PŘÍLOHA I

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Spectrila 10 000 U prášek pro koncentrát pro infuzní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna injekční lahvička obsahuje asparaginasum* 10 000 jednotek.

Jedna jednotka (U) je definována jako množství enzymu, které je potřebné k uvolnění jednoho pmol amoniaku při pH 7,3 a teplotě 37 °C.

Po rekonstituci obsahuje jeden mililitr asparaginasum 2 500 jednotek.

*Produkované v buňkách Escherichia coli technologií rekombinantní DNA.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Prášek pro koncentrát pro infuzní roztok. Bílý prášek.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Přípravek Spectrila je indikován jako komponenta antineoplastické kombinované terapie k léčbě akutní lymfoblastické leukemie (acute lymphoblastic leukaemia, ALL) u pediatrických pacientů od narození do 18 let a u dospělých.

4.2    Dávkování a způsob podání

Přípravek Spectrila mají předepisovat a podávat lékaři a zdravotnický personál se zkušenostmi s používáním antineoplastických přípravků. Je možné ho podávat pouze v nemocničním zařízení, ve kterém je dostupné vhodné vybavení pro resuscitaci.

Dávkování

Přípravek Spectrila se obvykle používá jako součást kombinovaných chemoterapeutických protokolů s dalšími cytostatiky (viz také bod 4.5).

Dospělí a děti starší než 1 rok

Doporučená intravenózní dávka asparaginázy je 5 000 jednotek na metr čtvereční (U/m²) tělesného povrchu (body surface area, BSA) podávaných každý třetí den.

Základem pro sledování léčby může být nejnižší aktivita asparaginázy v séru, stanovená za tři dny po podání přípravku Spectrila. Pokud hodnoty aktivity asparaginázy nedosáhnou cílových hladin, může se zvážit přechod na jiný přípravek obsahující asparaginázu (viz bod 4.4).

Údaje o účinnosti a bezpečnosti přípravku Spectrila u dospělých jsou omezené.

Údaje o účinnosti a bezpečnosti přípravku Spectrila v postindukčních fázích léčby jsou velmi omezené.

Zvláštní _ populace

Porucha funkce ledvin

U pacientů s poruchou funkce ledvin není nutná žádná úprava dávky.

Porucha funkce jater

U pacientů s mírnou nebo středně závažnou poruchou funkce jater není nutná žádná úprava dávky. Přípravek Spectrila se však nemá používat u pacientů se závažnou poruchou funkce jater (viz bod 4.3).

Starší pacienti

Pro léčbu pacientů starších než 65 let jsou dostupné omezené údaje.

Děti ve věku 0 - 12 měsíců

Na základně omezených údajů je doporučená dávka u kojenců následující:

- věk méně než 6 měsíců:    6 700 U/m² BSA,

- věk 6 - 12 měsíců:    7 500 U/m2 BSA.

Způsob podání

Přípravek Spectrila je pouze pro podání intravenózní infuzí.

Denní množství přípravku Spectrila potřebné pro pacienta je možné naředit v konečném objemu 50 - 250 ml roztoku chloridu sodného na injekci o koncentraci 9 mg/ml (0,9%). Naředěný roztok asparaginázy je možné podávat infuzí trvající 0,5 až 2 hodiny.

Asparagináza se nesmí podávat formou bolusu.

4.3    Kontraindikace

•    Hypersenzitivita na léčivou látku, jakýkoli přípravek s nativní (nepegylovanou) asparaginázou původem z E. coli nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

•    Pankreatitida.

•    Závažná porucha funkce jater (bilirubin > 3násobek horního limitu normálu [upper limit of normal, ULN]; transaminázy> 10násobek ULN).

•    Preexistující známá koagulopatie (např. hemofilie).

•    Pankreatitida, vážné krvácení nebo vážná trombóza s předchozí terapií asparaginázou v anamnéze.

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

U pacientů všech věkových skupin mohou v průběhu léčby asparaginázou vzniknout následující život ohrožující situace:

•    akutní pankreatitida,

•    hepatotoxicita,

•    anafylaxe,

•    poruchy koagulace zahrnující symptomatickou trombózu spojenou s použitím centrálního žilního katetru,

•    hyperglykemické stavy.

Před zahájením terapie se mají stanovit hladiny bilirubinu a jaterních transamináz a koagulační parametry (např. parciální tromboplastinový čas [PTT], protrombinový čas [PT], antitrombin III [AT III] a fibrinogen).

Po podání jakéhokoli přípravku obsahujícího asparaginázu se doporučuje pečlivé sledování hladin bilirubinu, jaterních transamináz a glukózy v krvi/moči, koagulačních parametrů (např. PTT, PT,

AT III, fibrinogenu a D-dimeru), amylázy, lipázy, triacylglycerolů a cholesterolu.

Akutní pankreatitida

Léčba asparaginázou se má ukončit, pokud se u pacientů začne rozvíjet akutní pankreatitida. Akutní pankreatitida se rozvinula u méně než 10 % pacientů. Ve vzácných případech se objevila hemoragická nebo nekrotizující pankreatitida. Byly hlášeny izolované případy s fatálními následky. Klinické příznaky zahrnují bolest břicha, nauzeu, zvracení a anorexii. Sérové hladiny amylázy a lipázy jsou obvykle zvýšené, přestože u některých pacientů mohou být normální následkem narušené syntézy proteinů. U pacientů se závažnou hypertriacylglycerolemií existuje zvýšené riziko rozvoje akutní pankreatitidy.

Tito pacienti nemají být nadále léčeni žádným přípravkem obsahujícím asparaginázu (viz také body 4.3 a 4.8).

Hepatotoxicita

Ve vzácných případech byly popsány závažné poruchy funkce jater, zahrnující cholestázu, ikterus, nekrózu jater a selhání jater s fatálními následky (viz body 4.8 a 4.5). Jaterní parametry se mají pečlivě sledovat před léčbou asparaginázou a v jejím průběhu.

Léčba asparaginázou má být přerušena, pokud se u pacienta rozvine závažná porucha funkce jater (bilirubin > 3násobek horního limitu normálu [upper limit of normal, ULN]; transaminázy> 10násobek ULN), závažná hypertriacylglycerolemie, hyperglykemie nebo porucha koagulace (např. trombóza žilních splavů, závažné krvácení).

Alergie a anafVlaxe

Z důvodu rizika závažných anafylaktických reakcí se asparagináza nemá podávat jako bolusová intravenózní injekce.

Je možné použít předcházející intrakutánní test nebo test s malou intravenózní dávkou. Ani jedna z procedur však neumožňuje přesně předpovědět, u kterých pacientů se objeví alergická reakce.

Jestliže se objeví alergické příznaky, je nutné podávání asparaginázy okamžitě ukončit a podat odpovídající léčbu, která může zahrnovat antihistaminika a kortikosteroidy.

Poruchy koagulace

Z důvodu inhibice syntézy proteinů (snížené syntézy faktorů II, V, VII, VIII a IX, proteinů C a S, antitrombinu III) způsobené asparaginázou se mohou objevit poruchy koagulace, které se mohou manifestovat jako trombóza, diseminovaná intravaskulární koagulace (disseminated intravascular coagulation, DIC), nebo jako krvácení. Zdá se, že riziko trombózy je větší než riziko krvácení. Byly také popsány případy symptomatické trombózy spojené s použitím centrálního žilního katetru. Přibližně polovina trombotických příhod je lokalizována v mozkových cévách. Může se objevit trombóza žilního splavu. Ischemické mozkové cévní příhody se objevují vzácně.

V    souvislosti s cévními komplikacemi je také popsáno získané nebo geneticky podmíněné snížení fyziologických inhibitorů koagulace (proteinu C, proteinu S, antitrombinu).

Před léčbou asparaginázou a v jejím průběhu je důležité časté hodnocení koagulačních parametrů.

V    případech, kdy je snížená hodnota AT III, se doporučuje konzultace se specializovaným lékařem.

Hyperglykemické stavy

Asparagináza může indukovat hyperglykemii jako následek snížené produkce inzulinu. Kromě toho může snížit sekreci inzulinu z P-buněk pankreatu a narušit fungování receptorů pro inzulin. Tento syndrom obvykle spontánně odezní. Ve vzácných případech však může vést k diabetické ketoacidóze. Souběžná léčba kortikosteroidy přispívá k tomuto účinku. Hladiny glukózy v séru a moči je třeba pravidelně sledovat a léčit podle klinických indikací.

Cytostatika

Při destrukci nádorových buněk indukované asparaginázou se může uvolnit velké množství kyseliny močové, což má za následek hyperurikemii. Současné podávání dalších cytostatik přispívá k tomuto účinku. Agresivní alkalizace moči a použití alopurinolu mohou zabránit vzniku urátové nefropatie.

Glukokortikoidv

Vyšší riziko trombózy v průběhu indukční terapie asparaginázou a prednisonem bylo pozorováno u dětí s genetickým protrombotickým rizikovým faktorem (mutacemi faktoru V G1691A, variací protrombinu G20210A, genotypem methylentetrahydrofolátreduktázy [MTHFR] T677T, zvýšeným lipoproteinem A, hyperhomocysteinemií).

Antikoncepční přípravky

Během léčby asparaginázou a nejméně 3 měsíce po jejím ukončení musí být používána účinná antikoncepce. Protože nelze vyloučit nepřímou interakci mezi složkami perorální antikoncepce a asparaginázy, není perorální antikoncepce považována v takovýchto klinických situacích za dostatečně bezpečnou (viz bod 4.6).

Pacienti s pozitivním filadelfským chromozomem

Účinnost a bezpečnost přípravku Spectrila nebyla u pacientů s pozitivním filadelfským chromozomem stanovena.

Doporučená kontrolní vyšetření _pro _pacienty všech věkových skupin Aktivita asparaginázy

Za účelem vyloučení urychleného snižování aktivity asparaginázy je možné provést stanovení hladiny aktivity asparaginázy v séru nebo v plazmě. Hladina se má měřit nejlépe tři dny po posledním podání asparaginázy, tj. obvykle přímo před podáním další dávky asparaginázy. Nízké hladiny aktivity asparaginázy jsou často doprovázeny přítomností protilátek proti asparagináze. V takových případech se má zvážit přechod na jiný přípravek obsahující asparaginázu. Před tím se doporučuje konzultace se specializovaným lékařem.

Hypoalbuminemie

Následkem narušené syntézy proteinů se u pacientů léčených asparaginázou velmi často snižuje hladina proteinů v séru (zejména albuminu). Jelikož je sérový protein důležitý pro vazbu a transport některých léčivých látek, má se hladina sérového proteinu pravidelně sledovat.

Hyperamonemie

U všech pacientů s neurologickými příznaky neznámého původu nebo se závažným a dlouhodobým zvracením se má stanovit hladina amoniaku v plazmě. V případě hyperamonemie se závažnými klinickými příznaky mají být zahájena léčebná a farmakologická opatření, která rychle sníží hladinu amoniaku v plazmě (např. omezení příjmu bílkovin a hemodialýza), zvrátí katabolické stavy a zvýší vylučování odpadního dusíku, a také se doporučuje konzultace se specializovaným lékařem.

Reverzibilní syndrom okcipitální leukoencefalopatie

Reverzibilní syndrom okcipitální leukoencefalopatie (reversible posterior leukoencephalopathy syndrome, RPLS) se může vzácně objevit v průběhu léčby jakoukoli asparaginázou (viz bod 4.8). Tento syndrom je při vyšetření magnetickou rezonancí (magnetic resonance imaging, MRI) charakterizován reverzibilními (od několika dnů do měsíců) lézemi/edémem, především v zadní oblasti mozku. Příznaky RPLS v podstatě zahrnují zvýšený krevní tlak, záchvaty, bolesti hlavy, změny duševního stavu a akutní poruchu zraku (především kortikální slepotu nebo homonymní hemianopsii). Není jasné, zda je RPLS vyvolán asparaginázou, souběžnou léčbou nebo základními onemocněními. RPLS se léčí symptomaticky, včetně opatření k léčbě jakýchkoli záchvatů. Může být nutné snížení dávky souběžně podávaných imunosupresiv nebo úplné ukončení léčby těmito léčivými přípravky. Doporučuje se konzultace se specializovaným lékařem.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Všeobecné

Asparagináza může zvýšit toxicitu dalších léčivých přípravků svým působením na funkci jater, např. zvýšit hepatotoxicitu potenciálně hepatotoxických léčivých přípravků, zvýšit toxicitu léčivých přípravků metabolizovaných játry nebo vázaných na plazmatické bílkoviny a změnit farmakokinetiku a farmakodynamiku léčivých přípravků vázaných na plazmatické bílkoviny. Proto se má u pacientů, kteří užívají jiné léčivé přípravky metabolizované játry, postupovat s opatrností.

Jaterní parametry je třeba sledovat, když se souběžně s asparaginázou podávají potenciálně hepatotoxické léčivé přípravky (viz body 4.4 a 4.8).

Myelosupresivní látky

V průběhu léčebných režimů obsahujících asparaginázu se mohou objevit myelosuprese, která může postihnout všechny tři buněčné linie, a infekce. Souběžná léčba myelosupresivními léčivými přípravky a přípravky, o nichž je známo, že vedou k infekcím, jsou hlavními faktory, které se na vzniku myelosuprese a infekce podílejí. U pacientů je nutné známky a příznaky myelosuprese a infekce sledovat (viz bod 4.8).

Vinkristin

Toxicita vinkristinu může být aditivní k toxicitě asparaginázy, jestliže se obě látky podávají současně. Proto se má vinkristin podávat 3 až 24 hodin před podáním asparaginázy kvůli minimalizaci toxicity.

Glukokortikoidy a/nebo antikoagulancia

Souběžné použití glukokortikoidů a/nebo antikoagulancií s asparaginázou může zvýšit riziko změny v koagulačních parametrech (viz bod 4.4).

To může zvětšit tendenci ke krvácení (antikoagulancia) nebo trombóze (glukokortikoidy). Proto je zapotřebí opatrnosti, jsou-li ve stejnou dobu podávána antikoagulancia (např. kumarin, heparin, dipyridamol, kyselina acetylsalicylová nebo nesteroidní antiflogistika) nebo glukokortikoidy.

Methotrexát (MTX)

Bylo prokázáno, že inhibice syntézy proteinů sekundární k depleci asparaginu indukované asparaginázou zmenšuje cytotoxický účinek MTX, který ke své protinádorové aktivitě vyžaduje buněčnou replikaci. Tento antagonismus je pozorován, pokud se asparagináza podává před podáním methotrexátu nebo současně s ním. Protinádorové účinky methotrexátu jsou naopak zesílené, když se asparagináza podává 24 hodin po podání methotrexátu. Bylo prokázáno, že tento režim redukuje gastrointestinální a hematologické účinky methotrexátu..

Cytarabin

Laboratorní údaje získané in vitro a in vivo naznačují, že účinnost vysokých dávek cytarabinu se snižuje, pokud jim předchází podání asparaginázy. Při podání asparaginázy až po cytarabinu byl však pozorován synergický účinek. Tento účinek byl nejnápadnější při léčebném intervalu přibližně 120 hodin.

Vakcinace

Souběžná vakcinace živými vakcínami zvyšuje riziko závažné infekce. Imunizace živými vakcínami se má proto uskutečnit nejdříve 3 měsíce po ukončení cyklu antileukemické léčby.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku / Antikoncepce u mužů a žen

Ženy ve fertilním věku musí během chemoterapie zahrnující asparaginázu používat účinnou antikoncepci a zamezit otěhotnění. Protože nelze vyloučit nepřímou interakci mezi složkami perorální antikoncepce a asparaginázy, není perorální antikoncepce považována v takovýchto klinických situacích za dostatečně bezpečnou. Ženy ve fertilním věku by měly používat jiné metody než perorální antikoncepci (viz bod 4.4). Muži musí přijmout účinná antikoncepční opatření a musí být poučeni, že nesmí během léčby asparaginázou počít dítě. Délka časového období následujícího po léčbě asparaginázou, kdy je již bezpečné počít dítě, není známa. Z preventivních důvodů se doporučuje počkat tři měsíce po ukončení léčby. Je však třeba vzít v úvahu také léčbu dalšími chemoterapeutiky.

Těhotenství

Údaje o podávání asparaginázy těhotným ženám nejsou k dispozici. Reprodukční studie s asparaginázou na zvířatech nebyly provedeny, ale studie s jinými přípravky obsahujícími asparaginázu na myších, potkanech, kuřatech a králících prokázaly embryotoxické a teratogenní účinky (viz bod 5.3). Na základě výsledků ze studií na zvířatech a mechanismu účinku se přípravek Spectrila nemá používat v těhotenství, pokud klinický stav ženy nevyžaduje léčbu asparaginázou.

Kojení

Není známo, zda se asparagináza vylučuje do lidského mateřského mléka. Vzhledem k tomu, že se u kojených dětí mohou objevit potenciální závažné nežádoucí účinky, má se podávání přípravku Spectrila během kojení přerušit.

Fertilita

Údaje o účinku asparaginázy na fertilitu u člověka nejsou k dispozici.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Spectrila má mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje, zejména kvůli svým potenciálním účinkům na nervový a gastrointestinální systém (viz bod 4.8).

4.8    Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu

Primární toxicita asparaginázy vyplývá z imunologických reakcí, které jsou vyvolány expozicí bakteriálnímu proteinu. Hypersenzitivní reakce se pohybují v rozmezí od přechodného zarudnutí nebo vyrážky a kopřivky po bronchospasmus, angioedém a anafylaxi.

Kromě toho může léčba asparaginázou vést k poruchám orgánových systémů, které vykazují vysokou míru syntézy proteinů. Snížená syntéza proteinů může vést především k poruše funkce jater, akutní pankreatitidě, snížené produkci inzulinu s hyperglykemií, snížené produkci koagulačních faktorů (zejména fibrinogenu a AT III), což vede k poruchám koagulace (trombóze, krvácení), a snížené produkci lipoproteinů, což vede k hypertriacylglycerolemii.

Nejzávažnější nežádoucí účinky přípravku Spectrila zahrnují závažné hypersenzitivní reakce, např. anafylaktický šok (vzácné), tromboembolické příhody (časté), akutní pankreatitidu (časté) a závažnou hepatotoxicitu, např. žloutenku, nekrózu jater, selhání jater (vzácné).

Nejčastěji (velmi často) pozorované nežádoucí účinky přípravku Spectrila zahrnují hypersenzitivní reakce, hyperglykemii, hypoalbuminemii, nauzeu, zvracení, průjem, bolest břicha, edém, únavu a změny laboratorních parametrů (např. hladin transamináz, bilirubinu, krevních lipidů, koagulačních parametrů).

Jelikož se přípravek Spectrila obvykle používá v kombinované terapii s jinými cytostatiky, je odlišení od nežádoucích účinků jiných léčivých přípravků často obtížné.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Následující nežádoucí účinky, uvedené v tabulce 1, byly shromážděny z klinických hodnocení s přípravkem Spectrila u 125 dětí s nově diagnostikovanou akutní lymfoblastickou leukemií a ze zkušeností s jinými přípravky s asparaginázou původem z E. coli u dětí a dospělých po jejich uvedení na trh.

Nežádoucí účinky jsou zařazeny pod nadpisy frekvencí, počínaje těmi nejčastějšími. V každé skupině frekvencí jsou nežádoucí účinky uvedeny v pořadí podle klesající závažnosti.

Frekvence v této tabulce jsou definovány za použití následující konvence:

Velmi časté (> 1/10); časté (> 1/100 až < 1/10); méně časté (> 1/1 000 až < 1/100); vzácné (> 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000); není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Třída orgánových systémů	Frekvence a příznak
Infekce a infestace	Není známo Infekce
Poruchy krve a lymfatického systému	Časté Diseminovaná intravaskulární koagulace (DIC), anémie, leukopenie, trombocytopenie
Poruchy imunitního systému	Velmi časté Hypersenzitivita zahrnující zarudnutí, vyrážku, hypotenzi, edém/angioedém, kopřivku, dyspnoe Časté Hypersenzitivita zahrnující bronchospazmus Vzácné Anafylaktický šok
Endokrinní poruchy	Velmi vzácné Sekundární hypotyreóza, hypoparatyreóza
Poruchy metabolismu a výživy	Velmi časté Hyperglykemie, hypoalbuminemie Časté Hypoglykemie, snížená chuť k jídlu, váhový úbytek Méně časté Hyperurikemie, hyperamonemie Vzácné Diabetická ketoacidóza
Psychiatrické poruchy	Časté Deprese, halucinace, zmatenost
Poruchy nervového systému	Časté Neurologické známky a příznaky zahrnující agitaci, závrať a somnolenci Méně časté Bolesti hlavy Vzácné Ischemická cévní mozková příhoda, reverzibilní syndrom okcipitální leukoencefalopatie (RPLS), křeč, poruchy vědomí včetně kómatu Velmi vzácné Tremor
Cévní poruchy	Časté Trombóza, zvláště trombóza kavernózního splavu nebo hluboká žilní trombóza, krvácení

Třída orgánových systémů	Frekvence a příznak
Gastrointestinální poruchy	Velmi časté Průjem, nauzea, zvracení, bolest břicha Časté Akutní pankreatitida Vzácné Hemoragická pankreatitida, nekrotizující pankreatitida, parotitida Velmi vzácné Pankreatitida s fatálními následky, pseudocysta pankreatu
Poruchy jater a žlučových cest	Vzácné Selhání jater s potenciálně fatálními následky, nekróza jater, cholestáza, žloutenka Není známo Steatóza jater
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace	Velmi časté Edém, únava Časté Bolest (bolest zad, bolest kloubů)
Vyšetření	Velmi časté Zvýšení transamináz, bilirubinu v krvi, alkalické fosfatázy v krvi, cholesterolu v krvi, triacylglycerolů v krvi, lipoproteinu o velmi nízké hustotě (VLDL), aktivity lipoproteinové lipázy, močoviny v krvi, amoniaku, laktátdehydrogenázy (LDH) v krvi Snížení antitrombinu III, fibrinogenu v krvi, cholesterolu v krvi, lipoproteinu o nízké hustotě (LDL), celkové bílkoviny Časté Zvýšení amylázy, lipázy, abnormální elektroencefalogram (EEG; snížená aktivita vln alfa, zvýšená aktivita vln théta a delta)

Popis vybraných nežádoucích účinků

Poruchy imunitního systému

Přípravek Spectrila může indukovat vznik protilátek z různých tříd imunoglobulinů (IgG, IgM, IgE). Tyto protilátky mohou vyvolat klinické alergické reakce, inaktivovat enzymatickou aktivitu nebo urychlit eliminaci asparaginázy.

Alergické reakce se mohou projevit jako zarudnutí, vyrážka, bolest (bolest kloubů, bolest zad a bolest břicha), hypotenze, edém/angioedém, kopřivka, dyspnoe, bronchospasmus až anafylaktický šok. Pravděpodobnost, že se objeví alergické reakce, se zvyšuje s počtem podaných dávek; ve velmi vzácných případech se však reakce mohou objevit při první dávce asparaginázy.

Většina hypersenzitivních reakcí na asparaginázu je pozorována v průběhu následných fází léčby (reindukční léčba, odložená intenzifikace).

V klinickém hodnocení u dětí s nově diagnostikovanou ALL (studie MC-ASP.5/ALL) byly pozorovány alergické příhody s následujícími frekvencemi (tabulka 2).

Tabulka 2: Frekvence pacientů s alergickými reakcemi (MC-ASP.5/ALL; soubor bezpečnostní analýzy)

Léčebná skupina	Přípravek Spectrila	Referenční asparagináza
Počet pacientů	97	101
Alergické reakce do 12 hodin po infuzi asparaginázy v průběhu indukční léčby	2 (2,1 %)	5 (5,0 %)
Jakákoli alergická příhoda* do 24 hodin po infuzi asparaginázy v průběhu indukční léčby	16 (16 %)	24 (24 %)
*Zahrnuje všechny alergické reakce do 12 hodin po infuzi asparaginázy a všechny nežádoucí příhody se synkopou (ztrátou vědomí), hypotenzí, vyrážkou, zarudnutím, svěděním, dyspnoí, reakcí v místě injekce nebo obstrukcí dýchacích cest, podle termínů Obecných terminologických kritérií pro nežádoucí účinky (Common terminology criteria for adverse events, CTCAE), do 24 hodin po infuzi asparaginázy

V    průběhu léčby přípravkem Spectrila (studie MC-ASP.6/INF) nebyly pozorovány alergické reakce u žádného z 12 kojenců ve věku < 1 rok.

V    případě, že se objeví alergické příznaky, je nutné podávání přípravku Spectrila okamžitě ukončit (viz bod 4.4).

Imunogenita

Ve studii u dětí/dospívajících ve věku 1 - 18 let s de novo ALL (studie MC-ASP.5/ALL) bylo do 33. dne indukční léčby 10 pacientů ve skupině s přípravkem Spectrila (10,3 %) a 9 v referenční skupině (8,9 %) pozitivních na přítomnost protilátek proti asparagináze alespoň v jednom časovém bodě.

Protilátky proti asparagináze se objevily před zahájením postindukční fáze léčby v obou skupinách u srovnatelného podílu pacientů (přípravek Spectrila 54,6 % vs. referenční asparagináza původem z E. coli 52,5 %). Většina protilátek proti asparagináze se objevila v časovém okně mezi poslední infuzí asparaginázy 33. den a zahájením postindukční léčby 79. den.

V    průběhu léčby přípravkem Spectrila (studie MC-ASP.6/INF) nebyly zjištěny protilátky proti asparagináze u žádného z 12 kojenců ve věku < 1 rok.

Hypotyreóza

Byly hlášeny případy přechodné sekundární hypotyreózy, pravděpodobně způsobené snížením množstvím tyroxin vázajícího globulinu v séru v důsledku inhibice syntézy proteinů indukované asparaginázou.

Hypoalbuminemie

Následkem narušené syntézy proteinů se u pacientů léčených asparaginázou velmi často snižuje hladina proteinů v séru (zejména albuminu; viz bod 4.4). V důsledku hypoalbuminemie se může objevit edém.

Dyslipidemie

U pacientů léčených asparaginázou jsou velmi často pozorovány mírné až středně závažné změny v hodnotách lipidů v krvi (např. zvýšená nebo snížená hladina cholesterolu, zvýšená hladina triacylglycerolů, zvýšená frakce VLDL a snížená frakce LDL, zvýšená aktivita lipoproteinové lipázy). U těchto pacientů se ve většině případů neobjeví klinické příznaky. Souběžné podávání glukokortikoidů může být přispívajícím faktorem. Ve vzácných případech však byla hlášena závažná hypertriaclyglycerolemie (triacylglyceroly > 1 000 mg/dl), která zvyšuje riziko rozvoje akutní pankreatitidy. Hyperlipidemie spojená s léčbou asparaginázou se má léčit v závislosti na závažnosti hyperlipidemie a klinických příznacích.

Hyperamonemie

Hyperamonemie byla hlášena méně často u pacientů léčených léčebnými protokoly obsahujícími asparaginázu, zejména u pacientů kteří mají navíc poruchu funkce jater. Ve velmi vzácných případech byla hlášena závažná hyperamonemie, která může indukovat neurologické poruchy, např. záchvaty nebo kóma.

Hyperglykemie a hypoglykemie

Změny v endokrinní funkci pankreatu jsou pozorovány v průběhu léčby asparaginázou velmi často a manifestují se zejména hyperglykemií. Tyto příhody jsou obvykle přechodné.

Ve vzácných případech byla hlášena diabetická ketoacidóza.

U pacientů léčených asparaginázou byla často pozorována hypoglykemie, převážně bez klinických příznaků. Mechanismus vedoucí k této reakci není znám.

Poruchy nervového systému

Nežádoucí účinky na centrální nervový systém pozorované u pacientů léčených léčebnými protokoly obsahujícími asparaginázu zahrnují změny v EEG, záchvaty, závrať, somnolenci, kóma a bolest hlavy. Příčiny těchto poruch nervového systému jsou nejasné. Může být nutné vyloučit hyperamonemii a trombózu žilních splavů.

Ve vzácných případech byl v průběhu terapie v režimech obsahujících asparaginázu pozorován reverzibilní syndrom okcipitální leukoencefalopatie (RPLS).

Gastrointestinální poruchy

Nauzea/zvracení jsou velmi často pozorovány u pacientů léčených léčebnými protokoly obsahujícími asparaginázu, jsou však většinou mírné. Byly také hlášeny anorexie, ztráta chuti k jídlu, křeče v břiše, průjem a váhový úbytek.

Akutní pankreatitida se rozvinula u méně než 10 % pacientů. Ve vzácných případech se objevila hemoragická nebo nekrotizující pankreatitida. Byly hlášeny izolované případy s fatálními následky.

V literatuře bylo hlášeno několik případů parotitidy indukované asparaginázou.

Pediatrická populace

Údaje o bezpečnosti přípravku Spectrila u kojenců ve věku < 1 rok jsou omezené.

Dospělí a jiné zvláštní populace

Z kvalitativního hlediska jsou u dospělých pozorovány stejné lékové nežádoucí účinky indukované asparaginázou jako u dětí; u některých z těchto nežádoucích účinků (např. tromboembolických příhod) je však známo, že se objevují s vyšší frekvencí u dospělých pacientů ve srovnání s pediatrickou populací.

Z důvodu vyšší frekvence výskytu souběžných onemocnění, např. porucha funkce jater a/nebo ledvin, pacienti ve věku > 55 let obvykle tolerují léčbu asparaginázou hůře než pediatričtí pacienti.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Nebyl hlášen žádný případ předávkování asparaginázou s klinickými příznaky. Žádné specifické antidotum není k dispozici. Léčba je symptomatická a podpůrná.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika; jiná cytostatika ATC kód: L01XX02

Mechanismus účinku

Asparagináza hydrolyzuje asparagin na kyselinu asparagovou a amoniak. Oproti normálním buňkám mají lymfoblastické nádorové buňky velmi omezenou kapacitu pro syntézu asparaginu z důvodu významně snížené exprese asparaginsyntetázy. Proto potřebují asparagin, který difunduje z extracelulárního prostředí. Výsledkem deplece asparaginu ze séra, indukované asparaginázou, je porucha syntézy proteinů v lymfoblastických nádorových buňkách, zatímco u většiny normálních buněk k poškození nedochází. Asparagináza může působit toxicky také na normální buňky, které se rychle dělí a jsou do určité míry závislé na exogenním zásobení asparaginem.

Z důvodu koncentračního gradientu asparaginu mezi extravaskulárním a intravaskulárním prostorem se následně hladiny asparaginu snižují také v extravaskulárním prostoru, např. v mozkomíšním moku.

Farmakodynamické účinky

V klinickém hodnocení u dětí s de novo ALL (studie MC-ASP.4/ALL) bylo prokázáno, že okamžitě po ukončení infuze asparaginázy poklesly průměrné koncentrace asparaginu v séru z koncentrací přibližně 40 pmol/l před podáním dávky pod dolní mez stanovitelnosti bioanalytickou metodou (< 0,5 pmol/l). Průměrné koncentrace asparaginu v séru zůstaly pod 0,5 pmol/l od doby bezprostředně po ukončení první infuze asparaginázy do doby alespoň tři dny po poslední infuzi. Poté se sérové hladiny asparaginu opět zvýšily a vrátily se k normálním hodnotám za 1 -3 týdny.

Kromě asparaginu dokáže asparagináza štěpit aminokyselinu glutamin na kyselinu glutamovou a amoniak, avšak s daleko menším účinností. V klinických hodnoceních s asparaginázou bylo prokázáno, že hladiny glutaminu jsou ovlivněny jen mírně, s vysokou variabilitou mezi jednotlivci. Okamžitě po ukončení infuze asparaginázy poklesly sérové hladiny glutaminu maximálně o 50 % oproti hladinám přibližně 400 pmol před podáním dávky, ale rychle, během několika hodin, se vrátily k normálním hodnotám.

Klinická účinnost a bezpečnost

Studie u dětí/dospívajících ve věku 1 - 18 let s de novo ALL

Účinnost a bezpečnosti přípravku Spectrila se porovnávala s nativní asparaginázou původem z E. coli (referenčním léčivým přípravkem) v randomizovaném, dvojitě zaslepeném klinickém hodnocení (studie MC-ASP.5/ALL; založena na ALL léčebném protokolu DcOg ALL10) u 199 dětí/dospívajících ve věku 1 - 18 let s de novo ALL. Pacientům byla podána asparagináza v dávce 5 000 U/m² (Spectrila versus referenční asparagináza původem z E. coli) 12., 15., 18., 21., 24., 27., 30. a 33. den indukční léčby. Po indukční léčbě pacienti pokračovali v léčbě v chemoterapeutických režimech, které zahrnovaly další léčbu asparaginázami.

Primárním cílovým parametrem byl podíl pacientů s úplnou deplecí asparaginu ze séra (definovanou jako sérové hladiny asparaginu pod dolní mezí stanovitelnosti (< 0,5 pmol/l) ve všech časových bodech od 12. do 33. dne) v průběhu indukční léčby. Cílem studie bylo prokázání noninferiority přípravku Spectrila vzhledem k referenční asparagináze původem z E. coli s ohledem na primární cílový parametr.

Výsledky této studie jsou shrnuty v tabulce 3:

Tabulka 3: Výsledky účinnosti (MC-ASP.5/ALL; úplný analyzovaný soubor)

Léčebná skupina	Přípravek Spectrila	Referenční asparagináza
Počet pacientů	98	101
Úplná deplece asparaginu ze séra
Ano	93 (94,9 %)	95 (94,1 %)
Ne	2 (2,0 %)	2 (2,0 %)
Nelze hodnotit	3 (3,1 %)	4 (4,0 %)
Rozdíl (95% Cla); hodnota Pb	0,8 % (-6,25 %; 8,04 %); P = 0,0028
Úplná deplece asparaginu z CSF
Anoc	82 (83,7 %)	88 (87,1 %)
Ne	1 (1,0 %)	6 (5,9 %)
Nelze hodnotit	15 (15,3 %)	7 (6,9 %)
Rozdíl (95% CIa)	-3,5 % (-13,67 %; 6,58 %)
Podíl úplné remise na konci indukční léčby
Ano	90 (91,8 %)	97 (96,0 %)

Léčebná skupina	Přípravek Spectrila	Referenční asparagináza
Počet pacientů	98	101
Ne	2 (2,0 %)	2 (2,0 %)
Nelze hodnotit / není známo	6 (6,1 %)	2 (2,0 %)
Rozdíl (95% CIa)	-4,2 % (-11,90 %; 2,81 %)
MRD status na konci indukční léčby
MRD negativní	29 (29,6 %)	32 (31,7 %)
MRD pozitivní	63 (64,3 %)	60 (59,4 %)
Nelze hodnotit / není známo	6 (6,1 %)	9 (8,9 %)
Rozdíl (95% CIa)	-2,1 % (-14,97 %; 10,84 %)
CI = interval spolehlivosti (confidence interval); CSF = mozkomíšní mok (cerebrospinal fluid); MRD = minimální reziduální onemocnění (minimal residual disease) a Nepodmíněný přesný interval spolehlivosti podle Chana a Zhanga b Nepodmíněný přesný test noninferiority pro binomické rozdíly podle omezených odhadů maximální pravděpodobnosti c Pacienti byli považováni za respondéry, pokud byly hodnoty asparaginázy v CSF 33. den podle protokolu pod dolní mezí stanovitelnosti.

V    průběhu indukční léčby byly lékové nežádoucí účinky typické pro asparaginázu, např. zvýšená hladina jaterních enzymů / bilirubinu (> stupeň III obecných terminologických kritérií pro nežádoucí účinky[common terminology criteria for adverse events, CTCAE]: 44,3 % vs. 39,6 %), krvácení nebo tromboembolie (> stupeň II CTCAE: 2,1 % vs. 4,0 %) a neurotoxicita (> stupeň III CTCAE: 4,1 % vs.

5,9 %) pozorovány v obou skupinách ve srovnatelných frekvencích (přípravek Spectrila versus referenční léčivý přípravek).

Studie u kojencůs de novo ALL

V    nekontrolovaném klinickém hodnocení (studie MC-ASP.6/INF) bylo 12 kojenců (medián věku [rozmezí] v době první infuze: 6 měsíců [0,5 - 12,2 měsíců]) s de novo ALL léčeno přípravkem Spectrila v rámci protokolu INTERFANT-06. Pacientům byla podávána asparagináza v dávce

10 000 U/m², přizpůsobené aktuálnímu věku pacienta v době podání (< 6 měsíců: 6 700 U/m²; 6 -12 měsíců: 7 500 U/m2; > 12 měsíců: 10 000 U/m2) 15., 18., 22., 25., 29. a 33. den indukční léčby. Deplece asparaginu ze séra byla úplná u 11 ze 12 pacientů (92 %). U všech 12 pacientů (100 %) bylo po indukční léčbě dosaženo kompletní remise.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické parametry přípravku Spectrila byly stanoveny u 7 dospělých pacientů po intravenózní infuzi 5 000 U/m2.

Absorpce

Asparagináza se nevstřebává gastrointestinálním traktem, takže se přípravek Spectrila musí podávat intravenózně.

Distribuce

Asparagináza se distribuuje převážně v intravaskulárním prostoru. Průměrný (směrodatná odchylka [standard deviation, SD]) distribuční objem v ustáleném stavu (V_dss) byl 2,47 l (0,45 l).

Zdá se, že asparagináza neproniká hematoencefalickou bariérou v měřitelných množstvích.

Medián (rozmezí) maximálních sérových koncentrací aktivity asparaginázy byl 2 324 U/l (1 625 -4 819 U/l). Maximální aktivita (C_max) asparaginázy v séru byla dosažena se zpožděním přibližně 2 hodin po ukončení infuze.

Po opakovaném podání asparaginázy v dávce 5 000 U/m2 každý třetí den se nejnižší hladiny aktivity asparaginázy v séru pohybovaly v rozmezí 108 - 510 U/l.

Biotransformace

Metabolismus asparaginázy není znám, ale pravděpodobně probíhá cestou degradace v retikulohistiocytárním systému a za přispění sérových proteáz.

Průměrný terminální poločas (eliminační poločas) aktivity asparaginázy v séru ± SD byl 25,8 ± 9,9 h, s rozmezím mezi 14,2 a 44,2 h.

Farmakokinetický(é)/farmakodynamický(é) vztah(y)

V klinických hodnoceních s asparaginázou byly minimální hladiny sérové aktivity asparaginázy větší než 100 U/l dosaženy u většiny pacientů a téměř vždy korelovaly s úplnou deplecí asparaginu ze séra a mozkomíšního moku. Dokonce i u pacientů s minimálními hodnotami sérové aktivity asparaginázy 10 - 100 U/l (pouze několik pacientů) byla obvykle zaznamenána úplná deplece asparaginu ze séra a mozkomíšního moku.

Pediatrická populace

Farmakokinetické parametry po podání přípravku Spectrila v dávce 5 000 U/m² byly stanoveny u 14 dětí/dospívajících (ve věku 2 - 14 let) s de novo ALL (studie MC-ASP.4/ALL). Výsledky jsou uvedeny v tabulce 4.

Tabulka 4: Farmakokinetické parametry přípravku Spectrila u 14 dětí/dospívaj ících

Parametr	Medián (rozmezí)
Plocha pod křivkou (AUC0-72h)	60 165 (38 627 - 80 764) U*hod/l
Maximální koncentrace v séru (Cmax)	3 527 (2 231 - 4 526) U/l
Doba do dosažení Cmax	0 (0 - 2) hod
Poločas	17,33 (12,54 - 22,91) hod
Celková clearance	0,053 (0,043 - 0,178) l/hod
Distribuční objem	0,948 (0,691 - 2,770) l

Medián nejnižších aktivit asparaginázy v séru byl stanoven u 81 dětí/dospívajících s de novo ALL za tři dny po infuzi asparaginázy (těsně před tím, než byla podána další dávka) v průběhu indukční léčby a pohyboval se v rozmezí od 168 do 184 U/l (studie MC-ASP.5/ALL).

Minimální hladiny sérové aktivity byly stanoveny u 12 kojenců (ve věku od narození do 1 roku) s de novo ALL (studie MC-ASP.6/INF). Medián (rozmezí) minimální aktivity asparaginázy v séru 18., 25. a 33. den byly 209 (42 -330) U/l, 130 (6 - 424) U/l, resp. 32 (1 - 129) U/l.Třicátý třetí den byl ve srovnání s předchozími dvěma měřeními zjištěn nižší medián hladiny aktivity částečně z toho důvodu, že tento poslední vzorek séra byl odebrán 4 dny po poslední infuzi asparaginázy, namísto tří dnů jako ve zbývajících dvou případech.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické studie toxicity po opakovaném podávání a farmakologické studie bezpečnosti u potkanů neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka kromě mírného, ale významného saluretického účinku při dávkách nižších, než je dávka doporučená pro pacienty s ALL/LBL. Kromě toho byly hodnota pH moči a relativní hmotnost ledvin zvýšené při expozicích dostatečně převyšujících maximální expozici u člověka, což svědčí o malém významu při klinickém použití.

Publikované údaje prokazují, že mutagenní, klastogenní a kancerogenní potenciál asparaginázy je zanedbatelný.

Asparagináza způsobila zvýšenou incidenci malformací (včetně malformací centrálního nervového systému, srdce a kosterního systému) a fetální odúmrti při dávkách, které jsou podobné klinicky navrhovaným dávkám (na základě U/m²) nebo je převyšují, u řady druhů, včetně myši, potkana a/nebo králíka.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

Sacharosa

6.2    Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6.

6.3    Doba použitelnosti

Neotevřené injekční lahvičky 2 roky

Rekonstituovaný a naředěný roztok:

Chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím byla prokázána po dobu 2 dnů při 2 až 8 °C.

Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně by doba neměla být delší než 24 hodin při teplotě 2 až 8 °C, pokud rekonstituce/ředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 °C - 8 °C).

Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstituci a naředění jsou uvedeny v bodě 6.3.

6.5    Druh obalu a obsah balení

Injekční lahvička z bezbarvého skla (sklo typu I) o objemu 20 ml uzavřená butylovou pryžovou zátkou, hliníkovým uzávěrem a plastovým odtrhovacím víčkem, obsahující 10 000 jednotek asparaginázy.

Jedno balení obsahuje 1 nebo 5 injekčních lahviček. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Při rozpouštění prášku se pomocí injekční stříkačky opatrně vstříkne 3,7 ml vody na injekci na vnitřní stěnu injekční lahvičky (nevstřikujte přímo na prášek nebo do prášku). Rozpuštění obsahu se dosáhne pomalým otáčením (vyvarujte se třepání a následnému vzniku pěny). Rekonstituovaný roztok může slabě opalizovat.

Vypočítané množství asparaginázy se dále naředí v 50 až 250 ml injekčního roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9%).

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

medac Gesellschaft fur klinische Spezialpraparate mbH Theaterstr. 6 22880 Wedel Německo

Tel.: +4941038006-0 Fax: +4941038006-100 E-mail: contact@medac.de

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO

EU/1/15/1072/001

EU/1/15/1072/002

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

10.    DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

A.    VÝROBCE BIOLOGICKÉ LÉČIVÉ LÁTKY A VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

B.    PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

C.    DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

D.    PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

A. VÝROBCE BIOLOGICKÉ LÉČIVÉ LÁTKY A VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

Název a adresa výrobce biologické léčivé látky

Wacker Biotech GmbH

Hans-Knoell-Str. 3

07745 Jena

Německo

Název a adresa výrobce odpovědného za propouštění šarží medac Gesellschaft fur klinische Spezialpraparate mbH Theaterstr. 6 22880 Wedel Německo

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením (viz příloha I: Souhrn údajů o přípravku, bod 4.2).

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE • Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti

Požadavky pro předkládání pravidelně aktualizovaných zpráv o bezpečnosti pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) stanoveném v čl.

107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.

Držitel rozhodnutí o registraci předloží první pravidelně aktualizovanou zprávu o bezpečnosti pro tento léčivý přípravek do 6 měsíců od jeho registrace.

D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• Plán řízení rizik (RMP)

Držitel rozhodnutí o registraci uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:

•    na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,

•    při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení význačného milníku (v rámci farmakovigilance nebo minimalizace rizik).

B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE

Tento přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Můžete přispět tím, že nahlásíte jakékoli nežádoucí účinky, které se u Vás vyskytnou. Jak hlásit nežádoucí účinky je popsáno v závěru bodu 4.

Příbalová informace: informace pro pacienta

Spectrila 10 000 U prášek pro koncentrát pro infuzní roztok

Asparaginasum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než Vám bude tento přípravek podán, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

•    Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

•    Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo zdravotní sestry.

•    Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

1.    Co je přípravek Spectrila a k čemu se používá

2.    Čemu musíte věnovat pozornost, než Vám bude přípravek Spectrila podán

3.    Jak se přípravek Spectrila používá

4.    Možné nežádoucí účinky

5.    Jak přípravek Spectrila uchovávat

6.    Obsah balení a další informace

1. Co je přípravek Spectrila a k čemu se používá

Přípravek Spectrila obsahuje asparaginázu, což je enzym, který narušuje přirozené látky nutné k růstu nádorových buněk. Všechny buňky potřebují k přežití aminokyselinu nazývanou asparagin. Normální buňky si dokážou vytvořit asparagin samy, zatímco některé nádorové buňky toto neumí. Asparagináza snižuje hladinu asparaginu v krevních nádorových buňkách a zastavuje růst nádoru.

Přípravek Spectrila se k léčbě dospělých a dětí s akutní lymfoblastickou leukemií (ALL), což je forma nádorového onemocnění krve. Přípravek Spectrila se používá jako součást kombinované terapie.

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než Vám bude přípravek Spectrila podán Přípravek Spectrila nelze použít:

•    jestliže jste alergický(á) na asparaginázu nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6),

•    jestliže máte nebo jste dříve měl(a) zánět slinivky břišní (pankreatitidu),

•    jestliže máte závažnou poruchu funkce jater,

•    jestliže máte poruchu srážení krve (např. hemofilii),

Upozornění a opatření

Před tím, než Vám bude přípravek Spectrila podán, se poraďte se svým lékařem nebo zdravotní sestrou.

V průběhu léčby přípravkem Spectrila mohou nastat následující život ohrožující situace:

•    závažný zánět slinivky břišní (akutní pankreatitida),

•    porucha funkce jater,

•    závažná alergická reakce, která způsobuje potíže s dýcháním nebo závrať,

•    poruchy srážení krve (krvácení nebo tvorba krevních sraženin),

zvýšené hodnoty krevního cukru.

Před zahájením léčby přípravkem Spectrila a v jejím průběhu bude Váš lékař provádět krevní testy.

Jestliže se objeví závažné poruchy funkce jater, musí se léčba přípravkem Spectrila okamžitě přerušit.

Jestliže se objeví alergické příznaky, musí se nitrožilní infuze přípravku Spectrila okamžitě ukončit. Mohou Vám být podány léky proti alergii a v případě potřeby léky ke stabilizaci krevního oběhu. Ve většině případů může léčba pokračovat přechodem na jiné léky obsahující jiné formy asparaginázy.

Při poruchách srážení krve může být nutné podání čerstvé plazmy nebo určitého typu bílkoviny (antitrombinu III), aby se snížilo riziko krvácení nebo tvorby krevních sraženin (trombózy).

Při zvýšených hodnotách krevního cukru může být nutná léčba nitrožilně podávanými tekutinami a/nebo inzulinem.

Při reverzibilním syndromu okcipitální leukoencefalopatie (který se projevuje bolestí hlavy, zmateností, záchvaty a ztrátou zraku) mohou být nutné léky na snížení krevního tlaku a v případě záchvatu antiepileptická léčba.

Další léčivé přípravky a přípravek Spectrila

Informujte svého lékaře o všech lécích, které používáte, které jste v nedávné době používal(a) nebo které možná budete používat. Je to důležité, protože přípravek Spectrila může zhoršit nežádoucí účinky jiných léčivých přípravků svým účinkem na játra, která hrají důležitou roli ve vylučování léčivých přípravků z těla.

Kromě toho je zvláště důležité informovat lékaře, pokud používáte také kterýkoli z dále uvedených léčivých přípravků:

•    Vinkristin (používaný k léčbě určitých typů nádorového onemocnění), protože současné použití vinkristinu a asparaginázy může zvýšit riziko některých nežádoucích účinků. Aby se tomu předešlo, podává se vinkristin obvykle 3 -24 hodin před asparaginázou.

•    Glukokortikoidy (protizánětlivé léky, které tlumí imunitní systém), protože současné použití glukokortikoidů a asparaginázy může zvýšit tvorbu krevních sraženin (trombóza).

•    Léky, které zmenšují schopnost krve srážet se, např. antikoagulancia (např. warfarin a heparin), dipyridamol, kyselina acetylsalicylová nebo léčivé přípravky k léčbě bolesti a zánětu, protože použití těchto léků s asparaginázou může zvýšit riziko krvácení.

•    Léčivé přípravky, které se metabolizují v játrech, protože se může zvýšit riziko nežádoucích účinků.

•    Asparagináza může ovlivnit účinnost methotrexátu nebo cytarabinu (používaných k léčbě určitých typů nádorového onemocnění):

-    pokud se asparagináza podá po těchto látkách, může být jejich účinek zvýšený,

-    pokud se asparagináza podá před těmito látkami, může být jejich účinek oslabený.

•    Léčivé přípravky, které mohu mít negativní účinek na funkci jater, protože souběžná léčba asparaginázou může tyto negativní účinky zhoršit.

•    Léky, které mohou potlačovat funkci kostní dřeně, protože souběžné použití asparaginázy může tyto účinky umocnit. Můžete být náchylnější k infekcím.

•    Další protinádorové léčivé přípravky, protože mohou přispívat k uvolnění příliš velkého množství kyseliny močové, když jsou nádorové buňky ničeny působením asparaginázy.

Očkování

Souběžné očkování živými vakcínami může zvýšit riziko závažné infekce. Proto očkování živými vakcínami odložte na dobu alespoň 3 měsíce po ukončení léčby přípravkem Spectrila.

Těhotenství, kojení a fertilita

Údaje o podávání asparaginázy těhotným ženám nejsou k dispozici. Přípravek Spectrila lze v těhotenství použít pouze tehdy, když klinický stav ženy vyžaduje léčbu asparaginázou. Není známo, zda je asparagináza přítomna v lidském mateřském mléce. Proto se přípravek Spectrila během kojení nesmí používat.

Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte se se svým lékařem dříve, než začnete tento přípravek používat.

Jestliže jste sexuálně zralý(á), musíte v průběhu chemoterapie a ještě 3 měsíce po jejím ukončení používat antikoncepci nebo zachovat sexuální abstinenci. Protože nelze vyloučit nepřímou interakci mezi složkami perorální antikoncepce a asparaginázy, není perorální antikoncepce považována za dostatečně bezpečnou. Ženy ve fertilním věku mají používat jiné metody než perorální antikoncepci.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

Při používání tohoto léčivého přípravku neřiďte dopravní prostředky, protože můžete pociťovat ospalost, únavu nebo zmatenost.

3. Jak se přípravek Spectrila používá

Přípravek Spectrila připravuje a podává zdravotnický personál. Váš lékař rozhodne, jaká dávka Vám bude podána. Dávka závisí na velikosti povrchu těla, která se vypočítá z výšky a tělesné hmotnosti.

Přípravek Spectrila se podává do žíly. Obvykle se podává s dalšími protinádorovými léky. Doba trvání léčby závisí na specifickém chemoterapeutickém protokolu, který se používá při léčbě Vašeho onemocnění.

Doporučená dávka přípravku Spectrila pro dospělé je 5 000 U na m² povrchu těla podávaných každý třetí den.

Použití u dětí a dospívajících

Doporučená dávka přípravku pro děti a dospívající ve věku 1 - 18 let je, podobně jako u dospělých,

5 000 U na m2 povrchu těla podávaných každý třetí den.

Doporučená dávka pro kojence ve věku 0 - 12 měsíců je následující:

- věk méně než 6 měsíců:    6 700 U/m2povrchu těla,

- věk 6 - 12 měsíců:    7 500 U/m2povrchu těla.

Jestliže Vám bylo podáno více přípravku Spectrila, než mělo

Jestliže se domníváte, že Vám bylo podáno příliš mnoho přípravku Spectrila, sdělte to co nejdříve svému lékaři nebo zdravotní sestře.

Není znám žádný případ předávkování asparaginázou, kdy by se u pacienta projevily jakékoli známky předávkování. Pokud je to nutné, bude Váš lékař léčit příznaky a poskytne Vám podpůrnou péči.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se používání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo zdravotní sestry.

4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

Okamžitě informujte svého lékaře a přestaňte používat přípravek Spectrila, jestliže se u Vás objeví:

•    zánět slinivky břišní, který způsobuje závažnou bolest břicha a zad,

•    závažné abnormality funkce jater (prokázané laboratorními testy),

•    alergické reakce zahrnující závažnou alergickou reakci (anafylaktický šok), zarudnutí, vyrážku, nízký krevní tlak, otok obličeje a krku, kopřivku, dušnost,

•    poruchy srážení krve, např. krvácení, diseminovaná intravaskulární koagulace (DIC) nebo tvorba krevních sraženin (trombóza),

•    vysoká hladina krevního cukru (hyperglykemie).

Níže je uveden přehled všech dalších nežádoucích účinků seřazených podle četnosti výskytu:

Velmi časté nežádoucí účinky (mohou postihnout více než 1 z 10 osob):

•    pocit na zvracení (nauzea), zvracení, bolest břicha nebo průjem

•    nahromadění tekutiny (otok)

•    pocit únavy

•    abnormální laboratorní testy zahrnující změny hladiny bílkovin v krvi, změny v krevním tuku nebo v hodnotách jaterních enzymů nebo vysokou hladinu močoviny v krvi

Časté nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 z 10 osob):

•    mírné až středně závažné snížení počtu všech krvinek

•    alergické reakce zahrnující pískání (zúžení průdušek, bronchospasmus) nebo ztížené dýchání

•    nízká hladina krevního cukru (hypoglykemie)

•    ztráta chuti k jídlu nebo úbytek tělesné hmotnosti

•    deprese, halucinace nebo zmatenost

•    nervozita (agitace) nebo spavost (somnolence)

•    změny v elektroencefalogramu (záznamu elektrické aktivity mozku)

•    vysoké hladiny amylázy a lipázy v krvi

•    bolest (bolest zad, bolest kloubů, bolest břicha)

Méně časté nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 ze 100 osob):

•    vysoké hladiny kyseliny močové v krvi (hyperurikemie)

•    vysoké hladiny amoniaku v krvi (hyperamonemie)

•    bolest hlavy

Vzácné (mohou postihnout až 1 z 1 000 osob):

•    diabetická ketoacidóza (komplikace v důsledku nekontrolovaného krevního cukru)

•    záchvaty, závažná porucha vědomí včetně kómatu a cévní mozkové příhody

•    reverzibilní syndrom okcipitální leukoencefalopatie (stav, který se projevuje bolestí hlavy, zmateností, záchvaty a ztrátou zraku)

•    zánět slinných žláz (parotitida)

•    cholestáza (zablokovaný odtok žluči z jater)

•    žloutenka

•    zničení jaterních buněk (nekróza hepatocytů)

•    selhání jater, které může vést ke smrti

Velmi vzácné (mohou postihnout až 1 z 10 000 osob):

•    snížená funkce štítné žlázy nebo příštítných tělísek

•    mírný třes (tremor) prstů

•    pseudocysty ve slinivce břišní (nahromadění tekutiny po akutním zánětu slinivky břišní)

Není známo (frekvenci nelze z dostupných údajů určit):

•    infekce

•    ztučnění jater

Hlášení nežádoucích účinků

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.

5. Jak přípravek Spectrila uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Uchovávejte v chladničce (2 °C - 8 °C).

Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Rekonstituovaný roztok je stabilní po dobu 2 dnů, pokud se uchovává při teplotě 2 °C - 8 °C. Není-li léčivý přípravek použit okamžitě, je za dobu a podmínky uchovávání zaručující sterilitu přípravku zodpovědný uživatel připravující tento léčivý přípravek. Uchovávání by nemělo normálně přesáhnout 24 hodin při teplotě 2 °C - 8 °C.

6.    Obsah balení a další informace

Co přípravek Spectrila obsahuje

•    Léčivou látkou je asparaginasum. Asparaginasum je produkováno technologií rekombinantní DNA v mikroorganismu nazývaném Escherichia coli. Jedna injekční lahvička obsahuje asparaginasum 10 000 jednotek Po rekonstituci obsahuje jeden mililitr asparaginasum

2 500 jednotek.

•    Přípravek také obsahuje sacharosu.

Jak přípravek Spectrila vypadá a co obsahuje toto balení

Přípravek Spectrila je dodáván jako prášek pro koncentrát pro infuzní roztok.

Prášek je bílý a dodává se v injekční lahvičce z čirého skla s pryžovou zátkou, hliníkovým uzávěrem a plastovým odtrhovacím víčkem.

Přípravek Spectrila je dostupný v baleních obsahujících 1 nebo 5 injekčních lahviček.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraci a výrobce

medac

Gesellschaft fur klinische Spezialpráparate mbH Theaterstr. 6 22880 Wedel Německo

Tel.: +49-4103-8006-0 Fax: +49-4103-8006-100 E-mail: contact@medac.de

Tato příbalová informace byla naposledy revidována MM.RRRR.

Další zdroje informací

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http: //www.ema. europa. eu..

Následující informace jsou určeny pouze pro zdravotnické pracovníky:

Přípravek Spectrila mohou používat pouze lékaři se zkušenostmi s těmito léčebnými protokoly. Doporučená kontrolní vyšetření a bezpečnostní opatření

Před zahájením terapie se mají stanovit hladiny bilirubinu a jaterních transamináz a koagulační parametry (parciální tromboplastinový čas [PTT], protrombinový čas [PT], antitrombin, fibrinogen a D-dimer).

Po podání asparaginázy se doporučuje pečlivé sledování hladin bilirubinu, jaterních transamináz, glukózy v krvi/moči, koagulačních parametrů (PTT, PT, antitrombinu III [AT III], fibrinogenu a D-dimeru), amylázy, lipázy, triacylglycerolů a cholesterolu.

Akutní pankreatitida

Léčba asparaginázou se má ukončit, pokud se u pacientů začne rozvíjet akutní pankreatitida. Akutní pankreatitida se rozvinula u méně než 10 % pacientů. Ve vzácných případech se objevila hemoragická nebo nekrotizující pankreatitida. Byly hlášeny izolované případy s fatálními následky. Klinické příznaky zahrnují bolest břicha, nauzeu, zvracení a anorexii. Sérové hladiny amylázy a lipázy jsou obvykle zvýšené, přestože u některých pacientů mohou být normální následkem narušené syntézy proteinů. U pacientů se závažnou hypertriacylglycerolemií existuje zvýšené riziko rozvoje akutní pankreatitidy. Tito pacienti nemají být nadále léčeni žádným přípravkem obsahujícím asparaginázu.

Hepatotoxicita

Ve vzácných případech byly popsány závažné poruchy funkce jater, zahrnující cholestázu, ikterus, nekrózu jater a selhání jater s fatálními následky (viz body 4.8 a 4.5). Jaterní parametry se mají pečlivě sledovat před léčbou asparaginázou a v jejím průběhu.

Léčba asparaginázou má být přerušena, pokud se u pacienta rozvine závažná porucha funkce jater (bilirubin > 3násobek horního limitu normálu [upper limit of normal, ULN]; transaminázy> 10násobek ULN), závažná hypertriacylglycerolemie, hyperglykemie nebo porucha koagulace (např. trombóza žilních splavů, závažné krvácení).

Alergie a anafylaxe

Z důvodu rizika závažných anafylaktických reakcí se asparagináza nemá podávat jako bolusová intravenózní injekce. Jestliže se objeví alergické příznaky, je nutné podávání asparaginázy okamžitě ukončit a podat odpovídající léčbu, která může zahrnovat antihistaminika a kortikosteroidy.

Poruchy koagulace

Z důvodu inhibice syntézy proteinů (snížené syntézy faktorů II, V, VII, VIII a IX, proteinů C a S, antitrombinu III) způsobené asparaginázou se mohou objevit poruchy koagulace, které se mohou manifestovat jako trombóza, diseminovaná intravaskulární koagulace (disseminated intravascular coagulation, DIC), nebo jako krvácení. Zdá se, že riziko trombózy je větší než riziko krvácení. Byly také popsány případy symptomatické trombózy spojené s použitím centrálního žilního katetru. Před léčbou asparaginázou a v jejím průběhu je důležité časté hodnocení koagulačních parametrů.

V případech, kdy je snížená hodnota AT III, se doporučuje konzultace se specializovaným lékařem.

Hyperglykemické stavy

Asparagináza může indukovat hyperglykemii jako následek snížené produkce inzulinu. Kromě toho může snížit sekreci inzulinu z P-buněk pankreatu a narušit fungování receptorů pro inzulin. Tento syndrom obvykle spontánně odezní. Ve vzácných případech však může vést k diabetické ketoacidóze. Souběžná léčba kortikosteroidy přispívá k tomuto účinku. Hladiny glukózy v séru a moči je třeba pravidelně sledovat a léčit podle klinických indikací.

Cytostatika

Při destrukci nádorových buněk indukované asparaginázou se může uvolnit velké množství kyseliny močové, což má za následek hyperurikemii. Současné podávání dalších cytostatik přispívá k tomuto účinku. Agresivní alkalizace moči a použití alopurinolu mohou zabránit vzniku urátové nefropatie.

Glukokortikoidy

Vyšší riziko trombózy v průběhu indukční terapie asparaginázou a prednisonem bylo pozorováno u dětí s genetickým protrombotickým rizikovým faktorem (mutacemi faktoru V G1691A, variací protrombinu G20210A, genotypem methylentetrahydrofolátreduktázy [MTHFR] T677T, zvýšeným lipoproteinem A, hyperhomocysteinemií).

Antikoncepční přípravky

Během léčby asparaginázou a nejméně 3 měsíce po jejím ukončení musí být používána účinná antikoncepce. Protože nelze vyloučit nepřímou interakci mezi složkami perorální antikoncepce a asparaginázy, není perorální antikoncepce považována v takovýchto klinických situacích za dostatečně bezpečnou.

Pacienti s pozitivním filadelfským chromozomem

Účinnost a bezpečnost přípravku Spectrila nebyla u pacientů s pozitivním filadelfským chromozomem stanovena.

Aktivita asparaginázy

Za účelem vyloučení urychlené eliminace aktivity asparaginázy je možné provést stanovení hladiny aktivity asparaginázy v séru nebo v plazmě. Hladina se má měřit nejlépe tři dny po posledním podání asparaginázy, tj. obvykle přímo před podáním další dávky asparaginázy. Nízké hladiny aktivity asparaginázy jsou často doprovázeny přítomností protilátek proti asparagináze. V takových případech se má zvážit přechod na jiný přípravek obsahující asparaginázu. Před tím se doporučuje konzultace se specializovaným lékařem.

Hypoalbuminemie

Následkem narušené syntézy proteinů se u pacientů léčených asparaginázou velmi často snižuje hladina proteinů v séru (zejména albuminu). Jelikož je sérový protein důležitý pro vazbu a transport některých léčivých látek, má se hladina sérového proteinu pravidelně sledovat.

Hyperamonemie

U všech pacientů s neurologickými příznaky neznámého původu nebo se závažným a dlouhodobým zvracením se má stanovit hladina amoniaku v plazmě. V případě hyperamonemie se závažnými klinickými příznaky mají být zahájena léčebná a farmakologická opatření, která rychle sníží hladinu amoniaku v plazmě (např. omezení příjmu bílkovin a hemodialýza), zvrátí katabolické stavy a zvýší vylučování odpadního dusíku, a také se doporučuje konzultace se specializovaným lékařem.

Reverzibilní syndrom okcipitální leukoencefalopatie

Reverzibilní syndrom okcipitální leukoencefalopatie (reversible posterior leukoencephalopathy syndrome, RPLS) se může vzácně objevit v průběhu léčby jakoukoli asparaginázou. Tento syndrom je při vyšetření magnetickou rezonancí (magnetic resonance imaging, MRI) charakterizován reverzibilními (od několika dnů do měsíců) lézemi/edémem, především v zadní oblasti mozku. Příznaky RPLS v podstatě zahrnují zvýšený krevní tlak, záchvaty, bolesti hlavy, změny duševního stavu a akutní poruchu zraku (především kortikální slepotu nebo homonymní hemianopsii). Není jasné, zda je RPLS vyvolán asparaginázou, souběžnou léčbou nebo základními onemocněními.

RPLS se léčí symptomaticky, včetně opatření k léčbě jakýchkoli záchvatů. Může být nutné snížení dávky souběžně podávaných imunosupresiv nebo úplné ukončení léčby těmito léčivými přípravky. Doporučuje se konzultace se specializovaným lékařem.

Zacházení

Při rozpouštění prášku se pomocí injekční stříkačky opatrně vstříkne 3,7 ml vody na injekci na vnitřní stěnu injekční lahvičky (nevstřikujte přímo na prášek nebo do prášku). Rozpuštění obsahu se dosáhne pomalým otáčením (vyvarujte se třepání a následnému vzniku pěny). Roztok připravený k použití může slabě opalizovat.

Vypočítané množství asparaginázy se dále naředí v 50 až 250 ml injekčního roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9%).

Způsob podání

Pouze k intravenóznímu podání. Denní množství asparaginázy potřebné pro pacienta je možné naředit v konečném objemu 50 - 250 ml roztoku chloridu sodného na injekci o koncentraci 9 mg/ml (0,9%).

Délka podávání

Naředěný roztok asparaginázy se má podávat infuzí trvající 0,5 až 2 hodiny.

Asparagináza se nesmí podávat formou bolusu.

Likvidace

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

32