysích potkaních samic)

3)    Lok AS et al, N Engl J Med 2012;366:216-24,

4)    Interní materiál: AI447005

5)    Interní materiál: AI447043

6)    Interní materiál: AI447024

7)    Interní materiál: AI447004

8)    Interní materiál: Non clinical study for pharmacokinetics and metabolism ( Neklinická studie farmakokinetiky a metabolismu)

9)    Interní materiál: AI447010

10)    Interní materiál: AI447012

11)    Interní materiál: AI447033

12)    Interní materiál: AI443110

13)    Interní materiál: AI447026

14)    Interní materiál: AI447009

15)    Interní materiál: AI447032

16)    Interní materiál: AI447014

17)    Interní materiál :ritnavir

18)    Interní materiál: AI447018

19)    Interní materiál: AI447020

20)    Interní materiál: AI447019

21)    Interní materiál: AT447039

22)    Interní materiál: AI447021

23)    Interní materiál :AI447040

24)    Interní materiál: AI447007

25)    Interní materiál: AI447038

26)    Interní materiál: AI447015

27)    Interní materiál: AI447025

28)    Kumada H et al, Hepatology 2014;59(6):2083-2091.

29)    Ikeda K. et al. Hepatology Research 2000; 18(3): 252-266.

30)    Interní materiál: AI447031

31)    Interní materiál: In vitro analysis of the mode of action of the HCV NS3 protease inhibitor BMS-650032 (In vitro analýza způsobu účinku inhibitoru HCV NS3 proteázy BMS-650032).

32)    McPhee F et al, Preclinical profile and characterization of the hepatitis C virus NS3 protease inhibitor asunaprevir (BMS-650032), (Předklinický profil a charakterizace inhibitoru NS3 proteázy viru hepatitidy C asunapreviru (BMS-650032), Antimicrob Agents Chemother 2012;56( 10):53 87-5396.

33)    Interní materiál: In vitro effícacy of the HCV NS3 protease inhibitor BMS-650032 (In vitro účinnost inhibitoru HCV NS3 proteázy BMS-650032).

34)    Interní materiál :Combination of BMS-650032 with ribavirin (Kombinace BMS-650032 s ribavirinem).

35)    McPhee F et al, Antimicrob Agents Chemother 2012 ; 56(7): 3670-3681.

36)    Interní materiál: In vitro antiviral activity of the hepatitis c virus NS3 protease inhibitor asunaprevir against clinical resistance (In vitro antivirová aktivita inhibitoru NS3 proteázy viru hepatitidy C asunapreviru proti klinické rezistenci.

2. Žádosti o literaturu

Jestliže si přejete také požádat o interní dokumenty obsažené v oddíle Odkazy, obraťte se prosím na: Medical Information Department, Bristol-Myers K.K.

(Adresa) 6-5-1, Nishi-shinjuku, Shiniuku-ku, Tokyo (tel.) 0120-093-507

® Registrovaná ochranná známka

Bristol-Myers K,K,

6-5-1, Nishi-shinjuku, Shinjuku-ku, Tokyo

14

1

Opakované perorální dávky (výsledky u japonských pacientů)³

2

Zdravým mužským dobrovolníkům byly podány opakované stoupající perorální dávky asunapreviru,

3

200, 400 a 600 mg dvakrát denně po 14 dní nalačno. Ustálený stav byl obecně dosažen 5. den, a index akumulace pro AUC (TAU) se pohyboval v rozmezí od 1,79 do 2,38.

4

Distribuce (výsledky u nejaponských subjektů)⁷⁾

5

Vazba asunapreviru na proteiny v plazmě u pacientů s chronickou hepatitidou C byla vyšší než 99 % a

6

nebyla závislá na dávce ve studovaném rozsahu (200 až 600 mg dvakrát denně). Po intravenózní dávce

7

100 pg [14C]-asunapreviru u zdravých dobrovolníků byl odhadovaný distribuční objem v ustáleném

8

stavu 194 1.