SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

PŘÍLOHA I

SPRY CEL 20 mg potahované tablety SPRYCEL 50 mg potahované tablety SPRYCEL 70 mg potahované tablety SPRYCEL 80 mg potahované tablety SPRYCEL 100 mg potahované tablety SPRYCEL 140 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

SPRYCEL 20 mg potahované tablety

Jedna potahovaná tableta obsahuje dasatinibum 20 mg (jako monohydrát).

Pomocná látka se známým účinkemJedna potahovaná tableta obsahuje 27 mg monohydrátu laktosy. SPRYCEL 50 mg potahované tablety

Jedna potahovaná tableta obsahuje dasatinibum 50 mg (jako monohydrát).

Pomocná látka se známým účinkem

Jedna potahovaná tableta obsahuje 67,5 mg monohydrátu laktosy.

SPRYCEL 70 mg potahované tablety

Jedna potahovaná tableta obsahuje dasatinibum 70 mg (jako monohydrát).

Pomocná látka se známým účinkem

Jedna potahovaná tableta obsahuje 94,5 mg monohydrátu laktosy.

SPRYCEL 80 mg potahované tablety

Jedna potahovaná tableta obsahuje dasatinibum 80 mg (jako monohydrát).

Pomocná látká se známým účinkem

Jedna potahovaná tableta obsahuje 108 mg monohydrátu laktosy.

SPRYCEL 100 mg potahované tablety

Jedna potahovaná tableta obsahuje dasatinibum 100 mg (jako monohydrát).

Pomocná látká se známým účinkem

Jedna potahovaná tableta obsahuje 135,0 mg monohydrátu laktosy.

SPRYCEL 140 mg potahované tablety

Jedna potahovaná tableta obsahuje dasatinibum 140 mg (jako monohydrát).

Pomocná látká se známým účinkem

Jedna potahovaná tableta obsahuje 189 mg monohydrátu laktosy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta (tableta).

SPRYCEL 20 mg potahované tablety

Bílá až bělavá, bikonvexní, kulatá potahovaná tableta s textem „BMS“ vyraženým na jedné straně a "527" na druhé straně.

SPRYCEL 50 mg potahované tablety

Bílá až bělavá, bikonvexní, oválná potahovaná tableta s textem „BMS“ vyraženým na jedné straně a "528" na druhé straně.

SPRYCEL 70 mg potahované tablety

Bílá až bělavá, bikonvexní, kulatá potahovaná tableta s textem „BMS“ vyraženým na jedné straně a "524" na druhé straně.

SPRYCEL 80 mg potahované tablety

Bílá až bělavá, bikonvexní, trojúhelníková potahovaná tableta s textem „BMS 80“ vyraženým na jedné straně a "855" na druhé straně.

SPRYCEL 100 mg potahované tablety

Bílá až bělavá, bikonvexní, oválná potahovaná tableta s textem „BMS 100“ vyraženým na jedné straně a "852" na druhé straně.

SPRYCEL 140 mg potahované tablety

Bílá až bělavá, bikonvexní, kulatá potahovaná tableta s textem „BMS 140“ vyraženým na jedné straně a "857" na druhé straně.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

SPRYCEL je indikován k léčbě dospělých pacientů s:

■    nově diagnostikovanou Philadelphia chromozom pozitivní (Ph+) chronickou myelogenní leukémií (CML) v chronické fázi.

■    chronickou, akcelerovanou nebo blastickou fází CML s rezistencí či intolerancí k předchozí léčbě včetně imatinibu- mesylátu.

■    Ph+ akutní lymfoblastickou leukémií (ALL) a s lymfoidní blastickou CML s rezistencí či intolerancí k předchozí léčbě.

4.2    Dávkování a způsob podání

Léčbu by měl zahájit lékař se zkušenostmi v diagnostice a léčbě pacientů s leukémií.

Dávkování

Doporučená zahajovací dávka pro léčbu chronické fáze CML je 100 mg dasatinibu jednou denně.

Doporučená zahajovací dávka pro léčbu akcelerované, myeloidní nebo lymfoidní blastické fáze (pokročilé stadium) CML nebo Ph+ ALL je 140 mg jednou denně (viz bod 4.4).

Délka léčby

V    klinických studiích léčba přípravkem SPRYCEL trvala do doby progrese nemoci nebo do doby, kdy ji pacient přestal tolerovat. Vliv ukončení léčby na dlouhodobý výsledek onemocnění po dosažení cytogenetické nebo molekulární odpovědi [včetně kompletní cytogenetické odpovědi (CCyR), velké molekulární odpovědi (MMR) a MR4.5] nebyl zkoumán.

Aby se dosáhlo doporučené dávky, je SPRYCEL dostupný jako potahované tablety o síle 20 mg,

50 mg, 70 mg, 80 mg, 100 mg a 140 mg. Zvýšení či snížení dávky je doporučeno na základě odpovědi pacienta na léčbu a její snášenlivosti.

Zvyšování dávky

V    klinických studiích u dospělých pacientů s CML a Ph+ ALL bylo umožněno zvýšení dávky na 140 mg jednou denně (u chronické fáze CML) nebo 180 mg jednou denně (v případě pokročilého stadia CML nebo u Ph+ ALL) u těch pacientů, u nichž nebyla dosažena hematologická nebo cytogenetická odpověď při podávání doporučené počáteční dávky.

Úprava dávkování _při nežádoucích účincích

Myelosuprese

V klinických studiích byla myelosuprese léčena přerušením medikace, snížením dávky nebo vysazením zkoušené léčby. Podle potřeby byla použita transfuze krevních destiček a červených krvinek. U pacientů s rezistentní myelosupresí byl použit hematopoetický růstový faktor. Pokyny pro úpravu dávkování jsou uvedeny v tabulce č. 1.

Tabulka č. 1:    Úprava dávkování při neutropenii a trombocytopenii

Chronická fáze CML (zahajovací dávka 100 mg jednou denně)	ANC < 0,5 x 109/l a/nebo trombocyty < 50 x 109/l	1    Přerušte léčbu, dokud ANC >    1,0 x 109/l a krevní destičky >    50 x 109/l. 2    Obnovte léčbu původní zahajovací dávkou. 3    Jestliže je počet trombocytů <    25 x 109/l a/nebo se opět objeví ANC <    0,5 x 109/l po dobu > 7 dnů, zopakujte krok 1 a obnovte léčbu sníženou dávkou 80 mg jednou denně v druhé epizodě. Ve třetí epizodě dále snižte dávku na 50 mg jednou denně (u nově diagnostikovaných pacientů) nebo ji přerušte (u pacientů s rezistencí či intolerancí k předchozí léčbě, včetně imatinibu).
Akcelerovaná a blastická fáze CML a Ph+ ALL (zahajovací dávka 140 mg jednou denně)	ANC < 0,5 x 109/l a/nebo trombocyty < 10 x 109/l	1    Zkontrolujte, zda cytopenie souvisí s leukémií (aspirace nebo biopsie kostní dřeně). 2    Jestliže cytopenie nesouvisí s leukémií, přerušte léčbu, dokud ANC > 1,0 x 109/l a trombocyty > 20 x 109/l, a poté obnovte léčbu původní zahajovací dávkou. 3    Jestliže se opět objeví cytopenie, zopakujte krok 1 a obnovte léčbu sníženou dávkou 100 mg jednou denně (druhá epizoda) nebo 80 mg jednou denně (třetí epizoda). 4    Pokud cytopenie souvisí s leukémií, zvažte zvýšení dávky na 180 mg jednou denně.

ANC: absolutní počet neutrofilů

Ne-hematologické nežádoucí účinky

Jestliže se při podávání dasatinibu vyvinou středně závažné ne-hematologické nežádoucí účinky stupně 2, má se do jejich zvládnutí nebo k návratu do výchozího stavu léčba přerušit. Pokud jde o první výskyt, má se pokračovat ve stejné dávce, pokud jde o opakující se nežádoucí účinky, má se dávka snížit. Jestliže se při podávání dasatinibu vyvinou závažné ne-hematologické nežádoucí účinky stupně 3 nebo 4, musí být do jejich zvládnutí léčba přerušena. Poté může být podle potřeby obnovena léčba sníženou dávkou v závislosti na závažnosti původního nežádoucího účinku. U pacientů s chronickou fází CML, kteří dostávali 100 mg jednou denně, se doporučuje snížení dávky na 80 mg jednou denně, dále pokud je to nutné, snížení z 80 mg na 50 mg jednou denně. U pacientů s pokročilou fází CML nebo Ph+ ALL, kteří dostávali dávku 140 mg jednou denně, se doporučuje snížení dávky na 100 mg jednou denně, dále pokud je to nutné, snížení ze 100 mg na 50 mg jednou denně.

Pleurální výpotek

Jestliže je diagnostikován pleurální výpotek, má seléčba dasatinibem přerušit, dokud nedojde k vymizení příznaků nebo se stav pacienta nevrátí do výchozího stavu. Jestliže se epizoda nezlepší přibližně během jednoho týdne, má se zvážit možnost nasazení diuretik, kortikosteroidů nebo obou skupin současně (viz body 4.4 a 4.8). Po vyřešení první příhody se má pokračovat v podávání stejné dávky dasatinibu. Po vyřešení opakované příhody se má pokračovat v podávání dávky snížené o jeden stupeň. Po vyřešení závažné příhody (stupeň 3 nebo 4) může být léčba obnovena ve snížené dávce odpovídající závažnosti nežádoucího účinku.

Pediatrická _ populace

Bezpečnost a účinnost SPRYCEL u dětí a dospívajících do 18 let nebyla dosud stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje (viz bod 5.1).

Starší pacienti

U těchto pacientů nebyly pozorovány žádné klinicky relevantní farmakokinetické rozdíly v závislosti na věku. U starších pacientů není třeba doporučovat snížení dávky.

Porucha funkce jater

Pacienti s mírnou, středně težkou nebo těžkou poruchou funkce jater mohou dostávat doporučenou zahajovací dávku. Nicméně, u pacientů s poruchou funkce jater je třeba SPRYCEL používat s opatrností (viz body 4.4 a 5.2).

Porucha _ funkce ledvin

Nebyly prováděny žádné klinické studie s přípravkem SPRYCEL u pacientů se sníženou funkcí ledvin (ze studie u pacientů s nově diagnostikovanou chronickou fází CML byli vyloučeni pacienti se sérovou koncentrací kreatininu > 3krát vyšší, než je horní hranice normy a z klinických studií u pacientů s chronickou fází CML s rezistencí či intolerancí na předchozí léčbu s imatinibem byli vyloučeni pacienti se sérovou koncentrací kreatininu > 1,5krát vyšší, než je horní hranice normy). Jelikož renální clearance dasatinibu a jeho metabolitů je < 4 %, neočekává se u pacientů s renální insuficiencí pokles celkové tělesné clearance.

Způsob podání

SPRYCEL se musí podávat perorálně.

Potahované tablety se nesmí drtit nebo krájet, aby se minimalizovalo riziko dermální expozice, tablety se musí polykat celé. Mohou být podávány s jídlem nebo bez jídla a mají se užívat pravidelně buď ráno nebo večer.

4.3    Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku uvedenou v bodě 6.1.

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Klinicky relevantní interakce

Dasatinib je substrát a inhibitor cytochromu P450 (CYP) 3A4. Proto existuje možnost interakce s jinými současně podávanými léčivými přípravky, které se metabolizují primárně enzymem CYP3A4 nebo jeho účinek modulují (viz bod 4.5).

Souběžné užívání dasatinibu a léčivých přípravků nebo látek, které silně inhibují enzym CYP3A4 (např. ketokonazol, itrakonazol, erythromycin, klarithromycin, ritonavir, telithromycin, grapefruitový džus), může zvýšit expozici dasatinibu. Proto se u pacientů léčených dasatinibem nedoporučuje souběžné podávání silných inhibitorů CYP3A4 (viz bod 4.5).

Souběžné užívání dasatinibu a léčivých přípravků, které indukují enzym CYP3A4 (např. dexamethason, fenytoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbital nebo rostlinné přípravky obsahující Hypericum perforatum neboli třezalku tečkovanou), může výrazně snížit expozici dasatinibu a potenciálně zvýšit riziko selhání léčby. Proto je třeba u pacientů léčených dasatinibem volit při současném podávání alternativní léčivé přípravky s nižším potenciálem indukce CYP3A4 (viz bod 4.5).

Souběžné užívání dasatinibu a substrátu CYP3A4 může zvýšit expozici substrátu CYP3A4. Proto je nutná opatrnost, pokud se dasatinib podává současně se substráty CYP3A4 s nízkým terapeutickým indexem, jako je astemizol, terfenadin, cisaprid, pimozid, chinidin, bepridil nebo ergotové alkaloidy (ergotamin, dihydroergotamin) (viz bod 4.5).

Souběžné užívání dasatinibu a antagonisty histaminu-2 (H2) (např. famotidin), inhibitoru protonové pumpy (např. omeprazol) nebo hydroxidu hlinitého/hydroxidu hořečnatého může snížit expozici dasatinibu. Proto se nedoporučuje podávat antagonisty H2 a inhibitory protonové pumpy a přípravky obsahující hydroxid hlinitý/hydroxid hořečnatý se musí podat do 2 hodin před nebo 2 hodiny po podání dasatinibu (viz bod 4.5).

Zvláštní populace

Dle zjistění farmakokinetické studie jednorázového podávání mohou pacienti s mírnou, středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater dostávat doporučenou zahajovací dávku (viz body 4.2 a 5.2). Kvůli omezením této klinické studie se při podávání dasatinibu pacientům s poruchou funkce jater doporučuje opatrnost (viz bod 4.2).

Důležité nežádoucí reakce

Myelosuprese

Léčba dasatinibem je spojena s anemií, neutropenií a trombocytopenií. Jejich výskyt je časnější a častější u pacientů v pokročilé fázi CML nebo pacientů s Ph+ ALL než u pacientů v chronické fázi CML. Po dobu prvních dvou měsíců je třeba provádět každý týden kompletní krevní obraz u pacientů s pokročilou fází CML nebo Ph+ ALL, a poté jednou měsíčně nebo je-li to klinicky indikováno. U pacientů s chronickou fází CML je třeba provádět kompletní krevní obraz každý druhý týden po dobu 12 týdnů, poté každý 3. měsíc nebo je-li to klinicky indikováno. Myelosuprese je v zásadě reverzibilní a obvykle odezní po dočasném vysazení dasatinibu nebo po snížení dávky (viz body 4.2 a 4.8).

Krvácení

U pacientů s chronickou fází CML (n=548) se vyskytlo krvácení stupně 3 nebo 4 u 5 pacientů (1 %) léčených dasatinibem. V klinických studiích u pacientů s pokročilou fází CML, kteří byli léčeni doporučenou dávkou přípravku SPRYCEL (n=304), se těžké krvácení do centrální nervové soustavy (CNS) vyskytlo u 1 % pacientů. Jeden případ skončil fatálně a byl spojen s trombocytopenií stupně 4 dle kriterií CTC (Common Toxicity Criteria). Gastrointestinální krvácení stupně 3 nebo 4 se vyskytlo u 6 % pacientů s pokročilou fází CML a obvykle vyžadovalo vysazení léčby a transfuze. Další typy krvácení stupně 3 nebo 4 se vyskytly u 2 % pacientů s pokročilou fází CML. Většina krvácivých nežádoucích účinků byla u těchto pacientů typicky spojena s trombocytopenií stupně 3 nebo 4 (viz bod 4.8). Navíc in vitro a in vivo testy krevních destiček naznačují, že léčba přípravkem SPRYCEL reverzibilně ovlivňuje aktivaci krevních destiček.

Je nutná opatrnost, pokud pacienti musí užívat léčivé přípravky inhibující funkci krevních destiček nebo antikoagulancia.

Retence tekutin

Podávání dasatinibu je spojeno s retencí tekutin. Ve fázi III klinické studie u pacientů s nově diagnostikovanou chronickou fází CML byla po minimálně 60 měsících dalšího sledování retence tekutin stupně 3 nebo 4 hlášena u 13 pacientů (5 %) ve skupině léčené dasatinibem a u 2 pacientů (1 %) ve skupině s imatinibem (viz bod 4.8). U všech pacientů s chronickou fází CML léčených přípravkem SPRYCEL se závažná retence tekutin vyskytla u 32 pacientů (6 %), kteří byli léčeni doporučenou dávkou přípravku SPRYCEL (n=548). V klinických studiích u pacientů s pokročilou fází CML léčených přípravkem SPRYCEL v doporučené dávce (n=304) byla retence tekutin stupně 3 nebo 4 hlášena u 8 % pacientů, včetně pleurálního a perikardiálního výpotku stupně 3 nebo 4 hlášeného u 7 %, respektive 1 % pacientů. U těchto pacientů byly hlášeny plicní edém stupně 3 nebo 4 a plicní hypertenze u 1 % pacientů.

Pacientům, u nichž se vyvinou symptomy naznačující možnost pleurálního výpotku, jako je dušnost nebo suchý kašel, je třeba provést rentgen hrudníku. Závažný pleurální výpotek stupně 3 nebo 4 může vyžadovat torakocentézu a kyslíkovou terapii. Retence tekutin byla zvládnuta typicky podpůrnými léčebnými opatřeními, jako jsou podávání diuretik a krátkodobé podávání steroidů (viz body 4.2 a 4.8). U pacientů ve věku 65 let a starších je pravděpodobnější výskyt pleurálního výpotku, dyspnoe, kašle, perikardiálního výpotku a městnavého srdečního selhání než u mladších jedinců, a proto by měli být pečlivě sledováni.

Plicní arteriální hypertenze (PAH)

PAH (prekapilární plicní arteriální hypertenze potvrzená pravostrannou srdeční katetrizací) byla hlášena v souvislosti s léčbou dasatinibem (viz bod 4.8). V těchto případech byla PAH hlášena po zahájení léčby dasatinibem i během léčby trvající déle než 1 rok.

Před zahájením léčby dasatinibem se u pacientů musejí vyšetřit známky a příznaky přidruženého kardiopulmonálního onemocnění. U každého pacienta s přítomnými příznaky srdeční choroby má být provedena echokardiografie při zahájení léčby, a její provedení má být zváženo u pacientů s rizikovými faktory pro srdeční nebo plicní onemocnění. U pacientů, u nichž se objeví dyspnoe a únava po zahájení léčby, se mají vyšetřit časté etiologie zahrnující pleurální výpotek, plicní edém, anemii nebo plicní infiltraci. V souladu s doporučeními pro řešení nehematologických nežádoucích účinků (viz bod 4.2) může být dávka dasatinibu snížena nebo může být léčba v průběhu tohoto hodnocení přerušena. Pokud se nedospěje k objasnění, nebo pokud se stav nezlepší po snížení dávky nebo přerušení léčby, měla by se zvážit diagnóza PAH. Diagnostický přístup musí být v souladu s doporučenými postupy. Pokud se PAH potvrdí, musí být léčba dasatinibem nastálo ukončena. Sledování se musí provádět v souladu s doporučenými postupy. Po ukončení terapie dasatinibem bylo u pacientů s PAH pozorováno zlepšení hemodynamických a klinických parametrů.

Prodloužení QT

Data in vitro naznačují, že dasatinib může prodlužovat srdeční ventrikulární repolarizaci (interval QT) (viz bod 5.3). V klinické studii fáze III s minimálním 60měsíčním sledováním měl z 258 pacientů s nově diagnostikovanou CML v chronické fázi léčených dastatinibem a 258 pacientů léčených imatinibem v každé skupině 1 pacient (< 1 %) prodloužený QTc interval hlášený jako nežádoucí účinek. Ve skupině pacientů léčených dasatinibem byla průměrná změna intervalu QTc oproti výchozí hodnotě 3,0 msec ve srovnání se skupinou pacientů léčených imatinibem, ve které byla změna 8,2 msec. V každé skupině měl jeden pacient (< 1 %) QTcF > 500 msec. V klinických studiích fáze II u 865 pacientů s leukémií léčených dasatinibem byla průměrná změna intervalu QTc oproti výchozí hodnotě podle Fridericiovy metody (QTcF) 4 - 6 msec; horní hranice 95% intervalu spolehlivosti pro všechny průměrné změny oproti výchozí hodnotě byla < 7 msec (viz bod 4.8).

Z 2 182 pacientů s rezistencí či intolerancí k předchozí léčbě imatinibem léčených dasatinibem v klinických studiích bylo u 15 (1 %) pacientů hlášeno prodloužení QTc jako nežádoucí reakce. U 21 těchto pacientů (1 %) bylo QTcF > 500 msec.

Dasatinib je třeba podávat s opatrností pacientům, kteří mají nebo mohou mít prodloužení QT. Jsou to zejména pacienti s hypokalémií nebo hypomagnezémií, pacienti s kongenitálním syndromem dlouhého QT, pacienti užívající antiarytmika nebo jiné léčivé přípravky, jež vedou k prodloužení QT a pacienti s vysokou kumulativní dávkou antracyklinu. Hypokalémii nebo hypomagnezémii je třeba před zahájením podávání dasatinibu upravit.

Srdeční nežádoucí účinky

Dasatinib byl hodnocen v randomizované studii u 519 pacientů s nově diagnostikovanou CML v chronické fázi, která zahrnovala pacienty s předchozím srdečním onemocněním. U pacientů užívajících dasatinib byly hlášeny srdeční nežádoucí účinky městnavé srdeční selhání/srdeční dysfunkce, perikardiální výpotek, arytmie, palpitace, prodloužení QT intervalu a infarkt myokardu (včetně fatálního). Nežádoucí srdeční účinky byly častěji hlášeny u pacientů s rizikovými faktory nebo se srdečním onemocněním v anamnéze. Pacienti s rizikovými faktory (např. hypertenze, hyperlipidémie, diabetes) nebo se srdečním onemocněním v anamnéze (např. po perkutánní koronární intervenci, prokázanou koronární arteriární chorobou) by měli být pečlivě sledováni kvůli klinickým příznakům a symptomům souvisejícím s poruchou srdeční funkce, jako je bolest na hrudi, dechová nedostatečnost a diaforéza.

Při výskytu těchto klinických příznaků nebo symptomů se lékařům doporučuje přerušit podávání dasatinibu. Po zvládnutí těchto potíží by mělo před znovuzahájením léčby dasatinibem následovat funkční zhodnocení. Dasatinib může být podán v původní dávce po mírných/středně závažných nežádoucích účincích (< stupně 2) nebo ve snížené dávce po závažných nežádoucích účincích (> stupně 3) (viz bod 4.2). Pacienti, kteří pokračují v léčbě, by měli být pravidelně monitorováni.

Pacienti s nekompenzovaným nebo významným kardiovaskulárním onemocněním nebyli do klinických studií zařazeni.

Reaktivace hepatitidy B

U pacientů, kteří jsou chronickými nosiči hepatitidy B, dochází k reaktivaci po zahájení léčby inhibitory tyrosinkinázy BCR-ABL. Některé případy vyústily v akutní selhání jater nebo ve fulminantní hepatitidu vedoucí k transplantaci jater nebo došlo k úmrtí pacienta.

Před zahájením léčby přípravkem SPRYCEL mají být pacienti vyšetřeni na infekci HBV. Před zahájením léčby u pacientů s pozitivní sérologií hepatitidy B (včetně těch s aktivním onemocněním) a u pacientů, u kterých v průběhu léčby vyjde pozitivní test infekce HBV, je třeba se obrátit na odborníky na onemocnění jater a léčbu hepatitidy B. Nosiči HBV, kteří potřebují léčbu přípravkem SPRYCEL, mají být po celou dobu léčby a několik měsíců po jejím ukončení pečlivě sledováni s ohledem na možný výskyt známek a příznaků aktivní infekce HBV (viz bod 4.8).

Laktosa

Tento léčivý přípravek obsahuje 135 mg monohydrátu laktosy ve 100 mg denní dávky a 189 mg monohydrátu laktosy v denní dávce 140 mg. Pacienti se vzácnými dědičnými poruchami intolerance galaktosy, vrozeným deficitem laktasy nebo glukoso-galaktosové malabsorpce by neměli užívat tento léčivý přípravek.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Léčivé látky, které mohou zvyšovat koncentraci dasatinibu v plazmě

Studie in vitro ukazují, že dasatinib je substrátem CYP3A4. Souběžné užití dasatinibu a léčivých přípravků nebo látek, které jsou silnými inhibitory enzymu CYP3A4 (např. ketokonazol, itrakonazol, erythromycin, klarithromycin, ritonavir, telithromycin, grapefruitový džus), může zvýšit koncentraci dasatinibu. Proto se u pacientů léčených dasatinibem nedoporučuje systémové podávání silných inhibitorů CYP3A4.

Na základě experimentů in vitro je v klinicky relevantních koncentracích vazba dasatinibu na bílkoviny v plazmě zhruba 96 %. Nebyly provedeny žádné klinické studie ke zhodnocení interakcí dasatinibu s jinými léčivými přípravky vážícími se na bílkoviny. Potenciál pro vytěsnění a jeho klinický význam není znám.

Léčivé látky, které mohou snižovat koncentraci dasatinibu v plazmě

Když byl dasatinib podán po 8denních dávkách 600 mg rifampicinu, silného induktoru CYP3A4 podávaného vždy večer, AUC dasatinibu se snížila o 82 %. Jiné léčivé přípravky, které indukují aktivitu enzymu CYP3A4 (např. dexamethason, fenytoin, karbamazepin, fenobarbital nebo rostlinné přípravky obsahující Hypericum perforatum neboli třezalku tečkovanou), mohou také zvyšovat metabolizmus a snižovat koncentraci dasatinibu v plazmě. Proto se souběžné užívání silných induktorů

CYP3A4 a dasatinibu nedoporučuje. U pacientů, u nichž je indikován rifampicin nebo jiné induktory CYP3A4, je třeba použít alternativní léčivé přípravky s menším indukčním potenciálem tohoto enzymu.

Antagonisté histaminu-2 a inhibitory protonové pumpy

Dlouhodobé potlačování sekrece žaludeční kyseliny pomocí antagonistů H2 nebo inhibitorů protonové pumpy (např. famotidin a omeprazol) pravděpodobně snižuje koncentraci dasatinibu. Ve studii jednorázové dávky u zdravých subjektů snížilo podání famotidinu 10 hodin před jednorázovou dávkou přípravku SPRYCEL koncentraci dasatinibu o 61 %. Ve studii na 14 zdravých jedincích došlo po podání jednorázové dávky 100 mg přípravku SPRYCEL, kterému 22 hodin předtím předcházelo 4denní podávání 40 mg omeprazolu v režimu setrvalého stavu, k poklesu hodnoty AUC dasatinibu o 43 % a Cmax dasatinibu o 42 %. U pacientů léčených přípravkem SPRYCEL je třeba zvážit použití antacid místo antagonistů H2 nebo inhibitorů protonové pumpy (viz bod 4.4).

Antacida

Neklinická data prokazují, že rozpustnost dasatinibu závisí na hodnotě pH. U zdravých subjektů souběžné použití antacid hydroxidu hlinitého/hydroxidu hořečnatého s přípravkem SPRYCEL snížilo AUC u jednorázové dávky přípravku SPRYCEL o 55 % a Cmax o 58 %. Když však byla antacida podána 2 hodiny před jednorázovou dávkou přípravku SPRYCEL, v koncentraci dasatinibu nebyly pozorovány žádné relevantní změny. Antacida tedy mohou být podávána do 2 hodin před nebo 2 hodiny po podání přípravku SPRYCEL (viz bod 4.4).

Léčivé látky, jejichž plazmatickou koncentraci může dasatinib měnit

Souběžné použití dasatinibu a substrátu CYP3A4 může zvyšovat působení substrátu CYP3A4. Ve studii u zdravých subjektů jednorázová dávka 100 mg dasatinibu zvýšila AUC a Cmax simvastatinu, což je známý substrát CYP3A4, o 20, respektive 37 %. Nelze vyloučit, že po mnohočetných dávkách dasatinibu je tento efekt větší. Substráty CYP3A4, o nichž je známo, že mají úzký terapeutický index (např. astemizol, terfenadin, cisaprid, pimozid, chinidin, bepridil nebo ergotové alkaloidy [ergotamin, dihydroergotamin]), je tedy třeba podávat pacientům užívajícím dasatinib s opatrností (viz bod 4.4). Údaje in vitro naznačují možné riziko interakcí se substráty CYP2C8, jako jsou glitazony.

4.6    Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku/antikoncepce u mužů a žen

Pohlavně aktivní muži a ženy ve fertilním věku mají používat během léčby účinné metody antikoncepce.

Těhotenství

Na základě zkušeností u lidí existuje podezření, že dasatinib podávaný během těhotenství způsobuje kongenitální malformace včetně defektů neurální trubice a má škodlivé farmakologické účinky na plod. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3).

SPRYCEL by neměl být během těhotenství podáván, pokud klinický stav ženy léčbu dasatinibem nevyžaduje. Jestliže je SPRYCEL používán v průběhu těhotenství, musí být pacientka informována o potenciálním riziku pro plod.

Kojení

Informace o vylučování dasatinibu do lidského či zvířecího mateřského mléka jsou nedostatečné/omezené. Fyzikálně-chemické a dostupné farmakodynamické/toxikologické údaje o dasatinibu ukazují, že se dasatinib vylučuje do mateřského mléka a že nelze vyloučit riziko pro kojené dítě.

V průběhu léčby přípravkem SPRYCEL by se mělo kojení ukončit.

Fertilita

Účinek dasatinibu na sperma není znám (viz bod 5.3).

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek SPRYCEL má mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Pacienty je třeba upozornit, že se u nich v průběhu léčby dasatinibem mohou vyskytnout nežádoucí účinky, jako jsou například závratě nebo neostré vidění. Proto se při řízení dopravních prostředků nebo obsluze strojů doporučuje opatrnost.

4.8    Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Níže uvedená data odráží expozici přípravku SPRYCEL u 2 712 pacientů v klinických studiích zahrnujících 324 pacientů s nově diagnostikovanou chronickou fází CML a u 2 388 pacientů s CML s rezistencí či intolerancí na imatinib nebo Ph+ ALL. Střední doba léčby u 2 712 pacientů léčených přípravkem SPRYCEL byla 19,2 měsíců (rozmezí 0-93,2 měsíců).

Ve studii fáze III u pacientů s nově diagnostikovanou chronickou fází CML s minimálně 5letým sledováním byla střední doba léčby přibližně 60 měsíců pro přípravek SPRYCEL (rozsah 0,0372,7 měsíců) i pro imatinib (rozsah 0,3-74,6 měsíců). U 1 618 pacientů s chronickou fází CML byla střední doba léčby 29 měsíců (rozsah 0-92,9 měsíců). U 1 094 pacientů s pokročilou fází CML nebo Ph+ ALL byla střední doba léčby pro pacienty 6,2 měsíců (rozsah 0-9,32 měsíců).

Ze 2 712 léčených pacientů bylo 18 % > 65 let, zatímco 5 % bylo > 75 let.

U většiny pacientů léčených přípravkem SPRYCEL se po určité době objevily nežádoucí účinky. V celkové populaci 2 712 pacientů léčených přípravkem SPRYCEL byla léčba kvůli nežádoucím účinkům ukončena u 520 pacientů (19 %). Většina z nich byla mírného až středního stupně.

Ve studii fáze III s minimálním 12měsíčním sledováním u pacientů s nově diagnostikovanou chronickou fází CML byla léčba ukončena kvůli nežádoucím účinkům u 5 % pacientů léčených přípravkem SPRYCEL a u 4 % pacientů léčených imatinibem. Po minimálním 60měsíčním sledování byl úhrnný výskyt ukončení léčby 14 %, resp. 7 %. Ve skupině 1 618 pacientů s chronickou fází CML léčených dasatinibem byla kvůli nežádoucím účinkům léčba ukončena u 329 pacientů (20,3 %) a ve skupině 1 094 pacientů s pokročilou fází onemocnění léčených dasatinibem byla léčba kvůli nežádoucím účinkům ukončena u 191 pacientů (17,5 %).

Většina pacientů v chronické fázi CML intolerantních k imatinibu tolerovala léčbu přípravkem SPRYCEL. V klinických studiích s 24měsíčním sledováním chronické fáze CML mělo 10 pacientů z 215 pacientů intolerantních k imatinibu při léčbě přípravkem SPRYCEL stejný stupeň 3 nebo 4 ne-hematologické toxicity jako u předchozí terapie imatinibem; 8 z těchto 10 pacientů zvládlo léčbu snížením dávky a mohli pokračovat v léčbě přípravkem SPRYCEL.

Na základě minimálního 12měsíčního sledování byly nejčastějšími hlášenými nežádoucími účinky u pacientů léčených přípravkem SPRYCEL s nově diagnostikovanou chronickou fází CML retence tekutin (včetně pleurálního výpotku) (19 %), průjem (17 %), bolest hlavy (12 %), vyrážka (11 %), muskuloskeletární bolest (11 %), nauzea (8 %), únava (8 %), myalgie (6 %), zvracení (5 %) a zánět svalů (4 %). Po minimálním 60měsíčním sledování byl úhrnný výskyt vyrážky (14 %), bolesti svalů a kostí (14 %), bolesti hlavy (13 %), únavy (11 %), nauzey (10 %), myalgie (7 %), zvracení (5 %) a zánětu svalů nebo křečí (5 %); došlo tedy ke zvýšení o < 3 %. Celkový výskyt retence tekutin a průjmu byl 39 %, resp. 22 %. Nejčastějšími hlášenými nežádoucími účinky u pacientů rezistentních nebo intolerantních k předchozí léčbě imatinibem léčených přípravkem SPRYCEL byly retence tekutin (včetně pleurálního výpotku), průjem, bolesti hlavy, nauzea, kožní vyrážka, dušnost, krvácení, únava, bolest svalů a kostí, infekce, zvracení, kašel, bolesti břicha a pyrexie. U 5 % pacientů s rezistencí či intolerancí k předchozí léčbě imatinibem léčených přípravkem SPRYCEL byla hlášena febrilní neutropenie související s podáváním léčiva.

V klinických studiích u pacientů s rezistencí nebo intolerancí k předchozí léčbě imatinibem bylo doporučeno, aby léčba imatinibem byla ukončena alespoň 7 dnů před zahájením léčby přípravkem SPRYCEL.

Seznam nežádoucích účinků v tabulce

V klinických a post-marketingových studiích s přípravkem SPRYCEL byly u pacientů hlášeny následující nežádoucí účinky, kromě laboratorních abnormalit (tabulka 2). Tyto účinky jsou uvedeny podle tříd orgánových systémů a podle frekvence výskytu. Frekvence výskytu jsou definovány jako: velmi časté (> 1/10); časté (> 1/100 až < 1/10); méně časté (> 1/1 000 až < 1/100); vzácné (> 1/10 000 až < 1/1 000); není známo (z dostupných post-marketingových údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Tabulka č. 2:    Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Infekce a infestace
Velmi časté	infekce (včetně bakteriální, virové, plísňové, nespecifikované)
Časté	pneumonie (včetně bakteriální, virové a plísňové), infekce/zánět horních cest dýchacích, herpetická virová infekce, infekční enterokolitida, sepse (včetně méně častých případů s fatálními následky)
Není známo	reaktivace hepatitidy B
Poruchy krve a	ymfatického systému
Velmi časté	myelosuprese (včetně anemie, neutropenie, trombocytopenie)
Časté	febrilní neutropenie
Méně časté	lymfadenopatie, lymfocytopenie
Vzácné	aplázie červených krvinek
Poruchy imunitního systému
Méně časté	hypersenzitivita (včetně erythema nodosum)
Endokrinní poruchy
Méně časté	hypotyreóza
Vzácné	hypertyreóza, tyreoiditida
Poruchy metabolismu a výživy
Časté	poruchy chuti k jídlua, hyperurikémie
Méně časté	syndrom nádorového rozpadu, dehydratace, hypoalbuminémie, hypercholesterolémie
Vzácné	diabetes mellitus
Psychiatrické poruchy
Časté	deprese, insomnie
Méně časté	úzkost, stav zmatenosti, afektivní labilita, snížení libida
Poruchy nervového systému
Velmi časté	bolesti hlavy
Časté	neuropatie (včetně periferní neuropatie), závratě, dysgeusie, somnolence
Méně časté	krvácení do CNS*b, synkopa, tremor, amnézie, porucha rovnováhy
Vzácné	cévní mozková příhoda, přechodná ischemická ataka, křeče, zánět očního nervu, obrna VII. hlavového nervu, demence, ataxie
Poruchy oka
Časté	poruchy vidění (zahrnující porušené vidění, rozmazané vidění a sníženou ostrost vidění), suchost očí
Méně časté	postižení zraku, konjunktivitida, fotofobie, zvýšená tvorba slz
Poruchy ucha a	abyrintu
Časté	tinitus
Méně časté	ztráta sluchu, vertigo
Srdeční poruchy
Časté	městnavé srdeční selhání/srdeční dysfunkce*c, perikardiální výpotek*, arytmie (včetně tachykardie), palpitace
Méně časté	infarkt myokardu (včetně fatálních následků)*, prodloužený QT na elektrokardiogramu*, perikarditida, ventrikulární arytmie (včetně ventrikulární

	tachykardie), angina pectoris, kardiomegalie, abnormální T vlna na elektrokardiogramu, zvýšený troponin
Vzácné	cor pulmonale, myokarditida, akutní koronární syndrom, srdeční zástava, prodloužení PR intervalu na elektrokardiogramu, koronární nemoc, pleuroperikarditida
Není známo	fibrilace síní/síňový flutter
Cévní poruchy
Velmi časté	krvácení*d
Časté	hypertenze, návaly horka
Méně časté	hypotenze, tromboflebitida
Vzácné	hluboká žilní trombóza, embolie, livedo retikularis
Respirační, hruc	ní a mediastinální poruchy
Velmi časté	pleurální výpotek*, dyspnoe
Časté	plicní edém*, plicní hypertenze*, plicní infiltrace, pneumonitida, kašel
Méně časté	plicní arteriální hypertenze, bronchospazmus, astma
Vzácné	plicní embolie, syndrom akutní respirační tísně
Není známo	intersticiální plicní onemocnění
Gastrointestinální poruchy
Velmi časté	průjem, zvracení, nauzea, bolest břicha
Časté	gastrointestinální krvácení*, kolitida (včetně neutropenní kolitidy), gastritida, zánět sliznic (včetně mukozitidy/stomatitidy), dyspepsie, abdominální distenze, zácpa, onemocnění měkkých tkání v dutině ústní
Méně časté	pankreatitida (včetně akutní pankreatitidy), vřed v horním gastrointestinálním traktu, ezofagitida, ascites*, anální fisura, dysfagie, gastroezofageální refluxní choroba
Vzácné	gastroenteropatie se ztrátou bílkovin, ileus, anální píštěl
Není známo	fatální gastrointestinální krvácení*
Poruchy jater a žlučových cest
Méně časté	hepatitida, cholecystitida, cholestáza
Poruchy kůže a	podkožní tkáně
Velmi časté	kožní vyrážkae
Časté	alopecie, dermatitida (včetně ekzému), pruritus, akné, suchá kůže, urtika, hyperhidróza
Méně časté	neutrofilní dermatóza, fotosenzitivita, porucha pigmentace, panikulitida, kožní vřed, bulózní stavy, poruchy nehtů, syndrom palmoplantární erytrodysestézie, porucha ochlupení
Vzácné	leukocytoklastická vaskulitida, kožní fibróza
Není známo	Stevens-Johnsonův syndromf
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Velmi časté	bolesti svalů
Časté	artralgie, myalgie, svalová slabost, svalová ztuhlost, svalová křeč
Méně časté	rhabdomyolýza, osteonekróza, zánět svalů, tendinitida, artritida
Poruchy ledvin a močových cest
Méně časté	renální poškození (včetně renálního selhání), časté močení, proteinurie
Stavy spojené s těhotenstvím, šestinedělím a perinatálním obdobím
Vzácné	potrat
Poruchy reprodukčního systému a prsu
Méně časté	gynekomastie, porucha menstruace
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Velmi časté	periferní edémg, únava, pyrexie, edém obličejeh
Časté	astenie, bolesti, bolesti na prsou, generalizovaný edém*i, zimnice
Méně časté	malátnost, jiný superficiální edémiJ
Vzácné	porucha chůze
Vyšetření
Časté	úbytek hmotnosti, zvýšení hmotnosti
Méně časté	zvýšení hladiny kreatinfosfokinázy v krvi, zvýšená gama-glutamyltransferáza

^a Zahrnuje sníženou chuť k jídlu, předčasnou nasycenost, zvýšenou chuť k jídlu.

^b Zahrnuje krvácení do centrální nervové soustavy, otok mozku, krvácení do mozku, extradurální hematom, intrakraniální krvácení, hemoragická cévní mozková příhoda, subarachnoidální krvácení, subdurální hematom a subdurální krvácení.

^c Zahrnuje zvýšený natriuretický peptid v mozku, ventrikulární dysfunkci, levostrannou ventrikulární dysfunkci, pravostrannou ventrikulární dysfunkci, srdeční selhání, akutní srdeční selhání, chronické srdeční selhání, městnavé srdeční selhání, kardiomyopatii, městnavou kardiomyopatii, diastolickou dysfunkci, sníženou ejekční frakci a ventrikulární selhání, levostranné ventrikulární selhání, pravostranné ventrikulární selhání a ventrikulární hypokinezu.

^d Nezahrnuje gastrointestinální krvácení a krvácení do CNS; tyto nežádoucí účinky jsou uvedeny ve třídě gastrointestinálních poruch a poruch nervového systému.

^e Zahrnuje vyrážku po podání léku, erytém, multiformní erytém, erytrózu, exfoliativní vyrážku, generalizovaný erytém, genitální vyrážku, vyrážku z horka, milium, potničky, pustulární psoriázu, vyrážku, erytematózní vyrážku, folikulární vyrážku, generalizovanou vyrážku, makulární vyrážku, makulopapulózní vyrážku, papulózní vyrážku, svědivou vyrážku, pustulózní vyrážku, vezikulózní vyrážku, exfoliaci kůže, podráždění kůže, toxický kožní výsev, vezikulózní urtikarii a cévní vyrážku.

^f Z postmarketingového sledování byly hlášeny jednotlivé případy Stevens-Johnsonova syndromu. Nedalo se určit, zdali tyto mukokutánní nežádoucí účinky přímo souvisely s přípravkem SPRYCEL nebo s konkomitantním léčivým přípravkem.

^g Edém závislý na gravitaci, lokalizovaný edém, periferní edém.

^h Zahrnuje edém spojivek, oční edém, otok očí, edém očních víček, edém obličeje, edém rtů, makulární edém, edém úst, orbitální edém, periorbitální edém, otok obličeje.

ⁱ Hyperhydratace, retence tekutin, gastrointestinální edém, generalizovaný edém, edém, edém způsobený onemocněním srdce, perirenální prosáknutí, edém po výkonu, viscerální edém.

^j Otok genitálií, edém místa incize, edém genitálií, edém penisu, otok penisu, edém skrota, kožní otok, otok varlete, vulvovaginální otok.

* Další podrobnosti, viz část "Popis vybraných nežádoucích účinků"

Popis vybraných nežádoucích účinků Myelosuprese

Léčba přípravkem SPRYCEL se spojuje s anemií, neutropenií a trombocytopenií. Jejich výskyt je časnější a častější u pacientů s pokročilou fází CML neb Ph+ ALL než u pacientů v chronické fázi CML (viz bod 4.4).

Krvácení

S lékem spojené nežádoucí účinky krvácení v rozsahu od petechií a epistaxe až po gastrointestinální krvácení stupně 3 nebo 4 nebo krvácení do CNS byly hlášeny nejméně u 10 % pacientů užívajících přípravek SPRYCEL (viz bod 4.4).

Retence tekutin

Různé nežádoucí účinky, jako je pleurální výpotek, ascites, plicní edém a perikardiální výpotek s nebo bez superficiálního edému, mohou být společně označeny jako “retence tekutin”. Ve studii nově diagnostikované chronické fáze CML byl po minimálním 60měsíčním sledování hlášen nežádoucí účinek retence tekutin spojený s užíváním dasatinibu včetně pleurálního výpotku (28 %), superficiálního edému (14 %), plicní hypertenze (5 %), generalizovaného edému 4 % a perikardiálního výpotku (4 %). Výskyt městnavého srdečního selhání/srdeční dysfunkce a plicního edému byl hlášen u < 2 % pacientů.

Celkový výskyt pleurálního výpotku (všech stupňů) souvisejícího s léčbou dasatinibem byl v průběhu času 10 % ve 12 měsících, 14 % ve 24 měsících, 19 % ve 36 měsících, 24 % ve 48 měsících a 28 % v 60 měsících. Celkový výskyt opakujícího se pleurálního výpotku souvisejícího s léčbou dasatinibem

mělo 46 pacientů. 17 pacientů mělo 2 izolované nežádoucí účinky, 6 mělo 3 nežádoucí účinky,

18 mělo 4 až 8 nežádoucích účinků a 5 mělo > 8 epizod pleurálního výpotku.

Střední doba do objevení se pleurálního výpotku stupně 1 nebo 2 byla 114 týdnů (rozmezí:

4 až 299 týdnů). Méně než 10 % pacientů s pleurálním výpotkem mělo závažné pleurální výpotky (stupně 3 nebo 4) související s léčbou dasatinibem. Střední doba do prvního výskytu pleurálního výpotku stupně > 3 souvisejícího s léčbou dasatinibem byla 175 týdnů (rozmezí: 114 až 274 týdnů). Střední doba trvání pleurálního výpotku (všech stupňů) byla 283 dnů (~40 týdnů).

Pleurální výpotek byl obvykle reverzibilní a zvládnut přerušením podávání přípravku SPRYCEL a použitím diuretik nebo zavedením dalších vhodných opatření podpůrné léčby (viz body 4.2 a 4.4). Mezi pacienty s pleurálním výpotkem (n=73), kteří byli léčeni dasatinibem, jich mělo 45 (62 %) přerušenou léčbu a 30 (41 %) pacientům byla snížena dávka. Navíc 34 (47 %) pacientům byla podávána diuretika, 23 (32 %) kortikosteroidy a 20 (27 %) pacientům byly podávány jak kortikosteroidy, tak diuretika. 9 (12 %) pacientů podstoupilo odstranění tekutiny z pohrudniční dutiny (thorakotomie).

6 % pacientů léčených dasatinibem ukončilo léčbu z důvodu výskytu pleurálního výpotku souvisejícího s léčbou.

Výskyt pleurálního výpotku nezhoršil u pacientů schopnost dosahovat odpovědi. Mezi pacienty s pleurálním výpotkem léčenými dasatinibem dosáhlo 96 % cCCyR, 82 % dosáhlo MMR a 50 % dosáhlo MR4.5 navzdory ukončení dávkování nebo upravení dávky.

Další informace o pacientech s chronickou fází CML a pokročilou fází CML nebo Ph+ ALL viz bod 4.4.

Plicní arteriální hypertenze (PAH)

V    souvislosti s vystavením dasatinibu byla hlášena PAH (prekapilární plicní arteriální hypertenze potvrzená pravostrannou srdeční katetrizací). V těchto případech byla PAH hlášena po zahájení léčby dasatinibem i během léčby trvající déle než 1 rok.

Pacienti s PAH, o kterých bylo referováno během léčeby dasatinibem, často užívali konkomitantní léčivé přípravky nebo trpěli, kromě základní malignity, dalšími onemocněními. U pacientů s PAH bylo po ukončení terapie dasatinibem pozorováno zlepšení hemodynamických a klinických parametrů.

Prodloužení QT

Ve fázi III studie u pacientů s nově diagnostikovanou chronickou fází CML měl po minimálním 12měsíčním sledování 1 pacient (< 1 %) lečený přípravkem SPRYCEL QTcF > 500 msec (viz bod 4.4). Po minimálním 60měsíčním sledování nebyli hlášení další pacienti, kteří by měli QTcF > 500 msec.

V pěti klinických studiích fáze II u pacientů s rezistencí či intolerancí k předchozí léčbě imatinibem bylo před zahájením a během léčby opakovaně prováděno EKG v předem stanovených časových intervalech. Výsledky 865 pacientů užívajících přípravek SPRYCEL v dávce 70 mg dvakrát denně byly hodnoceny centrálně. Interval QT byl korigován podle srdeční frekvence pomocí Fridericiovy metody. Ve všech časových intervalech po užití dávky v den 8 byly průměrné změny oproti výchozí hodnotě intervalu QTcF 4-6 msec při související horní mezi 95 % intervalu spolehlivosti < 7 msec.

Z 2 182 pacientů, kteří byli v klinických studiích léčeni přípravkem SPRYCEL, bylo u 15 (1 %) pacientů hlášeno prodloužení QTc jako nežádoucí účinek. U 21 pacientů (1 %) se prodloužil QTcF na > 500 msec (viz bod 4.4).

Srdeční nežádoucí účinky

U pacientů s rizikovými faktory nebo se srdečním onemocněním v anamnéze by měly být pečlivě monitorovány příznaky nebo symptomy srdeční dysfunkce, vyhodnoceny a vhodně léčeny (viz bod 4.4).

Reaktivace hepatitidy B

V    souvislosti s tyrosinkinázou BCR-ABL byla zaznamenána reaktivace hepatitidy B. Některé případy vyústily v akutní selhání jater nebo ve fulminantní hepatitidu vedoucí k transplantaci jater nebo došlo k úmrtí pacienta (viz bod 4.4).

Ve studii optimalizace dávkování fáze III u pacientů s CML v chronické fázi s rezistencí nebo intolerancí na předchozí léčbu imatinibem (medián trvání léčby 30 měsíců) byla indicence výskytu

pleurálního výpotku a městnavého srdečního selhání/srdeční dysfunkce nižší u pacientů léčených přípravkem SPRYCEL v dávce 100 mg jednou denně, než u pacientů léčených přípravkem SPRYCEL v dávce 70 mg dvakrát denně. Také myelosuprese byla méně často hlášena u léčebné skupiny při dávce 100 mg jednou denně (viz Abnormality laboratorních hodnot níže). Střední doba trvání léčby ve skupině 100 mg jednou denně byla 37 měsíců (rozmezí 1-91 měsíců). Celkový výskyt vybraných nežádoucích účinků, které byly hlášeny při doporučené zahajovací dávce 100 mg jednou denně, je uveden v Tabulce 3 a.

Tabulka č. 3a:    Vybrané nežádoucí účinky hlášené ve studii optimalizace dávkování fáze 3

(chronická fáze CML s intolerancí nebo rezistencí na imatinib) ^a

	Minimální 2leté		Minimální 5leté		Minimální 7leté
	sledování		sledování		sledování
	Všechny	Stupně	Všechny	Stupně	Všechny	Stupně
	stupně	3/4	stupně	3/4	stupně	3/4
Preferovaný název	Procento (%) pacientů
Průjem	27	2	28	2	28	2
Retence tekutin	34	4	42	6	48	7
Superficiální edém	18	0	21	0	22	0
Pleurální výpotek	18	2	24	4	28	5
Generalizovaný edém	3	0	4	0	4	0
Perikardiální výpotek	2	1	2	1	3	1
Plicní hypertenze	0	0	0	0	2	1
Krvácení	11	1	11	1	12	1
Gastrointestinální	O	1 1	O	1 1	O	1 1
krvácení	2		2		2

^a Výsledky studie optimalizace dávkování fáze 3 hlášené u populace (n=165) při doporučené zahajovací dávce 100 mg jednou denně

Ve studii fáze III optimalizace dávkování ve fázi u pacientů s pokročilou fází CML a Ph+ ALL byla střední doba trvání léčby 14 měsíců u akcelerované fáze CML, 3 měsíce u myeloidní blastické fáze CML, 4 měsíce u lymfoidní blastické fáze CML a 3 měsíce u Ph+ ALL. Vybrané nežádoucí účinky, které byly hlášeny při doporučené zahajovací dávce 140 mg jednou denně jsou uvedeny v Tabulce 3b. Rovněž byl studován léčebný režim 70 mg dvakrát denně. Režim 140 mg jednou denně prokázal srovnatelný profil účinku s režimem 70 mg dvakrát denně, ovšem příznivější bezpečnostní profil.

Tabulka č. 3b: Vybrané nežádoucí účinky hlášené během studie optimalizace dávkování fáze

_III: pokročilá fáze CML and Ph+ ALL_

140 mg jednou denně

n = 304

	Všechny stupně	Stupně 3/4
Preferovaný název	Procento (%) pacientů
Průjem	28	3
Retence tekutin	33	7
Superficiální edém	15	< 1
Pleurální výpotek	20	6
Generalizovaný edém	2	0
Městnavé srdeční selhání/	1	0
srdeční dysfunkceb
Perikardiální výpotek	2	1
Plicní edém	1	1
Krvácení	23	8
Gastrointestinální krvácení	8	6

^a Výsledky hlášené ze studie optimalizace dávkování fáze 3 u populace (n=304) při doporučené zahajovací dávce přípravku SPRYCEL 140 mg jednou denně ve 2letém sledování po skončení studie.

^b Zahrnuje ventrikulámí dysfunkci, srdeční selhání, městnavé srdeční selhání, kardiomyopatii, městnavou kardiomyopatii, diastolickou dysfunkci, sníženou ejekční frakci a ventrikulámí selhání.

Abnormality laboratorních hodnot

Hematologie

Ve studii fáze III s nově diagnostikovanou chronickou fází CML byly po minimálním 12měsíčním sledování u pacientů užívajících přípravek SPRYCEL hlášeny laboratorní abnormality stupně 3 nebo 4: neutropenie (21 %), trombocytopenie (19 %) a anemie (10 %). Celkový výskyt po minimálním 60měsíčním sledování byl 29 % u neutropenie, 22 % u trombocytopenie a 13 % u anemie.

U pacientů s nově diagnostikovanou chronickou fází CML užívajících přípravek SPRYCEL, u kterých se objevila myelosuprese stupně 3 nebo 4, se stav po minimálním 12měsíčním sledování zpravidla zlepšil po krátkém přerušení a/nebo po snížení dávky léku a permanentní přerušení léčby nastalo u 1,6 % pacientů. Po minimálním 60měsíčním sledování činil celkový výskyt trvalého přerušení z důvodu myelosuprese stupně 3 nebo 4 2,3 %.

U pacientů s CML s rezistencí či intolerancí na předchozí léčbu imatinibem byly cytopenie (trombocytopenie, neutropenie a anemie) pravidelným nálezem. Výskyt cytopenií však zcela zřejmě závisel také na stadiu nemoci. Frekvence hematologických abnormalit stupně 3 a 4 je uvedena v tabulce č. 4.

Tabulka č. 4: Hematologické laboratorní abnormality stupně 3/4 dle CTC v klinických

a

	Chronická fáze (n= 165)b	Akcelerovaná fáze (n= 157)c	Myeloidní blastická fáze (n= 74)c	Lymfoidní blastická fáze a Ph+ ALL (n= 168)c
Procento (%) pacientů
Hematologické parametry
Neutropenie	36	58	77	76
T rombocy topenie	23	63	78	74
Anemie	13	47	74	44

^a Výsledky hlášené ze studie optimalizace dávkování fáze 3 ve 2letém sledování. ^b Výsledky studie CA180-034 při doporučené zahajovací dávce 100 mg jednou denně. ^c Výsledky studie CA180-035 při doporučené zahajovací dávce 140 mg jednou denně.

Stupně dle CTC: neutropenie (stupeň 3 > 0,5 - < 1,0 x 10⁹/l, stupeň 4 < 0,5 x 10⁹/l); trombocytopenie (stupeň 3 > 25 - < 50 x 10⁹/l, stupeň 4 < 25 x 10⁹/l); anemie (hemoglobin stupeň 3 > 65 - < 80 g/l, stupeň 4 < 65 g/l).

Kumulativní výskyt cytopenie stupně 3 nebo 4 ve skupině pacientů léčených dávkou 100mg jednou denně byly podobné po 2 a 5 letech včetně: neutropenie (35 % vs. 36 %), trombocytopenie (23 % vs. 24 %) a anemie (13 % vs. 13 %).

U pacientů, které postihla myelosuprese stupně 3 nebo 4, obvykle došlo po krátkém vysazení léku a/nebo snížení dávky ke zlepšení, přičemž k trvalému ukončení léčby bylo nutné přistoupit u 5 % pacientů. Většina pacientů pokračovala v léčbě bez dalších známek myelosuprese.

Biochemie

Ve studii s nově diagnostikovanou chronickou fází CML byla po minimálním 12měsíčním sledování u 4 % pacientů užívajících přípravek SPRYCEL hlášena hypofosfatémie stupně 3 nebo 4, u < 1 % pacientů bylo hlášeno zvýšení transamináz, kreatininu a bilirubinu stupně 3 nebo 4. Celkový výskyt po minimálním 60měsíčním sledování byl 7 % u hypofosfatémie stupně 3 nebo 4, 1 % zvýšení kreatininu a bilirubinu stupně 3 nebo 4 a zvýšení transamináz stupně 3 nebo 4 zůstalo 1 %. Kvůli těmto biochemickým laboratorním parametrům nedošlo k žádnému přerušení léčby přípravkem SPRYCEL.

2leté sledování

Zvýšení transamináz nebo bilirubinu stupně 3 nebo 4 bylo hlášeno u 1 % pacientů v chronické fázi CML (s rezistencí či intolerancí na imatinib), přičemž zvýšení těchto hodnot bylo hlášeno s vyšší četností 1 až 7 % u pacientů s pokročilou fází CML a Ph+ ALL. Obvykle to bylo léčeno snížením dávky nebo přerušením léčby. Ve fázi III studie optimalizace dávkování u chronické fáze CML bylo zvýšení transamináz nebo bilirubinu stupně 3 nebo 4 hlášeno u < 1 % pacientů s podobně nízkou incidencí ve čtyřech léčebných skupinách. Ve fázi III studie optimalizace dávkování u pokročilé fáze CML a Ph+ ALL bylo zvýšení transamináz nebo bilirubinu stupně 3 nebo 4 hlášeno u 1 % až 5 % pacientů napříč léčebnými skupinami

U přibližně 5 % pacientů léčených přípravkem SPRYCEL, kteří měli normální výchozí hodnoty, došlo v určitém okamžiku v průběhu studie k přechodné hypokalcémii stupně 3 nebo 4. Obecně nebyl zjištěn žádný vztah mezi sníženou hladinou kalcia a klinickými symptomy. Pacienti, u nichž se vyvinula hypokalcémie stupně 3 nebo 4, se často zlepšili při perorální suplementaci kalcia. Hypokalcémie, hypokalémie a hypofosfatémie stupně 3 nebo 4 byly hlášeny u pacientů ve všech fázích CML, avšak se zvyšující se četností byly hlášeny u pacientů s myeloidní nebo lymfoidní blastickou fází CML a Ph+ ALL. Zvýšení kreatininu stupně 3 nebo 4 bylo hlášeno u < 1 % pacientů v chronické fázi CML a častěji bylo hlášeno u 1 až 4 % pacientů v pokročilé fázi CML.

Zvláštní populace

I když byl bezpečnostní profil přípravku SPRYCEL u starších pacientů obdobný tomu v populaci mladší, u pacientů ve věku > 65 let byly častěji hlášeny nežádoucí účinky jako únava, pleurální výpotek, dyspnoe, kašel, slabší gastrointestinální krvácení a porucha chuti k jídlu a pravděpodobněji méně často hlášeny nežádoucí účinky jako břišní distenze, závrať, perikardiální výpotek, městnavé srdeční selhání a snížení tělesné hmotnosti, a proto by měli být monitorováni pozorněji (viz bod 4.4).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9    Předávkování

Zkušenost s předávkováním přípravku SPRYCEL během klinických studií je limitována na ojedinělé případy. Nejvyšší předávkování 280 mg za den po dobu jednoho týdne bylo hlášeno u dvou pacientů a u obou se objevil významně nízký počet krevních destiček. Vzhledem k tomu, že dasatinib je spojený s myelosupresí stupně 3 nebo 4 (viz bod 4.4), pacienti, kteří užijí vyšší než doporučenou dávku, by měli být důkladně monitorováni kvůli myelosupresi a měli by dostat vhodnou podpůrnou léčbu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, inhibitory proteinkinázy, ATC kód: L01XE06

Dasatinib inhibuje aktivitu BCR-ABL kinázy a kináz ze skupiny SRC, jakož i řady dalších vybraných onkogenních kináz včetně c-KIT, kináz efrinového (EPH) receptoru a receptoru PDGFp. Dasatinib je silný subnanomolární inhibitor BCR-ABL kinázy s účinností při koncentraci 0,6-0,8 nM. Váže se jak na neaktivní, tak i na aktivní konformaci enzymu BCR-ABL.

In vitro je dasatinib účinný v liniích leukemických buněk představujících varianty nemoci citlivé i rezistentní na imatinib. Tyto neklinické studie ukazují, že dasatinib dokáže překonat rezistenci na imatinib vyplývající z BCR-ABL overexprese, doménových mutací BCR-ABL kinázy, aktivace alternativních signalizačních drah zahrnujících kinázy ze skupiny SRC (LYN, HCK) a overexprese genu multilékové rezistence. Kromě toho dasatinib inhibuje kinázy ze skupiny SRC při subnanomolámí koncentraci.

In vivo při separátních experimentech s použitím myších modelů CML zabránil dasatinib progresi chronické CML do blastické fáze a prodloužil přežití myší nesoucích buněčné linie CML derivované od pacientů a rostoucí na různých místech včetně centrálního nervového systému.

Klinická účinnost a bezpečnost

Ve studii fáze I byly pozorovány hematologické i cytogenetické odpovědi ve všech fázích CML a Ph+ ALL u prvních 84 pacientů, kteří byli léčeni a dále sledováni po dobu 27 měsíců. Odpovědi byly trvalé ve všech fázích CML i Ph+ ALL.

Byly provedeny čtyři jednoramenné nekontrolované otevřené klinické studie fáze II, jejichž cílem bylo stanovit bezpečnost a účinnost dasatinibu u pacientů s CML v chronické, akcelerované nebo myeloidní blastické fázi, kteří byli rezistentní nebo intolerantní k imatinibu. Jedna randomizovaná nekomparativní studie byla provedena u pacientů v chronické fázi, u nichž selhala počáteční léčba imatinibem v dávce 400 nebo 600 mg. Zahajovací dávka dasatinibu byla 70 mg dvakrát denně. Změny dávkování byly povoleny za účelem zlepšení účinku nebo řešení toxicity (viz bod 4.2).

Byly provedeny dvě randomizované otevřené klinické studie fáze III s cílem zhodnotit účinnost dasatinibu podávaného jednou denně ve srovnání s imatinibem podávaným dvakrát denně. Dále pak byla provedena jedna otevřená randomizovaná srovnávací studie fáze III u dospělých pacientů, kterým byla nově diagnostikována chronická fáze CML.

Účinnost dasatinibu je založena na četnosti hematologických a cytogenetických odpovědí.

Stálost odpovědi a odhadovaná míra přežití poskytují další důkazy klinického prospěchu dasatinibu.

Ve studiích bylo celkem hodnoceno 2 712 pacientů, z nichž 23 % bylo ve věku > 65 let a 5 % ve věku > 75 let.

Chronická fáze CML - nově diagnostikovaná

Mezinárodní otevřená multicentrická randomizovaná komparativní studie fáze III byla provedena u pacientů s nově diagnostikovanou chronickou fází CML. Pacienti byli randomizováni buď do skupiny SPRYCEL 100 mg jednou denně, nebo imatinib 400 mg jednou denně. Primárním cílovým parametrem účinnosti byl výskyt potvrzené kompletní cytogenetické odpovědi (cCCyR) za 12 měsíců. Sekundární cílové parametry účinnosti zahrnovaly dobu cCCyR (měření doby trvání odpovědi), dobu k dosažení cCCyR, výskyt velké molekulární odpovědi (MMR), dobu k dosažení MMR, přežití bez další progrese (PFS) a celkové přežití (OS). Ostatní relevantní výsledky účinnosti zahrnovaly výskyt CCyR a výskyt celkové molekulární odpovědi (CMR). Studie pokračuje.

Celkem 519 pacientů bylo randomizováno do léčené skupiny: 259 přípravkem SPRYCEL a 260 imatinibem. Základní charakteristiky obou skupin byly vyvážené s ohledem na věk (medián 46 let pro skupinu SPRYCEL, resp. 49 pro skupinu s imatinibem; s 10 %, resp. 11 % pacientů ve věku > 65 let), pohlaví (ženy 44 %, resp. 37 %) a rasu (bělošská 51 %, resp. 55 %; asijská 43 %, resp. 37 %). Před zahájením léčby bylo v obou skupinách rozložení Hasfordova indexu obdobné (nízké riziko: 33 % ve skupině přípravku SPRYCEL, resp. 34 % ve skupině imatinib; střední riziko: 48 %, resp. 47 %; vysoké riziko 19 %, resp. 19 %). Minimální doba sledování byla 12 měsíců, 85 % pacientů randomizovaných do skupiny přípravku SPRYCEL a 81 % ze skupiny imatinib bylo léčeno léčbou první volby. Přerušení léčby během 12 měsíců v důsledku progrese onemocnění nastalo u 3 % pacientů ze skupiny léčených přípravkem SPRYCEL a u 5 % pacientů léčených imatinibem.

Po minimálním 60měsíčním sledování bylo stále léčeno lečbou první volby 60 % pacientů randomizovaných do skupiny SPRYCEL a 63 % pacientů randomizovaných do skupiny s imatinibem. Přerušení léčby během 60 měsíců v důsledku progrese onemocnění nastalo u 11 % pacientů léčených přípravkem SPRYCEL a u 14 % pacientů léčených imatinibem.

Výsledky účinnosti znázorňuje tabulka č. 5. Statisticky významně větší část pacientů ve skupině přípravku SPRYCEL dosáhla potvrzené kompletní cytogenetické odpovědi (cCCyR) ve srovnání s

pacienty ve skupině imatinibu během 12 měsíců léčby. Účinnost přípravku SPRYCEL byla konzistentní napříč různými podskupinami, které zahrnovaly rozdělení podle věku, pohlaví, Hasfordova indexu před zahájením léčby.

Tabulka č. 5: Výsledky účinnosti ze studie fáze 3 u pacientů s nově diagnostikovanou chronickou fází CML

	SPRYCEL n= 259	imatinib n= 260	p-value
Odpověď (95% CI)
Cytogenetická odpověď
ve 12 měsících
cCCyRa	76,8% (71,2-81,8)	66,2% (60,1-71,9)	p< 0,007*
CCyRb	85,3% (80,4-89,4)	73,5% (67,7-78,7)	—
ve 24 měsících
cCCyRa	80,3%	74,2%	—
CCyRb	87,3%	82,3%	—
ve 36 měsících
cCCyRa	82,6%	77,3%	—
CCyRb	88,0%	83,5%	—
ve 48 měsících
cCCyRa	82,6%	78,5%	—
CCyRb	87,6%	83,8%	—
v 60 měsících
cCCyRa	83,0%	78,5%	—
CCyRb	88,0%	83,8%	—
Velká molekulární odpověďc
12 měsíců	52,1% (45,9-58,3)	33,8% (28,1-39,9)	p< 0,00003*
24 měsíců	64,5% (58,3-70,3)	50% (43,8-56,2)	—
36 měsíců	69,1% (63,1-74,7)	56,2% (49,9-62,3)	—
48 měsíců	75,7% (70,0-80,8)	62,7% (56,5-68,6)	—
60 měsíců	76,4% (70,8-81,5)	64,2% (58,1-70,1)	p=0,0021
	Poměr rizika (Hazard Ratio=HR)
	ve 12 měsících (99.99% CI)
Doba k dosažení cCCyR	1,55 (1,0-2,3)		p< 0,0001*
Doba k dosažení MMR	2,01 (1,2-3,4)		p< 0,0001*
Doba trvání cCCyR	0,7 (0,4-1,4)		p< 0,035
	ve 24 měsících (95% CI)
Doba k dosažení cCCyR	1,49 (1,22-1,82)		—
Doba k dosažení MMR	1,69 (1,34-2,12)		—
Doba trvání cCCyR	0,77 (0,55-1,10)		—
	ve 36 měsících (95% CI)
Doba k dosažení cCCyR	1,48 (1,22-1,80)		—
Doba k dosažení MMR	1,59 (1,28-1,99)		—
Doba trvání cCCyR	0,77 (0,53-1,11)		—

Doba k dosažení cCCyR	ve 48 měsících (95% CI) 1,45 (1,20-1,77)
Doba k dosažení MMR	1,55 (1,26-1,91)	—
Doba trvání cCCyR	0,81 (0,56-1,17)	—
Doba k dosažení cCCyR	v 60 měsících (95% CI) 1,46 (1,20-1,77)	p=0,0001
Doba k dosažení MMR	1,54 (1,25-1,89)	p<0,0001
Doba trvání cCCyR	0,79 (0,55-1,13)	p=0,1983

^a Potvrzená kompletní cytogenetická odpověď (cCCyR) je definována jako odpověď zaznamenaná na dvou po sobě jdoucích vyšetřeních (v rozmezí alespoň 28 dní).

^b Kompletní cytogenetická odpověď (CCyR) je založena na jednom cytogenetickém vyšetření kostní dřeně. ^c Velká molekulární odpověď (v jakékoliv době) byla definovaná jako hladina transkriptů BCR-ABL < 0,1 % na mezinárodně uznávané škále stanovená metodou RQ-PCR ve vzorku periferní krve. Uvedeny jsou kumulativní výskyty reprezentující minimální sledování ke specifickému časovému ohraničení.

* Nastaveno pro Hasfordův index a označuje statistickou významnost na dané hladině statistické významnosti.

CI = interval spolehlivosti

Po 60měsíčním sledování střední doba k dosažení cCCyR byla 3,1 měsíce ve skupině přípravku SPRYCEL a 5,8 měsíců ve skupině imatinibu u pacientů, u nichž došlo k potvrzené kompletní cytogenetické odpovědi. Střední doba k dosažení MMR po 60měsíčním sledování byla 9,3 měsíců ve skupině přípravku SPRYCEL a 15,0 měsíců ve skupině imatinibu. Tyto výsledky jsou v souladu s pozorovanými výsledky ve 12, 24 a 36 měsících.

Doba do dosažení velké molekulární odpovědi (MMR) je zobrazena graficky na Obrázku 1. Doba do dosažení MMR byla konzistentně kratší u pacientů léčených dasatinibem ve srovnání s pacienty léčenými imatinibem.

Obrázek 1: Odhad doby do dosažení velké molekulární odpovědi (MMR) podle Kaplana-Meiera

SKUPINA_# ODPOVÍDAJÍCÍ / # RANDOMIZOVANÍ_POMĚR RIZKA (95% CI)

Dasatinib    198/259

Výskyt cCCyR ve 3 měsících (54 % ve skupině SPRYCEL, resp. 30 % ve skupině imatinib),

6 měsících (70 %, resp. 56 %), 9 měsících (75 %, resp. 63 %), 24 měsících (80 % a 74 %), 36 měsících (83 % a 77 %), 48 měsících (83 % a 79 %) a 60 měsících (83 % a 79 %) byl v souladu s primárním cílovým parametrem účinnosti. Výskyt MMR ve 3 měsících (8 % pro skupinu SPRYCEL, resp. 0,4 % pro skupinu imatinib), 6 měsících (27 %, resp. 8 %), 9 měsících (39 %, resp. 18 %), ve 12 měsících (46 %, resp. 28 %), ve 24 měsících (64 % a 46 %), ve 36 měsících (67 % a 55 %), ve 48 měsících (73 % a 60 %) a v 60 měsících (76 % a 64 %) byl také v souladu s primárním cílovým parametrem účinnosti.

Hodnoty MMR v konkrétních časových bodech jsou zobrazeny graficky na Obrázku 2. Hodnoty MMR byly konzistentně vyšší u pacientů léčených dasatinibem ve srovnání s pacienty léčenými imatinibem.

Obrázek 2: Hodnoty MMR v průběhu času - Všichni radnomizovaní pacienti ve studii fáze 3 u nově diagnostikovaných pacientů s chronickou fází CML

Podíl pacientů, kteří dosáhli hladiny transkriptů BCR-ABL <0,01 % (4-log snížení), byl vyšší ve skupině SPRYCEL v porovnání se skupinou imatinibu (54,1 % versus 45 %). Podíl pacientů, kteří dosáhli hladiny transkriptů BCR-ABL <0,0032 % (4.5-log snížení), byl vyšší ve skupině SPRYCEL oproti skupině imatinibu (44 % versus 34 %).

Hodnoty MR4,5 v průběhu času jsou zobrazeny graficky na Obrázku 3. Hodnoty MR4,5 byly konzistentně vyšší u pacientů léčených dasatinibem ve srovnání s pacienty léčenými imatinibem.

Obrázek 3: Hodnoty MR4,5 v průběhu času - Všichni radnomizovaní pacienti ve studii fáze 3 u nově diagnostikovaných pacientů s chronickou fází CML

Dasatinib 100 mg jednou denně    259

Imatinib 400 mg jednou denně    260

Výskyt MMR u každé rizikové skupiny stanovený podle Hasfordova indexu byl vyšší ve skupině SPRYCEL ve srovnání se skupinou imatinibu (nízké riziko: 90 %, resp. 69 %; střední riziko: 71 %, resp. 65 %; vysoké riziko: 67 %, resp. 54 %).

V další analýze dosáhlo časné molekulární odpovědi (definované jako hladina BCR-ABL < 10 % ve 3 měsících) více pacientů ve skupině dasatinibu (84 %) oproti skupině imatinibu (64 %). Pacienti s časnou molekulární odpovědí měli nižší riziko přeměny, vyšší míru přežití bez progrese (PFS) a vyšší míru celkového přežití (OS), viz tabulka 6.

Tabulka č. 6: Pacienti ve skupině dasatinibu s BCR-ABL < 10 % a > 10 % ve 3 měsících

Dasatinib N = 235	Pacienti s BCR-ABL < 10% ve 3 měsících	Pacienti s BCR-ABL > 10% ve 3 měsících
Počet pacientů (%)	198 (84,3)	37 (15,7)
Přeměna u pacientů ve 60 měsících, n/N (%)	6/198 (3,0)	5/37 (13,5)
Podíl pacientů přežívajících bez progrese (PFS) ve 60 měsících (95% CI)	92,0% (89,6, 95,2)	73,8% (52,0, 86,8)
Podíl celkově přežívajících pacientů (OS) v 60 měsících (95% CI)	93,8% (89,3, 96,4)	80,6% (63,5, 90,2)

Hodnoty OS v konkrétních časových bodech jsou zobrazeny graficky na Obrázku 4. Hodnota OS byla konzistentně vyšší u pacientů léčených dasatinibem, kteří dosáhli BCR-ABL úrovně < 10 % po třech měsících léčby, než u pacientů, kteří této úrovně nedosáhli.

Obrázek 4: "Landmark" analýza celkového přežití u dasatinibu při BCR-ABL úrovni (< 10 % nebo > 10 %) po 3 měsících léčby ve studii fáze 3 u nově diagnostikovaných pacientů s chronickou fází CML

M

u

‘HH

>{Z)

£

>N tú >M a.

‘HH

0

a.

_<10%

'■ ■’ Censorováno

Progrese onemocnění byla definována jako úbytek krevních buněk navzdory odpovídající terapii, ztráta kompletní hematologické odpovědi (CHR), částečná ztráta CyR nebo CCyR, progrese do akcelerované fáze nebo blastické krize, nebo smrt. Odhadovaný podíl pacientů přežívajících bez progrese (PFS) 60 měsíců byl 88,9 % (CI: 84 % - 92,4 %) jak u skupiny přípravku SPRYCEL, tak imatinibu. Ve 48 měsících přechod do akcelerované fáze nebo do blastické nastal u méně pacientů léčených dasatinibem (n = 8;3 %) než u pacientů léčených imatinibem (n = 15; 5,8 %). Odhadované procento přežití po 60 měsících bylo 90,9 % (CI: 86,6 % - 93,8 %) u pacientů léčených dasatinibem a 89,6 % (CI: 85,2 % - 92,8 %) u pacientů léčených imatinibem. Nevyskytl se žádný rozdíl mezi OS (HR 1,01, 95 % CI: 0,58-1,73, p= 0,9800) a PFS (HR 1,00, 95 % CI: 0,58-1,72, p = 0,9998) u dasatinibu a imatinibu.

U pacientů, u nichž byla hlášena progrese onemocnění nebo ukončení léčby dasatinibem nebo imatinibem, bylo pořadí BCR-ABL provedeno u těch pacientů, kde byly k dispozici krevní vzorky. Výskyt mutací pozorovaný v obou léčených skupinách byl podobný. Mezi pacienty léčenými dasatinibem byly zjištěny mutace T315I, F317I/L a V299L. Spektrum mutací zjištěné ve skupině léčené imatinibem bylo odlišné. Na základě údajů in vitro se dasatinib nejevil účinný proti mutaci

T315I.

Chronická fáze CML - rezistence a intolerance k předchozí léčbě imatinibem Byly provedeny dvě klinické studie u pacientů rezistentních k imatinibu nebo intolerantních k imatinibu; primárním cílovým parametrem účinnosti byla v těchto studiích velká cytogenetická odpověď (MCyR).

Studie 1

Otevřená randomizovaná nekomparativní multicentrická studie byla provedena u pacientů, u nichž selhala předchozí léčba imatinibem v dávce 400 nebo 600 mg. Pacienti byli randomizováni (2:1) buď do skupiny dasatinib (70 mg dvakrát denně), nebo imatinib (400 mg dvakrát denně). Přeřazení do alternativní léčebné skupiny bylo povoleno, jestliže pacient vykazoval známky progrese nemoci nebo intolerance, kterou nebylo možné zvládnout úpravou dávkování. Primárním cílovým parametrem byla velká cytogenetická odpověď (MCyR) za 12 týdnů. K dispozici jsou výsledky u 150 pacientů: 101 bylo randomizováno do skupiny s dasatinibem a 49 do skupiny s imatinibem (všichni rezistentní na imatinib). Medián doby od diagnózy do randomizace byl 64 měsíců ve skupině s dasatinibem a 52 měsíců ve skupině s imatinibem. Všichni pacienti podstoupili extenzivní předléčení. Předchozí kompletní hematologická odpověď (CHR) na imatinib byla dosažena u 93 % z celkové populace pacientů. Předchozí velká cytogenetická odpověď (MCyR) na imatinib byla dosažena u 28 % pacientů ve skupině dasatinib a u 29 % pacientů ve skupině imatinib.

Střední délka léčby byla 23 měsíce u dasatinibu (přičemž 44 % pacientů je doposud léčeno po dobu > 24 měsíců) a 3 měsíce u imatinibu (přičemž 10 % pacientů je doposud léčeno po dobu > 24 měsíců). Ve skupině s dasatinibem dosáhlo kompletní hematologickou odpověď (CHR) před přeřazením (cross-over) 93 % pacientů a ve skupině s imatinibem dosáhlo kompletní hematologickou odpověď (CHR) před přeřazením 82 % pacientů.

V průběhu 3 měsíců, došlo k velké cytogenetické odpovědi (MCyR) častěji ve skupině dasatinib (36 %) než ve skupině imatinib (29 %), přičemž u 22 % pacientů ve skupině s dasatinibem byla hlášena kompletní cytogenetická odpověď (CCyR), zatímco ve skupině s imatinibem byla kompletní cytogenetická odpověď (CCyR) dosažena pouze u 8 % pacientů. Při delší léčbě a následném sledování (střední délka 24 měsíců), byla MCyR dosažena u 53 % pacientů léčených dasatinibem (CCyR u 44 %) a u 33 % pacientů léčených imatinibem (CCyR u 18 %) před přeřazením do druhé léčebné skupiny. Z pacientů, kteří byli před zařazením do studie léčeni imatinibem v dávce 400 mg, dosáhlo MCyR 61 % pacientů v rameni s dasatinibem a 50 % v rameni s imatinibem.

Podle Kaplan-Meierových odhadů byl podíl pacientů, u kterých se MCyR udržela 1 rok, 92 % (95 % CI: [85 %-100 %]) u dasatinibu (CCyR 97 %, 95 % CI: [92 %-100 %]) a 74 % (95 % CI: [49 %-100 %]) u imatinibu (CCyR 100 %). Podíl pacientů, u kterých se MCyR udržela 18 měsíců, byl 90 % (95 % CI: [82 %-98 %]) u dasatinibu (CCyR 94 %, 95 % CI: [87 %-100 %]) a 74 % (95 % CI: [49 %-100 %]) u imatinibu (CCyR 100 %).

Podle Kaplan-Meierových odhadů podíl přežívajících pacientů bez progrese (PFS) 1 rok byl 91 %

(95 % CI: [85 %-97 %]) ve skupině s dasatinibem a 73 % (95 % CI: [54 %-91 %]) s imatinibem. Podíl pacientů přežívajících bez progrese 2 roky byl 86 % (95 % CI: [78 %-93 %]) ve skupině s dasatinibem a 65 % (95 % CI: [43 %-87 %]) s imatinibem.

Léčba selhala u celkem 43 % pacientů ve skupině dasatinib a u 82 % pacientů ve skupině imatinib. Selhání léčby bylo definováno jako progrese nemoci nebo převedení (cross-over) na jinou léčbu (chybějící odpověď, intolerance zkoušeného léku atd).

Podíl velké molekulární odpovědi (definovaný jako BCR-ABL/kontrolní transkripce < 0,1 % podle RQ-PCR ve vzorcích periferní krve) byl před přeřazením do alternativní léčebné skupny 29 % pro dasatinib a 12 % pro imatinib.

Studie 2

Otevřená jednoramenná multicentrická studie byla provedena u pacientů rezistentních nebo intolerantních k imatinibu (tj. u pacientů, u nichž v průběhu léčby imatinibem došlo k závažné toxicitě, která zabránila další léčbě).

Celkem 387 pacientům byl podáván dasatinib v dávce 70 mg dvakrát denně (288 rezistentních pacientů a 99 intolerantních pacientů). Střední doba od diagnózy do zahájení léčby byla 61 měsíců. Většina pacientů (53 %) podstoupila předchozí léčbu imatinibem po dobu více než 3 let. Většina rezistentních pacientů (72 %) užívala imatinib v dávce > 600 mg. Kromě léčby imatinibem podstoupilo 35 % pacientů předchozí cytotoxickou chemoterapii, 65 % předchozí léčbu interferonem a 10 % předchozí transplantaci kmenových buněk. U 38 % pacientů byly zjištěny výchozí mutace, o nichž je známo, že vyvolávají rezistenci na imatinib. Střední doba léčby dasatinibem byla 24 měsíce, přičemž 51 % pacientů je doposud léčeno po dobu > 24 měsíců. Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce č. 7. MCyR byla dosažena u 55 % pacientů rezistentních na imatinib a u 82 % pacientů intolerantních k imatinibu. V průběhu minimálně 24 měsíců sledování (follow-up) pouze u 21 z 240 pacientů, kteří dosáhli velké cytogenetické odpovědi (MCyR), došlo k progresi nemoci a nebylo dosaženo střední doby trvání MCyR.

Podle Kaplan-Meierových odhadů u 95 % pacientů (95 % CI: [92 %-98 %]) trvala MCyR 1 rok a u 88 % pacientů (95 % CI: [83 %-93 %]) trvala MCyR 2 roky. Podíl pacientů, u kterých trvala CCyR

1    rok, byl 97 % (95 % CI: [94 %-99 %]) a za 2 roky to bylo 90 % (95 % CI: [86 %-95 %]). 42 % pacientů rezistentních na imatinib s žádnou předcházející MCyR na imatinib (n= 188) dosáhlo s dasatinibem MCyR.

U 38 % pacientů zařazených do této studie se zjistilo 45 různých mutací BCR-ABL. Kompletní hematologické odpovědi nebo velké cytogenetické odpovědi (MCyR) bylo dosaženo u pacientů, kteří měli různé druhy BCR-ABL mutací spojených s rezistencí na imatinib kromě T315I. Výskyt MCyR za

2    roky byl podobný, ať už měli pacienti jakoukoli výchozí BCR-ABL mutaci (63 %), P-loop mutaci (61 %), nebo žádnou mutaci (62 %).

Mezi pacienty rezistentními na imatinib byl odhadovaný podíl PFS za 1 rok 88 % (95 % CI: [84 %-92 %]) a 75 % (95 % CI: [69 %-81 %]) za 2 roky. Mezi pacienty intolerantními k imatinibu byl odhadovaný podíl PFS za 1 rok 98 % (95 % CI: [95 %-100 %]) a 94 % (95 % CI: [88 %-99 %]) za 2 roky.

Výskyt velké molekulární odpovědi za 24 měsíců byl 45 % (35 % u pacientů rezistentních na imatinib a 74 % u pacientů netolerujících imatinib).

Akcelerovaná _ fáze CML

Otevřená jednoramenná multicentrická studie byla provedena u pacientů intolerantních nebo rezistentních na imatinib. Celkem 174 pacientům byl podáván dasatinib v dávce 70 mg dvakrát denně (161 rezistentních pacientů a 13 intolerantních pacientů k imatinibu). Střední doba od diagnózy do zahájení léčby byla 82 měsíců. Střední doba léčby dasatinibem byla 14 měsíců, přičemž 31 % pacientů je doposud léčeno po dobu > 24 měsíců. Výskyt velké molekulární odpovědi za 24 měsíců byl 46 % (zhodnoceno u 41 pacientů s CCyR). Další výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce č. 7.

Myeloidní blastická fáze CML

Byla provedena otevřená jednoramenná multicentrická studie u pacientů intolerantních nebo rezistentních na léčbu imatinibem. Celkem 109 pacientům byl podáván dasatinib v dávce 70 mg dvakrát denně (99 rezistentních pacientů a 10 intolerantních pacientů k imatinibu). Střední doba od diagnózy do zahájení léčby byla 48 měsíců. Střední doba léčby dasatinibem byla 3,5 měsíce, přičemž 12 % pacientů je doposud léčeno po dobu > 24 měsíců. Výskyt velké molekulární odpovědi za 24 měsíců byl 68 % (zhodnoceno u 19 pacientů s CCyR). Další výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce č. 7.

Lymfoidní blastická fáze CML a Ph+ ALL

Byla provedena otevřená jednoramenná multicentrická studie u pacientů v lymfoidní blastické fázi CML nebo s Ph+ ALL, kteří byli intolerantní nebo rezistentní na předchozí léčbu imatinibem. Celkem 48 pacientům v lymfoidní blastické fázi CML byl podáván dasatinib v dávce 70 mg dvakrát denně (42 rezistentních pacientů a 6 intolerantních pacientů k imatinibu). Střední doba od diagnózy do zahájení léčby byla 28 měsíců. Střední doba léčby dasatinibem byla 3 měsíce, přičemž 2 % pacientů je doposud léčeno po dobu > 24 měsíců. Výskyt velké molekulární odpovědi za 24 měsíců byl 50 % (všech 22 léčených pacientů s CCyR). Kromě toho 46 pacientů s Ph+ ALL bylo léčeno dasatinibem v dávce 70 mg dvakrát denně (44 rezistentních a 2 intolerantní pacienti k imatinibu). Střední doba od diagnózy do zahájení léčby byla 18 měsíců. Střední doba léčby dasatinibem byla 3 měsíce, přičemž 7 % pacientů je doposud léčeno po dobu > 24 měsíců. Výskyt velké molekulární odpovědi za 24 měsíců byl 52 % (všech 25 léčených pacientů s CCyR). Další výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce č. 7. Je pozoruhodné, že byla rychle dosažena velká hematologická odpověď (MaHR) (většinou do 35 dnů od podání první dávky dasatinibu u pacientů v lymfoidní blastické fázi CML a do 55 dnů u pacientů s Ph+ ALL).

Tabulka č. 7    Účinnost v jednoramenných klinických studiích^a fáze II s přípravkem

SPRYCEL

	Chronická (n= 387)	Akcelerovaná (n= 174)a	Myeloidní blastická (n= 109)a	Lymfoidní blastická (n= 48)a	Ph+ ALL (n= 46)
Hematologická odpověďb (%)
MaHR (95% CI)	n/a	64% (57-72)	33% (24-43)	35% (22-51)	41% (27-57)
CHR (95% CI)	91% (88-94)	50% (42-58)	26% (18-35)	29% (17-44)	35% (21-50)
NEL (95% CI)	n/a	14% (10-21)	7% (3-14)	6% (1-17)	7% (1-18)
Trvání MaHR (%; Kaplan-Meierovy odhady)
1. rok	n/a	79% (71-87)	71% (55-87)	29% (3-56)	32% (8-56)
2. rok	n/a	60% (50-70)	41% (21-60)	10% (0-28)	24% (2-47)
Cytogenetická odpověďc	(%)
MCyR (95% CI)	62% (57-67)	40% (33-48)	34% (25-44)	52% (37-67)	57% (41-71)
CCyR (95% CI)	54% (48-59)	33% (26-41)	27% (19-36)	46% (31-61)	54% (39-69)
Přežití (%; Kaplan-Meierovy odhady)
Bez progrese	91% (88-94)	64% (57-72)	35% (25-45)	14% (3-25)	21% (9-34)
1. rok
2. rok	80% (75-84)	46% (38-54)	20% (11-29)	5% (0-13)	12% (2-23)
Celkem	97% (95-99)	83% (77-89)	48% (38-59)	30% (14-47)	35% (20-51)
1. rok
2. rok	94% (91-97)	72% (64-79)	38% (27-50)	26% (10-42)	31% (16-47)

Údaje uvedené v této tabulce jsou ze studií, kde jako zahajovací byla použita dávka 70 mg dvakrát denně. Viz bod 4.2 doporučená zahajovací dávka.

a Ve zvýrazněném fontu jsou uvedeny výsledky primárních cílových parametrů.

b Kritéria hematologické odpovědi (všechny odpovědi byly potvrzeny po 4 týdnech):Velká hematologická odpověď:

(MaHR) = kompletní hematologická odpověď (CHR)"+ žádný průkaz leukémie (NEL)

CHR (chronická CML): Bílé krvinky (WBC) < institucionální ULN, krevní destičky < 450 000/mm³, žádné blasty ani promyelocyty v periferní krvi, < 5 % myelocytů plus metamyelocytů v periferní krvi, < 20 % basofilů v periferní krvi a žádné extramedulární postižení.

CHR (pokročilá CML/Ph+ ALL): WBC < institucionální ULN, ANC > 1 000/mm³, krevní destičky > 100 000/mm³, žádné blasty ani promyelocyty v periferní krvi, blasty v kostní dřeni < 5 %, < 5 % myelocytů plus metamyelocytů v periferní krvi, < 20 % basofilů v periferní krvi a žádné extramedulární postižení.

nEl: stejná kritéria jako u CHR, ale ANC > 500/mm³ a < 1 000/mm³ a/nebo krevní destičky > 20 000/mm³ a < 100 000/mm³.

c Kritéria cytogenetické odpovědi: kompletní (0% Ph+ metafází) nebo parciální (> 0 %-35 %). Velká cytogenetická odpověď (MCyR) (0 %-35 %) zahrnuje jak kompletní, tak i parciální odpovědi. n/a = neuplatňuje se; CI = konfidenční interval; ULN = horní hranice normálního rozpětí

Výsledek u pacientů s transplantací kostní dřeně po léčbě dasatinibem nebyl plně vyhodnocen.

Klinické studie fáze III u pacientů s CML v chronické, akcelerované fázi, nebo v myeloidní blastické krizi, a pacientů s Ph+ ALL, kteří byli rezistentní nebo intolerantní k imatinibu

Byly provedeny dvě randomizované, otevřené studie pro zhodnocení účinnosti dasatinibu při podávání jednou denně ve srovnání s podáváním dasatinibu dvakrát denně. Výsledky uvedené níže vycházejí z 2letého a 7letého sledování od zahájení léčby dasatinibem.

Studie 1

Ve studii chronické fáze CML byla primárním cílovým parametrem MCyR u pacientů rezistentních na imatinib. Hlavním sekundárním cílovým parametrem byla MCyR při celkové denní dávce u imatinib-rezistentních pacientů. Další sekundární cílové parametry zahrnovaly trvání MCyR, přežití bez další progrese (PFS) a celkové přežití. Celkem 670 pacientů, z nichž 497 bylo rezistentních na imatinib, bylo randomizováno do skupin užívajících dasatinib v dávce 100 mg jednou denně, 140 mg jednou denně, 50 mg dvakrát denně nebo 70 mg dvakrát denně. Střední doba léčby pro všechny dosud léčené pacienty s minimálně 5letým sledováním (n=205) byla 59 měsíců (rozpětí 28-66 měsíců). Střední doba léčení byla 29,8 měsíců (rozpětí < 1-92,9 měsíců) pro všechny pacienty v 7letém sledování.

Účinnosti bylo dosaženo v rámci všech skupin léčených dasatinibem v režimu jednou denně, což demonstruje porovnatelnou účinnost (non-inferiorita) s režimem dvakrát denně u primárního cílového parametru účinnosti (rozdíl v MCyR 1,9 %; 95 % interval spolehlivosti [-6,8 % - 10,6 %]); nicméně léčebný režim100 mg jednou denně ukázal zlepšení bezpečnosti a snášenlivosti. Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce č. 8 a 9.

Tabulka č. 8: Účinnost přípravku SPRYCEL ve studii fáze III optimalizace dávkování:

imatinib rezistentní nebo intolerantní pacienti, chronická fáze CML (2leté výsledky)

Všichni pacienti	n=167
Imatinib rezistentní pac.	n=124
Výskyt hematologické odpovědib (%) (95% CI)
CHR	92% (86-95)
Cytogenetická opověďc (%) (95% CI)

MCyR

Všichni pacienti Imatinib rezistentní pacienti CCyR

Všichni pacienti Imatinib rezistentní pac.

Velká molekulární odpověď u pacientů, kteří dosáhli CCyR^d (%) (95% CI)

Všichni pacienti    69% (58-79)

Imatinib rezistentní pac._72% (58-83)

Výsledky zaznamenané při doporučené zahajovací dávce 100 mg jednou denně. ^b Kriteria hematologické odpovědi (všchny odpovědi byly potvrzeny po 4 týdnech): CHR (chronická CML): Bílé krvinky (WBC) < institucionální ULN, krevní destičky < 450 000/mm³, žádné blasty ani promyelocyty v periferní krvi, < 5 % myelocytů plus metamyelocytů v periferní krvi, basofily v periferní krvi < 20 %, a žádné extramedulární postižení. ^c Kritéria cytogenetické odpovědi: kompletní (0% Ph+ metafází) nebo parciální (> 0%-35%). Velká cytogenetická odpověď (MCyR) (0%-35%) zahrnuje jak kompletní, tak i parciální odpovědi. ^d Kritéria velké molekulární odpovědi: Definovaná jako BCR-ABL/kontrolní transkripce < 0,1 % podle RQ-PCR ve vzorcích periferní krve.

Tabulka č. 9: Dlouhodobá účinnost přípravku SPRYCEL ve studii fáze III optimalizace dávkování: imatinib rezistentní nebo intolerantní pacienti, chronická fáze CML^a

		Minimální doba sledování
	1 rok	2 roky	5 let	7 let
Velká molekulární odpověď
Všichni pacienti	NA	37% (57/154)	44% (71/160)	46% (73/160)
Imatinib rezistentní pacienti	NA	35% (41/117)	42% (50/120)	43% (51/120)
Imatinib intolerantní pacienti	NA	43% (16/37)	53% (21/40)	55% (22/40)
Přežití bez progreseb
Všichni pacienti	90% (86, 95)	80% (73, 87)	51% (41, 60)	42% (33, 51)
Imatinib rezistentní pacienti	88% (82, 94)	77% (68, 85)	49% (39, 59)	39% (29, 49)
Imatinib intolerantní pacienti	97% (92, 100)	87% (76, 99)	56% (37, 76)	51% (32, 67)
Celkové přežití
Všichni pacienti	96% (93, 99)	91% (86, 96)	78% (72, 85)	65% (56, 72)
Imatinib rezistentní pacienti	94% (90, 98)	89% (84, 95)	77% (69, 85)	63% (53, 71)
Imatinib intolerantní pacienti	100% (100, 100)	95% (88, 100)	82% (70, 94)	70% (52, 82)

^a Výsledky zaznamenané při doporučené zahajovací dávce 100 mg jednou denně.

Progrese byla definována jako zvýšení počtu WBC, ztráta CHR nebo MCyR, > 30 % zvýšení v Ph+ metafázích, potvrzené AP/BP onemocnění nebo úmrtí. Ukazatel PFS byl analyzován na principu intent-to-treat a pacienti byli sledování do příhod včetně následné léčby.

Podle Kaplan-Meierových odhadů byla část pacientů léčených přípravkem dasatinib 100 mg jednou denně, kteří udrželi MCyR 18 měsíců, 93 % (95% CI: [88 %-98 %]).

Účinnost byla také hodnocena u pacientů, kteří byli intolerantní na imatinib. V této skupině pacientů, kteří užívali 100 mg jednou denně, bylo dosaženo MCyR u 77 % a CCyR u 67 %.

Studie 2

Ve studii pokročilé fáze CML a Ph+ ALL, byla primárním cílovým parametrem MaHR. Celkem bylo 611 pacientů randomizováno do skupin, kterým byl podáván dasatinib v dávce 140 mg jednou denně nebo 70 mg dvakrát denně. Střední doba trvání léčby byla přibližně 6 měsíců (rozpětí 0,03-31 měsíců).

Skupina s režimem dávkování jednou denně demonstrovala porovnatelnou účinnost (non-inferiorita) s režimem dávkování dvakrát denně u primárního cílového parametru účinnosti (rozdíl v MaHR 0,8 %; 95 % interval spolehlivosti [-7,1 % - 8,7 %]); nicméně léčebný režim140 mg jednou denně ukázal zlepšení bezpečnosti a snášenlivosti. Míra odpovědi je uvedena v tabulce č. 10.

Tabulka č. 10: Účinnost přípravku SPRYCEL ve studii optimalizace dávkování fáze III:

pokročilá fáze CML a Ph+ ALL (2leté výsledky)^a

	Akcelerovaná (n= 158)	Myeloidní blastická (n= 75)	Lymfoidní blastická (n= 33)	Ph+ ALL (n= 40)
MaHRb	66%	28%	42%	38%
(95% CI)	(59-74)	(18-40)	(26-61)	(23-54)
CHRb	47%	17%	21%	33%
(95% CI)	(40-56)	(10-28)	(9-39)	(19-49)
NELb	19%	11%	21%	5%
(95% CI)	(13-26)	(5-20)	(9-39)	(1-17)
MCyRc	39%	28%	52%	70%
(95% CI)	(31-47)	(18-40)	(34-69)	(54-83)
CCyR	32%	17%	39%	50%
(95% CI)	(25-40)	(10-28)	(23-58)	(34-66)

^a Výsledky získané při doporučené úvodní dávce 140 mg jednou denně (viz kap. 4.2).

^b Kritéria hematologické odpovědi (všechny odpovědi byly potvrzeny po 4 týdnech): Velká hematologická odpověď (MaHR) = kompletní hematologická odpověď (CHR) + žádné známky leukemie (NEL).

CHR: WBC < institucionální ULN, ANC > 1 000/mm³, krevní destičky > 100 000/mm³, žádné blasty ani promyelocyty v periferní krvi, blasty kostní dřeně < 5 %, < 5 % myelocytů plus metamyelocytů v periferní krvi, basofily v periferní krvi < 20 %, a žádné extramedulární postižení.

NEL: stejná kriteria jako pro CHR, ale ANC > 500/mm³ a < 1 000/mm³, nebo krevní destičky > 20 000/mm³ a < 100 000/mm³.

^c MCyR zahrnuje jak kompletní (0% Ph+ metafáze), tak parciální (> 0%-35%) odpovědi.

CI = interval spolehlivosti; ULN = horní limit normálního rozsahu.

U pacientů v akcelerované fázi CML léčených dávkou 140 mg jednou denně střední doba trvání MaHR a střední doba celkového přežití nebyla dosažena, ale medián PFS byl 25 měsíců.

U pacientů v myeloidní blastické fázi CML léčených dávkou 140 mg jednou denně byla střední doba trvání MaHR 8 měsíců; střední doba PFS byla 4 měsíce; střední doba celkového přežití byla 8 měsíců. U pacientů v lymfoidní blastické fázi CML léčených dávkou 140 mg jednou denně byla střední doba trvání MaHR 5 měsíců; střední doba PFS byla 5 měsíců, střední doba celkového přežití byla 11 měsíců.

U pacientů s Ph+ ALL léčených dávkou 140 mg jednou denně byla střední doba trvání MaHR 5 měsíců; střední doba PFS byla 4 měsíce, střední doba celkového přežití byla 7 měsíců.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem SPRYCEL u jedné nebo více subskupin pediatrické populace s Philadelphia chromozom (BCR-ABL translokace)-pozitivní chronickou myeloidní leukémií a Philadelphia chromozom (BCR-ABL translokace)-pozitivní akutní lymfoblastickou leukemií (viz bod 4.2 informace pro pediatrické užití).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika dasatinibu byla hodnocena u 229 dospělých zdravých subjektů a u 84 pacientů. Absorpce

Dasatinib se po perorálním podání pacientům rychle absorbuje, vrcholové koncentrace jsou dosaženy po 0,5-3 hodinách. Po perorálním podání je zvýšení průměrné expozice (AUCt) přibližně přímo úměrné zvýšení dávky v rozsahu od 25 mg do 120 mg dvakrát denně. Celkový průměrný terminální poločas dasatinibu u pacientů je přibližně 5-6 hodin.

Data získaná od zdravých subjektů po podání jednorázové dávky 100 mg dasatinibu 30 minut po jídle s vysokým obsahem tuků ukázala 14 % zvýšení průměrné hodnoty AUC dasatinibu. Jídlo s nízkým obsahem tuků podané 30 minut před dasatinibem mělo za následek 21 % zvýšení průměrné hodnoty AUC dasatinibu. Pozorovaný vliv jídla nepředstavuje klinicky významné změny expozice.

Distribuce v organismu

U pacientů má dasatinib velký zdánlivý distribuční objem (2 505 l), což ukazuje, že tento léčivý přípravek je extenzivně distribuován do extravaskulárního prostoru. Při klinicky relevantních koncentracích byla vazba dasatinibu na plazmatické proteiny podle experimentů in vitro přibližně 96 %.

Biotransformace

Dasatinib se u lidí extenzivně metabolizuje mnoha enzymy, jež se účastní produkce metabolitů. U zdravých subjektů, jimž bylo podáno 100 mg [¹⁴C]-značeného dasatinibu, představoval nezměněný dasatinib 29 % cirkulující radioaktivity v plazmě. Plazmatická koncentrace a měřená aktivita in vitro ukazují, že metabolity dasatinibu zřejmě nehrají větší roli ve sledované farmakologii přípravku. Hlavním enzymem odpovědným za metabolizmus dasatinibu je CYP3A4.

Eliminace z organismu

Vylučování probíhá převážně stolicí, většinou ve formě metabolitů. Po jednorázové perorální dávce [¹⁴C]-značeného dasatinibu se přibližně 89 % dávky vyloučilo do 10 dnů, přičemž 4 % radioaktivity se objevilo v moči, 85 % radioaktivity se objevilo ve stolici. Nezměněný dasatinib představoval 0,1 % dávky v moči a 19 % dávky ve stolici, přičemž zbytek dávky byl ve formě metabolitů.

Poškození jater a ledvin

Vliv zhoršené funkce jater na farmakokinetiku jednorázové dávky dasatinibu byla hodnocena u 8 pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater, kteří dostávali dávku 50 mg, a u 5 pacientů s těžkou poruchou funkce jater, kteří dostávali dávku 20 mg, a byla porovnávána se skupinou zdravých dobrovolníků, kteří dostávali dávku dasatinibu 70 mg. Střední hodnota Cmax a AUC dasatinibu korigovaná na dávku 70 mg, byla u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater snížena o 47 %, resp. o 8 % oproti pacientům s normální funkcí jater. U pacientů s těžkou poruchou funkce jater byla střední hodnota Cmax a AUC korigovaná na dávku 70 mg snížena o 43 %, resp. o 28 % oproti pacientům s normální funkcí jater (viz body 4.2 a 4.4).

Dasatinib a jeho metabolity se vylučují ledvinami pouze minimálně.

5.3    Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinický bezpečnostní profil dasatinibu byl hodnocen v souboru studií in vitro a in vivo na myších, potkanech, opicích a králících.

Primární toxicita byla zjištěna v gastrointestinálním, hemopoetickém a lymfatickém systému. Gastrointestinální toxicita představovala u potkanů a opic dávku limitující toxicitu (tzv. DLT), neboť střeva byla konzistentním cílovým orgánem. U potkanů bylo minimální až střední snížení erytrocytových parametrů doprovázeno změnami v kostní dřeni; podobné změny se s nižší incidencí objevily u opic. Lymfatická toxicita u potkanů spočívala v lymfatické depleci lymfatických žláz, sleziny a brzlíku a ve snížené hmotnosti lymfatických orgánů. Změny v gastrointestinálním, hemopoetickém a lymfatickém systému byly po ukončení léčby reverzibilní.

Renální změny u opic léčených po dobu až 9 měsíců se omezily na zvýšení mineralizace ledvin. Ve studii na opicích, jimž byla podána akutní jednorázová perorální dávka, bylo pozorováno krvácení do kůže, ale takovéto krvácení již nebylo pozorováno ve studiích s opakovanými dávkami na opicích nebo potkanech. U potkanů dasatinib inhiboval shlukování krevních destiček in vitro a prodlužoval čas krvácení do pokožky in vivo, avšak nevyvolával spontánní hemoragii.

Aktivita dasatinibu in vitro při analýze hERG a Purkyněho vláken naznačuje možnost prodloužení srdeční ventrikulární repolarizace (interval QT). Ve studii in vivo s jednorázovou dávkou na telemetricky měřených opicích při vědomí však nebyly zjištěny žádné změny intervalu QT ani tvaru vlny na EKG.

Dasatinib nebyl mutagenní při studiích bakteriálních buněk in vitro (Amesův test) ani genotoxický při mikronukleárních studiích in vivo na potkanech. Dasatinib byl klastogenní in vitro pro dělící se vaječníkové buňky čínského křečka (CHO).

V konvenční studii fertility a časného embryonálního vývoje u potkanů neovlivňoval dasatinib samčí ani samičí fertilitu, ale při dávkách přibližujících se klinickým expozicím u lidí indukoval embryoletalitu. Při studiích embryofetálního vývoje indukoval dasatinib rovněž embryoletalitu zároveň se zmenšením velikosti vrhu u potkanů stejně jako se změnami fetálního skeletu u potkanů i králíků. Tyto účinky se vyskytovaly při dávkách, které nevyvolávaly toxicitu u matek, což značí, že dasatinib je látka se selektivní toxicitou na reprodukci od implantace až po dokončení organogeneze.

U myší indukoval dasatinib imunosupresi, která byla závislá na dávce a kterou bylo možné účinně zvládat snížením dávky a/nebo změnami v dávkování. Dasatinib měl fototoxický potenciál v testu fototoxicity vychytávání neutrálního červeného světla na myších fibroblastech in vitro. V testech in vivo po jednorázovém perorálním podání samicím myší bez srsti nebyl dasatinib shledán fototoxickým při expozicích až do výše trojnásobku expozice u lidí po podání doporučené terapeutické dávky (na základě AUC).

Ve dvouleté studii kancerogenity byly potkanům podávány perorální dávky dasatinibu 0,3 mg/kg/den,

1 mg/kg/den a 3 mg/kg/den. Po podávání nejvyšší dávky dosáhla plazmatická expozice (AUC) úrovně srovnatelné s expozicí u člověka při doporučeném rozsahu zahajovacích dávek 100 mg až 140 mg denně. Byl zaznamenán statisticky významný zvýšený výskyt skvamózního buněčného karcinomu a papilomů v děloze a na děložním čípku samic léčených vysokými dávkami, a adenomu prostaty u samců léčených nízkými dávkami. Význam těchto nálezů ze studie kancerogenity u potkanů není pro člověka známý.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety Monohydrát laktosy

Mikrokrystalická celulosa Sodná sůl kroskarmelosy Hyprolosa Magnesium-stearát

Potahová vrstva tablety Hypromelosa Oxid titaničitý Makrogol 400

6.2    Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti

3 roky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5    Druh obalu a obsah balení

SPRYCEL 20 mg, 50 mg, 70 mg potahované tablety

Al/Al blistry (kalendářní blistry nebo jednodávkové perforované blistry).

Lahvička z polyethylenu vysoké hustoty (HDPE) s dětským bezpečnostním polypropylenovým uzávěrem.

Krabička obsahující 56 potahovaných tablet ve 4 kalendářních blistrech se 14 potahovanými tabletami v každém blistru.

Krabička obsahující 60 potahovaných tablet v jednodávkových perforovaných blistrech.

Krabička obsahující jednu lahvičku se 60 potahovanými tabletami.

SPRYCEL 80 mg, 100 mg, 140 mg potahované tablety Al/Al blistry (jednodávkové perforované blistry).

Lahvička z polyethylenu vysoké hustoty (HDPE) s dětským bezpečnostním polypropylenovým uzávěrem.

Krabička obsahující 30 potahovaných tablet v jednodávkových perforovaných blistrech.

Krabička obsahující jednu lahvičku se 30 potahovanými tabletami.

Na trhu nemusí být k dispozici všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Potahované tablety se skládají z jádra tablety obaleného potahem, který má zabránit působení účinné látky na zdravotnické pracovníky. Pokud se však potahované tablety náhodně rozdrtí nebo rozbijí, zdravotničtí pracovnící by měli při likvidaci použít jednorázové rukavice určené pro chemoterapeutika, aby se minimalizovalo riziko kožní expozice.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG

Uxbridge Business Park

Sanderson Road

Uxbridge UB8 1DH

Velká Británie

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

SPRYCEL 20 mg potahované tablety EU/1/06/363/004 EU/1/06/363/007 EU/1/06/363/001