PŘÍLOHA I

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.

1.    NÁZEV PŘÍPRAVKU SIRTURO 100 mg tablety

2.    KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta obsahuje bedaquilini fumaras ekvivalentní bedaquilinum 100 mg.

Pomocná látka se známým účinkem: Jedna tableta obsahuje 145 mg laktózy (jako monohydrát). Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.    LÉKOVÁ FORMA

Tableta.

Nepotahovaná, bílá až téměř bílá kulatá bikonvexní tableta o průměru 11 mm s vyraženým „T“ nad „207“ na jedné straně a „100“ na druhé straně.

4.    KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Přípravek SIRTURO je indikován jako součást vhodné kombinované léčby plicní multirezistentní tuberkulózy (MDR-TB) u dospělých pacientů, u kterých nelze jinak vytvořit účinný léčebný režim z důvodů rezistence nebo tolerability. Viz body 4.2, 4.4 a 5.1.

Je nutné respektovat oficiální pokyny pro správné používání antituberkulotik.

4.2    Dávkování a způsob podání

Léčbu přípravkem SIRTURO musí zahájit a sledovat lékař se zkušenostmi s léčbou infekce multirezistentními kmeny Mycobacterium tuberculosis.

Přípravek SIRTURO se musí používat pouze v kombinaci s nejméně třemi léčivými přípravky, vůči kterým byla prokázána citlivost izolátu pacienta in vitro. Léčba ostatními léčivými přípravky v kombinaci musí pokračovat po skončení léčby přípravkem SIRTURO. Pokud výsledky testů in vitro nejsou k dispozici, smí být léčba přípravkem SIRTURO zahájena v kombinaci s nejméně čtyřmi jinými léčivými přípravky, ke kterým je izolát pacienta pravděpodobně citlivý. Specifická doporučení pro dávkování léčivých pířpravků, které se užívají v kombinaci s přípravkem SIRTURO - viz příslušné souhrny údajů o přípravku.

Doporučuje se podávat SIRTURO prostřednictvím přímo kontrolované terapie (DOT).

Dávkování

Doporučené dávkování přípravku je:

•    Týdny 1 -2: 400 mg (4 tablety 100 mg) jednou denně

•    Týdny 3 - 24: 200 mg (2 tablety 100 mg) třikrát týdně (s intervalem nejméně 48 hodin mezi jednotlivými dávkami).

Celková doba trvání léčby přípravkem SIRTURO je 24 týdnů. Údaje z delší doby léčby jsou velmi omezené. U pacientů se značnou rezistencí k léku, kde je SIRTURO považováno za nezbytné podávat déle než 24 týdnů k dosažení léčebné odpovědi, může být dlouhodobá léčba zvážena pouze na principu případ od případu a pod přísným bezpečnostním dohledem (viz body 4.4 a 4.8).

Vynechané dávky

Pacienti musí být upozorněni, aby užívali SIRTURO přesně dle předpisu a dokončili celou léčebnou kúru.

Pokud během prvních dvou týdnů léčby dojde k vynechání dávky, nemají pacienti vynechanou dávku brát, ale mají pokračovat v obvyklém dávkovacím režimu.

Pokud dojde k vynechání dávky od třetího týdne dále, mají si pacienti vynechanou dávku 200 mg vzít ihned, jak je to možné a poté obnovit dávkovací režim třikrát týdně.

Starší populace (> 65 let věku)

O použití přípravku SIRTURO u starších pacientů jsou k dispozici pouze omezené klinické údaje (n = 2).

Porucha funkce jater

U pacientů s mírným až středně závažnou poruchou funkce jater není nutná žádná úprava dávkování přípravku SIRTURO (viz bod 5.2). Přípravek SIRTURO je nutné používat s opatrností u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater (viz bod 5.2). Přípravek SIRTURO nebyl hodnocen u pacientů s těžkou poruchou funkce jater a pro tuto populaci se nedoporučuje.

Porucha funkce ledvin

U pacientů s mírnou až středně závažnou poruchou funkce ledvin není nutná žádná úprava dávkování. U pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu <30 ml/min) nebo v konečné fázi onemocnění ledvin vyžadující hemodialýzu či peritoneální dialýzu je nutné při podávání přípravku SIRTURO dbát opatrnosti (viz bod 5.2).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku SIRTURO u dětí ve věku < 18 let nebyla dosud stanovena.

Nejsou dostupné žádné údaje.

Způsob podání

SIRTURO se užívá pouze perorálně s jídlem, neboť jeho podávání spolu s jídlem zvyšuje přibližně dvojnásobně jeho perorální biologickou dostupnost (viz bod 5.2). Tabletu přípravku SIRTURO je třeba spolknout vcelku a zapít vodou.

4.3    Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Nejsou žádné údaje o léčbě přípravkem SIRTURO delší než 24 týdnů v rámci klinických hodnocení C208 a C209 (viz bod 5.1).

Nejsou k dispozici klinická data pro přípravek SIRTURO použitý k léčbě:

•    extrapulmonální tuberkulózy (např. centrálního nervového systému, kostí)

•    infekce způsobené druhem mykobakterií jiným než je Mycobacterium tuberculosis

•    latentní infekce způsobené bakterií Mycobacterium tuberculosis

Nejsou k dispozici klinická data o užívání přípravku SIRTURO jako součásti léčby s přípravky citlivými na Mycobacterium tuberculosis.

Mortalita

Ve 120týdenním klinickém hodnocení C208 byl přípravek SIRTURO podáván 24 týdnů v kombinaci se základním režimem, ve skupině léčené přípravkem SIRTURO se vyskytlo více úmrtí než ve skupině s placebem (viz bod 4.8). Nevyváženost v úmrtích není objasněna; nebyl nalezen žádný důkaz příčinné souvislosti s léčbou přípravkem SIRTURO. Další informace o úmrtích v klinickém hodnocení C209 viz bod 4.8.

Kardiovaskulární bezpečnost

Bedachilin prodlužuje QTc interval. Je nutné kontrolovat elektrokardiogram před zahájením léčby a po zahájení léčby bedachininem minimálně v měsíčním intervalu. Je třeba zjistit počáteční hladiny kalia, kalcia a magnesia v krvi a upravit je, pokud jsou abnormální. V případě zjištění prodloužení QTc intervalu je nutné provádět následné monitorování elektrolytů (viz body 4.5 a 4.8).

Nelze vyloučit aditivní nebo synergické působení bedachilinu na prodloužení QT intervalu při současném podávání jiných léčivých přípravků, které prodlužují QT interval (viz bod 4.5). Při předepisování bedachilinu konkomitantně s léčivými přípravky se známým rizikem prodloužení QT intervalu se doporučuje dbát opatrnosti. V případě, kdy je současné podávání takovýchto léčivých přípravků s bedachilinem nutné, doporučuje se klinické sledování včetně častého vyšetření EKG.

V    případě, že je současné podávání klofaziminu s bedachilinem nutné, doporučuje se klinické sledování včetně častého vyšetření EKG (viz bod 4.5).

Zahájení léčby přípravkem SIRTURO se nedoporučuje u následujících pacientů, pokud nebude přínos léčby bedachininem převažovat nad potencionálním rizikem:

•    se selháním srdce;

•    s QT intervalem korigovaným Fridericiovou metodou (QTcF) > 450 ms (potvrzeno opakovaným EKG);

•    s osobní nebo rodinnou anamnézou kongenitálního prodloužení QT intervalu;

•    s hypotyreózou aktivní nebo v anamnéze

•    s bradyarytmií aktivní nebo v anamnéze

•    torsade de pointes v anamnéze

•    konkomitantním podáváním fluorochinolonových antibiotik, která mají potenciál pro významné prodloužení QT intervalu (tj. gatifloxacin, moxifloxacin a sparfloxacin);

•    hypokalemií.

Léčba přípravkem SIRTURO musí být přerušena, pokud se u pacienta objeví:

•    klinicky významná ventrikulární arytmie;

•    QTcF interval > 500 ms (potvrzeno opakovaným EKG).

Jestliže se objeví synkopa, je třeba vyšetřit EKG pro detekci možného prodloužení QT intervalu. Hepatální bezpečnost

V    klinických hodnoceních bylo při podávání přípravku SIRTURO se základním režimem pozorováno zvýšení hladin transamináz nebo zvýšení hladin aminotransferáz doprovázená hodnotou celkového bilirubinu > 2x ULN (viz bod 4.8). Pacienti musí být po celou dobu léčby sledováni, protože zvýšení hladin jaterních enzymů se objevuje pomalu a zvyšuje se pozvolna během 24 týdnů. Je třeba sledovat příznaky a laboratorní testy (ALT, AST, alkalickou fosfatázu a bilirubin) na počátku léčby, měsíčně během léčby a dále dle potřeby. Pokud AST nebo ALT překročí pětkrát horní limit normálu, je nutné přehodnotit režim a přerušit podávání přípravku SIRTURO a/nebo jiného hepatotoxického základního léčivého přípravku.

Během léčby přípravkem SIRTURO je nutné vyvarovat se jiných hepatotoxických léčivých přípravků a alkoholu, a to zejména u pacientů se sníženou jaterní rezervou.

Interakce s jinými léčivými přípravky:

Induktory CYP3A4

Bedachilin je metabolizován CYP3A4. Současné podávání bedachilinu a léčivých přípravků, které indukují CYP3A4 může snížit koncentraci bedachilinu v plazmě a snížit jeho terapeutický účinek. Je proto nutné vyvarovat se současného podávání bedachilinu a středně silných až silných induktorů CYP3A4 užívaných systémově (viz bod 4.5).

Inhibitory CYP3A4

Současné podávání bedachilinu a středně silných až silných inhibitorů CYP3A4 může zvýšit systémovou expozici bedachilinu, což by mohlo případně zvýšit riziko nežádoucích účinků (viz bod 4.5). Proto je nutné vyvarovat se systémového užívání kombinace bedachilinu a středně silných až silných inhibitorů CYP3A4 po dobu více než 14 po sobě následujících dnů. Pokud je současné podávání nutné, doporučuje se častější monitorování EKG a sledování transamináz.

Pacienti infikovaní virem lidské imunodeficience (HIV)

Neexistují žádné klinické údaje o bezpečnosti a účinnosti bedachilinu podávaného současně s antiretrovirotiky.

Existují pouze omezené klinické údaje o účinnosti bedachilinu u pacientů infikovaných virem HIV, kteří nedostávají žádnou antiretrovirovou léčbu (ARV).

Všichni sledovaní pacienti měli počet CD4+ buněk vyšší než 250x 10⁶ buněk/l (N=22; viz bod 4.5). Laktosová intolerance a laktázová deficience

SIRTURO obsahuje laktosu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktosy, vrozeným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy nesmějí tento léčivý přípravek užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Eliminace bedachilinu in vivo nebyla plně popsána. CYP3A4 je hlavní izoenzym CYP podílející se na metabolismu bedachilinu in vitro a tvorbě metabolitu N-monodesmethylu (M2. Vylučování bedachilinu močí je zanedbatelné. Bedachilin a M2 nejsou substráty nebo inhibitory P-glykoproteinu.

Induktory CYP3A4

Expozice bedachilinu může být při současném podávání s induktory CYP3A4 snížená.

V hodnocení interakcí jednorázové dávky bedachilinu a rifampicinu (silného induktora) jednou denně se zdravými dobrovolníky byla expozice (AUC) bedachilinu snížena o 52 % [90 % CI (-57; -46)].

Z důvodu možného snížení terapeutického účinku bedachilinu kvůli snížení systémové expozice je nutné se vyvarovat současného podávání bedachilinu a středně silných až silných induktorů CYP3A4 (např. efavirenzu, etravirinu, rifamycinů zahrnujících rifampicin, rifapentin a rifabutin, karbamazepin, fenytoin, třezalku tečkovanou (Hypericum perforatum)), užívaných systémově.

Inhibitory CYP3A4

Expozice bedachilinu může být zvýšena při jeho současném podávání s inhibitory CYP3A4.

Krátkodobé současné podávání bedachilinu a ketokonazolu (silného inhibitoru) zvýšilo u zdravých dobrovolníků expozici (AUC) bedachilinu o 22 % [90 % CI (12; 32)]. Výraznější účinek bedachilinu lze pozorovat při prolongovaném současném podávání ketokonazolu nebo jiných inhibitorů CYP3A.

Neexistují žádné údaje o bezpečnosti z hodnocení více dávek bedachilinu s použitím vyšších dávek, než je indikovaná dávka. Z důvodu možného rizika nežádoucích účinků kvůli zvýšení systémové expozice je nutné se vyvarovat prolongovaného současného podávání bedachilinu a středně silných až silných inhibitorů CYP3A4 (např. ciprofloxacinu, erythromycinu, flukonazolu, klarithromycinu, ketokonazolu, ritonaviru), užívaných systémově po dobu více než 14 po sobě následujících dnů. Pokud je současné podávání nutné, doporučuje se častější monitorování EKG a sledování transamináz (viz bod 4.4).

Jiná antituberkulotika

Krátkodobé současné podávání bedachilinu s isoniazidem/pyrazinamidem nevedlo u zdravých dobrovolníků ke klinicky relevantním změnám v expozici (AUC) bedachilinu, isoniazidu nebo pyrazinamidu. Při současném podávání s bedachilinem není zapotřebí žádná úprava dávek isoniazidu nebo pyrazinamidu.

V    placebem kontrolovaném klinickém hodnocení u pacientů s multirezistentními kmeny bakterie Mycobacterium tuberculosis nebyl pozorován žádný podstatný vliv současného podávání bedachilinu na farmakokinetiku ethambutolu, kanamycinu, pyrazinamidu, ofloxacinu nebo cykloserinu.

Antiretrovirotika

V    hodnocení interakcí jednorázové dávky bedachilinu a více dávek lopinaviru/ritonaviru se expozice (AUC) bedachilinu zvýšila o 22 % [90 % CI (11; 34)]. Výraznější účinek na plasmatickou expozici bedachilinu lze pozorovat při prolongovaném současném podávání lopinaviru/ritonaviru. Toto zvýšení je pravděpodobně způsobeno ritonavirem. Přípravek SIRTURO lze použít s opatrností při současném podání lopinaviru/ritonaviru, pokud přínos převažuje nad rizikem. Zvýšení plazmatické expozice bedachilinu lze očekávat, pokud je současně podáván s jinými ritonavir zesilujícími HIV proteázovými inhibitory s využitím booster efektu ritonaviru.

Současné podávání jednorázové dávky bedachilinu a více dávek nevirapinu nevedlo ke klinicky relevantním změnám v expozici bedachilinu. Klinické údaje o současném podání bedachilinu a antiretrovirotik u pacientů infikovaných současně virem lidské imunodeficience a multirezistentními kmeny bakterie Mycobacterium tuberculosis nejsou k dispozici (viz bod 4.4). Efavirenz je středně silný induktor aktivity CYP3A a současné podání s bedachilinem může způsobit snížení expozice bedachilinu a ztrátu aktivity, a proto se nedoporučuje.

Léčivé přípravky prodlužující QT interval

K dispozici jsou pouze omezené údaje o možných farmakodynamických interakcích mezi bedachilinem a léčivými přípravky, které prodlužují QT interval. V hodnocení interakcí bedachilinu a ketokonazolu byl pozorován větší vliv na QTc po opakovaných dávkách u bedachilinu a ketokonazolu v kombinaci, než po opakovaných dávkách u jednotlivých léčivých přípravků. Aditivní nebo synergické působení bedachilinu na prodloužení QT intervalu při jeho současném podávání s jinými léčivými přípravky, které prodlužují QT interval, nelze vyloučit a doporučuje se časté monitorování (viz bod 4.4).

QT interval a současné užívání klofaziminu

V    nezaslepeném klinickém hodnocení fáze IIb bylo průměrné prodloužení QTcF větší u 17 pacientů, kteří současně užívali klofazimin v týdnu 24 (průměrná změna od referenční hodnoty 31,9 ms) než u pacientů, kteří současně neužívali klofazimin v týdnu 24 (průměrná změna od referenční hodnoty 12,3 ms) (viz bod 4.4).

Pediatrická populace

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

O použití přípravku SIRTURO u těhotných žen existují pouze omezené údaje. Při klinicky relevantních expozicích studie na zvířatech neukazují na přímé ani nepřímé škodlivé působení týkající se reprodukční toxicity (viz bod 5.3).

Jako bezpečnostní opatření se doporučuje vyvarovat se použití přípravku SIRTURO v těhotenství, pokud se přínos terapie nepovažuje za vyvažující tato rizika.

Kojení

Není známo, zda jsou bedachilin nebo jeho metabolity vylučovány do mateřského mléka.

U potkanů byly koncentrace bedachilinu v mléce šesti až dvanáctinásobně vyšší než maximální koncentrace pozorovaná v mateřské plazmě. Ve skupinách s vysokou dávkou bylo v období laktace zaznamenáno snížení tělesné hmotnosti u mláďat (viz bod 5.3).

Z důvodu možných nežádoucích účinků u kojených dětí musí být rozhodnuto, zda přerušit kojení nebo zda přerušit léčbu/zdržet se léčby přípravkem SIRTURO a zvážit při tom přínos kojení pro dítě a přínos terapie pro matku.

Fertilita

Nejsou k dispozici žádné údaje o vlivu bedachilinu na fertilitu u lidské populace. U samic potkanů nebyl pozorován žádný vliv na páření nebo fertilitu při léčbě bedachilinem, u samců potkanů však byly nějaké účinky pozorovány (viz bod 5.3).

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Bedachilin má malý vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Nežádoucí účinky, např. závratě, mohou ovlivnit schopnost řídit nebo používat stroje. Pacienti mají být instruováni, aby neřídili ani neobsluhovali stroje, pokud během užívání přípravku SIRTURO pocítí závratě.

4.8    Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Nežádoucí účinky přípravku SIRTURO byly zjištěny ze sdružených údajů klinických hodnocení fáze IIb (jak kontrolovaných, tak nekontrolovaných) zahrnujících 335 pacientů, kteří dostávali SIRTURO v kombinaci se základním režimem antituberkulotik. Podstata vyhodnocení kauzality mezi nežádoucími účinky a přípravkem SIRTURO se neomezila pouze na tato hodnocení, ale zahrnovala také přehled sdružených údajů o bezpečnosti z fáze I a fáze IIa. Nejčastějšími nežádoucími účinky (> 10,0 % pacientů) při léčbě přípravkem SIRTURO v kontrolovaných klinických hodnoceních byly nauzea (35,3 % ve skupině léčené přípravkem SIRTURO v porovnání s 25,7 % ve skupině s placebem), artralgie (29,4 % vs. 20,0 %), bolest hlavy (23,5 % vs. 11,4 %), zvracení (20,6 % vs.

22,9 %) a závratě (12,7 % vs. 11,4 %). Viz souhrn údajů o přípravku léčivých přípravků, které se užívají v kombinaci s přípravkem SIRTURO pro jejich eventuální nežádoucí účinky.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky přípravku SIRTURO hlášené z kontrolovaných hodnocení u 102 pacientů léčených přípravkem SIRTURO jsou uvedeny v tabulce níže.

Nežádoucí účinky jsou uvedeny podle tříd orgánových systémů a četnosti: velmi časté (> 1/10), časté (> 1/100 až < 1/10) a méně časté (> 1/1 000 až < 1/100).

Třída orgánových systémů	Kategorie četnosti	Nežádoucí účinky
Poruchy nervového systému	Velmi časté	Bolest hlavy, závrať
Srdeční poruchy	Časté	Prodloužený QT interval na EKG
Gastrointestinální poruchy	Velmi časté	Nauzea, zvracení
	Časté	Průjem
Poruchy jater a žlučových cest	Časté	Zvýšená hladina aminotransferázy*
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně	Velmi časté	Artralgie
	Časté	Myalgie

* Termín prezentovaný jako „zvýšená hladina aminotransferázy“ zahrnuje zvýšenou hladinu AST, zvýšenou hladinu ALT, zvýšenou hladinu jaterních enzymů, abnormální funkci jater a zvýšenou hladinu aminotransferázy (viz bod níže).

Popis vybraných nežádoucích účinků

Úmrtí

V    randomizovaném klinickém hodnocení fáze IIb (C208, stupeň 2), byl zjištěn vyšší podíl úmrtí ve skupině léčené přípravkem SIRTURO (12,7 %; 10/79 pacientů) ve srovnání se skupinou léčenou placebem (3,7 %; 3/81 pacientů). Po týdnu 120 bylo hlášeno jedno úmrtí ve skupině léčené přípravkem SIRTURO a jedno ve skupině léčené placebem. Všech pět úmrtí ve skupině léčené přípravkem SIRTURO z důvodu tuberkulózy nastala u pacientů, jejichž stav kultivace sputa při poslední návštěvě byl „bez konverze“. Příčiny úmrtí u zbývajících pacientů léčených přípravkem SIRTURO byly otrava alkoholem, hepatitida/cirhóza jater, septický šok/peritonitida, cévní mozková příhoda a autonehoda. Jedno z úmrtí ve skupině SIRTURO (otrava alkoholem) se vyskytla během 24. týdne. Ostatních devět úmrtí u pacientů léčených přípravkem SIRTURO se vyskytlo po ukončení léčby (rozmezí 86-911 dne po ukončení léčby přípravkem SIRTURO; medián 344 dní). Zjištěná nevyváženost v úmrtích mezi oběma léčenými skupinami rovněž není objasněna. Nemohla být také pozorována žádná znatelná souvislost mezi úmrtím a konverzí kultivace sputa, relapsem, citlivostí na jiné léčivé přípravky použité k léčbě tuberkulózy, stavem viru lidské imunodeficience nebo závažností onemocnění. Při klinickém hodnocení nebylo u žádného z pacientů, kteří zemřeli, prokázáno předchozí významné prodloužení QT intervalu nebo klinicky významná arytmie.

V    otevřeném klinickém hodnocení fáze IIb (C209) došlo k úmrtí 6,9 % (16/233) pacientů. Nejčastější příčinou úmrtí, jak bylo hlášeno zkoušejícím lékařem, byla tuberkulóza (9 pacientů). Kromě jednoho pacienta nastala všechna úmrtí u pacientů z důvodu tuberkulózy, u které nedošlo ke konverzi nebo relapsu. Příčiny úmrtí u ostatních pacientů se liší.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Kardiovaskulární

V    kontrolovaném hodnocení fáze IIb (C208) bylo pozorováno průměrné zvýšení počátečních hodnot QTcF od prvního vyhodnocení během užívání léčivého přípravku dále (9,9 ms v týdnu 1 u přípravku SIRTURO a 3,5 ms u placeba). Největší průměrné zvýšení počátečních hodnot QTcF během 24 týdnů léčby přípravkem SIRTURO bylo 15,7 ms (v týdnu 18). Po skončení léčby přípravkem SIRTURO (tj. po týdnu 24) bylo prodloužení QTcF ve skupině léčené přípravkem SIRTURO postupně méně výrazné. Největší střední zvýšení počátečních hodnot QTcF ve skupině s placebem během prvních

24 týdnů bylo 6,2 ms (také v týdnu 18) (viz bod 4.4).

V    otevřeném klinickém hodnocení fáze IIb (C209), ve kterém pacienti bez možnosti volby užívali jiné léčivé přípravky prodlužující QT interval, používané k léčbě tuberkulózy, včetně klofaziminu, současné užívání s přípravkem SIRTURO vedlo k dalšímu prodloužení QT intervalu, které bylo úměrné počtu léčivých přípravků prodlužujících QT interval v léčebném režimu.

U pacientů, kteří dostávali přípravek SIRTURO bez dalších léčivých přípravků prodlužujících QT interval, došlo k maximálnímu průměrnému zvýšení QTcF oproti počátečnímu stavu 23,7 ms, bez překročení 480 ms v průběhu QT, zatímco u pacientů užívajících další dva léčivé přípravky prodlužující QT interval, došlo k maximálnímu průměrnému prodloužení QTcF na 30,7 ms oproti počátečnímu stavu, vedoucí k překročení 500 ms v průběhu QTcF u jednoho pacienta.

V    databázi bezpečnostních údajů nebyly zaznamenány případy torsade de pointes (viz bod 4.4). Další informace týkající se pacientů užívajích současně klofazimin, QT intervalu a současného úžívání klofaziminu, viz bod 4.5.

Zvýšená hladina aminotransferázy

V    hodnocení C208 (stupeň 1 a 2) došlo k elevaci aminotransferázy nejméně 3x nad horní hranici normálu častěji ve skupině léčené přípravkem SIRTURO [11/102 (10,8 %) versus 6/105 (5,7 %)] ve skupině užívající placebo. Ve skupině léčené přípravkem SIRTURO docházelo k většině těchto zvýšení v celém průběhu 24 týdnů léčby a tato zvýšení byla reverzibilní. Během investigativní fáze stupně 2 hodnocení C208 bylo hlášeno zvýšení aminotransferáz u 7/79 (8,9 %) pacientů ze skupiny léčené přípravkem SIRTURO ve srovnání s 1/81 (1,2 %) u pacientů ze skupiny užívajících placebo.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Během klinických hodnocení nebyly hlášeny případy záměrného nebo nechtěného akutního předávkování bedachilinem. V hodnocení se 44 zdravými dobrovolníky, kteří dostali jednorázovou dávku 800 mg přípravku SIRTURO, byly nežádoucí účinky shodné s účinky pozorovanými v klinických hodnoceních při doporučené dávce (viz bod 4.8).

Neexistuje žádná zkušenost s léčbou akutního předávkování přípravkem SIRTURO. V případě záměrného nebo nechtěného předávkování je nutné provést obecná opatření pro podporu základních životních funkcí včetně monitorování vitálních známek a EKG monitorování (QT interval). Odstranění nevstřebaného bedachilinu lze podpořit podáním živočišného uhlí. Protože bedachilin je vysoce vázán na proteiny, dialýza pravděpodobně neodstraní bedachilin z plazmy. Je nutné zvážit klinické sledování.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antimykobakteriální léčiva, jiná léčiva k terapii tuberkulózy, ATC kód: J04AK05

Mechanismus účinku

Bedachilin je diarylchinolin. Bedachilin specificky inhibuje mykobakteriální ATP (adenosin 5'-trifosfát)syntázu, enzym nezbytný pro tvorbu energie vMycobacterium tuberculosis. Inhibice ATPsyntázy vede k baktericidnímu působení na replikující se i nereplikující se tuberkulózní bakterie.

Farmakodynamické účinky

Bedachilin působí proti Mycobacterium tuberculosis při minimální inhibiční koncentrací (MIC) u kmenů citlivých na léčivo i rezistentních vůči léčivu (multirezistentní, včetně preextenzivně rezistentních kmenů, extenzivně rezistentních kmenů) v rozmezí < 0,008 - 0,12 mg/l. A-monodesmethylmetabolit (M2) není považován za faktor přispívající významně ke klinické účinnosti díky jeho nízké průměrné expozici (23 % až 31 %) u člověka a nízké antimykobakteriální aktivitě (tři až šestkrát nižší) v porovnání s původní látkou.

Intracelulární baktericidní aktivita bedachilinu v primárních peritoneálních makrofázích a v buněčně linii podobné makrofágům byla vyšší než jeho extracelulární aktivita. Bedachilin je také baktericidní vůči dormantním (nereplikujícím se) tuberkulózním bacilům. Na myším modelu infekce TBC prokázal bedachilin baktericidní a sterilizační působení.

Bedachilin je bakteriostatický pro mnoho netuberkulózních mykobakteriálních kmenů.

Mycobacterium xenopi, Mycobacterium novocastrense, Mycobacterium shimoidei a nemykobakteriální kmeny jsou považovány za inherentně rezistentní na bedachilin.

Farmakokinetický/farmakodynamický vztah

V rozmezí koncentrací dosažených při terapeutické dávce nebyl u pacientů pozorován žádný farmakokinetický/farmakodynamický vztah.

Mechanismus rezistence

Získané mechanismy rezistence, které ovlivňují MIC bedachilinu, zahrnují mutace genu atpE genetický kód ATP syntázy a gen Rv0678, který reguluje expresi efluxní pumpy MmpS5-MmpL5. Cílené mutace generované v preklinických studiích vedly k -8 až -133krát vyšší MIC bedachilinu, což vyústilo k MIC v rozsahu 0,25 až 4,0 mg/l. Cílené efluxní mutace byly pozorovány v preklinických a klinických izolátech. Ty vedly k -2 až -8krát vyšší MIC bedachilinu a z toho vyplývající MIC bedachilinu v rozmezí 0,25 až 0,50 mg/l. Izoláty s cílenými efluxními mutacemi jsou tedy méně vnímavé ke klofaziminu.

Nicméně nebyl pozorován žádný jednoznačný vztah mezi výchozími a zvýšenými hodnotami MIC bedachilinu a v klinickém hodnocení fáze II byly zaznamenány mikorobiologické výsledky, kde byl bedachilin podáván po dobu 24 týdnů s následným pokračováním dosavadního režimu.

Hraniční hodnoty při testování citlivosti

Pokud je to možné, má klinická mikrobiologická laboratoř poskytovat lékaři výsledky testu citlivosti in vitro pro antimikrobiální léčivé přípravky používané ve veřejných nemocnicích formou pravidelných zpráv, které uvádějí profil citlivosti nozokomiálních a komunitně získaných patogenů. Tyto zprávy by měly lékaři pomoci při volbě kombinace antibakteriálních léčivých přípravků pro terapii.

Hraniční hodnoty

Hraniční hodnoty minimální inhibiční koncentrace (MIC) jsou následující:

Epidemiologický předěl (ECOFF)    0,25 mg/l

Klinické hraniční hodnoty    S < 0,25 mg/l ; R>0,25 mg/l

S = citlivé R= rezistentní

Běžně citlivé druhy

Mycobacterium tuberculosis

Inherentně rezistentní organismy

Mycobacterium xenopi Mycobacterium novocastrense Mycobacterium shimoidei Nemykobakteriální kmeny

Klinická účinnost a bezpečnost

Následující definice jsou používány pro kategorizaci rezistence:

Multirezistentní Mycobacterium tuberculosis (MDR_h&_r-TB): izolovaně rezistentní nejméně k izoniazidu a rifampicinu, ale citlivé na fluorochinolony a injikované agens v druhé linii. Preextenzivně rezistentní kmen tuberkulózy (pre-XDR-TB): izolovaně rezistentní k izoniazidu, rifampicinu a buď k některému flurochinolonu nebo nejméně k jednomu z injikovaných agens v druhé linii (ale nikoli k obojímu, k fluorochinolonu i injikovanému agens v druhé linii)

Extensivně rezistentní kmen tuberkulózy (XDR-TB): izolovaně rezistentní k izoniazidu, rifampicinu, některému fluorochinolonu, a k nejméně jednomu injikovanému agens druhé linie.

Bylo provedeno placebem kontrolované dvojitě zaslepené randomizované klinické hodnocení fáze IIb (C208) k vyhodnocení antibakteriální aktivity, bezpečnosti a snášenlivosti přípravku SIRTURO u nově diagnostikovaných pacientů s MDR_h&r-TB a pre-XDR-TB v nátěru sputa. Pacienti byli randomizováni do skupin léčených buď přípravkem SIRTURO (n = 79) nebo placebem (n = 81) po dobu 24 týdnů v kombinaci s preferovaným pětilékovým základním režimem (BR) léčby sestávající z ethionamidu, kanamycinu, pyrazinamidu, ofloxacinu a cykloserinu/terizidonu. Po období hodnocení pokračoval základní režim do dovršení 18 až 24 měsíců celkové léčby multirezistentní Mycobacterium tuberculosis. Konečné vyhodnocení bylo provedeno v týdnu 120. Hlavní demografické parametry byly následující: 63,1 % hodnocené populace byli muži s mediánem věku 34 let, 35 % byli černoši a 15 % pacientů bylo HIV pozitivních. Kavitace v jedné plíci byla zaznamenána u 58 %; kavitace v obou plicích byla pozorována u 16 % pacientů. Z populace v analýze primární účinnosti mělo 111 pacientů izoláty s plnou charakterizací stavu rezistence. 76 % (84/111) pacientů bylo infikováno MDR_h&_r-TB a 24 % (27/111) bylo infikováno pre-XDR-TB.

Přípravek SIRTURO byl podáván jako 400 mg jednou denně po dobu prvních 2 týdnů a jako 200 mg třikrát týdně po dobu následujících 22 týdnů.

Primárním parametrem výsledků byla doba do konverze kultivace sputa (tj. interval ve dnech mezi prvním podáním přípravku SIRTURO a datem první ze dvou po sobě následujících negativních tekutých kultivací sputa odebraného v odstupu nejméně 25 dnů) během léčby přípravkem SIRTURO nebo placebem (medián doby do konverze kultivace dle metody primární analýzy byl 83 dní u skupiny léčené přípravkem SIRTURO v porovnání se 125 dny u skupiny s placebem [p < 0,0001; poměr rizika, 95 % CI: 2,44 (1,57; 3,80)].

Ve skupině s přípravkem SIRTURO nebyly žádné nebo pouze velmi malé rozdíly v době do konverze kultivace a míra konverze kultivace byla pozorována pouze mezi pacienty s pre-XDR-TB a pacienty s MDRh&r-TB.

Četnost odpovědi v týdnu 24 a 120 (tj. asi 6 měsíců po ukončení léčby) je prezentována v tabulce 1

Tabulka 1: Stav konverze kultivace
Stav konverze kultivace, n (%)	Populace mITT
	N	sirturo/br	N	Placebo/BR
Celkem respondéři v týdnu 24	66	52 (78,8 %)	66	38 (57,6 %)
Pacienti s MDRh&r-TB	39	32 (82,1 %)	45	28 (62,2 %)
Pacienti infikováni pre-XDR-TB	15	11 (73,3 %)	12	4 (33,3 %)
Celkem non-respondéři* v týdnu 24	66	14 (21,2%)	66	28 (42,4 %)
Celkem respondéři v týdnu 120	66	41 (62,1 %)	66	29 (43,9 %)
Pacienti s MDRh&r-TB	39	27 (69,2 %)	46	20 (43,5 %)
Pacienti infikováni pre-XDR-TB	15	9 (60,0 %)	12	5 (41,7%)
Celkem non-respondéři* v týdnu 120	66	25 (37,9 %)	66	37 (56,1 %)
Bez konverze	66	8 (12,1 %)	66	15 (22,7 %)
RelapsT	66	6 (9,1 %)	66	10 (15,2%)
Přerušili účast v hodnocení, avšak konverze nastala	66	11 (16,7%)	66	12 (18,2%)

*    Pacienti, kteří během klinického hodnocení zemřeli nebo účast v hodnocení přerušili, byli považováni za non-respondéry.

^ Relaps byl v klinickém hodnocení definován jako mající pozitivní kultivaci sputa po nebo během léčby následující po předchozí konverzi kultivace sputa.

#

Na základě výsledků testování citlivosti z centrální laboratoře nebyl stupeň rezistence k dispozici u 20 pacientů z mITT populace (12 pacientů ze skupiny léčené přípravkem SIRTURO a 8 pacientů z placebo skupiny). Tito pacienti byli vyloučeni z analýzy podskupiny u míry rezistence na multirezistentní kmeny Mycobacterium tuberculosis.

§ Výsledky testování citlivosti z centrální laboratoře budou k dispozici s dalším jedním pacientem v placebo skupině v týdnu 24 předběžné analýzy.

Klinické hodnocení C209 bezpečnosti, snášenlivosti a účinnosti 24týdenní léčby přípravkem SIRTURO jako součásti individualizovaného léčebného režimu s 233 pacienty, kteří měli pozitivní stěr sputa během 6 měsíců před screeningem. Tato studie zahrnovala pacienty všech tří kategorií (MDRh&r-, pre-XDR- and XDR-TB).

Primárním cílem účinnosti byla doba do konverze kultivace sputa během léčby přípravkem SIRTURO (medián 57 dní pro 205 pacientů s uspokojivými daty). V týdnu 24 odpovědělo 163 z 205 (79,5 %) pacientů. Četnost konverze v týdnu 24 byla nejvyšší (87,1 %; 81/93) u pacientů s MDR_h&_r-TB,

77,3 % (34/44) u pacientů s pre-XDR-TB a nejnižší (54,1 %; 20/37) u pacientů s XDR-TB. Na základě výsledků testování citlivosti z centrální laboratoře nebyl stupeň rezistence k dispozici u 32 pacientů z mITT populace. Tito pacienti byli vyloučeni z analýzy podskupiny u míry rezistence na multirezistentní kmeny Mycobacterium tuberculosis.

V    týdnu 120 byla pozorována konverze kultivace sputa u 148/205 (72,2 %) pacientů. Četnost konverze v týdnu 120 byla nejvyšší (73,1 %; 68/93) u pacientů s MDR_h&r-TB, 70,5 % (31/44) u pacientů

s pre-XDR-TB a nejnižší (62,2 %; 23/27) u pacientů s XDR-TB.

V    týdnu 24 a týdnu 120 byla četnost respondérů vyšší u pacientů užívajících 3 nebo více potenciálně léčivých látek in vitro v jejich základním režimu.

Ze 163 pacientů, kteří odpověděli v týdnu 24, odpovědělo 139 pacientů (85,3 %) i v týdnu 120.

Z 24 pacientů, kteří byly respondéry v týdnu 24 (14,7 %), ale neodpověděli v týdnu 120, ukončilo 19 pacientů předčasně účast v klinickém hodnocení pro konverzi kultivace sputa a u 5 pacientů došlo k relapsu. Ze 42 pacientů, kteří neodpověděli v týdnu 24, byla potvrzena konverze kultivace sputa v týdnu 24 u 9 pacientů (21,4 %) (např. po ukončení podávání bedachilinu a zachování základního režimu léčby) a setrvávala ještě v týdnu 120.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem SIRTURO u jedné nebo více podskupin pediatrické populace při léčbě multirezistentních kmenůMycobacterium tuberculosis (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

Tento přípravek byl registrován postupem tzv. podmíněného schválení. Znamená to, že jsou očekávány další údaje o tomto léčivém přípravku.

Evropská agentura pro léčivé přípravky nejméně jednou za rok vyhodnotí nové informace o tomto léčivém přípravku a tento souhrn údajů o přípravku bude podle potřeby aktualizován.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické vlastnosti bedachilinu byly vyhodnoceny u dospělých zdravých dobrovolníků a dospělých pacientů infikovaných multirezistentní tuberkulózou. Expozice bedachilinu byla u pacientů infikovaných multirezistentní tuberkulózou nižší než u zdravých dobrovolníků.

Absorpce

Maximálních koncentrací v plazmě (C_max) bylo obvykle dosaženo za 5 hodin po dávce. C_max a oblast pod křivkou závislosti koncentrací v plazmě v čase (AUC) se proporcionálně zvyšovala až do nejvyšších hodnocených dávek (jednorázová dávka 700 mg a více dávek 400 mg jednou denně). Podávání bedachilinu při jídle zvýšilo relativní biologickou dostupnost asi dvojnásobně v porovnání s podáváním nalačno. Proto je nutné užívat bedachilin s jídlem, aby se zvýšila jeho perorální biologická dostupnost.

Distribuce

Vazba bedachilinu na bílkoviny v plazmě je > 99,9 % u všech testovaných druhů, včetně člověka. Vazba N-monodesmethyl-metabolitu (M2) na bílkoviny v plazmě je u člověka nejméně 99,8 %. U zvířat je bedachilin a jeho aktivní metabolit N-monodesmethyl (M2) extenzivně distribuován do většiny tkání, vychytávání v mozku však bylo nízké.

Biotransformace

CYP3A4 byl hlavní izoenzym CYP podílející se na metabolismu bedachilinu in vitro a tvorbě N-monodesmethyl- metabolitu (M2).

In vitro neinhibuje bedachilin významně aktivitu žádného z testovaných enzymů CYP450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4, CYP3A4/5 a CYP4A) a neindukuje aktivitu CYP1A2, CYP2C9 nebo CYP2C19.

Bedachilin a M2 nebyli in vitro substráty P-glykoproteinu (P-gp). Bedachilin byl in vitro slabým substrátem OCT1,OATP1B1 a OATP1B3, zatímco M2 nebyl. Bedachilin nebyl in vitro substrátem MRP2 a BCRP. Bedachilin a M2 neinhibovali in vitro přenašeče P-gp, OATP1B1, OATP1B3, BCRP, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, MATE1 a MATE2 v klinicky relevantních koncentracích. Studie in vitro naznačovaly potenciál bedachilinu inhibovat BCRP při koncentracích dosažených ve střevě po perorálním podání. Klinický význam není znám.

Eliminace

Na základě preklinických studií je většina podané dávky eliminována stolicí. V klinických hodnoceních bylo nezměněného bedachilinu vyloučeno močí < 0,001 % dávky, což ukazuje na to, že renální clearance nezměněné léčivé látky je nevýznamná. Po dosažení C_max klesá koncentrace bedachilinu triexponenciálně. Průměrný terminální poločas eliminace bedachlinu a aktivního N-monodesmethyl-metabolitu (M2) je přibližně 5 měsíců (v rozmezí od 2 do 8 měsíců). Tato dlouhá fáze terminální eliminace pravděpodobně odráží pomalé uvolňování bedachilinu a M2 z periferních tkání.

Zvláštní populace

Porucha funkce jater

Jednorázová dávka přípravku SIRTURO u 8 pacientů se středně závažnou poruchou funkce jater (Child-Pugh B) ukázala expozici bedachilinu a M2 (AUC_672h) o 19 % nižší v porovnání se zdravými dobrovolníky. U pacientů s mírnou až středně závažnou poruchou funkce jater není považována úprava dávkování za nutnou. Bedachilin nebyl hodnocen u pacientů se závažnou poruchou funkce jater (viz bod 4.2).

Porucha funkce ledvin

Přípravek SIRTURO byl hodnocen převážně u pacientů s normální funkcí ledvin. Renální exkrece nezměněného bedachilinu je nevýznamná (< 0,001 %).

Při analýze farmakokinetiky populace tuberkulózních pacientů léčených přípravkem SIRTURO 200 mg třikrát týdně nebylo zjištěno, že by clearance kreatininu (rozmezí: 40 až 227 ml/min) měla vliv na farmakokinetické parametry bedachilinu. Nepředpokládá se proto, že mírná až středně závažná porucha funkce ledvin bude mít klinicky relevantní vliv na expozici bedachilinu. U pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) nebo v konečné fázi onemocnění ledvin vyžadující hemodialýzu či peritoneální dialýzu mohou být koncentrace bedachilinu zvýšené z důvodu změny absorpce, distribuce a metabolismu léčivé látky sekundárně k renální dysfunkci. Protože bedachilin se vysoce váže na bílkoviny v plazmě, je nepravděpodobné, že bude významně odstraňován z plazmy hemodialýzou nebo peritoneální dialýzou.

Pediatričtí pacienti

Farmakokinetika přípravku SIRTURO nebyla u pediatrických pacientů hodnocena.

Starší pacienti

O použití přípravku SIRTURO u tuberkulózních pacientů ve věku 65 let a více existují pouze omezené klinické údaje (n = 2).

V    populační farmakokinetické analýze tuberkulózních pacientů (věkové rozmezí 18 až 68 let) léčených přípravkem SIRTURO nebylo zjištěno, že by věk ovlivňoval farmakokinetiku bedachilinu.

Rasa

V    populační farmakokinetické analýze u tuberkulózních pacientů léčených přípravkem SIRTURO byla zjištěna nižší expozice bedachilinu u černošských pacientů než u pacientů jiných ras. Tato nízká expozice nebyla považována za klinicky relevantní, protože při klinických hodnoceních nebyl pozorován žádný jasný vztah mezi expozicí bedachilinu a odpovědí. Také četnost odpovědi u pacientů, kteří dokončili období léčby bedachilinem, byla v klinických hodnoceních u různých ras srovnatelná.

Pohlaví

V    populační farmakokinetické analýze u tuberkulózních pacientů léčených přípravkem SIRTURO nebyly pozorovány žádné klinicky relevantní rozdíly v expozici mezi muži a ženami.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Byly provedeny toxikologické studie na zvířatech při podávání bedachilinu do 3 měsíců u myší, do 6 měsíců u potkanů a do 9 měsíců u psů. Expozice bedachilinu v plazmě (AUC) u potkanů a psů byla podobná té, která byla pozorována u člověka. Bedachilin byl spojen s účinky v cílových orgánech, které zahrnovaly monocytární fagocytární systém (MPS), kosterní svalstvo, játra, žaludek, slinivku břišní a srdeční sval. Všechny z těchto toxicit, kromě účinků na MPS, byly klinicky sledovány. V MPS všech druhů byly také v různých tkáních vidět makrofágy s pigmentem a/nebo pěnové makrofágy stejně jako u fosfolipidózy. Význam fosfolipidózy u člověka není znám. K většině pozorovaných změn došlo po dlouhodobém denním podávání a následném zvýšení koncentrace léčivé látky v plazmě a tkáních. Po ukončení léčby všechny známky toxicity vykazovaly alespoň částečné zotavení až dobré zotavení.

Ve studii kancerogenity neovlivnil bedachilin ve vysokých dávkách 20 mg/kg/den u potkaních samců a 10 mg/kg/den u potkaních samic zvýšení incidence nádorů, které by souviselo s léčbou. Expozice (AUC) bedachilinu pozorovaná ve studiích fáze II u pacientů s MDR-TB léčených bedachilinem byla srovnatelná s expozicí (AUC) bedachilinu ve vysokých dávkách u potkaních samců a 2x vyšší u potkaních samic, a v případě M2 3x vyšší u potkaních samců a 2x vyšší u potkaních samic.

Testy genotoxicity in vitro a in vivo ukázaly, že bedachilin nemá žádné mutagenní ani klastogenní účinky.

Při hodnocení u samic potkanů neměl bedachilin žádný vliv na fertilitu. Ve studii fertility tři z 24 samců potkanů léčených vysokými dávkami bedachilinu nedokázali produkovat potomstvo. U těchto zvířat byla pozorována normální spermatogeneze a normální množství spermií v nadvarlatech. Po dobu až 6 měsíců léčby bedachilinem nebyly pozorovány žádné strukturální abnormality varlat a nadvarlat. U potkanů a králíků nebyly pozorovány žádné relevantní účinky na parametry vývojové toxicity související s bedachilinem. Odpovídající plazmatická expozice (AUC) byla u potkanů ve srovnání s lidmi dvakrát vyšší. U potkanů nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky pozorované ve studii pre- a postnatálního vývoje při mateřské plazmatické expozici (AUC) podobně jako u člověka a expozici potomstva 3krát vyšší než u dospělého člověka. Nebyl pozorován žádný vliv léčby matek bedachilinem v jakékoli velikosti dávky na pohlavní dozrávání, behaviorální vývoj, páření, fertilitu nebo reprodukční schopnosti zvířat generace F1. Snížení tělesné hmotnosti mláďat bylo zaznamenáno u skupiny s vysokou dávkou v období laktace po expozici bedachilinu prostřednictvím mléka a nebylo důsledkem expozice in utero. Koncentrace bedachilinu v mléce byly 6 až 12násobně vyšší než maximální koncentrace pozorovaná v plazmě matky.

Posouzení rizika pro životní prostředí

Studie posouzení rizika pro životní prostředí ukázaly, že bedachilin má potenciál být perzistentní, je biokumulativní a toxický vůči životnímu prostředí (viz bod 6.6).

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Monohydrát laktosy Kukuřičný škrob Hypromelosa Polysorbát 20 Mikrokrystalická celulosa Sodná sůl kroskarmelosy Koloidní bezvodý oxid křemičitý Magnesium-stearát

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti

Tablety balené v:

-    Alu/Alu blistrech: 2 roky

-    lahvičce z polyethylenu s vysokou hustotou (HDPE): 3 roky

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání.

Uchovávejte v původním obalu nebo balení, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.5    Druh obalu a obsah balení

188 tablet balených v bílé lahvičce z HDPE s polypropylenovým (PP) dětským bezpečnostním uzávěrem, zapečetěné hliníkovou fólií.

Krabička obsahuje 4 protlačovací blistry (každý blistr obsahuje 6 tablet). Tablety jsou baleny v Alu/Alu blistrech.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Tento léčivý přípravek může představovat nebezpečí pro životní prostředí.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky (viz bod 5.3).

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgie

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/13/901/001

EU/1/13/901/002

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 5. března 2014

Datum posledního prodloužení registrace: 7. března 2015

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

A.    VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

B.    PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

C.    DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

D.    PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

E.    ZVLÁŠTNÍ POVINNOST USKUTEČNIT POREGISTRAČNÍ OPATŘENÍ PRO PODMÍNĚNOU REGISTRACI PŘÍPRAVKU

A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

Název a adresa výrobce odpovědného/výrobců odpovědných za propouštění šarží

Janssen Pharmaceutica NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgie

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením (viz příloha I: Souhrn údajů o přípravku, bod 4.2).

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE • Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti

Požadavky pro předkládání pravidelně aktualizovaných zpráv o bezpečnosti pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) stanoveném v čl. 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.

D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

•    Plán řízení rizik (RMP)

Držitel rozhodnutí o registraci uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:

•    na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,

•    při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení význačného milníku (v rámci farmakovigilance nebo minimalizace rizik),

E. ZVLÁŠTNÍ POVINNOST USKUTEČNIT POREGISTRAČNÍ OPATŘENÍ PRO PODMÍNĚNOU REGISTRACI PŘÍPRAVKU

Tato registrace byla schválena postupem tzv. podmíněného schválení, a proto podle článku 14(7) nařízení (ES) č. 726/2004 držitel rozhodnutí o registraci uskuteční v daném termínu následující opatření:

Popis	Termín splnění
Držitel rozhodnutí o registraci vyhodnotí další údaje o účinnosti a bezpečnosti bedachilinu v různých léčebných režimech ve srovnání s léčbou, která nezahrnuje bedachilin (potvrzující studie fáze III) a následuje schválený protokol	•    Roční aktualizace průběhu studie v rámci ročního prodloužení •    Prozatímní IDMC analýza, jakmile polovina pacientů dosáhne W76:2Q:2018 •    Primární analýza W76-Klinická zpráva ze studie 4Q 2020 •    Závěrečná analýza W132-Klinická zpráva ze studie listopad 2021

OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE

A. OZNAČENÍ NA OBALU

B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE

Příbalová informace: informace pro pacienta

SIRTURO 100 mg tablety

Bedaquilinum

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Můžete přispět tím, že nahlásíte jakékoli nežádoucí účinky, které se u Vás vyskytnou. Jak nahlásit nežádoucí účinky je popsáno v závěru bodu 4.

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

-    Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

-    Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.

-    Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.

-    Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

1.    Co je SIRTURO a k čemu se používá

2.    Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete SIRTURO užívat

3.    Jak se SIRTURO užívá

4.    Možné nežádoucí účinky

5.    Jak SIRTURO uchovávat

6.    Obsah balení a další informace

1. Co je SIRTURO a k čemu se používá

SIRTURO obsahuje léčivou látku bedachilin.

SIRTURO je druhem antibiotika. Antibiotika jsou léky, které zabíjí bakterie způsobující nemoci. SIRTURO se používá k léčbě plicní tuberkulózy, jakmile nákaza začala být rezistentní na jiná antituberkulotika. Toto se nazývá multirezistentní plicní tuberkulóza.

Přípravek SIRTURO musí být vždy užíván s jinými léčivými přípravky pro léčbu tuberkulózy. Používá se u dospělých ve věku od 18 let.

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete SIRTURO užívat

Neužívejte přípravek SIRTURO:

•    jestliže jste alergický(á) na bedachilin nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6). Pokud se toto na Vás vztahuje, neužívejte přípravek SIRTURO. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete přípravek SIRTURO užívat.

Upozornění a opatření

Před užitím přípravku SIRTURO se poraďte se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou,

pokud:

•    se u Vás vyskytly nenormální výsledky EKG (vyšetření srdce) nebo selhání srdce;

•    máte v osobní nebo rodinné anamnéze srdeční problémy zvané „vrozený syndrom prodlouženého QT intervalu“;

•    máte sníženou funkci štítné žlázy. To lze zjistit z krevních testů.

•    trpíte onemocněním jater nebo pokud pijete pravidelně alkohol

•    máte infekci HIV.

Pokud se Vás týká cokoli z výše uvedeného [nebo si nejste jist(a)], poraďte se se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou dříve, než začnete SIRTURO užívat.

Děti a dospívající

Nepodávejte tento léčivý přípravek dětem nebo dospívajícím (do věku 18 let). Důvodem je, že přípravek nebyl pro tuto věkovou skupinu hodnocen.

Další léčivé přípravky a SIRTURO

Přípravek SIRTURO může být ovlivněn jinými léčivými přípravky. Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval(a) nebo které možná budete užívat, včetně léků nebo rostlinných přípravků dostupných bez lékařského předpisu.

Následující příklady uvádí přípravky, které mohou pacienti s multirezistentní tuberkulózou užívat a které se mohou s přípravkem SIRTURO ovlivňovat:

Lék (název léčivé látky)	Důvod užívání přípravku
rifampicin, rifapentin, rifabutin	k léčbě některých infekcí, jako je tuberkulóza (antimykobakteriální přípravky).
ketoconazol, flukonazol	k léčbě plísňových infekcí (antimykotika)
efavirenz, etravirin, lopinavir/ritonavir	k léčbě HIV infekce (nenukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy, proteázové inhibitory)
klofazimin	k léčbě některých infekcí, jako je lepra (antimykobakteriální přípravky).
karbamazepin, fenytoin	k léčbě epileptických záchvatů (antikonvulziva)
Třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum)	rostlinný přípravek k úlevě od úzkosti
ciprofloxacin, erythromycin, klarithromycin	k léčbě bakteriální infekce (antibiotika)

SIRTURO s alkoholem

Při užívání přípravku SIRTURO nesmíte požívat alkohol.

Těhotenství a kojení

Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete tento přípravek užívat.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

Po užití přípravku SIRTURO můžete pocítit závratě. V takovém případě neřiďte, ani neobsluhujte stroje.

SIRTURO obsahuje monohydrát laktosy

SIRTURO obsahuje laktosu (typ cukru). Pokud nesnášíte nebo nestrávíte některé cukry, poraďte se před užíváním tohoto léčivého přípravku s lékařem.

3. Jak se SIRTURO užívá

Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře nebo lékárníka. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.

Přípravek SIRTURO musí být vždy užíván s jinými léčivými přípravky na léčbu tuberkulózy. Váš lékař nebo lékárník rozhodnou, které další léčivé přípravky máte užívat s přípravkem SIRTURO.

Doporučená dávka přípravku

SiRtURO se užívá po dobu 24 týdnů.

První 2 týdny:

•    Užívejte 400 mg (4 tablety po 100 mg) jednou denně.

Od 3. do 24. týdne:

•    Užívejte 200 mg (2 tablety po 100 mg) jednou denně pouze 3 dny v týdnu.

•    Mezi každým užitím přípravku SIRTURO musí být interval minimálně 48 hodin. Od třetího týdne tedy můžete například brát SIRTURO každý týden v pondělí, ve středu a v pátek.

Můžete potřebovat užívat jiné přípravky na tuberkulózu déle než 6 měsíců. Užívání přípravku SIRTURO po dobu delší než je 6 měsíců nebylo v klinických hodnoceních sledováno. Konzultujte s lékařem nebo lékárníkem.

Užívání tohoto léčivého přípravku

•    SIRTURO se užívá s jídlem. Jídlo je důležité pro získání správné hladiny léčivého přípravku v organismu.

•    Tablety polkněte celé a zapijte vodou.

Jestliže jste užil(a) více přípravku SIRTURO, než jste měl(a)

Jestliže jste užil(a) více přípravku SIRTURO, než jste měl(a), poraďte se okamžitě s lékařem. Vezměte si s sebou balení léčivého přípravku.

Jestliže jste zapomněl(a) užít přípravek SIRTURO Během prvních 2 týdnů

•    Vynechejte zmeškanou dávku a vezměte si další dávku jako obvykle.

•    Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradil(a) vynechanou dávku.

Od 3. týdne

•    Vezměte si zmeškanou dávku 200 mg co nejdříve.

•    Pokračujte v režimu dávkování třikrát týdně.

Pokud jste vynechal(a) dávku a nejste si jistý(á), co dělat, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.

Jestliže jste přestal(a) užívat SIRTURO

Bez konzultace se svým lékařem nepřestávejte SIRTURO užívat.

Vynechání dávek nebo nedokončení léčebného období může:

•    učinit Vaši léčbu neúčinnou, při čemž může dojít ke zhoršení Vaší tuberkulózy a

•    zvýšit riziko, že se bakterie stanou vůči léčivému přípravku rezistentní (odolné). Znamená to, že v budoucnu Vaše onemocnění nemusí být léčitelné přípravkem SIRTURO, ani jinými léčivými přípravky.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře, lékárníka, nebo zdravotní sestry.

4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

Velmi časté (mohou postihnout více než 1 z 10 osob):

•    bolest hlavy

•    bolest kloubů

•    závratě

•    pocit na zvracení (nauzea nebo zvracení).

Časté (mohou postihnout až 1 z 10 osob):

•    průjem

•    zvýšená hladina jaterních enzymů (projeví se při krevních testech)

•    bolest nebo citlivost svalů, které nejsou způsobeny pohybem

•    nenormální záznam EKG (vyšetření srdce) známé jako „prodloužení intervalu QT“. Pokud omdlíte, ihned to oznamte svému lékaři.

Hlášení nežádoucích účinků

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.

5. Jak SIRTURO uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce za „Použitelné do:“. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Přípravek SIRTURO uchovávejte v původním obalu, aby byl chráněn před světlem.

Tento léčivý přípravek může představovat nebezpečí pro životní prostředí.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6. Obsah balení a další informace Co SIRTURO obsahuje

•    Léčivou látkou je bedaquilinum. Jedna tableta obsahuje bedaquilini fumaras ekvivalentní bedaquilinum 100 mg.

•    Dalšími složkami jsou: koloidní bezvodý oxid křemičitý, sodná sůl kroskarmelosy, hypromelosa, monohydrát laktosy, magnesium-stearát, kukuřičný škrob, mikrokrystalická celulosa, polysorbát 20.

Jak SIRTURO vypadá a co obsahuje toto balení

Nepotahovaná, bílá až téměř bílá kulatá bikonvexní tableta o průměru 11 mm s vyraženým „T“ nad „207“ na jedné straně a „100“ na druhé straně.

Plastová lahvička obsahuje 188 tablet.

Krabička obsahuje 4 protlačovací blistry (každý blistr obsahuje 6 tablet).

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraci

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgie

Výrobce

Janssen Pharmaceutica NV

Tumhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgie

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:

France Janssen-Cilag 1, rue Camille Desmoulins, TSA 91003 F-92787 Issy Les Moulineaux, Cedex 9 Tél: 0 800 25 50 75 / +33 1 55 00 40 03	Portugal Janssen-Cilag Farmaceutica, Lda. Estrada Consiglieri Pedroso, 69 A Queluz de Baixo PT-2734-503 Barcarena Tel: +351 21 43 68 835
Hrvatska Johnson & Johnson S.E. d.o.o. Oreškoviceva 6h 10010 Zagreb Tel: +385 1 6610 700	Románia Johnson & Johnson Románia SRL Str. Tipografilor nr. 11-15 Cládirea S-Park, Corp B3-B4, Etaj 3 013714 Bucure§ti, ROMÁNIA Tel: +40 21 207 1800
Ireland Janssen-Cilag Ltd. 50-100 Holmers Farm Way High Wycombe Buckinghamshire HP12 4EG United Kingdom Tel: +44 1 494 567 444	Slovenija Johnson & Johnson d.o.o. Šmartinska cesta 53 SI-1000 Ljubljana Tel: +386 1 401 18 30
Ísland Janssen-Cilag AB c/o Vistor hf. Horgatúni 2 IS-210 Garóab^r Sími: +354 535 7000	Slovenská republika Johnson & Johnson s.r.o. CBC III, Karadžičova 12 SK-821 08 Bratislava Tel: +421 232 408 400
Italia Janssen-Cilag SpA Via M.Buonarroti, 23 I-20093 Cologno Monzese MI Tel: +39 02 2510 1	Suomi/Finland Janssen-Cilag Oy Vaisalantie/Vaisalavágen 2 FI-02130 Espoo/Esbo Puh/Tel: +358 207 531 300
Kúnpoq BapváPag XaxZnnavay^g AxS, Asro^ópog riávvou KpavrSrróxn 226 Aaxorá CY-2234 AeuK^aía T^: +357 22 207 700	Sverige Janssen-Cilag AB Box 4042 SE-16904 Solna Tel: +46 8 626 50 00
Latvija UAB "JOHNSON & JOHNSON" filiale Latvija Mukusalas iela 101 Riga, LV-1004 Tel: +371 678 93561	United Kingdom Janssen-Cilag Ltd. 50-100 Holmers Farm Way High Wycombe Buckinghamshire HP12 4EG - UK Tel: +44 1 494 567 444

Tato příbalová informace byla naposledy revidována

Tomuto léčivému přípravku bylo uděleno tzv. podmíněné schválení. Znamená to, že informace o tomto přípravku budou přibývat. Evropská agentura pro léčivé přípravky nejméně jednou za rok vyhodnotí nové informace o tomto léčivém přípravku a tato příbalová informace bude podle potřeby aktualizována.

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

36