sp.zn.sukls48877/2015

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.    NÁZEV PŘÍPRAVKU

STAVRA 10 mg, potahované tablety STAVRA 20 mg, potahované tablety STAVRA 40 mg, potahované tablety STAVRA 80 mg, potahované tablety

2.    KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje atorvastatinum 10 mg ve formě atorvastatinum calcicum trihydricum.

Jedna potahovaná tableta obsahuje atorvastatinum 20 mg ve formě atorvastatinum calcicum trihydricum.

Jedna potahovaná tableta obsahuje atorvastatinum 40 mg ve formě atorvastatinum calcicum trihydricum.

Jedna potahovaná tableta obsahuje atorvastatinum 80 mg ve formě atorvastatinum calcicum trihydricum.

Pomocné látky se známým účinkem:

Jedna potahovaná tableta přípravku Stavra 10 mg obsahuje 45,82 mg laktózy.

Jedna potahovaná tableta přípravku Stavra 20 mg obsahuje 91,63 mg laktózy.

Jedna potahovaná tableta přípravku Stavra 40 mg obsahuje 183,26 mg laktózy.

Jedna potahovaná tableta přípravku Stavra 80 mg obsahuje 366,53 mg laktózy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta (tableta)

10 mg: potahované tablety přípravku Stavra jsou bílé, kulaté, bikonvexní tablety s půlicí rýhou na jedné straně a vyražením 10 na druhé straně. Rozměr jedné tablety je přibližně 7,0 mm.

20 mg: potahované tablety přípravku Stavra jsou bílé, kulaté, bikonvexní tablety s půlicí rýhou na jedné straně a vyražením 20 na druhé straně. Rozměr jedné tablety je přibližně 9,0 mm.

40 mg: potahované tablety přípravku Stavra jsou bílé, kulaté, bikonvexní tablety s půlicí rýhou na jedné straně a vyražením 40 na druhé straně. Rozměr jedné tablety je přibližně 11,0 mm.

80 mg: potahované tablety přípravku Stavra jsou bílé, podlouhlé, bikonvexní tablety s půlicí rýhou na jedné straně a vyražením 80 na druhé straně. Rozměry jedné tablety jsou přibližně 20,0 mm x 8,0 mm.

Tabletu lze rozdělit na dvě stejné dávky.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Hvpercholesterolémie

Atorvastatin je indikován jako doplněk k dietě ke snížení zvýšeného celkového cholesterolu (TC), LDL-cholesterolu (LDL-C), apolipoproteinu B a hladiny triglyceridů u dospělých, dospívajících a dětí ve věku od 10 let a starších s primární hypercholesterolémií včetně familiární hypercholesterolémie (heterozygotní forma) nebo se smíšenou (kombinovanou) hyperlipidémií (odpovídající typu IIa a typu IIb podle klasifikace dle Fredricksona), pokud dieta a jiná nefarmakologická opatření nevedla k dostatečnému účinku.

Atorvastatin je také indikován ke snížení celkového cholesterolu (TC) a LDL-cholesterolu u dospělých pacientů s homozygotní familiární hypercholesterolémií, jako přídatná léčba k další hypolipidemické terapii (např. LDL aferéza) nebo v případech, kdy nej sou tyto léčebné metody dostupné.

Prevence kardiovaskulárního onemocnění

Prevence kardiovaskulárních příhod u dospělých pacientů, u nichž je odhadováno vysoké riziko první kardiovaskulární příhody (viz bod 5.1), jako přídatná léčba ke korekci jiných rizikových faktorů.

4.2    Dávkování a způsob podání

Dávkování

Před zahájením léčby přípravkem Stavra by měl mít pacient předepsán standardní dietní cholesterol snižující režim, který by měl dodržovat i po celou dobu léčby přípravkem Stavra. Dávka by měla být individuálně upravena podle výchozích hladin LDL-cholesterolu, cílů léčby a reakce pacienta.

Obvyklá počáteční dávka je 10 mg jednou denně. V intervalech 4 týdny a více je třeba provést úpravu dávkování. Maximální dávka je 80 mg jednou denně.

Primární hypercholesterolémie a smíšená (kombinovaná) hyperlipidémie

U většiny pacientů je dávka 10 mg přípravku Stavra denně dostačující. Terapeutický účinek se objeví zpravidla za 2 týdny a maximální terapeutický účinek bývá zpravidla dosažen za 4 týdny. Účinek je udržován chronickou terapií.

Heterozygotní _ familiární hvpercholesterolémie

Léčba pacientů by se měla zahájit 10 mg přípravku Stavra denně. Další úprava dávkování je pak individuální a měla by být prováděna každé 4 týdny až do dávky 40 mg denně. Potom může být dávka buď zvýšena na maximální dávku 80 mg denně nebo se může kombinovat sekvestrant žlučových kyselin se 40 mg přípravku atorvastatin denně.

Homozygotní familiární hvpercholesterolémie K dispozici jsou pouze omezené údaje (viz bod 5.1).

U pacientů s homozygotní familiární hypercholesterolémií je dávkování atorvastatinu stanoveno na 10-80 mg denně (viz bod 5.1). Atorvastatin by se měl u těchto pacientů podávat jako přídatná léčba k další hypolipidemické terapii (např. LDL aferéza) nebo v případech, kdy nejsou tyto léčebné metody dostupné.

Prevence kardiovaskulárního onemocnění

Dávkování u studie primární prevence bylo 10 mg denně. Pro dosažení hladin (LDL-) cholesterolu, které jsou v souladu se současnými směrnicemi, může být nezbytné použití vyšších dávek.

Porucha funkce ledvin

Žádná úprava dávky není nutná (viz bod 4.4).

Porucha _ funkce _ jater

U pacientů s poruchou jater by měl být přípravek Stavra používán s opatrností (viz body 4.4 a 5.2). Přípravek Stavra je u pacientů s aktivní poruchou funkce jater kontraindikován (viz bod 4.3).

Použití u starších pacientů

Účinnost a bezpečnost přípravku je u pacientů starších 70 let při doporučeném dávkování srovnatelná s obecnou populací.

Pediatrická _ populace Hypercholesterolémie:

Podávání u pediatrické populace musí být prováděno pouze lékaři se zkušenostmi s léčbou pediatrické hyperlipidémie a pro posouzení průběhu léčby musí být pacienti pravidelně vyšetřováni.

U pacientů ve věku od 10 a více let je doporučenou úvodní dávkou 10 mg atorvastatinu denně s titrací až na 20 mg denně. Titrace musí být prováděna podle individuální reakce a snášenlivosti pediatrických pacientů. Bezpečnostní informace pro pediatrické pacienty léčené dávkami nad 20 mg, což odpovídá přibližně 0,5 mg/kg, jsou omezené.

U dětí ve věku od 6 do 10 let jsou pouze omezené zkušenosti (viz bod 5.1). Atorvastatin není indikován pro léčbu pacientů do 10 let.

Jiné lékové formy/síly mohou být pro tuto věkovou skupinu vhodnější.

Způsob podání

Přípravek Stavra je podáván perorálně. Každá denní dávka atorvastatinu je podávána najednou a může být podávána v jakoukoli denní dobu s jídlem nebo bez jídla.

4.3    Kontraindikace

Přípravek Stavra je kontraindikován u pacientů:

-    s hypersenzitivitou na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

-    S aktivním jaterním onemocněním nebo neobjasněným přetrvávajícím zvýšením sérových transamináz na více než trojnásobek horní meze normálních hodnot.

-    V těhotenství, v období kojení a u žen v reprodukčním věku, které nepoužívají vhodnou antikoncepci (viz bod 4.6).

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Účinky na játra

Jaterní testy by měly být provedeny před zahájením léčby a pravidelně kontrolovány v průběhu léčby. Pacientům, u kterých se vyvinou jakékoli příznaky jaterního poškození, musí být provedeno vyšetření funkce jater. Pacienti, u kterých se objeví zvýšení transamináz, musí být sledováni až do doby, než se abnormalita (abnormality) opět normalizují. Pokud přetrvávají více než trojnásobně zvýšené hodnoty horní hranice normálu (HHN) transamináz, doporučuje se dávku přípravku Stavra snížit nebo jeho podávání přerušit (viz bod 4.8). Pacienti, kteří konzumují velké množství alkoholu nebo mají v anamnéze jatemí onemocnění, by měli být léčeni přípravkem Stavra s opatrností.

Prevence cévní mozkové příhody agresivním snížením hladiny cholesterolu (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels - SPARCL)

V    post-hoc analýze subtypů cévní mozkové příhody (CMP) u pacientů bez ischemické choroby srdeční (ICHS), kteří nedávno prodělali CMP nebo transientní ischemickou ataku (TIA), byl vyšší výskyt hemoragické CMP u pacientů užívajících atorvastatin 80 mg ve srovnání s pacienty užívajícími placebo. Zvýšené riziko platí zejména u pacientů, kteří prodělali hemoragickou CMP nebo lakunární infarkt před vstupem do studie. Pro pacienty s hemoragickou CMP nebo lakunárním infarktem v anamnéze není poměr riziko-přínos při užívání atorvastatinu 80 mg zcela jasný a před zahájením léčby by mělo být pečlivě zváženo potenciální riziko hemoragické CMP (viz bod 5.1).

Účinky na kosterní svalovinu

Atorvastatin, stejně jako ostatní zástupci inhibitorů HMG-CoA reduktázy, může mít ve vzácných případech vliv na kosterní svalovinu, může způsobovat myalgie, myositidy a myopatie, které mohou přejít do rhabdomyolýzy, potenciálně život ohrožujícího stavu, charakterizovaného výrazně zvýšenými hladinami kreatinkinázy (CK) (> 10násobek HHN), myoglobinémií a myoglobinurií, které mohou vyústit v renální selhání.

Výskyt imunitně zprostředkované nekrotizující myopatie (IMNM) v průběhu nebo po ukončení léčby některými statiny byl hlášen velmi vzácně. Klinicky je IMNM charakterizována perzistentní proximální svalovou slabostí a zvýšením sérové kreatinkinázy, které přetrvává navzdory přerušení léčby statiny.

Před zahájením léčby

Atorvastatin musí být předepisován s opatrností pacientům s predisponujícími faktory pro rhabdomyolýzu. Před zahájením léčby statiny je nutné v následujících případech změřit hladinu kreatinkinázy (CK):

-    Porucha funkce ledvin.

-    Hypotyreóza.

-    Osobní nebo rodinná anamnéza hereditárních svalových poruch.

-    Anamnéza svalové toxicity v souvislosti s užíváním statinů nebo fibrátů.

-    Jaterní onemocnění v anamnéze a/nebo nadměrná konzumace    alkoholu.

-    U starších pacientů (ve    věku    nad    70    let)    je    třeba    zvážit    potřebu    takových opatření

s ohledem na přítomnost dalších predisponujících faktorů pro rhabdomyolýzu.

-    V situacích, kdy se mohou objevit zvýšené plazmatické hladiny, jako při interakcích (viz bod 4.5) a u zvláštních populací včetně genetických subpopulací (viz bod 5.2).

V    takových případech je třeba riziko léčby zvážit vzhledem k možnému přínosu a doporučuje se klinické monitorování.

Pokud jsou hladiny CK významně zvýšené na začátku (> 5násobek HHN), neměla by se léčba začínat.

Měření kreatinkinázy

Kreatinkináza (CK) by se neměla měřit po namáhavém cvičení nebo v přítomnosti pravděpodobné alternativní příčiny zvýšení CK, která může ovlivňovat interpretaci výsledku. Pokud jsou hladiny CK na začátku významně zvýšené (> 5násobek HHN), je pro potvrzení výsledků nutné vyšetření opakovat v rozmezí 5-7 dnů.

Během léčby

-    Pacienti musí být požádáni o okamžité oznámení bolestí svalů, křečí nebo slabosti, obzvláště pokud jsou provázeny malátností a horečkou.

-    Pokud se objeví tyto příznaky během léčby atorvastatinem, je třeba změřit pacientovi hladiny CK. Pokud jsou tyto hladiny významně zvýšené ( > 5násobek HHN), je třeba léčbu přerušit.

-    Pokud jsou svalové příznaky vážné nebo způsobují každodenní obtíže, je třeba zvážit přerušení léčby, i když jsou hladiny CK zvýšeny na < 5násobek HHN.

-    Pokud příznaky odezní a hladiny CK se vrátí do normálu, je možné zvážit obnovení léčby atorvastatinem nebo podávání jiného statinu, a to nejnižší dávkou a za pečlivého sledování.

-    Léčbu atorvastatinem je nutné přerušit, pokud se objeví klinicky významné zvýšení hladin CK (> 10násobek HHN), nebo pokud je diagnostikována nebo předpokládána rhabdomyolýza.

Souběžná léčba s _ jinými léčivými _přípravky

Riziko rhabdomyolýzy je zvýšené, užívá-li se atorvastatin při současném podávání určitých léčivých přípravků, které mohou zvyšovat plazmatickou koncentraci atorvastatinu, jako jsou silné inhibitory CYP3A4 nebo inhibitory transportních proteinů (např. cyklosporin, telitromycin, klaritromycin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol a inhibitory HIV proteázy zahrnující ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, atd.). Riziko myopatie může být rovněž zvýšeno současným užíváním gemfibrozilu a jiných fibrátů, erytromycinu, niacinu a ezetimibu. Pokud je možné, měly by být místo těchto léčivých přípravků zváženy alternativní (neinterferující) typy léčby.

V případech, kdy je souběžné podávání těchto léčivých přípravků s atorvastatinem nezbytné, měl by být pečlivě zvážen poměr přínosu a rizika souběžné léčby. Pokud pacienti užívají léčivé přípravky, které zvyšují plazmatickou koncentraci atorvastatinu, je doporučena nižší maximální dávka atorvastatinu. Navíc, v případě silných inhibitorů CYP3A4 by měla být zvážena nižší počáteční dávka atorvastatinu a doporučuje se vhodné klinické sledování těchto pacientů (viz bod

4.5) .

Současné podávání atorvastatinu a kyseliny fusidové se nedoporučuje, proto je během léčby kyselinou fusidovou vhodné zvážit dočasné přerušení léčby tímto léčivým přípravkem (viz bod

4.5) .

Pediatrická populace

Údaje o bezpečnosti léčby ve vztahu k vývoji u pediatrické populace nebyly stanoveny (viz bod 4.8).

Intersticiální plicní choroba

Ve výjimečných případech byla u některých statinů hlášena intersticiální plicní choroba, zejména při dlouhodobé léčbě (viz bod 4.8). Průvodní příznaky mohou zahrnovat dušnost, neproduktivní kašel a narušení celkového zdravotního stavu (únava, pokles hmotnosti a teplota). Pokud je podezření, že u pacienta došlo k rozvoji intersticiální plicní choroby, je třeba ukončit léčbu statiny.

Diabetes mellitus

Některé důkazy naznačují, že statiny zvyšují hladinu glukózy v krvi a u některých pacientů s vysokým rizikem vzniku diabetu, mohou vyvolat hyperglykémii, která již vyžaduje diabetologickou péči. Toto riziko je však převýšeno snížením vaskulárního rizika u statinů a není proto důvodem pro ukončení léčby statiny. Pacienti se zvýšeným rizikem pro vznik diabetu (glukóza nalačno 5,6 až 6,9 mmol/l, BMI > 30kg/m², zvýšení triglyceridů, hypertenze) musí být klinicky a biochemicky monitorováni v souladu s národními doporučeními.

Pomocné látky

Přípravek Stavra obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými hereditárními problémy jako jsou intolerance galaktózy, deficit laktázy nebo glukózo-galaktózová malabsorbce, by neměli tento přípravek užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Účinek současně užívaných léčivých přípravků na atorvastatin

Atorvastatin je metabolizován cytochromem P450 3A4 (CYP3A4) a je substrátem transportních proteinů, např. transportéru pro jaterní vychytávání OATP1B1. Současné podávání inhibitorů cytochromu CYP3A4 nebo inhibitorů transportních proteinů může vést ke zvýšení plazmatických koncentrací atorvastatinu a zvýšenému riziku myopatie. Toto riziko může být zvýšené i při souběžném podání atorvastatinu s dalšími léčivými přípravky, které mohou mít potenciál k vyvolání myopatie, jako jsou fibráty a ezetimib (viz bod 4.4).

Inhibitory CYP3A4

Bylo prokázáno, že silné inhibitory CYP3A4 vedou k významně zvýšeným koncentracím atorvastatinu (viz tabulka 1 a podrobnější údaje níže). Souběžnému podávání silných inhibitorů CYP3A4 (např. cyklosporin, telitromycin, klaritromycin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol a inhibitory HIV proteázy zahrnující ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, atd.) je třeba se pokud možno vyhnout. V případech, kdy se souběžnému podání těchto léčivých přípravků s atorvastatinem nelze vyhnout, je nutné zvážit nižší počáteční a maximální dávky atorvastatinu a doporučuje se vhodné klinické sledování pacienta (viz tabulka 1).

Středně silné inhibitory CYP3A4 (např. erytromycin, diltiazem, verapamil a flukonazol) mohou zvýšit plazmatické koncentrace atorvastatinu (viz tabulka 1). Při užití erytromycinu v kombinaci se statiny bylo pozorováno zvýšené riziko myopatie. Interakční studie hodnotící účinky amiodaronu nebo verapamilu na atorvastatin nebyly provedeny. Amiodaron a verapamil jsou známé svojí inhibiční aktivitou CYP3A4 a souběžné podání s atorvastatinem může mít za následek zvýšenou expozici atorvastatinu. Proto je při souběžném podání se středně silnými inhibitory CYP3A4 vhodné podávat nižší maximální dávku atorvastatinu a doporučuje se náležité klinické sledování pacienta. Po zahájení léčby nebo úpravě dávky inhibitoru je doporučeno odpovídající klinické sledování.

Induktory CYP3A4

Souběžné podávání atorvastatinu s induktory cytochromu P450 3A (např. efavirenz, rifampin, třezalka tečkovaná) může vést k proměnlivému snížení plazmatických koncentrací atorvastatinu. S ohledem na duální mechanizmus interakce rifampinu (indukce cytochromu P450 3A a inhibice vychytávacího transportéru hepatocytu OATP1B1) se doporučuje při souběžném podávání atorvastatinu s rifampinem podání obou léčivých přípravků současně, protože zpožděné podání atorvastatinu po podání rifampinu může být spojeno s významným snížením plazmatických koncentrací atorvastatinu. Účinek rifampinu na koncentrace atorvastatinu v hepatocytech však není znám, a není-li možné souběžnému podání zabránit, je nutné u pacientů pečlivě sledovat účinnost léčby.

Inhibitory transportních proteinů

Inhibitory transportních proteinů (např. cyklosporin) mohou zvýšit systémovou expozici atorvastatinu (viz tabulka 1). Účinek inhibice vychytávacích jaterních transportérů na koncentrace atorvastatinu v hepatocytech není znám. Pokud není možné se souběžnému podání vyhnout, doporučuje se snížení dávky a klinické monitorování účinnosti (viz tabulka 1).

Gemfibrozil/fibráty

Použití samotných fibrátů je občas spojováno s účinky na svaly, včetně rhabdomyolýzy. Riziko těchto účinků může být vyšší při souběžném užívání fibrátů s atorvastatinem. Pokud není možné se souběžnému podání vyhnout, je nutné podávat nejnižší terapeuticky účinnou dávku atorvastatinu a náležitě pacienta sledovat (viz bod 4.4).

Použití samotného ezetimibu je spojováno s účinky na svaly, včetně rhabdomyolýzy. Riziko těchto účinků může být proto vyšší za současného užívání ezetimibu s atorvastatinem. U těchto pacientů se doporučuje odpovídající klinické monitorování.

Kolestipol

Plazmatické koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů byly snížené (přibližně o 25 %) při současném užívání přípravku Stavra a kolestipolu. Hypolipidemické účinky však byly větší při souběžném podání přípravku Stavra a kolestipolu, než při podání každého léčivého přípravku samostatně.

Kyselina _ fusidová

Nebyly provedeny žádné studie interakcí mezi atorvastatinem a kyselinou fusidovou. Podobně jako u jiných statinů byly po uvedení na trh hlášeny po souběžném užití atorvastatinu a kyseliny fusidové účinky na svaly, včetně rhabdomyolýzy. Mechanismus této interakce není znám. Pacienty je nutné pečlivě sledovat a případně dočasně vysadit léčbu atorvastatinem.

Účinek atorvastatinu na souběžně podávané léčivé přípravky

Digoxin

Při současném vícenásobném podání digoxinu s atorvastatinem o dávce 10 mg se mírně zvýšila koncentrace digoxinu v ustáleném stavu. Pacienty léčené digoxinem je nutné náležitě sledovat.

Perorální antikoncepce

Současné užívání přípravku Stavra a perorální antikoncepce vede ke zvýšení plazmatické koncentrace norethindronu a ethinylestradiolu.

Warfarin

V klinické studii s pacienty dlouhodobě léčenými warfarinem vedlo současné užívání atorvastatinu v dávce 80 mg denně a warfarinu během prvních 4 dnů léčby k mírnému zkrácení protrombinového času (o přibližně 1,7 sekundy), který se vrátil k normálním hodnotám v průběhu 15 dnů léčby atorvastatinem. Přestože bylo hlášeno pouze několik velmi vzácných případů klinicky významných antikoagulačních interakcí, je nutné u pacientů užívajících kumarinová antikoagulancia zjistit protrombinový čas před zahájením léčby atorvastatinem a poté dostatečně často na začátku léčby, k ujištění zda nedochází k významným změnám protrombinového času. Po potvrzení stabilního protrombinového času je vhodné protrombinový čas sledovat v obvyklých intervalech doporučených pro pacienty užívající kumarinová antikoagulancia. Při změně dávky nebo vysazení atorvastatinu se musí celý postup opakovat. U pacientů, kteří neužívali antikoagulancia, nebyla léčba atorvastatinem spojena s krvácením ani se změnami protrombinového času.

Pediatrická populace

Studie mezilékových interakcí byly provedeny pouze u dospělých. Rozsah interakcí není u pediatrické populace znám. Pro pediatrickou populaci je třeba zvážit výše uvedené interakce pro dospělé a upozornění uvedená v bodu 4.4.

Tabulka 1: Účinek současně užívaných léčivých přípravků na farmakokinetiku atorvastatinu

Souběžně podávané léčivé přípravky a dávkování	Atorvastatin
	Dávka (mg)	Změna AUC&	Klinické doporučení#
Tipranavir 500 mg 2x denně/ Ritonavir	40 mg v den 1,	t 9,4krát	V případech, kdy je souběžné

200 mg 2x denně, 8 dnů (14. - 21. den)	10 mg den 20		podávání nezbytné, nepřekračujte dávku 10 mg atorvastatinu denně. U těchto pacientů se doporučuje důkladné klinické monitorování.
Cyklosporin 5,2 mg/kg/den, stabilní dávka	10 mg 1x denně po dobu 28 dnů	t 8,7krát
Lopinavir 400 mg 2x denně/ Ritonavir 100 mg 2x denně, 14 dnů	20 mg 1x denně po dobu 4 dnů	t 5,9krát	V případech, kdy je souběžné podávání nezbytné, jsou doporučeny nižší udržovací dávky atorvastatinu. Při dávkách atorvastatinu překračujících 20 mg se doporučuje důkladné klinické sledování pacientů.
Klarithromycin 500 mg 2x denně, 9 dnů	80 mg 1x denně po dobu 8 dnů	t 4,4krát
Sachinavir 400 mg 2x denně/ Ritonavir (300 mg 2x denně od 5.-7. dne, zvýšení na 400 mg 2x denně v den 8), 5.-18. den, 30 min po podání atorvastatinu	40 mg 1x denně po dobu 4 dnů	t 3,9krát	V případech, kdy je souběžné podávání nezbytné, jsou doporučeny nižší udržovací dávky atorvastatinu. Při dávkách atorvastatinu překračujících 40 mg se doporučuje důkladné klinické sledování pacientů.
Darunavir 300 mg 2x denně/ Ritonavir 100 mg 2x denně, 9 dnů	10 mg 1x denně po dobu 4 dnů	t 3,3krát
Itrakonazol 200 mg 1x denně, 4 dny	40 mg jednorázová dávka	t 3,3krát
Fosamprenavir 700 mg 2x denně/ Ritonavir 100 mg 2x denně, 14 dnů	10 mg 1x denně po dobu 4 dnů	t 2,5krát
Fosamprenavir 1400 mg 2x denně, 14 dnů	10 mg 1x denně po dobu 4 dnů	t 2,3krát
Nelfinavir 1250 mg 2x denně, 14 dnů	10 mg 1x denně po dobu 28 dnů	t 1,7krátA	Žádné zvláštní doporučení.
Grapefruitová šťáva, 240 ml 1x denně *	40 mg jednorázová dávka	t 37%	Současný příjem velkého množství grapefruitové šťávy a atorvastatinu není doporučen.
Diltiazem 240 mg 1x denně, 28 dnů	40 mg jednorázová dávka	t 51%	Po zahájení léčby nebo po úpravě dávky diltiazemu je doporučeno klinické sledování těchto pacientů.
Erytromycin 500 mg 4x denně, 7 dnů	10 mg jednorázová dávka	t 33%a	Je doporučena nižší maximální dávka a klinické sledování těchto pacientů.
Amlodipin 10 mg, jednorázová dávka	80 mg jednorázová dávka	t 18%	Žádné zvláštní doporučení.
Cimetidin 300 mg 4x denně, 2 týdny	10 mg 1x denně po dobu 4 týdnů	i méně než 1 %a	Žádné zvláštní doporučení.
Antacida obsahující suspenzi hydroxidu	10 mg 1x	4 35%A	Žádné zvláštní doporučení.

hořečnatého a hlinitého, 30 ml 4x denně, 2 týdny	denně po dobu 4 týdnů
Efavirenz 600 mg 1x denně, 14 dnů	10 mg po dobu 3 dnů	j 41%	Žádné zvláštní doporučení.
Rifampin 600 mg 1x denně, 7 dnů (podáváno souběžně)	40 mg jednorázová dávka	t 30%	Pokud je souběžné podání nezbytné, je u souběžného podávání atorvastatinu s rifampinem doporučeno klinické sledování.
Rifampin 600 mg 1x denně, 5 dnů (oddělené dávky)	40 mg jednorázová dávka	j 80%
Gemfibrozil 600 mg 2x denně, 7 dnů	40mg jednorázová dávka	t 35%	Je doporučena nižší úvodní dávka a klinické sledování těchto pacientů.
Fenofibrát 160 mg 1x denně, 7 dnů	40mg jednorázová dávka	t 3%	Je doporučena nižší úvodní dávka a klinické sledování těchto pacientů.

Údaje uvedené jako x-násobek změny představují jednoduchý poměr mezi souběžným podáváním a podáváním samotného atorvastatinu (tj. 1-násobek = beze změny). Údaje uvedené jako % změna představují relativní % rozdíl k samotnému atorvastatinu (tj. 0 % = beze změny).

#    Viz bod 4.4 a 4.5 pro klinickou významnost.

*    Obsahuje jednu nebo více složek, které inhibují CYP3A4 a mohou zvýšit plazmatické koncentrace léčivých přípravků metabolizovaných CYP3A4. Příjem jedné 240 ml skleničky grapefruitové šťávy měl rovněž za následek snížení AUC o 20,4 % u aktivního orthohydroxy metabolitu. Velké množství grapefruitové šťávy (více než 1,2 l denně po dobu 5 dnů) zvýšila AUC atorvastatinu 2,5krát a AUC aktivních látek (atorvastatinu a metabolitů).

^A Celková aktivita ekvivalentní atorvastatinu.

Nárůst je označen jako „t”, pokles jako „j”.

Atorvastatin a dávkování	Souběžně podávaný léčivý přípravek
	Léčivý přípravek / dávka (mg)	Změna v AUC&	Klinické doporučení
80 mg 1x denně po dobu 10 dnů	Digoxin 0,25 mg 1x denně, 20 dnů	t 15%	Pacienty léčené digoxinem je nutné náležitě sledovat.
40 mg 1x denně po dobu 22 dnů	Perorální antikoncepce 1x denně, 2 měsíce -    norethindron 1 mg -    ethinylestradiol 35 ^g	t 28% t 19%	Žádné zvláštní doporučení.
80 mg 1x denně po dobu 15 dnů	* Fenazon, 600 mg jednorázová dávka	t 3%	Žádné zvláštní doporučení.

(tj. 0 % = beze změny).

* Souběžné podání několika dávek atorvastatinu a fenazonu mělo za následek malý nebo nezjistitelný účinek na clearance fenazonu.

Nárůst je označen jako „t”, pokles jako „j”.

OD = jednou denně; SD = jednorázová dávka

Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku

Ženy ve fertilním věku musí během léčby používat vhodné antikoncepční prostředky (viz bod 4.3).

Těhotenství

Užívání přípravku Stavra je během těhotenství kontraindikováno (viz bod 4.3). Bezpečnost u těhotných žen nebyla stanovena. U těhotných žen nebyly provedeny žádné kontrolované klinické studie s přípravkem Stavra. Po intrauterinní expozici inhibitorům HMG-CoA reduktázy byly vzácně hlášeny kongenitální anomálie. Studie se zvířaty prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3).

Léčba matek atorvastatinem může snížit plodovou hladinu mevalonátu, který je prekurzorem biosyntézy cholesterolu. Ateroskleróza je chronický proces a obvyklé vysazení hypolipidemik v těhotenství by mělo mít malý vliv na dlouhodobé riziko spojené s primární hypercholesterolémií.

Z těchto důvodů by přípravek Stavra neměly užívat těhotné ženy, ženy plánující těhotenství nebo ženy, u kterých se předpokládá, že jsou těhotné. Léčba přípravkem Stavra má být vysazena po celou dobu trvání těhotenství nebo do doby, kdy je potvrzeno, že žena není těhotná (viz bod 4.3).

Kojení

Není známo, zda se atorvastatin nebo jeho metabolity vylučují do mateřského mléka. U laboratorních potkanů byla zjištěna obdobná koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů v mléce jako v plazmě (viz bod 5.3). Vzhledem k možnosti závažných nežádoucích účinků nesmí ženy užívající přípravek Stavra kojit své děti (viz bod 4.3). Atorvastatin je během kojení kontraindikován (viz bod 4.3).

Fertilita

Ve studiích se zvířaty neměl atorvastatin žádný vliv na samčí nebo samičí fertilitu (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Stavra má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

V databázi placebem kontrolovaných klinických studií s atorvastatinem zahrnujících 16066 pacientů léčených v průměru 53 týdnů (8755 atorvastatin vs. 7311 placebo) ukončilo léčbu kvůli nežádoucím účinkům 5,2 % pacientů ve srovnání se 4 % pacientů, kteří užívali placebo. Následující tabulka ukazuje profil nežádoucích účinků atorvastatinu, stanovený na základě údajů získaných z klinických studií a rozsáhlého sledování po uvedení přípravku na trh.

Odhadnutá frekvence účinků je hodnocena dle následující konvence:

Velmi časté (> 1/10)

Časté (>1/100 až < 1/10)

Méně časté (>1/1000 až < 1/100)

Vzácné (> 1/10 000 až < 1/1000)

Velmi vzácné (<1/10000)

Infekce a infestace Časté: nazofaryngitida.

Poruchy krve a lymfatického systému Vzácné: trombocytopenie.

Poruchy imunitního systému Časté: alergické reakce.

Velmi vzácné: anafylaxe.

Poruchy metabolismu a výživy Časté: hyperglykémie.

Méně časté: hypoglykémie, nárůst tělesné hmotnosti, anorexie.

Psychiatrické poruchy

Méně časté: noční můry, nespavost.

Poruchy nervového systému Časté: bolest hlavy.

Méně časté: závrať, parestézie, hypestézie, dysgeuzie, amnézie.

Vzácné: periferní neuropatie.

Poruchy oka

Méně časté: rozmazané vidění.

Vzácné: poruchy zraku.

Poruchy ucha a labyrintu Méně časté: tinitus.

Velmi vzácné: ztráta sluchu.

Respirační, hrudní a mediastinální _poruchy:

Časté: faryngolaryngeální bolest, epistaxe.

Gastrointestinální _ poruchy

Časté: zácpa, plynatost, dyspepsie, nevolnost, průjem.

Méně časté: zvracení, bolest horní i dolní části břicha, říhání, pankreatitida.

Poruchy jater a žlučových cest Méně časté: hepatitida.

Vzácné: cholestáza.

Velmi vzácné: jaterní selhání.

Poruchy kůže a _podkožní tkáně

Méně časté: kopřivka, kožní vyrážka, pruritus, alopecie.

Vzácné: angioneurotický edém, bulózní dermatitidy zahrnující erythema multiforme, Stevens-Johnsonův syndrom a toxickou epidermální nekrolýzu.

Poruchy svalové a kosterní soustavy a _pojivové tkáně

Časté: myalgie, artralgie, bolest končetin, svalové křeče, otok kloubů, bolesti zad.

Méně časté: bolest krku, svalová únava.

Vzácné: myopatie, myositida, rhabdomyolýza, tendinopatie, někdy komplikovaná rupturou. Četnost není známa: Imunitně zprostředkovaná nekrotizující myopatie (viz bod 4.4).

Poruchy reprodukčního systému a prsu Velmi vzácné: gynekomastie.

Celkové _poruchy a reakce v místě aplikace

Méně časté: slabost, astenie, bolest na hrudi, periferní otok, únava, teplota.

Vyšetření

Časté: abnormální testy funkce jater, zvýšení hladiny kreatinkinázy v krvi.

Méně časté: přítomnost bílých krvinek v moči.

Stejně jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy byl u pacientů léčených atorvastatinem pozorován vzestup transamináz v séru. Tyto změny byly obvykle mírné, přechodného charakteru a nevyžadovaly přerušení léčby. Klinicky významné zvýšení (> 3násobek horní hranice normálu) sérových transamináz se vyskytlo u 0,8 % pacientů léčených atorvastatinem. Tato zvýšení byla závislá na dávce a u všech pacientů byla reverzibilní.

V klinických studiích se při léčbě atorvastatinem vyskytlo zvýšení hladin sérové kreatinkinázy (CK) na více než trojnásobek horní hranice normálu u 2,5 % pacientů, což bylo obdobné jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy. Hladiny vyšší než desetinásobek horní hranice normálu se vyskytly u 0,4 % pacientů léčených atorvastatinem (viz bod 4.4).

Pediatrická populace

Databáze klinické bezpečnosti zahrnuje údaje o bezpečnosti u 249 pediatrických pacientů, kterým byl podáván atorvastatin, z nichž 7 pacientů bylo mladších 6 let, 14 pacientů bylo ve věku 6 až 9 let a 228 pacientů bylo ve věku 10 až 17 let.

Poruchy nervového systému Časté: bolest hlavy.

Gastrointestinální poruchy Časté: bolest břicha.

Vyšetření

Časté: zvýšení alanin aminotransferázy, zvýšení kreatinfosfokinázy v krvi.

Na základě dostupných údajů se předpokládá, že frekvence, typ a závažnost nežádoucích reakcí bude u dětí stejná jako u dospělých. O dlouhodobé bezpečnosti u pediatrické populace existuje v současnosti pouze omezené množství údajů.

Následující nežádoucí účinky byly pozorovány u některých statinů:

•    Sexuální dysfunkce.

•    Deprese.

•    Výjimečné případy intersticiální plicní choroby, zejména při dlouhodobé léčbě (viz bod 4.4).

•    Diabetes mellitus: frekvence výskytu bude záviset na přítomnosti nebo absenci rizikových faktorů (glukóza nalačno > 5,6 mmol/l, BMI > 30kg/m², zvýšení triglyceridů v krvi, hypertenze v anamnéze).

4.9    Předávkování

Pro předávkování přípravkem Stavra není k dispozici specifická léčba. Pokud by došlo k předávkování, pacient by měl být léčen symptomaticky a měla by se podle potřeby zahájit podpůrná opatření. Je třeba provést jaterní testy a monitorovat hladiny CK v séru. Vzhledem k tomu, že se atorvastatin výrazně váže na plazmatické proteiny, neočekává se, že bude mít léčba hemodialýzou pro urychlení jeho vyloučení význam.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Přípravky modifikující lipidy, inhibitory reduktázy HMG-CoA, ATC kód: C10AA05

Atorvastatin je selektivní a kompetitivní inhibitor reduktázy HMG-CoA, což je enzym limitující rychlost konverze 3-hydroxy-3-methylglutaryl koenzymu A na mevalonát, což je prekurzor sterolů včetně cholesterolu. V játrech jsou triglyceridy a cholesterol začleněny do VLDL (lipoproteiny o velmi nízké hustotě) a uvolňovány do plazmy, která je transportuje do periferních tkání. Lipoproteiny o nízké hustotě (LDL), vzniklé z VLDL, jsou katabolizovány primárně prostřednictvím receptoru s vysokou afinitou k LDL (LDL receptor).

Atorvastatin snižuje hladiny cholesterolu a lipoproteinů v plazmě inhibicí HMG-CoA reduktázy a následně inhibicí biosyntézy cholesterolu v játrech a zvýšením počtu jaterních LDL receptorů na buněčném povrchu, čímž je urychleno vychytávání a katabolizmus LDL.

Atorvastatin snižuje tvorbu LDL a počet LDL částic. Atorvastatin způsobuje výrazné a trvalé zvýšení aktivity LDL receptorů spojené s výhodnými změnami kvality cirkulujících LDL částic. Atorvastatin účinně snižuje hladiny LDL-cholesterolu u pacientů s homozygotní familiární hypercholesterolémií, což je populace pacientů, která obvykle nereaguje na hypolipidemické léčivé přípravky.

Ve studii sledující vliv dávky na účinnost léčby bylo prokázáno, že atorvastatin snížil koncentrace celkového cholesterolu (30-46 %), LDL-cholesterolu (41-61 %), apolipoproteinu B (34-50 %) a triglyceridů (14-33 %), přičemž současně vyvolává ve variabilní míře zvýšení HDL-cholesterolu a apolipoproteinu A1. Tyto výsledky jsou konzistentní u pacientů s heterozygotní familiární hypercholesterolémií, nefamiliárními formami hypercholesterolémie a smíšenými hyperlipidémiemi, včetně pacientů s non-inzulín dependentním diabetes mellitus.

Bylo prokázáno, že snížení celkového cholesterolu, LDL-cholesterolu a apolipoproteinu B snižuje riziko kardiovaskulárních příhod a kardiovaskulární mortality.

Homozygotní familiární hypercholesterolémie

V multicentrické 8týdenní nezaslepené studii použití léku ze soucitu s dobrovolnou možností prodloužení bylo zařazeno 335 pacientů, z nichž 89 trpělo homozygotní familiární hypercholesterolémií. U těchto 89 pacientů bylo průměrné snížení LDL-cholesterolu přibližně 20%. Atorvastatin byl podáván v dávkách až 80 mg/den.

Ateroskleróza

Ve studii REVERSAL (Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering Study) se hodnotil efekt intenzivní hypolipidemické léčby pomocí atorvastatinu v dávce 80 mg a standardní hypolipidemické léčby pomocí pravastatinu v dávce 40 mg na aterosklerózu koronárních tepen pomocí intravaskulárního ultrazvuku (IVUS) během angiografie u pacientů s ischemickou chorobou srdeční (ICHS). V tomto randomizovaném, dvojitě zaslepeném, multicentrickém, kontrolovaném klinickém hodnocení byl IVUS proveden při zahájení a poté po 18 měsících u 502 pacientů. Ve skupině s atorvastatinem (n=253) nebyla zjištěna žádná progrese aterosklerózy.

Střední procentuální změna celkového objemu atheromu (primární kritérium studie) oproti základním hodnotám činila -0,4 % (p=0,98) ve skupině s atorvastatinem a +2,7 % (p=0,001) ve skupině s pravastatinem (n=249). V porovnání s pravastatinem byly účinky atorvastatinu statisticky významné (p=0,02). Účinek intenzivního snižování hladiny lipidů na kardiovaskulární cílové parametry (např. potřeba revaskularizace, nefatální infarkt myokardu, koronární smrt) nebyl v rámci této studie zkoumán.

Ve skupině s atorvastatinem byla hladina LDL-cholesterolu snížena na střední hodnotu 2,04 mmol/l ± 0,8 (78,9 mg/dl ± 30) oproti základní hladině 3,98 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 28) a ve skupině s pravastatinem byla hladina LDL-cholesterolu snížena na střední hodnotu 2,85 mmol/l ± 0,7 (110 mg/dl ± 26) oproti základní hladině 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 26) (p<0,0001). Atorvastatin také statisticky významně snížil střední hodnoty celkového cholesterolu o 34,1 % (pravastatin: -18,4 %, p<0,0001), střední hodnoty hladin triglyceridů o 20 % (pravastatin: -6,8 %, p<0,0009) a střední hladiny apolipoproteinu B o 39,1 % (pravastatin: -22,0 %, p<0,0001). Atorvastatin zvýšil střední hladiny HDL-C o 2,9 % (pravastatin: +5,6 %, p=NS). Ve skupině s atorvastatinem byl zjištěn střední pokles CRP o 36,4 %, v porovnání se snížením o 5,2 % ve skupině s pravastatinem (p<0,0001).

Výsledky této studie byly získány při použití dávky 80 mg. Nelze je tudíž extrapolovat na nižší dávky.

Profily bezpečnosti a snášenlivosti byly u obou léčebných skupin srovnatelné.

Účinek intenzivního snižování lipidů na hlavní kardiovaskulární cílové parametry nebyl v této studii sledován. Proto není klinický význam těchto výsledků s ohledem na primární a sekundární prevenci kardiovaskulárních příhod znám.

Akutní koronární syndrom

Ve studii MIRACL byl hodnocen atorvastatin 80 mg u 3086 pacientů (atorvastatin n=1 538, placebo n=1548) s akutním koronárním syndromem (non-Q infarkt myokardu nebo nestabilní angina pectoris). Léčba byla zahájena v akutní fázi po přijetí do nemocnice a trvala po dobu 16 týdnů. Léčba atorvastatinem 80 mg/den prodloužila dobu do výskytu kombinovaného primárního cílového ukazatele definovaného jako úmrtí z jakékoli příčiny, nefatální infarkt myokardu, resuscitovaná srdeční zástava nebo angina pectoris s prokázanou ischémií vyžadující hospitalizaci, ukazující na snížení rizika o 16 % (p=0,048). K tomuto výsledku přispělo především 26% snížení opakovaných hospitalizací z důvodu anginy pectoris s prokázanou ischémií myokardu (p=0,018). Další sekundární cílové ukazatele nedosáhly statistické významnosti (souhrnně: placebo: 22,2 %, atorvastatin: 22,4%).

Bezpečnostní profil atorvastatinu ve studii MIRACL byl konzistentní s tím, co je popsáno v bodu 4.8.

Prevence kardiovaskulárního onemocnění

Účinek atorvastatinu na fatální a nefatální koronární chorobu srdeční byl hodnocen v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA). Pacienti byli hypertonici ve věku 40-79 let, bez předchozího infarktu myokardu nebo léčené anginy pectoris a s hladinami celkového cholesterolu <6,5 mmol/l (251 mg/dl). Všichni pacienti měli minimálně 3 předem definované kardiovaskulární rizikové faktory: mužské pohlaví, věk >55 let, kouření, diabetes, pozitivní rodinná anamnéza koronární choroby srdeční (KCHS) u příbuzných 1. stupně, poměr celkový cholesterol : HDL-cholesterol > 6, ischemická choroba dolních končetin, hypertrofie levé komory, předchozí cerebrovaskulární příhoda, specifické abnormality na EKG, proteinurie/albuminurie. Ne u všech zařazených pacientů bylo odhadované riziko první kardiovaskulární příhody považováno za vysoké.

Pacienti byli léčeni antihypertenzní terapií (buď režimem založeným na amlodipinu nebo na atenololu), a buď atorvastatinem 10 mg denně (n=5168) nebo placebem (n=5137).

Absolutní a relativní účinek na snížení rizi	ca pomocí atorvastatinu byl náslec		lující:
Událost	Relativní snížení rizika (%)	Počet příhod (atorvastatin vs. placebo)	Absolutní snížení rizika1 (%)	hodnota p
Fatální KCHS plus nefatální IM	36%	100 vs. 154	1,1%	0,0005
Kardiovaskulární příhody a	20%	389 vs. 483	1,9%	0,0008
revaskularizace celkem Koronární příhody celkem	29%	178 vs. 247	1,4%	0,0006
Naloženo na rozdílu počtu příhod, které se vyskytly v průbě KCHS = koronární choroba srdeční, IM = infarkt myokardu.		iu mediánu sledování trvajícím 3,3 roku.

Celková mortalita a kardiovaskulární mortalita nebyly signifikantně sníženy (185 vs. 212 příhod, p=0,17 a 74 vs. 82 příhod, p=0,51). V analýze podskupin založené na pohlaví (81 % mužů a 19 % žen) bylo možno sledovat prospěšný účinek z použití atorvastatinu u mužů, nemohl však být stanoven u žen, pravděpodobně v důsledku malého počtu příhod v ženské podskupině. Celková a kardiovaskulární mortalita byly číselně vyšší u žen (38 vs. 30 a 17 vs. 12), nedosáhly však statistické významnosti. Existovala významná interakce v závislosti na použité antihypertenzní výchozí terapii. Primární cílový ukazatel (fatální KCHS plus nefatální IM) byl atorvastatin signifikantně snížen u pacientů léčených amlodipinem (HR 0,47 (0,32-0,69), p = 0,00008), ne však u pacientů léčených atenololem (HR 0,83 (0,59-1,17), p= 0,287).

Účinek atorvastatinu na fatální a nefatální kardiovaskulární onemocnění byl též hodnocen v randomizované, dvojitě zaslepené, multicentrické, placebem kontrolované studii „Collaborative Atorvastatin Diabetes Study" (CARDS) u pacientů s diabetem 2. typu ve věku 40-75 let, bez kardiovaskulárního onemocnění v anamnéze a s LDL-C S 4,14 mmol/l (160 mg/dl) a TG S 6,78 mmol/l (600 mg/dl). Všichni pacienti měli minimálně 1 z následujících rizikových faktorů: hypertenze, aktivní kouření, retinopatie, mikroalbuminurie a makroalbuminurie.

Pacienti byli léčeni buď atorvastatinem 10 mg denně (n=1428) nebo placebem (n=1410), medián doby sledování byl 3,9 roků.

Absolutní a relativní účinek na snížení rizika pomocí atorvastatinu byl následující:

Událost	Relativní snížení rizika (%)	Počet příhod (atorvastatin vs. placebo)	Absolutní snížení rizika1 (%)	hodnota p
Závažné kardiovaskulární příhody (fatální a nefatální AIM, němý IM, náhlá	37%	83 vs. 127	3,2%	0,0010
srdeční smrt, nestabilní angina pectoris,	42%	38 vs. 64	1,9%	0,0070
CABG, PTCA, revaskularizace, mrtvice) MI (fatální a nefatální AMI, němý IM) Mrtvice (fatální a nefatální)	48%	21 vs. 39	1,3%	0,0163

¹Založeno na rozdílu příhod, které se vyskytly v průběhu mediánu sledování trvajícím 3,9 roku.

AIM = akutní infarkt myokardu, CABG = aortokoronární bypass, KCHS = koronární choroba srdeční, IM=infarkt myokardu, PTCA = perkutánní transluminální koronární angioplastika.

Nebyl nalezen rozdíl účinku léčby v závislosti na pohlaví pacienta, věku nebo výchozích hodnotách hladiny LDL-C. Byl zaznamenán příznivý trend v podílu celkové mortality (82 úmrtí ve skupině užívající placebo vs. 61 úmrtí ve skupině léčené atorvastatinem, p=0,0592).

Recidivující mrtvice

Ve studii SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels) byl hodnocen účinek atorvastatinu v dávce 80 mg denně nebo placeba na následný výskyt mrtvice u 4731 pacientů, kteří prodělali mrtvici nebo transientní ischemickou ataku (TIA) během předcházejících 6 měsíců a neměli koronární chorobu srdeční (KCHS) v anamnéze. 60 % pacientů byli muži ve věku 21-92 let (průměrný věk 63 let) a měli průměrné výchozí hodnoty LDL 133 mg/dl (3,4 mmol/l). Střední LDL-C byl 73 mg/dl (1,9 mmol/l) během léčby atorvastatinem a 129 mg/dl (3,3 mmol/l) během léčby placebem. Průměrná doba sledování byla

4,9 roků.

Atorvastatin v dávce 80 mg snižoval riziko primárního cílového ukazatele fatální nebo nefatální mrtvice o 15 % (poměr rizika 0,85, IS 95 %, 0,72-1,00; p=0,05 nebo 0,84, IS 95 %, 0,71-0,99; p=0,03 po úpravě výchozích faktorů) v porovnání s placebem. Mortalita ze všech příčin byla 9,1 % (216/2 365) u atorvastatinu vs. 8,9 % (211/2 366) u placeba.

V post-hoc analýze snižoval atorvastatin v dávce 80 mg výskyt ischemické mrtvice (218/2 365,

9,2 % vs. 274/2 366, 11,6 %, p=0,01) a zvyšoval incidenci hemoragické mrtvice (55/2 365, 2,3 % vs. 33/2 366, 1,4 %, p=0,02) ve srovnání s placebem.

• Riziko hemoragické mrtvice bylo zvýšené u pacientů, kteří vstupovali do studie s hemoragickou mrtvicí v anamnéze (7/45 u atorvastatinu vs. 2/48 u placeba, poměr rizika 4,06,

IS 95 %, 0,84-19,57) a riziko ischemické mrtvice bylo mezi skupinami obdobné (3/45 u atorvastatinu vs. 2/48 u placeba, poměr rizika 1,64, IS 95 %, 0,27-9,82).

• Riziko hemoragické mrtvice bylo zvýšené u pacientů, kteří vstupovali do studie s lakunárním infarktem v anamnéze (20/708 u atorvastatinu vs. 4/701 u placeba, poměr rizika 4,99, IS 95 %, 1,71-14,61), avšak riziko ischemické mrtvice bylo u těchto pacientů sníženo (79/708 u atorvastatinu vs.102/701 u placeba, poměr rizika 0,76, IS 95 %, 0,57-1,02). Je možné, že riziko mrtvice je zvýšené u pacientů s lakunárním infarktem v anamnéze, kteří užívají atorvastatin v dávce 80 mg/den.

Mortalita ze všech příčin byla 15,6 % (7/45) u atorvastatinu versus 10,4 % (5/48) v podskupině pacientů s dříve prodělanou hemoragickou mrtvicí. Mortalita ze všech příčin byla 10,9% (77/708) u atorvastatinu versus 9,1% (64/701) u placeba v podskupině pacientů s dříve prodělaným lakunárním infarktem.

Pediatrická populace

Heterozygotní familiární hypercholesterolémie u pediatrických pacientů ve věku 6-17 let U dětí a dospívajících s geneticky potvrzenou heterozygotní familiární hypercholesterolémií a výchozí hodnotou LDL-C ž4 mmol/l byla provedena 8týdenní nezaslepená studie s cílem vyhodnotit farmakokinetiku, farmakodynamiku, bezpečnost a snášenlivost atorvastatinu. Celkem bylo do této studie zahrnuto 39 dětí a dospívajících ve věku 6-17 let. V kohortě A bylo 15 dětí ve věku 6-12 let, vývojový stupeň 1 dle Tannerovy stupnice. V kohortě B bylo 24 dětí ve věku 1017 let, vývojový stupeň 2 a více dle Tannerovy stupnice.

Zahajovací dávka atorvastatinu byla 5 mg denně ve formě žvýkacích tablet v kohortě A a 10 mg denně ve formě tablet v kohortě B. Bylo povoleno zdvojit dávku atorvastatinu v případě, že subjekt nedosáhl cílové hladiny LDL-C < 3,35 mmol/l ve 4. týdnu a byl-li atorvastatin dobře snášen.

Střední hodnoty LDL-C, celkového cholesterolu, VLDL-C a Apo B se do týdne 2 snížily u všech subjektů. U subjektů se zdvojenou dávkou byl pozorován další pokles již ve 2. týdnu, při prvním vyšetření po zvýšení dávky. Střední procentuální snížení lipidových parametrů bylo podobné u obou kohort, nezávisle na tom, zda subjekty stále užívaly svoji zahajovací dávku nebo její zdvojenou dávku. V rámci celé škály expozic se v 8. týdnu hladina LDL-cholesterolu snížila v průměru o 40 % ve srovnání s výchozí hodnotou a hladina celkového cholesterolu v průměru o 30% ve srovnání s výchozí hodnotou.

Heterozygotní familiární hypercholesterolémie u pediatrických pacientů ve věku 10-17 let Do dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studie následované nezaslepenou fází bylo zahrnuto 187 chlapců a dívek po menarché ve věku 10-17 let (průměrný věk 14,1 let) s heterozygotní familiární hypercholesterolémií (FH) nebo těžkou hypercholesterolémií, kteří byli na dobu 26 týdnů náhodně rozděleni buď do skupiny s atorvastatinem (n=140) nebo placebem (n=47) a poté byl všem po dobu dalších 26 týdnů podáván atorvastatin. Dávka atorvastatinu (1x denně) byla 10 mg první 4 týdny a byla titrována na 20 mg v případě, že hladina LDL-cholesterolu byla >3,36 mmol/l. Během 26týdenní dvojitě zaslepené fáze vedlo podávání atorvastatinu k významnému snížení plazmatické hladiny celkového cholesterolu,    LDL-cholesterolu, triglyceridů

a apolipoproteinu B. V průběhu 26týdenní dvojitě zaslepené fáze byla střední hodnota dosažené hladiny LDL-C 3,38 mmol/l (rozmezí 1,81-6,26 mmol/l) ve skupině užívající atorvastatin oproti 5,91 mmol/l (rozmezí: 3,93-9,96 mmol/l) ve skupině užívající placebo.

Další pediatrická studie, srovnávající    atorvastatin    s kolestipolem u pacientů

s hypercholesterolémií ve věku 10-18 let ukázala, že podávání atorvastatinu (n=25) v porovnání s podáváním kolestipolu (n=31) vedlo k významnému snížení LDL-C ve 26. týdnu (p<0,05).

Studie použití léku ze soucitu u pacientů s těžkou hypercholesterolémií (včetně homozygotní hypercholesterolémie) zahrnovala 46 pediatrických pacientů léčených atorvastatinem titrovaným podle odpovědi (některým subjektům byla podávána dávka 80 mg denně). Studie probíhala po dobu 3 let: LDL-cholesterol byl snížen o 36 %.

Dlouhodobá účinnost léčby atorvastatinu v dětství na snižování morbidity a mortality v dospělosti nebyla stanovena.

Evropská léková agentura rozhodla o zproštění povinnosti předkládat výsledky studií s atorvastatinem u dětí ve věku od 0 do 6 let při léčbě heterozygotní hypercholesterolémie a u dětí ve věku od 0 do 18 let při léčbě homozygotní familiární hypercholesterolémie, smíšené hypercholesterolémie, primární hypercholesterolémie a při prevenci kardiovaskulárních příhod (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Atorvastatin se po perorálním podání rychle vstřebává, maximální plazmatické koncentrace (C_max) je dosaženo po 1-2 hodinách. Míra absorpce vzrůstá proporcionálně s dávkou atorvastatinu. Biologická dostupnost perorálních potahovaných tablet s atorvastatinem je v porovnání s perorálním roztokem 95-99%. Absolutní biologická dostupnost atorvastatinu je přibližně 12 % a systémová dostupnost HMG-CoA reduktázy je přibližně 30 %. Nízká systémová dostupnost bývá připisována presystémové clearance ve sliznici gastrointestinálního traktu a/nebo metabolizmu při prvním průchodu játry.

Distribuce v organismu

Průměrný distribuční objem atorvastatinu je přibližně 381 litrů. Atorvastatin je vázán z 98 % na plazmatické proteiny.

Biotransformace

Atorvastatin je metabolizován cytochromem P 450 3A4 na orto- a parahydroxylové deriváty a různé beta-oxidační produkty. Mimo jiných cest jsou tyto látky dále metabolizovány pomocí glukuronidace. In vitro je inhibice HMG-CoA reduktázy orto- a parahydroxylovými metabolity ekvivalentní inhibici atorvastatinem. Přibližně 70 % cirkulující inhibiční aktivity HMG-CoA reduktázy je připisováno aktivním metabolitům.

Eliminace z organismu

Atorvastatin je vylučován primárně žlučí po metabolismu v játrech a/nebo extrahepatálně. Nezdá se však, že by atorvastatin podstupoval významnou enterohepatální recirkulaci. Průměrný poločas eliminace atorvastatinu z plazmy je u člověka přibližně 14 hodin. Poločas inhibiční aktivity HMG-CoA reduktázy je přibližně 20-30 hodin vzhledem k přispění aktivních metabolitů.

Zvláštní skupiny pacientů

Starší pacienti: plazmatické koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů jsou vyšší u zdravých starších subjektů než u mladých dospělých osob, zatímco lipidemické účinky byly srovnatelné s těmi pozorovanými u populace mladších pacientů.

Pediatrická populace: V 8týdenní nezaslepené studii byl pediatrickým pacientům (ve věku 6-17 let) s heterozygotní familiární hypercholesterolémií a výchozí hodnotou LDL-C ž 4 mmol/l podáván atorvastatin 5 nebo 10 mg 1x denně ve formě žvýkacích tablet (vývojový stupeň subjektů - stupeň 1 dle Tannerovy stupnice (N=15)) nebo atorvastatin 10 nebo 20 mg 1x denně ve formě potahovaných tablet (vývojový stupeň subjektů ž 2 dle Tannerovy stupnice (N=24)).

V populačním farmakokinetickém modelu atorvastatinu byla jedinou další významnou proměnnou tělesná hmotnost. Zdánlivá perorální clearance atorvastatinu byla u pediatrických subjektů při alometrickém měření podle tělesné hmotnosti podobná jako u dospělých. V celém rozsahu dosažených expozic atorvastatinu a o-hydroxyatorvastatinu byly pozorovány konzistentní poklesy LDL-C a celkového cholesterolu.

Pohlaví: Koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů jsou u žen jiné než u mužů (ženy: přibližně o 20 % vyšší C_max a přibližně o 10 % nižší AUC). Tyto rozdíly nebyly klinicky významné a nepředstavují žádné klinicky významné rozdíly v účinku na lipidy mezi muži a ženami.

Renální insuficience: Onemocnění ledvin nemá vliv na plazmatickou koncentraci atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů ani na jeho účinek na lipidy.

Jaterní insuficience: Plazmatická koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů je výrazně zvýšena (přibližně 16x vyšší v C_max a 11x vyšší v AUC) u pacientů s chronickým alkoholickým poškozením jater (Child-Pugh B).

Polymorfizmus SLCO1B1: Jaterní vychytávání všech inhibitorů HMG-CoA reduktázy, včetně atorvastatinu, zapojuje transportér OATP1B1. U pacientů s polymorfizmem SLCO1B1 existuje riziko zvýšené expozice atorvastatinu, které může vést ke zvýšenému riziku rhabdomyolýzy (viz bod 4.4). Polymorfizmus genu kódujícího OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) je spojen s 2,4x vyšší expozicí atorvastatinu (AUC) než u jedinců bez této genotypové varianty (c.521TT). U těchto pacientů je také možné geneticky narušené jaterní vychytávání atorvastatinu. Možné důsledky na účinnost nejsou známé.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Atorvastatin nevykazoval mutagenní ani klastogenní potenciál ve čtyřech testech in vitro ani v jednom testu in vivo. Nebyl shledán u laboratorních potkanů karcinogenní, ale vysoké dávky podávané myším (6-11násobek AUC (0-24 hodin) dosažený u člověka při nejvyšší doporučené dávce) měly za následek vznik hepatocelulárních adenomů u samců a hepatocelulárních karcinomů u samic.

Z experimentálních studií se zvířaty vyplývá, že inhibitory HMG-CoA reduktázy mohou ovlivnit vývoj embryí nebo plodů. U laboratorních potkanů, králíků a psů neměl atorvastatin účinek na fertilitu a nebyl teratogenní, ale u dávek toxických pro matku byla u potkanů a králíků pozorovaná toxicita pro plod. Vývoj potomků potkanů byl opožděn a poporodní přežívání bylo při expozici samic vysokým dávkám atorvastatinu sníženo. U potkanů byl prokázán přechod placentou. U potkanů byly plazmatické koncentrace atorvastatinu podobné koncentracím v mléce. Není známo, zda se atorvastatin nebo jeho metabolity vylučují do mateřského mléka u člověka.

6    FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

Tabletové jádro:

Monohydrát laktózy / mikrokrystalická celulóza Uhličitan vápenatý Kopovidon VA 64 Krospovidon typ B

Sodná sůl kroskarmelózy Natrium-lauryl-sulfát Koloidní bezvodý oxid křemičitý Mastek

Magne sium-stearát

Potah tablety:

Hypromelóza Oxid titaničitý E 171 Makrogol 400

6.2    Inkompatibility

Neuplatňuje se

6.3    Doba použitelnosti

2 roky

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25°C.

6.5    Druh obalu a obsah balení

Potahované tablety přípravku Stavra jsou baleny v blistrových obalech vyrobených z PVC/TE/PVdC / pevné hliníkové fólie, které jsou dále baleny do kartonů.

Tablety jsou k dispozici v baleních po 30 tabletách.

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7    DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

ALKALOID-INT d.o.o.

Šlandrova ulica 4

1231 Ljubljana - Črnuče

Slovinsko

8 REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

STAVRA 10mg, potahované tablety: 31/159/13-C STAVRA 20mg, potahované tablety: 31/160/13-C STAVRA 40mg, potahované tablety: 31/161/13-C STAVRA 80mg, potahované tablety: 31/162/13-C

9    DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

27.3.2013

10    DATUM REVIZE TEXTU

18.03.2015

20