Stalevo 50 Mg/12,5 Mg/200 Mg

Sdružené informace o léčivém přípravku

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

PŘÍLOHA I

Stalevo 50 mg/12,5 mg/200 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta obsahuje: Levodopum 50 mg, carbidopum 12,5 mg a entacaponum 200 mg Pomocná látka se známým účinkem: Jedna tableta obsahuje 1,2 mg sacharózy Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

Hnědavě- nebo našedle-červené, kulaté, konvexní, nerýhované potahované tablety, na jedné straně označené 'LCE 50'.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Stalevo je určeno k léčbě dospělých pacientů s Parkinsonovou nemocí a end-of-dose hybnými fluktuacemi, které nebylo možno stabilizovat léčbou levodopa/inhibitory dopa dekarboxylázy (DDC).

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Optimální denní dávka musí být u každého pacienta určena pečlivou titrací levodopy. Denní dávka by měla být přednostně přizpůsobena použití jedné tablety jedné ze sedmi možných lékových sil (50 mg/12,5 mg/200 mg, 75 mg/18,75 mg/200 mg, 100 mg/25 mg/200 mg, 125 mg/31,25 mg/200 mg, 150 mg/37,5 mg/200 mg, 175 mg/43,75 mg/200 mg nebo 200 mg/50 mg/200 mg levodopa/karbidopa/entakapon).

Pacient by měl být poučen, aby podávanou dávku užíval vždy pouze v jedné tabletě Staleva. Pacienti, kteří užívají méně než 70-100 mg karbidopy denně s větší pravděpodobností pocítí nauzeu a zvracení. Ačkoliv jsou zkušenosti s celkovou denní dávkou vyšší než 200 mg karbidopy omezené, maximální doporučená denní dávka entakaponu je 2000 mg, a proto je maximální denní dávka 10 tablet denně pro lékové síly Staleva 50 mg/12,5 mg/200 mg, 75 mg/18,75 mg/200 mg, 100 mg/25 mg/200 mg,

125 mg/31,25 mg/200 mg nebo 150 mg/37,5 mg/200 mg. Deset tablet Staleva

150 mg/37,5 mg/200 mg odpovídá 375 mg karbidopy denně. Podle této denní dávky karbidopy je

maximální doporučená dávka Staleva 175 mg/43,75 mg/200 mg 8 tablet denně a Staleva

200 mg/50 mg/200 mg 7 tablet denně.

Stalevo by mělo být obvykle podáváno pacientům, kteří jsou současně léčeni odpovídajícími dávkami levodopy se standardním uvolňováním/inhibitorem DDC a entakaponem.

Jak převést pacienty užívající přípravky levodopa/inhibitory DDC (karbidopa nebo benserazid) a tablety s entakaponem na Stalevo

a. Pacienti, kteří jsou v současné době léčeni entakaponem a levodopou se standardním uvolňováním/karbidopou v dávkách ekvivalentních silám tablet Staleva, mohou být přímo převedeni na odpovídající tablety Staleva. Například: pacient užívající jednu tabletu 50 mg/12,5 mg levodopy/karbidopy společně s jednou tabletou entakaponu 200 mg čtyřikrát denně může užívat jednu tabletu Staleva 50 mg/12,5 mg/200 mg čtyřikrát denně namísto obvyklé dávky levodopy/karbidopy a entakaponu.

b. Pokud se začínají léčit Stalevem pacienti doposud léčení entakaponem a levodopou/karbidopou v dávkách, které neodpovídají tabletám Staleva 50 mg/12,5 mg/200 mg (nebo

75 mg/18,75 mg/200 mg nebo 100 mg/25 mg/200 mg nebo 125 mg/31,25 mg/200 mg nebo 150 mg/37,5 mg/200 mg nebo 175 mg/43,75 mg/200 mg nebo 200 mg/50 mg/200 mg), dávkování Staleva by mělo být pečlivě vytitrováno podle optimální klinické odpovědi. Na počátku by Stalevo mělo být nastaveno tak, aby odpovídalo co nejvíce doposud užívané celkové denní dávce levodopy.

c. Pokud se začíná se Stalevem u pacientů, kteří jsou doposud léčeni entakaponem a levodopou/benserazidem se standardním uvolňováním, musí sedávkování levodopy/benserazidu ukončit předchozí noc a následující ráno začít se Stalevem. Počáteční dávka Staleva musí zajistit stejnou nebo lehce vyšší (5-10%) dávku levodopy.

Jak převést na Stalevo pacienty, kteří doposud nejsou léčeni entakaponem

Počáteční podávání Staleva může být zváženo v odpovídajících dávkách k současné léčbě některých pacientů s Parkinsonovou nemocí a end-of-dose fluktuacemi, kteří nejsou stabilizováni na současné léčbě levodopou se standardním uvolňováním/inhibitorem DDC. Nicméně se přímý přechod z levodopy/inhibitoru DDC na Stalevo nedoporučuje u pacientů, kteří mají dyskineze nebo jejichž denní dávka levodopy převyšuje 800 mg. U těchto pacientů je vhodné začít léčbu entakaponem jako oddělenou léčbu (entakapon v tabletách) a před přechodem na Stalevo nastavit dávku levodopy, pokud je to nutné.

Entakapon posiluje účinek levodopy. Proto může být nutné v průběhu prvních dní až týdnů po zahájení léčby Stalevem snížení dávky levodopy o 10-30%, zvláště u pacientů s dyskinezemi. Denní dávka levodopy může být podle klinického stavu pacienta redukována prodloužením dávkovacích intervalů a/nebo snížením množství levodopy v dávce.

Nastavení dávky v průběhu léčby

Pokud je potřeba více levodopy, měla by být v rámci doporučené dávky zvážena zvýšená frekvence dávek a/nebo použití alternativní síly Staleva.

Pokud je potřeba méně levodopy, měla by být celková dávka Staleva redukována buď sníženou frekvencí podávání prodloužením času mezi dávkami nebo snížením síly podávaného Staleva.

Pokud jsou jiné přípravky levodopy současně užívány s tabletami Staleva, měla by být dodržována maximální doporučená dávka.

Ukončení léčby Stalevem: Pokud je ukončena léčba Stalevem (levodopa/karbidopa/entakapon) a pacient je převeden na léčbu levodopa/ inhibitor DDC bez entakaponu, je nutné upravit dávkování další antiparkinsonské léčby, zvláště levodopy, aby byla dosažena dostatečná kontrola parkinsonských symptomů.

Pediatrická_populace: Bezpečnost a účinnost Staleva u dětí do 18 let nebyla ještě stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje.

Starší pacienti: U starších pacientů není vyžadována žádná úprava dávky.

Pacienti sporuchou _funkce jater: U pacientů s mírným až středně těžkým poškozením jater je doporučeno opatrné podávání Staleva. Může být nutná redukce dávky (viz bod 5.2). Při závažném poškození jater viz bod 4.3.

Pacienti s_poruchou _funkce ledvin: Poškození ledvin neovlivňuje farmakokinetiku entakaponu.

Nebyly hlášeny žádné konkrétní studie o farmakokinetice levodopy a karbidopy u pacientů s renální insuficiencí, a proto by mělo být Stalevo podáváno s opatrností pacientům s těžkým renálním poškozením, včetně těch, kteří jsou léčeni dialýzou (viz bod 5.2).

Způsob podání

Tablety se užívají perorálně, s jídlem nebo bez jídla (viz bod 5.2). Jedna tableta obsahuje jednu léčebnou dávku a smí se podávat pouze vcelku.

4.3 Kontraindikace

- Hypersenzitivita na léčivou látku(y) nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

- Těžká porucha funkce jater.

- Glaukom úzkého úhlu.

- Feochromocytom.

- Současné podávání Staleva s neselektivními inhibitory monoaminooxidázy (MAO-A a MAO-B), (např. fenelzin, tranylcypromin).

- Současné podávání selektivních inhibitorů MAO-A a MAO-B (viz bod 4.5).

- Neuroleptický maligní syndrom (NMS) a/nebo netraumatická rhabdomyolýza v anamnéze.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

- Stalevo není doporučeno k léčbě lékově indukovaných extrapyramidových reakcí.

- Léčba Stalevem by měla být podávána s opatrností pacientům s ischemickou chorobou srdeční,těžkým kardiovaskulárním nebo plicním onemocněním, bronchiálním astmatem, renálním nebo endokrinním onemocněním, vředovou chorobou nebo křečemi v anamnéze.

- U pacientů s anamnézou infarktu myokardu, kteří mají reziduální atriální, nodální nebo ventrikulární arytmie, by měly být sledovány kardiální funkce a věnována zvláštní péče v průběhu počátečního nastavování dávky.

- Všichni pacienti léčení Stalevem by měli být pečlivě sledováni s ohledem na rozvoj duševních změn, depresí se suicidálními tendencemi a jiných závažných antisociálních poruch chování. Psychotičtí pacienti nebo pacienti s psychózou v anamnéze by měli být léčeni s opatrností.

- Současné podávání antipsychotik schopných blokovat dopaminový receptor, zvláště antagonistů receptoru D2, by mělo být prováděno s opatrností a pacient by měl být pečlivě sledován

s ohledem na možnou ztrátu antiparkinsonského účinku nebo zhoršení parkinsonských symptomů.

- Pacienti s chronickým glaukomem širokého úhlu mohou být léčeni Stalevem s opatrností

za předpokladu, že je dobře regulován nitrooční tlak a pacient je pečlivě sledován s ohledem na možné změny nitroočního tlaku.

- Stalevo může vyvolat ortostatickou hypotenzi. Proto by Stalevo mělo být podáváno s opatrností pacientům, kteří užívají jiné léčivé přípravky, které mohou způsobit ortostatickou hypotenzi.

- Entakapon ve spojení s levodopou byl u pacientů s Parkinsonovou nemocí spojován

se somnolencí a epizodami náhlého nástupu spánku, a proto je třeba dbát zvláštní opatrnosti při řízení nebo obsluze strojů (viz bod 4.7).

- U pacientů užívajících entakapon a dopaminové agonisty (jako např. bromokriptin), selegilin nebo amantadin byly v klinických studiích častější dopaminergní nežádoucí účinky jako dyskineze ve srovnání s těmi, kteří s touto kombinací užívali placebo. Může být třeba upravit dávky dalších antiparkinsonik, pokud jde o substituci Stalevem u pacientů, kteří dosud nejsou léčeni entakaponem.

- U pacientů s Parkinsonovou nemocí byla vzácně pozorována sekundární rhabdomyolýza

při těžkých dyskinezích nebo neuroleptický maligní syndrom (NMS). Proto by měla být každá náhlá redukce nebo ukončení dávky levodopy pečlivě sledována, zvláště u pacientů, kteří současně užívají neuroleptika. NMS, včetně rhabdomyolýzy a hypertermie, je charakterizován motorickými symptomy (rigidita, myoklonus, tremor), změnami duševního stavu (např. agitovanost, zmatenost, koma), hypertermií, autonomními poruchami (tachykardie, nestabilní krevní tlak) a zvýšenou hladinou sérové kreatinin-fosfokinázy. Ve zvláštních případech mohou být patrné pouze některé z těchto symptomů a/nebo nálezů. Pro patřičné zvládnutí NMS je důležitá včasná diagnóza. Po náhlém vysazení antiparkinsonik byl hlášen syndrom připomínající neuroleptický maligní syndrom, zahrnující svalovou rigiditu, zvýšení tělesné teploty, duševní změny a zvýšení sérové kreatinin-fosfokinázy. Ani NMS ani rhabdomyolýza nebyla hlášena ve spojení s léčbou entakaponem v kontrolovaných klinických studiích, ve kterých bylo podávání entakaponu náhle ukončeno. Od uvedení entakaponu na trh byly hlášeny izolované případy NMS, zvláště po náhlém snížení dávky nebo vysazení entakaponu a dalších současně podávaných dopaminergních léčivých přípravků. Pokud to bude nezbytné, měla by být náhrada Staleva levodopou a inhibitorem DDC bez entakaponu či jiná dopaminergní léčba provedena pomalu, přičemž může být nezbytné zvýšení dávky levodopy.

- Pokud je nutná celková anestezie, léčba Stalevem může pokračovat, dokud je pacientovi umožněno přijímat tekutiny a léčivé přípravky perorálně. Pokud musí být terapie přechodně ukončena, léčba Stalevem může být obnovena ve stejných dávkách jako dříve, jakmile bude možné přijímat perorální léčivé přípravky.

- Při dlouhodobé léčbě Stalevem se doporučuje pravidelné hodnocení jaterních, hematopoetických, kardiovaskulárních a renálních funkcí.

- Pokud pacienti trpí průjmem, doporučuje se sledovat jejich hmotnost, aby se zabránilo případnému nadměrnému snížení tělesné hmotnosti. Protrahovaný nebo přetrvávající průjem, objevující se během užívání entakaponu, může být příznakem kolitidy. V případě protrahovaného nebo přetrvávajícího průjmu je třeba lék vysadit a zvážit příslušnou léčbu a vyšetření.

Pacienti by měli být pravidelně monitorováni z důvodu možnosti rozvoje impulzivních poruch. Pacienti a jejich ošetřovatelé by měli být upozorněni, že u pacientů léčených agonisty dopaminu a/nebo dopaminergními přípravky obsahujícími levodopu včetně přípravku Stalevo se mohou rozvinout symptomy impulzivních poruch včetně patologického hráčství, zvýšeného libida, hypersexuality, nutkavého utrácení nebo nakupování, záchvatovitého a nutkavého přejídání. Pokud se tyto příznaky objeví, doporučuje se léčbu přehodnotit.

- U pacientů s progresivní anorexií, astenií a úbytkem hmotnosti v relativně krátké době je nutno zvážit všeobecné lékařské vyšetření včetně vyšetření jaterních funkcí.

- Levodopa/karbidopa může způsobit falešně pozitivní výsledky testu s diagnostickými proužky na přítomnost ketonů v moči a tato reakce se nezmění převařením vzorku moči. Použití metody založené na glukózové oxidáze může vést k falešně negativním výsledkům u glykosurie.

- Stalevo obsahuje sacharózu, a proto by tento přípravek neměli užívat pacienti se vzácnými dědičnými poruchami intolerance fruktózy, malabsorpce glukózy-galaktózy nebo nedostatečnosti sacharázy-izomaltázy.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Další antiparkinsonika: Dosud nebyly zaznamenány žádné známky interakce, které by vylučovaly současné užívání běžných antiparkinsonik spolu s léčbou Stalevem. Entakapon ve vysokých dávkách může ovlivnit absorpci karbidopy. Nicméně u doporučených léčebných schémat (200 mg entakaponu až 10x denně) nebyly pozorovány žádné interakce s karbidopou. Interakce mezi entakaponem a selegilinem byly zkoumány ve studiích s opakovanými dávkami u pacientů s Parkinsonovou nemocí léčených levodopou/inhibitorem DDC a nebyly pozorovány žádné interakce. Denní dávka selegilinu užívaného spolu se Stalevem by neměla přesáhnout 10 mg.

Pozornost by měla být věnována, pokud je některá z následujících léčivých látek podávána spolu s levodopou.

Antihypertenziva: Pokud je k léčbě přidána levodopa, může se u pacientů, kteří již užívají antihypertenziva, objevit ortostatická hypotenze. To může vyžadovat úpravu dávky antihypertenziva.

Antidepresiva: Vzácně byly při současném užívání tricyklických antidepresiv a levodopy/karbidopy hlášeny reakce zahrnující hypertenzi a dyskineze. Interakce mezi entakaponem a imipraminem a mezi entakaponem a moklobemidem byly studovány na zdravých dobrovolnících ve studiích s jednotlivými dávkami. Nebyly pozorovány žádné farmakodynamické interakce. Signifikantní počet pacientů s Parkinsonovou nemocí byl léčen kombinací levodopy, karbidopy a entakaponu spolu s několika různými léčivými látkami, jako inhibitory MAO-A, tricyklická antidepresiva, inhibitory zpětného vychytávání noradrenalinu jako desipramin, maprotilin a venlafaxin a léčivými přípravky, které jsou metabolizovány prostřednictvím COMT (např. sloučeniny se strukturou katecholu, paroxetin). Nebyly pozorovány žádné farmakodynamické interakce. Nicméně pozornost by měla být věnována, pokud jsou tyto léčivé přípravky užívány současně se Stalevem (viz body 4.3 a 4.4).

Další léčivé látky: Antagonisté dopaminového receptoru (např. některá antipsychotika a antiemetika), fenytoin a papaverin mohou redukovat léčebný účinek levodopy. Pacienti užívající tyto léčivé látky spolu se Stalevem by měli být pečlivě sledováni s ohledem na možnou ztrátu terapeutické odpovědi.

S ohledem na afinitu entakaponu k cytochromu P450 2C9 in vitro (viz bod 5.2), může Stalevo potenciálně interferovat s léčivými látkami, jako je například S-warfarin, jejichž metabolismus je závislý na tomto izoenzymu. Entakapon nicméně neovlivňoval ve studiích na zdravých dobrovolnících plazmatické hladiny S-warfarinu, zatímco AUC R-warfarinu se zvýšila v průměru o 18% [CI₉₀ 11-26%].

Hodnoty INR se zvýšily v průměru o 13% [CI₉₀ 6-19%]. Proto se při počátku léčby Stalevem u pacientů užívajících warfarin doporučuje kontrola INR.

Další možné interakce: Protože si levodopa konkuruje s určitými aminokyselinami, může být absorpce Staleva porušena u některých pacientů s dietou s vysokým obsahem proteinů.

Levodopa a entakapon mohou v trávícím traktu utvářet cheláty s železem. Proto by Stalevo a přípravky obsahující železo měly být užívány v odstupu alespoň 2-3 hodin (viz bod 4.8).

Údaje in vitro: Entakapon se váže na vazebné místo II lidského albuminu, které také váže některé další léčivé látky, včetně diazepamu a ibuprofenu. Na základě in vitro studií se neočekává signifikantní posun terapeutických koncentrací těchto léčivých látek. Proto dosud nebyly žádné zmínky o podobných interakcích popsány.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Adekvátní údaje o podávání kombinace levodopy/karbidopy/entakaponu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu jednotlivých složek (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známé. Stalevo by nemělo být během těhotenství podáváno, pokud výhody z této léčby plynoucí pro matku nepřevažují nad možnými riziky pro plod.

Kojení

Levodopa je vylučována do mateřského mléka u lidí. Je prokázáno, že v průběhu léčby levodopou je potlačeno kojení. Karbidopa a entakapon byly u zvířat vylučovány do mateřského mléka, ale není známo, zda jsou vylučovány do lidského mateřského mléka. Bezpečnost levodopy, karbidopy nebo entakaponu u kojenců není známa. Ženy by v průběhu léčby Stalevem neměly kojit.

Fertilita

V předklinických studiích se samotným entakaponem, karbidopou nebo levodopou nebyly pozorovány žádné negativní účinky na fertilitu. Studie fertility na zvířatech nebyly provedeny s kombinací entakaponu, karbidopy a levodopy.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Stalevo může mít velký vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Levodopa, karbidopa a entakapon mohou společně způsobit závratě a symptomatickou ortostatickou hypotenzi. Proto by se při řízení nebo obsluze strojů mělo dbát zvláštní opatrnosti.

Pacienti, u kterých se při léčbě Stalevem vyskytuje somnolence a/nebo epizody náhlého nástupu spánku, musí být poučeni, aby se do vymizení těchto opakovaných epizod vyhnuli řízení a vykonávání aktivit, při kterých by jim nebo ostatním jejich snížená pozornost mohla přivodit těžký úraz nebo smrt (např. při obsluze strojů)(viz bod 4.4).

4.8 Nežádoucí účinky

a. Shrnutí bezpečnostního profilu

Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky Staleva jsou dyskineze, které se objevují přibližně u 19% pacientů, gastrointestinální symptomy včetně nausey a průjmu, které se objevují přibližně u 15% a 12% pacientů, bolesti svalů, kosterně-svalových struktur a pojivové tkáně, které se objevují přibližně u 12% pacientů a neškodné červenohnědé zbarvení moče (chromaturie), které se objevuje přibližně u 10% léčených. V klinických studiích se Stalevem nebo entakaponem v kombinaci s levodopou/DDC inhibitory byly zaznamenány závažné příhody krvácení do gastrointestinálního traktu (méně časté) a angioedém (vzácné). V souvislosti se Stalevem se může vyskytnout hepatitida se závažným průběhem a převážně cholestatickými znaky, rhabdomyolýza a neuroleptický maligní syndrom; v údajích z klinických studií však nebyl žádný takový případ identifikován.

b. Přehled nežádoucích účinků v tabulkové formě

Následující nežádoucí účinky uvedené v Tabulce 1 byly shromážděny jak z dat jedenácti dvojitě zaslepených klinických studií s 3230 pacienty (1810 nemocných bylo léčeno Stalevem nebo entakaponem v kombinaci s levodopou/DDC inhibitorem a 1420 pacientů bylo léčeno placebem v kombinaci s levodopou/DDC inhibitorem nebo cabergolinem v kombinaci s levodopou/DDC inhibitorem), tak z údajů získaných během postmarketingového sledování od uvedení entakaponu na trh pro kombinované použití s levodopou/DDC inhibitory.

Nežádoucí účinky jsou klasifikovány na základě četnosti výskytu podle následující konvence (jako první v pořadí jsou uvedeny nežádoucí účinky s nejčastější frekvencí): velmi časté (>1/10); časté (>1/100 až <1/10); méně časté (>1/1000 až <1/100); vzácné (>1/10 000 až <1/1000), velmi vzácné (<1/10 000), není známo (podle dostupných údajů nelze odhadnout - z klinických studií ani z epidemiologických studií nelze odvodit žádné spolehlivé odhady).

Tabulka 1. Nežádoucí účinky

Poruchy krve a lymfatického systému

Časté: Anémie

Méně časté: Trombocytopénie

Poruchy metabolismu a výživy

Časté: Pokles tělesné hmotnosti*, snížení chuti k jídlu*

Psychiatrické poruchy

Časté: Deprese, halucinace, stav zmatenosti*, abnormální sny*, úzkosti, nespavost

Méně časté: Psychóza, agitace*

Není známo: Sebevražedné chování

Poruchy nervového systému Velmi časté: Dyskineze*

Časté:

Zhoršení parkinsonismu (např. bradykineze)¹, tremor, fenomén ,,on-off', dystonie, duševní poruchy (např. poruchy paměti, demence), somnolence, závratě¹, bolesti hlavy

Není známo:

Neuroleptický maligní syndrom¹

Poruchy oka

Časté:

Rozmazané vidění

Srdeční poruchy

Časté: Projevy ischemické choroby srdeční jiné než infarkt myokardu (např. angina

Méně časté:

pectoris)², nepravidelný srdeční rytmus Infarkt myokardu²

Cévní poruchy:

Časté:

Méně časté:

Ortostatická hypotenze, hypertenze Krvácení do gastrointestinálního traktu

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Časté: Dyspnoe

Gastrointestinální poruchy Velmi časté: Průjem*, nausea*

Časté:	Zácpa¹, zvracení ¹, dyspepsie, bolesti břicha a břišní dyskomfort¹, sucho v ústech¹
Méně časté:	Kolitida¹, dysfagie

Poruchy jater a žlučových cest

Méně časté: Abnormální jaterní testy¹

Není známo: Hepatitida převážně se znaky cholestázy (viz bod 4.4)¹

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Časté: Vyrážka*, hyperhidrosa

Méně časté: Vzácné: Není známo:

Zbarvení jiných tkání či tekutin než moči (např. kůže, nehtů, vlasů, potu)¹

Angioedém

Kopřivka¹

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Velmi časté: Bolesti svalů, svalově-kosterního aparátu a pojivové tkáně*

Časté:

Není známo:

Svalové spasmy, arthralgie Rhabdomyolýza¹

Poruchy ledvin a močových cest

Velmi časté: Časté:

Méně časté:

Chromaturie¹

Infekce močových cest Retence moči

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Časté Bolesti na hrudi, periferní edém, pády, poruchy chůze, astenie, únavnost,

Méně časté: Malátnost **Četnosti incidence infarktu myokardu (0,43%) a jiných projevů ischemické choroby srdeční (1,54%) jsou získány z analýzy 13 dvojitě zaslepených studií s 2082 pacienty na entakaponu trpícími motorickými fluktuacemi na konci účinnosti dávky.

c. Popis vybraných nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky, které lze přisoudit především entakaponu nebo které jsou častější u entakaponu než u samotné levodopy/DDC inhibitoru jsou v Tabulce 1, oddílu 4.8b, označeny hvězdičkou. Některé z těchto nežádoucích účinků souvisí se zvýšenou dopaminergní aktivitou (např. dyskineze, nausea a zvracení) a objevují se především na začátku léčby. Snížení dávky levodopy vede ke snížení intenzity a frekvence těchto dopaminergních reakcí. Je známo, že několik nežádoucích reakcí přímo souvisí s léčivou látkou entakapon, včetně průjmu a červenohnědého zbarvení moče. V některých případech může entakapon také způsobit zbarvení kůže, nehtů, vlasů a potu. Ostatní nežádoucí účinky s hvězdičkou v Tabulce 1, oddílu 4.8b, jsou takto označené buďto na základě jejich četnějšího výskytu u entakaponu než u samotné levodopy/DDCI v klinických studiích (s rozdílem frekvence o nejméně 1%) nebo na základě individuálních bezpečnostních hlášení obdržených po uvedení entakaponu na trh.

Ve spojení s levodopou/karbidopou se vzácně objevily konvulze, nicméně kauzální vztah k léčbě levodopou/karbidopou nebyl prokázán.

Impulzivní poruchy: U pacientů léčených agonisty dopaminu a/nebo dopaminergními přípravky obsahujícími levodopu včetně přípravku Stalevo se mohou rozvinout symptomy jako patologické hráčství, zvýšené libido, hypersexualita, nutkavé utrácení nebo nakupování a záchvatovité a nutkavé přejídání (viz bod 4.4).

Entakapone v kombinaci s levodopou byl spojován s izolovanými případy excesívní somnolence během dne a epizodami náhlého nástupu spánku.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Postmarketingové údaje zahrnují izolované případy předávkování, při kterých byly hlášené nejvyšší denní dávky levodopy a entakaponu min. 10 000 mg, resp. 40 000 mg. Mezi akutní příznaky a známky v těchto případech patří agitovanost, stav zmatenosti, kóma, bradykardie, ventrikulární tachykardie, Cheyne-Stokesovo dýchání, změna barvy pokožky, jazyka a spojivek, a chromaturie. Zvládnutí akutního předávkování při léčbě Stalevem je podobné, jako při akutním předávkování levodopou. Pyridoxin však není účinný pro zrušení působení Staleva. Doporučuje se hospitalizace a celková podpůrná opatření by měla být použita spolu s neprodlenou laváží žaludku a opakovaným podáním živočišného uhlí po celou dobu. To může uspíšit vyloučení entakaponu zvláště snížením jeho absorpce/reabsorpce z GIT. Měly by být pečlivě sledovány respirační, oběhové a renální funkce.

Měla by být započata monitorace EKG a pacient pečlivě sledován pro možný rozvoj arytmií. Pokud je potřeba, měla by být podána vhodná antiarytmická terapie. V úvahu by také měla být vzata možnost, že pacient užil spolu se Stalevem ještě další léčivé látky. Význam dialýzy při léčbě předávkování není znám.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antiparkinsonika, dopa a její deriváty Kód ATC: N04BA03

Podle současných znalostí jsou symptomy Parkinsonovy nemoci spojeny s deplecí dopaminu v corpus striatum. Dopamin nepřestupuje hematoencefalickou bariéru. Levodopa, prekurzor dopaminu, hematoencefalickou bariéru přestupuje a zmírňuje příznaky nemoci. Pouze malá část podané dávky levodopy, pokud je podána bez inhibitorů metabolických enzymů, dosahuje centrálního nervového systému, protože je extenzivně metabolizována na periferii.

Karbidopa a benserazid jsou periferní inhibitory DDC, které redukují periferní metabolismus levodopy, a proto je více levodopy dostupno mozku. Pokud je redukována dekarboxylace levodopy současným podáním inhibitoru DDC, může být použita nižší dávka levodopy a je redukován výskyt nežádoucích účinků jako nauzea.

Při inhibici dekarboxylázy inhibitorem DDC se katechol-O-methyltransferáza (COMT) stává hlavní metabolickou cestou katalyzující konverzi levodopy na 3-O-methyldopu (3-OMD), potenciálně škodlivý metabolit levodopy. Entakapon je reverzibilní, specifický a zejména periferně účinný inhibitor COMT určený k souběžnému podání s levodopou. Entakapon zpomaluje clearance levodopy z krevního oběhu, což vede ke zvýšení plochy pod křivkou (area under the curve, AUC) ve farmakokinetickém profilu levodopy. Klinická odpověď na každou dávku levodopy je pak následně zvýšena a prodloužena.

Důkaz terapeutického efektu Staleva je založen na dvou dvojitě zaslepených studiích fáze III, ve kterých 376 pacientů s Parkinsonovou nemocí s end-of-dose hybnými fluktuacemi užívalo entakapon nebo placebo s jednotlivou dávkou levodopy/inhibitoru DDC. Pacienti do deníku zaznamenávali denní ON-periody s nebo bez entakaponu. V první studii entakapon zvýšil průměrnou ON-periodu proti počátku o 1 h 20 min (CI ₉₅% 45 min, 1 h 56 min). To korespondovalo s 8,3% proporčním zvýšením denní ON-periody. Tomu odpovídal pokles denní OFF-periody o 24% ve skupině s entakaponem a 0% v placebové skupině. Ve druhé studii byl průměrný podíl ON-periody zvýšen o 4,5% (CI ₉₅% 0,93%, 7,97%) proti počátku. To se projevilo v průměrném zvýšení denní ON-periody o 35 min. Tomu odpovídal pokles denní OFF-periody o 18% u entakaponu a o 5% u placeba. Protože je efekt tablet Staleva rovnocenný účinku tablet entakaponu 200 mg podávaných současně s komerčně dostupnými přípravky karbidopy/levodopy se standardním uvolňováním v odpovídajících dávkách, jsou tyto výsledky aplikovatelné také k popisu účinku Staleva.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Všeobecná charakteristika léčivých látek

Absorpce/distribuce: Existují značné inter- a intraindividuální rozdíly v absorpci levodopy, karbidopy a entakaponu. Jak levodopa tak entakapon jsou rychle vstřebávány a eliminovány. Karbidopa je ve srovnání s levodopou absorbována a eliminována o něco pomaleji. Biologická dostupnost levodopy, pokud je podána odděleně od obou zbývajících látek, je 15-33%, u karbidopy 40 -70% a u entakaponu 35% po 200 mg perorální dávce. Potrava bohatá na velké neutrální aminokyseliny může zpozdit a redukovat absorpci levodopy. Jídlo významně neovlivňuje absorpci entakaponu. Distribuční objem jak levodopy (Vd 0,36 - 1,6 l/kg), tak entakaponu (Vd_ss 0,27 l/kg) je mírně menší, data pro karbidopu nejsou dostupná.

Levodopa je vázána na plazmatické proteiny pouze v menším rozsahu okolo 10-30% a karbidopa je vázána přibližně v 36%, zatímco entakapon je značně vázán na plazmatické proteiny (okolo 98%), zvláště na sérový albumin. V terapeutických koncentracích entakapon nevytěsňuje jiné, výrazně se vážící léčivé látky (např. warfarin, kyselina salicylová, fenylbutazon nebo diazepam), a není ani významnou měrou vytěsňován kteroukoliv z těchto látek v terapeutických nebo vyšších koncentracích.

Biotransformace a eliminace: Levodopa je významně metabolizována na různé metabolity, přičemž dekarboxylace dopa dekarboxylázou (DDC) a O-methylace catechol-O-methyltransferázou (COMT) jsou nejdůležitějšími cestami.

Entakapon je před vyloučením močí (10 - 20%) a žlučí/stolicí (80 - 90%) téměř úplně metabolizován. Hlavní metabolickou cestou je glukuronidace entakaponu a jeho aktivní metabolit, cis-izomer, představuje přibližně 5% celkového plazmatického množství.

Celková clearance levodopy je v rozmezí 0,55 - 1,38 l/kg/h a entakaponu v rozmezí 0,70 l/kg/h. Eliminační poločas (t_J/2) levodopy je 0,6 - 1,3 hodiny, karbidopy 2 - 3 hodiny a entakaponu 0,4 - 0,7 hodiny, pokud jsou podány odděleně.

V důsledku krátkých eliminačních poločasů se neobjevuje při opakovaném podání skutečná akumulace.

Údaje z in vitro studií využívající lidské jaterní mikrozomální preparáty naznačují, že entakapon inhibuje cytochrom P450 2C9 (IC50 ~ 4 pM). Entakapon vykazuje malou nebo žádnou inhibici dalších typů izoenzymů P450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A a CYP2C19), viz bod 4.5.

Charakteristika u pacientů

Starší_pacienti: Při podání bez karbidopy a entakaponu je absorpce levodopy u starších pacientů větší a eliminace pomalejší než u mladých osob. Při kombinaci karbidopy s levodopou je však absorpce levodopy srovnatelná mezi staršími a mladými osobami, ale AUC je přesto 1,5 krát vyšší u starších pacientů v důsledku snížené aktivity DDC a nižší clearance v souvislosti s věkem. Neexistují významné rozdíly AUC karbidopy nebo entakaponu mezi mladšími (45 - 64 let) a staršími osobami (65 - 70 let).

Pohlaví: Biologická dostupnost levodopy je významně vyšší u žen než u mužů.

Ve farmakokinetických studiích se Stalevem je biologická dostupnost levodopy vyšší u žen než u mužů, zejména v důsledku rozdílu tělesné hmotnosti, naproti tomu nejsou mezi pohlavími rozdíly u karbidopy a entakaponu.

Jaterní_poškození: Metabolismus entakaponu je pomalejší u pacientů s lehkým a středně těžkým poškozením jater (Child-Pugh třídy A a B), což vede ke zvýšení plazmatických koncentrací entakaponu v absorpční i eliminační fázi (viz body 4.2 a 4.3). Nejsou hlášeny detailní farmakokinetické studie s karbidopou a levodopou u pacientů s jaterním poškozením, nicméně u pacientů s lehkým a středním poškozením jater by Stalevo mělo být podáváno s obezřetností.

Poškození ledvin: Poškození ledvin neovlivňuje farmakokinetiku entakaponu. Nejsou hlášeny žádné podrobné studie o farmakokinetice levodopy a karbidopy u pacientů s poškozením ledvin. Nicméně by mělo být zváženo prodloužení dávkovacích intervalů u pacientů, kteří podstupují dialýzu (viz bod 4.2).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Předklinické údaje založené na konvenčních farmakologických studiích bezpečnosti, toxicitě po opakovaném podání, genotoxicitě a hodnocení kancerogenního potenciálu levodopy, karbidopy a entakaponu, pokud byly testovány samostatně nebo v kombinacích, neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Ve studiích toxicity po opakovaném podání entakaponu byla pozorována anemie, nejpravděpodobněji v důsledku schopnosti entakaponu tvořit cheláty s železem. Ve vztahu k reprodukční toxicitě entakaponu byla pozorována snížená fetální hmotnost a lehce zpožděný vývoj

kostí u králíků při systémovém podávání dávek v terapeutickém rozmezí. Jak levodopa, tak kombinace karbidopy a levodopy způsobily u králíků viscerální a skeletální malformace.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety:

Sodná sůl kroskarmelózy Magnesium-stearát Kukuřičný škrob Mannitol (E-421)

Povidon K 30 (E1201)

Potah:

Glycerol (85%) (E-422)

Hypromelóza Magnesium-stearát Polysorbát 80

Červený oxid železitý (E-172)

Sacharóza

Oxid titaničitý (E-171)

Žlutý oxid železitý (E-172)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

3 roky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

HDPE lahvička s PP - uzávěrem s dětskou pojistkou Velikost balení:

10, 30, 100, 130, 175 a 250 tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Všechen nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Orion Corporation Orionintie 1 FI-02200 Espoo Finsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/03/260/001-004

EU/1/03/260/013

EU/1/03/260/016

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 17. října 2003

Datum posledního prodloužení registrace: 17. října 2008

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Stalevo 75 mg/18,75 mg/200 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta obsahuje: Levodopum 75 mg, carbidopum 18,75 mg a entacaponum 200 mg Pomocná látka se známým účinkem: Jedna tableta obsahuje: 1,4 mg sacharózy Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

Světle hnědavé nebo červené, oválné potahované tablety na jedné straně označené 'LCE 75'.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

125 mg/31,25 mg/200 mg,150 mg/37,5 mg/200 mg, 175 mg/43,75 mg/200 mg nebo 200 mg/50 mg/200 mg levodopa/karbidopa/entakapon).

125 mg/31,25 mg/200 mg, nebo 150 mg/37,5 mg/200 mg. Deset tablet Staleva

150 mg/37,5 mg/200 mg odpovídá 375 mg karbidopy denně. Podle této denní dávky karbidopy je

maximální doporučená dávka Staleva 175 mg/43,75 mg/200 mg 8 tablet denně a Staleva

200 mg/50 mg/200 mg 7 tablet denně.

Stalevo by mělo být obvykle podáváno pacientům, kteří jsou současně léčeni odpovídajícími dávkami levodopy se standardním uvolňováním/inhibitorem DDC a entakaponem.

Jak převést pacienty užívající přípravky levodopa/inhibitory DDC (karbidopa nebo benserazid) a tablety s entakaponem na Stalevo

b. Pokud se začínají léčit Stalevem pacienti doposud léčení entakaponem a levodopou/karbidopou v dávkách, které neodpovídají tabletám Staleva 75 mg/18,75 mg/200 mg (nebo

50 mg/12,5 mg/200 mg nebo 100 mg/25 mg/200 mg nebo 125 mg/31,25 mg/200 mg nebo 150 mg/37,5 mg/200 mg nebo 175 mg/43,75 mg/200 mg nebo 200 mg/50 mg/200 mg), dávkování Staleva by mělo být pečlivě vytitrováno podle optimální klinické odpovědi. Na počátku by Stalevo mělo být nastaveno tak, aby odpovídalo co nejvíce doposud užívané celkové denní dávce levodopy.

c. Pokud se začíná se Stalevem u pacientů, kteří jsou doposud léčeni entakaponem a levodopou/ benserazidem se standardním uvolňováním, musí se dávkování levodopy/benserazidu ukončit předchozí noc a následující ráno začít se Stalevem. Počáteční dávka Staleva musí zajistit stejnou nebo lehce vyšší (5-10%) dávku levodopy.

Jak převést na Stalevo pacienty, kteří doposud nejsou léčeni entakaponem

Entakapon posiluje účinek levodopy. Proto může být nutné v průběhu prvních dní až týdnů po zahájení léčby Stalevem snížení dávky levodopy o 10-30%, zvláště u pacientů s dyskinezami. Denní dávka levodopy může být podle klinického stavu pacienta redukována prodloužením dávkovacích intervalů a/nebo snížením množství levodopy v dávce.

Nastavení dávky v průběhu léčby

Pokud je potřeba více levodopy, měla by být v rámci doporučené dávky zvážena zvýšená frekvence dávek a/nebo použití alternativní síly Staleva.

Pokud jsou jiné přípravky levodopy současně užívány s tabletami Staleva, měla by být dodržována maximální doporučená dávka.

Pediatrická_populace: Bezpečnost a účinnost Staleva u dětí do 18 let nebyla ještě stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje.

Starší pacienti: U starších pacientů není vyžadována žádná úprava dávky.

Pacienti s _poruchou _funkce jater: U pacientů s mírným až středně těžkým poškozením jater je doporučeno opatrné podávání Staleva. Může být nutná redukce dávky (viz bod 5.2). Při závažném poškození jater viz bod 4.3.

Pacienti sporuchou _funkce ledvin: Poškození ledvin neovlivňuje farmakokinetiku entakaponu.

Způsob podání

Tablety se užívají perorálně, s jídlem nebo bez jídla (viz bod 5.2). Jedna tableta obsahuje jednu léčebnou dávku a smí se podávat pouze vcelku.

4.3 Kontraindikace

- Hypersenzitivita na léčivou látku(y) nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

- Těžká porucha funkce jater.

- Glaukom úzkého úhlu.

- Feochromocytom.

- Současné podávání Staleva s neselektivními inhibitory monoaminooxidázy (MAO-A a MAO-B), (např. fenelzin, tranylcypromin).

- Současné podávání selektivních inhibitorů MAO-A a MAO-B (viz bod 4.5).

- Neuroleptický maligní syndrom (NMS) a/nebo netraumatická rhabdomyolýza v anamnéze.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

- Stalevo není doporučeno k léčbě lékově indukovaných extrapyramidových reakcí

- Stalevo by mělo být podáváno s opatrností pacientům s ischemickou chorobou srdeční, těžkým kardiovaskulárním nebo plicním onemocněním, bronchiálním astmatem, renálním nebo endokrinním onemocněním, vředovou chorobou nebo křečemi v anamnéze.

s ohledem na možnou ztrátu antiparkinsonského účinku nebo zhoršení parkinsonských symptomů.

- Pacienti s chronickým glaukomem širokého úhlu mohou být léčeni Stalevem s opatrností

za předpokladu, že je dobře regulován nitrooční tlak a pacient je pečlivě sledován s ohledem na možné změny nitroočního tlaku.

- Entakapon ve spojení s levodopou byl u pacientů s Parkinsonovou nemocí spojován

se somnolencí a epizodami náhlého nástupu spánku, a proto je třeba dbát zvláštní opatrnosti při řízení nebo obsluze strojů (viz bod 4.7).

- U pacientů s Parkinsonovou nemocí byla vzácně pozorována sekundární rhabdomyolýza

- Při dlouhodobé léčbě Stalevem se doporučuje pravidelné hodnocení jaterních, hematopoetických, kardiovaskulárních a renálních funkcí.

- Pacienti by měli být pravidelně monitorováni z důvodu možnosti rozvoje impulzivních poruch. Pacienti a jejich ošetřovatelé by měli být upozorněni, že u pacientů léčených agonisty dopaminu a/nebo dopaminergními přípravky obsahujícími levodopu včetně přípravku Stalevo se mohou rozvinout symptomy impulzivních poruch včetně patologického hráčství, zvýšeného libida, hypersexuality, nutkavého utrácení nebo nakupování, záchvatovitého a nutkavého přejídání. Pokud se tyto příznaky objeví, doporučuje se léčbu přehodnotit.

- U pacientů s progresivní anorexií, astenií a úbytkem hmotnosti v relativně krátké době je nutno zvážit všeobecné lékařské vyšetření včetně vyšetření jaterních funkcí.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Pozornost by měla být věnována, pokud je některá z následujících léčivých látek podávána spolu s levodopou.

S ohledem na afinitu entakaponu k cytochromu P450 2C9 in vitro (viz bod 5.2), může Stalevo potenciálně interferovat s léčivými látkami, jako například S-warfarinem, jejichž metabolismus je závislý na tomto izoenzymu. Entakapon nicméně neovlivňoval ve studiích na zdravých dobrovolnících plazmatické hladiny S-warfarinu, zatímco AUC R-warfarinu se zvýšila v průměru o 18% [CI₉₀ 11-26%].

Hodnoty INR se zvýšily v průměru o 13% [CI₉₀ 6-19%]. Proto se při počátku léčby Stalevem u pacientů užívajících warfarin doporučuje kontrola INR.

Další možné interakce: Protože si levodopa konkuruje s určitými aminokyselinami, může být absorpce Staleva porušena u některých pacientů s dietou s vysokým obsahem proteinů.

Levodopa a entakapon mohou v trávícím traktu utvářet cheláty s železem. Proto by Stalevo a přípravky obsahující železo měly být užívány v odstupu alespoň 2-3 hodin (viz bod 4.8).

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Kojení

Fertilita

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

4.8 Nežádoucí účinky

a. Shrnutí bezpečnostního profilu

b. Přehled nežádoucích účinků v tabulkové formě

Nežádoucí účinky jsou klasifikovány na základě četnosti výskytu podle následující konvence (jako první v pořadí jsou uvedeny nežádoucí účinky s nejčastější frekvencí): velmi časté (>1/10); časté (>1/100 až <1/10); méně časté (>1/1000 až <1/100); vzácné (>1/10000 až <1/1000), velmi vzácné (<1/10000), není známo (podle dostupných údajů nelze odhadnout - z klinických studií ani z epidemiologických studií nelze odvodit žádné spolehlivé odhady).

Tabulka 1. Nežádoucí účinky

Poruchy krve a lymfatického systému

Časté: Anémie

Méně časté: Trombocytopénie

Poruchy metabolismu a výživy

Časté: Pokles tělesné hmotnosti*, snížení chuti k jídlu*

Psychiatrické poruchy

Časté: Deprese, halucinace, stav zmatenosti*, abnormální sny*, úzkosti, nespavost

Méně časté: Psychóza, agitace*

Není známo: Sebevražedné chování

Poruchy nervového systému Velmi časté: Dyskineze*

Časté: Zhoršení parkinsonismu (např. bradykineze)*, tremor, fenomén ,,on-off', dystonie,

duševní poruchy (např. poruchy paměti, demence), somnolence, závratě*, bolesti hlavy

Není známo: Neuroleptický maligní syndrom*

Poruchy oka

Rozmazané vidění

Časté:

Srdeční poruchy

Časté: Projevy ischemické choroby srdeční jiné než infarkt myokardu (např. angina

pectoris)³, nepravidelný srdeční rytmus

Méně časté: Infarkt myokardu³

Cévní poruchy:

Časté: Ortostatická hypotenze, hypertenze

Méně časté: Krvácení do gastrointestinálního traktu

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Časté: Dyspnoe

Gastrointestinální poruchy Velmi časté: Průjem*, nausea*

Časté: Zácpa*, zvracení*, dyspepsie, bolesti břicha a břišní dyskomfort*, sucho v ústech*

Méně časté: Kolitida*, dysfagie

Poruchy jater a žlučových cest

Méně časté: Abnormální jaterní testy*

Není známo: Hepatitida převážně se znaky cholestázy (viz bod 4.4)*

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Časté: Vyrážka*, hyperhidrosa

Méně časté: Zbarvení jiných tkání či tekutin než moči (např. kůže, nehtů, vlasů, potu)*

Vzácné: Angioedém

Není známo: Kopřivka*

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Velmi časté: Bolesti svalů, svalově-kosterního aparátu a pojivové tkáně*

Časté: Svalové spasmy, arthralgie

Není známo: Rhabdomyolýza*

Poruchy ledvin a močových cest Velmi časté: Chromaturie*

Časté: Infekce močových cest

Méně časté: Retence moči

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Časté Bolesti na hrudi, periferní edém, pády, poruchy chůze, astenie, únavnost,

Méně časté: Malátnost *Nežádoucí účinky, které lze přisoudit především entakaponu nebo které jsou četnější (podle rozdílu frekvence nejméně o 1% v údajích z klinických studií) u entakaponu než u samotné levodopy/DDC inhibitoru. Viz oddíl c.

zvracení) a objevují se především na začátku léčby. Snížení dávky levodopy vede ke snížení intenzity a frekvence těchto dopaminergních reakcí. Je známo, že několik nežádoucích reakcí přímo souvisí s léčivou látkou entakapon, včetně průjmu a červenohnědého zbarvení moče. V některých případech může entakapon také způsobit zbarvení kůže, nehtů, vlasů a potu. Ostatní nežádoucí účinky s hvězdičkou v Tabulce 1, oddílu 4.8b, jsou takto označené buďto na základě jejich četnějšího výskytu u entakaponu než u samotné levodopy/DDCI v klinických studiích (s rozdílem frekvence o nejméně 1%) nebo na základě individuálních bezpečnostních hlášení obdržených po uvedení entakaponu na trh.

Ve spojení s levodopou/karbidopou se vzácně objevily konvulze, nicméně kauzální vztah k léčbě levodopou/karbidopou nebyl prokázán.

Entakapone v kombinaci s levodopou byl spojován s izolovanými případy excesívní somnolence během dne a epizodami náhlého nástupu spánku.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

4.9 Předávkování

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antiparkinsonika, dopa a její deriváty Kód ATC: N04BA03

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Všeobecná charakteristika léčivých látek

Absorpce/distribuce: Existují značné inter- a intraindividuální rozdíly v absorpci levodopy, karbidopy a entakaponu. Jak levodopa tak entakapon jsou rychle vstřebávány a eliminovány. Karbidopa je ve srovnání s levodopou absorbována a eliminována o něco pomaleji. Biologická dostupnost levodopy, pokud je podána odděleně od obou zbývajících látek, je 15 - 33%, u karbidopy 40 -70% a u entakaponu 35% po 200 mg perorální dávce. Potrava bohatá na velké neutrální aminokyseliny může zpozdit a redukovat absorpci levodopy. Jídlo významně neovlivňuje absorpci entakaponu. Distribuční objem jak levodopy (Vd 0,36 - 1,6 l/kg), tak entakaponu (Vd_ss 0,27 l/kg) je mírně menší, data pro karbidopu nejsou dostupná.

Levodopa je vázána na plazmatické proteiny pouze v menším rozsahu okolo 10-30% a karbidopa je vázána přibližně v 36%, zatímco entakapon je značně vázán na plazmatické proteiny (okolo 98%) -zvláště na sérový albumin. V terapeutických koncentracích entakapon nevytěsňuje jiné, výrazně se vážící léčivé látky (např. warfarin, kyselina salicylová, fenylbutazon nebo diazepam), a není ani významnou měrou vytěsňován kteroukoliv z těchto látek v terapeutických nebo vyšších koncentracích.

V důsledku krátkých eliminačních poločasů se neobjevuje při opakovaném podání skutečná akumulace.

Údaje z in vitro studií využívající lidské jaterní mikrozomální preparáty naznačují, že entakapon inhibuje cytochrom P450 2C9 (IC50 ~ 4 ^M). Entakapon vykazuje malou nebo žádnou inhibici dalších typů izoenzymů P450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A a CYP2C19), viz bod 4.5.

Charakteristika u pacientů

Pohlaví: Biologická dostupnost levodopy je významně vyšší u žen než u mužů.

Jaterní_poškození: Metabolismus entakaponu je pomalejší u pacientů s lehkým a středně těžkým poškozením jater (Child-Pugh třídy A a B), což vede ke zvýšení plasmatických koncentrací entakaponu v absorpční i eliminační fázi (viz body 4.2 a 4.3). Nejsou hlášeny detailní farmakokinetické studie s karbidopou a levodopou u pacientů s jaterním poškozením, nicméně u pacientů s lehkým a středním poškozením jater by Stalevo mělo být podáváno s obezřetností.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Předklinické údaje založené na konvenčních farmakologických studiích bezpečnosti, toxicitě po opakovaném podání, genotoxicitě a hodnocení kancerogenního potenciálu levodopy, karbidopy a entakaponu, pokud byly testovány samostatně nebo v kombinacích, neodhalily žádné zvláštní nebezpečí pro člověka. Ve studiích toxicity po opakovaném podání entakaponu byla pozorována anemie, nejpravděpodobněji v důsledku schopnosti entakaponu tvořit cheláty s železem. Ve vztahu k reprodukční toxicitě entakaponu byla pozorována snížená fetální hmotnost a lehce zpožděný vývoj kostí u králíků při systémovém podávání dávek v terapeutickém rozmezí. Jak levodopa, tak kombinace karbidopy a levodopy způsobily u králíků viscerální a skeletální malformace.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety:

Sodná sůl kroskarmelózy

Magnesium-stearát Kukuřičný škrob Mannitol (E-421)

Povidon K 30 (E1201)

Potah:

Glycerol (85%) (E-422)

Hypromelóza Magnesium-stearát Polysorbát 80

Červený oxid železitý (E-172)

Sacharóza

Oxid titaničitý (E-171)

6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

3 roky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

HDPE lahvička s PP - uzávěrem s dětskou pojistkou

Velikost balení:

10, 30, 100, 130 a 175 tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Všechen nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Orion Corporation Orionintie 1 FI-02200 Espoo Finsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/03/260/024-028

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 17. října 2003

Datum posledního prodloužení registrace: 17. října 2008

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Stalevo 100 mg/25 mg/200 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta obsahuje: Levodopum 100 mg, carbidopum 25 mg a entacaponum 200 mg Pomocná látka se známým účinkem: Jedna tableta obsahuje: 1,6 mg sacharózy Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

Hnědavě- nebo našedle-červené, oválné, nerýhované potahované tablety na jedné straně označené 'LCE 100'.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Optimální denní dávka musí být u každého pacienta určena pečlivou titrací levodopy. Denní dávka by měla být přednostně přizpůsobena použití jedné tablety jedné ze sedmi možných lékových sil (50 mg/12,5 mg/200 mg, 75 mg/18,75 mg/200 mg, 100 mg/25 mg /200 mg, 125 mg/31,25 mg/200 mg, 150 mg/37,5 mg/200 mg, 175 mg/43,75 mg/200 mg nebo 200 mg/50 mg/200 mg levodopa/karbidopa/entakapon).

125 mg/31,25 mg/200 mg nebo 150 mg/37,5 mg/200 mg. Deset tablet Staleva

150 mg/37,5 mg/200 mg odpovídá 375 mg karbidopy denně. Podle této denní dávky karbidopy je

maximální doporučená dávka Staleva 175 mg/43,75 mg/200 mg 8 tablet denně a Staleva

200 mg/50 mg/200 mg 7 tablet denně.

Stalevo by mělo být obvykle podáváno pacientům, kteří jsou současně léčeni odpovídajícími dávkami levodopy se standardním uvolňováním/inhibitorem DDC a entakaponem.

Jak převést pacienty užívající přípravky levodopa/inhibitory DDC (karbidopa nebo benserazid) a tablety s entakaponem na Stalevo

a. Pacienti, kteří jsou v současné době léčeni entakaponem a levodopou se standardním uvolňováním/karbidopou v dávkách ekvivalentních silám tablet Staleva, mohou být přímo převedeni na odpovídající tablety Staleva. Například: pacient užívající jednu tabletu 100 mg/25 mg levodopy/karbidopy společně s jednou tabletou entakaponu 200 mg čtyřikrát denně může užívat jednu tabletu Staleva 100 mg/25 mg/200 mg čtyřikrát denně namísto obvyklé dávky levodopy/karbidopy a entakaponu.

b. Pokud se Stalevem začínají léčit pacienti doposud léčení entakaponem a levodopou/karbidopou

v dávkách, které neodpovídají tabletám Staleva 100 mg/25 mg/200 mg (nebo 50 mg/12,5 mg/200 mg 75 mg/18,75 mg/200 mg nebo 125 mg/31,25 mg/200 mg nebo 150 mg/37,5 mg/200 mg nebo 175 mg/43,75 mg/200 mg nebo 200 mg/50 mg/200 mg), dávkování Staleva by mělo být pečlivě vytitrováno podle optimální klinické odpovědi. Na počátku by Stalevo mělo být nastaveno tak, aby odpovídalo co nejvíce doposud užívané celkové denní dávce levodopy.

c. Pokud se začíná se Stalevem u pacientů, kteří jsou doposud léčeni entakaponem a levodopou/ benserazidem se standardním uvolňováním, musí se dávkování levodopy/benserazidu ukončit předchozí noc a následující ráno začít se Stalevem. Počáteční dávka Stalevamusí zajistit stejnou nebo lehce vyšší (5-10%) dávku levodopy.

Jak převést na Stalevo pacienty, kteří doposud nejsou léčeni entakaponem

Nastavení dávky v průběhu léčby

Pokud je potřeba více levodopy, měla by být v rámci doporučené dávky zvážena zvýšená frekvence dávek a/nebo použití alternativní síly Staleva.

Pokud jsou jiné přípravky levodopy současně užívány s tabletami Staleva, měla by být dodržována maximální doporučená dávka.

Pediatrická_populace: Bezpečnost a účinnost Staleva u dětí do 18 let nebyla ještě stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje.

Starší pacienti: U starších pacientů není vyžadována žádná úprava dávky.

Pacienti s poruchou _ funkce jater: U pacientů s mírným až středně těžkým poškozením jater je doporučeno opatrné podávání Staleva. Může být nutná redukce dávky (viz bod 5.2). Při závažném poškození jater viz bod 4.3.

Pacienti sporuchou _funkce ledvin: Poškození ledvin neovlivňuje farmakokinetiku entakaponu.

Nebyly hlášeny žádné konkrétní studie o farmakokinetice levodopy a karbidopy u pacientů s renální

insuficiencí, a proto by mělo být Stalevo podáváno s opatrností pacientům s těžkým renálním

poškozením, včetně těch, kteří jsou léčeni dialýzou (viz bod 5.2).

Způsob podání

Tablety se užívají perorálně, s jídlem nebo bez jídla (viz bod 5.2). Jedna tableta obsahuje jednu

léčebnou dávku a smí se podávat pouze vcelku.

4.3 Kontraindikace

- Hypersenzitivita na léčivou látku(y) nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

- Těžká porucha funkce jater.

- Glaukom úzkého úhlu.

- Feochromocytom.

- Současné podávání Staleva s neselektivními inhibitory monoaminooxidázy (MAO-A a MAO-B), (např. fenelzin, tranylcypromin).

- Současné podávání selektivních inhibitorů MAO-A a MAO-B (viz bod 4.5).

- Neuroleptický maligní syndrom (NMS) a/nebo netraumatická rhabdomyolýza v anamnéze.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

- Stalevo není doporučeno k léčbě lékově indukovaných extrapyramidových reakcí.

- Léčba Stalevem by měla být podávána s opatrností pacientům s ischemickou chorobou srdeční, těžkým kardiovaskulárním nebo plicním onemocněním, bronchiálním astmatem, renálním nebo endokrinním onemocněním, vředovou chorobou nebo křečemi v anamnéze.

s ohledem na možnou ztrátu antiparkinsonského účinku nebo zhoršení parkinsonských symptomů.

- Pacienti s chronickým glaukomem širokého úhlu mohou být léčeni Stalevem s opatrností za předpokladu, že je dobře regulován nitrooční tlak a pacient je pečlivě sledován s ohledem na možné změny nitroočního tlaku.

- Entakapon ve spojení s levodopou byl u pacientů s Parkinsonovou nemocí spojován se somnolencí a epizodami náhlého nástupu spánku, a proto je třeba dbát zvláštní opatrnosti při řízení nebo obsluze strojů (viz bod 4.7).

- U pacientů s Parkinsonovou nemocí byla vzácně pozorována sekundární rhabdomyolýza

agitovanost, zmatenost, koma), hypertermií, autonomními poruchami (tachykardie, nestabilní krevní tlak) a zvýšenou hladinou sérové kreatinin-fosfokinázy. Ve zvláštních případech mohou být patrné pouze některé z těchto symptomů a/nebo nálezů. Pro patřičné zvládnutí NMS je důležitá včasná diagnóza. Po náhlém vysazení antiparkinsonik byl hlášen syndrom připomínající neuroleptický maligní syndrom, zahrnující svalovou rigiditu, zvýšení tělesné teploty, duševní změny a zvýšení sérové kreatinin-fosfokinázy. Ani NMS ani rhabdomyolýza nebyla hlášena ve spojení s léčbou entakaponem v kontrolovaných klinických studiích, ve kterých bylo podávání entakaponu náhle ukončeno. Od uvedení entakaponu na trh byly hlášeny izolované případy NMS, zvláště po náhlém snížení dávky nebo vysazení entakaponu a dalších současně podávaných dopaminergních léčivých přípravků. Pokud to bude nezbytné, měla by být náhrada Staleva levodopou a inhibitorem DDC bez entakaponu či jiná dopaminergní léčba provedena pomalu, přičemž může být nezbytné zvýšení dávky levodopy.

- Při dlouhodobé léčbě Stalevem se doporučuje pravidelné hodnocení jaterních, hematopoetických, kardiovaskulárních a renálních funkcí.

- U pacientů s progresivní anorexií, astenií a úbytkem hmotnosti v relativně krátké době je nutno zvážit všeobecné lékařské vyšetření včetně funkce jater.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Pozornost by měla být věnována, pokud je některá z následujících léčivých látek podávána spolu s levodopou.

Hodnoty INR se zvýšily v průměru o 13% [CI₉₀ 6-19%]. Proto se při počátku léčby Stalevem u pacientů užívajících warfarin doporučuje kontrola INR.

Další možné interakce: Protože si levodopa konkuruje s určitými aminokyselinami, může být absorpce Staleva porušena u některých pacientů s dietou s vysokým obsahem proteinů.

Levodopa a entakapon mohou v trávícím traktu utvářet cheláty s železem. Proto by Stalevo a přípravky obsahující železo měly být užívány v odstupu alespoň 2-3 hodin (viz bod 4.8).

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Kojení

Fertilita

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

4.8 Nežádoucí účinky

a. Shrnutí bezpečnostního profilu

b. Přehled nežádoucích účinků v tabulkové formě

Nežádoucí účinky jsou klasifikovány na základě četnosti výskytu podle následující konvence (jako první v pořadí jsou uvedeny nežádoucí účinky s nejčastější frekvencí): velmi časté (>1/10); časté (>1/100 až <1/10); méně časté (>1/1000 až <1/100); vzácné (>1/10000 až <1/1000), velmi vzácné (<1/10000), není známo (podle dostupných údajů nelze odhadnout - z klinických studií ani z epidemiologických studií nelze odvodit žádné spolehlivé odhady).Tabulka 1. Nežádoucí účinky

Poruchy krve a lymfatického systému

Časté: Anémie

Méně časté: Trombocytopénie

Poruchy metabolismu a výživy

Časté: Pokles tělesné hmotnosti*, snížení chuti k jídlu*

Psychiatrické poruchy

Časté: Deprese, halucinace, stav zmatenosti*, abnormální sny*, úzkosti, nespavost

Méně časté: Psychóza, agitace*

Není známo: Sebevražedné chování

Poruchy nervového systému

Velmi časté: Časté:

Není známo:

Dyskineze*

Zhoršení parkinsonismu (např. bradykineze)*, tremor, fenomén ,,on-off', dystonie, duševní poruchy (např. poruchy paměti, demence), somnolence, závratě*, bolesti hlavy

Neuroleptický maligní syndrom*

Poruchy oka

Časté: Rozmazané vidění

Srdeční poruchy

Časté: Projevy ischemické choroby srdeční jiné než infarkt myokardu (např. angina

pectoris)⁴, nepravidelný srdeční rytmus Méně časté: Infarkt myokardu⁴

Cévní poruchy:

Časté: Ortostatická hypotenze, hypertenze

Méně časté: Krvácení do gastrointestinálního traktu

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Časté: Dyspnoe

Gastrointestinální poruchy Velmi časté: Průjem*, nausea*

Časté: Zácpa*, zvracení*, dyspepsie, bolesti břicha a břišní dyskomfort*, sucho v

ústech*

Méně časté: Kolitida*, dysfagie

Poruchy jater a žlučových cest

Méně časté: Abnormální jaterní testy*

Není známo: Hepatitida převážně se znaky cholestázy (viz bod 4.4)*

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Časté: Vyrážka*, hyperhidrosa

Méně časté: Zbarvení jiných tkání či tekutin než moči (např. kůže, nehtů, vlasů, potu)*

Vzácné: Angioedém

Není známo: Kopřivka*

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Velmi časté: Bolesti svalů, svalově-kosterního aparátu a pojivové tkáně*

Časté: Svalové spasmy, arthralgie

Není známo: Rhabdomyolýza*

Poruchy ledvin a močových cest Velmi časté: Chromaturie*

Časté: Infekce močových cest

Méně časté: Retence moči

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Časté Bolesti na hrudi, periferní edém, pády, poruchy chůze, astenie, únavnost,

Ve spojení s levodopou/karbidopou se vzácně objevily konvulze, nicméně kauzální vztah k léčbě levodopou/karbidopou nebyl prokázán.

Entakapone v kombinaci s levodopou byl spojován s izolovanými případy excesívní somnolence během dne a epizodami náhlého nástupu spánku.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

4.9 Předávkování

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antiparkinsonika, dopa a její deriváty Kód ATC: N04BA03

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Všeobecná charakteristika léčivých látek

Absorpce/distribuce: Existují značné inter- a intraindividuální rozdíly v absorpci levodopy, karbidopy a entakaponu. Jak levodopa tak entakapon jsou rychle vstřebávány a eliminovány. Karbidopa je ve srovnání s levodopou absorbována a eliminována o něco pomaleji. Biologická dostupnost levodopy, pokud je podána odděleně od obou zbývajících látek, je 15 - 33%, u karbidopy 40 -70% a u entakaponu 35% po 200 mg perorální dávce. Potrava bohatá na velké neutrální aminokyseliny může zpozdit a redukovat absorpci levodopy. Jídlo významně neovlivňuje absorpci entakaponu. Distribuční objem jak levodopy (Vd 0,36 - 1,6 l/kg), tak entakaponu (Vd_ss 0,27 l/kg) je mírně menší, data pro karbidopu nejsou dostupná.

Levodopa je vázána na plazmatické proteiny pouze v menším rozsahu okolo 10-30% a karbidopa je vázána přibližně v 36%, zatímco entakapon je značně vázán na plazmatické proteiny (okolo 98%) -zvláště na sérový albumin. V terapeutických koncentracích entakapon nevytěsňuje jiné, výrazně se vážící léčivé látky (např. warfarin, kyselina salicylová, fenylbutazon nebo diazepam), a není ani významnou měrou vytěsňován kteroukoliv z těchto látek v terapeutických nebo vyšších koncentracích.

Karbidopa je metabolizována na dva hlavní metabolity, které jsou vylučovány močí jako glukuronidy a nekonjugované složky. Nezměněná karbidopa představuje 30% z celkové urinární exkrece. Entakapon je před vyloučením močí (10 - 20%) a žlučí/stolicí (80 - 90%) téměř úplně metabolizován. Hlavní metabolickou cestou je glukuronidace entakaponu a jeho aktivní metabolit, cis-izomer, představuje přibližně 5% celkového plazmatického množství.

V důsledku krátkých eliminačních poločasů se neobjevuje při opakovaném podání skutečná akumulace.

Charakteristika u pacientů

Pohlaví: Biologická dostupnost levodopy je významně vyšší u žen než u mužů.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety:

Sodná sůl kroskarmelózy

Magnesium-stearát Kukuřičný škrob Mannitol (E421)

Povidon K 30 (E1201)

Potah:

Glycerol (85%) (E422)

Hypromelóza Magnesium-stearát Polysorbát 80

Červený oxid železitý (E172)

Sacharóza

Oxid titaničitý (E171)

Žlutý oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

3 roky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

HDPE lahvička s PP - uzávěrem s dětskou pojistkou Velikost balení:

10, 30, 100, 130, 175 a 250 tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Všechen nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Orion Corporation Orionintie 1 FI-02200 Espoo Finsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/03/260/005-008

EU/1/03/260/014

EU/1/03/260/017

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 17. října 2003

Datum posledního prodloužení registrace: 17. října 2008

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Stalevo 125 mg/ 31,25 mg/ 200 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta obsahuje: Levodopum 125 mg, carbidopum 31,25 mg a entacaponum 200 mg Pomocná látka se známým účinkem: Jedna tableta obsahuje: 1,6 mg sacharózy Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

Světle hnědavé nebo červené, oválné potahované tablety na jedné straně označené 'LCE 125'.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Optimální denní dávka musí být u každého pacienta určena pečlivou titrací levodopy. Denní dávka by měla být přednostně přizpůsobena použití jedné tablety jedné ze sedmi možných lékových sil (50 mg/12,5 mg/200 mg, 75 mg/18,75 mg/200 mg, 100 mg/25 mg /200 mg, 125 mg/31,25 mg/200 mg, 150 mg/37,5 mg/200 mg, 175 mg/43,75 mg/200 mg nebo 200 mg/50 mg/200 mg levodopa/karbidopa/entakapon).

125 mg/31,25 mg/200 mg nebo 150 mg/37,5 mg/200 mg. Deset tablet Staleva

150 mg/37,5 mg/200 mg odpovídá 375 mg karbidopy denně. Podle této denní dávky karbidopy je

maximální doporučená dávka Staleva 175 mg/43,75 mg/200 mg 8 tablet denně a Staleva

200 mg/50 mg/200 mg 7 tablet denně.

Stalevo by mělo být obvykle podáváno pacientům, kteří jsou současně léčeni odpovídajícími dávkami levodopy se standardním uvolňováním/inhibitorem DDC a entakaponem.

Jak převést pacienty užívající přípravky levodopa/inhibitory DDC (karbidopa nebo benserazid) a tablety s entakaponem na Stalevo

b. Pokud se Stalevem začínají léčit pacienti doposud léčení entakaponem a levodopou/karbidopou v dávkách, které neodpovídají tabletám Staleva 125 mg/31,25 mg/200 mg (nebo

50 mg/12,5 mg/200 mg nebo 75 mg/18,75 mg/200 mg nebo 100 mg/25 mg/200 mg nebo 150 mg/37,5 mg/200 mg nebo 175 mg/43,75 mg/200 mg nebo 200 mg/50 mg/200 mg), dávkování Staleva by mělo být pečlivě vytitrováno podle optimální klinické odpovědi. Na počátku by Stalevo mělo být nastaveno tak, aby odpovídalo co nejvíce doposud užívané celkové denní dávce levodopy.