PŘÍLOHA I

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Sivextro 200 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje tedizolidi phosphas 200 mg. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta (tableta).

Oválná (13,8 mm dlouhá a 7,4 mm široká) žlutá potahovaná tableta s označením „TZD“ vyraženým na vrchní straně a „200“ na straně druhé.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Přípravek Sivextro je indikován k léčbě akutních bakteriálních infekcí kůže a kožních struktur (ABSSSI) u dospělých (viz body 4.4 a 5.1).

Je nutno vzít v úvahu oficiální doporučení pro správné používání antibakteriálních látek.

4.2    Dávkování a způsob podání

Dávkování

Potahované tablety nebo prášek pro koncentrát pro infuzní roztok tedizolid-fosfátu se mohou používat jako úvodní léčba. Pacienty, kteří zahájí léčbu parenterální formou, lze převést na perorální formu, pokud je to klinicky indikováno.

Doporučená dávka a délka léčby

Doporučené dávkování je 200 mg jednou denně po dobu 6 dnů.

Bezpečnost a účinnost tedizolid-fosfátu podávaného po dobu delší než 6 dnů nebyla u pacientů stanovena (viz bod 4.4).

Vynechání dávky

V případě vynechání dávky má být dávka užita co nejdříve, a to kdykoli až do 8 hodin před další plánovanou dávkou. Pokud do další dávky zbývá méně než 8 hodin, pacient pak má počkat až do doby další plánované dávky. Pacienti nemají následující dávku zdvojnásobovat, aby nahradili vynechanou dávku.

Starší pacienti (>65 let)

Úprava dávkování není nutná (viz bod 5.2). Klinické zkušenosti u pacientů >75 let jsou omezené.

Porucha funkce jater

Úprava dávkování není nutná (viz bod 5.2).

Porucha funkce ledvin

Úprava dávkování není nutná (viz bod 5.2).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost tedizolid-fosfátu u dětí a dospívajících do 18 let věku nebyla dosud stanovena. V současnosti dostupné údaje jsou popsány v bodě 5.2, ale na jejich základě nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování.

Způsob podání

Perorální podání. Potahované tablety se mohou užívat s jídlem nebo bez jídla. Doba do dosažení maximální koncentrace tedizolidu při perorálním podání nalačno je o 6 hodin kratší než při podání s jídlem s vysokým obsahem tuku a kalorií (viz bod 5.2). Vyžaduje-li se rychlý antibiotický účinek, má být zváženo intravenózní podání.

4.3    Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití Pacienti s neutropenií

Bezpečnost a účinnost tedizolid-fosfátu u pacientů s neutropenií (počet neutrofilů <1 000 buněk/mm³) nebyla zkoumána. U zvířecího modelu infekce byla antibakteriální aktivita tedizolid-fosfátu snížena při absenci granulocytů. Klinický význam tohoto nálezu není znám. Při léčbě pacientů s neutropenií a ABSSSI je třeba zvážit alternativní možnosti léčby (viz bod 5.1).

Mitochondriální dysfunkce

Tedizolid inhibuje mitochondriální proteosyntézu. V důsledku této inhibice se mohou vyskytnout nežádoucí účinky jako např. laktátová acidóza, anémie a neuropatie (optická a periferní). Tyto příhody byly pozorovány u jiného přípravku ze skupiny oxazolidinonových antibiotik při podávání po dobu přesahující dobu podávání doporučenou pro přípravek Sivextro.

Myelosuprese

U několika subjektů byl během léčby tedizolid-fosfátem pozorován snížený počet trombocytů, snížená hladina hemoglobinu a snížený počet neutrofilů. V případech, kdy byl tedizolid vysazen, se ovlivněné hematologické parametry navrátily k hladinám před léčbou. Myelosuprese (zahrnující anémii, leukopenii, pancytopenii a trombocytopenii) byla hlášena u pacientů léčených jiným přípravkem ze skupiny oxazolidinonových antibiotik, a riziko těchto účinků podle všeho souviselo s délkou léčby.

Periferní neuropatie a poruchy optického nervu

Periferní neuropatie, jakož i optická neuropatie někdy progredující až do ztráty zraku, byly hlášeny u pacientů léčených jiným přípravkem ze skupiny oxazolidinonových antibiotik při délce léčby přesahující délku léčby doporučenou pro přípravek Sivextro. Neuropatie (optická a periferní) nebyla hlášena u pacientů léčených tedizolid-fosfátem po doporučenou délku léčby v trvání 6 dnů. Všechny pacienty je třeba upozornit, aby hlásili příznaky poškození zraku, jako jsou změny zrakové ostrosti, změny barevného vidění, rozmazané vidění nebo poruchy zorného pole. V těchto případech se doporučuje neprodlené vyhodnocení a v případě potřeby odeslání k očnímu lékaři.

Laktátová acidóza

Laktátová acidóza byla hlášena při používání jiného přípravku ze skupiny oxazolidinonových antibiotik. Laktátová acidóza nebyla hlášena u pacientů léčených tedizolid-fosfátem po doporučenou délku léčby v trvání 6 dnů.

Hypersenzitivní reakce

Tedizolid-fosfát je třeba podávat s opatrností u pacientů se známou hypersenzitivitou na jiné oxazolidinony, jelikož se může vyskytnout zkřížená hypersenzitivita.

Průjem vyvolaný Clostridium difficile

Při podávání tedizolid-fosfátu byl hlášen průjem vyvolaný Clostridium difficile (Clostridium difficile associated diarrhoea - CDAD) (viz bod 4.8). Závažnost CDAD se může pohybovat od lehkého průjmu až po fatální kolitidu. Léčba antibakteriálními přípravky vyvolává změny normální flóry tlustého střeva, a může umožnit přemnožení C. difficile.

Na CDAD se musí pomýšlet u všech pacientů, u kterých se objeví těžký průjem po používání antibiotik. Je nutno získat a vést důkladnou anamnézu, jelikož výskyt CDAD byl hlášen více než dva měsíce po podání antibakteriálních přípravků.

Při podezření na CDAD nebo při jeho potvrzení je třeba tedizolid-fosfát a pokud možno další antibakteriální přípravky, které nejsou zaměřené proti C. difficile, vysadit a je třeba neprodleně zahájit náležitá léčebná opatření. Mají být zvážena příslušná podpůrná opatření, antibiotická léčba C. difficile a chirurgické vyšetření. V této situaci jsou kontraindikovány léčivé přípravky inhibující peristaltiku.

Inhibice monoaminooxidázy

Tedizolid je reverzibilní, neselektivní inhibitor monoaminooxidázy (MAO) in vitro (viz bod 4.5). Serotoninový syndrom

Existují spontánní hlášení serotoninového syndromu souvisejícího se současným podáváním jiného přípravku ze skupiny oxazolidinonových antibiotik spolu se serotonergními přípravky (viz bod 4.5).

Neexistují žádné klinické zkušenosti z fáze III u pacientů, kterým byl přípravek Sivextro podáván současně se serotonergními přípravky, jako jsou selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI), inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu (SNRI), tricyklická antidepresiva, inhibitory MAO, triptany a jiné léky s možnou adrenergní nebo serotonergní aktivitou.

Necitlivé mikroorganismy

Předepisování tedizolid-fosfátu při absenci průkazu bakteriální infekce nebo silného podezření na ni zvyšuje riziko vzniku rezistentních bakterií.

Tedizolid-fosfát zpravidla není účinný proti gramnegativním bakteriím.

Ženy ve fertilním věku.

Ženy ve fertilním věku musí během užívání tedizolid-fosfátu používat spolehlivou antikoncepci.

V současné době není známo, zda může tedizolid-fosfát snižovat účinnost hormonální antikoncepce, a proto musí ženy užívající hormonální antikoncepci používat další antikoncepční metodu (viz bod 4.5).

Omezenost klinických údajů

Bezpečnost a účinnost tedizolid-fosfátu podávaného po dobu delší než 6 dnů nebyla stanovena.

U ABSSSI byly druhy léčených infekcí omezeny jen na celulitidu/erysipel nebo závažné kožní abscesy a na ranné infekce. Jiné druhy kožních infekcí nebyly studovány.

Existují omezené zkušenosti s tedizolid-fosfátem v léčbě pacientů se souběžnými akutními bakteriálními infekcemi kůže a kožních struktur a sekundární bakteriemií a nejsou žádné zkušenosti s léčbou ABSSSI doprovázených těžkou sepsí nebo septickým šokem.

Do kontrolovaných klinických studií nebyli zařazeni pacienti s neutropenií (počet neutrofilů <1 000 buněk/mm³) nebo těžce imunokompromitovaní pacienti.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Farmakokinetické interakce

Na základě výsledků in vitro existuje riziko enzymové indukce tedizolid-fosfátem. To může vést ke snížené účinnosti současně podávaných léčivých přípravků, které jsou substráty s úzkým terapeutickým rozmezím pro CYP3A4 (jako je perorální midazolam, triazolam, alfentanil, cyklosporin, fentanyl, pimozid, chinidin, sirolimus a takrolimus), CYP2B6 (efavirenz), CYP2C9 (warfarin) a P-gp (digoxin). Enzymová indukce tedizolid-fosfátem může též snižovat účinnost perorální hormonální antikoncepce (viz bod 4.4). Toto není úplný seznam; přečtěte si prosím Souhrn údajů o přípravku pro současně podávaný léčivý přípravek.

Existuje potenciál pro interakci mezi perorálním tedizolid-fosfátem a perorálně podávanými substráty proteinu rezistence karcinomu prsu (BCRP). Inhibice BCRP by mohla vést ke zvýšené expozici léčivých přípravků, jako je imatinib, lapatinib, methotrexát, pitavastatin, rosuvastatin, sulfasalazin a topotekanu (viz bod 5.2). Pokud je to možné, mělo by být během šesti dnů léčby tedizolid-fosfátem zváženo dočasné vysazení současně podávaného léčivého přípravku.

Na základě in vitro údajů existuje možnost inhibice přenašeče organických aniontů (OATP1B1) tedizolid-fosfátem. Význam pro podmínky in vivo není znám. Inhibice OATP1B1 by mohla vést ke zvýšené expozici léčivých přípravků, jako jsou statiny (atorvastatin, fluvastatin, pitavastatin a lovastatin), repaglinid, bosentan, valsartan, olmesartan aglyburid. Pokud je to možné, mělo by být během šesti dnů léčby tedizolid-fosfátem zváženo dočasné vysazení současně podávaného léčivého přípravku.

Farmakodynamické interakce

Inhibice monoaminooxidázy

Tedizolid je reverzibilní inhibitor monoaminooxidázy (MAO) in vitro; porovnají-li se však hodnoty IC₅₀ pro inhibici MAO-A a předpokládaná plazmatická expozice u člověka, žádné interakce se neočekávají. Byly provedeny studie lékových interakcí ke zjištění účinků 200 mg perorálního přípravku Sivextro v ustáleném stavu na presorické účinky pseudoefedrinu a tyraminu u zdravých dobrovolníků. U těchto zdravých dobrovolníků nebyly při podávání pseudoefedrinu pozorovány žádné významné změny krevního tlaku či srdečního tepu, a nebylo pozorováno žádné klinicky významné zvýšení citlivosti k tyraminu.

Možné serotonergní interakce

Potenciál serotonergních interakcí nebyl studován ani u pacientů, ani u zdravých dobrovolníků (viz bod 5.2).

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Údaje o podávání tedizolid-fosfátu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie u myší a potkanů prokázaly účinky na vývoj (viz bod 5.3). Podávání tedizolid-fosfátu v těhotenství se z preventivních důvodů nedoporučuje.

Kojení

Není známo, zda se tedizolid-fosfát nebo jeho metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Tedizolid se vylučuje do mateřského mléka u potkanů (viz bod 5.3). Riziko pro kojené dítě nelze vyloučit. Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby pro matku je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo ukončit/přerušit podávání přípravku Sivextro.

Fertilita

Účinky tedizolid-fosfátu na fertilitu u člověka nebyly studovány. Studie tedizolid-fosfátu na zvířatech nenaznačují škodlivé účinky na fertilitu (viz bod 5.3).

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje nebyly provedeny. Sivextro může mít malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje, jelikož může vyvolat závratě, únavu nebo, méně často, ospalost (viz bod 4.8).

4.8    Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Bezpečnost tedizolid-fosfátu byla hodnocena u celkem 1 485 subjektů, které dostaly nejméně jednu dávku tedizolid-fosfátu podanou buď perorálně nebo intravenózně. Primární bezpečnostní databáze sestává z klinických studií fáze III, ve kterých 662 subjektů dostalo 200 mg tedizolid-fosfátu perorálně a/nebo intravenózně (331/662 pacientů) po dobu maximálně 6 dnů.

U přibližně 22,4 % pacientů léčených přípravkem Sivextro v klinických studiích fáze III (n=662) se vyskytl nejméně jeden nežádoucí účinek vzniklý při léčbě. Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky vyskytujícími se u pacientů dostávajících tedizolid-fosfát v souhrnných kontrolovaných klinických studiích fáze III (tedizolid 200 mg jednou denně po dobu 6 dnů) byla nauzea (6,9 %), bolest hlavy (3,5 %), průjem (3,2 %) a zvracení (2,3 %), a tyto nežádoucí účinky byly zpravidla mírné až střední závažnosti.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Následující nežádoucí účinky byly identifikovány v rámci dvou komparativních pivotních studií fáze III s přípravkem Sivextro (Tabulka 1). Při porovnání pacientů dostávajících pouze intravenózní přípravek Sivextro s pacienty, kterým byl přípravek podáván pouze perorálně, byl bezpečnostní profil podobný, s výjimkou vyššího hlášeného výskytu gastrointestinálních poruch spojených s perorálním podáním. Nežádoucí účinky jsou seřazeny podle preferovaného termínu a třídy orgánových systémů a podle frekvence. Frekvence jsou definovány takto: velmi časté (>1/10); časté (>1/100 až <1/10); méně časté (>1/1 000 až <1/100); vzácné (>1/10 000 až <1/1 000); velmi vzácné ( <1/10 000).

Frekvence nežádoucích účinků podle třídy orgánových systémů v souhrnných komparativních klinických studiích fáze III

Třída orgánových systémů	Časté	Méně časté
Infekce a infestace		Vulvovaginální mykotická infekce
		Mykotické infekce
		Vulvovaginální kandidóza
		Absces
		Kolitida vyvolaná Clostridium difficile
		Dermatofytóza
		Orální kandidóza
		Infekce dýchacích cest
Poruchy krve a lymfatického systému		Lymfadenopatie
Poruchy imunitního systému		Hypersenzitivita na léčivou látku
Poruchy metabolismu a výživy		Dehydratace
		Nedostatečně kontrolovaný diabetes mellitus
		Hyperkalemie
Psychiatrické poruchy		Insomnie
		Porucha spánku
		Úzkost
		Noční můry
Poruchy nervového systému	Bolest hlavy	Somnolence
	Závrať	Dysgeuzie
		Třes
		Parestézie
		Hypestézie
Poruchy oka		Rozmazané vidění
		Mušky ve sklivci
Srdeční poruchy		Bradykardie
Cévní poruchy		Zrudnutí
		Návaly horka
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy		Kašel
		Sucho v nose
		Plicní kongesce
Gastrointestinální poruchy	Nauzea	Bolest břicha
	Průjem	Zácpa
	Zvracení	Břišní diskomfort
		Sucho v ústech
		Dyspepsie
		Bolest v horní části břicha
		Flatulence
		Gastroezofageální refluxní choroba
		Hematochezie
		Říhání
Poruchy kůže a podkožní tkáně	Generalizovaný pruritus	Hyperhidróza
		Pruritus
		Vyrážka
		Urtikarie
		Alopecie
		Erytematózní vyrážka
		Generalizovaná vyrážka

Třída orgánových systémů	Časté	Méně časté
		Akné
		Alergický pruritus
		Makulopapulární vyrážka
		Papulární vyrážka
		Svědivá vyrážka
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně		Artralgie
		Svalové křeče
		Bolest zad
		Nepříjemné pocity v končetinách
		Bolest šíje
Poruchy ledvin a močových cest		Abnormální pach moči
Poruchy reprodukčního systému a prsu		Vulvovaginální pruritus
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace	Únava	Zimnice
		Podrážděnost
		Pyrexie
		Periferní edém
Vyšetření		Snížená síla stisku
		Zvýšení hladin transamináz
		Snížení počtu bílých krvinek

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

V případě předávkování je třeba přípravek Sivextro vysadit a podat všeobecnou podpůrnou léčbu. Hemodialýza nevede k významnému odstranění tedizolidu ze systémového oběhu. Nejvyšší jednotlivá dávka podaná v klinických studiích činila 1200 mg. Všechny nežádoucí účinky při tomto dávkování byly mírné nebo střední závažnosti.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antibakteriální léčiva pro systémovou aplikaci, jiná antibakteriální léčiva, ATC kód: J01XX11

Mechanismus účinku

Tedizolid-fosfát je oxazolidinon-fosfátové proléčivo. Antibakteriální aktivita tedizolidu je zprostředkována vazbou na 50S podjednotku bakteriálního ribozomu, což vede k inhibici proteosyntézy.

Tedizolid je účinný zejména proti grampozitivním bakteriím.

Tedizolid působí in vitro bakteriostaticky na enterokoky, stafylokoky a streptokoky. Rezistence

Nejčastěji zaznamenané mutace u stafylokoků a enterokoků vedoucí k rezistenci na oxazolidinony se

nacházejí v jedné nebo více kopiích genů pro 23S rRNA (G2576U a T2500A). Organismy, které jsou rezistentní na oxazolidinony následkem mutací v chromozomálních genech kódujících 23S rRNA nebo ribozomální proteiny (L3 a L4), jsou zpravidla zkříženě rezistentní k tedizolidu.

Další mechanismus rezistence je kódován genem pro rezistenci na chloramfenikol-florfenikol (cfr) umístěným v plazmidu a asociovaným s transpozonem; stafylokoky a enterokoky tímto získávají rezistenci na oxazolidinony, fenikoly, linkosamidy, pleuromutiliny, streptogramin A a 16 členné makrolidy. Díky hydroxymethylové skupině na pozici C5 si tedizolid zachovává aktivitu proti kmenům Staphylococcus aureus, které exprimují gen cfr při absenci chromozomálních mutací.

Mechanismus účinku se liší od mechanismu účinku antibakteriálních léčivých přípravků ze skupiny neoxazolidinonových antibiotik; z tohoto důvodu není zkřížená rezistence mezi tedizolidem a jinými skupinami antibakteriálních léčivých přípravků pravděpodobná.

Antibakteriální aktivita v kombinaci s jinými antibakteriálními a antimykotickými přípravky

In vitro studie hodnotící lékové kombinace tedizolidu a amfotericinu B, aztreonamu, ceftazidimu, ceftriaxonu, ciprofloxacinu, klindamycinu, kolistinu, daptomycinu, gentamicinu, imipenemu, ketokonazolu, minocyklinu, piperacilinu, rifampicinu, terbinafinu, trimethoprim/sulfamethoxazolu a vankomycinu naznačují, že nebyla prokázána ani synergie, ani antagonismus.

Hraniční hodnoty pro testování citlivosti

Hraniční hodnoty minimální inhibiční koncentrace (MIC) stanovené Evropským výborem pro testování antimikrobiální citlivosti (EUCAST) jsou:

Organismus	Minimální inhibiční koncentrace (mg/l)
	Citlivý (<C)	Rezistentní (R>)
Staphylococcus spp.	0,5	0,5
Beta-hemolytické streptokoky skupiny A,B,C,G	0,5	0,5
Skupina viridujících streptokoků (pouze skupina Streptococcus anginosus)	0,25	0,25

Farmakokinetickv/farmakodvnamickv vztah

Modely infekcí S. aureus ve stehně a plicích u myší ukázaly, že farmakodynamickým parametrem nejlépe korelujícím s účinností byl poměr AUC/MIC.

V    modelu infekce S. aureus ve stehně u myší byla antibakteriální aktivita tedizolidu snížena při absenci granulocytů. Poměr AUC/MIC potřebný k dosažení bakteriostáze u neutropenických myší činil nejméně 16-násobek tohoto poměru u imunokompetentních zvířat (viz bod 4.4).

Klinická účinnost proti specifickým patogenům

V    klinických studiích byla prokázána účinnost proti patogenům uvedeným u každé indikace, které byly citlivé na tedizolid in vitro.

Akutní bakteriální infekce kůže a kožních struktur

Staphylococcus aureus Streptococcus pyogenes Streptococcus agalactiae

•    Skupina Streptococcus anginosus (zahrnující S. anginosus, S. intermedius a S. constellatus) Antibakteriální aktivita proti jiným relevantním patogenům

Klinická účinnost proti následujícím patogenům nebyla stanovena, i když studie in vitro naznačují, že tyto patogeny budou citlivé na tedizolid za předpokladu, že nezískaly mechanismus rezistence:

•    Staphylococcus lugdunensis Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Sivextro u jedné nebo více podskupin pediatrické populace v léčbě akutních bakteriálních infekcí kůže a kožních struktur (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Perorální a intravenózní tedizolid-fosfát je proléčivo, které je rychle přeměňováno fosfatázami na tedizolid, což je mikrobiologicky aktivní složka. Tento bod projednává pouze farmakokinetický profil tedizolidu. Farmakokinetické studie byly provedeny u zdravých dobrovolníků a populační farmakokinetické analýzy byly provedeny u pacientů ze studií fáze III.

Absorpce

U tedizolidu v ustáleném stavu byly průměrné (SD) hodnoty C_max 2,2 (0,6) a 3,0 (0,7) mikrogramů/ml a hodnoty AUC 25,6 (8,5) a 29,2 (6,2) mikrogramůh/ml podobné při perorálním a i.v. podání tedizolid-fosfátu, v uvedeném pořadí. Absolutní biologická dostupnost tedizolidu je vyšší než 90 %. Při perorálním podání přípravku Sivextro nalačno je maximálních plazmatických koncentrací tedizolidu dosaženo přibližně do 3 hodin po podání dávky.

Při podání tedizolid-fosfátu po jídle s vysokým obsahem tuku jsou maximální koncentrace (C_max) tedizolidu sníženy přibližně o 26 % a je jich dosaženo o 6 hodin později ve srovnání s podáním nalačno, zatímco celková expozice (AUC₀.^) se za podmínek nalačno a po jídle nemění.

Distribuce

Průměrná vazba tedizolidu na lidské plazmatické bílkoviny činí přibližně 70-90 %.

Průměrný distribuční objem tedizolidu v ustáleném stavu u zdravých dospělých (n=8) po podání jedné intravenózní dávky 200 mg tedizolid-fosfátu se pohyboval mezi 67 a 80 l.

Biotransformace

Tedizolid-fosfát je přeměňován endogenními plazmatickými a tkáňovými fosfatázami na mikrobiologicky aktivní složku, tedizolid. Kromě tedizolidu, který představuje přibližně 95 % celkové AUC radiouhlíku v plazmě, se nevyskytují žádné jiné významné cirkulující metabolity. Při inkubaci se směsí lidských jaterních mikrozomů byl tedizolid stabilní, což naznačuje, že tedizolid není substrátem jaterních enzymů CYP450. Na biotransformaci tedizolidu se podílí několik enzymů sulfotransferáz (SULT) (SULT1A1, SULT1A2 a SULT2A1), což vede k tvorbě neaktivního anecirkulujícího sulfátového konjugátu vylučovaného ve výkalech.

Eliminace

Tedizolid je vylučován ve výkalech, především v podobě necirkulujícího sulfátového konjugátu. Po jednorázovém perorálním podání přípravku Sivextro značeného ¹⁴C podaného nalačno byla většina přípravku vyloučena játry, přičemž 81,5 % radioaktivní dávky je vyloučeno stolicí a 18 % močí, a k většině eliminace (>85 %) dochází během 96 hodin. Méně než 3 % podané dávky přípravku Sivextro je vyloučeno jako aktivní tedizolid. Eliminační poločas tedizolidu je přibližně 12 hodin a intravenózní clearance činí 6-7 l/h.

Line arita/nelinearita

Tedizolid vykazoval lineární farmakokinetiku s ohledem na dávku a čas. V dávkovacím rozmezí od 200 mg do 1 200 mg pro jednorázovou perorální dávku a v dávkovacím rozmezí od 100 mg do 400 mg pro intravenózní podání se hodnoty C_max a AUC tedizolidu zvyšovaly přibližně úměrně dávce. Ustálených koncentrací je dosaženo do 3 dnů, což ukazuje na mírnou akumulaci léčivé látky ve výši přibližně 30 % po vícenásobném perorálním nebo intravenózním podávání jedenkrát denně, jak lze předpovídat na základě poločasu činícího přibližně 12 hodin.

Zvláštní populace

Porucha funkce ledvin

Po podání jediné i.v. dávky 200 mg přípravku Sivextro 8 subjektům s těžkou poruchou funkce ledvin definovanou jako eGFR <30 ml/min byla hodnota C_max v podstatě nezměněná a hodnota AUC_0-<X) se změnila o méně než 10 % v porovnání s 8 srovnatelnými zdravými kontrolními subjekty. Hemodialýza nevede k významnému odstranění tedizolidu ze systémového oběhu, jak vyplývá z hodnocení u subjektů v konečné fázi onemocnění ledvin (eGFR <15 ml/min). Hodnota eGFR byla vypočítána pomocí rovnice MDRD4.

Porucha funkce jater

Podání jediné perorální dávky 200 mg přípravku Sivextro pacientům se středně těžkou (n=8) nebo těžkou (n=8) poruchou funkce jater (Child-Pugh třída B a C) nevedlo ke změnám farmakokinetiky tedizolidu.

Starší populace (>65 let)

Po podání jediné perorální dávky přípravku Sivextro 200 mg byla farmakokinetika tedizolidu u starších zdravých dobrovolníků (ve věku 65 let a starších, s alespoň 5 subjekty ve věku nejméně 75 let; n=14) srovnatelná s farmakokinetikou u mladších kontrolních subjektů (ve věku 25 až 45 let; n=14).

Pediatrická populace

Farmakokinetika tedizolidu byla hodnocena u dospívajících subjektů (ve věku 12 až 17 let; n=20) po podání jediné perorální nebo i.v. dávky přípravku Sivextro 200 mg. Průměrné hodnoty C_max a AUC_0-<X) pro perorální nebo i.v. podání tedizolidu 200 mg byly podobné u dospívajících a u zdravých dospělých subjektů.

Pohlaví

Vliv pohlaví na farmakokinetiku přípravku Sivextro byl hodnocen u zdravých mužů a žen v rámci klinických studií a v populační farmakokinetické analýze. Farmakokinetika tedizolidu u mužů a žen byla podobná.

Studie lékových interakcí

Enzymy metabolizující léky

In vitro studie s lidskými jaterními mikrozomy naznačují, že tedizolid-fosfát a tedizolid významně neinhibují metabolismus zprostředkovaný kterýmkoli z následujících izoenzymů cytochromu P450 (CYP1A2, CYP2C19, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 a CYP3A4). V hepatocytech in vitro byla pozorována indukce mRNA pro CYP3A4 (viz bod 4.5).

Bylo identifikováno několik izoforem sulfotransferáz (SULT) in vitro, které jsou schopny konjugovat tedizolid (náležících do několika rodin; SULT1A1, SULT1A2 a SULT2A1), což naznačuje, že pro clearance tedizolidu není rozhodující žádný jediný izoenzym).

Membránové transportéry

Možnost inhibice přenosu zkušebních substrátů důležitých transportérů pro vychytávání (OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT1 a OCT2) a eflux (P-gp a BCRP) léků tedizolidem nebo tedizolid-fosfátem byla studována in vitro. Nebyla pozorována konzistentní inhibice žádného transportéru s výjimkou BCRP, který byl inhibován tedizolidem. Při koncentraci 30 ^M tedizolid inhiboval OATP-1B1 o ~ 30 %.

Inhibice monoaminooxidázy

Tedizolid je reverzibilní inhibitor MAO in vitro; na základě porovnání IC₅₀ a předpokládané plazmatické expozice u člověka se však neočekává žádná interakce. Ve studiích fáze I specificky zaměřených na zkoumání možnosti této interakce nebyly zaznamenány žádné důkazy MAO-A inhibice.

Adrenergní přípravky

Byly provedeny dvě zkřížené, placebem kontrolované studie k hodnocení potenciálu 200 mg perorálního tedizolid-fosfátu v ustáleném stavu pro zvýšení presorické odpovědi na pseudoefedrin atyramin u zdravých jedinců. U pseudoefedrinu nebyly zaznamenány žádné významné změny krevního tlaku nebo srdečního tepu. Medián dávky tyraminu potřebné k vyvolání zvýšení systolického krevního tlaku o >30 mmHg oproti výchozí hodnotě před podáním dávky činil 325 mg u přípravku Sivextro v porovnání s 425 mg u placeba. Neočekává se, že by podávání přípravku Sivextro s potravinami bohatými na tyramin (tj. obsahujícími hladinu tyraminu přibližně 100 mg) vyvolalo presorickou odpověď.

Serotonergní přípravky

Serotonergní účinky při dávkách tedizolid-fosfátu až 30-krát vyšších než ekvivalentní dávka pro člověka se nelišily od kontroly s vehikulem v myším modelu, který předpovídá mozkovou serotonergní aktivitu. Údaje týkající se interakce mezi serotonergními přípravky a tedizolid-fosfátem u pacientů jsou omezené. Subjekty užívající serotonergní přípravky včetně antidepresiv, jako jsou selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI), tricyklická antidepresiva a agonisté serotoninových 5-hydroxytryptaminových (5-HT1) receptorů (triptany), meperidin nebo buspiron byly ze studií fáze III vyloučeny.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Dlouhodobé studie kancerogenity u tedizolid-fosfátu nebyly provedeny.

Opakované perorální a intravenózní podávání tedizolid-fosfátu u potkanů v 1-měsíčních a 3-měsíčních toxikologických studiích vyvolalo na dávce a čase závislou hypocelularitu kostní dřeně (myeloidní, erytroidní a megakaryocytovou), s přidruženým snížením počtu cirkulujících erytrocytů, leukocytů a trombocytů. Tyto účinky vykazovaly známky reverzibility a docházelo k nim při hladinách plazmatické expozice tedizolidu (AUC) >6-krát vyšších, než je plazmatická expozice spojená s terapeutickou dávkou u člověka. Jednoměsíční imunotoxikologická studie u potkanů prokázala, že opakované perorální podávání tedizolid-fosfátu významně snižuje počet slezinných B buněk a T buněk a snižuje plazmatické titry IgG. K těmto účinkům docházelo při hladinách plazmatické expozice tedizolidu (AUC) >3-krát vyšších, než je předpokládaná expozice v lidské plazmě spojená s terapeutickou dávkou.

Zvláštní neuropatologická studie byla provedena u pigmentovaných potkanů Long Evans, kterým byl tedizolid-fosfát podáván denně po dobu až 9 měsíců. Tato studie používala citlivé morfologické hodnocení tkáně periferního a centrálního nervového systému fixované perfuzní fixací. Po 1, 3, 6 nebo 9 měsících perorálního podávání až v dávkách, které vedly k hladinám plazmatické expozice (AUC) až 8-krát vyšším než předpokládaná plazmatická expozice u člověka při perorální terapeutické dávce, nebyly s tedizolidem spojovány žádné známky neurotoxicity, zahrnující neurobehaviorální změny anebo optickou nebo periferní neuropatii.

Všechny in vitro (bakteriální reverzní mutace [Amesův test], test chromozomálních aberací na plicních buňkách čínského křečka [CHL]) i in vivo (mikronukleový test na myší kostní dřeni, neplánovaná syntéza DNA na potkaních játrech) testy genotoxicity tedizolid-fosfátu byly negativní. Testy genotoxicity byly také provedeny s tedizolidem, který je tvořen z tedizolid-fosfátu po metabolické aktivaci (in vitro a in vivo). Výsledky testů na genotoxicitu tedizolidu byly pozitivní v in vitro testu chromozomálních aberací na buňkách CHL, ale negativní v ostatních in vitro testech (Amesově testu, testu mutagenity na myším lymfomu) a v in vivo mikronukleovém testu na myší kostní dřeni.

Tedizolid-fosfát neměl žádné nežádoucí účinky na fertilitu nebo reprodukční výkonnost u potkaních samců, včetně spermatogeneze, při perorálních dávkách až do maximální testované dávky 50 mg/kg/den ani u dospělých potkaních samic při perorálních dávkách až do maximální testované dávky 15 mg/kg/den. Tyto hladiny dávky odpovídají > 5,3-násobnému rozmezí expozice u samců a > 4,2-násobnému rozmezí expozice u samic ve srovnání s plazmatickými hladinami tedizolidu AUC₀_24 při perorální terapeutické dávce u člověka.

Studie embryofetálního vývoje u myší a potkanů nepřinesly žádné důkazy teratogenního účinku při 4-krát a 6-krát vyšších hladinách expozice, v uvedeném pořadí, než jsou hladiny předpokládané u člověka. Embryofetální studie ukázaly, že tedizolid-fosfát vyvolává fetální vývojovou toxicitu u myší a potkanů. K účinkům na fetální vývoj vyskytujícím se u myší bez výskytu mateřské toxicity patřila snížená hmotnost plodu a zvýšený výskyt fuze žeberní chrupavky (exacerbace normální genetické predispozice ke sternálním variacím v myším kmenu CD-1) při vysoké dávce 25 mg/kg/den (4-násobek odhadované hladiny expozice u člověka na základě hodnot AUC). U potkanů byla při vysoké dávce 15 mg/kg/den (6-násobek odhadované expozice u člověka na základě hodnot AUC) pozorována snížená hmotnost plodu a zvýšený výskyt kostních variací včetně snížené osifikace hrudní kosti, obratlů a lebky, a tyto účinky byly spojeny s mateřskou toxicitou (snížená tělesná hmotnost matky). Hodnoty NOAEL (No Observed Adverse Effect Level, hladina, při níž nejsou pozorovány žádné nežádoucí účinky) pro fetální toxicitu u myší (5 mg/kg/den), jakož i pro mateřskou a fetální toxicitu u potkanů (2,5 mg/kg/den) byly spojeny s plazmatickými hodnotami plochy pod křivou (AUC) u tedizolidu přibližně odpovídajícími hodnotě AUC u tedizolidu spojené s perorální terapeutickou dávkou u člověka.

Tedizolid se vylučuje do mléka kojících potkanů, a pozorované koncentrace byly podobné koncentracím v mateřské plazmě.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

Jádro tablety

Mikrokrystalická celulóza

Mannitol

Povidon

Krospovidon

Magnesium-stearát

Potahová vrstva Polyvinylalkohol Oxid titaničitý (E171)

Makrogol

Mastek

Oxid železitý žlutý (E172)

6.2    Inkompatibility Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti

3 roky.

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5    Druh obalu a obsah balení

6x1 tableta v perforovaných jednodávkových blistrech odolných dětem

z hliníkové/polyethylentereftalátové (PET)/papírové fólie a průhledného filmu z polyvinylchloridu (PVC)/polyvinylidenchloridu (PVdC).

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Merck Sharp & Dohme Ltd Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU Velká Británie

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/15/991/001

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 23. březen 2015

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.

1.    NÁZEV PŘÍPRAVKU

Sivextro 200 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok

2.    KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna injekční lahvička obsahuje tedizolidi dinatrii phosphas, což odpovídá tedizolidi phosphas 200 mg.

Po rekonstituci jeden ml obsahuje tedizolidi phosphas 50 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.    LÉKOVÁ FORMA

Prášek pro koncentrát pro infuzní roztok (prášek pro koncentrát).

Bílý až téměř bílý prášek.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Přípravek Sivextro je indikován k léčbě akutních bakteriálních infekcí kůže a kožních struktur (ABSSSI) u dospělých (viz body 4.4 a 5.1).

Je nutno vzít v úvahu oficiální doporučení pro správné používání antibakteriálních látek.

4.2    Dávkování a způsob podání

Dávkování

Potahované tablety nebo prášek pro koncentrát pro infuzní roztok tedizolid-fosfátu se mohou používat jako úvodní léčba. Pacienty, kteří zahájí léčbu parenterální formou, lze převést na perorální formu, pokud je to klinicky indikováno.

Doporučená dávka a délka léčby

Doporučené dávkování je 200 mg jednou denně po dobu 6 dnů.

Bezpečnost a účinnost tedizolid-fosfátu podávaného po dobu delší než 6 dnů nebyla u pacientů stanovena (viz bod 4.4).

Vynechání dávky

V případě vynechání dávky má být dávka pacientovi podána co nejdříve, a to kdykoli až do 8 hodin před další plánovanou dávkou. Pokud do další dávky zbývá méně než 8 hodin, lékař pak má počkat až do doby další plánované dávky. Následující dávka se nemá zdvojnásobovat, aby se nahradila vynechaná dávka.

Starší pacienti (>65 let)

Úprava dávkování není nutná (viz bod 5.2). Klinické zkušenosti u pacientů >75 let jsou omezené.

Porucha funkce jater

Úprava dávkování není nutná (viz bod 5.2).

Porucha funkce ledvin

Úprava dávkování není nutná (viz bod 5.2).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost tedizolid-fosfátu u dětí a dospívajících do 18 let věku nebyla dosud stanovena. V současnosti dostupné údaje jsou popsány v bodě 5.2, ale na jejich základě nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování.

Způsob podání

Přípravek Sivextro musí být podáván intravenózní infuzí po dobu 60 minut.

Návod k rekonstituci a naředění tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6.

4.3    Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití Pacienti s neutropenií

Bezpečnost a účinnost tedizolid-fosfátu u pacientů s neutropenií (počet neutrofilů <1 000 buněk/mm³) nebyla zkoumána. U zvířecího modelu infekce byla antibakteriální aktivita tedizolid-fosfátu snížena při absenci granulocytů. Klinický význam tohoto nálezu není znám. Při léčbě pacientů s neutropenií a ABSSSI je třeba zvážit alternativní možnosti léčby (viz bod 5.1).

Mitochondriální dysfunkce

Tedizolid inhibuje mitochondriální proteosyntézu. V důsledku této inhibice se mohou vyskytnout nežádoucí účinky jako např. laktátová acidóza, anémie a neuropatie (optická a periferní). Tyto příhody byly pozorovány u jiného přípravku ze skupiny oxazolidinonových antibiotik při podávání po dobu přesahující dobu podávání doporučenou pro přípravek Sivextro.

Myelosuprese

U několika subjektů byl během léčby tedizolid-fosfátem pozorován snížený počet trombocytů, snížená hladina hemoglobinu a snížený počet neutrofilů. V případech, kdy byl tedizolid vysazen, se ovlivněné hematologické parametry navrátily k hladinám před léčbou. Myelosuprese (zahrnující anémii, leukopenii, pancytopenii a trombocytopenii) byla hlášena u pacientů léčených jiným přípravkem ze skupiny oxazolidinonových antibiotik, a riziko těchto účinků podle všeho souviselo s délkou léčby.

Periferní neuropatie a poruchy optického nervu

Periferní neuropatie, jakož i optická neuropatie někdy progredující až do ztráty zraku, byla hlášena u pacientů léčených jiným přípravkem ze skupiny oxazolidinonových antibiotik při délce léčby přesahující délku léčby doporučenou pro přípravek Sivextro. Neuropatie (optická a periferní) nebyla hlášena u pacientů léčených tedizolid-fosfátem po doporučenou délku léčby v trvání 6 dnů. Všechny pacienty je třeba upozornit, aby hlásili příznaky poškození zraku, jako jsou změny zrakové ostrosti, změny barevného vidění, rozmazané vidění nebo poruchy zorného pole. V těchto případech se doporučuje neprodlené vyhodnocení a v případě potřeby odeslání k očnímu lékaři.

Laktátová acidóza

Laktátová acidóza byla hlášena při používání jiného přípravku ze skupiny oxazolidinonových antibiotik. Laktátová acidóza nebyla hlášena u pacientů léčených tedizolid-fosfátem po doporučenou délku léčby v trvání 6 dnů.

Hypersenzitivní reakce

Tedizolid-fosfát je třeba podávat s opatrností u pacientů se známou hypersenzitivitou na jiné oxazolidinony, jelikož se může vyskytnout zkřížená hypersenzitivita.

Průjem vyvolaný Clostridium difficile

Při podávání tedizolid-fosfátu byl hlášen průjem vyvolaný Clostridium difficile (Clostridium difficile associated diarrhoea - CDAD) (viz bod 4.8). Závažnost CDAD se může pohybovat od lehkého průjmu až po fatální kolitidu. Léčba antibakteriálními přípravky vyvolává změny normální flóry tlustého střeva, a může umožnit přemnožení C. difficile.

Na CDAD se musí pomýšlet u všech pacientů, u kterých se objeví těžký průjem po používání antibiotik. Je nutno získat a vést důkladnou anamnézu, jelikož výskyt CDAD byl hlášen více než dva měsíce po podání antibakteriálních přípravků.

Při podezření na CDAD nebo při jeho potvrzení je třeba tedizolid-fosfát a pokud možno další antibakteriální přípravky, které nejsou zaměřené proti C. difficile, vysadit a je třeba neprodleně zahájit náležitá léčebná opatření. Mají být zvážena příslušná podpůrná opatření, antibiotická léčba C. difficile a chirurgické vyšetření. V této situaci jsou kontraindikovány léčivé přípravky inhibující peristaltiku.

Inhibice monoaminooxidázy

Tedizolid je reverzibilní, neselektivní inhibitor monoaminooxidázy (MAO) in vitro (viz bod 4.5). Serotoninový syndrom

Existují spontánní hlášení serotoninového syndromu souvisejícího se současným podáváním jiného přípravku ze skupiny oxazolidinonových antibiotik spolu se serotonergními přípravky (viz bod 4.5).

Neexistují žádné klinické zkušenosti z fáze III u pacientů, kterým byl přípravek Sivextro podáván současně se serotonergními přípravky, jako jsou selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI), inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu (SNRI), tricyklická antidepresiva, inhibitory MAO, triptany a jiné léky s možnou adrenergní nebo serotonergní aktivitou.

Necitlivé mikroorganismy

Předepisování tedizolid-fosfátu při absenci průkazu bakteriální infekce nebo silného podezření na ni zvyšuje riziko vzniku rezistentních bakterií.

Tedizolid-fosfát zpravidla není účinný proti gramnegativním bakteriím.

Ženy ve fertilním věku

Ženy ve fertilním věku musí během užívání tedizolid-fosfátu používat spolehlivou antikoncepci.

V současné době není známo, zda může tedizolid-fosfát snižovat účinnost hormonální antikoncepce, a proto musí ženy užívající hormonální antikoncepci používat další antikoncepční metodu (viz bod 4.5).

Omezenost klinických údajů

Bezpečnost a účinnost tedizolid-fosfátu podávaného po dobu delší než 6 dnů nebyla stanovena.

U ABSSSI byly druhy léčených infekcí omezeny jen na celulitidu/erysipel nebo závažné kožní abscesy a na ranné infekce. Jiné druhy kožních infekcí nebyly studovány.

Existují omezené zkušenosti s tedizolid-fosfátem v léčbě pacientů se souběžnými akutními bakteriálními infekcemi kůže a kožních struktur a sekundární bakteriemií a nejsou žádné zkušenosti s léčbou ABSSSI doprovázených těžkou sepsí nebo septickým šokem.

Do kontrolovaných klinických studií nebyli zařazeni pacienti s neutropenií (počet neutrofilů <1 000 buněk/mm³) nebo těžce imunokompromitovaní pacienti.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Farmakokinetické interakce

Na základě výsledků in vitro existuje riziko enzymové indukce tedizolid-fosfátem. To může vést ke snížené účinnosti současně podávaných léčivých přípravků, které jsou substráty s úzkým terapeutickým rozmezím pro CYP3A4 (jako je perorální midazolam, triazolam, alfentanil, cyklosporin, fentanyl, pimozid, chinidin, sirolimus a takrolimus), CYP2B6 (efavirenz), CYP2C9 (warfarin) a P-gp (digoxin). Enzymová indukce tedizolid-fosfátem může též snižovat účinnost perorální hormonální antikoncepce (viz bod 4.4). Toto není úplný seznam; přečtěte si prosím Souhrn údajů o přípravku pro současně podávaný léčivý přípravek.

Na základě in vitro údajů existuje možnost inhibice přenašeče organických aniontů (OATP1B1) tedizolid-fosfátem. Význam pro podmínky in vivo není znám. Inhibice OATP1B1 by mohla vést ke zvýšené expozici léčivých přípravků, jako jsou statiny (atorvastatin, fluvastatin, pitavastatin a lovastatin), repaglinid, bosentan, valsartan, olmesartan a glyburid. Pokud je to možné, mělo by být během šesti dnů léčby tedizolid-fosfátem zváženo dočasné vysazení současně podávaného léčivého přípravku.

Farmakodynamické interakce

Inhibitory monoaminooxidázy

Tedizolid je reverzibilní inhibitor monoaminooxidázy (MAO) in vitro; porovnají-li se však hodnoty IC₅₀ pro inhibici MAO-A a předpokládaná plazmatická expozice u člověka, žádné interakce se neočekávají. Byly provedeny studie lékových interakcí ke zjištění účinků 200 mg perorálního přípravku Sivextro v ustáleném stavu na presorické účinky pseudoefedrinu a tyraminu u zdravých dobrovolníků. U těchto zdravých dobrovolníků nebyly při podávání pseudoefedrinu pozorovány žádné významné změny krevního tlaku či srdečního tepu, a nebylo pozorováno žádné klinicky významné zvýšení citlivosti k tyraminu.

Možné serotonergní interakce

Potenciál serotonergních interakcí nebyl studován ani u pacientů, ani u zdravých dobrovolníků (viz bod 5.2).

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Údaje o podávání tedizolid-fosfátu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie u myší a potkanů prokázaly účinky na vývoj (viz bod 5.3). Podávání tedizolid-fosfátu v těhotenství se z preventivních důvodů nedoporučuje.

Kojení

Není známo, zda se tedizolid-fosfát nebo jeho metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Tedizolid se vylučuje do mateřského mléka u potkanů (viz bod 5.3). Riziko pro kojené dítě nelze vyloučit. Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby pro matku je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo ukončit/přerušit podávání přípravku Sivextro.

Fertilita

Účinky tedizolid-fosfátu na fertilitu u člověka nebyly studovány. Studie tedizolid-fosfátu na zvířatech nenaznačují škodlivé účinky na fertilitu (viz bod 5.3).

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje nebyly provedeny. Sivextro může mít malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje, jelikož může vyvolat závratě, únavu nebo, méně často, ospalost (viz bod 4.8).

4.8    Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Bezpečnost tedizolid-fosfátu byla hodnocena u celkem 1 485 subjektů, které dostaly nejméně jednu dávku tedizolid-fosfátu podanou buď perorálně nebo intravenózně. Primární bezpečnostní databáze sestává z klinických studií fáze III, ve kterých 662 subjektů dostalo 200 mg tedizolid-fosfátu perorálně a/nebo intravenózně (331/662 pacientů) po dobu maximálně 6 dnů.

U přibližně 22,4 % pacientů léčených přípravkem Sivextro v klinických studiích fáze III (n=662) se vyskytl nejméně jeden nežádoucí účinek vzniklý při léčbě. Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky vyskytujícími se u pacientů dostávajících tedizolid-fosfát v souhrnných kontrolovaných klinických studiích fáze III (tedizolid 200 mg jednou denně po dobu 6 dnů) byla nauzea (6,9 %), bolest hlavy (3,5 %), průjem (3,2 %) a zvracení (2,3 %), a tyto nežádoucí účinky byly zpravidla mírné až střední závažnosti.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Následující nežádoucí účinky byly identifikovány v rámci dvou komparativních pivotních studií fáze III s přípravkem Sivextro (Tabulka 1). Při porovnání pacientů dostávajících pouze intravenózní přípravek Sivextro s pacienty, kterým byl přípravek podáván pouze perorálně, byl bezpečnostní profil podobný, s výjimkou vyššího hlášeného výskytu gastrointestinálních poruch spojených s perorálním podáním. Nežádoucí účinky jsou seřazeny podle preferovaného termínu a třídy orgánových systémů a podle frekvence. Frekvence jsou definovány takto: velmi časté (>1/10); časté (>1/100 až <1/10); méně časté (>1/1 000 až <1/100); vzácné (>1/10 000 až <1/1 000); velmi vzácné (<1/10 000).

Frekvence nežádoucích účinků podle třídy orgánových systémů v souhrnných komparativních klinických studiích fáze III

Třída orgánových systémů	Časté	Méně časté
Infekce a infestace		Vulvovaginální mykotická infekce
		Mykotické infekce
		Vulvovaginální kandidóza
		Absces
		Kolitida vyvolaná Clostridium difficile
		Dermatofytóza
		Orální kandidóza
		Infekce dýchacích cest
Poruchy krve a lymfatického systému		Lymfadenopatie
Poruchy imunitního systému		Hypersenzitivita na léčivou látku
Poruchy metabolismu a výživy		Dehydratace
		Nedostatečně kontrolovaný diabetes mellitus
		Hyperkalemie
Psychiatrické poruchy		Insomnie
		Porucha spánku
		Úzkost
		Noční můry
Poruchy nervového systému	Bolest hlavy	Somnolence
	Závrať	Dysgeuzie
		Třes
		Parestézie
		Hypestézie
Poruchy oka		Rozmazané vidění
		Mušky ve sklivci
Srdeční poruchy		Bradykardie
Cévní poruchy		Zrudnutí
		Návaly horka
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy		Kašel
		Sucho v nose
		Plicní kongesce
Gastrointestinální poruchy	Nauzea	Bolest břicha
	Průjem	Zácpa
	Zvracení	Břišní diskomfort
		Sucho v ústech
		Dyspepsie
		Bolest v horní části břicha
		Flatulence
		Gastroezofageální refluxní choroba
		Hematochezie
		Říhání

Třída orgánových systémů	Časté	Méně časté
Poruchy kůže a podkožní tkáně	Generalizovaný pruritus	Hyperhidróza
		Pruritus
		Vyrážka
		Urtikarie
		Alopecie
		Erytematózní vyrážka
		Generalizovaná vyrážka
		Akné
		Alergický pruritus
		Makulopapulární vyrážka
		Papulární vyrážka
		Svědivá vyrážka
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně		Artralgie
		Svalové křeče
		Bolest zad
		Nepříjemné pocity v končetinách
		Bolest šíje
Poruchy ledvin a močových cest		Abnormální pach moči
Poruchy reprodukčního systému a prsu		Vulvovaginální pruritus
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace	Únava	Zimnice
		Bolest v místě infuze
		Flebitida v místě infuze
		Podrážděnost
		Pyrexie
		Reakce spojená s infuzí
		Periferní edém
Vyšetření		Snížená síla stisku
		Zvýšení hladin transamináz
		Snížení počtu bílých krvinek

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

V případě předávkování je třeba přípravek Sivextro vysadit a podat všeobecnou podpůrnou léčbu. Hemodialýza nevede k významnému odstranění tedizolidu ze systémového oběhu. Nejvyšší jednotlivá dávka podaná v klinických studiích činila 1200 mg. Všechny nežádoucí účinky při tomto dávkování byly mírné nebo střední závažnosti.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antibakteriální léčiva pro systémovou aplikaci, jiná antibakteriální léčiva, ATC kód: J01XX11

Mechanismus účinku

Tedizolid-fosfát je oxazolidinon-fosfátové proléčivo. Antibakteriální aktivita tedizolidu je

zprostředkována vazbou na 50S podjednotku bakteriálního ribozomu, což vede k inhibici proteosyntézy.

Tedizolid je účinný zejména proti grampozitivním bakteriím.

Tedizolid působí in vitro bakteriostaticky na enterokoky, stafylokoky a streptokoky. Rezistence

Nejčastěji zaznamenané mutace u stafylokoků a enterokoků vedoucí k rezistenci na oxazolidinony se nacházejí v jedné nebo více kopiích genů pro 23S rRNA (G2576U a T2500A).

Organismy, které jsou rezistentní na oxazolidinony následkem mutací v chromozomálních genech kódujících 23S rRNA nebo ribozomální proteiny (L3 a L4), jsou zpravidla zkříženě rezistentní k tedizolidu.

Další mechanismus rezistence je kódován genem pro rezistenci na chloramfenikol-florfenikol (cfr) umístěným v plazmidu a asociovaným s transpozonem; stafylokoky a enterokoky tímto získávají rezistenci na oxazolidinony, fenikoly, linkosamidy, pleuromutiliny, streptogramin A a 16-členné makrolidy. Díky hydroxymethylové skupině na pozici C5 si tedizolid zachovává aktivitu proti kmenům Staphylococcus aureus, které exprimují gen cfr při absenci chromozomálních mutací.

Mechanismus účinku se liší od mechanismu účinku antibakteriálních léčivých přípravků ze skupiny neoxazolidinonových antibiotik; z tohoto důvodu není zkřížená rezistence mezi tedizolidem a jinými skupinami antibakteriálních léčivých přípravků pravděpodobná.

Antibakteriální aktivita v kombinaci s jinými antibakteriálními a antimykotickými přípravky

In vitro studie hodnotící lékové kombinace tedizolidu a amfotericinu B, aztreonamu, ceftazidimu, ceftriaxonu, ciprofloxacinu, klindamycinu, kolistinu, daptomycinu, gentamicinu, imipenemu, ketokonazolu, minocyklinu, piperacilinu, rifampicinu, terbinafinu, trimethoprim/sulfamethoxazolu a vankomycinu naznačují, že nebyla prokázána ani synergie, ani antagonismus.

Hraniční hodnoty pro testování citlivosti

Hraniční hodnoty minimální inhibiční koncentrace (MIC) stanovené Evropským výborem pro testování antimikrobiální citlivosti (EUCAST) jsou:

Organismus	Minimální inhibiční koncentrace (mg/l)
	Citlivý (<C)	Rezistentní (R>)
Staphylococcus spp.	0,5	0,5
Beta-hemolytické streptokoky skupiny A,B,C,G	0,5	0,5
Skupina viridujících streptokoků (pouze skupina Streptococcus anginosus)	0,25	0,25

Farmakokinetický/farmakodynamický vztah

Modely infekcí S. aureus ve stehně a plicích u myší ukázaly, že farmakodynamickým parametrem nejlépe korelujícím s účinností byl poměr AUC/MIC.

V modelu infekce S. aureus ve stehně u myší byla antibakteriální aktivita tedizolidu snížena při absenci granulocytů. Poměr AUC/MIC potřebný k dosažení bakteriostáze u neutropenických myší činil nejméně 16-násobek tohoto poměru u imunokompetentních zvířat (viz bod 4.4).

Klinická účinnost proti specifickým patogenům

V klinických studiích byla prokázána účinnost proti patogenům uvedeným u každé indikace, které byly citlivé na tedizolid in vitro.

Akutní bakteriální infekce kůže a kožních struktur

•    Staphylococcus aureus

•    Streptococcus pyogenes

•    Streptococcus agalactiae

•    Skupina Streptococcus anginosus (zahrnující S. anginosus, S. intermedius a S. constellatus) Antibakteriální aktivita proti jiným relevantním patogenům

Klinická účinnost proti následujícím patogenům nebyla stanovena, i když studie in vitro naznačují, že tyto patogeny budou citlivé na tedizolid za předpokladu, že nezískaly mechanismus rezistence:

•    Staphylococcus lugdunensis Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Sivextro u jedné nebo více podskupin pediatrické populace v léčbě akutních bakteriálních infekcí kůže a kožních struktur (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

5.2    Farmakokinetické vlastnosti

Perorální a intravenózní tedizolid-fosfát je proléčivo, které je rychle přeměňováno fosfatázami na tedizolid, což je mikrobiologicky aktivní složka. Tento bod projednává pouze farmakokinetický profil tedizolidu. Farmakokinetické studie byly provedeny u zdravých dobrovolníků a populační farmakokinetické analýzy byly provedeny u pacientů ze studií fáze III.

Absorpce

U tedizolidu v ustáleném stavu byly průměrné (SD) hodnoty C_max 2,2 (0,6) a 3,0 (0,7) mikrogramů/ml a hodnoty AUC 25,6 (8,5) a 29,2 (6,2) mikrogramůh/ml podobné při perorálním a i.v. podání tedizolid-fosfátu, v uvedeném pořadí. Absolutní biologická dostupnost tedizolidu je vyšší než 90 %. Při perorálním podání přípravku Sivextro nalačno je maximálních plazmatických koncentrací tedizolidu dosaženo přibližně do 3 hodin po podání dávky.

Při podání tedizolid-fosfátu po jídle s vysokým obsahem tuku jsou maximální koncentrace (C_max) tedizolidu sníženy přibližně o 26 % a je jich dosaženo o 6 hodin později ve srovnání s podáním nalačno, zatímco celková expozice (AUC₀.^) se za podmínek nalačno a po jídle nemění.

Distribuce

Průměrná vazba tedizolidu na lidské plazmatické bílkoviny činí přibližně 70-90 %.

Průměrný distribuční objem tedizolidu v ustáleném stavu u zdravých dospělých (n=8) po podání jedné intravenózní dávky 200 mg tedizolid-fosfátu se pohyboval mezi 67 a 80 l.

Biotransformace

Tedizolid-fosfát je přeměňován endogenními plazmatickými a tkáňovými fosfatázami na mikrobiologicky aktivní složku, tedizolid. Kromě tedizolidu, který představuje přibližně 95 % celkové AUC radiouhlíku v plazmě, se nevyskytují žádné jiné významné cirkulující metabolity. Při inkubaci se směsí lidských jaterních mikrozomů byl tedizolid stabilní, což naznačuje, že tedizolid není substrátem jaterních enzymů CYP450. Na biotransformaci tedizolidu se podílí několik enzymů sulfotransferáz (SULT) (SULT1A1, SULT1A2 a SULT2A1), což vede k tvorbě neaktivního a necirkulujícího sulfátového konjugátu vylučovaného ve výkalech.

Eliminace

Tedizolid je vylučován ve výkalech, především v podobě necirkulujícího sulfátového konjugátu. Po jednorázovém perorálním podání přípravku Sivextro značeného ¹⁴C podaného nalačno byla většina přípravku vyloučena játry, přičemž 81,5 % radioaktivní dávky je vyloučeno stolicí a 18 % močí, a k většině eliminace (>85 %) dochází během 96 hodin. Méně než 3 % podané dávky přípravku Sivextro je vyloučeno jako aktivní tedizolid. Eliminační poločas tedizolidu je přibližně 12 hodin a intravenózní clearance činí 6-7 l/h.

Linearita/nelinearita

Tedizolid vykazoval lineární farmakokinetiku s ohledem na dávku a čas. V dávkovacím rozmezí od 200 mg do 1 200 mg pro jednorázovou perorální dávku a v dávkovacím rozmezí od 100 mg do 400 mg pro intravenózní podání se hodnoty C_max a AUC tedizolidu zvyšovaly přibližně úměrně dávce. Ustálených koncentrací je dosaženo do 3 dnů, což ukazuje na mírnou akumulaci léčivé látky ve výši přibližně 30 % po vícenásobném perorálním nebo intravenózním podávání jedenkrát denně, jak lze předpovídat na základě poločasu činícího přibližně 12 hodin.

Zvláštní populace

Porucha funkce ledvin

Po podání jediné i.v. dávky 200 mg přípravku Sivextro 8 subjektům s těžkou poruchou funkce ledvin definovanou jako eGFR <30 ml/min byla hodnota C_max v podstatě nezměněná a hodnota AUC₀_<» se změnila o méně než 10 % v porovnání s 8 srovnatelnými zdravými kontrolními subjekty. Hemodialýza nevede k významnému odstranění tedizolidu ze systémového oběhu, jak vyplývá z hodnocení u subjektů v konečné fázi onemocnění ledvin (eGFR <15 ml/min). Hodnota eGFR byla vypočítána pomocí rovnice MDRD4.

Porucha funkce jater

Podání jediné perorální dávky 200 mg přípravku Sivextro pacientům se středně těžkou (n=8) nebo těžkou (n=8) poruchou funkce jater (Child-Pugh třída B a C) nevedlo ke změnám farmakokinetiky tedizolidu.

Starší populace (>65 let)

Po podání jediné perorální dávky přípravku Sivextro 200 mg byla farmakokinetika tedizolidu u starších zdravých dobrovolníků (ve věku 65 let a starších, s alespoň 5 subjekty ve věku nejméně 75 let; n=14) srovnatelná s farmakokinetikou u mladších kontrolních subjektů (ve věku 25 až 45 let; n=14).

Pediatrická populace

Farmakokinetika tedizolidu byla hodnocena u dospívajících subjektů (ve věku 12 až 17 let; n=20) po podání jediné perorální nebo i.v. dávky přípravku Sivextro 200 mg. Průměrné hodnoty C_max a AUC₀.^ pro perorální nebo i.v. podání tedizolidu 200 mg byly podobné u dospívajících a u zdravých dospělých subjektů.

Pohlaví

Vliv pohlaví na farmakokinetiku přípravku Sivextro byl hodnocen u zdravých mužů a žen v rámci klinických studií a v populační farmakokinetické analýze. Farmakokinetika tedizolidu u mužů a žen byla podobná.

Studie lékových interakcí

Enzymy metabolizující léky

In vitro studie s lidskými jaterními mikrozomy naznačují, že tedizolid-fosfát a tedizolid významně neinhibují metabolismus zprostředkovaný kterýmkoli z následujících izoenzymů cytochromu P450 (CYP1A2, CYP2C19, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 a CYP3A4). V hepatocytech in vitro byla pozorována indukce mRNA pro CYP3A4 (viz bod 4.5).

Bylo identifikováno několik izoforem sulfotransferáz (SULT) in vitro, které jsou schopny konjugovat tedizolid (náležících do několika rodin; SULT1A1, SULT1A2 a SULT2A1), což naznačuje, že pro clearance tedizolidu není rozhodující žádný jediný izoenzym).

Membránové transportéry

Možnost inhibice přenosu zkušebních substrátů důležitých transportérů pro vychytávání (OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT1 a OCT2) a eflux (P-gp a BCRP) léků tedizolidem nebo tedizolid-fosfátem byla studována in vitro. Nebyla pozorována konzistentní inhibice žádného transportéru s výjimkou BCRP, který byl inhibován tedizolidem. Při koncentraci 30 ^M tedizolid inhiboval OATP1B1 o ~ 30 %.

Inhibice monoaminooxidázy

Tedizolid je reverzibilní inhibitor MAO in vitro; na základě porovnání IC₅₀ a předpokládané plazmatické expozice u člověka se však neočekává žádná interakce. Ve studiích fáze I specificky zaměřených na zkoumání možnosti této interakce nebyly zaznamenány žádné důkazy MAO-A inhibice.

Adrenergní přípravky

Byly provedeny dvě zkřížené, placebem kontrolované studie k hodnocení potenciálu 200 mg perorálního tedizolid-fosfátu v ustáleném stavu pro zvýšení presorické odpovědi na pseudoefedrin a tyramin u zdravých jedinců. U pseudoefedrinu nebyly zaznamenány žádné významné změny krevního tlaku nebo srdečního tepu. Medián dávky tyraminu potřebné k vyvolání zvýšení systolického krevního tlaku o >30 mmHg oproti výchozí hodnotě před podáním dávky činil 325 mg u přípravku Sivextro v porovnání s 425 mg u placeba. Neočekává se, že by podávání přípravku Sivextro s potravinami bohatými na tyramin (tj. obsahujícími hladinu tyraminu přibližně 100 mg) vyvolalo presorickou odpověď.

Serotonergní přípravky

Serotonergní účinky při dávkách tedizolid-fosfátu až 30-krát vyšších než ekvivalentní dávka pro člověka se nelišily od kontroly s vehikulem v myším modelu, který předpovídá mozkovou serotonergní aktivitu. Údaje týkající se interakce mezi serotonergními přípravky a tedizolid-fosfátem u pacientů jsou omezené. Subjekty užívající serotonergní přípravky včetně antidepresiv, jako jsou selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI), tricyklická antidepresiva a agonisté serotoninových 5-hydroxytryptaminových (5-HT1) receptorů (triptany), meperidin nebo buspiron byly ze studií fáze III vyloučeny.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Dlouhodobé studie kancerogenity u tedizolid-fosfátu nebyly provedeny.

Opakované perorální a intravenózní podávání tedizolid-fosfátu u potkanů v 1-měsíčních a 3-měsíčních toxikologických studiích vyvolalo na dávce a čase závislou hypocelularitu kostní dřeně (myeloidní, erytroidní a megakaryocytovou), s přidruženým snížením počtu cirkulujících erytrocytů, leukocytů a trombocytů. Tyto účinky vykazovaly známky reverzibility a docházelo k nim při hladinách plazmatické expozice tedizolidu (AUC) >6-krát vyšších, než je plazmatická expozice spojená s terapeutickou dávkou u člověka. Jednoměsíční imunotoxikologická studie u potkanů prokázala, že opakované perorální podávání tedizolid-fosfátu významně snižuje počet slezinných B buněk a T buněk a snižuje plazmatické titry IgG. K těmto účinkům docházelo při hladinách plazmatické expozice tedizolidu (AUC) >3-krát vyšších, než je předpokládaná expozice v lidské plazmě spojená s terapeutickou dávkou.

Zvláštní neuropatologická studie byla provedena u pigmentovaných potkanů Long Evans, kterým byl tedizolid-fosfát podáván denně po dobu až 9 měsíců. Tato studie používala citlivé morfologické hodnocení tkáně periferního a centrálního nervového systému fixované perfuzní fixací. Po 1, 3, 6 nebo 9 měsících perorálního podávání až v dávkách, které vedly k hladinám plazmatické expozice (AUC) až 8krát vyšším než předpokládaná plazmatická expozice u člověka při perorální terapeutické dávce, nebyly s tedizolidem spojovány žádné známky neurotoxicity, zahrnující neurobehaviorální změny anebo optickou nebo periferní neuropatii.

Všechny in vitro (bakteriální reverzní mutace [Amesův test], test chromozomálních aberací na plicních buňkách čínského křečka [CHL]) i in vivo (mikronukleový test na myší kostní dřeni, neplánovaná syntéza DNA na potkaních játrech) testy genotoxicity tedizolid-fosfátu byly negativní. Testy genotoxicity byly také provedeny s tedizolidem, který je tvořen z tedizolid-fosfátu po metabolické aktivaci (in vitro a in vivo). Výsledky testů na genotoxicitu tedizolidu byly pozitivní v in vitro testu chromozomálních aberací na buňkách CHL, ale negativní v ostatních in vitro testech (Amesově testu, testu mutagenity na myším lymfomu) a v in vivo mikronukleovém testu na myší kostní dřeni.

Tedizolid-fosfát neměl žádné nežádoucí účinky na fertilitu nebo reprodukční výkonnost u potkaních samců, včetně spermatogeneze, při perorálních dávkách až do maximální testované dávky 50 mg/kg/den ani u dospělých potkaních samic při perorálních dávkách až do maximální testované dávky 15 mg/kg/den. Tyto hladiny dávky odpovídají >5,3-násobnému rozmezí expozice u samců a >4,2-krát rozmezí expozice u samic ve srovnání s plazmatickými hladinami tedizolidu AUC_0-24 při perorální terapeutické dávce u člověka.

Studie embryofetálního vývoje u myší a potkanů nepřinesly žádné důkazy teratogenního účinku při 4-krát a 6-krát vyšších hladinách expozice, v uvedeném pořadí, než jsou hladiny předpokládané u člověka. Embryofetální studie ukázaly, že tedizolid-fosfát vyvolává fetální vývojovou toxicitu u myší a potkanů. K účinkům na fetální vývoj vyskytujícím se u myší bez výskytu mateřské toxicity patřila snížená hmotnost plodu a zvýšený výskyt fúze žeberní chrupavky (exacerbace normální genetické predispozice ke sternálním variacím v myším kmenu CD-1) při vysoké dávce 25 mg/kg/den (4-násobek odhadované hladiny expozice u člověka na základě hodnot AUC). U potkanů byla při vysoké dávce 15 mg/kg/den (6-násobek odhadované expozice u člověka na základě hodnot AUC) pozorována snížená hmotnost plodu a zvýšený výskyt kostních variací včetně snížené osifikace hrudní kosti, obratlů a lebky, a tyto účinky byly spojeny s mateřskou toxicitou (snížená tělesná hmotnost matky). Hodnoty NOAEL (No Observed Adverse Effect Level, hladina, při níž nejsou pozorovány žádné nežádoucí účinky) pro fetální toxicitu u myší (5 mg/kg/den), jakož i pro mateřskou a fetální toxicitu u potkanů (2,5 mg/kg/den) byly spojeny s plazmatickými hodnotami plochy pod křivou (AUC) u tedizolidu přibližně odpovídajícími hodnotě AUC u tedizolidu spojené s perorální terapeutickou dávkou u člověka.

Tedizolid se vylučuje do mléka kojících potkanů, a pozorované koncentrace byly podobné koncentracím v mateřské plazmě.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1    Seznam pomocných látek

Mannitol

Hydroxid sodný (na úpravu pH)

Kyselina chlorovodíková (na úpravu pH)

6.2    Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6. Sivextro není kompatibilní s žádnými roztoky obsahujícími dvojmocné kationty (např. Ca²+, Mg²+), včetně injekčního roztoku složeného roztoku mléčnanu sodného („Ringer-laktátu“) a Hartmannova roztoku.

6.3    Doba použitelnosti

3 roky.

Po rekonstituci je třeba přípravek použít do 4 hodin při pokojové teplotě nebo 24 hodin za uchovávání při teplotě 2 °C - 8 °C.

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstituci a naředění jsou uvedeny v bodě 6.3.

6.5    Druh obalu a obsah balení

Injekční lahvička z čirého borosilikátového tubulárního skla třídy I (10 ml) se silikonizovanou šedou zátkou z chlorobutylové pryže. K dispozici v baleních obsahujících 1 nebo 6 injekčních lahviček.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Injekční lahvičky přípravku Sivextro jsou určeny pouze k jednorázovému použití.

Přípravek se musí podávat pouze intravenózní infuzí. Nesmí být podáván jako intravenózní bolus.

Při přípravě infuzního roztoku se musí dodržovat aseptická technika. Obsah přípravku Sivextro je třeba rekonstituovat se 4 ml vody na injekci a lahvičkou se má jemně kroužit, dokud se prášek úplně nerozpustí. Je třeba se vyvarovat třepání nebo rychlým pohybům, protože by to mohlo způsobit zpěnění.

Rekonstituovaný roztok musí být před podáním dále naředěn v 250 ml 0,9% injekčního roztoku chloridu sodného. Vakem se nemá třepat. Výsledný roztok je čirý, bezbarvý nebo světle žlutý roztok, který má být podáván po dobu přibližně 1 hodiny.

Jsou k dispozici pouze omezené údaje týkající se kompatibility přípravku Sivextro s jinými intravenózními látkami, proto se do jednorázových injekčních lahviček přípravku Sivextro nemají přidávat přísady nebo jiné léčivé přípravky, ani se nemají podávat ve stejné infuzi. Pokud se používá stejná intravenózní linka pro po sobě následující infuze několika různých léčivých přípravků, je třeba linku před infuzí i po ní propláchnout 0,9% chloridem sodným.

Rekonstituovaný roztok je třeba před podáním vizuálně zkontrolovat, zda neobsahuje cizí částice. Rekonstituované roztoky obsahující viditelné částice je třeba zlikvidovat.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Merck Sharp & Dohme Ltd Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU Velká Británie

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/15/991/002

EU/1/15/991/003

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 23. březen 2015

10.    DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

PŘÍLOHA II

A.    VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

B.    PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

C.    DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

D.    PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ

A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Název a adresa výrobce odpovědného za propouštění šarží

Cubist Pharmaceuticals Italia S.r.l.

Contrada Fontana del Ceraso n. 1 -03012 Anagni (FR) Itálie

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE • Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti

Požadavky pro předkládání pravidelně aktualizovaných zpráv o bezpečnosti pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) stanoveném v čl.

107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.

Držitel rozhodnutí o registraci předloží první pravidelně aktualizovanou zprávu o bezpečnosti pro tento léčivý přípravek do 6 měsíců od jeho registrace.

D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

•    Plán řízení rizik (RMP)

Držitel rozhodnutí o registraci uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:

•    na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,

•    při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení význačného milníku (v rámci farmakovigilance nebo minimalizace rizik).

PŘÍLOHA III

OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE

A. OZNAČENÍ NA OBALU

B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE

Příbalová informace: informace pro pacienta

Sivextro 200 mg potahované tablety

tedizolidi phosphas

Tento přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Můžete přispět tím, že nahlásíte jakékoli nežádoucí účinky, které se u Vás vyskytnou. Jak hlásit nežádoucí účinky je popsáno v závěru bodu 4.

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

-    Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

-    Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

-    Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.

-    Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

1.    Co je přípravek Sivextro a k čemu se užívá

2.    Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Sivextro používat

3.    Jak se přípravek Sivextro užívá

4.    Možné nežádoucí účinky

5.    Jak přípravek Sivextro uchovávat

6.    Obsah balení a další informace

1. Co je přípravek Sivextro a k čemu se používá

Přípravek Sivextro je antibiotikum, které obsahuje léčivou látku tedizolid-fosfát. Patří do skupiny léků nazývaných „oxazolidinony“.

Používá se k léčbě dospělých s infekcemi kůže a podkožní tkáně.

Působí tak, že zastavuje růst určitých bakterií, které mohou vyvolat závažné infekce.

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Sivextro používat Neužívejte přípravek Sivextro,

• jestliže jste alergický(á) na tedizolid-fosfát nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6).

Upozornění a opatření

Váš lékař rozhodne, zda je přípravek Sivextro k léčbě Vaší infekce vhodný.

Před užitím přípravku Sivextro se poraďte se svým lékařem nebo zdravotní sestrou, pokud pro Vás platí kterýkoli z následujících bodů:

-    trpíte průjmem nebo jste v minulosti trpěl(a) průjmem během léčby antibiotiky (nebo až do 2 měsíců po ní).

-    jste alergický(á) na jiné léky patřící do skupiny „oxazolidinonů“ (např. linezolid, cykloserin).

-    užíváte určité léky na léčbu deprese známé jako tricyklika nebo SSRI (selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu), například,

- amitriptylin, citalopram, klomipramin, dosulepin, doxepin, fluoxetin, fluvoxamin, imipramin, lofepramin, paroxetin a sertralin,

-    užíváte určité léky používané k léčbě migrény známé jako „triptany“, jako je sumatriptan a zolmitriptan.

-    užíváte určité léky na léčbu deprese známé jako IMAOI například,

- fenelzin, isokarboxazid, selegilin a moklobemid.

Pokud si nejste jistý(á), zda užíváte některý z těchto léků, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka. Průjem

Pokud během léčby nebo po ní trpíte průjmem, obraťte se ihned na svého lékaře. Neužívejte žádné léky k léčbě průjmu, aniž byste se nejdříve neporadil(a) se svým lékařem.

Rezistence k antibiotikům

Bakterie se časem mohou stát rezistentními k léčbě antibiotiky. Za této situace antibiotika nemohou zastavit růst bakterií a léčit Vaši infekci. Váš lékař rozhodne, zda Vám má být k léčbě infekce přípravek Sivextro podán.

Určité nežádoucí účinky byly pozorovány u jiného přípravku ze skupiny oxazolidinonových antibiotik při podávání po dobu přesahující dobu podávání doporučenou pro přípravek Sivextro. Pokud se u Vás během užívání přípravku Sivextro vyskytne kterýkoli z následujících problémů, sdělte to ihned svému lékaři:

•    nízký počet bílých krvinek

•    anémie (nízký počet červených krvinek)

•    krvácení nebo snadná tvorba podlitin

•    ztráta citlivosti v rukou nebo chodidlech (jako např. znecitlivění, svědění/brnění nebo prudké bolesti)

•    jakékoli problémy se zrakem, jako např. rozmazané vidění, změny barevného vidění, potíže s rozlišováním detailů, nebo pokud u Vás dojde k omezení zorného pole.

Děti a dospívající

Tento přípravek se nemá podávat dětem a dospívajícím, jelikož u těchto populací nebyl dostatečně studován.

Další léčivé přípravky a Sivextro

Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval(a) nebo které možná budete užívat. Je zvláště důležité, abyste informoval(a) svého lékaře, jestliže také užíváte:

•    midazolam nebo triazolam (používané k léčbě úzkosti nebo jako léky na uvolnění svalů)

•    alfentanil nebo fentanyl (používané k léčbě silné bolesti)

•    pimozid (používaný k léčbě Tourettova syndromu a duševních onemocnění)

•    chinidin (používaný k léčbě abnormálního srdečního rytmu)

•    cyklosporin, sirolimus, takrolimus (používané před transplantačním chirurgickým výkonem nebo po něm)

•    warfarin (používaný jako lék na ředění krve nebo k léčbě krevních sraženin)

•    efavirenz (používaný k léčbě infekce HIV)

•    digoxin (používaný k léčbě srdečního selhání)

•    imatinib, lapatinib (používané k léčbě nádorových onemocnění)

•    methotrexát (používaný k léčbě zhoubných nádorových onemocnění nebo revmatoidní artritidy)

•    sulfasalazin (používaný k léčbě zánětlivých onemocnění střev)

•    topotekan (používaný k léčbě zhoubných nádorových onemocnění)

•    statiny, jako je atorvastatin, fluvastatin, pitavastatin, lovastatin (používané na snížení hladiny cholesterolu v krvi)

•    repaglinid, glyburid, glibenklamid (používané k léčbě vysoké hladiny cukru v krvi)

•    bosentan (používaný k léčbě vysokého krevního tlaku v plicích)

•    valsartan, olmesartan (používané k léčbě vysokého krevního tlaku)

Přípravek Sivextro může mít vliv na účinky těchto léků. Váš lékař Vám podá podrobnější vysvětlení.

Těhotenství a kojení

Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete tento přípravek užívat.

Není známo, zda se přípravek Sivextro vylučuje do lidského mateřského mléka. Poraďte se se svým lékařem dříve, než začnete kojit své dítě.

Pokud jste žena, která může otěhotnět, musíte během používání přípravku Sivextro používat spolehlivou antikoncepci. Antikoncepční přípravky, které uvolňují hormony (např. antikoncepční pilulky, kožní náplasti, implantáty a některá nitroděložní tělíska [IUD]) nemusí účinně působit, pokud jsou používány spolu s tímto lékem. Ženy používající tyto druhy hormonální antikoncepce musí také používat další, tzv. bariérovou metodu (jako jsou kondomy nebo pesar se spermicidem). Pokud během užívání přípravku Sivextro otěhotníte, kontaktujte ihned svého lékaře.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

Neřiďte dopravní prostředky ani neobsluhujte stroje, pokud máte po použití tohoto léku závratě nebo se cítíte unavený(á).

3. Jak se přípravek Sivextro používá

Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře nebo lékárníka. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.

Doporučená dávka přípravku je jedna 200mg tableta jednou denně po dobu 6 dnů. Tablety se polykají celé a lze je užívat s jídlem a pitím nebo bez nich.

Pokud se do 6 dnů nebudete cítit lépe nebo pokud se Vám přitíží, poraďte se s lékařem.

Jestliže jste užil(a) více přípravku Sivextro, než jste měl(a)

Jestliže jste užil(a) více tablet, než jste měl(a), obraťte se co nejdříve na svého lékaře, lékárníka nebo pohotovostní oddělení nejbližší nemocnice a vezměte si Váš lék s sebou.

Jestliže jste zapomněl(a) užít přípravek Sivextro

Jestliže jste zapomněl(a) užít dávku přípravku, užijte ji co nejdříve, a to kdykoli až do 8 hodin před další plánovanou dávkou. Pokud do další dávky zbývá méně než 8 hodin, pak počkejte až do doby další plánované dávky. Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradil(a) vynechanou dávku. Máte-li jakékoli pochybnosti, poraďte se se svým lékárníkem.

Je třeba užít všech 6 tablet a dokončit tak celou léčbu, i když jste vynechal(a) dávku.

Jestliže jste přestal(a) užívat přípravek Sivextro

Přestanete-li přípravek Sivextro užívat bez porady se svým lékařem, Vaše příznaky se mohou zhoršit. Poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než přestanete přípravek užívat.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

Pokud během léčby nebo po ní trpíte průjmem, obraťte se ihned na svého lékaře.

Další nežádoucí účinky mohou zahrnovat:

Časté nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 osobu z 10)

•    Pocit na zvracení

•    Zvracení

•    Bolest hlavy

•    Svědění po celém těle

•    Únava

•    Závrať

Méně časté nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 osobu ze 100)

•    Plísňové infekce kůže, úst a pochvy (orální/vaginální kandidóza)

•    Svědění (včetně svědění vyvolaného alergickou reakcí), vypadávání vlasů, akné, červená a/nebo svědivá vyrážka nebo kopřivka, nadměrné pocení

•    Snížení nebo ztráta citlivosti kůže, pocit mravenčení/píchání kůže

•    Návaly horka nebo zarudnutí/zčervenání v obličeji, na krku nebo horní části hrudníku

•    Absces (hnisem naplněná útvar)

•    Vaginální infekce, zánět nebo svědění

•    Úzkost, podrážděnost, třes nebo chvění

•    Infekce cest dýchacích (nosních dutin, hrdla a hrudníku)

•    Sucho v nose, plicní    městnání, kašel

•    Ospalost, abnormální spánkový rytmus, potíže se spánkem, noční můry (nepříjemné/rušivé sny)

•    Sucho v ústech, zácpa, zažívací potíže, bolest/nepříjemný pocit v břiše, říhání,    pocity na

zvracení, jasně červená krev ve stolici

•    Refluxní choroba jícnu (pálení žáhy, bolest nebo obtíže při polykání), plynatost/větry

•    Bolest kloubů, svalové křeče, bolest zad, bolest šíje, bolest/nepříjemné pocity v končetinách, snížená síla stisku

•    Rozmazané vidění, „mušky“ (drobné tvary, které jako by se vznášely v zorném poli)

•    Zduřelé nebo zvětšené mízní uzliny

•    Alergická reakce

•    Dehydratace

•    Špatně kontrolovaná cukrovka

•    Abnormální vnímání chuti

•    Pomalý srdeční tep

•    Horečka

•    Otoky kotníků a/nebo chodidel

•    Abnormální pach moči, abnormální výsledky krevních testů Hlášení nežádoucích účinků

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.

5. Jak přípravek Sivextro uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce nebo blistru za „EXP“. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého

lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6. Obsah balení a další informace Co přípravek Sivextro obsahuje

•    Léčivou látkou je tedizolidi phosphas. Jedna potahovaná tableta obsahuje tedizolidi phosphas 200 mg.

•    Dalšími složkami jsou mikrokrystalická celulóza, mannitol, povidon, krospovidon

a magnesium-stearát v jádru tablety. Potahová vrstva tablety obsahuje polyvinylalkohol, oxid titaničitý (E171), makrogol, mastek a žlutý oxid železitý (E172).

Jak přípravek Sivextro vypadá a co obsahuje toto balení

Přípravek Sivextro je oválná, žlutá potahovaná tableta s vyraženým ,TZD‘ na jedné straně a „200“ na straně druhé.

Je k dispozici v balení 6^1 tableta v perforovaných jednodávkových blistrech.

Držitel rozhodnutí o registraci

Merck Sharp & Dohme Ltd Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU Velká Británie

Výrobce

Cubist Pharmaceuticals Italia S.r.l.

Contrada Fontana del Ceraso n. 1 -03012 Anagni (FR) Itálie

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci

Tato příbalová informace byla naposledy revidována {MM.RRRR}.

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

Příbalová informace: informace pro pacienta

Sivextro 200 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok

tedizolidi phosphas

"VTento přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Můžete přispět tím, že nahlásíte jakékoli nežádoucí účinky, které se u Vás vyskytnou. Jak hlásit nežádoucí účinky je popsáno v závěru bodu 4.

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek dostávat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

-    Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

-    Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo zdravotní sestry.

-    Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

1.    Co je přípravek Sivextro a k čemu se používá

2.    Čemu musíte věnovat pozornost, než Vám bude přípravek Sivextro podán

3.    Jak Vám bude přípravek Sivextro podáván

4.    Možné nežádoucí účinky

5.    Jak přípravek Sivextro uchovávat

6.    Obsah balení a další informace

1. Co je přípravek Sivextro a k čemu se používá

Přípravek Sivextro je antibiotikum, které obsahuje léčivou látku tedizolid-fosfát. Patří do skupiny léků nazývaných „oxazolidinony“.

Používá se k léčbě dospělých s infekcemi kůže a podkožní tkáně.

Působí tak, že zastavuje růst určitých bakterií, které mohou vyvolat závažné infekce.

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než Vám bude přípravek Sivextro podán

Nepoužívejte přípravek Sivextro:

• jestliže jste alergický(á) na tedizolid-fosfát nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6).

Upozornění a opatření

Váš lékař rozhodne, zda je přípravek Sivextro k léčbě Vaší infekce vhodný.

Před podáním přípravku Sivextro se poraďte se svým lékařem nebo zdravotní sestrou, pokud pro Vás

platí kterýkoli z následujících bodů:

-    trpíte průjmem nebo jste v minulosti trpěl(a) průjmem během léčby antibiotiky (nebo až do 2 měsíců po ní).

-    jste alergický(á) na jiné léky patřící do skupiny „oxazolidinonů“ (např. linezolid, cykloserin).

-    užíváte určité léky na léčbu deprese známé jako tricyklika nebo SSRI (selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu), například,

- amitriptylin, citalopram, klomipramin, dosulepin, doxepin, fluoxetin, fluvoxamin, imipramin, lofepramin, paroxetin a sertralin,

-    užíváte určité léky používané k léčbě migrény známé jako „triptany“, jako je sumatriptan a zolmitriptan.

- užíváte určité léky na léčbu deprese známé jako IMAO, například,

- fenelzin, isokarboxazid, selegilin a moklobemid.

Pokud si nejste jistý(á), zda užíváte některý z těchto léků, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

Průjem

Pokud během léčby nebo po ní trpíte průjmem, obraťte se ihned na svého lékaře. Neužívejte žádné léky k léčbě průjmu, aniž byste se nejdříve neporadil(a) se svým lékařem.

Rezistence k antibiotikům

Bakterie se časem mohou stát rezistentními k léčbě antibiotiky. Za této situace antibiotika nemohou zastavit růst bakterií a léčit Vaši infekci. Váš lékař rozhodne, zda Vám má být k léčbě infekce přípravek Sivextro podán.

Určité nežádoucí účinky byly pozorovány u jiného přípravku ze skupiny oxazolidinonových antibiotik při podávání po dobu přesahující dobu podávání doporučenou pro přípravek Sivextro. Pokud se u Vás během užívání přípravku Sivextro vyskytne kterýkoli z následujících problémů, sdělte to ihned svému lékaři:

•    nízký počet bílých krvinek

•    anémie (nízký počet červených krvinek)

•    krvácení nebo snadná tvorba podlitin

•    ztráta citlivosti v rukou nebo chodidlech (jako např. znecitlivění, svědění/brnění nebo prudké bolesti)

•    jakékoli problémy se zrakem, jako např. rozmazané vidění, změny barevného vidění, potíže s rozlišováním detailů, nebo pokud u Vás dojde k omezení zorného pole.

Děti a dospívající

Tento přípravek se nemá podávat dětem a dospívajícím, jelikož u těchto populací nebyl dostatečně studován.

Další léčivé přípravky a Sivextro

Informujte svého lékaře nebo zdravotní sestru o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval(a) nebo které možná budete užívat. Je zvláště důležité, abyste informoval(a) svého lékaře, jestliže také užíváte:

•    midazolam nebo triazolam (používané k léčbě úzkosti nebo jako léky na uvolnění svalů)

•    alfentanil nebo fentanyl (používané k léčbě silné bolesti)

•    pimozid (používaný k léčbě Tourettova syndromu a duševních onemocnění)

•    chinidin (používaný k léčbě abnormálního srdečního rytmu)

•    cyklosporin, sirolimus, takrolimus (používané před transplantačním chirurgickým výkonem nebo po něm)

•    warfarin (používaný jako lék na ředění krve nebo k léčbě krevních sraženin)

•    efavirenz (používaný k léčbě infekce HIV)

•    digoxin (používaný k léčbě srdečního selhání)

•    imatinib, lapatinib (používané k léčbě nádorových onemocnění)

•    methotrexát (používaný k léčbě zhoubných nádorových onemocnění nebo revmatoidní artritidy)

•    sulfasalazin (používaný k léčbě zánětlivých onemocnění střev)

•    topotekan (používaný k léčbě zhoubných nádorových onemocnění)

•    statiny, jako je atorvastatin, fluvastatin, pitavastatin, lovastatin (používané na snížení hladiny cholesterolu v krvi)

•    repaglinid, glibenklamid (používané k léčbě vysoké hladiny cukru v krvi)

•    bosentan (používaný k léčbě vysokého krevního tlaku v plicích)

•    valsartan, olmesartan (používané k léčbě vysokého krevního tlaku)

Přípravek Sivextro může mít vliv na účinky těchto léků. Váš lékař Vám podá podrobnější vysvětlení.

Těhotenství a kojení

Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte se se svým lékařem nebo zdravotní sestrou dříve, než začnete tento přípravek používat.

Není známo, zda se přípravek Sivextro vylučuje do lidského mateřského mléka. Poraďte se se svým lékařem dříve, než začnete kojit své dítě.

Pokud jste žena, která může otěhotnět, musíte během používání přípravku Sivextro používat spolehlivou antikoncepci. Antikoncepční přípravky, které uvolňují hormony (např. antikoncepční pilulky, kožní náplasti, implantáty a některá nitroděložní tělíska [IUD]) nemusí účinně působit, pokud jsou používány spolu s tímto lékem. Ženy používající tyto druhy hormonální antikoncepce musí také používat další, tzv. bariérovou metodu (jako jsou kondomy nebo pesar se spermicidem). Pokud během užívání přípravku Sivextro otěhotníte, kontaktujte ihned svého lékaře.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

Neřiďte dopravní prostředky ani neobsluhujte stroje, pokud máte po použití tohoto léku závratě nebo se cítíte unavený(á).

Sivextro obsahuje sodík

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) v jedné dávce, tj. v podstatě je „bez sodíku“.

3. Jak Vám bude přípravek Sivextro podáván

Přípravek Sivextro Vám bude podáván zdravotní sestrou nebo lékařem.

Bude Vám podáván kapačkou přímo do žíly (intravenózně) po dobu přibližně 1 hodiny.

Budete dostávat jednu 200mg infuzi přípravku Sivextro jednou denně po dobu 6 dnů.

Pokud se do 6 dnů nebudete cítit lépe nebo pokud se Vám přitíží, poraďte se s lékařem.

Jestliže Vám bylo podáno více přípravku Sivextro, než mělo být

Okamžitě informujte svého lékaře nebo zdravotní sestru, pokud máte obavy, že Vám bylo možná podáno příliš mnoho přípravku Sivextro.

Jestliže jste vynechal(a) dávku přípravku Sivextro

Okamžitě informujte svého lékaře nebo zdravotní sestru, pokud máte obavy, že jste možná vynechal(a) dávku.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo zdravotní sestry.

4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

Pokud během léčby nebo po ní trpíte průjmem, obraťte se ihned na svého lékaře.

Další nežádoucí účinky mohou zahrnovat:

Časté nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 osobu z 10)

•    Pocit na zvracení

•    Zvracení

•    Bolest hlavy

•    Svědění po celém těle

•    Únava

•    Závrať

Méně časté nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 osobu ze 100)

•    Plísňové infekce kůže, úst a pochvy (orální/vaginální kandidóza)

•    Svědění (včetně svědění vyvolaného alergickou reakcí), vypadávání vlasů, akné, červená a/nebo svědivá vyrážka nebo kopřivka, nadměrné pocení

•    Snížení nebo ztráta citlivosti kůže, pocit svědění/brnění kůže

•    Návaly horka nebo zarudnutí/zčervenání v obličeji, na krku nebo horní části hrudníku

•    Absces (hnisem naplněný útvar)

•    Vaginální infekce, zánět nebo svědění

•    Úzkost, podrážděnost, třes nebo chvění

•    Infekce cest dýchacích (nosních dutin, hrdla a hrudníku)

•    Sucho v nose, plicní městnání, kašel

•    Ospalost, abnormální spánkový rytmus, potíže se spánkem, noční můry    (nepříjemné/rušivé sny)

•    Sucho v ústech, zácpa, zažívací potíže, bolest/nepříjemný pocit v břiše,    říhání,    pocity na

zvracení, jasně červená krev ve stolici

•    Refluxní choroba jícnu (pálení žáhy, bolest nebo obtíže při polykání), plynatost/větry

•    Bolest kloubů, svalové křeče, bolest zad, bolest šíje, bolest/nepříjemné pocity v končetinách, snížená síla stisku

•    Rozmazané vidění, „mušky“ (drobné tvary, které jako by se vznášely v zorném poli)

•    Zduřelé nebo zvětšené mízní uzliny

•    Alergická reakce

•    Dehydratace

•    Špatně kontrolovaná cukrovka

•    Abnormální vnímání chuti

•    Pomalý srdeční tep

•    Horečka

•    Otoky kotníků a/nebo chodidel

•    Abnormální pach moči, abnormální výsledky krevních testů

•    Bolest nebo otok v místě infuze, reakce na infuzi (zimnice, chvění či třesavka při horečce, bolest svalů, otok obličeje, slabost, mdloby, dušnost, svírání na hrudi a angina pectoris)

Hlášení nežádoucích účinků

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.

5. Jak přípravek Sivextro uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na štítku injekční lahvičky za „EXP“. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Tento přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

Nepoužívejte tento přípravek, pokud si všimnete jakýchkoli částic nebo pokud je roztok zakalený.

Po otevření musí být tento přípravek použit ihned. Není-li použit ihned, rekonstituovaný roztok je třeba uchovávat při pokojové teplotě po dobu až 4 hodin nebo v chladničce při teplotě 2°C - 8°C po dobu až 24 hodin.

Veškerý nepoužitý přípravek nebo odpad, včetně materiálů použitých k rekonstituci, naředění a podání, musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

6. Obsah balení a další informace Co přípravek Sivextro obsahuje

•    Léčivou látkou je tedizolidi phosphas. Jedna injekční lahvička s práškem obsahuje tedizolidi dinatrii phosphas, což odpovídá tedizolidi phosphas 200 mg.

•    Dalšími složkami jsou mannitol, hydroxid sodný (na úpravu pH) a kyselina chlorovodíková (na úpravu pH).

Jak přípravek Sivextro vypadá a co obsahuje toto balení

Přípravek Sivextro je bílý až krémově bílý prášek pro koncentrát pro infuzní roztok ve skleněné injekční lahvičce. Prášek bude rekonstituován v injekční lahvičce za použití 4 ml vody na injekci. Rekonstituovaný roztok bude v nemocnici odebrán z injekční lahvičky a přidán do infuzního vaku obsahujícího 0,9% chlorid sodný.

Přípravek je k dispozici v baleních obsahujících 1 nebo 6 injekčních lahviček.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraci

Merck Sharp & Dohme Ltd Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU Velká Británie

Výrobce

Cubist Pharmaceuticals Italia S.r.l. Contrada Fontana del Ceraso n. 1 -03012 Anagni (FR)

Itálie

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:

Belgique/Belgie/Belgien

MSD Belgium BVBA/SPRL

Tél/Tel: 0800 38 693 (+32(0)27766211)

dpoc_belux@merck.com

Eunrapnu

MepK fflapn h floyM EtnrapHa EOOfl Ten.:+359 2 819 3737 info-msdbg@merck.com

Danmark MSD Danmark ApS Tlf: +45 4482 4000 dkmail@merck.com	Malta Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited Tel: 8007 4433 (+356 99917558) malta info@merck.com
Deutschland MSD SHARP & DOHME GMBH Tel: 0800 673 673 673 (+49 (0) 89 4561 2612) e-mail@msd.de	Nederland Merck Sharp & Dohme BV Tel: 0800 9999000 (+31 23 5153153) medicalinfo.nl@merck.com
Eesti Merck Sharp & Dohme OU Tel.:+372 6144 200 msdeesti@merck.com	Norge MSD (Norge) AS Tlf: +47 32 20 73 00 msdnorge@ msd.no
EXXáSa MSD A.OB.E.E. Tn^: +30 210 98 97 300 dpoc_greece@merck.com	Osterreich Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H. Tel: +43 (0) 1 26 044 msd-medizin@merck.com
Espaňa Merck Sharp & Dohme de Espana, S.A. Tel: +34 91 321 06 00 msd info@merck.com	Polska MSD Polska Sp.z o.o. Tel.:+48 22 549 51 00 msdpolska@merck.com
France MSD France Tél: + 33 (0) 1 80 46 40 40	Portugal Merck Sharp & Dohme, Lda Tel: +351 21 4465700 clic@merck.com
Hrvatska Merck Sharp & Dohme d.o.o. Tel: + 385 1 6611 333 croatia info@merck.com	Románia Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L. Tel: +40 21 529 29 00 msdromania@merck.com
Ireland Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health) Limited Tel: +353 (0)1 299 8700 medinfo ireland@merck.com	Slovenija Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila d.o.o Tel: + 386 1 5204 201 msd_slovenia@merck.com
Ísland Vistor hf. Sími: +354 535 7000	Slovenská republika Merck Sharp & Dohme, s. r. o. Tel.: +421 2 58282010 dpoc_czechslovak@merck.com
Italia MSD Italia S.r.l. Tel: +39 06 361911 medicalinformation.it@merck.com	Suomi/Finland MSD Finland Oy Puh/Tel: +358 (0) 9 804650 info@msd.fi
Kúrcpog Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited Tn^: 800 00 673 (+357 22866700) cyprus info@merck.com	Sverige Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB Tel: +46 77 5700488 medicinskinfo@merck.com

Tato příbalová informace byla naposledy revidována {MM.RRRR}.

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

Následující informace jsou určeny pouze pro zdravotnické pracovníky:

Důležité: Před předepsáním přípravku si prosím přečtěte souhrn údajů o přípravku.

Pacienty, kteří zahájí léčbu parenterální formou, lze převést na perorální formu, pokud je to klinicky indikováno.

Přípravek Sivextro musí být rekonstituován vodou na injekci a poté naředěn v 250 ml 0,9% chloridu sodného pro infuzi.

Jsou k dispozici pouze omezené údaje týkající se kompatibility přípravku Sivextro s jinými intravenózními látkami, proto se do jednodávkových injekčních lahviček přípravku Sivextro nemají přidávat přísady nebo jiné léčivé přípravky, ani se nemají podávat ve stejné infuzi. Pokud se používá stejná intravenózní linka pro po sobě následující infuze několika různých léčivých přípravků, je třeba linku před infuzí i po ní propláchnout 0,9% chloridem sodným. Nepoužívejte injekční složený roztok mléčnanu sodného („Ringer-laktátu“) nebo Hartmannův roztok.

Rekonstituce

Při přípravě infuzního roztoku se musí dodržovat aseptická technika. Obsah injekční lahvičky rekonstituujte 4 ml vody na injekci a lahvičkou jemně kružte, dokud se prášek úplně nerozpustí. Vyvarujte se třepání nebo rychlým pohybům, protože by to mohlo způsobit zpěnění.

Naředění

Rekonstituovaný roztok musí být před podáním dále naředěn v 250 ml 0,9% chloridu sodného. Vakem netřepejte. Výsledný roztok je čirý, bezbarvý nebo světle žlutý roztok.

Infuze

Rekonstituovaný roztok je třeba před podáním vizuálně zkontrolovat, zda neobsahuje cizí částice. Rekonstituované roztoky obsahující viditelné částice je třeba zlikvidovat.

Přípravek Sivextro se podává intravenózně po dobu přibližně 1 hodiny.

Rekonstituovaný roztok se musí podávat pouze intravenózní infuzí. Nesmí být podáván jako intravenózní bolus. Přípravek Sivextro nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky.

Jedna injekční lahvička je určena pouze k jednorázovému použití.

52