sp.zn.sukls50381/2015

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Spatizalex Neo 10 mg potahované tablety Spatizalex Neo 20 mg potahované tablety Spatizalex Neo 40 mg potahované tablety Spatizalex Neo 80 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje atorvastatinum 10 mg, 20 mg, 40 mg nebo 80 mg, jako atorvastatinum calcicum trihydricum

Pomocné látky se známým účinkem:

10 mg: obsahuje 38,3 mg monohydrátu laktosy a 2,8 mg sodíku 20 mg: obsahuje 76,7 mg monohydrátu laktosy a 5,6 mg sodíku 40 mg: obsahuje 153,4 mg monohydrátu laktosy a 11,2 mg sodíku 80 mg: obsahuje 306,8 mg monohydrátu laktosy a 22,4 mg sodíku

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta

Spatizalex Neo 10 mg

Bílé až téměř bílé, potahované, oválné tablety přibližně 6,1 mm široké a 8,6 mm dlouhé, s vyrytým „A30“ na jedné straně a hladké na straně druhé

Spatizalex Neo 20 mg

Bílé až téměř bílé, potahované, oválné tablety přibližně 6,6 mm široké a 12,1 mm dlouhé, s vyrytým „A31“ na jedné straně a hladké na straně druhé

Spatizalex Neo 40 mg

Bílé až téměř bílé, potahované, oválné tablety přibližně 8,1 mm široké a 16,9 mm dlouhé, s vyrytým „A32“ na jedné straně a hladké na straně druhé

Spatizalex Neo 80 mg

Bílé až téměř bílé, potahované, oválné tablety přibližně 10,8 mm široké a 21,7 mm dlouhé, s vyrytým „A33“ na jedné straně a hladké na straně druhé

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Hypercholesterolemie

Atorvastatin je indikován jako doplněk k dietě ke snížení zvýšené hladiny celkového cholesterolu, LDL-cholesterolu, apolipoproteinu B a hladiny triglyceridů u dospělých, dospívajících a dětí ve věku 10 let a starších s primární hypercholesterolemií včetně familiární hypercholesterolemie (heterozygotní forma) nebo se smíšenou (kombinovanou) hyperlipidemií (odpovídající typu IIa a typu IIb podle Fredricksonovy klasifikace), pokud dieta a jiná nefarmakologická opatření nebyla dostatečně účinná.

Atorvastatin je též indikován ke snížení celkového cholesterolu a LDL-cholesterolu u dospělých s homozygotní familiární hypercholesterolemií, jako přídatná léčba k další hypolipidemické terapii (např. LDL aferéza) nebo v případech, když tyto léčebné metody nejsou dostupné.

Prevence kardiovaskulárních onemocnění

Prevence kardiovaskulárních příhod u dospělých pacientů s předpokládaným vysokým rizikem první kardiovaskulární příhody (viz bod 5.1), jako doplněk při úpravách dalších rizikových faktorů.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Před zahájením léčby atorvastatinem má mít pacient naordinován standardní nízkocholesterolový dietní režim, který by měl dodržovat i po celou dobu léčby atorvastatinem.

Dávka přípravku je zvolena individuálně na základě výchozích hladin LDL-cholesterolu, cíle léčby a reakce pacienta na léčbu.

Obvykle se léčba zahajuje dávkou 10 mg jednou denně. Úprava dávkování se provádí s odstupem 4 týdnů nebo delším. Maximální dávka je 80 mg jednou denně.

Primární hypercholesterolemie a smíšená (kombinovaná) hyperlipidemie

Ve většině případů je dávka 10 mg atorvastatinu jednou denně dostačující. Terapeutický účinek se objeví zpravidla za 2 týdny a maximální terapeutický efekt bývá zpravidla dosažen za 4 týdny. Účinek je při dlouhodobé terapii stálý.

Heterozygotní familiární hypercholesterolemie

Léčba se zahajuje dávkou atorvastatinu 10 mg denně. Další úprava dávkování je pak individuální a má být prováděna po 4 týdnech až do dávky 40 mg denně. Poté může být dávkování zvýšeno až na maximální dávku 80 mg denně nebo se může atorvastatin v dávce 40 mg jednu denně kombinovat se sekvestrantem žlučových kyselin.

Homozygotní _familiární hypercholesterolemie K dispozici jsou pouze omezené údaje (viz bod 5.1).

U pacientů s homozygotní familiární hypercholesterolemií se atorvastatin podává v dávce 10 až 80 mg denně (viz. bod 5.1) . Atorvastatin se u těchto pacientů má podávat jako přídatná léčba k další hypolipidemické terapii (např. LDL aferéza) nebo v případech, když tyto léčebné metody nej sou dostupné.

Prevence kardiovaskulárních onemocnění

V primárně preventivních studiích byla použita dávka 10 mg denně. Pro dosažení cílových hladin LDL- cholesterolu v souladu se současnými doporučeními může být nutné použití vyšších dávek.

Porucha _ funkce ledvin

Není nutná úprava dávkování. (viz bod 4.4).

Porucha funkce jater

Atorvastatin je nutné používat s opatrností u pacientů s poruchou funkce jater (viz body 4.4 a 5.2). Atorvastatin je kontraindikován u pacientů s aktivním jaterním onemocněním (viz bod 4.3).

Starší _ pacienti

Účinnost a bezpečnost je u pacientů starších 70 let při doporučeném dávkování srovnatelná jako u ostatní populace.

Pediatrická populace

Hypercholesterolemie

O podávání dětem má rozhodnout a léčbu sledovat pouze specialista se zkušenostmi v léčbě hyperlipidemie u dětí, pacienti musejí být pravidelně kontrolováni a jejich odpověď na léčbu musí být pravidelně vyhodnocována.

U pacientů ve věku 10 let a starších je doporučená zahajovací dávka atorvastatinu 10 mg denně s titrací až na 20 mg denně. Titrace má být prováděna na základě individuální odpovědi a snášenlivosti u pediatrických pacientů. Informace o bezpečnosti u dětských pacientů léčených dávkou vyšší než 20 mg, což odpovídá dávce 0,5 mg/kg, jsou omezené.

S léčbou u dětí ve věku 6-10 let jsou pouze malé zkušenosti (viz bod 5.1). Atorvastatin není k léčbě pacientů mladších 10 let indikován.

Jiné lékové formy/síly mohou být pro tuto populaci pacientů vhodnější.

Způsob podání

Atorvastatin je určen k perorálnímu podání. Každá denní dávka atorvastatinu se podává celá najednou a užívání není závislé na denní době či příjmu potravy.

4.3 Kontraindikace

Atorvastatin je kontraindikován u pacientů:

•    s hypersenzitivitou na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1

•    s aktivním jaterním onemocněním nebo neobjasněným přetrvávajícím zvýšením sérových transaminas na více než trojnásobek normálních hodnot

•    v těhotenství, v období kojení a u žen ve fertilním věku, které neužívají vhodnou antikoncepci (viz bod 4.6).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Vliv na játra

Jaterní testy by měly být provedeny před zahájením léčby a pravidelně kontrolovány v průběhu léčby. Pacientům, u kterých se zjistí jakékoliv známky nebo symptomy poškození jater, mají být provedeny jaterní testy. Pacienti, u kterých se objeví zvýšení hladin transamináz, musí být sledováni až do doby než se hodnoty opět normalizují. Pokud přetrvává zvýšení hodnot transamináz více než trojnásobně nad horní hranici normálu (ULN), doporučuje se dávku atorvastatinu snížit nebo léčbu ukončit (viz bod 4.8).

Pacienty, kteří konzumují velké množství alkoholu a/nebo ma jí v anamnéze jatemí onemocnění, je nutné léčit atorvastatinem s opatrností.

Prevence cévní mozkové příhody agresivním snížením hladiny cholesterolu (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels, SPARCL)

V    post-hoc analýze subtypů cévní mozkové příhody (CMP) u pacientů bez ischemické choroby srdeční (ICHS), kteří nedávno prodělali CMP nebo transitorní ischemickou ataku (TIA), byl vyšší výskyt hemoragické CMP u pacientů zahajujících léčbu atorvastatinem 80 mg ve srovnání

s pacienty užívajícími placebo. Zvýšené riziko platí zejména u pacientů, kteří prodělali hemoragickou CMP nebo lakunární infarkt před vstupem do studie. Pro pacienty s hemoragickou CMP nebo lakunárním infarktem v anamnéze není poměr riziko-přínos při užívání atorvastatinu 80 mg zcela jasný a před zahájením léčby má být pečlivě zváženo potenciální riziko hemoragické CMP (viz bod 5.1).

Vliv na kosterní svalstvo

Atorvastatin, podobně jako ostatní inhibitory HMG-CoA reduktasy, může mít v ojedinělých případech vliv na kosterní svalstvo a způsobovat myalgii, myositidu a myopatii, které mohou progredovat do rabdomyolýzy, tj. potenciálně život ohrožující stav charakterizovaný výrazně zvýšenými hladinami CPK (> desetinásobek horní hranice normálních hodnot - ULN), myoglobinémií a myoglobinurií, která může vyústit v renální selhání.

Před zahájením léčby

Atorvastatin je nutné předepisovat s opatrností u pacientů s predisponujícími faktory pro rabdomyolýzu. Před zahájením léčby statiny je nutné změřit hladinu kreatinfosfokinasy (CPK) v následujících případech:

•    porucha funkce ledvin

•    hypotyreóza

•    osobní nebo rodinná anamnéza dědičného svalového onemocnění

•    svalová toxicita způsobená statiny nebo fibráty v anamnéze

•    jaterní onemocnění v anamnéze a/nebo nadměrná konzumace alkoholu

•    u pacientů starších 70 let je třeba zvážit potřebu tohoto měření s ohledem na přítomnost dalších predisponujících faktorů pro rabdomyolýzu

•    případy, kdy může dojít ke zvýšení plazmatických hladin, jako jsou interakce (viz bod 4.5) a zvláštní populace včetně subpopulací s geneticky podmíněnými chorobami (viz bod 5.2).

V    těchto případech je třeba zvážit riziko léčby v porovnání s možným přínosem a je doporučeno klinické monitorování.

Jsou-li hladiny CPK významně zvýšené oproti normálním hodnotám (> 5* ULN), léčba nemá být zahájena.

Měření kreatinfosfokinasv

Kreatinfosfokinasu (CPK) nelze měřit po namáhavém cvičení, nebo existuje-li jiná pravděpodobná příčina zvýšení CPK; tyto okolnosti ztěžují interpretaci hodnot. Jsou-li hladiny CPK významně zvýšené oproti normálním hodnotám (>5* ULN), mají být pro potvrzení výsledků přeměřeny během dalších 5-7 dnů.

Během léčby:

• Pacienti musí okamžitě oznámit bolest svalů, křeče nebo slabost, zvláště je-li provázena malátností a horečkou.

•    Objeví-li se tyto symptomy během léčby atorvastatinem, je třeba změřit pacientovi hladiny CPK. Jsou-li hladiny CPK významně zvýšené (>5* ULN), léčba má být přerušena.

•    Jsou-li svalové příznaky vážné a jsou obtěžující, je vhodné zvážit ukončení léčby, i když hladiny CPK jsou nižší než 5* ULN.

•    Jsou-li symptomy odstraněny a hladiny CPK se vrátí k normě, je možné zvážit další podání atorvastatinu nebo jiného statinu při nejnižší dávce a pod pečlivým dohledem.

•    Léčbu atorvastatinem je nutné přerušit, objeví-li se významné zvýšení hladin CPK (> 10*

ULN), nebo je-li dia gnostikována nebo předpokládána rabdomyolýza.

Současná léčba s _ jinými léčivými _přípravky

Riziko rabdomyolýzy při užívání atorvastatinu je zvýšené při současném podávání určitých léčivých přípravků, které mohou zvyšovat plazmatickou koncentraci atorvastatinu, jako jsou silné inhibitory CYP3A4 nebo inhibitory transportních proteinů (např. cyklosporin, telithromycin, klarithromycin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol a inhibitory HIV proteázy zahrnující ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir a další). Riziko myopatie může být rovněž zvýšeno současným užíváním gemfibrozilu a jiných fibrátů, bocepreviru, erythromycinu, niacinu, ezetimibu, telapreviru nebo kombinací tipranavir/ritonavir. Je-li to možné, mají být namísto těchto léčivých přípravků zváženy alternativní (neinteragující) typy léčby.

Výskyt imunitně zprostředkované nekrotizující myopatie (IMNM) v průběhu nebo po ukončení léčby některými statiny byl hlášen velmi vzácně. Klinicky je IMNM charakterizovaná perzistentní proximální svalovou slabostí a zvýšením sérové kreatinkinázy, které přetrvává navzdory přerušení léčby statiny.

V    případech, kdy je současné podávání těchto léků s atorvastatinem nezbytné, má být pečlivě zvážen poměr riziko-přínos souběžné léčby. Pokud pacienti užívají léky, které zvyšují plazmatickou koncentraci atorvastatinu, jsou doporučeny nižší maximální dávky atorvastatinu. V případě silných CYP3A4 inhibitorů má být zvážena nižší zahajovací dávka atorvastatinu a doporučuje se pečlivé klinické sledování těchto pacientů (viz bod 4.5).

Současné podávání atorvastatinu a kyseliny fusidové se nedoporučuje, proto je během léčby kyselinou fusidovou vhodné zvážit dočasné přerušení léčby atorvastatinem (viz bod 4.5).

Pediatrická populace

Údaje o bezpečnosti léčby ve vztahu k vývoji pediatrické populace nebyly sledovány (viz bod 4.8). Intersticiální plicní onemocnění

V    souvislosti s užíváním některých statinů byly hlášeny výjimečné případy intersticiálního plicního onemocnění, zvláště při dlouhodobé terapii statiny (viz bod 4.8). Mezi nejčastější projevy tohoto onemocnění patří: dyspnoe, neproduktivní kašel a zhoršení celkového stavu (únava, ztráta hmotnosti a horečka). Při podezření na vznik intersticiálního plicního onemocnění u pacienta musí být terapie statiny přerušena.

Diabetes mellitus

Některé důkazy naznačují, že statiny zvyšují hladinu glukózy v krvi a u některých pacientů s rizikem vzniku diabetu mohou vyvolat hyperglykemii, která již vyžaduje diabetologickou péči. Toto riziko však nepřevažuje nad prospěchem léčby statiny - redukcí kardiovaskulárního rizika a není proto důvod pro ukončení léčby statiny. Pacienti se zvýšeným rizikem pro vznik diabetu (glukóza nalačno 5,6 až 6,9 mmol/l, BMI >30kg/m², zvýšení triglyceridů v krvi, hypertenze) mají být klinicky a biochemicky monitorováni v souladu s národními doporučeními.

Pomocné látky:

Spatizalex Neo obsahuje laktosu. Přípravek by neměli užívat pacienti se vzácnými dědičnými poruchami typu intolerance galaktosy, vrozeným deficitem laktasy nebo malabsorbcí glukosy-galaktosy.

Spatizalex Neo obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) v jedné tabletě, tj. je v podstatě bez sodíku

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Účinek současně užívaných léků na atorvastatin

Atorvastatin je metabolizován cytochromem P4503A4 (CYP3A4) a je substrátem transportních proteinů (např. transportního proteinu organických aniontů OATP1B1). Současné podávání léčivých přípravků, které jsou inhibitory cytochromu CYP3A4 nebo inhibitory transportních proteinů, může vést ke zvýšení plazmatických koncentrací atorvastatinu a zvýšenému riziku myopatie. Toto riziko může být zvýšené i při souběžném podání atorvastatinu s dalšími léčivými přípravky, které mohou potencovat myopatii, jako jsou fibráty a ezetimib (viz bod 4.4).

Inhibitory CYP3A4

Bylo prokázáno, že silné inhibitory CYP3A4 vedou k významně zvýšeným koncentracím atorvastatinu (viz Tabulka 1 a podrobnější údaje níže). Souběžnému podání silných inhibitorů CYP3A4 (např. cyklosporin, telithromycin, klarithromycin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol a inhibitory HIV proteázy zahrnující ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, atd.) je třeba se, pokud možno, vyvarovat. V případech, kdy souběžnému podání není možné zabránit, je nutné užít nižší zahajovací a maximální dávky atorvastatinu a je doporučeno pečlivě sledovat pacienta (viz Tabulka 1).

Středně silné inhibitory CYP3A4 (např. erythromycin, diltiazem, verapamil a flukonazol) mohou zvýšit plazmatické koncentrace atorvastatinu (viz Tabulka 1). Při užití erythromycinu v kombinaci se statiny bylo pozorováno zvýšené riziko myopatie. Interakční studie hodnotící účinek amiodaronu nebo verapamilu na atorvastatin nebyly provedeny. Amiodaron a verapamil jsou známé svojí inhibiční aktivitou CYP3A4 a souběžné podání s atorvastatinem může mít za následek zvýšenou expozici atorvastatinu. Proto je při souběžném podání se středně silnými inhibitory CYP3A4 vhodné podávat nižší maximální dávku atorvastatinu a je doporučeno vhodné klinické sledování pacienta. Po zahájení léčby nebo úpravě dávky inhibitoru je doporučeno vhodné klinické sledování.

Induktorv CYP3A4

Současné podávání atorvastatinu s induktory cytochromu P450 3A (např. efavirenz, rifampin, třezalka tečkovaná) může vést k proměnlivým snížením plazmatických koncentrací atorvastatinu. S ohledem na duální mechanizmus interakce rifampinu (indukce cytochromu P450 3A4 a inhibice transportéru OATP1B1 jaterní buňky), se doporučuje při souběžném podávání atorvastatinu s rifampinem podání obou léčivých přípravků současně, protože podání atorvastatinu opožděně za podáním rifampinu může být spojeno s významným snížením plazmatických koncentrací atorvastatinu. Účinek rifampinu na koncentrace atorvastatinu v jaterních buňkách ovšem není znám, a není-li možné souběžnému podání zabránit, je nutné pacienta sledovat kvůli účinnosti léčby.

Inhibitory transportních proteinů

Inhibitory transportních proteinů (např. cyklosporin) mohou zvýšit systémovou expozici atorvastatinu (viz Tabulka 1). Účinek inhibice transportních proteinů na koncentraci atorvastatinu v jaterních buňkách není znám. Není-li možné se souběžnému podání vyhnout, doporučuje se snížení dávky a klinické monitorování kvůli účinnosti léčby (viz Tabulka 1).

Gemfibrozil / _ fibrátv

Použití fibrátů samotných je občas spojováno s účinky na svaly, včetně rabdomyolýzy. Riziko těchto účinků může být vyšší za současného užívání fibrátů s atorvastatinem. Není-li možné se souběžnému podání vyhnout, je nutné podávat nejnižší terapeuticky účinnou dávku atorvastatinu a náležitě sledovat pacienta (viz bod 4.4).

Ezetimib

Použití ezetimibu samotného je spojováno s účinky na svaly, včetně rabdomyolýzy. Riziko těchto účinků může být vyšší za současného užívání ezetimibu s atorvastatinem. Doporučuje se náležité klinické sledování pacienta.

Kolestipol

Plazmatické koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů byly sníženy při současném užívání atorvastatinu a kolestipolu (asi o 25 %). Hypolipidemický účinek však byl vyšší při současném podávání atorvastatinu a kolestipolu, než při podávání každého přípravku samostatně.

Kyselina _ fusidová

Nebyly provedeny žádné studie interakcí mezi atorvastatinem a kyselinou fusidovou. Podobně jako u jiných statinů byly v poregistračním sledování hlášeny po souběžném užití atorvastatinu a kyseliny fusidové účinky na svaly, včetně rabdomyolýzy. Mechanizmus této interakce není znám. Pacienty je nutné pečlivě sledovat a případně dočasně vysadit léčbu atorvastatinem.

Kolchicin

Ačkoli studie interakcí s atorvastatinem a kolchicinem nebyly provedeny, byly hlášeny případy myopatie při současném podání atorvastatinu s kolchicinem a při předepisování atorvastatinu s kolchicinem je nutno zachovávat opatrnost.

Účinky atorvastatinu na souběžně podávané léky

Digoxin

Při současném opakovaném užívání digoxinu a atorvastatinu v dávce 10 mg se mírně zvýšila koncentrace digoxinu v rovnovážném stavu. Je nutné náležitě sledovat pacienty léčené digoxinem.

Perorální kontraceptiva

Současné užívání atorvastatinu a perorálních kontraceptiv vede ke zvýšení plazmatické koncentrace norethisteronu a ethinylestradiolu.

Warfarin

V klinické studii s pacienty dlouhodobě léčenými warfarinem vedlo současné užívání atorvastatinu v dávce 80 mg denně a warfarinu během prvních 4 dnů léčby k mírnému zkrácení protrombinového času (o 1,7 sekundy), které se znormalizovalo v průběhu 15 dnů léčby atorvastatinem. Přestože bylo hlášeno pouze několik případů klinicky významných antikoagulačních interakcí, je nutné u pacientů užívajících kumarinová antikoagulancia zjistit protrombinový čas před zahájením léčby atorvastatinem a poté opět na začátku léčby k potvrzení, že nedochází k významným změnám protrombinového času. Po potvrzení stabilního protrombinového času je vhodné protrombinový čas sledovat v obvyklých intervalech doporučených pro pacienty užívající kumarinová antikoagulancia. Při změně dávky nebo vysazení atorvastatinu se celý postup opakuje. Léčba atorvastatinem nebyla spojena s krvácením nebo změnami protrombinového času u pacientů neužívajících antikoagulancia.

Pediatrická populace

Studie lékových interakcí byly provedeny pouze u dospělých. Rozsah interakcí u pediatrické populace není znám. Výše uvedené interakce u dospělých a upozornění v bodě 4.4 je potřeba vzít v úvahu také u pediatrických pacientů.

Tabulka 1: Účinek souběžně podávaných léčivých přípravků na farmakokinetiku atorvastatinu

Souběžné podávané léčivé	ATORVASTATIN
přípravky a dávkování	Dávka (mg)	Změna v AUC&	Klinické doporučení#
Tipranavir 500 mg 2x denně/ Ritonavir 200 mg 2xdenně, 8 dnů (14. - 21. den)	40 mg 1. den, 10 mg 20. den	t 9,4x	V případech, kdy je souběžné podání nezbytné, nepřekračujte
Telaprevir 750 mg, každých 8 hodin, 10 dnů	20 mg 1x denně	t 7,9x	dávku 10 mg atorvastatinu denně. Je doporučeno klinické sledování pacientů.
Cyklosporin 5,2 mg/kg/den, stabilní dávka	10 mg 1x denně p° dobu 28 dnů	t 8,7x
Lopinavir 400 mg 2x denně/ Ritonavir 100 mg 2x denně, 14 dnů	20 mg 1x denně Po dobu 4 dnů	t 5,9x	V případech, kdy je souběžné podání nezbytné, je doporučena nižší udržovací dávka atorvastatinu. Při dávkách atorvastatinu překračujících 20 mg, je doporučeno klinické sledování pacientů.
Klarithromycin 500 mg 2x denně, 9 dnů	80 mg 1x denně Po dobu 8 dnů	t 4,4 x
Sachinavir 400 mg 2x denně/ Ritonavir (300 mg 2x denně od 5. - 7.    dne, zvýšení na 400 mg 2x denně 8.    den), 4. - 18.den, 30 min po podání atorvastatinu	40 mg 1x denně po dobu 4 dnů	t 3,9x	V případech, kdy je souběžné podání nezbytné, je doporučena nižší udržovací dávka atorvastatinu. Při dávkách
Darunavir 300 mg 2x denně/ Ritonavir 100 mg 2x denně, 9 dnů	10 mg 1x denně Po dobu 4 dnů	t 3,3x
Itrakonazol 200 mg 1x denně, 4 dny	40 mg jednorázová dávka	t 3,3x	atorvastatinu překračujících 40 mg, je doporučeno klinické sledování pacientů
Fosamprenavir 700 mg 2x denně/ Ritonavir 100 mg 2x denně, 14 dnů	10 mg 1x denně Po dobu 4 dnů	t 2,5x
Fosamprenavir 1400 mg 2x denně, 14 dnů	10 mg 1x denně po dobu 4 dnů	t 2,3x
Nelfinavir 1250 mg 2x denně, 14 dnů	10 mg 1x denně Po dobu 28 dnů	t 1,7xA	Žádné zvláštní doporučení.
Grapefruitová šťáva, 240 ml 1x denně*	40 mg, jednorázová dávka	t 37%	Příjem velkého množství grapefruitové šťávy současně s atorvastatinem se nedoporučuje.

Diltiazem 240 mg 1x denně, 28 dnů	40 mg, jednorázová dávka	T 51%	Po zahájení léčby nebo po úpravě dávky diltiazemu, je doporučeno klinické sledování pacientů.
Erythromycin 500 mg 4x denně, 7 dnů	10 mg, jednorázová dávka	t 33%A	Doporučuje se nižší maximální dávka a klinické sledování pacientů.
Amlodipin 10 mg, jednorázová dávka	80 mg, jednorázová dávka	T 18%	Žádné zvláštní doporučení.
Cimetidin 300 mg 4x denně, 2 týdny	10 mg 1x denně po dobu 2 týdnů	i méně než 1%a	Žádné zvláštní doporučení.
Antacida obsahující hydroxid hořečnatý a hydroxid hlinitý, 30 ml 4x denně, 2 týdny	10 mg 1x denně po dobu 4 týdnů	| 35%a	Žádné zvláštní doporučení.
Efavirenz 600 mg 1x denně, 14 dnů	10 mg po dobu 3 dnů	| 41%	Žádné zvláštní doporučení.
Rifampicin 600 mg 1x denně, 7 dnů (souběžné podání)	40 mg jednorázová dávka	T 30%	V případech, kdy je souběžné podání nezbytné, je při souběžném podání atorvastatinu s rifampicinem doporučeno klinické sledování
Rifampicin 600 mg 1x denně, 5 dnů (oddělené dávky)	40 mg jednorázová dávka	| 80%
Gemfibrozil 600 mg 2x denně, 7 dnů	40 mg jednorázová dávka	T 35%	Doporučuje se nižší zahajovací dávka a klinické sledování pacientů.
Fenofibrát 160 mg 1x denně, 7 dnů	40 mg jednorázová dávka	T 3%	Doporučuje se nižší zahajovací dávka a klinické sledování pacientů.
Boceprevir 800 mg 3x denně, 7 dní	40 mg jednorázová dávka	T 2,3 x	Doporučuje se nižší zahajovací dávka a klinické sledování pacientů. Dávka atorvastatinu nesmí překročit denní dávku 20 mg, pokud se podává současně s boceprevirem.

& Uvedeno jako x-násobek změny reprezentující jednoduchý poměr mezi souběžným podáním a atorvastatinem samotným (tj., 1x = žádná změna). Údaje uvedené jako % změna reprezentují relativní % rozdíl k atorvastatinu samotnému (tj., 0 % = žádná změna).

#    Klinický význam viz body 4.4 a 4.5

*    Obsahuje 1 nebo více složek, které inhibují CYP3A4 a mohou zvýšit plazmatické koncentrace léčivých přípravků metabolizovaných CYP3A4. Příjem 240 ml grapefruitové šťávy měl rovněž za následek snížení AUC o 20,4 % u aktivního orthohydroxy metabolitu. Velká množství grapefruitové šťávy (více než 1,2 l denně po dobu 5 dnů) mohou zvýšit AUC atorvastatinu 2,5x a AUC aktivních inhibitorů HMGCoA reduktázy (atorvastatinu a metabolitů).

Celková aktivita ekvivalentní atorvastatinu

Nárůst je označen “T”, pokles “j”.

Tabulka 2: Účinek atorvastatinu na farmakokinetiku souběžně podávaných léčivých přípravků

Atorvastatin a	Souběžně podávané léčivé přípravky
dávkování	Léčivý přípravek/ Dávka (mg)	Změna v AUC&	Klinické doporučení
80 mg 1x denně po dobu 10 dnů	Digoxin 0,25 mg 1x denně, 20 dnů	T 15%	Pacienti užívající digoxin musí být klinicky sledováni.
40 mg 1x denně po dobu 22 dnů	Perorální kontraceptiva 1x denně, 2 měsíce - norethisteron 1 mg	T 28%	Žádné zvláštní doporučení.
	- ethinylestradiol 35 ůg	T 19%
80 mg 1x denně po dobu 15 dnů	* Fenazon, 600 mg jednorázová dávka	T 3%	Žádné zvláštní doporučení.
10 mg, jednorázová dávka	Tipranavir 500 mg 2x denně/ ritonavir 200 mg 2 x denně 7 dní	Žádná změna	Žádné zvláštní doporučení
10 mg, 1 x denně po dobu 4 dní	Fosamprenavir 1400 2x denně, 14 dní	j 27%	Žádné zvláštní doporučení
10 mg, 1 x denně po dobu 4 dní	Fosamprenavir 700 mg 2x denně/ritonavir 100 mg 2x denně, 14 dní	Žádná změna	Žádné zvláštní doporučení

& Údaje uvedené v % reprezentují relativní % rozdíl k atorvastatinu samotnému (tj., 0% = žádná změna).

* Souběžné podání několika dávek atorvastatinu a fenazonu mělo za následek malý nebo nezjistitelný účinek na clearance fenazonu.

Nárůst je označen “T”, pokles “j”.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku

Ženy ve fertilním věku musí během léčby tímto lékem používat vhodné antikoncepční prostředky (viz bod 4.3).

Těhotenství

Atorvastatin je během těhotenství kontraindikován (viz bod 4.3). Bezpečnost atorvastatinu u těhotných žen nebyla doložena. U těhotných žen nebyly provedeny kontrolované klinické studie s atorvastatinem. Po intrauterinní expozici inhibitorům HMG-CoA reduktázy byly vzácně hlášeny kongenitální anomálie. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3).

Léčba matek atorvastatinem může snížit hladinu mevalonátu u plodu, jenž je prekurzorem biosyntézy cholesterolu. Ateroskleróza je chronický proces a obvyklé vysazení hypolipidemik během těhotenství by mělo mít malý vliv na dlouhodobé riziko spojené s primární hypercholesterolémií.

Z těchto důvodů se atorvastatin nesmí užívat u těhotných žen, žen plánujících těhotenství nebo pravděpodobně těhotných. Léčba přípravkem Spatizalex musí být vysazena po celou dobu těhotenství nebo do doby, kdy je potvrzeno, že žena těhotná není. (viz bod 4.3).

Kojení

Není známo, zda atorvastatin nebo jeho metabolity přestupují do lidského mateřského mléka.

U potkanů byla zjištěna prakticky stejná koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů v mléce jako v plazmě (viz bod 5.3). Vzhledem k možnosti závažných nežádoucích účinků, nesmějí ženy užívající atorvastatin kojit (viz bod 4.3). Atorvastatin je během kojení kontraindikován (viz bod 4.3).

Fertilita

Ve studiích se zvířaty neměl atorvastatin vliv na samčí ani samičí fertilitu (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Atorvastatin má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

V databázi placebem kontrolovaných klinických studií s atorvastatinem zahrnující 16 066 pacientů léčených v průměru 53 týdnů (8755 atorvastatin vs. 7311 placebo), ukončilo léčbu atorvastatinem kvůli nežádoucím účinkům 5,2 % pacientů ve srovnání se 4,0 % pacientů užívajících placebo.

Na základě dat získaných z klinických studií a rozsáhlých zkušeností po uvedení přípravku na trh byl stanoven profil nežádoucích účinků atorvastatinu v následujícím přehledu.

Odhadované frekvence výskytu jsou uvedeny podle následující konvence: časté (> 1/100 až <1/10), méně časté (>1/1000 až <1/100), vzácné (>1/10 000 až <1/1 000) a velmi vzácné (<1/10 000); není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Infekce a infestace

Časté: nazofaryngitida.

Poruchy krve a lymfatického systému Vzácné: trombocytopenie Poruchy imunitního systému Časté: alergické reakce Velmi vzácné: anafylaxe Poruchy metabolismu a výživy Časté: hyperglykémie.

Méně časté: hypoglykémie, nárůst tělesné hmotnosti, anorexie.

Psychiatrické poruchy

Méně časté: noční můry, insomnie

Poruchy nervového systému Časté: bolest hlavy.

Méně časté: závrať, parestézie, hypestézie, dysgeuzie, amnézie Vzácné: periferní neuropatie Poruchy oka

Méně časté: zastřené vidění.

Vzácné: poruchy zraku.

Poruchy ucha a labyrintu

Méně časté: tinitus

Velmi vzácné: ztráta sluchu

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Časté: faryngolaryngeální bolest, epistaxe.

Gastrointestinální poruchy

Časté: zácpa, nadýmání, dyspepsie, nauzea, průjem

Méně časté: zvracení, bolest horní i dolní části břicha, říhání, pankreatida

Poruchy jater a žlučový ch cest

Méně časté: hepatitida

Vzácné: cholestáza

Velmi vzácné: jaterní selhání

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Méně časté: kopřivka, kožní vyrážka, pruritus, alopecie

Vzácné: angioneurotický edém, bulózní dermatitida (včetně erythrema multiforme, Stevensova-Johnsonova syndromu a toxické epidermální nekrolýzy).

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Časté: myalgie, artralgie, bolest končetin, svalové křeče, otok kloubů, bolest zad Méně časté: bolest krku, svalová únava.

Vzácné: myopatie, myositida, rabdomyolýza, tendinopatie, někdy komplikovaná rupturou.

Četnost není známa: Imunitně zprostředkovaná nekrotizující myopatie (viz bod 4.4) .

Poruchy reprodukčního systému a prsu

Velmi vzácné: gynekomastie

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Méně časté: malátnost, astenie, bolest na hrudi, periferní otoky, únava, horečka Vyšetření

Časté: abnormální testy jaterních funkcí, zvýšení hladiny kreatinkinázy v krvi.

Méně časté: přítomnost bílých krvinek v moči

Stejně jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktasy bylo u pacientů léčených atorvastatinem pozorováno zvýšení hladin transaminas v séru. Tyto změny byly obvykle mírné, přechodné a nevyžadovaly přerušení léčby. Klinicky významné zvýšení (více než trojnásobek ULN) sérových transaminas se vyskytlo u 0,8 % pacientů léčených atorvastatinem. Toto zvýšení bylo závislé na dávce a u všech pacientů bylo reverzibilní.

Zvýšení sérové kreatinfosfokinasy (CPK) na více než na trojnásobek ULN se v klinických studiích vyskytlo při podávání atorvastatinu u 2,5 % pacientů, což bylo obdobné jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktasy. Hodnoty, které byly vyšší než desetinásobek normálních hodnot, se vyskytly u 0,4 % pacientů léčených atorvastatinem (viz bod 4.4).

Pediatrická populace

Databáze klinické bezpečnosti zahrnuje údaje o bezpečnosti u 249 dětských pacientů, kterým byl podáván atorvastatin, z nichž 7 pacientů bylo mladších 6 let, 14 pacientů bylo ve věku 6-9 let a 228 pacientů bylo ve věku 10-17 let.

Poruchy nervového systému

Časté: bolest hlavy

Gastrointestinální poruchy

Časté: bolest břicha

Vyšetření

Časté: zvýšení alaninaminotransferázy, zvýšení sérové kreatinkinázy

Na základě dostupných údajů se u dětí očekává stejná frekvence, typ a závažnost nežádoucích účinků jako u dospělých. O dlouhodobé bezpečnosti u pediatrické populace je v současnosti pouze omezené množství údajů.

V souvislosti s užíváním některých statinů byly hlášeny následující nežádoucí účinky:

•    Sexuální dysfunkce

•    Deprese

•    Výjimečné případy intersticiálního plicního onemocnění, zvláště při dlouhodobé terapii statíny (viz bod 4.4)

•    Diabetes mellitus: Četnost bude záviset na přítomnosti nebo absenci rizikových faktorů (hladina glukózy nalačno > 5,6 mmol/l, BMI> 30kg/m², zvýšené triglyceridy, anamnéza hypertenze).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10

Webové stránky: http: //www .sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Specifická léčba předávkování atorvastatinem neexistuje. Pokud dojde k předávkování, je třeba pacienta léčit symptomaticky a v případě potřeby použít podpůrnou léčbu. Je třeba monitorovat jaterní testy a CPK v krevním séru.

Jelikož se atorvastatin výrazně váže na plazmatické proteiny, neočekává se, že by léčba hemodialýzou měla pro urychlené vyloučení význam.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Inhibitory HMG-CoA reduktázy, ATC kód: C10AA05

Atorvastatin je selektivním, kompetitivním inhibitorem HMG-CoA reduktasy. Tento enzym katalyzuje přeměnu 3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-koenzymu A na mevalonát, což je prekurzor sterolů, včetně cholesterolu. V játrech jsou triglyceridy a cholesterol zabudovány do lipoproteinů o velmi nízké hustotě (VLDL) a plazmou transportovány do periferních tkání. Lipoproteiny o nízké hustotě (LDL) vzniklé z VLDL jsou katabolizovány primárně vysoce afinitními LDL receptory.

Atorvastatin snižuje hladiny cholesterolu a lipoproteinů v plazmě inhibicí HMG-CoA reduktasy a následně biosyntézy cholesterolu v játrech a zvyšuje počet jaterních LDL receptorů na buněčném povrchu, a tím se urychluje absorpci a katabolismus LDL.

Atorvastatin snižuje tvorbu LDL a počet LDL částic. Způsobuje výrazné a trvalé zvýšení aktivity LDL receptorů, spojené s výhodnými změnami kvality cirkulujících LDL částic. Atorvastatin účinně snižuje hladiny LDL-cholesterolu u pacientů s homozygotní familiární hypercholesterolemií, což je populace pacientů, která obvykle nereaguje na hypolipidemickou léčbu.

V    klinické studii sledující vliv dávky na účinnost léčby bylo prokázáno, že atorvastatin snížil hladiny celkového cholesterolu (TC) (o 30 - 46 %), LDL-cholesterolu (o 41 - 61 %), apolipoproteinu B (o 34 - 50 %) a triglyceridů (o 14 - 33 %), přičemž současně vyvolává ve variabilní míře zvýšení HDL-cholesterolu a apolipoproteinu A1. Tyto výsledky byly zjištěny u pacientů s heterozygotní familiární hypercholesterolemií, nefamiliárními forma mi hypercholesterolemie a smíšenými hyperlipidemiemi, včetně pacientů s s non-inzulin dependentním diabetes mellitus .

Bylo prokázáno, že snížení celkového cholesterolu (TC), LDL-cholesterolu a apolipoproteinu B snižuje riziko kardiovaskulárních příhod a kardiovaskulární mortality

Homozygotní _familiární hypercholesterolémie

V    multicentrické 8týdenní otevřené studii s dobrovolnou možností prodloužení bylo zapojeno 335 pacientů, z nichž 89 trpělo homozygotní familiární hypercholesterolémií. U těchto 89 pacientů bylo průměrné snížení LDL-C přibližně 20%. Atorvastatin byl podáván v dávce až 80 mg/den.

Ateroskleróza

Ve studii REVERSAL (Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering Study) se hodnotil účinek intenzivní hypolipidemické léčby pomocí atorvastatinu 80 mg a standardní hypolipidemické léčby pomocí pravastatinu 40 mg na aterosklerózu koronárních arterií pomocí vyš etř ení metodou IVUS (intravaskulární ultrazvuk) během angiografie u pacientů s ischemickou chorobou srdeční. V tomto randomizovaném, dvojitě zaslepeném, multicentrickém, kontrolovaném klinickém hodnocení byl IVUS proveden při zahájení a poté po 18 měsících, a sice u 502 pacientů. Ve skupině s atorvastatinem (n=253) nebyla zjištěna žádná progrese aterosklerózy.

Střední změna celkového objemu ateromu (primární kritérium klinického hodnocení) oproti základním hodnotám, činila -0,4 % (p=0,98) ve skupině s atorvastatinem a +2,7 % (p=0,001) ve skupině s pravastatinem (n=249). V porovnání s pravastatinem byly účinky atorvastatinu statisticky významné (p=0,02). Účinek intenzivního snižování hladiny lipidů na kardiovaskulární cílové parametry (např. potřeba revaskularizace, nefatální IM, koronární smrt) nebyl v rámci tohoto klinického hodnocení zkoumán.

Ve skupině s atorvastatinem byla hladina LDL-C snížena na průměrnou hodnotu 2,04 mmol/l ± 0,8 (78,9 mg/dl ± 30) oproti výchozí hodnotě 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 28), a ve skupině s pravastatinem byla hladina LDL-C snížena na průměrnou hodnotu 2,85 mmol/l ± 0,7 (110 mg/dl ± 26) oproti základní hladině 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 26) (p<0,0001). Atorvastatin rovněž vedl ke statisticky významnému snížení průměrné hodnoty TC o 34,1 % (pravastatin: -18,4 %, ^<0,0001), průměrných hladin TG o 20 % (pravastatin: -6,8 %, ^<0,0009) a průměrné hladiny

apolipoproteinu B o 39,1 % (pravastatin: -22,0%, p<0,0001). Atorvastatin vedl k nárůstu průměrné hladiny HDL-C o 2,9 % (pravastatin: +5,6%, p nestanoveno). Ve skupině s atorvastatinem byl zjištěn průměrný pokles CRP o 36,4 %, v porovnání se snížením o 5,2 % ve skupině s pravastatinem (p<0,0001).

Výsledky tohoto klinického hodnocení byly získány při použití dávky 80 mg. Nelze je tudíž extrapolovat na nižší dávky.

Profily bezpečnosti a snášenlivosti byly u obou léčebných skupin srovnatelné.

Účinek intenzivního snižování hladin lipidů na hlavní kardiovaskulární cílové parametry nebyl v této studii sledován. Proto není klinicky význam těchto výsledků s ohledem na primární a sekundární prevenci kardiovaskulárních příhod znám.

Akutní koronární syndrom

Ve studii MIRACL byl hodnocen atorvastatin 80 mg u 3086 pacientů (atorvastatin n=1538; placebo n=1548) s akutním koronárním syndromem (non-Q infarkt myokardu nebo nestabilní angina pectoris). Léčba byla zahájena v akutní fázi po přijetí do nemocnice a trvala po dobu 16 týdnů. Léčba atorvastatinem 80 mg/den prodloužila dobu do výskytu kombinovaného primárního cílového parametru účinnosti (definovaného jako úmrtí ze všech příčin, nefatální IM, resuscitovaná srdeční zástava nebo angina pectoris s prokázanou ischémií vyžadující hospitalizaci) ukazující na snížení rizika o 16 % (p=0,048). K tomuto výsledku přispělo především 26 % (p=0,018) snížení hospitalizací pro anginu pectoris s prokázanou ischemií. Další sekundární cílové ukazatele nedosáhly statistické signifikance (souhrnně: placebo 22,2 %, atorvastatin: 22,4 %)

Bezpečnostní profil atorvastatinu ve studii MIRACL byl v souladu s popisem v bodu 4.8.

Prevence kardiovaskulárních onemocnění

Účinek atorvastatinu na fatální a nefatální ischemickou chorobu srdeční (ICHS) byl hodnocen v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA). Pacienti byli hypertonici ve věku 40 - 79 let, bez předchozího infarktu myokardu (IM) nebo léčené anginy pectoris a s hladinami TC < 6,5 mmol/l (251 mg/dl). Všichni pacienti měli alespoň 3 předem definované kardiovaskulární rizikové faktory: mužské pohlaví, věk > 55 let, kouření, diabetes, pozitivní rodinná anamnéza ICHS u příbuzných prvního stupně, TC:HDL-C > 6, ischemická choroba dolních končetin, hypertrofie levé komory, předchozí cerebrovaskulární příhoda, specifické abnormality na EKG, proteinurie/albuminurie. Ne u všech zařazených pacientů bylo odhadované riziko první kardiovaskulární příhody považováno za vysoké.

Pacienti byli léčeni antihypertenzní terapií (buď režimem založeným na amlodipinu nebo na atenololu), buď atorvastatinem v dávce 10 mg denně (n=5 168) nebo placebem (n=5 137).

Absolutní a relativní snížení rizika atorvastatinem bylo následující:

Příhoda	Relativní redukce rizika (%)	Počet příhod (atorvastatin vs. placebo)	Absolutní redukce rizika1 (%)	Hodnota P
Fatální ICHS plus nefatální IM	36	100 vs. 154	1,1	0,0005
Celkový počet kardiovaskulárních příhod a revaskularizací	20	389 vs. 483	1,9	0,0008
Celkové koronární příhody	29	178 vs. 247	1,4	0,0006

Celková mortalita a kardiovaskulární mortalita nebyly signifikantně sníženy (185 vs. 212 příhod (p=0,17) a 74 vs. 82 příhod (p=0,51). V analýze podskupin založené na pohlaví (81 % mužů a 19 % žen) bylo možno sledovat prospěšný účinek z použití atorvastatinu u mužů, ale nemohl být stanoven u žen pravděpodobně v důsledku malého počtu příhod v ženské podskupině. Celková a kardiovaskulární mortalita byly číselně vyšší u žen (38 vs. 30 a 17 vs. 12), ale nedosáhly statistické významnosti. Byla nalezena statisticky významná interakce, v závislosti na použit é antihypertenzní terapii. Primární cílový ukazatel (fatální ICHS a nefatální IM) byl signifikantně snížen atorvastatinem u pacientů léčených amlodipinem (HR 0,47 (0,32 - 0,69), p = 0,00008), ale nikoli u pacientů léčených atenololem (HR 0,83 (0,59 - 1,17), p= 0,287).

Účinek atorvastatinu na fatální a nefatální kardiovaskulární onemocnění byl též hodnocen v randomizované, dvojitě zaslepené, multicentrické, placebem kontrolované studii „Collaborative Atorvastatin Diabetes Study“ (CARDS) u pacientů s diabetem II. typu, ve věku 40 - 75 let, bez kardiovaskulárního onemocnění v anamnéze a s LDL-C < 4,14 mmol/l (160 mg/dl) a TG < 6,78 mmol/l (600 mg/dl). Všichni pacienti měli přítomen alespoň jeden z následujících rizikových faktorů: hypertenze, kouření, retinopatie, mikroalbuminurie a makrolabuminurie.

Pacienti byli léčeni buď atorvastatinem v dávce 10 mg denně (n=1 428) nebo placebem (n=1 410), medián doby sledování byl 3,9 let.

Absolutní a relativní snížení rizika atorvastatinem byly následující:

Příhoda	Relativní pokles rizika (%)	Počet příhod (Atorvastatin vs. placebo)	Absolutní pokles rizika (%) 1	Hodnota p
Hlavní kardiovaskulární příhody (fatální a nefatální AIM, němý IM, náhlá srdeční smrt, nestabilní angina pectoris, CABG, PTCA, revaskularizace, CMP)	37%	83 vs. 127	3,2%	0,001
IM (fatální a nefatální AIM, němý IM)	42 %	38 vs. 64	1,9%	0,007
CMP (fatální a nefatální)	48 %	21 vs. 39	1,3%	0,0163

Založeno na rozdílu příhod, které se vyskytly v průběhu sledování 3,9 roku. ICSH = ischemická choroba srdeční, AIM = akutní infarkt myokardu, CABG = coronary artery bypass graft (aortokoronární bypass), PTCA = percutaneous transluminal coronary angioplasty (perkutánní transluminální koronární angioplastika), CMP = cévní mozková příhoda

Nebyl nalezen rozdíl účinku léčby v závislosti na pohlaví pacienta, věku nebo vstupních hodnotách LDL-C. Byl zaznamenán příznivý trend ve výskytu celkové mortality ve prospěch atorvastatinu (82 úmrtí ve skupině užívající placebo vs. 61 úmrtí ve skupině léčené atorvastatinem, p=0,0592).

Opakované cévní mozkové příhody (CMP)

Ve studii SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels) byl hodnocen účinek atorvastatinu 80 mg denně nebo placeba na následný výskyt CMP u 4 731 pacientů, kteří prodělali CMP nebo transitomí ischemickou ataku (TIA) během předcházejících 6 měsíců a neměli ischemickou chorobu srdeční (ICHS) v anamnéze. 60% pacientů tvořili muži ve věku 21 - 92 let (průměrný věk 63 let), a měli průměrné vstupní hodnoty LDL-C 3,4 mmol/l (133 mg/dl). Průměrný LDL-C byl 1,9 mmol/l (73 mg/dl) během léčby atorvastatinem a 3,3 mmol/l (129 mg/dl) během léčby placebem. Medián doby sledování byl 4,9 let.

Atorvastatin v dávce 80 mg snižoval riziko primárního cílového parametru fatální, nebo nefatální CMP o 15 % (HR 0,85; 95% CI, 0,72-1,00; p=0,05 nebo 0,84; 95% IS, 0,71-0,99; p=0,03 po úpravě vstupních faktorů) v porovnání s placebem. Mortalita ze všech příčin byla 9,1% (216/2 365) u atorvastatinu oproti 8,9% (211/2366) u placeba.

V post-hoc analýze atorvastatin v dávce 80 mg snižoval výskyt ischemické CMP (218/2 365, 9,2% vs. 274/2 366, 11,6%, p=0,01) a zvyšoval výskyt hemoragické CMP (55/2 365, 2,3% vs. 33/2 366, 1,4%, p=0,02) ve srovnání s placebem.

Riziko hemoragické CMP bylo zvýšené u pacientů, kteří vstupovali do studie s hemoragickou CMP v anamnéze (7/45 u atorvastatinu vs. 2/48 u placeba; HR 4,06; 95% IS, 0,84 - 19,57), a riziko ischemické CMP bylo mezi skupinami podobné (3/45 u atorvastatinu vs. 2/48 u placeba; HR 1,64; 95% IS, 0,27-9,82).

Riziko hemoragické CMP bylo zvýšené u pacientů, kteří vstupovali do studie s lakunárním infarktem v anamnéze (20/708 u atorvastatinu versus 4/701 u placeba; HR 4,99; 95% IS, 1,71- 14,61), ovšem riziko ischemické CMP bylo u těchto pacientů sníženo (79/708 u atorvastatinu vs.102/701 u placeba; HR 0,76; 95% IS, 0,57-1,02). Je možné, že riziko CMP je zvýšené u pacientů s lakunárním infarktem v anamnéze, kteří užívají atorvastatin v dávce 80 mg/den.

Mortalita ze vš ech příčin byla 15,6 % (7/45) u atorvastatinu oproti 10,4% (5/48) u podskupiny pacientů s dříve prodělanou hemoragickou CMP. Mortalita ze všech příčin byla 10,9 % (77/708) u atorvastatinu oproti 9,1% (64/701) u placeba u podskupiny s dříve prodělaným lakulárním infarktem.

Pediatrická populace

Heterozygotní familiární hypercholesterolemie u pediatrických pacientů ve věku 6 - 17 let

U dětí a dospívajících s geneticky potvrzenou heterozygotní familiární hypercholesterolemií a výchozí hodnotou LDL-C > 4 mmol/l byla provedena 8týdenní otevřená studie s cílem vyhodnotit farmakokinetiku, farmakodynamiku a bezpečnost a snášenlivost atorvastatinu. Do této studie bylo zahrnuto celkem 39 dětí a dospívajících ve věku 6-17 let. V kohortě A bylo zařazeno 15 dětí ve věku 6-12 let, vývojový stupeň 1 dle Tannerovy stupnice. V kohortě B bylo 24 dětí ve věku 10-17 let, vývojový stupeň > 2 dle Tannera.

Zahajovací dávka atorvastatinu byla 5 mg denně ve formě žvýkacích tablet v kohortě A a 10 mg denně ve formě tablet v kohortě B. Bylo umožněno zdvojnásobit dávku atorvastatinu v případě, že subjekt nedosáhl cílové hladiny LDL-C < 3,35 mmol/l ve 4. týdnu a byl-li atorvastatin dobře snášen.

Střední hodnoty LDL-C, TC, VLDL-C, a Apo B se do 2. týdne snížily u všech subjektů. U subjektů se zdvojenou dávkou byl pozorován další pokles již ve 2. týdnu, při prvním vyhodnocení, po zvýšení dávky. Střední hodnoty procentního snížení lipidových parametrů byly podobné u obou kohort, nezávisle na tom, zda subjekt užíval zahajovací dávku nebo zdvojenou dávku. V 8. týdnu se hladina LDL cholesterolu snížila v průměru o 40 % ve srovnání s výchozí hodnotou a hladina celkového cholesterolu v průměru o 30 % ve srovnání s výchozí hodnotou.

Heterozygotní_familiární hypercholesterolemie u dětí ve věku 10-17 let

Do dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studie následované otevřenou fází bylo zahrnuto 187 chlapců a dívek po menarché ve věku 10-17 let (střední věk 14,1 let) s heterozygotní familiární hypercholesterolemií (FH) nebo těžkou hypercholesterolemií. Tito pacienti byli na dobu 26 týdnů randomizováni buď do skupiny s atorvastatinem (n=140), nebo placebem (n=47), a poté byl všem po dobu dalších 26 týdnů podáván atorvastatin. Dávka atorvastatinu (1x denně) byla první 4 týdny 10 mg a byla titrována na 20 mg v případě, že hladina LDL-C >3,36 mmol/l. Během 26týdenní dvojitě

zaslepené fáze vedlo podávání atorvastatinu k významnému snížení plazmatické hladiny celkového cholesterolu, LDL-cholesterolu, triglyceridů a apolipoproteinu B. Během 26-týdenní dvojitě zaslepené fáze byla střední hodnota dosažené hladiny LDL-C 3,38 mmol/l (rozmezí: 1,81-6,26 mmol/l) ve skupině užívající atorvastatin, v porovnání s 5,91 mmol/l (rozmezí: 3,93-9,96 mmol/l) ve skupině užívající placebo.

Další pediatrická studie, srovnávající atorvastatin s kolestipolem u pacientů s hypercholesterolemií ve věku 10-18 let, ukázala, že podávání atorvastatinu (n=25), v porovnání s podáváním kolestipolu (n=31), vedlo k významnému snížení LDL-C ve 26. týdnu (p<0,05).

Program použití ze soucitu u pacientů s těžkou hypercholesterolemií (včetně homozygotní hypercholesterolemie) zahrnoval 46 dětských pacientů léčených atorvastatinem titrovaným podle odpovědi (některým subjektům byla podávána dávka 80 mg denně). Studie probíhala po dobu 3 let: LDL-C byl snížen o 36 %.

Dlouhodobá účinnost podávání atorvastatinu u dětí na snížení morbidity a mortality v dospělosti nebyla stanovena.

Evropská léková agentura rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s atorvastatinem u dětí ve věku 0-6 let v léčbě heterozygotní hypercholesterolemie a u dětí ve věku 0-18 let v léčbě homozygotní familiární hypercholesterolemie, smíšené hypercholesterolemie, primární hypercholesterolemie a v prevenci kardiovaskulárních příhod (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Atorvastatin je po perorálním podání rychle absorbován; maximální plazmatické koncentrace (C_max) je dosaženo po 1 - 2 hodinách. Absorpce vzrůstá proporcionálně s dávkou atorvastatinu. Po perorálním podání, mají potahované tablety atorvastatinu v porovnání s roztokem 95 - 99% biologickou dostupnost. Absolutní biologická dostupnost atorvastatinu je přibližně 12% a systémově dosažitelná inhibiční aktivita HMG-CoA reduktasy je přibližně 30 %. Nízká systémová dostupnost bývá připisována presystémové clearance na sliznici GIT a/nebo tzv. first-pass metabolismu v játrech.

Distribuce

Průměrný distribuční objem atorvastatinu je přibližně 381 litrů. Atorvastatin je vázán z > 98 % na plazmatické proteiny.

Biotransformace

Atorvastatin je metabolizován prostřednictvím cytochromu P 450 3A4 na orto-a parahydroxylové deriváty a různé produkty beta-oxidace. Bez ohledu na jiné cesty jsou tyt o produkty dále metabolizovány cestou glukuronidace. In vitro je inhibice HMG-CoA reduktasy orto-a parahydroxylovými metabolity ekvivalentní inhibici atorvastatinem. Přibližně 70 % cirkulující inhibiční aktivity HMG-CoA reduktázy je připisováno aktivním metabolitům.

Eliminace

Atorvastatin je primárně vylučován žlučí po hepatální a/nebo extrahepatální metabolizaci.

Nezdá se však, že by lék procházel signifikantní enterohepatální recirkulací.

Průměrný poločas eliminace atorvastatinu z plazmy je u člověka přibližně 14 hodin. Poločas inhibiční aktivity HMG-CoA reduktasy je asi 20 -30 hodin vzhledem k přítomným aktivním metabolitům.

Zvláštní skupiny pacientů

Starší pacienti: Plazmatické koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů jsou vyšší u zdravých starších pacientů než u mladých dospělých jedinců, přičemž hypolipidemické účinky byly u obou skupin srovnatelné.

Pediatrická populace: V 8týdenní otevřené studii byl dětem a dospívajícím (ve věku 6-17 let) s heterozygotní familiární hypercholesterolemií a výchozí hodnotou LDL-C >4 mmol/l podáván atorvastatin 5 nebo 10 mg 1x denně ve formě žvýkacích tablet (vývojový stupeň subjektů - stupeň 1 dle Tannerovy stupnice (n=15)), nebo atorvastatin 10 nebo 20 mg 1x denně ve formě potahovaných tablet (vývojový stupeň >2 dle Tannerova stupnice (n=24)). V populačním farmakokinetickém modelu atorvastatinu byla jedinou další významnou proměnnou tělesná hmotnost. Zdánlivá perorální clearance atorvastatinu byla u dětských subjektů při alometrickém měření podle tělesné hmotnosti podobná jako u dospělých. V celém rozsahu dosažených expozic atorvastatinu a o-hydroxyatorvastatinu byly pozorovány konzistentní poklesy LDL-C a TC.

Pohlaví: Koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů jsou odlišné u žen (zhruba o 20 % vyšší C_max a o 10 % nižší AUC) než u mužů. Tyto rozdíly nejsou klinicky významné nepředstavují žádné klinicky významné rozdíly v účinku na lipidy mezi muži a ženami.

Renální insuficience: Onemocnění ledvin nemá vliv na plazmatickou hladinu atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů nebo na jeho účinek na lipidy.

Jaterní insuficience: Plazmatická koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů je výrazně zvýšena (zhruba 16* vyšší C_max a 11* vyšší AUC) u pacientů s chronickým alkoholickým poškozením jater (Child-Pugh skóre B).

Polymorfizmus SLOC1B1: Jaterní vychytávání všech inhibitorů HMG-CoA reduktázy včetně atorvastatinu zahrnuje transportér OATP1B1. U pacientů s polymorfizmem SLOC1B1 existuje riziko zvýšené expozice atorvastatinu, které může vést ke zvýšenému riziku rabdomyolýzy (viz bod 4.4). Polymorfizmus genu kódujícího OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) je spojen s 2,4x vyšší expozicí atorvastatinu (AUC) než u subjektů bez této genotypové varianty (c.521TT). U těchto pacientů je rovněž možné geneticky zhoršené jaterní vychytávání atorvastatinu. Možné důsledky na účinek nejsou známé.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Atorvastatin nevykazoval ani mutagenní ani klastogenní potenciál ve čtyřech testech in vitro a v jednom testu in vivo. Atorvastatin nebyl u potkanů kancerogenní, ale vysoké dávky podávané myším (6-11x vyšší AUC než AUC_0-24 dosažená u člověka při nejvyšší doporučené dávce) měly za následek hepatocelulární adenomy u samců a hepatocelulární karcinomy u samic.

Z experimentálních studií se zvířaty vyplývá, že inhibitory HMG-CoA reduktázy mohou ovlivnit vývoj embrya a plodu. U potkanů, králíků a psů neměl atorvastatin účinek na fertilitu a nebyl teratogenní, ale u dávek toxických pro matku byla u potkanů a králíků pozorovaná toxicita pro plod. Vývoj potomků potkanů byl opožděn a poporodní přežívání bylo při expozici samic vysokým dávkám atorvastatinu sníženo. U potkanů byl prokázán přechod placentou. U potkanů byly plazmatické koncentrace atorvastatinu podobné koncentracím v mléce. Není známo, zda se atorvastatin nebo jeho metabolity vylučují do lidského mateřského mléka.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

Jádro tablety

Mikrokrystalická celulosa

Monohydrát laktosy

Koloidní bezvodý oxid křemičitý

Sodná sůl kroskarmelosy

Hydrogenuhličitan sodný

Uhličitan sodný

Hyprolosa

Magnesium-stearát

Butylhydroxyanisol

Butylhydroxytoluen

Potahová vrstva

Potahová soustava Opadry YS-1-7040 bílá

Hypromelosa

Makrogol 8000

Oxid titaničitý (E171)

Mastek

6.2    Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti

24 měsíců

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C

6.5    Druh obalu a obsah balení

Za studena tvořený laminovaný blistr (orientovaný polyamid/hliníková folie/PVC) pokrytý tvrzenou hliníkovou fólii potaženou na vnitřní straně lakem.

Velikosti balení: 10, 14, 20, 28, 30,50, 56, 60, 84, 90, 98 a 100 potahovaných tablet Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky pro likvidaci.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Ranbaxy (UK) Limited,

Building 4, Chiswick Park 566 Chiswick High Road Londýn,

W4 5YE Velká Británie

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Spatizalex Neo 10 mg potahované tablety: 31/635/12-C Spatizalex Neo 20 mg potahované tablety: 31/636/12-C Spatizalex Neo 40 mg potahované tablety: 31/637/12-C Spatizalex Neo 80 mg potahované tablety: 31/638/12-C

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

7.11.2012

10.    DATUM REVIZE TEXTU

25.3.2015

21